JP2023539729A - Ｍａｌｔ１阻害剤の非晶質形態及びその製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＭＡＬＴ１阻害剤の非晶質形態と、その調製方法と、この非晶質形態を含む医薬組成物と、に関する。

Description

本発明の技術分野は、医薬品、特に固体形態の薬物の製剤である。

多くの有効活性成分（active pharmaceutical ingredient：ＡＰＩ）は、疎水性及び不安定性などの特性を有し、これは好適な医薬製剤を提供する際の課題につながる。

ＭＡＬＴ１（粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座１）は、古典的なＮＦ－_ＫＢシグナル伝達経路の重要なメディエータである。国際公開第２０１８／１１９０３６号は、がん及び／又は免疫学的疾患に罹患している患者に治療上の利益を提供し得るＭＡＬＴ１阻害剤である、活性医薬品のクラスを開示している。

国際公開第２０１８／１１９０３６号に記載されているＭＡＬＴ１阻害剤などの有効活性成分（ＡＰＩ）の改善された医薬製剤が必要とされている。特に、許容可能なバイオアベイラビリティを有する医薬製剤、特に固体剤形が必要とされている。

１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、以下の構造を有し、本明細書では化合物Ａ又は式Ａの化合物と称される。

化合物Ａは、例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１８／１１９０３６号の実施例１５８に記載されるような手順に従って調製することができる。実施例１５８の手順を、化合物Ａ水和物の結晶形態Ｉを提供するものとして決定した。形態Ｉは吸湿性挙動を呈する。形態Ｉは、８．４、１２．７、１３．３、及び１６．７度２θ±０．２度２θにおけるピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する。Ｘ線粉末回折パターンは、６．７、１０．０、１０．７、１２．０、１２．３、１３．５、１４．１、１４．６、１５．４、１５．６、１６．０、１８．１、１８．４、１９．２、２０．０、２０．３、２１．１、２２．０、及び２４．９度２θ±０．２度２θから選択される、少なくとも１つのピークを更に含み得る。形態Ｉはまた、６６℃における開始温度及び９９℃におけるピーク温度を伴う吸熱を含む、示差走査熱量測定（differential scanning calorimetry：ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴付けられ得る。ＤＳＣは１４５℃の開始温度及び１５７℃のピーク温度を有する第２の吸熱を含み得る。

化合物Ａ一水和物の別の結晶形態（形態ＩＩＩ）は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０２０／１６９７３６号の実施例２、実施例３、及び実施例３ｂに記載されている手順に従って調製され得る。形態ＩＩＩは、１６．４、２３．７、及び２５．７度２θ±０．２度２θにおけるピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する。Ｘ線粉末回折パターンは、１３．６、１７．９、２２．６、２４．５、２５．２、及び２７．１度２θ±０．２度２θから選択される、少なくとも１つのピークを更に含み得る。Ｘ線粉末回折パターンは、８．３、８．６、１１．５、１４．０、１５．４、１７．５、１９．７、２２．０、２２．２、２４．０、及び２９．９度２θ±０．２度２θから選択される、少なくとも１つのピークを更に含み得る。形態ＩＩＩはまた、約１４２℃の開始温度及び約１５８℃におけるピーク温度を伴う吸熱を含む、ＤＳＣにより特徴付けられ得る。

国際公開第２０２０／１６９７３８号には、化合物Ａを含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）系製剤が記載されている。

目的
本発明の目的は、化合物Ａの単離された非晶質形態、又はその薬学的に許容される塩形態を提供することである。

本発明の目的は、規制要件に従って動力学的に安定である、化合物Ａの固体形態又はその薬学的に許容される塩形態を提供することである。

本発明の目的は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の溶解性を改善することである。

本発明の目的は、水溶液における、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の溶解性を改善することである。

本発明の目的は、胃腸培地における、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の溶解性を改善することである。

本発明の目的は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の溶解速度を改善することである。

本発明の目的は、生体膜を横切る化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の透過性を改善することである。

本発明の目的は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の経口吸収を改善することである。

本発明の目的は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態のバイオアベイラビリティを改善することである。

本発明の目的は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の貯蔵寿命を改善することである。

本発明の目的は、少なくとも１年、少なくとも３年、又は最長５年の貯蔵寿命を有する、化合物Ａの固体形態又はその薬学的に許容される塩形態を提供することである。

本発明の目的は、加速条件（４０℃／７５ＲＨ）下において６ヶ月の貯蔵寿命を有する、化合物Ａの固体形態又はその薬学的に許容される塩形態を提供することである。

本発明の目的は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の非晶質固体分散体（amorphous solid dispersion：ＡＳＤ）の物理的安定性を改善することである。

本発明の目的は、貯蔵寿命中における、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態のＡＳＤの動力学的安定性を改善することである。

本発明の目的は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の固体剤形の薬物負荷を増加させることである。

本発明の目的は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の固体剤形中の賦形剤の量を減少させることである。

本発明の目的は、錠剤へと直接圧縮可能である、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態の製剤を提供することである。

本発明の目的は、錠剤又はその薬学的に許容される塩形態に含まれる、化合物Ａのバイオアベイラビリティに対する食物効果を減少させることである。

本発明の目的は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態で治療されたがん患者の丸薬負荷を軽減することである。

本発明の目的は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態で治療されたがん患者の治療遵守を改善することである。

本発明の目的は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態で治療されたがん患者の治療効率を改善することである。

化合物Ａの非晶質形態及びその非晶質固体分散体は、１３３℃のガラス遷移温度で例外的に物理的に安定であることが、予想外に見出された。化合物Ａ形態の非晶質形態はＧＦＡ（ガラス形成能）クラスＩＩＩに属し、これは、安定性ＤＳＣデータ（４０°／７５％ＲＨで６ＭＯＳ後、試料はまだ開放皿型（open-dish）の非晶質である）によって証明されるように、良好な物理的安定性を示す。

この安定性は、水和物形態の融点から逸脱する場合には予想されなかった。

結晶形態は、通常、非晶質形態よりも物理的に安定である。本発明の非晶質形態は、驚くほど物理的に安定であるが、一方で依然として可溶性である。

加えて、非晶質形態で９０ｗ／ｗ％を超える、請求項に記載の化合物Ａの非晶質と結晶形態との混合物は、依然として許容可能な溶解速度を示し得る。

更に、化合物Ａの非晶質固体分散体を調製する場合、先入観は、ポリマーのいずれかとの不適合性の可能性がより高いというものであったが、やはり驚くべきことに、この不適合性は生じなかった。

同様に驚くべきことに、ＦａＳＳＩＦ媒体中における溶解速度は、化合物Ａの結晶形態Ｉを用いた場合に大幅に低下したが、一方で異なる非晶質調製物では、溶解速度ははるかに良好であった（図２０参照）。

加えて、本発明者らは、薬物負荷を増加させるのに便利な高ＡＰＩ／ポリマー比を有するＡＳＤを調製して、患者及び錠剤の寸法に対する丸薬負荷を減少させた。当業者が知っているように、高いＡＰＩ／ポリマー比は崩壊しやすく、錠剤へと製剤化するのがより困難である。高いＡＰＩ／ポリマー比を有するＡＳＤは低い錠剤性を示す；すなわち、それらは多孔性が低く、よりコンパクトであり、かつ錠剤形成中により高い圧縮力を必要とする。

本発明は、非晶質形態又は非晶相の単離された１（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５イル）－５（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２（トリフルオロメチル）ピリジン－４イル］－１Ｈ－ピラゾール－４カルボキサミド（化合物Ａ）、又はその薬学的に許容される塩形態であって、化合物Ａの非晶質形態又は非晶相が、化合物Ａの任意の結晶形態に対して、９０ｗ／ｗ％超、好ましくは少なくとも９５ｗ／ｗ％の重量パーセントで存在する、化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩形態に関する。

本発明は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態、及び経口的に薬学的に許容されるポリマーを含む、非晶質固体分散体に関する。

固体分散体において、（化合物Ａ）：（経口的に薬学的に許容されるポリマー）の重量比は、５：１～１：１００の範囲内；２：１～１：１０；２：１～１：５；１：３；１：２；１：１；２：１；３：１；５：１の範囲内であり得る。

非晶質固体分散体において、（化合物Ａ）：（経口的に薬学的に許容されるポリマー）の重量比は、５：１～１：５の範囲内；好ましくは５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、及び１：５の比であり得る。別の実施形態では、（化合物Ａ）：（経口的に薬学的に許容されるポリマー）の重量比は、１：１又は１：２である。別の実施形態では、（化合物Ａ）：（経口的に薬学的に許容されるポリマー）の重量比は、１：２である。

別の実施形態では、（化合物Ａ）：（経口的に薬学的に許容されるポリマー）の重量比は、１．１：２～０．９：２の範囲内である。

別の実施形態では、（化合物Ａ）：（経口的に薬学的に許容されるポリマー）の重量比は、１．１：１～０．９：１の範囲内である。

別の実施形態では、（化合物Ａ）：（経口的に薬学的に許容されるポリマー）の重量比は、１．１：１～０．９：２の範囲内である。

非晶質固体分散体において、経口的に薬学的に許容されるポリマーは、２０℃で溶解した場合、１～５０００ｍＰａ・ｓ、１～５００ｍＰａ・ｓ、若しくは１～１００ｍＰａ・ｓの見かけ粘度を有する噴霧乾燥に使用されるポリマーであり得る；又は、経口的に薬学的に許容されるポリマーは、有機溶媒中で、１～５０００ｍＰａ・ｓ、１～５００ｍＰａ・ｓ、若しくは１～１００ｍＰａの見かけ粘度を有する；又は、経口的に薬学的に許容されるポリマーは、ホットメルトエクストルージョンに使用されるポリマーであり、かつ溶融ポリマーは、１～１，０００，０００Ｐａ・ｓ、１００～１００，０００Ｐａ・ｓ、若しくは５００～１０，０００Ｐａ・ｓの見かけ粘度を有し得る。

非晶質固体分散体において、経口的に薬学的に許容されるポリマーは、以下：
－メチルセルロースなどのアルキルセルロース、
－ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロースなど、
－ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、
－カルボキシアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロースなど、
－カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムなど、
－カルボキシアルキルアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルエチルセルロースなど、
－カルボキシアルキルセルロースエステル、
－フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、
－キチン誘導体、例えばキトサンなど、
－多糖類、例えばデンプン、ペクチン（カルボキシメチルアミロペクチンナトリウム）、シクロデキストリン又はその誘導体、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアゴム（gummi arabicum）、グアーガム（guar gummi）、及びキサンタンガム（xanthan gummi）など、
－ポリアクリル酸、オリアクリレート（olyacrylate）、及びそれらの塩、
－ポリメタクリル酸、ポリメタクリレート、それらの塩及びエステル、メタクリレートコポリマー、
－ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡのコポリマー（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ）、クロスポビドン（ＰＶＰ－ＣＬ）、ポリビニルピロリドン－ポリビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ－ＰＶＡ）、
－ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド、並びにエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマーなど、
－１５００～２００００の範囲の分子量、特に４０００～６０００のＭＷを有するエチレンオキシド又はポリエチレングリコールのポリマー、
－２５００～３００００００の範囲にわたるＭＷのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、
－Ｇｅｌｉｔａ（登録商標）Ｃｏｌｌａｇｅｌ、又は
－それらの任意の組合せ、
－及び任意追加的に界面活性担体
からなる群から選択され得る。

非晶質固体分散体において、経口的に薬学的に許容されるポリマーは、以下：
－メチルセルロースなどのアルキルセルロース、
－ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロースなど、
－ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、
－カルボキシアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロースなど、
－カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムなど、
－カルボキシアルキルアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルエチルセルロースなど、
－カルボキシアルキルセルロースエステル、
－フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、
－キチン誘導体、例えばキトサンなど、
－多糖類、例えばデンプン、ペクチン（カルボキシメチルアミロペクチンナトリウム）、シクロデキストリン又はその誘導体、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアゴム（gummi arabicum）、グアーガム（guar gummi）、及びキサンタンガム（xanthan gummi）など、
－ポリアクリル酸、オリアクリレート（olyacrylate）、及びそれらの塩、
－ポリメタクリル酸、ポリメタクリレート、それらの塩及びエステル、メタクリレートコポリマー、
－ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡのコポリマー（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ）、クロスポビドン（ＰＶＰ－ＣＬ）、ポリビニルピロリドン－ポリビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ－ＰＶＡ）、
－ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド、並びにエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマーなど、
－２５００～３００００００の範囲にわたるＭＷのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、
－Ｇｅｌｉｔａ（登録商標）Ｃｏｌｌａｇｅｌ、又は
－それらの任意の組合せ、
－及び任意追加的に界面活性担体
からなる群から選択され得る。

非晶質固体分散体において、経口的に薬学的に許容されるポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ Ｅ５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、ＰＶＰ ＶＡ６４、それらの任意の組合せであり得、経口的に薬学的に許容されるポリマー又はそれらの組合せは、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）と任意追加的に混合され得る。

非晶質固体分散体において、経口的に薬学的に許容されるポリマーは、ＨＰＭＣＡＳであり得る。非晶質固体分散体において、経口的に薬学的に許容されるポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧであり得る。

固体非晶質分散体において、ＨＰＭＣＡＳは、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＦ、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＭＰ、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＭＰ、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＭＰ、Ａｆｆｉｎｉｓｏｌ（商標）ＨＰＭＣＡＳ ７１６、Ａｆｆｉｎｉｓｏｌ（商標）ＨＰＭＣＡＳ ９１２、又はＡｆｆｉｎｉｓｏｌ（商標）ＨＰＭＣＡＳ １２６であり得る。

非晶質固体分散体において、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５であり得る。

非晶質固体分散体において、経口的に薬学的に許容されるポリマーは、界面活性担体、好ましくはＳＬＳと混合されたＨＰＭＣ Ｅ５であり得る。

本発明は、本明細書に記載の非晶質固体分散体を含む粒子に関する。

本明細書に記載される非晶質固体分散体を含む粒子は、静的光散乱装置によって測定して、約２０μｍ～約９０μｍ、好ましくは約２５μｍ～約８０μｍ、より好ましくは約２５μｍ～約６５μｍの体積加重粒径分布Ｄｖ５０を有し得る。

本明細書に記載される非晶質固体分散体を含む粒子は、約１μｍ～約１５μｍの体積加重粒径分布のＤｖ１０を有し得、かつ約４０μｍ～約２００μｍの体積加重粒径分布のＤｖ９０を有し得る。

本明細書に記載の非晶質固体分散体を含む粒子は、薬学的に許容される担体を更に含み得る。

本発明は、非晶質形態若しくは非晶相の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩形態を含む粒子に関する。

非晶質形態若しくは非晶相での化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩形態を含む粒子は、静的光散乱装置によって測定して、約１μｍ～約１００μｍ、好ましくは約５μｍ～約８０μｍ、より好ましくは約２５μｍ～約７５μｍの体積加重粒径分布Ｄｖ５０を有し得る。

非晶質形態若しくは非晶相の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩形態を含む粒子は、約０．１μｍ～約１５μｍの体積加重粒径分布のＤｖ１０を有し得、体積加重粒径分布のＤｖ９０は約３μｍ～約２５０μｍである。

非晶質形態若しくは非晶相の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を含む粒子は、薬学的に許容される担体を更に含み得る。

本発明は、薬学的に許容される担体と、（ｉ）治療有効量である非晶質形態若しくは非晶相での化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩形態；（ｉｉ）治療有効量である、本明細書に記載される化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態、及び経口的に薬学的に許容されるポリマーを含む、非晶質固体分散体；（ｉｉｉ）治療有効量である、本明細書に記載される非晶質固体分散体を含む粒子；又は、（ｉｖ）治療有効量である、本明細書に記載される非晶質形態若しくは非晶相での化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩形態を含む粒子と、を含む、医薬組成物に関する。

本明細書に記載の医薬組成物は固体経口剤形であり得る。

本明細書に記載の医薬組成物は、錠剤、カプセル、サシェ、丸薬、ロゼンジ、カプレット、カプセル、サシェ、又はトローチであり得る。

本明細書に記載の医薬組成物は、錠剤であり得、薬学的に許容される担体は、崩壊剤、滑剤、潤滑剤、希釈剤、任意追加的に湿潤剤、任意追加的にバインダ、及び任意追加的にコーティング材料を含み得る。

本明細書に記載の医薬組成物は、カプセル又はサシェであり得、任意追加的に希釈剤を更に含み得る。

本発明は、以下の組成物：

を有する医薬組成物に関する。
ここで、ポリマーＸは、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ又はＨＰＭＣ Ｅ５であり、
コア錠剤は、任意追加的にコーティングされ、好ましくは、コーティング粉末のピンクＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２５００５０でコーティングされ、より好ましくは、２～５％（ｗ／ｗ）のコーティング粉末のピンクＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２５００５０でコーティングされ、より好ましくは、３％（ｗ／ｗ）のコーティング粉末のピンクＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２５００５０でコーティングされる。ｗ／ｗ比は、コア錠剤の重量含有量に対する、コーティング粉末のピンクＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２５００５０の重量含有量を指す。

本発明は、以下の組成物：

を有する医薬組成物に関する。
ここで、コア錠剤は、任意追加的にコーティングされ、好ましくは、コーティング粉末のピンクＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２５００５０でコーティングされ、より好ましくは、２～５％（ｗ／ｗ）のコーティング粉末のピンクＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２５００５０でコーティングされ、より好ましくは、３％（ｗ／ｗ）のコーティング粉末のピンクＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２５００５０でコーティングされる。ｗ／ｗ比は、コア錠剤の重量含有量に対する、コーティング粉末のピンクＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２５００５０の重量含有量を指す。

本発明は、以下の組成物：

を有する医薬組成物に関する。
ここで、ポリマーＸは、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ又はＨＰＭＣ Ｅ５であり、
コア錠剤は、任意追加的にコーティングされ、好ましくは、コーティング粉末のピンクＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２５００５０でコーティングされ、より好ましくは、２～５％（ｗ／ｗ）のコーティング粉末のピンクＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２５００５０でコーティングされ、より好ましくは、３％（ｗ／ｗ）のコーティング粉末のピンクＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２５００５０でコーティングされる。ｗ／ｗ比は、コア錠剤の重量含有量に対する、コーティング粉末のピンクＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２５００５０の重量含有量を指す。

本発明は、以下の組成物：

を有する医薬組成物に関する。
ここで、コア錠剤は、任意追加的にコーティングされ、好ましくは、コーティング粉末のピンクＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２５００５０でコーティングされ、より好ましくは、２～５％（ｗ／ｗ）のコーティング粉末のピンクＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２５００５０でコーティングされ、より好ましくは、３％（ｗ／ｗ）のコーティング粉末のピンクＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２５００５０でコーティングされる。ｗ／ｗ比は、コア錠剤の重量含有量に対する、コーティング粉末のピンクＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２５００５０の重量含有量を指す。

本発明は、以下の組成物：

を有する医薬組成物に関する。
ここで、ポリマーＸは、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ又はＨＰＭＣ Ｅ５であり、
コア錠剤は、任意追加的にコーティングされ、好ましくは、コーティング粉末のピンクＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２５００５０でコーティングされ、より好ましくは、２～５％（ｗ／ｗ）のコーティング粉末のピンクＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２５００５０でコーティングされ、より好ましくは、３％（ｗ／ｗ）のコーティング粉末のピンクＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２５００５０でコーティングされる。ｗ／ｗ比は、コア錠剤の重量含有量に対する、コーティング粉末であるピンクＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２５００５０の重量含有量を指す。

本発明は、本明細書に記載の非晶質固体分散体を調製する方法であって、以下の工程：
ａ）化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を、経口的に薬学的に許容されるポリマーとブレンドすること；
ｂ）当該ブレンドを２０～３００℃の範囲の温度で押し出すこと
を含む、方法に関する。

本明細書に記載される非晶質固体分散体を調製する方法は、粒子を調製することを更に含んでもよく、当該方法は、以下の工程：
ｃ）押出物を粉砕することと、
ｄ）任意追加的に、粒子をふるい分けすることと、
を更に含み得る。

本発明は、本明細書に記載の非晶質固体分散体を調製する方法であって、以下の工程：
ａ）化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を、経口的に薬学的に許容されるポリマー及び好適な溶媒とブレンドすること；
ｂ）当該ブレンドを噴霧乾燥すること、
を含む、方法に関する。

本明細書に記載の噴霧乾燥によって非晶質固体分散体を調製する方法では、好適な溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、及びブタノールから選択されるアルコール；アセトン、メチルエチルケトン、及びメチルイソブチルケトンから選択されるケトン；酢酸エチル及び酢酸プロピルから選択されるエステル；アセトニトリル；ジクロロメタン；トルエン；１，１，１－トリクロロエタン；ジメチルアセトアミド；ジメチルスルホキシド；これらの組合せ；メタノールとジクロロメタンとの混合物、６０：４０（ｗ：ｗ）又は５０：５０（ｗ：ｗ）；アセトンと水との混合物８０：２０（ｗ：ｗ）から選択され得る。

本発明は、非晶質形態若しくは非晶相の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を含む粒子を調製する方法に関し、当該方法は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態と、好適な溶媒との混合物を噴霧乾燥する工程を含む。

本明細書で前述した粒子を調製する方法において、当該方法は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態と、好適な溶媒との混合物を、薬学的に許容されるビーズの表面上へと噴霧乾燥する工程を更に含み得る。

上記の本明細書に記載の方法では、好適な溶媒は、本明細書で上に定義されたリストから選択され得る。

本発明は、錠剤又はカプセル剤を調製することを更に含む、本明細書に記載の方法のいずれか１つに関し、当該方法は、本明細書に記載の方法のいずれか１つから得られた治療有効量である材料を、薬学的に許容される賦形剤とブレンドすることと、当該ブレンドを錠剤へと圧縮すること又は当該ブレンドをカプセルへと充填することと、を更に含む。

本発明は、本明細書に記載の非晶質固体分散体に関し、当該非晶質固体分散体は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態と、経口的に薬学的に許容されるポリマーとを含む混合物を、溶融押し出しすることによって得ることができる。

本発明は、本明細書に記載の粒子のいずれか１つに関し、当該粒子は、本明細書に記載の非晶質固体分散体を粉砕し、得られた粒子を任意追加的にふるい分けすることによって得ることができる。

本発明は、本明細書に記載の非晶質固体分散体のいずれか１つ、又は本明細書に記載の粒子のいずれか１つに関し、当該非晶質固体分散体又は粒子は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態；経口的に薬学的に許容されるポリマー；及び好適な溶媒を含む混合物を、噴霧乾燥することによって得ることができる。

本発明は、非晶質形態若しくは非晶相での化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩形態；又は本明細書に記載の粒子のいずれか１つに関し、当該化合物Ａ又は粒子は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態と、好適な溶媒とを含む混合物を噴霧乾燥することによって得ることができる。

本明細書で前述した噴霧乾燥によって得られる化合物Ａ又は粒子については、混合物は、薬学的に許容されるビーズの表面上へと噴霧乾燥され得る。

本発明は、非晶質形態若しくは非晶相での化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩形態；本明細書に記載される非晶質固体分散体のいずれか１つ；本明細書に記載される非晶質固体分散体を含む粒子のいずれか１つ；又は、非晶質形態若しくは非晶相での化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩形態を含む粒子のいずれか１つ；に関し、それを必要とする対象における疾患、症候群、状態、又は障害の治療における使用であって、当該疾患、症候群、状態、又は障害は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける、使用のためのものに関する。

本発明は、疾患、症候群、病態、又は障害を治療する方法に関し、当該疾患、症候群、病態、又は障害は、必要としている対象に、治療有効量である：（ｉ）非晶質形態若しくは非晶相での化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩形態；（ｉｉ）本明細書に記載される非晶質固体分散体のいずれか１つ；（ｉｉｉ）本明細書に記載される非晶質固体分散体を含む粒子のいずれか１つ；又は、（ｉｖ）非晶質形態若しくは非晶相での化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩形態を含む粒子のいずれか１つ；を投与することを含む、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける。

本発明は、（ｉ）非晶質形態若しくは非晶相での化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩形態；（ｉｉ）本明細書に記載される非晶質固体分散体のいずれか１つ；（ｉｉｉ）本明細書に記載される非晶質固体分散体を含む粒子のいずれか１つ；又は、（ｉｖ）非晶質形態若しくは非晶相での化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩形態を含む粒子のいずれか１つ；の、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病態、又は障害の処置のための医薬品の製造における使用に関する。

参照による組み込み
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示された場合と同程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。

バルク結晶性化合物Ａ一水和物形態ＩＩＩ及び結晶性化合物Ａ水和物形態Ｉと比較した、１：２、１：１、及び２：１（それぞれ、ロット番号ＢＲＥＣ－２３２６－００４Ａ、ＢＲＥＣ－２３２６－００４Ｂ、ＢＲＥＣ－２３２６－００４Ｃ）の比における化合物Ａ／ＨＰＭＣＡＳの非晶質噴霧乾燥分散体（amorphous sprayed-dried dispersion：ＳＤＤ）の粉末Ｘ線回折（Powder X-Ray Diffraction：ＰＸＲＤ）オーバーレイ。 バルク結晶性化合物Ａ一水和物形態ＩＩＩ及び結晶性化合物Ａ水和物形態Ｉと比較した、１：２、１：１、及び２：１（それぞれ、ロット番号ＢＲＥＣ－２３２６－００６Ａ、ＢＲＥＣ－２３２６－００６Ｂ、ＢＲＥＣ－２３２６－００６Ｃ）の比における化合物Ａ／ＨＰＭＣ Ｅ５非晶質ＳＤＤのＰＸＲＤオーバーレイ。 化合物Ａ／ＨＰＭＣＡＳ非晶質ＳＤＤの５００倍（上）、１５００倍（下）、３３．３％倍（左）、５０％倍（中）、及び６６．７％倍（右）の走査型電子顕微鏡法（scanning electron microscopy：ＳＥＭ）画像。非晶質ＳＤＤは、粒子融合又は表面結晶化の兆候のない崩壊した球体からなる、典型的な噴霧乾燥粒子形態を示す。図３中では、「ＭＡＬＴ－１」とは化合物Ａを指す。 化合物Ａ／ＨＰＭＣ Ｅ５非晶質ＳＤＤの５００倍（上）、１５００倍（下）、３３．３％倍（左）、５０％倍（中）、及び６６．７％倍（右）のＳＥＭ画像。非晶質ＳＤＤは、粒子融合又は表面結晶化の兆候のない崩壊した球体からなる、典型的な噴霧乾燥粒子形態を示す。図４中では、「ＭＡＬＴ－１」とは化合物Ａを指す。 ３３．３／６６．７ 化合物Ａ／ＨＰＭＣＡＳ非晶質ＳＤＤ、ロット番号ＢＲＥＣ－２３２６－００４Ａに対する生体関連培地中の溶解性。 各々が２００μｇの化合物Ａ（化合物Ａ／ポリマー比１／３（／０．２５））を含有する、非晶質固体分散体の模擬胃液（simulated gastric fluid：ＳＧＦ）及び絶食状態模擬腸液（fasted state simulated intestinal fluid：ＦａＳＳＩＦ）における２相溶解プロファイル。 各々が２００μｇの化合物Ａ（化合物Ａ／ポリマー比１／１（／０．２５））を含有する、非晶質固体分散体の２相溶解プロファイル（ＳＧＦ－ＦａＳＳＩＦ）。 各々が２００μｇの化合物Ａ（化合物Ａ／ポリマー比２／１（／０．２５））を含有する、非晶質固体分散体の２相溶解プロファイル（ＳＧＦ－ＦａＳＳＩＦ）。 超遠心分離試料（プロット上のＸ及び表にした値）を含む、ｐＨ６．５のＰＢＳ培地（ミセルなし）中の化合物Ａ／ＨＰＭＣＡＳ非晶質ＳＤＤに対するＰｉｏｎ ＵＶプローブ非沈降溶解試験（Pion UV-Probe Non-sink Dissolution Test）結果を示す。 超遠心分離試料（プロット上のＸ及び表にした値）を含む、ｐＨ６．５のＰＢＳ培地（ミセルなし）中の化合物Ａ／ＨＰＭＣ－Ｅ５非晶質ＳＤＤに対するＰｉｏｎ ＵＶプローブ非沈降溶解試験結果を示す。 プロトタイプ化合物Ａ非晶質ＳＤＤ製剤の粉末バルク密度及びタップ密度の結果。 １：１、１：２、及び２：１の比である化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳの非晶質固体分散体を含む、４倍１００ｍｇ錠の２相溶解プロファイル（ＦａＳＳＩＦ ｐＨ６．５）。 １：１及び１：２の比である化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳの非晶質固体分散体を含む、４倍１００ｍｇ錠の摂食時人工腸液（ＦｅＳＳＩＦ ｐＨ５．５）における２相溶解プロファイル。 １：１、１：２、及び２：１の比である化合物Ａ及びＨＰＭＣ Ｅ５の非晶質固体分散体を含む、４倍１００ｍｇ錠の２相溶解プロファイル（ＦａＳＳＩＦ ｐＨ６．５）。 １：１及び１：２の比である化合物Ａ及びＨＰＭＣ Ｅ５の非晶質固体分散体を含む、４倍１００ｍｇ錠の２相溶解プロファイル（ＦｅＳＳＩＦ ｐＨ５．５）。 最後の２４時間の投与間隔にわたる血漿中濃度－時間曲線下面積；（ｉ）１：２及び２：１の比の化合物ＡのＡＳＤとＨＰＭＣＡＳとのブレンドと；（ｉｉ）１：２、１：１、及び２：１の比の化合物ＡのＡＳＤ及びＨＰＭＣＡＳを有する錠剤と；（ｉｉｉ）１：２、１：１、及び２：１の比の化合物ＡのＡＳＤ及びＨＰＭＣ Ｅ５を有する錠剤と；（ｉｖ）２：１の比の化合物ＡのＡＳＤとＨＰＭＣ Ｅ５とのブレンドと、の正規化された用量を投与されたイヌにおける（ＡＵＣ_{０～２４時}）。 単離された非晶質化合物ＡのＰＸＲＤパターン。 医薬品規制調和国際会議（International Committee on Harmonization：ＩＣＨ）安定性保存条件（黒色の菱形）と比較した、化合物Ａ／ＨＰＭＣＡＳ非晶質ＳＤＤに対するＤＳＣガラス遷移温度（Ｔｇ）対％ＲＨ。図１８中では、「ＭＡＬＴ－１」とは化合物Ａを指す。 ＩＣＨ安定性保存条件（黒色の菱形）と比較した、化合物Ａ／ＨＰＭＣ Ｅ５非晶質ＳＤＤに対するＤＳＣのＴｇ対％ＲＨ。図１９中では、「ＭＡＬＴ－１」とは化合物Ａを指す。 ｐＨ６．５における９００ｍＬのＦａＳＳＩＦ培地中の異なる組成物の溶解速度。異なる組成は以下の通りである：２５ｍｇ ＡＳＤカプセルＨＰＭＣ ＡＳ ＭＧブレンド中１／３；５０ｍｇ ＡＳＤカプセルＨＰＭＣ ＡＳ ＭＧブレンド中１／１；５０ｍｇ ＡＳＤカプセルＥＬ１００－５５ブレンド中１／１；５０ｍｇ ＬＦＨＧ ＰＥＧ１５００（液体充填）カプセル；１００ｍｇカプセルブレンド中非晶質ＡＰＩ；２５ｍｇ ＡＳＤカプセルＥＬ １００－５５ブレンド中１／３；及び１００ｍｇカプセルブレンド中結晶性ＡＰＩ。 健康な参加者における予備ＰＫの結果。異なる処理は以下の通りである： 処置Ａ（参照カプセル）：２×５０ｍｇのＬＦＨＧ ＰＥＧ１５００カプセルとして供給される１００ｍｇの化合物Ａ（国際公開第２０２０／１６９７３８号に記載）；絶食時（Ｎ＝１０）； 処置Ｂ（試験）：１個の１００ｍｇ非コーティングＡＳＤ錠剤として供給される１００ｍｇの化合物Ａ（実施例１５に記載の化合物Ａ／ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ比１／２）；絶食時（Ｎ＝１０）； 処置Ｃ（試験）：１個の１００ｍｇ非コーティングＡＳＤ錠剤として供給される１００ｍｇの化合物Ａ（実施例１５に記載の化合物Ａ／ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ比１／１）。絶食時（Ｎ＝１０）； 処置Ｄ（試験）：１個の１００ｍｇ ＬＦＨＧ ＰＥＧ１５００カプセルとして供給される１００ｍｇの化合物Ａ（国際公開第２０２０／１６９７３８号に記載）；絶食時（Ｎ＝１０）。

ＬＦＨＧとは、液体充填硬質ゼラチンカプセルを意味する

本発明は、本開示の一部を形成する、添付の実施例に関連して解釈される以下の発明を実施するための形態を参照することにより、より容易に理解することができる。本発明は、本明細書に記載する及び／又は示す特定の製品、方法、条件又はパラメータに限定されるものではなく、本明細書で使用される専門用語は実施例を用いて具体的な実施形態を記載する目的のためだけのものであり、請求した発明を制限することを意図するものではないことが理解すべきである。

定義
上記で使用のとき、また本開示全体を通して、以下の用語及び略語は、特に指示のない限り、以下の意味を有するものと理解されたい。

本開示では、特に明示しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数形の言及を包含し、所与の数値への言及は、少なくともその所与の値を包含する。したがって、例えば、「材料（an ingredient）」に対する参照は、１種以上のこのような材料、及び当業者に既知であるその等価物等に対する参照である。更に、特定の要素が、Ｘ、Ｙ、又はＺで「あってもよい」ことを示す場合、そのような使用は、あらゆる場合においてその要素に関する他の選択肢を除外することを意図するものではない。

値が、先行詞「約」を用いて近似値として表現される場合、その特定の値は、別の実施形態を形成することが理解される。本明細書で使用するとき、「約Ｘ」（Ｘは数値である）は、好ましくは記載の値の±１０％を包括的に指す。例えば、「約８」という語句は、包括的に７．２～８．８の値を指す；別の例として、「約８％」という語句は、包括的に７．２％～８．８％の値を指す。存在する場合、全ての範囲は、包括的かつ組合せ可能である。例えば、「１～５」の範囲を列挙するとき、列挙した範囲は「１～４」、「１～３」、「１～２」、「１～２及び４～５」、「１～３及び５」等の範囲を含むと解釈すべきである。加えて、代替物のリストが明確に提供される場合、そのようなリストはまた、代替物のいずれかが除外されてもよい実施形態を含み得る。例えば、「１～５」の範囲が記載されている場合、そのような記載は、１、２、３、４、又は５のいずれかが除外される状況を支持することができる。したがって、「１～５」という記述は、「１及び３～５であるが、２ではない」又は単に「２は含まれない」を支持し得る。

本明細書で与えられる量的表現の一部は、用語「約」で修飾されていない。「約」という用語が明示的に使用されているか否かに関わらず、本明細書において示されている分量は全て、その実際に示されている値を指すことを意味し、このような示された値の実験並びに／又は測定条件及び許容可能な誤差による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されると思われる、このような示された値の近似値を指すことも意味することが理解される。

「非晶質」という用語は、分子の長距離秩序が存在しない固体を指す。非晶質という用語はまた、結晶性の領域及び非晶質である領域を含む固体を指す。非晶質という用語はまた、半結晶性固体も包含する。

本明細書で使用するとき、特に定義されない限り、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病態、又は障害の根絶、除去、修正、管理、又は制御を含む。

本明細書で使用するとき、特に定義されない限り、「治療有効量」という語句は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病態、又は障害を治療するのに有効な化合物Ａの量を意味する。一実施形態では、用語「治療有効量」とは、対象に投与された場合、（１）（ｉ）ＭＡＬＴ１によって媒介される、若しくは（ｉｉ）ＭＡＬＴ１活性に関連する、若しくは（ｉｉｉ）ＭＡＬＴ１の活性（正常又は異常）を特徴とする病態、若しくは障害、若しくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防、及び／若しくは寛解する；又は（２）ＭＡＬＴ１の活性を低減又は阻害する；又は（３）ＭＡＬＴ１の発現を低減又は阻害する；又は（４）ＭＡＬＴ１のタンパク質レベルを改変するのに有効である、化合物Ａ、互変異性体、Ｎ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩の量を指す。

本発明の用量が対象の体重に関連して表される場合、「ｍｇ／ｋｇ」を使用して、対象の体重の各キログラムに対する化合物のミリグラムを特定する。

本明細書で使用するとき、特に定義されない限り、「安全な治療薬」という語句は、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病態、又は障害を治療するのに安全である治療剤の量を意味する。

「薬学的に許容される」という用語は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものではないことを意味し、かつ連邦政府若しくは州政府の規制当局若しくは米国以外の国の対応する当局によってヒトの薬学的使用及び獣医学的使用について承認若しくは承認可能であること、又は動物、より具体的にはヒトにおける使用について米国薬局方若しくは他の一般的に認知されている薬局方に列挙されていることを含む。

「製剤」及び「組成物」という用語は、本開示において互換的に使用され得る。組成とは、通常、少なくとも２つ以上の成分を組み合わせるより広い用語として理解される一方で、製剤化とは、成分を適切な関係又は構造へと一緒にまとめることを意味するが、本開示の目的のために、これらの用語は互換的に使用することができる。

「賦形剤」及び「担体」という用語は、本開示において互換的に使用される。欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）は、賦形剤を「医薬製品中に存在するか、又は製品の製造に使用される、活性物質（複数可）以外の任意の成分」として定義している。賦形剤の意図された機能は、担体（ビヒクル若しくは主成分）又は活性物質（複数可）の担体の成分として作用することであり、そうすることで、安定性、生物製剤プロファイル、外観及び患者の受容性などの製品属性、並びに製品を製造することができる容易さに寄与することである。通常、２つ以上の賦形剤が医薬製品の製剤に使用される。ビヒクル及び主成分という用語は、同じ薬局方の「ビヒクルとは、液体調製物中の活性物質（複数可）での、１つ以上の賦形剤から構成される担体である」及び「基準とは、半固体及び固体調製物中の活性物質（複数可）での、１つ以上の賦形剤から構成される担体である」により更に定義される。

「対象」という用語は、治療、観察又は試験の対象となっている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。

本開示を通して、「化合物Ａ」という用語はまた、任意のその薬学的に許容される塩形態も含むことを意味する。

化合物Ａは他の互変異性配置で存在してもよい。例えば、化合物Ａは、

以下のような別の互変異性配置で存在し得ると理解される：

本発明の文脈内で、化合物Ａは上記の互変異性配置のいずれか１つであってもよく、又はそれらの混合物であってもよく、その正確な互変異性配置は不明である。簡単にするために、化合物Ａの基の１つの可能な互変異性配置のみが化合物の説明に利用されるが、化合物Ａが上記の互変異性配置の１つであってもよく、又はそれらの混合物であってもよいことは当業者には明らかであるはずである。

化合物Ａは、三価窒素をそのＮ－オキシド形態へと変換するための当技術分野で公知の手順に従って、対応するＮ－オキシド形態に変換され得る。当該Ｎ－酸化反応は、一般的に、式Ａの出発物質を適切な有機又は無機過酸化物と反応させることによって行われ得る。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含む。適切な有機過酸化物は、ペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３－クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどを含み得る。好適な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２－ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、及びそのような溶媒の混合物である。

本明細書に提示される化合物Ａの塩形態は、典型的には薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅら（１９７７年）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、第６６巻第１～１９頁にて論じられている。しかしながら、薬学的に許容され得ない塩はまた、中間形態として調製されてもよく、その後、薬学的に許容される塩へと変換されてもよい。例えば、本発明の化合物Ａの精製又は分離において有用であり得るそのような非薬学的に許容される塩形態もまた、本発明の一部を形成する。

薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸及び塩基付加塩を含み、かつ本明細書に記載される化合物が形成することができる治療的活性な非毒性の酸及び塩基付加塩形態を含むことを意味する。

本開示の塩は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（編集者）、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編集者）、ＩＳＢＮ：３－９０６３９－０２６－８、ハードカバー、第３８８頁、２００２年８月に記載されている方法などの従来の化学的方法によって、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基を、水中若しくは有機溶媒中、又はその両方の混合物中で、適切な塩基又は酸と反応させることにより、調製することができ、一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒質が使用される。本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに応じて、単塩又は二塩として存在し得る。

薬学的に許容される酸付加塩は、塩形態を、アニオン形態であるそのような適切な無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）又はそのような有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸等として）により処理することによって、便宜上得ることができる。

適切なアニオンは、例えば、酢酸塩、２，２－ジクロロ酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩（例えば、Ｌアスコルビン酸塩）、Ｌ－アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、４－アセトアミド安息香酸塩、ブタン酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、（＋）樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、炭酸塩、塩化物、ケイ皮酸、クエン酸塩、シクラメート、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エストレート、エシレート、エタン－１，２－ジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、Ｄ－グルコン酸塩、グルクロン酸塩（例えば、Ｄ－グルクロン酸）、グルタミン酸塩（例えば、Ｌ－グルタミン酸塩）、α－オキソグルタル酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、馬尿酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドリド酸塩（hydriodate）、２－ヒドロキシエタン－スルホン酸塩、ヒドロキシナフトエート（hydroxynaphthoate）、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩（例えば、（＋）－Ｌ－乳酸塩、（±）－ＤＬ－乳酸塩）、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、（－）－Ｌ－リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、（±）－ＤＬ－マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナフタレン－スルホン酸塩（例えば、ナフタレン－２スルホン酸塩）、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩、１ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、シュウ酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、プロピオン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、Ｌピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、４－アミノ－サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、酢酸二塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、（＋）－Ｌ－酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸塩）、トシル酸塩、トリエチオジド、ウンデシレン酸塩、吉草酸、並びにアシル化アミノ酸及びカチオン交換樹脂を含む。

逆に、上記塩形態は、適切な塩基で処理することによって、遊離塩形態に変換されることができる。

酸性プロトンを含有する本開示の化合物は、カチオン形態にある適切な有機塩基及び無機塩基による処理によって、それらの非毒性金属又はアミン付加塩形態へと変換されてもよい。適切な塩基性塩は、アルギニン、ベンザチン、ベンジルアミン、ブチルアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、リジン、メグルミン、フェニルベンジルアミン、ピペラジン、プロカイン、トリエチルアミン、及びトロメタミンなどの有機カチオンで形成されたものと；アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ_４ ^＋）、第４級アンモニウムイオンＮ（ＣＨ_３）_４ ^＋、及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ_２ ^＋、ＮＨＲ_３ ^＋、ＮＲ_４ ^＋）で形成されたものと；アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛などの金属カチオンで形成されたものと、を含む。本明細書に記載される化合物がアミン官能基を含有する場合、これらは、例えば当業者に公知の方法に従ったアルキル化剤による反応によって第４級アンモニウム塩を形成し得る。そのような第４級アンモニウム化合物は本明細書に提示される化合物の範囲内である。

逆に、当該塩形態は、適切な酸で処理することによって、遊離形態に変換されることができる。

本明細書に記載される非晶質固体分散体若しくは粒子又は医薬製剤では、化合物Ａは、塩形態で、又は薬学的に許容される酸付加塩などの薬学的に許容される塩形態として存在する。好ましくは、化合物Ａは塩形態で存在する。

本開示の非晶質形態及び非晶質固体分散体は、化合物Ａ、溶媒和物形態、又はその薬学的に許容される塩形態である出発物質を用いて調製することができる。この溶媒和形態は、化合物Ａ一水和物又はその薬学的に許容される塩形態であり得る。この溶媒和形態は、化合物Ａ水和物又はその薬学的に許容される塩形態であり得る。

単離された非晶質化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態
本発明は、化合物Ａの単離された非晶質形態、又はその薬学的に許容される塩形態を開示する。本発明は、非晶相での単離された化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩形態を開示する。

本発明は、化合物Ａの単離された安定非晶質形態、又はその薬学的に許容される塩形態を開示する。本発明は、非晶相での単離された安定化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩形態を開示する。

本発明の化合物Ａは単離され、非晶質形態又は非晶相において、化合物Ａの任意の結晶形態に対して重量パーセントで、９０ｗ／ｗ％超、例えば９１ｗ／ｗ％、９２ｗ／ｗ％、９３ｗ／ｗ％、９４ｗ／ｗ％、９５ｗ／ｗ％、９６ｗ／ｗ％、９７ｗ／ｗ％、９８ｗ／ｗ％、９９ｗ／ｗ％、９９．５ｗ／ｗ％、及び９９．９％などで、好ましくは少なくとも９５ｗ／ｗ％で存在する。化合物の特定の重量パーセントが非晶質形態又は非晶相である場合、化合物Ａの残りは化合物Ａの任意の結晶形態であり得る。

化合物Ａのこの単離された非晶質形態は、１０％ＲＨ、５０℃での２８日間の曝露後には結晶変換を呈しない。

化合物Ａのこの単離された非晶質形態は、７５％ＲＨ、５０℃での２８日間の曝露後には結晶変換を呈しない。

化合物Ａのこの単離された非晶質形態は、７５％ＲＨ、４０℃での開放状態における６ヶ月間の曝露後には結晶変換を呈しない。

化合物Ａのこの単離された非晶質形態は、７５％ＲＨ、５０℃での閉鎖状態における６ヶ月間の曝露後には結晶変換を呈しない。

一実施形態では、化合物Ａの非晶質形態又はその薬学的に許容される塩形態は、酸化鉄の存在下においては製剤化されない。

一実施形態では、化合物Ａの非晶質形態又はその薬学的に許容される塩形態は、ステアリン酸マグネシウム、ＳＬＳ、又はそれらの組合せの存在下においては製剤化されない。

化合物Ａの非晶質固体分散体及び粒子又はその薬学的に許容される塩形態
「固体分散体」という用語は、本発明の組成物の成分を含む固体状態（液体又は気体状態との対立として）の系を定義する。ここで、一方の成分は、他方の成分（複数可）全体に多かれ少なかれ均等に分散している（当該成分は、可塑剤及び防腐剤などの当該技術分野で一般的に知られている追加の薬学的に許容される製剤化剤を含んでもよい）。成分の当該分散体が、系が全体にわたって化学的に及び物理的に均一又は均質であるようなものであるか、あるいは熱力学において定義される１相からなるような場合、そのような固体分散体は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は好ましい物理的系であり、それは通常その中の成分がそれらが投与される生物にとって容易に生物学的利用可能であるからである。この利点はおそらく、当該固溶体が胃液などの液体媒体と接触するときに液体溶液を形成することができる容易さにより説明することができる。溶解の容易さは、少なくとも一部は、固溶体からの成分の溶解に必要なエネルギーが結晶性又は微結晶性固体相からの成分の溶解に必要なエネルギーより小さいという事実に帰することができる。

固溶体は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態が、経口的に薬学的に許容されるポリマーによって形成されたマトリックス全体に分子的に分散している連続固溶体であり得る。

固溶体は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態が、経口的に薬学的に許容されるポリマーによって形成されたマトリックス全体に分子的に分散している不連続固溶体であり得る。この不連続固溶体は、部分的に混和性であり、化合物Ａが分子的に分散しているにもかかわらず２つの相を提示する。

固溶体は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態が、経口的に薬学的に許容されるポリマーによって形成されたマトリックス全体に分子的に分散している置換型固溶体であり得る。この置換型固溶体において、化合物Ａの分子直径は、マトリックス（経口的に薬学的に許容されるポリマー）の直径と１５％未満しか異ならない。この場合、化合物Ａ及びマトリックスは置換型である。この置換型固溶体は、連続的又は不連続的であり得る。不連続である場合、化合物Ａが分子的に分散していても、２つの相が存在する。

固溶体は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態が、経口的に薬学的に許容されるポリマーによって形成されたマトリックス全体に分子的に分散している侵入型固溶体であり得る。この侵入型固溶体では、化合物Ａの分子直径はマトリックス（経口的に薬学的に許容されるポリマー）の直径の５９％未満である。

「固体分散体」という用語は、全体にわたって固溶体より均質性が低い分散体も含む。そのような分散体は全体にわたっては化学的及び物理的に均一でないか又は２つ以上の相を含む。例えば、「固体分散体」という用語はまた、非晶質、微結晶性、若しくは結晶性の薬物化合物、並びに／又は非晶質、微結晶性、若しくは結晶性の経口的に薬学的に許容されるポリマー、並びに任意追加的には非晶質、微結晶性、若しくは結晶性の界面活性剤が、薬物化合物、ポリマー、及び任意追加的には界面活性剤を含む固溶体を備える別の相に多かれ少なかれ均一に分散されている、ドメイン又は小領域を有する系に関する。当該ドメインは、いくつかの物理的特徴によって明確にマークされ、サイズが小さく、固体分散体全体にわたって均一かつランダムに分布する固体分散体内の領域である。

化合物Ａ（又はその薬学的に許容される塩形態）及び経口的に薬学的に許容されるポリマーの重量比は、５：１～１：５の範囲内、好ましくは５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、及び１：５（化合物Ａ：経口的に薬学的に許容されるポリマー）の比であり得る。これらの比はまた、パーセンテージとして、すなわち、「１：１」と等価である「５０：５０」（若しくは５０／５０）、又は「２：１」と等価である「６６．７：３３．３」、又はこれは若しくは「１：２」と等価である「３３．３：６６．７」のように、１００の分数として表すこともできる。

化合物Ａの治療有効量（１、２、３、４、又は５単位剤形当たり約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ）を考慮すると、化合物：ポリマーの比の下限は、実際のサイズの１つの剤形へと加工することができる混合物の最大量によって決定される。

化合物：ポリマー比が高すぎる場合、これは、化合物Ａの量が経口的に薬学的に許容されるポリマーの量と比較して比較的多いことを意味し、したがって化合物Ａが経口的に薬学的に許容されるポリマー中に充分に溶解しないリスクがあり、そのため、必要なバイオアベイラビリティを得ることができなかった。しかしながら、５：１の上限は、特定の経口的に薬学的に許容されるポリマーについては過小評価され得ることが理解されよう。比（化合物Ａ）：（経口的に薬学的に許容されるポリマー）が５：１より大きい非晶質固体分散体もまた、本発明の範囲内に含まれることを意味する。

本明細書に記載されるように、本発明の粒子は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態に加えて、経口的に薬学的に許容されるポリマーを含み得る。好ましくは、本発明の非晶質固体分散体及び粒子は、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態、及び経口的に薬学的に許容されるポリマーを含む。

本発明にかかる非晶質固体分散体及び粒子中の経口的に薬学的に許容されるポリマーは、意図する製造方法に従って選択される。噴霧乾燥に使用されるポリマーは、２０℃で溶解した場合、１～５０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１～５００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは１～１００ｍＰａ・ｓの見かけ粘度を有するポリマーであり得る。ホットメルトエクストルージョンの場合、溶融ポリマーは、１～１，０００，０００Ｐａ・ｓ、好ましくは１００～１００，０００Ｐａ・ｓ、最も好ましくは５００～１０，０００Ｐａ・ｓの見かけ粘度を有し得る。当業者には、選択された製剤及び特定の製造方法に所与の粘度が関連すること、すなわち、３Ｄ印刷では他の粘度が好ましい場合があることが充分に理解されよう。

本発明にかかる非晶質固体分散体及び粒子中の経口的に薬学的に許容されるポリマーは、有機溶媒、例えば、噴霧乾燥法で使用される好適な溶媒などの中の見かけ粘度が、１～５０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１～５００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは１～１００ｍＰａ・ｓのポリマーであり得る。

経口的に薬学的に許容されるポリマーは、以下：
－メチルセルロースなどのアルキルセルロース、
－ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロースなど、
－ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、
－カルボキシアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロースなど、
－カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムなど、
－カルボキシアルキルアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルエチルセルロースなど、
－カルボキシアルキルセルロースエステル、
－フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、
－キチン誘導体、例えばキトサンなど、
－多糖類、例えばデンプン、ペクチン（カルボキシメチルアミロペクチンナトリウム）、シクロデキストリン又はその誘導体、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアゴム（gummi arabicum）、グアーガム（guar gummi）、及びキサンタンガム（xanthan gummi）など、
－ポリアクリル酸、オリアクリレート（olyacrylate）、及びそれらの塩、
－ポリメタクリル酸、ポリメタクリレート、それらの塩及びエステル、メタクリレートコポリマー、
－ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡのコポリマー（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ）、クロスポビドン（ＰＶＰ－ＣＬ）、ポリビニルピロリドン－ポリビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ－ＰＶＡ）、
－ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド、並びにエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマーなど、
－１５００～２００００の範囲の分子量、特に４０００～６０００のＭＷを有するエチレンオキシド又はポリエチレングリコールのポリマー、
－２５００～３００００００の範囲にわたるＭＷのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、
－Ｇｅｌｉｔａ（登録商標）Ｃｏｌｌａｇｅｌ、又は
－それらの任意の組合せ、
－及び任意追加的に界面活性担体
からなる群から選択され得る。

好適な界面活性担体又は自己乳化担体としては、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、ビタミンＥ Ｒ－アルファ－トコフェリルポリエチレングリコール１００コハク酸（ＴＰＧＳ）、ポリソルベート８０、ドデシル硫酸アルカリ界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）又はジオクチルスルホスクシネートナトリウム塩（ＤＯＳＳ、ＡＯＴ、ドキュセートナトリウム）など、胆汁酸塩、例えばコール酸、デオキシコール酸、及びリトコール酸など、コレステロール、並びにそれらのエステルが挙げられる。

一実施形態では、経口的に薬学的に許容されるポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＭＣ ２９１０ ５ｍＰａ・ｓ、ＨＰＭＣ－ＡＳ、ＨＰＭＣ－Ｅ５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、それらの任意の組合せから選択され、任意選択的にはＳＬＳと混合される。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）
ＨＰＭＣは、それを水溶性にするのに充分なヒドロキシプロピル及びメトキシ基を含有する。約０．８～約２．５のメトキシ置換度及び約０．０５～約３．０のヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは、一般的に、水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子の無水グルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシプロピルモル置換は、セルロース分子の各無水グルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を指す。ヒドロキシプロピルメチルセルロースとはヒプロメロースの米国で採用されている名称である（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、「Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ」、第２９版第１４３５頁を参照のこと）。４桁の数字「２９１０」において、最初の２桁は、メトキシル基のおおよそのパーセントを表し、３及び４桁目は、ヒドロキシプロポキシル基のおおよそのパーセント組成である。水溶性セルロースエーテルの分子量は、一般的に、２重量％の当該ポリマーを含有する水溶液の２０℃での見かけ粘度によって表され、例えば、５ｍＰａ・ｓは、２０℃でのＨＰＭＣの２％水溶液の見かけ粘度を示す値である。

ＨＰＭＣの分子量は、通常、非晶質固体分散体の放出プロファイル及びその物理的特性の両方に影響を及ぼす。したがって、所望の放出プロファイルは、適切な分子量のＨＰＭＣを選択することによって設計することができ、粒子からの有効成分の即時放出のためには低分子量ポリマーが好ましい。高分子量ＨＰＭＣは持続放出医薬剤形を生じる可能性がより高い。好適なＨＰＭＣとしては、約１～約１００ｍＰａ・ｓ、特に約３～約１５ｍＰａ・ｓ、好ましくは約５ｍＰａ・ｓの粘度を有するものが挙げられる。５ｍＰａ・ｓの粘度を有する好ましい種類のＨＰＭＣは、ＨＰＭＣ Ｅ５としてもまた知られる、市販のＨＰＭＣ２９１０ ５ｍＰａ・ｓである。

（化合物Ａ）：（ＨＰＭＣ Ｅ５）の場合、化合物Ａと経口的に薬学的に許容されるポリマーの重量比は、好ましくは、約２：１～約１：３、若しくは１：１の範囲、又は１：２である。下限は、実際の考慮すべき事項によって決定される。

非晶質固体分散体は、化合物Ａ及びＨＰＭＣ Ｅ５を含み得るか、又はそれらからなり得る。本明細書に記載の非晶質固体分散体における化合物Ａ：ＨＰＭＣ Ｅ５の重量比は、２：１～１：１０、好ましくは２：１～１：５、より好ましくは２：１～１：３、又は２：１～１：２、又は１：１の範囲内であり得る。

本発明の一態様は、化合物Ａ及びＨＰＭＣ Ｅ５を含む非晶質固体分散体を含む又はそれらからなる粒子であって、特にここで、化合物Ａ：ＨＰＭＣ Ｅ５の重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、化合物Ａ及びＨＰＭＣ Ｅ５を含む混合物を溶融押し出しし、続いて任意追加的に、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、化合物Ａ及びＨＰＭＣ Ｅ５からなる混合物を溶融押し出しし、続いて、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：ＨＰＭＣ Ｅ５の重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、好適な溶媒において化合物Ａ及びＨＰＭＣ Ｅ５を含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、好適な溶媒中の化合物Ａ及びＨＰＭＣ Ｅ５からなる混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：ＨＰＭＣ Ｅ５の重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３である。

非晶質固体分散体はまた、化合物Ａ、ＨＰＭＣ Ｅ５、及び界面活性担体、好ましくはＳＬＳを含むか、又はそれらからなり得る。本明細書に記載の非晶質固体分散体中の化合物Ａ：ＨＰＭＣ Ｅ５：界面活性担体の重量比は、１：３：０．２５、１：１：０．２５、又は２：１：０．２５であり得る。本明細書に記載の非晶質固体分散体中の化合物Ａ：ＨＰＭＣ Ｅ５：ＳＬＳの重量比は、１：３：０．２５、１：１：０．２５、又は２：１：０．２５であり得る。

本発明の一態様は、化合物Ａ、ＨＰＭＣ Ｅ５、及び界面活性担体を含む非晶質固体分散体を含む又はそれらからなる粒子であって、特にここで、化合物Ａ：ＨＰＭＣ Ｅ５：界面活性担体の重量比は、１：３：０．２５、１：１：０．２５、又は２：１：０．２５である。

本発明の一態様は、化合物Ａ、ＨＰＭＣ Ｅ５、及びＳＬＳを含む非晶質固体分散体を含む又はそれらからなる粒子であって、特にここで、化合物Ａ：ＨＰＭＣ Ｅ５：ＳＬＳの重量比は、１：３：０．２５、１：１：０．２５、又は２：１：０．２５である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、化合物Ａ、ＨＰＭＣ Ｅ５、及び界面活性担体を含む混合物を溶融押し出しし、続いて任意追加的に、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、化合物Ａ、ＨＰＭＣ Ｅ５、及び界面活性担体からなる混合物を溶融押し出しし、続いて、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：ＨＰＭＣ Ｅ５：界面活性担体の重量比は、１：３：０．２５、１：１：０．２５、又は２：１：０．２５である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、化合物Ａ、ＨＰＭＣ Ｅ５、及びＳＬＳを含む混合物を溶融押し出しし、続いて任意追加的に、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、化合物Ａ、ＨＰＭＣ Ｅ５、及びＳＬＳからなる混合物を溶融押し出しし、続いて、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：ＨＰＭＣ Ｅ５：ＳＬＳの重量比は、１：３：０．２５、１：１：０．２５、又は２：１：０．２５である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、好適な溶媒において化合物Ａ、ＨＰＭＣ Ｅ５、及び界面活性担体を含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、好適な溶媒における化合物Ａ、ＨＰＭＣ Ｅ５、及び界面活性担体からなる混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：ＨＰＭＣ Ｅ５：界面活性担体の重量比は、１：３：０．２５、１：１：０．２５、又は２：１：０．２５である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、好適な溶媒において化合物Ａ、ＨＰＭＣ Ｅ５、及びＳＬＳを含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、好適な溶媒中の化合物Ａ、ＨＰＭＣ Ｅ５、及びＳＬＳからなる混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：ＨＰＭＣ Ｅ５：ＳＬＳの重量比は、１：３：０．２５、１：１：０．２５、又は２：１：０．２５である。

ＨＰＭＣＡＳ
ＨＰＭＣＡＳ、つまりヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はヒプロメロースアセテートサクシネートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの酢酸エステル及びモノコハク酸エステルの混合物である（ＩＵＰＡＣ名：セルロース、２－ヒドロキシプロピルメチルエーテル、酢酸塩、水素ブタンジオエート）。置換度／置換率（アセチル含量、コハク酸含量）及び粒径（微粉化又は微細（Ｆ）、及び顆粒状（Ｇ））に基づいて区別された種々のグレードが入手可能である。ＨＰＭＣＡＳは、本発明の非晶質固体分散体を調製する際に溶解するため、粒径（Ｆ又はＧ）はあまり重要ではない。

ＨＰＭＣＡＳグレードは製造業者に応じて異なる名称である。例えば、信越化学工業株式会社はこれらのグレードを以下のように定義する：

信越の更なるグレードには、ＡＱＯＡＴ（登録商標）ＨＰＭＣＡＳ：ＨＰＭＣＡＳ－ＬＭＰ、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＭＰ、及びＨＰＭＣＡＳ－ＨＭＰが含まれ、約７０～約３００μｍの中程度の粒径を有する。

Ｄｏｗ（登録商標）は、ブランドＡｆｆｉｎｉｓｏｌ（商標）及びコードを有するＨＰＭＣＡＳのグレードを定義する：

^＊ＮａＯＨ溶液中の２％溶液として決定した粘度

したがって、化合物Ａを含む非晶質固体分散体中のＨＰＭＣＡＳは、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＦ、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＭＰ、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＭＰ、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＭＰ、Ａｆｆｉｎｉｓｏｌ（商標）ＨＰＭＣＡＳ ７１６、Ａｆｆｉｎｉｓｏｌ（商標）ＨＰＭＣＡＳ ９１２、及びＡｆｆｉｎｉｓｏｌ（商標）ＨＰＭＣＡＳ １２６から選択され得るが、これらに限定されない。

非晶質固体分散体は、化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳを含み得るか、又はそれらからなり得る。非晶質固体分散体は、化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧを含み得るか、又はそれらからなり得る。非晶質固体分散体は、化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＬＦを含み得るか、又はそれらからなり得る。非晶質固体分散体は、化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＭＧを含み得るか、又はそれらからなり得る。非晶質固体分散体は、化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＨＧを含み得るか、又はそれらからなり得る。

本明細書に記載の非晶質固体分散体における化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳの重量比は、２：１～１：１０、好ましくは２：１～１：５、より好ましくは２：１～１：３若しくは２：１～１：２の範囲内、又は１：１であり得る。化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳの定義された重量比は、製造業者によって供給される全ての異なるグレードへと適用可能である。化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ ＬＧの重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３であり得る。化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ ＬＦの重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３であり得る。化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ ＭＧの重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３であり得る。化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ ＨＧの重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３であり得る。

本発明の一態様は、化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳを含む非晶質固体分散体を含む又はそれらからなる粒子であって、特にここで、化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳの重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３である。当該粒子中のＨＰＭＣＡＳは製造業者から入手可能なグレードのいずれか１つから選択され得る。

本発明の一態様は、化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＬＦを含む非晶質固体分散体を含む又はそれらからなる粒子であって、特にここで、化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ ＬＦの重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３である。

本発明の一態様は、化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧを含む非晶質固体分散体を含む又はそれらからなる粒子であって、特にここで、化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ ＬＧの重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３である。

本発明の一態様は、化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＭＧを含む非晶質固体分散体を含む又はそれらからなる粒子であって、特にここで、化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ ＭＧの重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３である。

本発明の一態様は、化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＨＧを含む非晶質固体分散体を含む又はそれらからなる粒子であって、特にここで、化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ ＨＧの重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳを含む混合物を溶融押し出しし、続いて任意追加的に、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳからなる混合物を溶融押し出しし、続いて、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳの重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧを含む混合物を溶融押し出しし、続いて任意追加的に、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧからなる混合物を溶融押し出しし、続いて、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ ＬＧの重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＬＦを含む混合物を溶融押し出しし、続いて任意追加的に、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＬＦからなる混合物を溶融押し出しし、続いて、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ ＬＦの重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＭＧを含む混合物を溶融押し出しし、続いて任意追加的に、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＭＧからなる混合物を溶融押し出しし、続いて、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ ＭＧの重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＨＧを含む混合物を溶融押し出しし、続いて任意追加的に、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＨＧからなる混合物を溶融押し出しし、続いて、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ ＨＧの重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、好適な溶媒において化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳを含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、好適な溶媒中の化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳからなる混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳの重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、好適な溶媒において化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧを含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、好適な溶媒中の化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＬＧからなる混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ ＬＧの重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、好適な溶媒において化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＬＦを含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、好適な溶媒中の化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＬＦからなる混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ ＬＦの重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、好適な溶媒において化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＭＧを含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、好適な溶媒中の化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＭＧからなる混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ ＭＧの重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、好適な溶媒において化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＨＧを含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、好適な溶媒中の化合物Ａ及びＨＰＭＣＡＳ ＨＧからなる混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：ＨＰＭＣＡＳ ＨＧの重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３である。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）
アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルに由来するコポリマー（ポリ（メタ）アクリレート）は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）として産業界では知られている。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）は多様な範囲のポリメタクリレート系コポリマーの商品名である。異なるグレードが入手可能である。本発明の一態様では、化合物Ａを含む分散液中のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５であり、これは、メタクリル酸及びアクリル酸エチルに基づくアニオン性コポリマー（ＣＡＳ番号２５２１２－８８－８；化学／ＩＵＰＡＣ名：ポリ（メタクリル酸－コ－アクリル酸エチル）１：１）（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）を含有する。本発明の一態様では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）はＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ（登録商標）（ＲｏｈｍＧｍｂＨ、ドイツ）であり、これは、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、より具体的にはポリ（メタクリル酸ブチル、（２－ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）（１：２：１）である。この塩基性ポリメタクリレートは最大ｐＨ５までの胃液中に可溶性である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ １００は無溶媒のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ固体物質である。本発明の一態様では、化合物Ａを含む分散液中のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ １００は、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレート（ＣＡＳ番号２４９３８－１６－７；化学／ＩＵＰＡＣ名：ポリ（メタクリル酸ブチル－コ－（２－ジメチルアミノエチル）メタクリレート－コ－メチルメタクリレート）１：２：１（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）に基づくカチオン性コポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ １００である。

本発明の一態様は、化合物Ａ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５を含む又はからなる非晶質固体分散体である。本発明の一態様は、化合物Ａ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ １００を含む又はからなる非晶質固体分散体である。本発明の一態様は、化合物Ａ及びポリ（メタ）アクリレートコポリマーを含む又はからなる非晶質固体分散体である。

本発明の一態様では、本明細書に記載の非晶質固体分散体中の化合物Ａ：ポリ（メタ）アクリレートコポリマーの重量比は、２：１～１：１０、好ましくは２：１～１：５、より好ましくは２：１～１：３若しくは２：１～１：２の範囲内、又は１：１であり得る。本発明の一態様では、化合物Ａ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５の重量比は、２：１～１：１０、好ましくは２：１～１：５、より好ましくは２：１～１：３若しくは２：１～１：２の範囲内、又は１：１であり得る。本発明の一態様では、化合物Ａ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５の重量比は、１：３である。本発明の一態様では、化合物Ａ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５の重量比は、１：２である。本発明の一態様では、化合物Ａ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５の重量比は、１：１である。本発明の一態様では、化合物Ａ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５の重量比は、２：１である。

本発明の一態様は、化合物Ａ及びポリ（メタ）アクリレートコポリマーを含む非晶質固体分散体を含む又はそれらからなる粒子であって、特にここで、化合物Ａ：ポリ（メタ）アクリレートコポリマーの重量比は、１：３、１：２、１：１、又は２：１である。

本発明の一態様は、化合物Ａ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５を含む非晶質固体分散体を含む又はそれらからなる粒子であって、特にここで、化合物Ａ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５の重量比は、１：３、１：２、１：１、又は２：１である。本発明の一態様は、化合物Ａ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ １００を含む非晶質固体分散体を含む又はそれらからなる粒子であって、特にここで、化合物Ａ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ １００の重量比は、１：３、１：２、１：１、又は２：１である。本発明の一態様は、化合物Ａ及びポリ（メタ）アクリレートコポリマーを含む非晶質固体分散体を含む又はそれらからなる粒子であって、特にここで、化合物Ａ：ポリ（メタ）アクリレートコポリマーの重量比は、１：３、１：２、１：１、又は２：１である。

本発明の一態様は、化合物Ａ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５からなる非晶質固体分散体を含む又はそれらからなる粒子であって、特にここで、化合物Ａ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５の重量比は、１：３、１：２、１：１、又は２：１である。本発明の一態様は、化合物Ａ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ １００からなる非晶質固体分散体を含む又はそれらからなる粒子であって、特にここで、化合物Ａ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ １００の重量比は、１：３、１：２、１：１、又は２：１である。本発明の一態様は、化合物Ａ及びポリ（メタ）アクリレートコポリマーからなる非晶質固体分散体を含む又はそれらからなる粒子であって、特にここで、化合物Ａ：ポリ（メタ）アクリレートコポリマーの重量比は、１：３、１：２、１：１、又は２：１である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、化合物Ａ及びポリ（メタ）アクリレートコポリマーを含む混合物を溶融押し出しし、続いて任意追加的に、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、化合物Ａ及びポリ（メタ）アクリレートコポリマーを含む混合物を溶融押し出ししし、続いて、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：ポリ（メタ）アクリレートコポリマーの重量比は、１：３、１：２、１：１、又は２：１である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、化合物Ａ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５を含む混合物を溶融押し出しし、続いて任意追加的に、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、化合物Ａ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５を含む混合物を溶融押し出しし、続いて、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５の重量比は、１：３、１：２、１：１、又は２：１である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、化合物Ａ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ １００を含む混合物を溶融押し出しし、続いて任意追加的に、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、化合物Ａ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ １００を含む混合物を溶融押し出しし、続いて、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ １００の重量比は、１：３、１：２、１：１、又は２：１である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、好適な溶媒において化合物Ａ及びポリ（メタ）アクリレートコポリマーを含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、好適な溶媒中の化合物Ａ及びポリ（メタ）アクリレートコポリマーを含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：ポリ（メタ）アクリレートコポリマーの重量比は、１：３、１：２、１：１、又は２：１である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、好適な溶媒において化合物Ａ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５を含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、好適な溶媒中の化合物Ａ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５を含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５の重量比は、１：３、１：２、１：１、又は２：１である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、好適な溶媒において化合物Ａ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ １００を含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、好適な溶媒中の化合物Ａ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ １００を含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ １００の重量比は、１：３、１：２、１：１、又は２：１である。

ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の群は、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）及びポリビニルピロリドンビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ－ＶＡ６４）を含み、本明細書に提示される非晶質固体分散体及び粒子に採用され得る。

ポリビニルピロリドンの名称及び略語には、ＰＶＰ、ポビドン、及びクロスポビドンが含まれるが、これらに限定されない。クロスポビドンはビニルピロリドンの架橋ホモポリマーである。

質量比６：４の１－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー（ＰＶＰＶＡ６４）の名称及び略語としては、コポリビドン、コポビダム、及びコポビドンが挙げられるが、これらに限定されない。市販のＰＶＰＶＡ６４の例は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４ Ｆｉｎｅ、Ｌｕｖｉｓｋｏｌ ＶＡ６４（登録商標）、及びＰｌａｓｄｏｎｅ Ｓ－６３０（登録商標）である。

ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の平均分子量は重要ではなく、ＰＶＰの任意の平均分子量（例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」第３版（２０００年）第４３３～４３９巻、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ及びＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ Ｌｏｎｄｏｎを参照）を用いてもよいが、化合物Ａの結晶化防止能と溶媒中への溶解性とのバランスが良好にとれているため、ＰＶＰは１０，０００～１００，０００（Ｋ＝１７～９６）が好ましく、Ｋ＝３０のＰＶＰが最も好ましい。

「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」第３版（２０００年）第１６３～１６４頁、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ及びＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ Ｌｏｎｄｏｎ）の参考文献に記載されるクロスポビドン（又はクロスポリビニルピロリドン、クロスＰＶＰ）を使用してもよい。

ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ ＶＡ６４又はＰＶＰ－ＶＡ又はコポリビドン）の平均分子量もまた重要ではなく、ＰＶＰ－ＶＡ６４の任意の平均分子量を使用することができるが、好ましくは２４～３６のＫ値を有するＰＶＰ－ＶＡ６４を使用すべきである。ＰＶＰ ＶＡ ６４は水溶性ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーであり、これは両成分を６：４の割合で含有する。その酢酸ビニル成分のために、ＰＶＰ ＶＡ ６４は、ＰＶＰよりも幾分疎水性が高く、吸湿性が低く、かつ弾性が大きい。

（化合物Ａ）：（ＰＶＰ ＶＡ６４）の場合、化合物Ａと経口的に薬学的に許容されるポリマーの重量比は、好ましくは、約２：１～約１：３、若しくは１：２の範囲、又は１：１である。下限は、実際の考慮すべき事項によって決定される。

非晶質固体分散体は、化合物Ａ及びＰＶＰ ＶＡ６４を含み得るか、又はそれらからなり得る。本明細書に記載の非晶質固体分散体における化合物Ａ：ＰＶＰ ＶＡ６４の重量比は、２：１～１：１０、好ましくは２：１～１：５、より好ましくは２：１～１：３若しくは２：１～１：２の範囲内、又は１：１であり得る。

本発明の一態様は、化合物Ａ及びＰＶＰ ＶＡ６４を含む非晶質固体分散体を含む又はそれらからなる粒子であって、特にここで、化合物Ａ：ＰＶＰ ＶＡ６４の重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、化合物Ａ及びＰＶＰ ＶＡ６４を含む混合物を溶融押し出しし、続いて任意追加的に、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、化合物Ａ及びＰＶＰ ＶＡ６４からなる混合物を溶融押し出しし、続いて、当該溶融押出混合物を摩砕することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：ＰＶＰ ＶＡ６４の重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３である。

本発明の一態様では、本明細書に記載される非晶質固体分散体は、好適な溶媒において化合物Ａ及びＰＶＰ ＶＡ６４を含む混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、本明細書に記載される粒子は、好適な溶媒中の化合物Ａ及びＰＶＰ ＶＡ６４からなる混合物を噴霧乾燥することによって入手可能であり、特に得られる。一態様では、化合物Ａ：ＰＶＰ ＶＡ６４の重量比は、２：１、１：１、１：２、又は１：３である。

非晶質固体分散体及び粒子の調製方法
本発明にかかる非晶質固体分散体及び粒子は、最初に成分の非晶質固体分散体を調製し、次いで、任意追加的に、その分散体を粉砕又は摩砕することにより製造することができる。溶融押出、噴霧乾燥、逆溶剤沈殿、溶液蒸発、及びＫｉｎｅｔｉＳｏｌ（登録商標）などを含む非晶質固体分散体を調製するための様々な技術が存在する。

溶融押出方法は、以下の工程：
ａ）化合物Ａと経口的に薬学的に許容されるポリマーとを混合することと、
ｂ）任意追加的に、こうして得られた混合物を添加剤とブレンドすることと、
ｃ）こうして得られたブレンド物を均質な溶融物が得られるまで加熱することと、
ｄ）こうして得られた溶融物を１つ以上のノズルを介して押し出すことと、
ｅ）溶融物が凝固するまで冷却することと、
を含む。

「溶融物」及び「溶融」という用語は、広義に解釈されるべきである。本発明者らの目的のために、これらの用語は、固体状態から液体状態への変化を意味するだけではなく、ガラス状の状態又はゴム状の状態への遷移も指すことができ、その場合に混合物の１つの成分が他の成分中に幾分均質に埋め込まれるようになることができる。特定の場合には、１つの成分が溶融物であり、他の成分（複数可）が溶融物中に溶解して溶液を形成し、当該溶液は、冷却されると、有利な溶解性を有する固溶体を形成することができる。

溶融押し出しの重要なパラメータの１つは、溶融押出作業時の温度である。作業温度は、容易に、約２０℃～約３００℃の範囲、より好ましくは約７０℃～２５０℃の範囲、好ましくは約１６０℃～約１９０℃の範囲、より好ましくは約１６０℃～１７５℃の範囲であり得ることが見出された。下限温度は、経口的に薬学的に許容されるポリマー中の化合物Ａの溶解性及び混合物の粘度に依存する。化合物Ａが経口的に薬学的に許容されるポリマー中に完全に溶解しない場合、押出物は必要なバイオアベイラビリティを有しないであろう。混合物の粘度が高すぎる場合、溶融押出法が困難になる。当業者は、最も適切な温度範囲を用いるべきであることを容易に認識するであろう。

比較的低温であっても、加熱要素と接触している時間が長すぎる場合、経口的に薬学的に許容されるポリマーが分解し始める可能性があるために、スループット速度もまた重要である。

当業者は、上記の所与の範囲内で溶融押出法のパラメータを最適化することができることが分かるであろう。作業温度は用いられる押出機の種類又は押出機内の形状の種類によっても決定される。押出機における成分の溶融、混合、及び溶解に必要なエネルギーのほとんどは、加熱要素によって与えることができる。しかしながら、押出機内の材料の摩擦も実質的量のエネルギーを混合物に与え、成分の均一な溶融物の形成を助けることができる。

当業者は、本発明の主題の調製に最も適した押出機（例えば、１軸押出機、２軸押出機、又は多軸押出機など）を容易に認識するであろう。使用可能な好適な押出機は、Ｈａａｋｅ小型押出機、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ１８ｍｍ押出機、及びＬｅｉｓｔｒｉｔｚ２７ｍｍ押出機である。

成分の溶液の噴霧乾燥はまた、当該成分の非晶質固体分散体を生成し、これは、特に経口的に薬学的に許容されるポリマーが押出条件に耐えるほど充分に安定ではなく、かつ残留溶媒を非晶質固体分散体から効果的に除去することができる場合に、溶融押出方法の有用な代替法であり得る。更に別の考えられる調製法は、成分の溶液を調製すること、当該混合物を広い表面上に注いで薄膜を形成すること、及び当該薄膜から溶媒を蒸発させることからなる、溶液蒸発である。

噴霧乾燥に好適な溶媒は、化合物Ａと経口的に薬学的に許容されるポリマーとが混和性である任意の有機溶媒であり得る。本発明の一態様では、溶媒の沸点は、非晶質固体分散体のＴｇ（ガラス遷移温度）よりも低い。更に、溶媒は、比較的毒性が低く、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）のガイドラインによって許容されるレベルまで分散体から除去されるべきである。このレベルまでの溶媒の除去は、噴霧乾燥方法に続く、例えばトレイ乾燥などの後乾燥工程を必要とし得る。溶媒としては、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソ－プロパノール、及びブタノール、特にメタノール；ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、及びメチルイソブチルケトン；エステル、例えば、酢酸エチル及び酢酸プロピル；並びに様々な他の溶媒、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、及び１，１，１－トリクロロエタンが挙げられる。より低い揮発性の溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドも使用することができる。本発明の一態様では、噴霧乾燥に適した溶媒は、溶媒の混合物である。本発明の一態様では、噴霧乾燥するための溶媒は、アルコールとジクロロメタンとの混合物、特に、メタノールとジクロロメタンとの混合物、より具体的には、メタノールとジクロロメタンとの６０：４０（ｗ：ｗ）又は５０：５０（ｗ：ｗ）、４０：６０（ｗ：ｗ）の混合物が好ましい。本発明の一態様では、噴霧乾燥のための溶媒は、アセトンと水との８０：２０（ｗ：ｗ）混合物である。

非晶質固体分散体生成物を摩砕又は粉砕して粒子を得る。あるいは、本明細書中に記載される方法から得られる粒子（経口的に薬学的に許容されるポリマーを伴う又は伴わない、化合物Ａの非晶質形態を調製するための方法）は、既に所望の粒径を有する。

本明細書に記載される非晶質固体分散体を含む粒子は、静的光散乱装置によって測定して、約２０μｍ～約９０μｍ、好ましくは約２５μｍ～約８０μｍ、より好ましくは約２５μｍ～約６５μｍの体積加重粒径分布Ｄｖ５０を有する。粒子は、約１μｍ～約１５μｍの体積加重粒径分布のＤｖ１０を有し、体積加重粒径分布のＤｖ９０は、約４０μｍ～約２００μｍである。

噴霧乾燥によって得られた粒子は、通常、上述したＤｖ５０、Ｄｖ１０、及びＤｖ９０を既に有する。摩砕又は粉砕は噴霧乾燥後に数回必要とされるが、適用することもまたできる。

本明細書で使用するとき、Ｄｖ５０、Ｄｖ１０、及びＤｖ９０という用語は、当業者に既知の従来の意味を有し、当該技術分野において既知の粒径測定技術、例えば、静的光散乱、沈降フィールドフロー分別、光子相関分光法、レーザ回折、又は分離板型遠心沈降などによって測定することができる。

「Ｄｖ５０」とは、粒子の体積加重の５０％が約２０μｍ～約９０μｍの粒径を有することを意味する。「Ｄｖ９０」とは、粒子の体積加重の９０％が約４０μｍ～約２００μｍの粒径を有することを意味する。「Ｄｖ１０」とは、粒子の体積加重の１０％が約１μｍ～約１５μｍの粒径を有することを意味する。

通常、体積及び重量分布は、平均粒径に関して同一又はほぼ同一の値をもたらす。

粒径は、特定の剤形又は製剤を大規模に製造することができる速度、特に流動性と、最終製品の品質とを決定する重要な要素であることが証明されている。粒子が小さいほど、品質に悪影響を及ぼすことなく、錠剤形成速度を速くすることができる。粒子が小さすぎると、打錠機に粘着してしまい、製造可能性の問題が生じる場合が多い。

本明細書で言及される寸法の粒子は、「ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ」第６４版第Ｆ－１１４頁に記載されているように、それらを公称標準試験ふるいを通してふるいにかけることによって得ることができる。公称標準ふるいは、メッシュ／目開き（μｍ）、ＤＩＮ４１８８（ｍｍ）、ＡＳＴＭ Ｅ１１－７０（番号）、Ｔｙｌｅｒ（商標）（メッシュ）又はＢＳ４１０（メッシュ）値によって特徴付けられる。この説明及び下文の特許請求の範囲を通して、粒径は、メッシュ／目開きをμｍで、及びＡＳＴＭ Ｅ１１－７０規格における対応するふるい番号を参照することによって指定される。

化合物Ａが非晶相内にある粒子が好ましく、その理由は、そのような固体分散体又は粒子は、化合物Ａの一部又は全部が微結晶又は結晶形態にあるものより本質的に速い溶解速度を有するからである。

一実施形態では、非晶質固体分散体は、化合物Ａ及び経口的に薬学的に許容されるポリマーを含む固溶体の形態である。あるいは、これは、（ｉ）非晶質及び／又は微結晶性化合物Ａ、並びに（ｉｉ）非晶質又は微結晶性の経口的に薬学的に許容されるポリマーが（ｉ）及び（ｉｉ）を含む固溶体中に多かれ少なかれ均一に分散している、分散体の形態であり得る。

本明細書に記載される非晶質固体分散体又は粒子は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、例えば、可塑剤、着香料、着色剤、防腐剤などを更に含むことができる。当該賦形剤は熱感受性であってはならず、言い換えると、それらは溶融押出機の作業温度で認識され得る崩壊又は分解を一切示してはならない。

製剤（化合物Ａ：ＨＰＭＣ Ｅ５、又は化合物Ａ：ＨＰＭＣ Ｅ５：ＳＬＳ）において、可塑剤の量は、０％～１５％（ｗ／ｗ）程度の少量、好ましくは５％（ｗ／ｗ）未満であってもよい。しかしながら他の経口的に薬学的に許容されるポリマーでは、化合物Ａ、経口的に薬学的に許容されるポリマー、及び可塑剤から溶融物が形成される温度を、以下に記載される可塑剤が低下させるので、可塑剤は、はるかに異なる、多くの場合はより多量で採用され得る。この融点の低下は、ポリマーが限られた熱安定性を有する場合に有利である。

好適な可塑剤は薬学的に許容されるものであり、低分子量ポリアルコール類、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、１，２ブチレングリコール、２，３－ブチレングリコール、スチレングリコール；ポリエチレングリコール類、例えばジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール；１，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する他のポリエチレングリコール類；２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する他のポリプロピレングリコール類；グリコールエーテル類、例えばモノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル；プロピレングリコールモノエチルエーテル；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；エステル型可塑剤、例えば、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、グリコール酸アリル；並びにアミン類、例えばモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミンなど；トリエチレンテトラミン、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオールなどが挙げられる。これらの中でも、低分子量ポリエチレングリコール類、エチレングリコール、低分子量ポリプロピレングリコール類、及び特にプロピレングリコールが好ましい。

本発明の一態様では、本明細書に記載される粒子又は非晶質固体分散体は可塑剤を含有しない。

押出物又は噴霧乾燥材料が得られると、それを摩砕及びふるい分けし、医薬剤形を作製するための材料として使用することができる。

別の実施形態では、化合物Ａは、経口的に薬学的に許容されるポリマーの存在なしに、好適な溶媒と混合され、噴霧乾燥され得る。非晶質化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含む得られた粒子は、静的光散乱装置によって測定して、約１μｍ～約１００μｍ、好ましくは約５μｍ～約８０μｍ、より好ましくは約２５μｍ～約７５μｍの体積加重粒径分布Ｄｖ５０を有し得る。非晶質化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含む得られた粒子は、約０．１μｍ～約１５μｍの体積加重粒径分布のＤｖ１０を有し得、体積加重粒径分布のＤｖ９０は約３μｍ～約２５０μｍである。

別の実施形態では、化合物Ａは、経口的に薬学的に許容されるポリマーの存在なしに、好適な溶媒と混合され、賦形剤又は糖球（sugar sphere）の顆粒表面上に噴霧乾燥されて、錠剤形成の準備ができた顆粒又はカプセル化のための薬物コーティングされたペレットのいずれかを、一工程で製造し得る。

あるいは、化合物Ａ及び経口的に薬学的に許容されるポリマーの有機溶媒中の溶液を、噴霧乾燥方法において本明細書にて上記されるように、不活性なコア又はビーズをコーティングするために使用することができる。経口的に薬学的に許容されるポリマー中の化合物Ａの固溶体は、閉鎖型Ｗｕｒｓｔｅｒ法における、コーティング（共溶媒蒸発）及びコーティングされたビーズの制御された乾燥の際に製造される。この薄膜が水又は胃腸液中に溶解する際、分子分散した化合物Ａは過飽和濃度で放出される。経口的に薬学的に許容されるポリマーは、化合物Ａの再結晶を阻害する安定剤として作用する。化合物Ａの過飽和溶液は、吸収及び分布を可能にするのに充分に安定である。

更に別の代替的な実施形態では、経口的に薬学的に許容されるポリマーを含まない有機溶媒中の化合物Ａの溶液を使用して、共溶媒蒸発、及び閉鎖型Ｗｕｒｓｔｅｒ法におけるコーティングされたビーズの制御された乾燥によって、不活性コア又はビーズを直接コーティングすることができる。

これらの不活性コア又はビーズは、薬学的に許容される材料を含み、適切な寸法及び硬度を有する。そのような材料の例は、ポリマー、例えば、プラスチック樹脂、無機物質、例えば、シリカ、ガラス、ヒドロキシアパタイト、塩（塩化ナトリウム又はカリウム、炭酸カルシウム又はマグネシウム）など、有機物質、例えば、活性炭、酸（クエン酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸など）、及び糖類及びそれらの誘導体である。特に好適な材料は、糖、オリゴ糖、多糖類、及びそれらの誘導体、例えば、グルコース、ラムノース、ガラクトース、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、デキストリン、マルトデキストリン、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン（トウモロコシ、米、ジャガイモ、小麦、タピオカ）などの糖類などの糖類である。

コアは、約２５０～約６００μｍ（３０～６０メッシュ）、約２５０～約５００μｍ（３５～６０メッシュ）、約２５０～約４２５μｍ（４０～６０メッシュ）、約２５０～約３５５μｍ（４５～６０メッシュ）、又は約２１２～３００μｍ（５０～７０メッシュ）の直径を有し得る。

好適なコアの例は、６７．５％～９１．５％（ｗ／ｗ）スクロースからなり、この残りがデンプン及び場合によってはまたデキストリンでもあり、薬学的に不活性又は中性である、２５～３０メッシュの糖球（ＮＦ ＸＶＩＩ、ｐ１９８９）である。

本明細書で言及される寸法のペレット、ビーズ、又はコアは、「ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ」第６４版第Ｆ－ｌ １４頁に記載されているように、公称標準試験ふるいを通してふるいにかけることによって得ることができる。公称標準ふるいは、メッシュ／目開き（μｍ）、ＤＩＮ４１８８（ｍｍ）、ＡＳＴＭ Ｅ１１－７０（番号）、Ｔｙｌｅｒ（商標）（メッシュ）又はＢＳ４１０（メッシュ）標準値によって特徴付けられる。

医薬組成物
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体と、本明細書に記載される非晶質固体分散体と、を含む医薬製剤である。

本発明の一態様は、薬学的に許容される担体と、本明細書に記載される粒子と、を含む医薬製剤である。

本発明の粒子は、非晶質固体分散体を含む治療有効量の粒子を含む医薬剤形へと製剤化することができ、当該非晶質固体分散体は、化合物Ａ及び経口的に薬学的に許容されるポリマーを含む。まず第１に、錠剤及びカプセルなどの経口的投与のための医薬剤形が意図されているが、本発明の粒子はまた、例えば直腸投与のための医薬剤形の調製に用いることもできる。好ましい剤形は、錠剤として成形される経口的投与に適合させられた製剤である。それらは従来の材料又は賦形剤を用い、従来の錠剤形成機を用いて、従来の錠剤形成法により製造することができる。治療有効量である化合物Ａは、一単位、二単位、三単位、四単位、又は五単位剤形当たり約５０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲、好ましくは約５０ｍｇ～５００ｍｇ、約１００～４００ｍｇ、約１５０～３００ｍｇ、約２００ｍｇ、約１００若しくは１５０ｍｇ、約１５０～２００ｍｇ、約２００～２５０ｍｇ、約２５０～３００ｍｇ、約３００～３５０ｍｇ、又は約３５０～４００ｍｇの範囲である。治療有効量である化合物Ａは、１日に一単位、又は二単位、又は三単位の剤形毎に投与され得る。好ましくは、錠剤当たりの有効量の化合物Ａは、２０～２００ｍｇ、２０～１５０ｍｇ、２０～１００ｍｇ、又は５０～１００ｍｇである。

治療有効量の化合物Ａは、１日１回、又は１日２回投与され得る。治療有効量の化合物Ａは、連続２８日間のサイクルで毎日投与され得る。治療有効量の化合物Ａは、連続２１日間のサイクルで毎日投与され得る。

そのような剤形の哺乳動物による嚥下を容易にするために、剤形、特に錠剤に、適切な形状を付与するのが有利である。したがって、快適に嚥下することができる錠剤は、円形よりもむしろ細長い形状であることが好ましい。両凸のオブラート錠が特に好ましい。以下でより詳細に論じるように、錠剤上のフィルムコートは、錠剤を嚥下できる容易さに更に寄与する。

経口摂取の際に化合物Ａの即時放出を与え、かつ良好なバイオアベイラビリティを有する錠剤は、錠剤が胃内で急速に崩壊し（即時放出）、それによって放出される粒子が互いに遠ざけられることで、それらが合体せず、局所的に高濃度である化合物Ａを与え、薬物が沈殿する機会（バイオアベイラビリティ）を与えるような様式で設計される。所望の効果は、崩壊剤と希釈剤との混合物全体にわたって当該粒子を均質に分布させることによって得ることができる。

本発明の製剤、特に錠剤は、崩壊剤；希釈剤；充填剤；バインダ；湿潤剤、界面活性剤、又は界面活性担体；緩衝剤；潤滑剤；滑剤；増粘剤；甘味剤；着香料；着色剤；及びコーティング材料賦形剤などの、１種以上の従来の賦形剤（薬学的に許容される担体）を含み得る。いくつかの賦形剤は複数の目的に役立つことができる。

好適な崩壊剤は大きい膨張率を有するものである。その例は親水性で水に不溶性又は水溶性度が低い架橋ポリマー、例えばクロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）及びクロスカルメロース（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）などである。本発明にかかる即時放出錠剤中の崩壊剤の量は、便宜上、約３～約１５％（ｗ／ｗ）の範囲にわたってもよく、好ましくは約７～９％（ｗ／ｗ）である。粒子が摂取時に大量の胃内容物にわたって広がることを確実にするために、これらの量は、錠剤において通常よりも大きい傾向がある。崩壊剤は本来、大量に用いられると徐放製剤をもたらすので、崩壊剤を希釈剤又は充填剤と呼ばれる不活性物質で希釈するのが有利である。

多様な材料を希釈剤又は充填剤として用いることができる。例としては、噴霧乾燥又は無水ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（例えば、微結晶セルロースＡｖｉｃｅｌ（商標））、二水和又は無水第２リン酸カルシウム、及び当技術分野で公知の他のもの、並びにそれらの混合物である。ラクトース一水和物（７５％）と、Ｍｉｃｒｏｃｅｌａｃ（商標）として市販されている微結晶セルロース（２５％）との市販の噴霧乾燥混合物が好ましい。錠剤中の希釈剤又は充填剤の量は、便宜上、約２０％～約７０％（ｗ／ｗ）の範囲であることができ、好ましくは約２５％～約６０％（ｗ／ｗ）の範囲である。微結晶セルロース及びケイ化微結晶セルロースが好ましい。

潤滑剤及び滑剤は、ある種の剤形の製造において用いることができ、通常は錠剤を製造する場合に用いられる。潤滑剤及び滑剤の例は、水素化植物油、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、水素化綿実油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイドシリカ、タルク、それらの混合物、及び当該技術において既知の他のものである。興味深い潤滑剤及び滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸マグネシウムとコロイドシリカとの混合物である。好ましい潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。好ましい滑剤はコロイド無水シリカである。好ましい潤滑剤は、水素化植物油Ｉ型、最も好ましくは水素化脱臭綿実油（Ａｋｏｆｉｎｅ ＮＦ（商標）（以前はＳｔｅｒｏｔｅｘ（商標）と称された）としてＫａｒｌｓｈａｍｎｓから市販）である。滑剤は、概して、合計錠剤重量の０．２～７．０％、具体的には０．５～１．５％、より具体的には１～１．５％（ｗ／ｗ）を構成する。

潤滑剤は、概して、合計錠剤重量の０．２～７．０％、具体的には０．２～１％、より具体的には０．５～１％（ｗ／ｗ）を構成する。

着色剤及び顔料などの他の賦形剤もまた本発明の錠剤へと加えることができる。着色剤及び顔料は、二酸化チタン及び食物に適した染料を含む。着色剤は本発明の錠剤における任意材料であるが、用いられる場合、着色剤は合計錠剤重量に基づいて最高３．５％の量で存在することができる。

着香料は組成物において任意であり、合成香味油及び風味付け用芳香性物質又は天然油、植物の葉、花、果実などからの抽出物、並びにそれらの組合せから選択することができる。これらは桂皮油、冬緑油、ペパーミント油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、タイム油を含むことができる。着香料としてやはり有用なのは、バニラ、柑橘油、例えばレモン、オレンジ、グレープ、ライム、及びグレープフルーツなど、フルーツエッセンス、例えばリンゴ、バナナ、ナシ、もも、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットなどである。着香料の量は、所望の感覚刺激効果を含むいくつかの因子に依存し得る。一般的に、着香料は、約０％～約３％（ｗ／ｗ）の量で存在する。

本発明の錠剤は、味を改良するため、嚥下の容易さ及び優美な外観を与えるために、更にフィルムコーティングされてもよい。多くの好適なポリマー系フィルムコーティング材料が当該技術分野において既知である。好ましいフィルムコーティング材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＭＣ、特にＨＰＭＣ ２９１０ ５ｍＰａ・ｓである。ヒドロキシプロピルセルロース及びアクリレート－メタクリレートコポリマーを含む、他の好適なフィルム形成ポリマーもまた、本明細書において用いることができる。フィルム形成ポリマーの他に、フィルムコートは、可塑剤（例えばプロピレングリコール）及び、任意追加的に、顔料（例えば二酸化チタン）を更に含むことができる。フィルムコーティング懸濁液は、接着防止剤としてタルクも含有することができる。即時放出型錠剤では、フィルムコートは小さく、重量において総錠剤重量の約３％（ｗ／ｗ）未満を占める。あるいは、腸溶コーティングがまた採用され得る。

当該技術分野において既知の通り、錠剤ブレンド物をバインダの使用前に乾式粒状化又は湿式粒状化することができる。他の点では錠剤形成方法自体は標準的であり、従来の錠剤プレスを用いて成分の所望のブレンド物又は混合物から適した形状へと錠剤を成形することにより、又はローラー圧縮により、容易に実行される。

化合物Ａの非晶質固体分散体を含む錠剤もまた、３Ｄ印刷によって調製され得る。３Ｄ印刷用のフィラメントは、本明細書に記載の経口的に薬学的に許容されるポリマーを用いて、１０％、２０％、又は３０ｗ／ｗ％の化合物Ａにより、例えば１５０℃でホットメルトエクストルージョンによって調製することができる。

経口使用のための製剤はまた、本明細書に提示される粒子が、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合される、硬質ゼラチン又はＨＰＭＣカプセルとして提示されてもよい。

治療及び医学的利用の方法
本明細書に記載される医薬製剤は、医薬製剤の使用がそれを必要とする対象に必要とされる場合はいつでも、本明細書に開示される剤形及びレジメンのいずれかで、又は当技術分野で確立された剤形及びレジメンによる手段で投与され得る。

本発明の医薬製剤及び剤形は、疾患、症候群、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける病態を、治療、寛解、及び／又は予防する方法に有用である。

本発明の一実施形態は、処置を必要としている動物、哺乳動物、及びヒトを含む、処置を必要としている対象におけるＭＡＬＴ１依存性若しくはＭＡＬＴ１媒介性の疾患又は病態を治療する方法であって、治療有効量である本明細書に記載の医薬製剤又は剤形を対象に投与することを含む、方法を対象とする。

ＭＡＬＴ１依存性若しくはＭＡＬＴ１媒介性の疾患又は病態は、造血器起源がん、又は慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ＮＦ－_ＫＢ誘導性Ｂ細胞悪性腫瘍、及び他のＢ細胞リンパ腫などの固形腫瘍から選択され得る。

本明細書に記載の医薬製剤及び剤形による治療から利益を得ることができるがんとしては、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ（Ｂ細胞ＮＨＬ）を含む）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん／結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）が挙げられるが、これらに限定されない。

代替的な実施形態では、障害又は病態は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択される。

本発明の更に別の実施形態では、障害又は病態は、リンパ腫である。本発明の別の実施形態では、障害又は病態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）サブタイプである。本発明の別の実施形態では、障害又は病態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）サブタイプである。本発明の別の実施形態では、障害又は病態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の非胚中心Ｂ細胞様（非ＧＣＢ）サブタイプである。

本発明の追加の実施形態では、障害又は病態は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。別の実施形態では、障害又は病態は、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。

本発明の別の実施形態では、リンパ腫は、ＭＡＬＴリンパ腫である。

本発明の別の実施形態では、障害又は病態は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）である。

更に別の実施形態では、障害又は病態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫からなる群から選択される。

代替的な実施形態では、障害又は病態は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。更なる実施形態では、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、Ｂ細胞ＮＨＬである。

更に別の実施形態では、障害又は病態は、原発性及び二次性中枢神経系リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、又はＡＰＩ２－ＭＡＬＴ１融合依存性疾患である。

本発明の別の実施形態では、障害又は病態（がん又は免疫学的疾患（上記リストのがんのいずれかなど））は、以前の治療に対して再発性又は難治性である。

本発明の別の実施形態では、障害又は病態は、がん（上述のがんのいずれかなど）であり、対象は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）による事前の治療を受けている。

本発明の代替の実施形態では、障害又は病態は、がん（上述のがんのいずれかなど）であり、対象は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）による事前の治療に対して再発性又は難治性である。

特に、本発明の医薬製剤及び剤形は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、１７ｐ欠損ＣＬＬを含む慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）などの、疾患、症候群、病態、又は障害を治療又は寛解するのに有用である。特に、本発明の医薬製剤及び剤形は、イブルチニブに対する獲得耐性を有する腫瘍（ＢＴＫ、ＰＬＣγ２、又はＣＡＲＤ１１突然変異）、イブルチニブ耐性ＣＬＬ／ＭＣＬ／ＷＭ腫瘍、及びＭＡＬＴリンパ腫（ＭＡＬＴ転座）を含む、ＣＤ７９Ａ／Ｂ又はＣＡＲＤ１１突然変異を有するＤＬＢＣＬ腫瘍を治療又は寛解するために有用である。本発明の医薬製剤及び剤形はまた、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞様サブタイプ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）を治療又は寛解するためにも有用である。

本発明の医薬製剤及び剤形は、以前の治療に対して再発性又は難治性である対象の治療に使用され得る。この事前の治療は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）様イブルチニブによる治療であり得る。本発明の医薬製剤及び剤形による治療に好適な患者の特定のコホートとしては、（ｉ）イブルチニブ進行後のＣＬＬ、ＭＣＬ、又はＷＭを有する再発性及び難治性患者、（ｉｉ）再発性及び難治性ＤＬＢＣＬ患者；（ｉｉｉ）ＦＬ又はＭＺＬなどの緩徐進行型ＮＨＬを有する再発性及び難治性患者が挙げられる。

本発明の医薬製剤及び剤形は、自己免疫及び炎症性障害、例えば、関節炎、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器若しくは移植片拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease、ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、肺水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎を含むがこれらに限定されない、免疫疾患の治療に使用することができる。

本明細書中に記載される医薬製剤は、１つ以上の他の薬剤、より具体的には他の抗がん剤、例えば化学療法剤、抗増殖剤、又は免疫調節剤、特にＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブ、ＡＣ００５８（ＡＣＥＡ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＡＳ－０８７１、ＡＳ－１７６３、ＡＳ－５５０（カルナバイオサイエンス株式会社）、ＢＩＩＢ０６８、ＢＩＩＢ０９１（Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）、ＢＭＳ－９８６１４２（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ザヌブルチニブ（ｚａｎｕｂｒｕｔｉｎｉｂ）、アカラブルチニブ、ＣＧ－８０６（Ａｐｔｏｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）、ＣＧＩ１７４６（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＸ－１４４０（Ｈｕａｄｏｎｇ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＤＴＲＭＷＸＨＳ－１２（Ｚｈｅｊｉａｎｇ ＤＴＲＭ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）、エボブルチニブ（ｅｖｏｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＧＤＣ－０８３４（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇ ＡＧ）、ＨＣＩ－１４０１（Ｅｌｅｖａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＩＣＰ－０２２（ＩｎｎｏＣａｒｅ）、ＬＯＵ０６４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、ＬＯＸＯ－３０５（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ＬＹ３３３７６４１（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｍ７５８３（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、ＭＫ－１０２６（ＡｒＱｕｌｅ，Ｉｎｃ．）、ＮＲＸ０４９２（Ｎｕｒｉｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ４７３（Ｐｒｉｎｃｉｐｉａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）、ＲＧ７８４５（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇ ＡＧ）、ＲＮ４８６（Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇ ＡＧ）、ＳＡＲ４４２１６８（Ｓａｎｏｆｉ）、ＳＮ１０１１（ＳｉｎｏＭａｂ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、スペブルチニブ（ｓｐｅｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＴＡＫ０２０（武田薬品工業株式会社）、ＴＧ－１７０１、ＴＧ－１７０２（ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、チラブルチニブ（ｔｉｒａｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＴＰ－４２０７（住友ファーマ株式会社）ベカブルチニブなど；又はがん治療におけるアジュバント、例えば免疫抑制剤若しくは抗炎症剤と組み合わせて採用され得る。

本発明の前述の実施形態に対する変形は、依然として本発明の範囲内にありながら行うことができることが理解されよう。本明細書に開示された各特徴は、特に明記しない限り、同じ、同等、又は同様の目的を果たす代替的な特徴によって置き換えられてもよい。したがって、特に明記しない限り、開示された各特徴は、一般的な一連の同等又は類似の特徴の一例にすぎない。

上記の実施形態の全ての可能な組合せは、本発明の範囲内に包含されると考えられる。

ここで、本発明を非限定的様式で例示する以下の実施例を参照する。

略語及び定義：

実施例１：結晶性１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）水和物形態Ｉの調製
化合物Ａ水和物形態Ｉを、国際公開第２０１８／１１９０３６号の実施例１５８に記載されている合成方法と同様にして調製した。この方法で調製した化合物は水和物結晶形態であることが確認された。結晶性水和物をＸＲＰＤによって特徴付けた。表１はＸＰＲＤのピークリスト及び相対強度を提示する。

実施例２：結晶性化合物Ａ一水和物形態ＩＩＩ、種材料の調製
実施例１によって得られたおおよそ２００ｍｇの化合物Ａ水和物形態Ｉを、４００～８００μＬの酢酸エチル又は酢酸イソプロピルのいずれかに添加し、得られた懸濁液を６０℃で５日間撹拌した。次いで、沈殿物を濾過し、真空下において、５０℃で２４時間乾燥させて、結晶性一水和物形態Ｉの化合物Ａを得た。

実施例３：結晶性化合物Ａ一水和物形態ＩＩＩの調製
国際公開第２０１８／１１９０３６号の実施例１５８に記載されている合成方法と同様の手順で得られた、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１００ｇ）を、エタノール（１５０～１７０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０～１００ｍＬ）と共にフラスコ（Ｒ１）中へ充填した。得られた混合物を４０～５０℃に加熱し、０．５～２時間撹拌した。次いで、水（４～７ｍＬ）を添加し、カールフィッシャー滴定によって含水量を測定した。Ｒ１の内容物を４０～５５℃まで加温し、４０～５５℃に予熱した第２のフラスコ（Ｒ２）へと濾過した。Ｒ１を酢酸エチル（８０～１００ｍＬ）により４０～５０℃ですすぎ、内容物をＲ２へと濾過した。ｎ－ヘプタン（３４０～４１０ｍＬ）を４０～５５℃に維持しながら約２０～４０分でＲ２へと充填した。得られた溶液に化合物Ａの結晶性一水和物１．９～２．１ｇを播種し、得られた混合物を４０～５５℃で４～８時間撹拌した。ｎ－ヘプタン（６８０～７５０ｍＬ）を４０～５５℃に維持しながら１０～１５時間で添加した。得られた混合物を４０～５５℃にて追加で２～５時間撹拌し、次いで、それを２０～２５℃まで７～１３時間冷却した。懸濁液を２０～２５℃で１２～１８時間撹拌し、次いで、これを濾過し、ｎ－ヘプタン（１８０～２５０ｍＬ）で洗浄した。真空下において、４５～５５℃で１５～２２時間乾燥させた後、結晶性１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド一水和物形態ＩＩＩを、収率８０％で得た。

実施例４：結晶性化合物Ａ一水和物形態ＩＩＩの調製
国際公開第２０１８／１１９０３６号の実施例１５８に記載されている合成方法と同様の手順で得られた、１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド一水和物（２５ｇ）を、水（２．５～４．５ｍＬ）及びイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（１００ｍＬ）と共にフラスコ（Ｒ１）へと充填した。得られた混合物を５０℃まで加熱し、０．５～２時間撹拌した。ｎ－ヘプタン（１２５ｍＬ）をＲ１へと充填した。得られた溶液に化合物Ａの結晶性一水和物５００ｍｇを播種し、得られた混合物を５０℃で７２時間撹拌した。ｎ－ヘプタン（２７５ｍＬ）を５０℃に維持しながら１２時間で添加した。得られた混合物を追加で５８時間５０℃にて撹拌し、次いで、それを２０～２５℃まで２時間冷却した。懸濁液を２０～２５℃で９４時間撹拌し、次いで、これを濾過し、ｎ－ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した。真空下において、５０℃で２４時間乾燥させた後、結晶性１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド一水和物を、収率９０％で得た。

結晶性一水和物形態ＩＩＩをＸＲＰＤによって特徴付けた。表２はＸＰＲＤのピークリスト及び相対強度を提示する。

実施例５：溶媒蒸発による化合物Ａの非晶質固体分散体の製造
化合物Ａ及び経口的に薬学的に許容されるポリマーの７つの異なる非晶質固体分散体を、溶媒蒸発法によって９６ウェルプレート中で調製した。７つの経口的に薬学的に許容されるポリマーは、以下の通りであった：
・Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５（ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）１：１）；
・ＨＰＭＣＡＳ（Ｄｏｗ）（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートＡｆｆｉｎｉｓｏｌ（商標）７１６）；
・ＨＰＭＣＡＳ（Ｄｏｗ）（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートＡｆｆｉｎｉｓｏｌ（商標）９１２）；
・ＨＰＭＣＡＳ（Ｄｏｗ）（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートＡｆｆｉｎｉｓｏｌ（商標）１２６）；
・ＨＰＭＣ Ｅ５（ヒドロキシプロピルメチルセルロース／ヒプロメロース／ＨＰＭＣ ２９１０、５ｍＰａ・ｓ）；
・ＰＶＰ ＶＡ６４（ポリビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー／コポビドン／コリドンＶＡ６４）；
・ＨＰＭＣ Ｅ５／ＳＬＳ（ラウリル硫酸ナトリウム／ドデシル硫酸ナトリウム／ＳＤＳ）。

出発物質化合物Ａ（結晶性一水和物形態ＩＩＩ）及び経口的に薬学的に許容されるポリマーの両方を、ジクロロメタンとメタノールとの混合物（５０／５０、ｖ／ｖ）、又はエタノール中に溶解した。自動液体処理ワークステーション（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｍｉｃｒｏｌａｂ ＳＴＡＲ ｐｌｕｓ）を用いて混合物を調製した。分注後、有機溶媒の急速蒸発によって非晶質薬物ポリマーフィルムを生成した。これは、減圧下において１時間にわたり７０℃及び２００ｍｂａｒに設定した真空オーブンを用いて蒸発させることによって達成した。得られたフィルム（各製剤を１２連）を冷却し、その後、交差偏光イメージングによって物理的安定性評価を行った。参照として、化合物Ａのみの概念を試験に含めた。安定性評価の機能において、参照プレートを同様の方法で調製した。これらのフィルムは、化合物Ａを含有せず、対応するポリマーのみを含有した。

実施例６：実施例５に従って溶媒蒸発によって調製した、化合物Ａの非晶質固体分散体の物理的安定性アッセイ
フィルムの物理的安定性を評価した。これは、４週間にわたり４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）でフィルムにストレスをかけることによって行った。結晶性評価を、ストレス負荷の前（ｔ_０）及び４週間後（ｔ_１）の交差偏光イメージングによって行った。全ての化合物Ａ／ポリマー比について、フィルムキャスティング後（ｔ_０）又は４０℃／７５％ＲＨで４週間保存した後（ｔ_１）に結晶性材料は検出されなかった。

実施例７：実施例５に従って溶媒蒸発によって調製した、化合物Ａの非晶質固体分散体の溶解試験
インビトロでは、２相（ＳＧＦ／ＦａＳＳＩＦ）小型化溶解を行い、溶解した化合物Ａの量を時間の関数としてモニタした。溶解アッセイを開始する前に、フィルムを室温で１日間保存した。そうすることによって、残留溶媒の大部分が蒸発した。実際の溶解実験は、試料採取及び試料調製の両方のためにＨａｍｉｌｔｏｎ ＳＴＡＲ ｐｌｕｓ液体処理プラットフォームを用いて９６個の１ｍＬガラスバイアルで行った。溶解培地をフィルムに添加する前に、培地を３７℃まで予熱するためにおおよそ６０分間の平衡時間が必要であった。平衡化後、３００μＬの予熱したＳＧＦ（３７℃、ｐＨ１．３）を非晶質固体分散体へと添加した。ＳＧＦ中で１５分間インキュベーションした後、予熱した濃縮ＦａＳＳＩＦ（３７℃、ｐＨ１０．５）６００μＬを試料へと添加した。この濃縮されたＦａＳＳＩＦをＳＧＦへと添加することで、１相溶解試験で使用される典型的なＦａＳＳＩＦ培地（ｐＨ６．５）と同様の組成を有する培地が得られた。所定の時間間隔で、アリコートを溶解培地から取り出し、０．４５μｍのＧＨＰ膜フィルタに通して濾過した。その後、濾過した溶液をＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）で定量的に希釈（１０倍）して、沈殿の可能性を防いだ。溶解した化合物Ａの量をＵＰＬＣによって決定した。アッセイ全体を通してフィルムを３７℃でインキュベートした。実験は２回行った。

図６～図８はＳＧＦ－ＦａＳＳＩＦにおける溶解プロファイルを示す。ニートな非晶質化合物Ａ基準について、フィルム中に存在する化合物Ａの総量の３０％～４０％の初期放出を測定した（６０～８０μｇ／ｍＬ）。ほとんどのポリマーは、ニート非晶質化合物Ａと同様の溶解挙動を示した。ＳＬＳと組み合わせたＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５及びＨＰＭＣのみが、初期溶解速度を増加させ、２時間後にわずかにより高い放出を得るようであった。観察は全ての化合物Ａ／ポリマー比について同様であった（１／３、１／１、及び２／１）。

実施例８：噴霧乾燥による化合物Ａの非晶質固体分散体の製造
合計６つのプロトタイプ化合物Ａ噴霧乾燥分散製剤を、１００ｋｇ／時間の乾燥ガス容量を有する改変された医薬品噴霧乾燥機で製造した。このユニットは、製造業者によって列挙された公称ガス流量範囲を超えることができ、乾燥チャンバ内の粒子滞留時間を延長するための６’チャンバ延長部を備えることができた。化合物Ａ一水和物結晶形態ＩＩＩを含む固体出発物質を好適な噴霧溶媒へと溶解し、小さなオリフィスノズルを通して高圧で霧化して小さな液滴を生成し、これを高温窒素ガスで急速に乾燥させた。得られた粒子を、直径６”サイクロンを用いて収集容器へと収集し、次いで対流トレイ乾燥機に入れて、噴霧乾燥方法から残った残留溶媒を除去した。

製剤は、活性含有量を３３．３～６６．７重量％の固体及びセルロース系分散ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ又はＨＰＭＣ－Ｅ５のいずれか）から変化させた。ＨＰＭＣ－Ｅ５が主にアセトン溶媒に溶解するためにおおよそ２０％の水を必要としたため、噴霧溶媒はポリマーの種類に基づいて変化させた。噴霧固体含有量は、同じ製剤中の活性負荷物間の粒径を一致させるために、溶液粘度データに基づいて６．７～１２．７重量％で変化させた。この決定は、最初に、固体充填物に基づく調整によりＬｅｆｅｂｖｒｅ液滴サイズモデルを考慮することによって行った（固体充填物が多いほど、同じ液滴サイズで粒子が大きくなる）。

表３及び表４の化合物Ａのパーセンテージ及び固体含有量は、一水和物形態ＩＩＩについて提供されている。当業者は化合物Ａの量を水和物補正係数１．０３８６で補正するであろう。

実施例９：実施例８に従って調製した、非晶質噴霧乾燥分散液の粒径分布分析
粒径分布分析はＡｅｒｏＳ分散ユニットを用いるＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００を使用して行った。３バールの分散空気圧を、フラウンホーファー近似を用いる全ての測定に使用した。

実施例１０：実施例８に従って調製した、化合物Ａ／ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ（１：２）、ロット番号ＢＲＥＣ－２３２６－００４Ａの非晶質ＳＤＤの溶解性
溶解性は、９０分間及び２４時間で、０．０％、０．５％、及び１．０％模擬腸液（simulated intestinal fluid：ＳＩＦ）胆汁酸塩ミセルを含む、ｐＨ２胃培地（０．０１Ｎ ＨＣｌ）、ｐＨ６．５リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）腸培地で評価した。試料を２．５ｍｇ／ｍＬで投入し、３７℃の温かい箱内のロッカテーブル上に置き、試験期間中、試料を穏やかに撹拌した。超遠心分離後、薬物濃度をＨＰＬＣによって測定した。

図５に、３３．３／６６．７化合物Ａ／ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ ＳＤＤ（ロット番号ＢＲＥＣ－２３２６－００４ Ａ）についてのＢｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ培地における非晶質溶解性を示す。

実施例１１：実施例８に従って調製した、化合物Ａ／ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ非晶質ＳＤＤ（１：２、１：１、及び２：１）及び化合物Ａ／ＨＰＭＣ－Ｅ５非晶質ＳＤＤ（１：２、１：１、及び２：１）の溶解性能
溶解速度はＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ非晶質ＳＤＤにおける薬物負荷の増加と共に減少する（図９）。過飽和の持続に関して、３つのＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ非晶質ＳＤＤは全て、試験の９０分以内において同等である。超遠心分離試料では、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ非晶質ＳＤＤの全３種類ついて、９０分でおよそ１１０μｇ／ｍＬの持続性薬物濃度が確認されている。

溶解速度は、ＨＰＭＣ Ｅ５非晶質ＳＤＤに対する活性負荷とは比較的無関係である（図１０）。ＨＰＭＣ Ｅ５ ＳＤＤは、９０分間の試験を通して持続しながら、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ非晶質ＳＤＤと比較してわずかに低いレベルの過飽和を提供する（８９～９４対１０６～１１０μｇ／ｍＬ）。

Ｐｉｏｎ ＵＶプローブ溶解装置を使用して非シンク溶解試験を実施し、６つの化合物Ａ非晶質ＳＤＤの相対性能を決定した。超遠心分離試料もまた１０分及び９０分で収集し、ＨＰＬＣによって分析して、それらの時点での溶解薬物の実際の濃度を確認した。

実施例１２：実施例８に従って調製した、非晶質噴霧乾燥分散体の粉末密度
粉末バルク及びタップ密度は、１０ｍＬメスシリンダーに含有される粉末床を繰り返しタップすることによって測定した。バルク密度及びタップ密度の結果を図１１に示し、流動性メトリック（Ｃａｒｒ指数及びＨａｕｓｎｅｒ比）を含む表にした形式の結果を表９に示す。

実施例１３：実施例８に従って調製した、非晶質噴霧乾燥分散体のＤＳＣによる熱分析
ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ非晶質ＳＤＤに対するＴｇ対ＲＨの結果（図１８及び表１０）は、乾燥条件下において１１１～１１９℃のＴｇ範囲を示し、７５％ＲＨで５２～５９℃まで低下している。乾燥Ｔｇ及び湿潤Ｔｇの両方が薬物負荷の増加と共に増加する。図１９及び表１１の結果は、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ非晶質ＳＤＤと比較して、ＨＰＭＣ Ｅ５非晶質ＳＤＤは、乾燥条件下（１２９℃）においてより高いＴｇ及び７５％ＲＨ（４９℃～６０℃）で同様のＴｇを有することを示している。全体としてこれらのデータは、Ｔｇが最も厳しい保存条件（４０℃／７５ＲＨ）で４０℃より高く、したがって再結晶のリスクが低く、それによって最適な物理的安定性を実証することを示す。

実施例１４：実施例８に従って調製された、非晶質噴霧乾燥分散体の効力
効力を以下の詳細を有するＨＰＬＣ法の使用によって測定した：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８、３ｘ５０ｍｍ、２．７μｍ
カラム温度：３０℃
オートサンプラ温度：周囲温度
移動相Ａ：９５／５ １０ｍＭ酢酸アンモニウム（水溶液）／ＡＣＮ
移動相Ｂ：ＡＣＮ

流量：１．０ｍＬ／分
実行時間：６分
作業濃度：０．２５ｍｇＡ／ｍＬ
試料希釈剤：７／３、ＡＣＮ／水
注入量：１０μＬ
検出：２５０ｎｍ

測定された効力は以下の通りであった：

実施例１５：化合物Ａの３０％負荷の非晶質固体分散体を含む６つのコーティングされていない錠剤１００ｍｇの組成

噴霧乾燥粉末は、化合物Ａ及びポリマー（ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ又はＨＰＭＣ Ｅ５）を上記表に示す比で含有する。上記６つのコーティングされていない錠剤中の化合物Ａを含むこの噴霧乾燥粉末は実施例８に従って調製した。

実施例１６：化合物Ａ等量の組成１００ｍｇの経口フィルムコート錠

コーティング粉末であるピンクＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２５００５０の定性的組成

懸濁液が得られるまで、精製水中にコーティング粉末を分散させてコーティング懸濁液を調製した。コア錠剤を好適なコーティングパンへと移した。次いで、コーティング溶液を、フィルムコーティング技術を用いてコア錠剤に噴霧した。フィルムコート錠を、噴霧後、同じコーティングパン中で乾燥させた。コーティング錠剤を収集し、好適な容器に包装した。

実施例１７：Ｂｕｃｈｉ法による純粋な非晶質形態である化合物Ａ（ポリマーなし）の調製
まず、１０重量％の化合物Ａ溶液を、２０ｇの化合物Ａ（水和物形態ＩＩＩ）を秤量して調製して、撹拌しながら１８０ｇの純粋アセトンへと加え、完全に溶解するまで撹拌した。次いで、溶液をＢｕｃｈｉ噴霧乾燥機により噴霧乾燥し、以下の表の操作条件を用いて真空トレイ乾燥機中において後乾燥した。噴霧乾燥化合物Ａは、ＸＲＰＤによって非晶質であることが見出され、１３２℃のガラス遷移温度を有することが測定された。

実施例１８：化合物Ａの３つの非晶質噴霧乾燥分散体を有する４つのカプセル及び非晶質化合物Ａを有する１つのカプセルの組成

化合物Ａの量は、化合物Ａの無水形態に基づいて計算した。

実施例１９：化合物Ａの調製された非晶質製剤の安定性結果
化合物Ａの調製された製剤の安定性を、通常の条件及び加速条件においてＸＲＤによって測定したところ、化合物の調製された製剤は全て、単独であっても、又はポリマーと組み合わせても非晶質であることが示された。

ＸＲＤ結果

ニートＡＰＩ：化合物Ａである、有効活性成分
ＨＰＭＣＡＳ ＭＧ：信越化学工業株式会社製
ＥＬ－１００－５５：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５
１Ｍ：１ヶ月
２Ｍ：２ヶ月
６Ｍ：６ヶ月
非晶質（ａｍｏｒｐｈ．）：非晶質

実施例２０：化合物Ａの３０％負荷の非晶質固体分散体を含む６５ｍｇ及び８０ｍｇのコーティングされていない錠剤の組成

実施例２１：化合物Ａ等量の組成６５ｍｇの経口フィルムコート錠

実施例２２：化合物Ａ等量の組成８０ｍｇの経口フィルムコート錠

懸濁液が得られるまで、精製水中にコーティング粉末を分散させてコーティング懸濁液を調製した。コア錠剤を好適なコーティングパンへと移した。次いで、コーティング溶液を、フィルムコーティング技術を用いてコア錠剤に噴霧した。フィルムコート錠を、噴霧後、同じコーティングパン中で乾燥させた。コーティング錠剤を収集し、好適な容器に包装した。

実施例２３：健康な参加者における予備ＰＫの結果
図２１は、健康な参加者における予備ＰＫ結果を示す。日付は以下の表にもまた概説されている。

「ＰＥ」とは、点推定値を意味する
「９０％ＣＩ」とは、９０％信頼区間を意味する
処置Ａ（参照カプセル）：２×５０ｍｇのＬＦＨＧ ＰＥＧ１５００カプセルとして供給される１００ｍｇの化合物Ａ（国際公開第２０２０／１６９７３８号に記載）；絶食時（Ｎ＝１０）
処置Ｂ（試験）：１個の１００ｍｇ非コーティングＡＳＤ錠剤として供給される１００ｍｇの化合物Ａ（実施例１５に記載の化合物Ａ／ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ比１／２）；絶食時（Ｎ＝１０）
処置Ｃ（試験）：１個の１００ｍｇ非コーティングＡＳＤ錠剤として供給される１００ｍｇの化合物Ａ（実施例１５に記載の化合物Ａ／ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ比１／１）。絶食時（Ｎ＝１０）
処置Ｄ（試験）：１個の１００ｍｇ ＬＦＨＧ ＰＥＧ１５００カプセルとして供給される１００ｍｇの化合物Ａ（国際公開第２０２０／１６９７３８号に記載）；絶食時（Ｎ＝１０）
ＬＦＨＧとは、液体充填硬質ゼラチンカプセルを意味する

データに基づいて、ＡＳＤ錠剤は、ＬＦＨＧ ＰＥＧ１５００カプセルよりも高いバイオアベイラビリティを有する。ＡＳＤ錠剤はＰＥＧ１５００系カプセルよりも高い曝露を有する。

Claims (39)

1. 非晶質形態又は非晶相の単離された１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物Ａ）、又はその薬学的に許容される塩形態であって、前記化合物Ａの非晶質形態又は非晶相が、化合物Ａの任意の結晶形態に対して、９０ｗ／ｗ％超、好ましくは少なくとも９５ｗ／ｗ％の重量パーセントで存在する、前記化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩形態。
2. 化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態、及び経口的に薬学的に許容されるポリマーを含む、非晶質固体分散体。
3. （化合物Ａ）：（経口的に薬学的に許容されるポリマー）の重量比が、５：１～１：５の範囲であり、好ましくは５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、及び１：５の比である、請求項２に記載の非晶質固体分散体。
4. 前記経口的に薬学的に許容されるポリマーが、２０℃で溶解した場合、１～５０００ＭＰａ・ｓ、１～５００ＭＰａ・ｓ、若しくは１～１００ＭＰａ・ｓの見かけ粘度を有する噴霧乾燥に使用されるポリマーである；又は、前記経口的に薬学的に許容されるポリマーが、有機溶媒中で、１～５０００ＭＰａ・ｓ、１～５００ＭＰａ・ｓ、若しくは１～１００ＭＰａの見かけ粘度を有する；又は、前記経口的に薬学的に許容されるポリマーが、ホットメルトエクストルージョンに使用されるポリマーであり、かつ前記溶融ポリマーが、１～１，０００，０００Ｐａ・ｓ、１００～１００，０００Ｐａ・ｓ、若しくは５００～１０，０００Ｐａ・ｓの見かけ粘度を有する、請求項２又は３に記載の非晶質固体分散体。
5. 前記経口的に薬学的に許容されるポリマーが、以下：
   －メチルセルロースなどのアルキルセルロース、
   －ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロースなど、
   －ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、
   －カルボキシアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロースなど、
   －カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムなど、
   －カルボキシアルキルアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルエチルセルロースなど、
   －カルボキシアルキルセルロースエステル、
   －フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、
   －キチン誘導体、例えばキトサンなど、
   －多糖類、例えばデンプン、ペクチン（カルボキシメチルアミロペクチンナトリウム）、シクロデキストリン又はその誘導体、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアゴム（gummi arabicum）、グアーガム（guar gummi）、及びキサンタンガム（xanthan gummi）など、
   －ポリアクリル酸、オリアクリレート（olyacrylate）、及びそれらの塩、
   －ポリメタクリル酸、ポリメタクリレート、それらの塩及びエステル、メタクリレートコポリマー、
   －ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡのコポリマー（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ）、クロスポビドン（ＰＶＰ－ＣＬ）、ポリビニルピロリドン－ポリビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ－ＰＶＡ）、
   －ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド、並びにエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマーなど、
   －１５００～２００００の範囲の分子量、特に４０００～６０００のＭＷを有するエチレンオキシド又はポリエチレングリコールのポリマー、
   －２５００～３００００００の範囲にわたるＭＷのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、
   －Ｇｅｌｉｔａ（登録商標）Ｃｏｌｌａｇｅｌ、又は
   －それらの任意の組合せ、
   －及び任意追加的に界面活性担体
   からなる群から選択される、請求項２又は３に記載の非晶質固体分散体。
6. 前記経口的に薬学的に許容されるポリマーが、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ Ｅ５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、ＰＶＰ ＶＡ６４、それらの任意の組合せであり、前記経口的に薬学的に許容されるポリマー又はそれらの組合せが、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）と任意追加的に混合されている、請求項２又は３に記載の非晶質固体分散体。
7. 前記ＨＰＭＣＡＳが、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＦ、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＦ、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦ、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＭＰ、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＭＰ、ＨＰＭＣＡＳ－ＨＭＰ、Ａｆｆｉｎｉｓｏｌ（商標）ＨＰＭＣＡＳ ７１６、Ａｆｆｉｎｉｓｏｌ（商標）ＨＰＭＣＡＳ ９１２、又はＡｆｆｉｎｉｓｏｌ（商標）ＨＰＭＣＡＳ １２６である、請求項６に記載の非晶質固体分散体。
8. 前記Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００－５５である、請求項６に記載の非晶質固体分散体。
9. 前記経口的に薬学的に許容されるポリマーが、界面活性担体、好ましくはＳＬＳと混合されたＨＰＭＣ Ｅ５である、請求項６に記載の非晶質固体分散体。
10. 請求項２～９のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体を含む粒子。
11. 前記粒子が、静的光散乱装置によって測定して、約２０μｍ～約９０μｍ、好ましくは約２５μｍ～約８０μｍ、より好ましくは約２５μｍ～約６５μｍの体積加重粒径分布Ｄｖ５０を有する、請求項１０に記載の粒子。
12. 前記粒子が、約１μｍ～約１５μｍの体積加重粒径分布のＤｖ１０を有し、前記体積加重粒径分布のＤｖ９０が、約４０μｍ～約２００μｍである、請求項１０に記載の粒子。
13. 薬学的に許容される担体を更に含む、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の粒子。
14. 請求項１に記載の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を含む粒子。
15. 前記粒子が、静的光散乱装置によって測定して、約１μｍ～約１００μｍ、好ましくは約５μｍ～約８０μｍ、より好ましくは約２５μｍ～約７５μｍの体積加重粒径分布Ｄｖ５０を有する、請求項１４に記載の粒子。
16. 前記粒子が、約０．１μｍ～約１５μｍの体積加重粒径分布のＤｖ１０を有し、前記体積加重粒径分布のＤｖ９０が、約３μｍ～約２５０μｍである、請求項１４に記載の粒子。
17. 薬学的に許容される担体を更に含む、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の粒子。
18. 薬学的に許容される担体と、（ｉ）治療有効量である請求項１に記載の化合物Ａ若しくはその薬学的に許容される塩形態；（ｉｉ）治療有効量である請求項２～９のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体；（ｉｉｉ）治療有効量である請求項１０～１３のいずれか一項に記載の粒子；又は、（ｉｖ）治療有効量である請求項１４～１７のいずれか一項に記載の粒子とを含む、医薬組成物。
19. 前記組成物が、固体経口剤形である、請求項１８に記載の医薬組成物。
20. 前記組成物が、錠剤、カプセル、サシェ、丸薬、ロゼンジ、カプレット、カプセル、サシェ、又はトローチである、請求項１９に記載の医薬組成物。
21. 前記組成物が、以下の組成：
    

    

    を有するコア錠剤であり、
    ポリマーＸが、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ又はＨＰＭＣ Ｅ５であり、
    前記コア錠剤が、任意追加的にコーティングされ、好ましくは、コーティング粉末のピンクＯｐａｄｒｙ ＩＩ ８５Ｆ２５００５０でコーティングされる、請求項１９に記載の医薬組成物。
22. 前記組成物が、錠剤であり、前記薬学的に許容される担体が、崩壊剤、滑剤、潤滑剤、希釈剤、任意追加的に湿潤剤、任意追加的にバインダ、及び任意追加的にコーティング材料を含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
23. 前記組成物が、カプセル又はサシェであり、任意追加的に希釈剤を更に含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
24. 以下の工程：
    （ａ）化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を、経口的に薬学的に許容されるポリマーとブレンドすること；
    （ｂ）前記ブレンドを２０～３００℃の範囲の温度で押し出すこと
    を含む、請求項２～９のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体を調製する方法。
25. 粒子を調製することを更に含み、前記方法が以下の工程：
    （ｃ）前記押出物を粉砕することと、
    （ｄ）任意追加的に、前記粒子をふるい分けすることと、
    を更に含む、請求項２４に記載の方法。
26. 以下の工程：
    （ａ）化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態を、経口的に薬学的に許容されるポリマー及び好適な溶媒とブレンドすること；
    （ｂ）前記ブレンドを噴霧乾燥すること、
    を含む、請求項２～９のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体を調製する方法。
27. 前記好適な溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、及びブタノールから選択されるアルコール：アセトン、メチルエチルケトン、及びメチルイソブチルケトンから選択されるケトン；酢酸エチル及び酢酸プロピルから選択されるエステル；アセトニトリル；ジクロロメタン；トルエン；１，１，１－トリクロロエタン；ジメチルアセトアミド；ジメチルスルホキシド；これらの組合せ；メタノールとジクロロメタンとの混合物、６０：４０（ｗ：ｗ）又は５０：５０（ｗ：ｗ）；アセトンと水との混合物８０：２０（ｗ：ｗ）から選択される、請求項２６に記載の方法。
28. 化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態と、好適な溶媒との混合物を噴霧乾燥する工程を含む、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の粒子を調製する方法。
29. 化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態と、好適な溶媒との混合物を、薬学的に許容されるビーズの表面上へと噴霧乾燥する工程を含む、請求項１７に記載の粒子を調製する方法。
30. 好適な溶媒が、請求項２７で定義された通りである、請求項２８～２９のいずれか一項に記載の方法。
31. 錠剤又はカプセルを調製することを更に含み、前記方法が、請求項２４～３０のいずれか一項から得られた治療有効量である材料を、薬学的に許容される賦形剤とブレンドすることと、前記ブレンドを錠剤へと圧縮すること又は前記ブレンドをカプセルへと充填することと、を更に含む、請求項２４～３０のいずれか一項に記載の方法。
32. 前記非晶質固体分散体が、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態と、経口的に薬学的に許容されるポリマーとを含む混合物を、溶融押し出しすることによって得ることができる、請求項２～９のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体。
33. 前記粒子が、請求項３２に記載の非晶質固体分散体を粉砕し、得られた粒子を任意追加的にふるい分けすることによって得ることができる、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の粒子。
34. 前記非晶質固体分散体又は粒子が、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態；経口的に薬学的に許容されるポリマー；及び好適な溶媒を含む混合物を、噴霧乾燥することによって得ることができる、請求項２～９のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体又は請求項１０～１３のいずれか一項に記載の粒子。
35. 前記化合物Ａ又は粒子が、化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態と、好適な溶媒とを含む混合物を噴霧乾燥することによって得ることができる、請求項１に記載の化合物Ａ若しくはその薬学的に許容される塩形態、又は請求項１４～１６のいずれか一項に記載の粒子。
36. 前記混合物が、薬学的に許容されるビーズの表面上へと噴霧乾燥される、請求項３５に従って得ることができる化合物Ａ又は粒子。
37. 疾患、症候群、病態、又は障害であって、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける前記疾患、症候群、病態、又は障害の治療において、必要とする対象に使用するための、請求項１に記載の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩形態；請求項２～９のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体；１０～１３のいずれか一項に記載の粒子；又は請求項１４～１７のいずれか一項に記載の粒子。
38. 疾患、症候群、病態、又は障害を治療する方法であって、前記疾患、症候群、病態、又は障害が、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受け、必要としている対象に、治療有効量である：（ｉ）請求項１に記載の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩形態；（ｉｉ）請求項２～９のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体；（ｉｉｉ）１０～１３のいずれか一項に記載の粒子；又は（ｉｖ）請求項１４～１７のいずれか一項に記載の粒子を投与することを含む、方法。
39. ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病態、又は障害を治療するための医薬品の製造における、（ｉ）請求項１に記載の化合物Ａ、又はその薬学的に許容される塩形態；（ｉｉ）請求項２～９のいずれか一項に記載の非晶質固体分散体；（ｉｉｉ）１０～１３のいずれか一項に記載の粒子；又は（ｉｖ）請求項１４～１７のいずれか一項に記載の粒子の、使用。

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