CN115916160A

CN115916160A - Malt1抑制剂的无定形形式及其制剂

Info

Publication number: CN115916160A
Application number: CN202180051036.0A
Authority: CN
Inventors: K·L·金佩; S·K·安德尔森; M·J·M·拉弗林根; T·E·R·休布雷希茨
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2020-08-21
Filing date: 2021-08-20
Publication date: 2023-04-04
Also published as: EP4199908A1; CA3187118A1; WO2022038252A1; KR20230054394A; MX2023002117A; UY39390A; JP2023539729A; US20220056012A1; BR112023003106A2; TW202227067A; AU2021328320A1

Abstract

本发明涉及MALT1抑制剂的无定形形式、其制备方法以及包含这种无定形形式的药物组合物。

Description

MALT1抑制剂的无定形形式及其制剂

技术领域

本发明涉及制药技术领域，特别是呈固体形式的药物制剂。

背景技术

许多活性药物成分(API)具有诸如疏水性和不稳定性的性质，导致在提供合适的药物制剂方面的挑战。

MALT1(粘膜相关淋巴组织淋巴瘤转位蛋白1)是经典NF-_KB信号传导途径的关键介质。专利公布WO 2018/119036公开了一类活性药剂，其为MALT1抑制剂，可向罹患癌症和/或免疫性疾病的患者提供治疗益处。

存在对活性药物成分(API)诸如WO 2018/119036中描述的MALT1抑制剂的改进药物制剂的需要。特别是存在对具有可接受的生物利用度的药物制剂(尤其是固体剂型)的需要。

1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-羧酰胺具有以下结构，并且在本文中称为化合物A或式A的化合物：

化合物A可例如根据如WO 2018/119036的实施例158中所述的方法制备，该文档以引用方式并入本文。实施例158的方法已被确定为提供化合物A水合物的结晶形式I。形式I表现出吸湿特性。形式I具有包含位于8.4，12.7，13.3和16.7°2θ±0.2°θ的峰的X-射线粉末衍射图。该X-射线粉末衍射图还可包含选自以下的至少一个峰：6.7，10.0，10.7，12.0，12.3，13.5，14.1，14.6，15.4，15.6，16.0，18.1，18.4，19.2，20.0，20.3，21.1，22.0和24.9°θ±0.2°θ。形式I的特征还可在于差示扫描量热法(DSC)热谱图包含66℃的起始温度和99℃的峰值温度的吸热。该DSC可包含145℃的起始温度和157℃的峰值温度的第二吸热。

化合物A一水合物的另一种结晶形式(形式III)可根据WO2020/169736的实施例2、3和3b中所述的方法来制备，该文档以引用方式并入本文。形式III具有包含位于16.4，23.7和25.7°θ±0.2°θ的峰的X-射线粉末衍射图。该X-射线粉末衍射图还可包含选自以下的至少一个峰：13.6，17.9，22.6，24.5，25.2或27.1°θ±0.2°θ。该X-射线粉末衍射图还可包含选自以下的至少一个峰：8.3，8.6，11.5，14.0，15.4，17.5，19.7，22.0，22.2，24.0或29.9°θ±0.2°θ。形式III的特征还可在于DSC包含约142℃的起始温度和约158℃的峰值温度的吸热。

WO2020/169738描述了包含化合物A的基于聚乙二醇(PEG)的制剂。

目标

本发明的一个目标是提供化合物A的分离的无定形形式或其药学上可接受的盐形式。

本发明的一个目标是提供化合物A的固态形式或其药学上可接受的盐形式，其根据监管要求是动力学稳定的。

本发明的一个目标是改善化合物A或其药学上可接受的盐形式的溶解度。

本发明的一个目标是改善化合物A或其药学上可接受的盐形式在水溶液中的溶解度。

本发明的一个目标是改善化合物A或其药学上可接受的盐形式在胃肠道介质中的溶解度。

本发明的一个目标是改善化合物A或其药学上可接受的盐形式的溶出速率。

本发明的一个目标是改善化合物A或其药学上可接受的盐形式跨生物膜的渗透性。

本发明的一个目标是改善化合物A或其药学上可接受的盐形式的口服吸收。

本发明的一个目标是改善化合物A或其药学上可接受的盐形式的生物利用度。

本发明的一个目标是改善化合物A或其药学上可接受的盐形式的贮存期限。

本发明的一个目标是提供化合物A的固态形式或其药学上可接受的盐形式，其具有至少1年、至少3年或至多5年的贮存期限。

本发明的一个目标是提供化合物A的固态形式或其药学上可接受的盐形式，其在加速条件(40℃/75RH)下具有6个月的贮存期限。

本发明的一个目标是改善化合物A或其药学上可接受的盐形式的无定形固体分散体(ASD)的物理稳定性。

本发明的一个目标是改善化合物A或其药学上可接受的盐形式的ASD在其贮存期限内的动力学稳定性。

本发明的一个目标是增加化合物A或其药学上可接受的盐形式的固体剂型的药物载量。

本发明的一个目标是减少化合物A或其药学上可接受的盐形式的固体剂型中赋形剂的量。

本发明的一个目标是提供化合物A或其药学上可接受的盐形式的能够直接压缩成片剂的制剂。

本发明的一个目标是减少食物对包含在片剂中的化合物A或其药学上可接受的盐形式的生物利用度的影响。

本发明的一个目标是降低用化合物A或其药学上可接受的盐形式治疗的癌症患者的药丸负担。

本发明的一个目标是改善用化合物A或其药学上可接受的盐形式治疗的癌症患者的治疗依从性。

本发明的一个目标是改善用化合物A或其药学上可接受的盐形式治疗的癌症患者的治疗效率。

出乎意料地发现，化合物A的无定形形式及其无定形固体分散体是格外物理稳定的，具有133℃的玻璃化转变温度。化合物A形式的无定形形式属于GFA(玻璃形成能力)III类，表明良好的物理稳定性，如稳定性DSC数据所证明(在40°/75％ RH下6次MOS之后，样品在开放盘的情况下仍然是无定形的)。

当偏离水合物形式的熔点时，这种稳定性是不可预期的。

结晶形式通常比无定形形式更物理稳定。本发明的无定形形式尽管令人惊奇地在物理上更稳定，但仍可溶。

另外，如所要求保护的化合物A的无定形形式和结晶形式的混合物(超过90重量/重量％为无定形形式)仍可显示出可接受的溶出速率。

此外，当制备化合物A的无定形固体分散体时，偏见是存在与任何聚合物不相容的更大可能性，但是再次令人惊讶地，这种不相容没有发生。

还令人惊奇的是，当使用化合物A的结晶形式I时，在FaSSIF介质中的溶出速率显著下降，而对于不同的无定形制备剂，溶出速率好得多，参见图20。

另外，本发明人设法制备具有高API/聚合物比的ASD，这便于增加药物载量、减小患者的药丸负担和片剂尺寸。如本领域技术人员已知的，高的API/聚合物比容易崩坏并且较难以配制成片剂。具有高API/聚合物比的ASD显示出较低的可压片性；即，其孔隙率较小且较致密，并且在压片过程中需要较高的压缩力。

发明内容

本发明涉及呈无定形形式或非结晶相的分离的1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-羧酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐形式，其中化合物A的无定形形式或非结晶相相对于化合物A的任何结晶形式以大于90重量/重量％、优选至少95重量/重量％的重量百分比存在。

本发明涉及无定形固体分散体，该分散体包含化合物A或其药学上可接受的盐形式；和口服药学上可接受的聚合物。

在固体分散体中，(化合物A):(口服药学上可接受的聚合物)的重量/重量比可在5:1至1:100；2:1至1:10；2:1至1:5；1:3；1:2；1:1；2:1；3:1；5:1的范围内。

在无定形固体分散体中，(化合物A):(口服药学上可接受的聚合物)的重量/重量比可在5:1至1:5的范围内；优选比率为5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4和1:5。在另一个实施方案中，(化合物A):(口服药学上可接受的聚合物)的重量/重量比为1:1或1:2。在另一个实施方案中，(化合物A):(口服药学上可接受的聚合物)的重量/重量比为1:2。

在另一个实施方案中，(化合物A):(口服药学上可接受的聚合物)的重量/重量比在1.1:2至0.9:2的范围内。

在另一个实施方案中，(化合物A):(口服药学上可接受的聚合物)的重量/重量比在1.1:1至0.9:1的范围内。

在另一个实施方案中，(化合物A):(口服药学上可接受的聚合物)的重量/重量比在1.1:1至0.9:2的范围内。

在无定形固体分散体中，该口服药学上可接受的聚合物可以是用于喷雾干燥的聚合物，该聚合物在20℃下溶解时具有1MPa·s至5000MPa·s、1MPa·s至500MPa·s或1MPa·s至100MPa·s的表观粘度；或者该口服药学上可接受的聚合物在有机溶剂中具有1MPa·s至5000MPa·s、1MPa·s至500MPa·s或1MPa·s至100MPa·s的表观粘度；或者该口服药学上可接受的聚合物可以是用于热熔挤出的聚合物，并且该熔融聚合物具有1MPa·s至1,000,000Pa·s、100MPa·s至100,000Pa·s或500MPa·s至10,000Pa·s的表观粘度。

在无定形固体分散体中，该口服药学上可接受的聚合物可选自包括以下的组：

-烷基纤维素诸如甲基纤维素；

-羟烷基纤维素诸如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；

-羟烷基烷基纤维素诸如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；

-羧烷基纤维素诸如羧甲基纤维素；

-羧烷基纤维素的碱金属盐，诸如羧甲基纤维素钠；

-羧烷基烷基纤维素诸如羧甲基乙基纤维素；

-羧烷基纤维素酯；

-羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；

-几丁质衍生物，诸如壳聚糖；

-多糖，诸如淀粉、果胶(羧甲基支链淀粉钠)、环糊精或其衍生物、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶；

-聚丙烯酸、聚丙烯酸酯及其盐；

-聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸酯、其盐和酯、甲基丙烯酸酯共聚物；

-聚乙烯醇(PVA)、PVA的共聚物(例如，

IR)、交聚维酮(PVP-CL)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)；

-聚环氧烷，诸如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；

-分子量在1500-20000，特别是MW在4000-6000范围内的环氧乙烷的聚合物或聚乙二醇；

-MW范围为2500至3000000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；

-

Collagel；或

-它们的任何组合；

-和任选的表面活性载体。

-烷基纤维素诸如甲基纤维素；

-羧烷基纤维素诸如羧甲基纤维素；

-羧烷基纤维素的碱金属盐，诸如羧甲基纤维素钠；

-羧烷基烷基纤维素诸如羧甲基乙基纤维素；

-羧烷基纤维素酯；

-羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；

-几丁质衍生物，诸如壳聚糖；

-聚丙烯酸、聚丙烯酸酯及其盐；

-聚乙烯醇(PVA)、PVA的共聚物(例如，

-MW范围为2500至3000000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；

-

Collagel；或

-它们的任何组合；

-和任选的表面活性载体。

在无定形固体分散体中，该口服药学上可接受的聚合物可以是HPMCAS、HPMC E5、

E、

L、PVP VA64、它们的任何组合；并且该口服药学上可接受的聚合物或它们的组合可任选地与月桂基硫酸钠(SLS)混合。

在无定形固体分散体中，该口服药学上可接受的聚合物可以是HPMCAS。在无定形固体分散体中，该口服药学上可接受的聚合物可以是HPMCAS-LG。

在固体无定形分散体中，该HPMCAS可以是HPMCAS-LG、HPMCAS-MG、HPMCAS-HG、HPMCAS-LF、HPMCAS-MF、HPMCAS-HF、HPMCAS-LMP、HPMCAS-MMP、HPMCAS-HMP、Affinisol^TMHPMCAS 716、Affinisol^TMHPMCAS 912或Affinisol^TMHPMCAS 126。

在无定形固体分散体中，

L可以是

L 100-55。

在无定形固体分散体中，该口服药学上可接受的聚合物可以是与表面活性载体，优选SLS混合的HPMC E5。

本发明涉及包含如本文所述的无定形固体分散体的颗粒。

包含如本文所述的无定形固体分散体的颗粒可具有如通过静态光散射仪器测量的约20μm至约90μm、优选约25μm至约80μm、更优选约25μm至约65μm的体积加权粒度分布Dv50。

包含如本文所述的无定形固体分散体的颗粒可具有约1μm至约15μm的体积加权粒度分布的Dv10；并且可具有约40μm至约200μm的体积加权粒度分布的Dv90。

包含如本文所述的无定形固体分散体的颗粒还可包含药学上可接受的载体。

本发明涉及包含呈无定形形式或非结晶相的化合物A或其药学上可接受的盐形式的颗粒。

包含呈无定形形式或非结晶相的化合物A或其药学上可接受的盐形式的颗粒可具有如通过静态光散射仪器测量的约1μm至约100μm、优选约5μm至约80μm、更优选约25μm至约75μm的体积加权粒度分布Dv50。

包含呈无定形形式或非结晶相的化合物A或其药学上可接受的盐形式的颗粒可具有约0.1μm至约15μm的体积加权粒度分布的Dv10；和约3μm至约250μm的体积加权粒度分布的Dv90。

包含呈无定形形式或非结晶相的化合物A或其药学上可接受的盐形式的颗粒还可包含药学上可接受的载体。

本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体；和(i)治疗有效量的呈无定形形式或非结晶相的化合物A或其药学上可接受的盐形式；(ii)治疗有效量的包含化合物A或其药学上可接受的盐形式的无定形固体分散体；和如本文所述的口服药学上可接受的聚合物；(iii)治疗有效量的包含如本文所述的无定形固体分散体的颗粒；或(iv)治疗有效量的如本文所述的包含呈无定形形式或非结晶相的化合物A或其药学上可接受的盐形式的颗粒。

如本文所述的药物组合物可以是固体口服剂型。

如本文所述的药物组合物可以是片剂、胶囊、小袋、丸剂、锭剂、囊片、胶囊、小袋或糖锭。

如本文所述的药物组合物可以是片剂，其中药学上可接受的载体可包含崩解剂、助流剂、润滑剂、稀释剂、任选的润湿剂、任选的粘合剂和任选的包衣材料。

如本文所述的药物组合物可以是胶囊或小袋，任选地还包含稀释剂。

本发明涉及具有以下组成的药物组合物：

其中聚合物X是HPMCAS-LG或HPMC E5；并且

其中核芯片剂是任选包衣的；优选用包衣粉末pink Opadry II85F250050包衣；更优选用2％-5％(重量/重量)的包衣粉末pink Opadry II85F250050包衣；更优选用3％(重量/重量)的包衣粉末pink Opadry II85F250050包衣。重量/重量比是指包衣粉末pinkOpadry II 85F250050的重量含量相对于核芯片剂的重量含量。

本发明涉及具有以下组成的药物组合物：

其中核芯片剂是任选包衣的；优选用包衣粉末pink Opadry II 85F250050包衣；更优选用2％-5％(重量/重量)的包衣粉末pink Opadry II 85F250050包衣；更优选用3％(重量/重量)的包衣粉末pink Opadry II 85F250050包衣。重量/重量比是指包衣粉末pinkOpadry II 85F250050的重量含量相对于核芯片剂的重量含量。

本发明涉及具有以下组成的药物组合物：

其中聚合物X是HPMCAS-LG或HPMC E5；并且

本发明涉及具有以下组成的药物组合物：

本发明涉及具有以下组成的药物组合物：

包含如任何其它实施方案中所述的重量/重量比的化合物A和聚合物X的喷雾干燥粉末
	微晶纤维素
交联羧甲基纤维素钠
	二氧化硅，胶态无水
硬脂酸镁
	硅化微晶纤维素
交联羧甲基纤维素钠
	二氧化硅，胶态无水
硬脂酸镁

其中聚合物X是HPMCAS-LG或HPMC E5；并且

本发明涉及用于制备如本文所述的无定形固体分散体的方法，该方法包括以下步骤：

a)将化合物A或其药学上可接受的盐形式；与口服药学上可接受的聚合物共混；

b)在20℃-300℃范围内的温度下挤出所述共混物。

用于制备如本文所述的无定形固体分散体的方法还可包括制备颗粒，其中所述方法还可包括以下步骤：

c)研磨该挤出物，以及

d)任选地筛分该颗粒。

a)将化合物A或其药学上可接受的盐形式；与口服药学上可接受的聚合物和合适的溶剂共混；

b)喷雾干燥所述共混物。

在如本文所述通过喷雾干燥制备无定形固体分散体的方法中，合适的溶剂可选自：选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇的醇；选自丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮的酮；选自乙酸乙酯和乙酸丙酯的酯；乙腈；二氯甲烷；甲苯；1,1,1-三氯乙烷；二甲基乙酰胺；二甲亚砜；它们的组合；甲醇和二氯甲烷60:40(重量:重量)或50:50(重量:重量)的混合物；以及丙酮和水80:20(重量:重量)的混合物。

本发明涉及用于制备包含呈无定形形式或非结晶相的化合物A或其药学上可接受的盐形式的颗粒的方法，所述方法包括喷雾干燥化合物A或其药学上可接受的盐形式和合适的溶剂的混合物的步骤。

在用于制备如上文所述的颗粒的方法中，该方法还可包括将化合物A或其药学上可接受的盐形式和合适的溶剂的混合物喷雾干燥到药学上可接受的珠子的表面上的步骤。

在上文所述的方法中，合适的溶剂可选自上文所定义的列表。

本发明涉及本文所述的方法中的任一种，该方法还包括制备片剂或胶囊；所述方法还包括将治疗有效量的从本文所述的方法中的任一种获得的材料与药学上可接受的赋形剂共混；以及将所述共混物压制成片剂或将所述共混物填充到胶囊中。

本发明涉及如本文所述的无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体能够通过将包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和口服药学上可接受的聚合物的混合物熔融挤出而获得。

本发明涉及如本文所述的颗粒中的任一种，其中所述颗粒能够通过研磨如本文所述的无定形固体分散体并任选地筛分所获得的颗粒而获得。

本发明涉及本文所述的无定形固体分散体中的任一种或本文所述的颗粒中的任一种，其中所述无定形固体分散体或颗粒能够通过将包含化合物A或其药学上可接受的盐形式、口服药学上可接受的聚合物和合适的溶剂的混合物喷雾干燥而获得。

本发明涉及呈无定形形式或非结晶相的化合物A或其药学上可接受的盐形式；或如本文所述的颗粒中的任一种，其中所述化合物A或颗粒能够通过将包含化合物A或其药学上可接受的盐形式；和合适的溶剂的混合物喷雾干燥而获得。

对于如上文所述能够通过喷雾干燥而获得的化合物A或颗粒，可将混合物喷雾干燥到药学上可接受的珠子的表面上。

本发明涉及呈无定形形式或非结晶相的化合物A或其药学上可接受的盐形式；如本文所述的无定形固体分散体中的任一种；包含如本文所述的无定形固体分散体的颗粒中的任一种；或包含呈无定形形式或非结晶相的化合物A或其药学上可接受的盐形式的颗粒中的任一种；用于治疗有需要的受试者的疾病、综合征、疾患或病症，其中所述疾病、综合征、疾患或病症受MALT1抑制影响。

本发明涉及治疗疾病、综合征、疾患或病症的方法，其中所述疾病、综合征、疾患或病症受MALT1抑制影响，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的：(i)呈无定形形式或非结晶相的化合物A或其药学上可接受的盐形式；(ii)如本文所述的无定形固体分散体中的任一种；(iii)包含如本文所述的无定形固体分散体的颗粒中的任一种；或(iv)包含呈无定形形式或非结晶相的化合物A或其药学上可接受的盐形式的颗粒中的任一种。

本发明涉及(i)呈无定形形式或非结晶相的化合物A或其药学上可接受的盐形式；(ii)如本文所述的无定形固体分散体中的任一种；(iii)包含如本文所述的无定形固体分散体的颗粒中的任一种；或(iv)包含呈无定形形式或非结晶相的化合物A或其药学上可接受的盐形式的颗粒中的任一种；在制造用于治疗受MALT1抑制影响的疾病、综合征、疾患或病症的药物中的用途。

以引用方式并入

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请以引用方式并入本文，其引用程度如同明确且独立地指明每个单独的出版物、专利或专利申请是以引用方式并入的。

附图说明

图1：与块状结晶化合物A一水合物形式III和结晶化合物A水合物形式I相比，比率为1:2、1:1和2:1的化合物A/HPMCAS的无定形喷雾干燥分散体(SDD)(分别为批号BREC-2326-004A、BREC-2326-004B、BREC-2326-004C)的粉末X射线衍射(PXRD)叠加图。

图2：与块状结晶化合物A一水合物形式III和结晶化合物A水合物形式I相比，比率为1:2、1:1和2:1的化合物A/HPMC E5无定形SDD(分别为批号BREC-2326-006A、BREC-2326-006B、BREC-2326-006C)的PXRD叠加图。

图3：33.3％(左)、50％(中)和66.7％(右)的化合物A/HPMCAS无定形SDD的500倍(上)、1500倍(下)放大率下的扫描电子显微镜(SEM)图像。无定形SDD显示出典型的喷雾干燥颗粒形态，该形态由没有颗粒融合或表面结晶迹象的塌缩球体组成。在图3中，“MALT-1”是指化合物A。

图4：33.3％(左)、50％(中)和66.7％(右)的化合物A/HPMC E5无定形SDD的500倍(上)、1500倍(下)放大率下的SEM图像。无定形SDD显示出典型的喷雾干燥颗粒形态，该形态由没有颗粒融合或表面结晶迹象的塌缩球体组成。在图4中，“MALT-1”是指化合物A。

图5：33.3/66.7化合物A/HPMCAS无定形SDD(批号BREC-2326-004A)在生物相关介质中的溶解度。

图6：无定形固体分散体在模拟胃液(SGF)中和在空腹状态模拟肠液(FaSSIF)中的两相溶出曲线，每种分散体含有200μg化合物A(化合物A/聚合物比1/3(/0.25))。

图7：无定形固体分散体的两相溶出曲线(SGF-FaSSIF)，每种分散体含有200μg化合物A(化合物A/聚合物比1/1(/0.25))。

图8：无定形固体分散体的两相溶出曲线(SGF-FaSSIF)，每种分散体含有200μg化合物A(化合物A/聚合物比2/1(/0.25))。

图9：化合物A/HPMCAS无定形SDD在pH 6.5PBS介质(不含胶束)中使用超速离心样品的Pion UV-Probe非漏槽溶出测试结果(图上的X和列表值)。

图10：化合物A/HPMC-E5无定形SDD在pH 6.5PBS介质(不含胶束)中使用超速离心样品的Pion UV-Probe非漏槽溶出测试结果(图上的X和列表值)。

图11：原型化合物A无定形SDD制剂的粉末堆积密度和振实密度结果。

图12：包含比率为1:1、1:2和2:1的化合物A和HPMCAS的无定形固体分散体的4种100-mg片剂的两相溶出曲线(FaSSIF pH 6.5)。

图13：包含比率为1:1和1:2的化合物A和HPMCAS的无定形固体分散体的4种100-mg片剂在进食状态模拟肠液(FeSSIF pH 5.5)中的两相溶出曲线。

图14：包含比率为1:1、1:2和2:1的化合物A和HPMC E5的无定形固体分散体的4种100-mg片剂的两相溶出曲线(FaSSIF pH 6.5)。

图15：包含比率为1:1和1:2的化合物A和HPMC E5的无定形固体分散体的4种100-mg片剂的两相溶出曲线(FeSSIF pH 5.5)。

图16：在最后24小时给药间隔(AUC_0-24h)内，施用标准化剂量的以下的犬的血浆浓度-时间曲线下面积：(i)1:2和2:1比率的化合物A和HPMCAS的ASD的共混物；(ii)1:2、1:1和2:1比率的化合物A和HPMCAS的ASD的片剂；(iii)1:2、1:1和2:1比率的化合物A和HPMC E5的ASD的片剂；和(iv)2:1比率的化合物A和HPMC E5的ASD的共混物。

图17：分离的无定形化合物A的PXRD图。

图18：与国际协调委员会(ICH)稳定性储存条件(黑色菱形)相比，化合物A/HPMCAS无定形SDD的DSC玻璃化转变温度(Tg)对％RH。在图18中，“MALT-1”是指化合物A。

图19：与ICH稳定性储存条件(黑色菱形)相比，化合物A/HPMC E5无定形SDD的DSCTg对％RH。在图19中，“MALT-1”是指化合物A。

图20：不同组成在pH 6.5的900mL FaSSIF介质中的溶出速率。不同组成是：25mgASD胶囊HPMC AS MG 1/3共混；50mg ASD胶囊HPMC AS MG 1/1共混；50mg ASD胶囊EL100-551/1共混；50mg LFHG PEG1500(液体填充)胶囊；100mg胶囊无定形API共混；25mg ASD胶囊EL100-55 1/3共混；和100mg胶囊结晶API共混。

图21：健康参与者的初步PK结果。不同处理是：

处理A(参考胶囊)：以2个50mg LFHG PEG1500胶囊(如WO2020/169738中所述)提供的100mg化合物A；空腹(N＝10)；

处理B(测试)：以一个100mg未包衣ASD片剂(化合物A/HPMCAS-LG比1/2，如实施例15中所述)提供的100mg化合物A；空腹(N＝10)；

处理C(测试)：以一个100mg未包衣ASD片剂(化合物A/HPMCAS-LG比1/1，如实施例15中所述)提供的100mg化合物A；空腹(N＝10)；

处理D(测试)：以一个100mg LFHG PEG1500胶囊(如WO2020/169738中所述)提供的100mg化合物A；空腹(N＝10)。

LFHG表示液体填充的硬明胶胶囊。

具体实施方式

结合对构成本公开一部分的随附实施例的以下详细描述，可更容易地理解本发明。应当理解，这些发明不限于本文所描述和/或示出的具体产品、方法、条件或参数，并且本文所用术语仅用于以举例方式描述具体实施方案，并不旨在限制受权利要求书保护的本发明。

定义

如上文和本公开通篇所用，除非另外指明，否则以下术语和缩写应理解为具有以下含义。

在本公开中，除非上下文另行明确指出，否则单数形式“一个”、“一种”、“该”和“所述”包括复数含义，并且对给定数值的引用至少包括该值。因此，例如，对“成分”的引用是指一种或多种此类成分，以及本领域的技术人员已知的该成分的等价物等。此外，当指示某个元素“可能为”X、Y或Z时，此类用法在所有情况下均不旨在排除该元素的其它选择。

当前面使用“约”将值表示为近似值时，应当理解，该具体值构成了另一个实施方案。如本文所用，“约X”(其中X为数值)优选指所引用值±10％，包括端值在内。例如，术语“约8”是指7.2至8.8的值，包括端值在内；又如，术语“约8％”是指7.2％至8.8％的值，包括端值在内。在存在的情况下，所有范围均包括端值在内并且是可组合的。例如，当引用“1至5”的范围时，所引用的范围应当理解为包括“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等范围。此外，当肯定地提供替代方案的列表时，此类列表也可包括其中可能排除替代方案中的任一个的实施方案。例如，当描述“1至5”的范围时，此类描述可涵盖其中排除1、2、3、4或5中的任一项的情形；因此，对“1至5”的引用可涵盖“1和3至5，但不包括2”，或者仅仅是“其中不包括2”。

本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确地使用了术语“约”，本文所给出的每个量都意在指代实际的给定值，并且还意在指代由本领域的普通技术人员可合理推测出的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件和可接受的误差容限所引起的近似值。

术语“无定形”是指其中不存在分子的长程有序的固体。术语无定形还指包含结晶区域和无定形区域的固体。术语无定形还涵盖半结晶固体。

如本文所用，除非另有定义，否则术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”包括根除、去除、修饰、管理或控制受MALT1抑制影响的疾病、综合征、疾患或病症。

如本文所用，除非另有定义，否则短语“治疗有效量”意指有效治疗受MALT1抑制影响的疾病、综合征、疾患或病症的化合物A的量。在一个实施方案中，术语“治疗有效量”是指化合物A，其互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐在施用于受试者时有效地(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善疾患或病症或疾病的量，该疾患或病症或疾病(i)由MALT1介导；或(ii)与MALT1活性相关；或(iii)以MALT1的活性(正常或异常)为特征；或(2)降低或抑制MALT1的活性；或(3)降低或抑制MALT1的表达；或(4)改变MALT1的蛋白质水平。

当本发明的剂量相对于受试者的体重表示时，“mg/kg”用于指定每千克受试者体重的化合物的毫克数。

如本文所用，除非另有定义，否则短语“安全治疗剂”意指对于治疗受MALT1抑制影响的疾病、综合征、疾患或病症而言安全的一定量的治疗剂。

术语“药学上可接受的”意指其一般是安全、无毒的并且既不是生物学上也不是其它方面不期望的，并且包括由联邦或州政府的监管机构或除美国以外的国家的对应机构批准或可批准用于人类药物用途以及兽医用途的那些，或在美国药典或其它普遍认可的药典中列出的用于动物，更特别地用于人的那些。

术语“制剂”和“组合物”在本公开中可互换使用。虽然组合物通常被理解为至少组合了两种或更多种组分的更宽泛的术语，而制剂意味着以适当的关系或结构将组分放在一起，但是出于本公开的目的，这些术语可互换使用。

术语“赋形剂”和“载体”在本公开中可互换使用。欧洲药典(Ph.Eur.)将赋形剂定义为“除活性物质以外的存在于医药产品中或用于制造该产品的任何组分。赋形剂的预期功能是充当载体(媒介物或基础)或充当活性物质的载体的组分，并且在这样做时有助于产品属性(诸如稳定性、生物药物特性、外观和患者可接受性)以及有助于该产品可被容易地制造。通常，在医药产品的配制中使用多于一种赋形剂”。术语媒介物和基础在相同的药典中进一步定义：“媒介物是用于液体制剂中的活性物质的由一种或多种赋形剂组成的载体”并且“基础是用于半固体和固体制剂中的活性物质的由一种或多种赋形剂组成的载体”。

术语“受试者”是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。

在整个本公开中，术语“化合物A”还意在包括其任何药学上可接受的盐形式。

化合物A可以其它互变异构排布结构存在。例如，应当理解化合物A

可以另一种互变异构排布结构出现，如

在本发明的上下文中，化合物A可以是上述互变异构排布结构中的任一种或者可以是它们的混合物，确切的互变异构排布结构是未知的。为简单起见，在描述化合物时仅使用化合物A的基团的一种可能的互变异构排布结构，但本领域普通技术人员应当清楚，化合物A可以是上述互变异构排布结构中的一种或可以是它们的混合物。

化合物A可按照本领域已知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法转化为对应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应一般可通过使式A的起始材料与适当的有机或无机过氧化物反应来进行。适当的无机过氧化物包括，例如，过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸(诸如像过氧苯甲酸或卤基取代的过氧苯甲酸，例如3-氯过氧苯甲酸)、过氧链烷酸(例如，过氧乙酸)、烷基氢过氧化物(例如，叔丁基氢过氧化物)。合适的溶剂是例如水、低级醇(例如，乙醇等)、烃(例如，甲苯)、酮(例如，2-丁酮)、卤代烃(例如，二氯甲烷)以及此类溶剂的混合物。

本文所呈现的化合物A的盐形式通常是药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的示例在Berge等人(1977)“Pharmaceutically Acceptable Salts,”J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页中讨论。然而，非药学上可接受的盐也可制备为中间体形式，然后可将中间体形式转化为药学上可接受的盐。可用于例如纯化或分离本发明化合物A的此类非药学上可接受的盐形式也构成本发明的一部分。

药学上可接受的盐包括药学上可接受的酸和碱加成盐，并且意在包括本文所述的化合物能够形成的治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。

本公开的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成，这些常规化学方法诸如描述于“Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”,P.Heinrich Stahl(编辑)，Camille G.Wermuth(编辑),ISBN:3-90639-026-8，精装本，第388页，2002年8月中的方法。一般来讲，此类盐可通过以下过程制备：使这些化合物的游离酸或碱形式与适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在这两者的混合物中反应；通常使用非水性介质，诸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。本发明的化合物可作为单盐或二盐存在，这取决于形成盐的酸的pKa。

药学上可接受的酸加成盐可方便地通过用阴离子形式的此类适当的无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有机酸(诸如乙酸、甲磺酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸等)处理碱形式来获得。

适当的阴离子包括例如乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐(例如，L-抗坏血酸盐)、L-天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、(+)樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、癸酸盐、己酸盐、辛酸盐、碳酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐(cyclamate)、二盐酸盐、十二烷基硫酸盐、依地酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、半乳糖酸盐、龙胆酸盐、葡庚酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、D-葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(例如，D-葡糖醛酸盐)、谷氨酸盐(例如，L-谷氨酸盐)、α-氧代戊二酸盐、乙醇酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐、马尿酸盐、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isethionate)、乳酸盐(例如，(+)-L-乳酸盐、(±)-DL-乳酸盐)、乳糖醛酸盐(lactobionate)、苹果酸盐、(-)-L-苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、(±)-DL-扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲磺酸盐(methansulfonate)、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐(例如，萘-2-磺酸盐)、萘-1,5-二磺酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐(embonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、丙酸盐、聚半乳糖醛酸盐、L-焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、水杨酸盐、4-氨基-水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、(+)-L-酒石酸盐、茶氯酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulphonate)(例如，对甲苯磺酸盐)、甲苯磺酸盐(tosylate)、三乙基碘化物、十一碳烯酸盐、戊酸以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。

相反地，所述盐形式可通过用适当的碱处理而转化成游离碱形式。

含有酸性质子的本公开化合物也可通过用适当的阳离子形式的有机碱和无机碱处理而转化成其无毒的金属或胺加成盐形式。适当的碱式盐包括与有机阳离子形成的那些盐，有机阳离子诸如精氨酸、苄星、苄胺、丁胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、乙醇胺、乙胺、乙二胺、赖氨酸、葡甲胺、苯基苄胺、哌嗪、普鲁卡因、三乙胺、氨丁三醇等；与铵离子(即NH₄ ⁺)、季铵离子N(CH₃)₄ ⁺和取代的铵离子(例如，NH₃R⁺、NH₂R₂ ⁺、NHR₃ ⁺、NR₄ ⁺)形成的那些盐；和与金属阳离子形成的那些盐，金属阳离子诸如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等。当本文所述的化合物含有胺官能团时，这些可形成季铵盐，例如根据本领域技术人员众所周知的方法通过与烷基化剂反应。此类季铵化合物在本文所呈现的化合物的范围内。

相反地，所述盐形式可通过用适当的酸处理而转化成游离形式。

在本文所述的无定形固体分散体或颗粒或药物制剂中，化合物A以碱形式或药学上可接受的盐形式，诸如药学上可接受的酸加成盐存在。优选地，化合物A以碱形式存在。

本公开的无定形形式和无定形固体分散体可用为化合物A、其溶剂化物形式或药学上可接受的盐形式的起始材料制备。该溶剂化物形式可以是化合物A一水合物或其药学上可接受的盐形式。该溶剂化物形式可以是化合物A水合物或其药学上可接受的盐形式。

分离的无定形化合物A或其药学上可接受的盐形式

本发明公开了化合物A的分离的无定形形式或其药学上可接受的盐形式。本发明公开了呈非结晶相的分离的化合物A或其药学上可接受的盐形式。

本发明公开了化合物A的分离的稳定无定形形式或其药学上可接受的盐形式。本发明公开了呈非结晶相的分离的稳定化合物A或其药学上可接受的盐形式。

本发明的化合物A被分离并以无定形形式或非结晶相存在，其相对于化合物A的任何结晶形式的重量百分比为大于90重量/重量％，诸如91重量/重量％、92重量/重量％、93重量/重量％、94重量/重量％、95重量/重量％、96重量/重量％、97重量/重量％、98重量/重量％、99重量/重量％、99.5重量/重量％和99.9％；优选至少95重量/重量％。当特定重量百分比的化合物是呈无定形形式或非结晶相时，化合物A的剩余部分可以是呈化合物A的任何结晶形式。

化合物A的这种分离的无定形形式在暴露于10％ RH、50℃达28天后没有表现出结晶转化。

化合物A的这种分离的无定形形式在暴露于75％ RH、50℃达28天后没有表现出结晶转化。

化合物A的这种分离的无定形形式在暴露于75％ RH、40℃、开放条件下达6个月后没有表现出结晶转化。

化合物A的这种分离的无定形形式在暴露于75％ RH、50℃、封闭条件下达6个月后没有表现出结晶转化。

在一个实施方案中，化合物A的无定形形式或其药学上可接受的盐形式不在氧化铁的存在下配制。

在一个实施方案中，化合物A的无定形形式或其药学上可接受的盐形式不在硬脂酸镁、SLS或它们的组合的存在下配制。

化合物A或其药学上可接受的盐形式的无定形固体分散体和颗粒

术语“固体分散体”定义了包含本发明组合物的组分的呈固态(与液态或气态相对)的体系，其中一种组分差不多均匀分散在其它一种或多种组分中(这些组分可包括本领域中公知的附加的药学上可接受的配制剂，诸如增塑剂、防腐剂等)。当所述组分的分散体使得该体系在化学和物理上完全均一或均质或由热力学中定义的一个相组成时，此种固体分散体称为“固溶体”。固溶体是优选的物理体系，因为其中的组分通常能够容易被它们所施用的生物体生物利用。这种优势或许可通过所述固溶体在与液体介质诸如胃肠液接触时可形成液体溶液的容易性来解释。溶出的容易性可至少部分归因于以下事实：组分从固溶体溶出所需的能量小于组分从结晶或微晶固相溶出所需的能量。

固溶体可以是连续的固溶体，其中化合物A或其药学上可接受的盐形式以分子形式分散在整个由口服药学上可接受的聚合物形成的基质中。

固溶体可以是不连续的固溶体，其中化合物A或其药学上可接受的盐形式以分子形式分散在整个由口服药学上可接受的聚合物形成的基质中。这种不连续的固溶体是部分可混溶的并且呈现两相，即使化合物A以分子形式分散。

固溶体可以是替代式(substitutional)固溶体，其中化合物A或其药学上可接受的盐形式以分子形式分散在整个由口服药学上可接受的聚合物形成的基质中。在这种替代式固溶体中，化合物A的分子直径与基质(口服药学上可接受的聚合物)直径相差小于15％。在这种情况下，化合物A和基质是替代的。这种替代式固溶体可以是连续的或不连续的。当不连续时，存在两相，即使化合物A以分子形式分散。

固溶体可以是填隙式(interstitial)固溶体，其中化合物A或其药学上可接受的盐形式以分子形式分散在整个由口服药学上可接受的聚合物形成的基质中。在这种填隙式固溶体中，化合物A的分子直径小于基质(口服药学上可接受的聚合物)直径的59％。

术语“固体分散体”还包括整体上不如固溶体均质的分散体。此类分散体在化学和物理上不是完全均一的，或者包含多于一个相。例如，术语“固体分散体”还涉及具有畴或小区域的体系，其中无定形、微晶或结晶药物化合物和/或无定形、微晶或结晶口服药学上可接受的聚合物以及任选的无定形、微晶或结晶表面活性剂差不多均匀分散在构成固溶体的另一个相中，该固溶体包含药物化合物、聚合物和任选的表面活性剂。所述畴是固体分散体内的区域，其特征在于一些物理特征，尺寸小，并且均匀且随机地分布在整个固体分散体中。

化合物A或其药学上可接受的盐形式与口服药学上可接受的聚合物的重量/重量比可在5:1至1:5的范围内；优选比率为5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4和1:5(化合物A:口服药学上可接受的聚合物)。这些比率也可表示为百分比，即作为100的分数，如“50:50”(或50/50)，其等同于“1:1”，或“66.7:33.3”，其等同于“2:1”；或“33.3:66.7”，其等同于“1:2”。

考虑到化合物A的治疗有效量(每1、2、3、4或5个单位剂型约50mg至约1000mg)，化合物:聚合物比的下限由可加工成一个实际大小剂型的混合物的最大量决定。

如果化合物∶聚合物比太高，这意味着与口服药学上可接受的聚合物的量相比，化合物A的量相对较高，并且然后存在化合物A不能充分溶解在口服药学上可接受的聚合物中的风险，因此不能获得所需的生物利用度。然而，应当理解，对于特定的口服药学上可接受的聚合物，5:1的上限可能被低估。其中(化合物A):(口服药学上可接受的聚合物)的比大于5:1的无定形固体分散体也意在包括在本发明的范围内。

如本文所述，除了化合物A或其药学上可接受的盐形式之外，本发明的颗粒还可包含口服药学上可接受的聚合物。优选地，本发明的无定形固体分散体和颗粒包含化合物A或其药学上可接受的盐形式以及口服药学上可接受的聚合物。

根据预期的生产方法选择根据本发明的无定形固体分散体和颗粒中的口服药学上可接受的聚合物。用于喷雾干燥的聚合物可以是当在20℃下溶解时具有1至5000mPa.s、更优选1至500mPa.s，并且最优选1至100mPa.s的表观粘度的聚合物。对于热熔挤出，熔融聚合物可具有1至1,000,000Pa.s，优选100至100,000Pa.s，并且最优选500至10,000Pa.s的表观粘度。对于本领域技术人员来说，很好理解的是，给定的粘度与所选择的制剂和特定的生产方法有关，即对于3D打印，其它粘度可能是优选的。

根据本发明的无定形固体分散体和颗粒中的口服药学上可接受的聚合物可以是在有机溶剂诸如在喷雾干燥方法中使用的合适溶剂中具有1至5000mPa.s、更优选1至500mPa.s，并且最优选1至100mPa.s的表观粘度的聚合物。

该口服药学上可接受的聚合物可选自包括以下的组：

-烷基纤维素诸如甲基纤维素；

-羧烷基纤维素诸如羧甲基纤维素；

-羧烷基纤维素的碱金属盐，诸如羧甲基纤维素钠；

-羧烷基烷基纤维素诸如羧甲基乙基纤维素；

-羧烷基纤维素酯；

-羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；

-几丁质衍生物，诸如壳聚糖；

-聚丙烯酸、聚丙烯酸酯及其盐；

-聚乙烯醇(PVA)、PVA的共聚物(例如，

-MW范围为2500至3000000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；

-

Collagel；或

-它们的任何组合；

-和任选的表面活性载体。

合适的表面活性载体或自乳化载体包括Gelucire 44/14、维生素E R-α-生育酚聚乙二醇100琥珀酸酯(TPGS)、聚山梨酸酯80、十二烷基硫酸碱金属盐表面活性剂诸如月桂基硫酸钠(SLS)或二辛基磺基琥珀酸钠盐(DOSS、AOT、多库酯钠)、胆盐诸如胆酸、脱氧胆酸和石胆酸、胆固醇及其酯。

在一个实施方案中，口服药学上可接受的聚合物选自羟丙基甲基纤维素HPMC2910 5mPa.s、HPMC-AS、HPMC-E5、

E、

L、它们的任何组合，以及任选地与SLS混合。

羟丙基甲基纤维素(HPMC)

HPMC含有足够的羟丙基和甲氧基以使其为水溶性。具有约0.8至约2.5的甲氧基取代度和约0.05至约3.0的羟丙基摩尔取代的HPMC一般是水溶性的。甲氧基取代度是指纤维素分子的每个脱水葡萄糖单元中存在的甲基醚基团的平均数。羟丙基摩尔取代是指已经与纤维素分子的每个脱水葡萄糖单元反应的环氧丙烷的平均摩尔数。羟丙基甲基纤维素是羟丙甲纤维素的美国采用的名称(参见Martindale,The Extra Pharmacopoeia，第29版，第1435页)。在四位数字“2910”中，前两位数字表示甲氧基的近似百分比，并且第三和第四位数字表示羟基丙氧基的近似百分比组成。水溶性纤维素醚的分子量一般以含有2重量％所述聚合物的水溶液在20℃下的表观粘度来表示。例如，5mPa.s是指示20℃下HPMC的2％水溶液的表观粘度的值。

HPMC的分子量通常影响无定形固体分散体的释放曲线以及其物理性质。因此，可通过选择适当分子量的HPMC来设计期望的释放曲线；对于从颗粒中立即释放活性成分，优选低分子量聚合物。高分子量HPMC更可能产生持续释放药物剂型。合适的HPMC包括粘度为约1至约100mPa.s，特别是约3至约15mPa.s，优选约5mPa.s的那些。粘度为5mPa.s.的优选类型的HPMC是可商购获得的HPMC 2910 5mPa.s，也称为HPMC E5。

在(化合物A):(HPMC E5)的情况下，化合物A与口服药学上可接受的聚合物的重量/重量比范围优选为约2:1至约1:3、或1:1、或1:2。下限由实际考虑因素决定。

无定形固体分散体可包含化合物A和HPMC E5或由其组成。如本文所述的无定形固体分散体中的化合物A:HPMC E5的重量/重量比可在2:1至1:10、优选2:1至1:5、更优选2:1至1:3或2:1至1:2或1:1的范围内。

本发明的一个方面是包含无定形固体分散体或由无定形固体分散体组成的颗粒，该无定形固体分散体包含化合物A和HPMC E5，特别是其中化合物A:HPMC E5的重量/重量比为2:1、1:1、1:2或1:3。

在本发明的一个方面，本文所述的无定形固体分散体是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出包含化合物A和HPMC E5的混合物并任选随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出由化合物A和HPMC E5组成的混合物并随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，化合物A:HPMC E5的重量/重量比为2:1、1:1、1:2或1:3。

在本发明的一个方面，如本文所述的无定形固体分散体是如下可获得的，特别是已获得的：通过将包含化合物A和HPMC E5的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过将由化合物A和HPMC E5组成的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，化合物A:HPMC E5的重量/重量比为2:1、1:1、1:2或1:3。

无定形固体分散体还可包含化合物A、HPMC E5和表面活性载体，优选SLS，或由其组成。如本文所述的无定形固体分散体中化合物A:HPMC E5:表面活性载体的重量/重量比可为1:3:0.25、1:1:0.25或2:1:0.25。如本文所述的无定形固体分散体中化合物A:HPMCE5:SLS的重量/重量比可为1:3:0.25、1:1:0.25或2:1:0.25。

本发明的一个方面是包含无定形固体分散体或由无定形固体分散体组成的颗粒，该无定形固体分散体包含化合物A、HPMC E5和表面活性载体，特别是其中化合物A:HPMCE5:表面活性载体的重量/重量比为1:3:0.25、1:1:0.25或2:1:0.25。

本发明的一个方面是包含无定形固体分散体或由无定形固体分散体组成的颗粒，该无定形固体分散体包含化合物A、HPMC E5和SLS，特别是其中化合物A:HPMC E5:SLS的重量/重量比为1:3:0.25、1:1:0.25或2:1:0.25。

在本发明的一个方面，如本文所述的无定形固体分散体是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出包含化合物A、HPMC E5和表面活性载体的混合物，并任选随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出由化合物A、HPMC E5和表面活性载体组成的混合物，并随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，化合物A:HPMC E5:表面活性载体的重量/重量比为1:3:0.25、1:1:0.25或2:1:0.25。

在本发明的一个方面，如本文所述的无定形固体分散体是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出包含化合物A、HPMC E5和SLS的混合物，并任选随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出由化合物A、HPMC E5和SLS组成的混合物，并随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，化合物A:HPMC E5:SLS的重量/重量比为1:3:0.25、1:1:0.25或2:1:0.25。

在本发明的一个方面，如本文所述的无定形固体分散体是如下可获得的，特别是已获得的：通过将包含化合物A、HPMC E5和表面活性载体的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过将由化合物A、HPMC E5和表面活性载体组成的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，化合物A:HPMC E5:表面活性载体的重量/重量比为1:3:0.25、1:1:0.25或2:1:0.25。

在本发明的一个方面，如本文所述的无定形固体分散体是如下可获得的，特别是已获得的：通过将包含化合物A、HPMC E5和SLS的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过将由化合物A、HPMC E5和SLS组成的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，化合物A:HPMC E5:SLS的重量/重量比为1:3:0.25、1:1:0.25或2:1:0.25。

HPMCAS

HPMCAS或羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯或羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯是羟丙基甲基纤维素的乙酸酯和单琥珀酸酯的混合物(IUPAC名称：纤维素、2-羟丙基甲基醚、乙酸酯、氢化丁二酸酯)。可存在基于取代度/取代率(乙酰基含量、琥珀酰基含量)和粒度(微粉化或细小的(F)和颗粒状的(G))区分的不同等级。因为HPMCAS在制备本发明的无定形固体分散体中溶解，所以粒度(F或G)不太重要。

HPMCAS等级根据制造商不同命名。例如，Shin-EtsuChemical Co.,Ltd.定义这些等级如下：

Shin-Etsu的其它等级包括

HPMCAS：HPMCAS-LMP、HPMCAS-MMP和HPMCAS-HMP，具有约70至约300μm的中值粒度。

以商标Affinisol^TM和代码定义HPMCAS的等级：

*以2％的NaOH溶液测定的粘度

因此，在具有化合物A的无定形固体分散体中，HPMCAS可选自但不限于HPMCAS-LG、HPMCAS-MG、HPMCAS-HG、HPMCAS-LF、HPMCAS-MF、HPMCAS-HF、HPMCAS-LMP、HPMCAS-MMP、HPMCAS-HMP、Affinisol^TMHPMCAS 716、Affinisol^TMHPMCAS 912和Affinisol^TMHPMCAS 126。

无定形固体分散体可包含化合物A和HPMCAS或由其组成。无定形固体分散体可包含化合物A和HPMCAS LG或由其组成。无定形固体分散体可包含化合物A和HPMCAS LF或由其组成。无定形固体分散体可包含化合物A和HPMCAS MG或由其组成。无定形固体分散体可包含化合物A和HPMCAS HG或由其组成。

如本文所述的无定形固体分散体中的化合物A:HPMCAS的重量/重量比可在2:1至1:10、优选2:1至1:5、更优选2:1至1:3或2:1至1:2或1:1的范围内。所定义的化合物A:HPMCAS的重量/重量比适用于由制造商提供的所有不同等级。化合物A:HPMCAS LG的重量/重量比可为2:1、1:1、1:2或1:3。化合物A:HPMCAS LF的重量/重量比可为2:1、1:1、1:2或1:3。化合物A:HPMCAS MG的重量/重量比可为2:1、1:1、1:2或1:3。化合物A:HPMCAS HG的重量/重量比可为2:1、1:1、1:2或1:3。

本发明的一个方面是包含无定形固体分散体或由无定形固体分散体组成的颗粒，该无定形固体分散体包含化合物A和HPMCAS，特别是其中化合物A:HPMCAS的重量/重量比为2:1、1:1、1:2或1:3。所述颗粒中的HPMCAS可选自能够从制造商获得的任何等级。

本发明的一个方面是包含无定形固体分散体或由无定形固体分散体组成的颗粒，该无定形固体分散体包含化合物A和HPMCAS LF，特别是其中化合物A:HPMCAS LF的重量/重量比为2:1、1:1、1:2或1:3。

本发明的一个方面是包含无定形固体分散体或由无定形固体分散体组成的颗粒，该无定形固体分散体包含化合物A和HPMCAS LG，特别是其中化合物A:HPMCAS LG的重量/重量比为2:1、1:1、1:2或1:3。

本发明的一个方面是包含无定形固体分散体或由无定形固体分散体组成的颗粒，该无定形固体分散体包含化合物A和HPMCAS MG，特别是其中化合物A:HPMCAS MG的重量/重量比为2:1、1:1、1:2或1:3。

本发明的一个方面是包含无定形固体分散体或由无定形固体分散体组成的颗粒，该无定形固体分散体包含化合物A和HPMCAS HG，特别是其中化合物A:HPMCAS HG的重量/重量比为2:1、1:1、1:2或1:3。

在本发明的一个方面，如本文所述的无定形固体分散体是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出包含化合物A和HPMCAS的混合物并任选随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出由化合物A和HPMCAS组成的混合物并随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，化合物A:HPMCAS的重量/重量比为2:1、1:1、1:2或1:3。

在本发明的一个方面，如本文所述的无定形固体分散体是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出包含化合物A和HPMCAS LG的混合物并任选随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出由化合物A和HPMCAS LG组成的混合物并随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，化合物A:HPMCAS LG的重量/重量比为2:1、1:1、1:2或1:3。

在本发明的一个方面，如本文所述的无定形固体分散体是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出包含化合物A和HPMCAS LF的混合物并任选随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出由化合物A和HPMCAS LF组成的混合物并随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，化合物A:HPMCAS LF的重量/重量比为2:1、1:1、1:2或1:3。

在本发明的一个方面，如本文所述的无定形固体分散体是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出包含化合物A和HPMCAS MG的混合物并任选随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出由化合物A和HPMCAS MG组成的混合物并随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，化合物A:HPMCAS MG的重量/重量比为2:1、1:1、1:2或1:3。

在本发明的一个方面，如本文所述的无定形固体分散体是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出包含化合物A和HPMCAS HG的混合物并任选随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出由化合物A和HPMCAS HG组成的混合物并随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，化合物A:HPMCAS HG的重量/重量比为2:1、1:1、1:2或1:3。

在本发明的一个方面，如本文所述的无定形固体分散体是如下可获得的，特别是已获得的：通过将包含化合物A和HPMCAS的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过将由化合物A和HPMCAS组成的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，化合物A:HPMCAS的重量/重量比为2:1、1:1、1:2或1:3。

在本发明的一个方面，如本文所述的无定形固体分散体是如下可获得的，特别是已获得的：通过将包含化合物A和HPMCAS LG的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过将由化合物A和HPMCAS LG组成的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，化合物A:HPMCAS LG的重量/重量比为2:1、1:1、1:2或1:3。

在本发明的一个方面，如本文所述的无定形固体分散体是如下可获得的，特别是已获得的：通过将包含化合物A和HPMCAS LF的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过将由化合物A和HPMCAS LF组成的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，化合物A:HPMCAS LF的重量/重量比为2:1、1:1、1:2或1:3。

在本发明的一个方面，如本文所述的无定形固体分散体是如下可获得的，特别是已获得的：通过将包含化合物A和HPMCAS MG的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过将由化合物A和HPMCAS MG组成的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，化合物A:HPMCAS MG的重量/重量比为2:1、1:1、1:2或1:3。

在本发明的一个方面，如本文所述的无定形固体分散体是如下可获得的，特别是已获得的：通过将包含化合物A和HPMCAS HG的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过将由化合物A和HPMCAS HG组成的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，化合物A:HPMCAS HG的重量/重量比为2:1、1:1、1:2或1:3。

衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯(聚(甲基)丙烯酸酯)的共聚物在工业中已知为

是多种基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物的商标名。能够获得不同的等级。在本发明的一个方面，具有化合物A的分散体中的

是

L 100-55，其含有基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物(CAS号25212-88-8；化学/IUPAC名称：聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1)(Evonik Industries)。在本发明的一个方面，

是Eudragit

(

GmbH，Germany)，其是甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，更特别是聚(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯、甲基丙烯酸甲酯)(1:2:1)。这种碱性聚甲基丙烯酸酯在至多pH 5的胃液中是可溶的。

E 100是不含溶剂的

E固体物质。在本发明的一个方面，具有化合物A的分散体中的

是

E 100，其是基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物(CAS号24938-16-7；化学/IUPAC名称：聚(甲基丙烯酸丁酯-共-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2:1(Evonik Industries)。

本发明的一个方面是包含化合物A和

L 100-55或由其组成的无定形固体分散体。本发明的一个方面是包含化合物A和

E 100或由其组成的无定形固体分散体。本发明的一个方面是包含化合物A和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物或由其组成的无定形固体分散体。

在本发明的一个方面，如本文所述的无定形固体分散体中的化合物A:聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量/重量比在2:1至1:10、优选2:1至1:5、更优选2:1至1:3或2:1至1:2或1:1的范围内。在本发明的一个方面，化合物A:

L 100-55的重量/重量比在2:1至1:10、优选2:1至1:5、更优选2:1至1:3或2:1至1:2或1:1的范围内。在本发明的一个方面，化合物A:

L 100-55的重量/重量比为1:3。在本发明的一个方面，化合物A:

L 100-55的重量/重量比为1:2。在本发明的一个方面，化合物A:

L100-55的重量/重量比为1:1。在本发明的一个方面，化合物A:

L 100-55的重量/重量比为2:1。

本发明的一个方面是包含无定形固体分散体或由无定形固体分散体组成的颗粒，该无定形固体分散体包含化合物A和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物，特别是其中化合物A:聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量/重量比为1:3、1:2、1:1或2:1。

本发明的一个方面是包含无定形固体分散体或由无定形固体分散体组成的颗粒，该无定形固体分散体包含化合物A和

L 100-55，特别是其中化合物A:

L 100-55的重量/重量比为1:3、1:2、1:1或2:1。本发明的一个方面是包含无定形固体分散体或由无定形固体分散体组成的颗粒，该无定形固体分散体包含化合物A和

E100，特别是其中化合物A:

E 100的重量/重量比为1:3、1:2、1:1或2:1。本发明的一个方面是包含无定形固体分散体或由无定形固体分散体组成的颗粒，该无定形固体分散体包含化合物A和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物，特别是其中化合物A:聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量/重量比为1:3、1:2、1:1或2:1。

本发明的一个方面是包含无定形固体分散体或由无定形固体分散体组成的颗粒，该无定形固体分散体由化合物A和

L 100-55组成，特别是其中化合物A:

L 100-55的重量/重量比为1:3、1:2、1:1或2:1。本发明的一个方面是包含无定形固体分散体或由无定形固体分散体组成的颗粒，该无定形固体分散体由化合物A和

E 100组成，特别是其中化合物A:

E 100的重量/重量比为1:3、1:2、1:1或2:1。本发明的一个方面是包含无定形固体分散体或由无定形固体分散体组成的颗粒，该无定形固体分散体由化合物A和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物组成，特别是其中化合物A:聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量/重量比为1:3、1:2、1:1或2:1。

在本发明的一个方面，如本文所述的无定形固体分散体是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出包含化合物A和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物并任选随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出包含化合物A和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物，并随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，化合物A:聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量/重量比为1:3、1:2、1:1或2:1。

在本发明的一个方面，如本文所述的无定形固体分散体是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出包含化合物A和

L 100-55的混合物并任选随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出包含化合物A和

L 100-55的混合物，并随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，化合物A:

L 100-55的重量/重量比为1:3、1:2、1:1或2:1。

E 100的混合物并任选随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出包含化合物A和

E 100的混合物并随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，化合物A:

E 100的重量/重量比为1:3、1:2、1:1或2:1。

在本发明的一个方面，如本文所述的无定形固体分散体是如下可获得的，特别是已获得的：通过将包含化合物A和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过将包含化合物A和聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，化合物A:聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量/重量比为1:3、1:2、1:1或2:1。

在本发明的一个方面，如本文所述的无定形固体分散体是如下可获得的，特别是已获得的：通过将包含化合物A和

L 100-55的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过将包含化合物A和

L 100-55的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，化合物A:

L 100-55的重量/重量比为1:3、1:2、1:1或2:1。

E 100的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过将包含化合物A和

E 100的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，化合物A:

E100的重量/重量比为1:3、1:2、1:1或2:1。

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的组包括交联的聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)和聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA64)，并且可用于本文所呈现的无定形固体分散体和颗粒中。

聚乙烯吡咯烷酮的名称和缩写包括但不限于PVP、聚维酮和交聚维酮。交聚维酮是乙烯基吡咯烷酮的交联均聚物。

质量比为6:4的1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(PVPVA64)的名称和缩写包括但不限于共聚维酮(copolyvidone)、copovidum和共聚维酮(copovidone)。可商购获得的PVPVA64的示例是

VA64、

VA64Fine、Luviskol

和Plasdone S-

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的平均分子量不是关键的，并且可使用任何平均分子量的PVP(参见例如，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第三版(2000),433-439,American Pharmaceutical Association Washington and The Pharmaceutical PressLondon)，但优选PVP范围为10,000至100,000(K＝17-96)，最优选K＝30的PVP，因为良好平衡了防止化合物A结晶的能力和在溶剂中的溶解度。

可使用参考Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版(2000),163-164,American Pharmaceutical Association Washington and The Pharmaceutical PressLondon中描述的交聚维酮(或交联聚乙烯吡咯烷酮、交联PVP)。

聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVP VA64或PVP-VA或共聚维酮)的平均分子量也不是关键的，并且可使用任何平均分子量的PVP-VA64，但优选应使用K值为24-36的PVP-VA64。PVP VA 64是水溶性乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，含有比率为6:4的两种组分。由于其乙酸乙烯酯组分，PVP VA 64比PVP稍微更疏水、更少吸湿并且具有更大的弹性。

在(化合物A):(PVP VA64)的情况下，化合物A与口服药学上可接受的聚合物的重量/重量比范围优选为约2:1至约1:3、或1:2、或1:1。下限由实际考虑因素决定。

无定形固体分散体可包含化合物A和PVP VA64或由其组成。如本文所述的无定形固体分散体中的化合物A:PVP VA64的重量/重量比可在2:1至1:10、优选2:1至1:5、更优选2:1至1:3或2:1至1:2或1:1的范围内。

本发明的一个方面是包含无定形固体分散体或由无定形固体分散体组成的颗粒，该无定形固体分散体包含化合物A和PVP VA64，特别是其中化合物A:PVP VA64的重量/重量比为2:1、1:1、1:2或1:3。

在本发明的一个方面，本文所述的无定形固体分散体是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出包含化合物A和PVP VA64的混合物并任选随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过熔融挤出由化合物A和PVP VA64组成的混合物并随后碾磨所述熔融挤出的混合物。在一个方面，化合物A:PVP VA64的重量/重量比为2:1、1:1、1:2或1:3。

在本发明的一个方面，如本文所述的无定形固体分散体是如下可获得的，特别是已获得的：通过将包含化合物A和PVP VA64的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，如本文所述的颗粒是如下可获得的，特别是已获得的：通过将由化合物A和PVP VA64组成的混合物在合适的溶剂中喷雾干燥。在一个方面，化合物A:PVP VA64的重量/重量比为2:1、1:1、1:2或1:3。

无定形固体分散体和颗粒的制备方法

根据本发明的无定形固体分散体和颗粒可通过首先制备组分的无定形固体分散体，然后任选地研磨或碾磨该分散体来制备。存在多种用于制备无定形固体分散体的技术，包括熔融挤出、喷雾干燥、反溶剂沉淀、溶液蒸发、

等。

熔融挤出方法包括以下步骤：

a)将化合物A与口服药学上可接受的聚合物混合，

b)任选地将添加剂与如此获得的混合物共混，

c)加热由此获得的共混物直至获得均质的熔融物，

d)迫使由此获得的熔融物通过一个或多个喷嘴；以及

e)冷却该熔融物直至其固化。

术语“熔融(melt)”和“熔融(melting)”应当广义地解释。出于我们的目的，这些术语不仅意指从固态到液态的改变，而且还可指到玻璃态或橡胶态的转变，并且其中混合物的一种组分可差不多均匀嵌入其它组分中。在特定情况下，一种组分将熔融，而其它组分将溶解在熔融物中，从而形成溶液，该溶液在冷却时可形成具有有利溶出性质的固溶体。

熔融挤出的一个重要参数是熔融挤出机操作的温度。发现操作温度可容易地在约20℃与约300℃之间的范围内，更优选在约70℃与250℃之间的范围内，优选在约160°℃与约190°℃之间的范围内，更优选在约160℃与175℃之间的范围内。温度下限取决于化合物A在口服药学上可接受的聚合物中的溶解度和混合物的粘度。当化合物A没有完全溶解在口服药学上可接受的聚合物中时，挤出物将不具有所需的生物利用度；当混合物的粘度太高时，熔融挤出的过程将会很困难。本领域技术人员将容易地认识到要使用的最适当的温度范围。

生产率也是重要的，因为即使在相对低的温度下，当口服药学上可接受的聚合物与加热元件保持太长时间接触时，它也可能开始分解。

应当理解，本领域技术人员将能够在上述给定范围内优化熔融挤出方法的参数。工作温度还将由挤出机的种类或所使用的挤出机内的构造的种类来确定。在挤出机中熔融、混合和溶解组分所需的大部分能量可由加热元件提供。然而，材料在挤出机内的摩擦也可向混合物提供较大量的能量，并有助于形成组分的均质熔融物。

本领域技术人员将容易地认识到对于制备本发明主题而言最适当的挤出机，诸如像单螺杆挤出机、双螺杆挤出机或多螺杆挤出机。可使用的合适的挤出机是Haake微型挤出机、Leistritz 18mm挤出机和Leistritz 27mm挤出机。

喷雾干燥组分的溶液还产生所述组分的无定形固体分散体，并且可以是熔融挤出方法的有用替代方案，特别是在其中口服药学上可接受的聚合物不足够稳定以耐受挤出条件并且其中残留溶剂可有效地从无定形固体分散体中去除的那些情况下。另一种可能的制备是溶液蒸发，其包括制备组分的溶液，将所述溶液倒在大表面上以形成薄膜，并从中蒸发溶剂。

适于喷雾干燥的溶剂可以是化合物A和口服药学上可接受的聚合物在其中可混溶的任何有机溶剂。在本发明的一个方面，溶剂的沸点低于无定形固体分散体的Tg(玻璃化转变温度)。另外，溶剂应具有相对低的毒性，并从分散体中去除至根据国际协调委员会(ICH)指南可接受的水平。将溶剂去除至这种水平可能需要后干燥步骤，诸如像在喷雾干燥方法之后的盘式干燥。溶剂包括醇，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇，特别是甲醇；酮，诸如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；酯，诸如乙酸乙酯和乙酸丙酯；以及各种其它溶剂，诸如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1,1,1-三氯乙烷。也可使用挥发性较低的溶剂，诸如二甲基乙酰胺或二甲亚砜。在本发明的一个方面，适于喷雾干燥的溶剂是溶剂混合物。在本发明的一个方面，用于喷雾干燥的溶剂是醇和二氯甲烷的混合物，特别是甲醇和二氯甲烷的混合物，更特别是甲醇和二氯甲烷60:40(重量:重量)或50:50(重量:重量)，优选40:60(重量:重量)的混合物。在本发明的一个方面，用于喷雾干燥的溶剂是丙酮和水80:20(重量:重量)的混合物。

将无定形固体分散体产物碾磨或研磨成颗粒。或者，获自本文所述的方法(制备化合物A的无定形形式的方法，有或没有口服药学上可接受的聚合物)的颗粒已经具有期望的粒度。

包含如本文所述的无定形固体分散体的颗粒具有如通过静态光散射仪器测量的约20μm至约90μm、优选约25μm至约80μm、更优选约25μm至约65μm的体积加权粒度分布Dv50。颗粒具有约1μm至约15μm的体积加权粒度分布的Dv10；并且体积加权粒度分布的Dv90为约40μm至约200μm。

通过喷雾干燥获得的颗粒通常已经具有上述的Dv50、Dv10和Dv90。在喷雾干燥后很少需要碾磨或研磨，但也可以应用。

如本文所用，术语Dv50、Dv10和Dv90具有其如本领域技术人员已知的常规含义，并且可通过本领域已知的粒度测量技术诸如像静态光散射、沉降场流分离、光子相关光谱法、激光衍射或盘式离心来测量。

“Dv50”意指颗粒的体积加权的50％具有约20μm至约90μm的粒度。“Dv90”意指颗粒的体积加权的90％具有约40μm至约200μm的粒度。“Dv10”意指颗粒的体积加权的10％具有约1μm至约15μm的粒度。

通常，体积和重量分布导致相同或大约相同的平均粒度值。

粒度被证明是决定速度(特别是流动性)和最终产品质量的重要因素，利用该速度可以特定剂型或制剂的大规模生产特定剂型。在不对颗粒质量产生不利影响的情况下，颗粒越小，压片速度越快。太小的颗粒常常导致粘附在片剂冲头上和可制造性问题。

如CRC Handbook，第64版，F-114页中所述，通过用标称标准试验筛进行筛分，可获得本文所提及的尺寸的颗粒。标称标准筛的特征在于目/孔宽度(μm)、DIN 4188(mm)、ASTME 11-70(号)、

(目)或BS 410(目)值。在整个说明书和下文的权利要求书中，通过参照ASTM E11-70标准中以μm为单位的目/孔宽度和对应的筛号来指定粒度。

优选其中化合物A是非结晶相的颗粒，因为这些颗粒具有比其中部分或全部化合物A是微晶或结晶形式的颗粒本质上更快的溶出速率。

在一个实施方案中，无定形固体分散体呈包含化合物A和口服药学上可接受的聚合物的固溶体形式。或者，它可呈分散体形式，其中(i)无定形和/或微晶化合物A，和(ii)无定形或微晶口服药学上可接受的聚合物差不多均匀分散在包含(i)和(ii)的固溶体中。

本文所述的无定形固体分散体和颗粒还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，诸如像增塑剂、风味剂、着色剂、防腐剂等。所述赋形剂不应是热敏的，换句话说，它们在熔融挤出机的工作温度下不应显示出任何可感知的降解或分解。

在制剂(化合物A:HPMC E5，或化合物A:HPMC E5:SLS)中，增塑剂的量可以很小，大约0％至15％(重量/重量)，优选小于5％(重量/重量)。然而，对于其它口服药学上可接受的聚合物，增塑剂可以非常不同的、通常更高的量使用，因为下文提及的增塑剂降低了由化合物A、口服药学上可接受的聚合物和增塑剂形成熔融物的温度；并且当聚合物具有有限的热稳定性时，这种熔点的降低是有利的。

合适的增塑剂是药学上可接受的，并且包括低分子量多元醇，诸如乙二醇、丙二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯乙烯二醇；聚乙二醇，诸如二甘醇、三甘醇、四甘醇；分子量低于1,000g/mol的其它聚乙二醇；分子量低于200g/mol的聚丙二醇；二醇醚，诸如单丙二醇单异丙醚；丙二醇单乙醚；二甘醇单乙醚；酯类增塑剂，诸如山梨糖醇乳酸酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、乙醇酸烯丙酯；和胺，诸如单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、单异丙醇胺；三亚乙基四胺、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇等。其中，优选低分子量聚乙二醇、乙二醇、低分子量聚丙二醇，尤其是丙二醇。

在本发明的一个方面，本文所述的颗粒或无定形固体分散体不含增塑剂。

一旦获得挤出物或喷雾干燥的材料，便可将其碾磨并筛分，并且可将其用作制备药物剂型的成分。

在一个替代实施方案中，化合物A可在不存在口服药学上可接受的聚合物的情况下与合适的溶剂混合，并喷雾干燥。所获得的包含无定形化合物A或其药学上可接受的盐的颗粒可具有如通过静态光散射仪器测量的约1μm至约100μm、优选约5μm至约80μm、更优选约25μm至约75μm的体积加权粒度分布Dv50。所获得的包含无定形化合物A或其药学上可接受的盐的颗粒可具有约0.1μm至约15μm的体积加权粒度分布的Dv10；并且体积加权粒度分布的Dv90为约3μm至约250μm。

在一个替代实施方案中，化合物A可在不存在口服药学上可接受的聚合物的情况下与合适的溶剂混合，并喷雾干燥到赋形剂或糖球的颗粒状表面上，以在一个步骤中产生准备用于压片的颗粒或用于包封的药物包衣球粒。

或者，如上文在喷雾干燥方法中所述，可使用化合物A和口服药学上可接受的聚合物在有机溶剂中的溶液来包衣惰性核芯或珠子。在封闭的Wurster方法中，在包衣(共溶剂蒸发)和对包衣珠子的受控干燥后产生化合物A在口服药学上可接受的聚合物中的固溶体。当这种薄膜溶解在水或胃肠液中时，以分子形式分散的化合物A以过饱和浓度释放。该口服药学上可接受的聚合物用作稳定剂以抑制化合物A的重结晶。化合物A的过饱和溶液足够稳定以允许吸收和分布。

在另一个替代实施方案中，可使用在没有口服药学上可接受的聚合物的情况下化合物A在有机溶剂中的溶液，在封闭Wurster方法中通过共溶剂蒸发和对包衣珠子的受控干燥来直接包衣惰性核芯或珠子。

这些惰性核芯或珠子包含药学上可接受的材料，具有适当的尺寸和硬度。此类材料的示例是聚合物，例如塑料树脂；无机物质，例如二氧化硅、玻璃、羟基磷灰石、盐(氯化钠或氯化钾、碳酸钙或碳酸镁)等；有机物质，例如活性炭、酸(柠檬酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸等酸)和糖类及其衍生物。特别合适的材料是糖类，诸如糖、低聚糖、多糖及其衍生物，例如葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、糊精、麦芽糖糊精、纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉(玉米、大米、马铃薯、小麦、木薯)等糖类。

该核芯可具有约250μm至约600μm(30目-60目)、约250μm至约500μm(35目-60目)、约250μm至约425μm(40目-60目)、约250μm至约355μm(45-60目)或约212μm至300μm(50目-70目)的直径。

合适的核芯的示例是25-30目糖球(NF XVII，p 1989)，糖球包括67.5％-91.5％(重量/重量)蔗糖、剩余部分是淀粉以及可能还有糊精，并且糖球是药学上惰性的或中性的。

如CRC Handbook，第64版，F-114页中所述，通过用标称标准试验筛进行筛分，可获得本文所提及的尺寸的球粒、珠子或核芯。标称标准筛的特征在于目/孔宽度(μm)、DIN4188(mm)、ASTM E 11-70(号)、

(目)或BS 410(目)标准值。

药物组合物

本发明的一个方面是包含药学上可接受的载体和如本文所述的无定形固体分散体的药物制剂。

本发明的一个方面是包含药学上可接受的载体和如本文所述的颗粒的药物制剂。

可将本发明的颗粒配制成包含治疗有效量的包含无定形固体分散体的颗粒的药物剂型，所述无定形固体分散体包含化合物A和口服药学上可接受的聚合物。尽管，在第一种情况下，设想了用于口服施用的药物剂型诸如片剂和胶囊，但本发明的颗粒也可用于制备例如用于直肠施用的药物剂型。优选的剂型是那些成形为片剂的适于口服施用的剂型。片剂可通过常规压片技术用常规成分或赋形剂和常规压片机生产。化合物A的治疗有效量范围为每一个、两个、三个、四个或五个单位剂型约50mg至约1000mg，优选约50mg至500mg、约100至400mg、约150至300mg、约200mg、约100或150mg、约150至200mg、约200至250mg、约250至300mg、约300至350mg或约350至400mg。治疗有效量的化合物A可按每天一个或两个或三个单位剂型施用。优选地，每片中化合物A的有效量为20至200mg、20至150mg、20至100mg或50至100mg。

治疗有效量的化合物A可以一天一次或一天两次施用。治疗有效量的化合物A可以连续28天周期每日施用。治疗有效量的化合物A可以连续21天周期每日施用。

为了便于哺乳动物吞咽此种剂型，有利的是给予剂型，特别是片剂，适当的形状。因此，可舒适吞咽的片剂形状优选是细长的而非圆形的。特别优选的是双面凸的扁圆形片剂。如以下更详细讨论的，片剂上的膜包衣进一步有助于其可被吞咽的容易性。

在口服摄入后立即释放化合物A并具有良好生物利用度的片剂以这样的方式设计：片剂在胃中快速崩解(立即释放)并且由此释放的颗粒彼此远离以使它们不聚结，不产生化合物A局部高浓度和药物沉淀的机会(生物利用度)。通过将所述颗粒均匀地分布在崩解剂和稀释剂的混合物中，可获得期望的效果。

本发明的制剂，特别是片剂，可包括一种或多种常规赋形剂(药学上可接受的载体)，诸如崩解剂；稀释剂；填充剂；粘合剂；润湿剂、表面活性剂或表面活性载体；缓冲剂；润滑剂；助流剂；增稠剂；甜味剂；风味剂；着色剂；和包衣材料赋形剂。一些赋形剂可用于多种目的。

合适的崩解剂是具有大膨胀系数的那些。其示例是亲水性、不溶性或水溶性差的交联聚合物，诸如交聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)和交联羧甲基纤维素(交联羧甲基纤维素钠)。崩解剂在根据本发明的立即释放片剂中的量可方便地在约3至约15％(重量/重量)的范围内并且优选为约7至9％(重量/重量)。这些量倾向于大于片剂中通常的量，以确保颗粒在摄入后散布在大体积的胃内容物中。因为当大量使用时，崩解剂根据其性质产生持续释放制剂，用称为稀释剂或填充剂的惰性物质稀释它们是有利的。

多种材料可用作稀释剂或填充剂。示例是喷雾干燥的或无水乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、纤维素(例如，微晶纤维素Avicel^TM)、二水合或无水磷酸氢钙，以及本领域已知的其它物质和它们的混合物。优选的是乳糖一水合物(75％)与微晶纤维素(25％)的市售喷雾干燥混合物，该混合物可作为Microcelac^TM商购获得。片剂中稀释剂或填充剂的量可方便地在约20％至约70％(重量/重量)的范围内，优选在约25％至约60％(重量/重量)范围内。优选的是微晶纤维素和硅化微晶纤维素。

润滑剂和助流剂可用于制备某些剂型，并且通常在生产片剂时使用。润滑剂和助流剂的示例是氢化植物油，例如硬脂酰富马酸钠、氢化棉籽油、硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、胶态二氧化硅、滑石、它们的混合物和本领域已知的其它物质。令人感兴趣的润滑剂和助流剂是硬脂酸镁，和硬脂酸镁与胶态二氧化硅的混合物。优选的润滑剂是硬脂酸镁。优选的助流剂是胶态无水二氧化硅。优选的润滑剂是氢化植物油I型，最优选氢化脱臭棉籽油(可从Karlshamns以Akofine NF^TM(以前称为Sterotex^TM)商购获得)。助流剂一般占片剂总重量的0.2％至7.0％，特别是0.5％至1.5％，更特别是1％至1.5％(重量/重量)。

润滑剂一般占片剂总重量的0.2％至7.0％，特别是0.2％至1％，更特别是0.5％至1％(重量/重量)。

其它赋形剂诸如着色剂和色素也可加入到本发明的片剂中。着色剂和色素包括二氧化钛和适用于食品的染料。着色剂是本发明片剂中的任选成分，但是当使用时，着色剂可以基于片剂总重量至多3.5％的量存在。

风味剂在组合物中是任选的，并且可选自合成风味油和调味芳香剂或天然油、来自植物叶、花、果实等的提取物和它们的组合。这些可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油。香草、柑橘油(包括柠檬、橙、葡萄、酸橙和柚子)和水果香精(包括苹果、香蕉、梨、桃、草莓、树莓、樱桃、李子、菠萝、杏等)也可用作风味剂。风味剂的量可取决于许多因素，包括期望的感官效果。一般来讲，风味剂将以约0％至约3％(重量/重量)的量存在。

本发明的片剂可进一步被膜包衣以改善味道，提供易于吞咽性和优美的外观。许多合适的聚合物膜包衣材料是本领域已知的。优选的膜包衣材料是羟丙基甲基纤维素HPMC，尤其是HPMC 2910 5mPa.s。本文中也可使用其它合适的成膜聚合物，包括羟丙基纤维素和丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。除了成膜聚合物之外，膜包衣还可包含增塑剂(例如，丙二醇)和任选的色素(例如，二氧化钛)。膜包衣悬浮液还可含有滑石作为抗粘剂。在立即释放片剂中，膜包衣很小并且就重量而言占片剂总重量的小于约3％(重量/重量)。或者，也可使用肠溶包衣。

如本领域已知的，片剂共混物可在压片前使用粘合剂进行干法制粒或湿法制粒。压片工艺本身原本是标准的，并且通过使用常规压片机或通过辊压将期望的成分的共混物或混合物形成为适当形状的片剂而容易地实施。

还可通过3D打印制备包含化合物A的无定形固体分散体的片剂。用于3D打印的长丝可通过使用如本文所述的口服药学上可接受的聚合物在例如150℃下与10重量/重量％、20重量/重量％或30重量/重量％的化合物A热熔挤出来制备。

用于口服使用的制剂还可作为硬明胶或HPMC胶囊呈现，其中本文所呈现的颗粒与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。

治疗方法和医疗用途

每当有需要的受试者需要使用药物制剂时，本文所述的药物制剂就可以本文所公开的剂型和方案中的任一种施用，或者通过本领域建立的那些剂型和方案施用。

本发明的药物制剂和剂型可用于治疗、改善和/或预防受MALT1抑制影响的疾病、综合征、疾患的方法中。

本发明的一个实施方案涉及在有需要的，包括需要此类治疗的动物、哺乳动物和人的受试者中治疗MALT1依赖性或MALT1介导的疾病或疾患的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的药物制剂或剂型。

MALT1依赖性或MALT1介导的疾病或疾患可选自造血来源的癌症或实体瘤，诸如慢性髓细胞性白血病、髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、NF-_KB驱动的B细胞恶性肿瘤和其它B细胞淋巴瘤。

可受益于使用本文所述药物制剂和剂型的治疗的癌症包括但不限于淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤，例如，非霍奇金淋巴瘤(NHL(包括B细胞NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤(MZL)、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症、淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、脑(神经胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌(kidney cancer)、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌(renal cancer)、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)。

在一个备选实施方案中，病症或疾患选自非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化型滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和华氏巨球蛋白血症。

在本发明的又一实施方案中，病症或疾患是淋巴瘤。在本发明的另一个实施方案中，病症或疾患是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的活化B细胞样(ABC)亚型。在本发明的另一个实施方案中，病症或疾患是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的生发中心B细胞样(GCB)亚型。在本发明的另一个实施方案中，病症或疾患是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的非生发中心B细胞样(非GCB)亚型。

在本发明的另一个实施方案中，病症或疾患是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在另一个实施方案中，病症或疾患是小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。

在本发明的另一个实施方案中，淋巴瘤是MALT淋巴瘤。

在本发明的另一个实施方案中，病症或疾患是华氏巨球蛋白血症(WM)。

在又一实施方案中，病症或疾患选自由以下组成的组：弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤。

在一个备选实施方案中，病症或疾患是非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在另一实施方案中，非霍奇金淋巴瘤(NHL)是B细胞NHL。

在又一实施方案中，病症或疾患是原发性和继发性中枢神经系统淋巴瘤、转化型滤泡性淋巴瘤或API2-MALT1融合依赖性疾病。

在本发明的另一个实施方案中，病症或疾患(癌症或免疫性疾病(诸如上文列出的癌症中的任一种))是先前治疗复发性或难治性的。

在本发明的另一个实施方案中，病症或疾患是癌(诸如上述癌症中的任一种)，并且受试者已经接受了布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)的先前治疗。

在本发明的一个备选实施方案中，病症或疾患是癌症(诸如上述癌症中的任一种)，并且受试者是布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)的先前治疗复发性或难治性的。

具体地说，本发明的药物制剂和剂型可用于治疗或改善疾病、综合征、疾患或病症，诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)(包括17p缺失的CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和华氏巨球蛋白血症(WM)。具体地说，本发明的药物制剂和剂型可用于治疗或改善具有CD79A/B或CARD11突变的DLBCL肿瘤，包括具有对依鲁替尼的获得性耐药性(BTK、PLCγ2或CARD11突变)的肿瘤、依鲁替尼耐药性CLL/MCL/WM肿瘤和MALT淋巴瘤(MALT易位)。本发明的药物制剂和剂型还可用于治疗或改善弥漫性大B细胞淋巴瘤，活化的B细胞样亚型(ABC-DLBCL)。

本发明的药物制剂和剂型可用于治疗先前治疗复发性或难治性的受试者。这种先前治疗可以是使用布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)如依鲁替尼的治疗。适于用本发明的药物制剂和剂型治疗的特定患者队列包括：i)在依鲁替尼进展后患有CLL、MCL或WM的复发性和难治性患者；ii)复发性和难治性DLBCL患者；iii)患有惰性NHL诸如FL或MZL的复发性和难治性患者。

本发明的药物制剂和剂型可用于治疗免疫性疾病，免疫性疾病包括但不限于自身免疫性和炎性病症，例如，关节炎、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣关节炎(PsA)、炎性肠病、胃炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、胰腺炎、克罗恩病、乳糜泻、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、风湿热、痛风、器官或移植排斥反应、慢性同种异体移植排斥反应、急性或慢性移植物抗宿主病、皮炎(包括特应性皮炎)、皮肌炎、牛皮癣、白塞病、葡萄膜炎、重症肌无力、格雷夫病、桥本甲状腺炎、干燥综合征、水疱病、抗体介导的血管炎综合征、免疫复合物血管炎、过敏性病症、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、肺炎、肺部疾病(包括水肿、栓塞、纤维化、结节病、高血压和肺气肿、矽肺、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、BENTA病、铍中毒和多发性肌炎)。

本文所述的药物制剂可与一种或多种其它医药剂组合使用，更特别地与其它抗癌剂组合使用，例如化学治疗剂、抗增殖剂或免疫调节剂，特别是BTK抑制剂诸如依鲁替尼、AC0058(ACEA Therapeutics,Inc.)、AS-0871、AS-1763、AS-550(CARNA BIOSCIENCES,Inc.)、BIIB068、BIIB091(Biogen,Inc.)、BMS-986142(Bristol-Myers Squibb Company)、泽布替尼(zanubrutinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、CG-806(Aptose Biosciences,Inc.)、CGI1746(Gilead Sciences)、CX-1440(Huadong Medicine Co.,Ltd.)、DTRMWXHS-12(Zhejiang DTRM Biopharma Co.Ltd.)、埃沃布替尼(evobrutinib)、GDC-0834(RocheHolding AG)、HCI-1401(Elevar Therapeutics,Inc.)、ICP-022(InnoCare)、LOU064(Novartis AG)、LOXO-305(Eli Lilly and Company)、LY3337641(Eli Lilly andCompany)、M7583(Merck KGaA)、MK-1026(ArQule,Inc.)、NRX0492(Nurix Therapeutics,Inc.)、PRN1008、PRN473(Principia Biopharma,Inc.)、RG7845(Roche Holding AG)、RN486(Roche Holding AG)、SAR442168(Sanofi)、SN1011(SinoMab BioScience Limited)、司培替尼(spebrutinib)、TAK020(Takeda Pharmaceutical Company Limited)、TG-1701、TG-1702(TG Therapeutics,Inc.)、替拉鲁替尼(tirabrutinib)、TP-4207(SumitomoDainippon Pharma Co.,Ltd.)、维卡布鲁替尼(vecabrutinib)；或与癌症治疗中的佐剂，例如免疫抑制剂或抗炎剂组合使用。

应当理解的是，可对本发明的前述实施方案进行变化，同时仍处于本发明的范围内。在本说明书中公开的每个特征，除非另有说明，否则可被用于相同、等效或类似目的的替代特征替换。因此，除非另有说明，否则所公开的每个特征仅是一系列等效或类似特征的一个示例。

上述实施方案的所有可能的组合被认为包含在本发明的范围内。

现在参考以下实施例，这些实施例以非限制性方式说明了本发明。

实施例

缩写和定义：

BLD 弯曲实验室干燥器

BSV/TSV 堆积和振实比容、堆积和振实密度的倒数

DSC 差示扫描量热法

HPMCAS 羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯

HPMC-E5 E5等级的羟丙基甲基纤维素

LOQ 定量极限

MALT1 粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1

NA 不适用

PSD-1 具有100kg/hr干燥气体容量的制药喷雾干燥器

XRD X射线衍射

RH 相对湿度

SDD 喷雾干燥的分散体

SEM 扫描电子显微镜

Tg 玻璃化转变温度

UPLC 高效液相色谱

实施例1：制备结晶1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-羧酰胺(化合物A)水合物形式I

通过类似于如WO 2018/119036的实施例158中所述的合成方法制备化合物A水合物形式I。通过这种方法制备的化合物被确认为水合物结晶形式。通过XRPD表征结晶水合物。表1提供了XPRD的峰列表和相对强度。

表1：

实施例2：制备结晶化合物A一水合物形式III，晶种材料

将大约200mg实施例1获得的化合物A水合物形式I加入到400μL-800μL乙酸乙酯或乙酸异丙酯中，并将所得悬浮液在60℃搅拌5天。然后过滤沉淀并在50℃真空干燥24小时以得到化合物A的结晶一水合物形式I。

实施例3：制备结晶化合物A一水合物结晶形式III

将通过类似于如WO 2018/119036的实施例158中所述的合成方法的程序获得的1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-羧酰胺(100g)与乙醇(150mL-170mL)和乙酸乙酯(80mL-100mL)一起装入烧瓶(R1)中。将所获得的混合物加热至40℃-50℃并搅拌0.5小时-2小时。然后加入水(4mL-7mL)并通过Karl Fischer滴定法测量水含量。将R1的内容物温热至40℃-55℃并过滤到在40℃-55℃预热的第二烧瓶(R2)中。在40℃-50℃用乙酸乙酯(80mL-100mL)冲洗R1并将内容物过滤到R2中。在约20min-40min内将正庚烷(340mL-410mL)加入R2中，保持40℃-55℃。将所获得的溶液用1.9g-2.1g化合物A的结晶一水合物接种，并将所获得的混合物在40℃-55℃搅拌4小时-8小时。在10小时-15小时内加入正庚烷(680mL-750mL)，保持40℃-55℃；将所获得的混合物在40℃-55℃再搅拌2小时-5小时，然后将该混合物冷却至20℃-25℃达7小时-13小时。将悬浮液在20℃-25℃搅拌12小时-18小时，然后将该悬浮液过滤并用正庚烷(180mL-250mL)洗涤。在45℃-55℃真空干燥15小时-22小时后，以80％产率获得结晶1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-羧酰胺一水合物形式III。

实施例4：制备结晶化合物A一水合物结晶形式III

将通过类似于如WO 2018/119036的实施例158中所述的合成方法的程序获得的1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-羧酰胺一水合物(25g)与水(2.5mL-4.5mL)和异丙醇(IPA)(100mL)一起装入烧瓶(R1)中。将所获得的混合物加热至50℃并搅拌0.5小时-2小时。将正庚烷(125mL)装入R1中。将所获得的溶液用500mg化合物A的结晶一水合物接种，并且将所获得的混合物在50℃搅拌72小时。在12小时内加入正庚烷(275mL)，保持50℃；将所获得的混合物在50℃再搅拌58小时，然后冷却至20℃-25℃达2小时。将悬浮液在20℃-25℃搅拌94h，然后将该悬浮液过滤并用正庚烷(100mL)洗涤。在50℃真空干燥24小时后，以90％产率获得结晶1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-羧酰胺一水合物。

通过XRPD表征结晶一水合物形式III。表2提供了XPRD的峰列表和相对强度。

表2：

实施例5：通过溶剂蒸发制造化合物A的无定形固体分散体

通过溶剂蒸发法在96孔板中制备化合物A和口服药学上可接受的聚合物的七种不同的无定形固体分散体。七种口服药学上可接受的聚合物是：

·Eudragit L100-55(聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1:1)；

·HPMCAS(Dow)(羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯Affinisol^TM716)；

·HPMCAS(Dow)(羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯Affinisol^TM912)；

·HPMCAS(Dow)(羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯Affinisol^TM126)；

·HPMC E5(羟丙基甲基纤维素/羟丙甲纤维素/HPMC 2910，5mPa.s)；

·PVP VA64(聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物/共聚维酮/Kollidon VA64)；

·HPMC E5/SLS(月桂基硫酸钠/十二烷基硫酸钠/SDS)。

将起始材料化合物A(结晶一水合物形式III)和口服药学上可接受的聚合物都溶解在二氯甲烷和甲醇(50/50，体积/体积)的混合物或乙醇中。使用自动液体处理工作站(Hamilton Microlab STAR plus)制备混合物。分配后，通过快速蒸发有机溶剂产生无定形药物-聚合物膜。这通过使用设定在70℃和200毫巴的真空烘箱在减压下蒸发一小时来实现。将所得膜(每种制剂12个重复)冷却，之后通过交叉极化成像进行物理稳定性评估。作为参考，该研究中包括仅化合物A的概念。在稳定性评估的功能中，以类似方式制备参考板。这些膜不含化合物A，仅含对应的聚合物。

实施例6：根据实施例5通过溶剂蒸发制备的化合物A的无定形固体分散体的物理稳定性测定

评价膜的物理稳定性。这通过在40℃/75％相对湿度(RH)对膜施加应力4周来完成。在施加应力之前(t₀)和4周后(t₁)通过交叉极化成像进行结晶度评估。对于所有的化合物A/聚合物比，在膜流延之后(t₀)或在40℃/75％ RH储存4周之后(t₁)没有检测到结晶材料。

实施例7：根据实施例5通过溶剂蒸发制备的化合物A的无定形固体分散体的溶出研究

体外，进行两相(SGF/FaSSIF)微型化溶出，其中随时间推移来监测溶出的化合物A的量。在开始溶出测定之前，将膜在室温下储存一天。通过这样做，大部分残留溶剂已经蒸发。使用用于取样和样品制备的Hamilton STAR plus液体处理平台在96个1mL玻璃小瓶中进行实际溶出实验。在将溶出介质加入到膜中之前，需要大约60分钟的平衡时间来将介质预热到37℃。平衡后，将300μL预热的SGF(37℃，pH 1.3)加入到无定形固体分散体中。在SGF中温育15分钟后，向样品中加入600μL预热的浓缩FaSSIF(37℃，pH 10.5)。将这种浓缩的FaSSIF加入到SGF中产生了具有与在单相溶出研究中使用的典型FaSSIF介质(pH 6.5)类似组成的介质。以预定的时间间隔，从溶出介质中取出等分试样并通过0.45μm GHP膜过滤器过滤。随后，将过滤的溶液用N-甲基吡咯烷酮(NMP)定量稀释(10x)以防止可能的沉淀。通过UPLC测定溶出的化合物A的量。在整个测定中将膜在37℃温育。实验一式两份进行。

图6至图8示出了在SGF-FaSSIF中的溶出曲线。对于纯无定形化合物A参考，测量到膜中存在的化合物A总量的30％至40％的初始释放(60μg/mL-80μg/mL)。大多数聚合物显示出与纯无定形化合物A类似的溶出特性。仅Eudragit L100-55和HPMC与SLS的组合似乎增加了初始溶出速率并且在2小时后给出略高的释放。对于所有化合物A/聚合物比(1/3、1/1和2/1)的观察结果是类似的。

实施例8：通过喷雾干燥制造化合物A的无定形固体分散体

在具有100kg/hr干燥气体容量的改进制药喷雾干燥器上制造总共六种原型化合物A喷雾干燥分散体制剂。该单元能够超过由制造商列出的标称气体流速范围，并且可配备有6'室扩展以延长干燥室内的颗粒停留时间。将包括化合物A一水合物结晶形式III的固体起始材料溶解于合适的喷雾溶剂中并通过小孔喷嘴在高压下雾化以产生小液滴，将这些小液滴用热氮气快速干燥。使用6"直径旋风分离器将所得颗粒收集到收集容器中，并且然后放置在对流盘式干燥器中以去除从喷雾干燥方法中剩余的残留溶剂。

制剂的活性含量在33.3重量％-66.7重量％固体和纤维素分散聚合物(HPMCAS或HPMC-E5)之间变化。喷雾溶剂基于聚合物类型而变化，因为HPMC-E5需要大约20％的水来主要溶解在丙酮溶剂中。基于溶液粘度数据，喷雾固体含量在6.7重量％-12.7重量％之间变化，以试图匹配相同制剂中活性负载之间的粒度。通过首先考虑Lefebvre液滴尺寸模型并基于固体负载进行调整(较高固体负载在相同液滴尺寸下导致较大颗粒)来进行该测定。

表3：原型化合物A/HPMCAS喷雾干燥分散体的制造总结

表4：原型化合物A/HPMC-E5喷雾干燥分散体的制造总结

表3和表4中提供了一水合物形式III的化合物A的百分比和固体含量。本领域技术人员将用1.0386水合物校正因子校正化合物A的量。

实施例9：根据实施例8制备的无定形喷雾干燥分散体的粒度分布分析

使用Malvern Mastersizer 3000使用AeroS分散单元进行粒度分布分析。对于使用夫琅和费近似(Fraunhofer approximation)的所有测量结果，使用3巴的分散空气压力。

表5：原型无定形喷雾干燥分散体的列表粒度分布结果

实施例10：根据实施例8制备的化合物A/HPMCAS-LG(1:2)无定形SDD批号BREC- 2326-004A的溶解度

在pH 2胃介质(0.01N HCl)、具有0.0％、0.5％和1.0％模拟肠液(SIF)胆汁盐胶束的pH 6.5磷酸盐缓冲盐水(PBS)肠介质中，在90分钟和24小时评价溶解度。将样品以2.5mg/mL给药并放置在37℃的温箱内的摇台上，该摇台在测试期间温和地搅动样品。超速离心后，通过HPLC测量药物浓度。

表6：33.3/66.7化合物A/HPMCAS-LG SDD在生物相关介质中的列表无定形溶解度

在图5中，示出了33.3/66.7化合物A/HPMCAS-LG SDD(批号BREC-2326-004A)在生物相关介质中的无定形溶解度。

实施例11：根据实施例8制备的化合物A/HPMCAS-LG无定形SDD(1:2、1:1和2:1)和化合物A/HPMC-E5无定形SDD(1:2、1:1和2:1)的溶出性能

溶出速率随着HPMCAS-LG无定形SDD中药物负载的增加而降低(图9)。在持续过饱和方面，所有三种HPMCAS-LG无定形SDD在测试的90分钟内是相等的。超速离心样品确认了所有三种HPMCAS-LG无定形SDD在90分钟时的持续药物浓度为约110μg/mL。

HPMC E5无定形SDD的溶出速率相对独立于活性负载(图10)。在整个90分钟测试的持续情况下，HPMC E5 SDD相对于HPMCAS-LG无定形SDD提供了略低水平的过饱和(89μg/mL-94μg/mL对106μg/mL-110μg/mL)。

使用Pion UV-probe溶出装置进行非漏槽溶出测试以确定六种化合物A无定形SDD的相对性能。还在10分钟和90分钟收集超速离心样品，并通过HPLC进行分析以确认在那些时间点溶出的药物的实际浓度。

表7：溶出性能，图9

表8：溶出性能，图10

实施例12：根据实施例8制备的无定形喷雾干燥分散体的粉末密度

通过重复轻敲包含在10mL量筒中的粉末床来测量粉末堆积密度和振实密度。堆积密度和振实密度结果示于图11中，其中包括流动性度量(卡尔指数(Carr index)和豪斯纳比(Hausner ratio))的列表结果在表9中给出。

表9：原型化合物A无定形SDD制剂的列表粉末密度结果

实施例13：根据实施例8制备的无定形喷雾干燥分散体的DSC热分析

HPMCAS-LG无定形SDD的Tg对RH结果(图18和表10)示出了在干燥条件下Tg范围为111℃至119℃并且在75％ RH下降低至52℃至59℃。干Tg和湿Tg都随着药物负载的增加而增加。图19和表11中的结果显示，相对于HPMCAS-LG无定形SDD，HPMC E5无定形SDD在干燥条件下具有更高的Tg(129℃)，并且在75％ RH下具有类似的Tg(49℃至60℃)。总之，这些数据显示在最严格的储存条件(40℃/75RH)下Tg高于40℃，并且因此展示出低的重结晶风险，从而证明最佳的物理稳定性。

表10：化合物A/HPMCAS-LG无定形SDD的DSC Tg对％RH结果。

表11：化合物A/HPMC E5无定形SDD的DSC Tg对％RH结果。

实施例14：根据实施例8制备的无定形喷雾干燥分散体的效能

通过使用HPLC方法测量效能，其中细节如下：

仪器：Agilent 1200HPLC

柱：Agilent Poroshell 120EC-C18，3×50mm，2.7μm

柱温：30℃

自动进样器温度：环境温度

流动相A：95/5 10mM乙酸铵(水溶液)/ACN

流动相B：ACN

流速：1.0mL/min

运行时间：6分钟

工作浓度：0.25mgA/mL

样品稀释剂：7/3，ACN/水

进样体积：10μL

检测：250nm

所测量的效能如下：

实施例15：具有30％负载量的化合物A的无定形固体分散体的六种100mg未包衣片剂的组成

喷雾干燥粉末含有如上表所示比率的化合物A和聚合物(HPMCAS-LG或HPMC E5)。根据实施例8制备上述6种未包衣片剂中的包含化合物A的该喷雾干燥粉末。

实施例16：化合物A，当量100mg口服膜包衣片剂的组成

^a包衣粉末Opadry II 85F250050Pink的定性组成在下表中给出。

^b在加工过程中去除。

^c典型的包衣悬浮液含有大约20重量％固体。

包衣粉末pink Opadry II 85F250050的定性组成

通过将包衣粉末分散在纯化水中直到获得悬浮液来制备包衣悬浮液。将核芯片剂转移到合适的包衣锅中。然后使用膜包衣技术将包衣溶液喷雾到核芯片剂上。喷雾后，在相同的包衣锅中干燥膜包衣片剂。收集包衣片剂并包装在合适的容器中。

实施例17：用Buchi方法制备化合物A的纯无定形形式(不含聚合物)

首先如下制备10重量％化合物A的溶液：称量20g化合物A(水合物形式III)，在搅拌下加入到180g纯丙酮中，并搅拌直至完全溶解。然后使用下表中的操作条件将该溶液在Buchi喷雾干燥器上喷雾干燥并在真空盘式干燥器中进行后干燥。通过XRPD发现喷雾干燥的化合物A是无定形的，并且测得具有132℃的玻璃化转变温度。

实施例18：具有化合物A的3种无定形喷雾干燥分散体的四种胶囊和具有无定形化合物A的一种胶囊的组成

制剂18.1	mg/胶囊	重量/重量％
			喷雾干燥粉末化合物A/HPMCAS-LG 2/1	66.67	35.00
Aerosil(二氧化硅)	9.52	5.00
			Avicel(MCC)	114.29	60.00
总计	190.49	100.00

制剂18.3	mg/胶囊	重量/重量％
			喷雾干燥粉末化合物A/HPMCAS-LG 1/2	40.00	35.00
Aerosil(二氧化硅)	5.71	5.00
			Avicel(MCC)	68.58	60.00
总计	114.29	100.00

基于化合物A的无水形式计算化合物A的量。

实施例19：制备的化合物A的无定形制剂的稳定性结果

在正常和加速条件下通过XRD测量制备的化合物A的制剂的稳定性，显示出所有制备的该化合物的制剂(无论是该化合物单独或与聚合物组合)都是无定形的。

XRD结果

纯API：活性药物成分，为化合物A

HPMCAS MG：来自Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd

EL-100-55：

L 100-55

1M：1个月

2M：2个月

6M：6个月

无定形(amorph.)：无定形(amorphous)

实施例20：具有30％负载量的化合物A的无定形固体分散体的65mg和80mg未包衣片剂的组成

实施例21：化合物A，当量65mg口服膜包衣片剂的组成

^a包衣粉末Opadry II 85F250050Pink的定性组成在实施例16的表中给出。

^b在加工过程中去除。

^c典型的包衣悬浮液含有大约20重量％固体。

实施例22：化合物A，当量80mg口服膜包衣片剂的组成

^b在加工过程中去除。

^c典型的包衣悬浮液含有大约20重量％固体。

实施例23：健康参与者的初步PK结果

图21示出了健康参与者的初步PK结果。该数据也总结在下表中。

“PE”表示点估计

“90％ CI”表示90％置信区间

处理A(参考胶囊)：以2个50mg LFHG PEG1500胶囊(如WO2020/169738中所述)提供的100mg化合物A；空腹(N＝10)

处理B(测试)：以一个100mg未包衣ASD片剂(化合物A/HPMCAS-LG比1/2，如实施例15中所述)提供的100mg化合物A；空腹(N＝10)

处理C(测试)：以一个100mg未包衣ASD片剂(化合物A/HPMCAS-LG比1/1，如实施例15中所述)提供的100mg化合物A；空腹(N＝10)

处理D(测试)：以一个100mg LFHG PEG1500胶囊(如WO2020/169738中所述)提供的100mg化合物A；空腹(N＝10)

LFHG表示液体填充的硬明胶胶囊。

基于该数据，ASD片剂具有比LFHG PEG1500胶囊高的生物利用度。ASD片剂具有比基于PEG 1500的胶囊高的暴露量。

Claims

1.一种呈无定形形式或非结晶相的分离的1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-羧酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐形式，其中化合物A的所述无定形形式或非结晶相相对于化合物A的任何结晶形式以大于90重量/重量％、优选至少95重量/重量％的重量百分比存在。

2.一种无定形固体分散体，所述无定形固体分散体包含化合物A或其药学上可接受的盐形式；和口服药学上可接受的聚合物。

3.根据权利要求2所述的无定形固体分散体，其中(化合物A):(口服药学上可接受的聚合物)的重量/重量比在5:1至1:5的范围内；优选比率为5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4和1:5。

4.根据权利要求2或3所述的无定形固体分散体，其中所述口服药学上可接受的聚合物是用于喷雾干燥的聚合物，所述聚合物在20℃下溶解时具有1mPa.s至5000mPa.s、1mPa.s至500mPa.s或1mPa.s至100mPa.s的表观粘度；或者其中所述口服药学上可接受的聚合物在有机溶剂中具有1mPa.s至5000mPa.s、1mPa.s至500mPa.s或1mPa.s至100MPa的表观粘度；或者其中所述口服药学上可接受的聚合物是用于热熔挤出的聚合物，并且所述熔融聚合物具有1Pa.s至1,000,000Pa.s、100Pa.s至100,000Pa.s或500Pa.s至10,000Pa.s的表观粘度。

5.根据权利要求2或3所述的无定形固体分散体，其中所述口服药学上可接受的聚合物选自包括以下的组：

-烷基纤维素诸如甲基纤维素；

-羧烷基纤维素诸如羧甲基纤维素；

-羧烷基纤维素的碱金属盐，诸如羧甲基纤维素钠；

-羧烷基烷基纤维素诸如羧甲基乙基纤维素；

-羧烷基纤维素酯；

-羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；

-几丁质衍生物，诸如壳聚糖；

-聚丙烯酸、聚丙烯酸酯及其盐；

-聚乙烯醇(PVA)、PVA的共聚物(例如，

-MW范围为2500至3000000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；

-

Collagel；或

-它们的任何组合；

-和任选的表面活性载体。

6.根据权利要求2或3所述的无定形固体分散体，其中所述口服药学上可接受的聚合物是HPMCAS、HPMC E5、

E、

L、PVP VA64、它们的任何组合，并且其中所述口服药学上可接受的聚合物或它们的组合任选地与月桂基硫酸钠(SLS)混合。

7.根据权利要求6所述的无定形固体分散体，其中所述HPMCAS是HPMCAS-LG、HPMCAS-MG、HPMCAS-HG、HPMCAS-LF、HPMCAS-MF、HPMCAS-HF、HPMCAS-LMP、HPMCAS-MMP、HPMCAS-HMP、Affinisol^TMHPMCAS 716、Affinisol^TMHPMCAS 912或Affinisol^TMHPMCAS 126。

8.根据权利要求6所述的无定形固体分散体，其中所述

L是

L100-55。

9.根据权利要求6所述的无定形固体分散体，其中所述口服药学上可接受的聚合物是与表面活性载体，优选SLS混合的HPMC E5。

10.一种颗粒，所述颗粒包含根据权利要求2-9中任一项所述的无定形固体分散体。

11.根据权利要求10所述的颗粒，其中所述颗粒具有通过静态光散射仪器测量的约20μm至约90μm、优选约25μm至约80μm、更优选约25μm至约65μm的体积加权粒度分布Dv50。

12.根据权利要求10所述的颗粒，其中所述颗粒具有约1μm至约15μm的体积加权粒度分布的Dv10；并且体积加权粒度分布的Dv90为约40μm至约200μm。

13.根据权利要求10-12中任一项所述的颗粒，所述颗粒还包含药学上可接受的载体。

14.一种颗粒，所述颗粒包含根据权利要求1所述的化合物A或其药学上可接受的盐形式。

15.根据权利要求14所述的颗粒，其中所述颗粒具有通过静态光散射仪器测量的约1μm至约100μm、优选约5μm至约80μm、更优选约25μm至约75μm的体积加权粒度分布Dv50。

16.根据权利要求14所述的颗粒，其中所述颗粒具有约0.1μm至约15μm的体积加权粒度分布的Dv10；并且体积加权粒度分布的Dv90为约3μm至约250μm。

17.根据权利要求14-16中任一项所述的颗粒，所述颗粒还包含药学上可接受的载体。

18.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体；和(i)治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物A或其药学上可接受的盐形式；(ii)治疗有效量的根据权利要求2-9中任一项所述的无定形固体分散体；(iii)治疗有效量的根据权利要求10-13中任一项所述的颗粒；或(iv)治疗有效量的根据权利要求14-17中任一项所述的颗粒。

19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述组合物是固体口服剂型。

20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述组合物是片剂、胶囊、小袋、丸剂、锭剂、囊片、胶囊、小袋或糖锭。

21.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述组合物是具有以下组成的核芯片剂：

其中聚合物X是HPMCAS-LG或HPMC E5；并且

其中所述核芯片剂是任选包衣的；优选用包衣粉末pink Opadry II85F250050包衣。

22.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述组合物是片剂，其中所述药学上可接受的载体包含崩解剂、助流剂、润滑剂、稀释剂、任选的润湿剂、任选的粘合剂和任选的包衣材料。

23.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述组合物是胶囊或小袋，任选地还包含稀释剂。

24.一种用于制备根据权利要求2-9中任一项所述的无定形固体分散体的方法，所述方法包括以下步骤：

b)在20℃-300℃范围内的温度下挤出所述共混物。

25.根据权利要求24所述的方法，所述方法还包括制备颗粒，所述方法还包括以下步骤：

c)研磨所述挤出物，以及

d)任选地筛分所述颗粒。

26.一种用于制备根据权利要求2-9中任一项所述的无定形固体分散体的方法，所述方法包括以下步骤：

b)喷雾干燥所述共混物。

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述合适的溶剂选自：选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇的醇；选自丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮的酮；选自乙酸乙酯和乙酸丙酯的酯；乙腈；二氯甲烷；甲苯；1,1,1-三氯乙烷；二甲基乙酰胺；二甲亚砜；它们的组合；甲醇和二氯甲烷60:40(重量:重量)或50:50(重量:重量)的混合物；以及丙酮和水80:20(重量:重量)的混合物。

28.一种用于制备根据权利要求14-16中任一项所述的颗粒的方法，所述方法包括将化合物A或其药学上可接受的盐形式和合适的溶剂的混合物喷雾干燥的步骤。

29.一种用于制备根据权利要求17所述的颗粒的方法，所述方法包括将化合物A或其药学上可接受的盐形式和合适的溶剂的混合物喷雾干燥到药学上可接受的珠子的表面上的步骤。

30.根据权利要求28-29中任一项所述的方法，其中所述合适的溶剂如权利要求27中所定义。

31.根据权利要求24-30中任一项所述的方法，所述方法还包括制备片剂或胶囊；所述方法还包括将治疗有效量的从权利要求24-30中任一项获得的材料与药学上可接受的赋形剂共混；以及将所述共混物压制成片剂或将所述共混物填充到胶囊中。

32.根据权利要求2-9中任一项所述的无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体能够通过将包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和口服药学上可接受的聚合物的混合物熔融挤出而获得。

33.根据权利要求10-13中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒能够通过研磨根据权利要求32所述的无定形固体分散体并任选地筛分所获得的颗粒而获得。

34.根据权利要求2-9中任一项所述的无定形固体分散体，或根据权利要求10-13中任一项所述的颗粒，其中所述无定形固体分散体或颗粒能够通过将包含化合物A或其药学上可接受的盐形式、口服药学上可接受的聚合物和合适的溶剂的混合物喷雾干燥而获得。

35.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐形式；或根据权利要求14-16中任一项所述的颗粒，其中所述化合物A或颗粒能够通过将包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和合适的溶剂的混合物喷雾干燥而获得。

36.能够根据权利要求35获得的化合物A或颗粒，其中将所述混合物喷雾干燥到药学上可接受的珠子的表面上。

37.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐形式；根据权利要求2-9中任一项所述的无定形固体分散体；根据权利要求10-13中任一项所述的颗粒；或根据权利要求14-17中任一项所述的颗粒；用于治疗有需要的受试者的疾病、综合征、疾患或病症，其中所述疾病、综合征、疾患或病症受MALT1抑制影响。

38.一种治疗疾病、综合征、疾患或病症的方法，其中所述疾病、综合征、疾患或病症受MALT1抑制影响，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的：(i)根据权利要求1所述的化合物A或其药学上可接受的盐形式；(ii)根据权利要求2-9中任一项所述的无定形固体分散体；(iii)根据权利要求10-13中任一项所述的颗粒；或(iv)根据权利要求14-17中任一项所述的颗粒。

39.(i)根据权利要求1所述的化合物A或其药学上可接受的盐形式；(ii)根据权利要求2-9中任一项所述的无定形固体分散体；(iii)根据权利要求10-13中任一项所述的颗粒；或(iv)根据权利要求14-17中任一项所述的颗粒；在制造用于治疗受MALT1抑制影响的疾病、综合征、疾患或病症的药物中的用途。