BRPI0712346A2

BRPI0712346A2 - processo para preparar formulações de tmc125 secas por atomização

Info

Publication number: BRPI0712346A2
Application number: BRPI0712346-9A
Authority: BR
Inventors: Felip Rene Irene Kiekens; Jody Firmin Marceline Voorspoels; Lieven Elvire Colette Baert
Original assignee: Tibotec Pharm Ltd
Priority date: 2006-06-06
Filing date: 2007-06-06
Publication date: 2012-07-17
Also published as: ATE522202T1; MX2008015686A; NO20090061L; BRPI0712346B1; DK2029110T3; US20120208834A1; IL195710A0; KR101179905B1; EP2029110A1; PT2029110E; HK1129579A1; AU2007255418C1; IL195710A; BRPI0712346B8; ZA200810345B; PL2029110T3; RS52053B; CA2651665A1; HRP20110883T1; WO2007141308A1

Abstract

PROCESSO PARA PREPARAR FORMULAçõES DE TMC125 SECAS POR ATOMIZAçãO. A presente invenção refere-se a um processo para produzir um pó seco por atomização que compreende celulose microcristalina em uma dispersão sólida do composto anti-HIV etravirina (TCM125) em um polímero solúvel em água.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PREPARAR FORMULAÇÕES DE TMC125 SECAS POR ATOMI- ZAÇÃO"

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um processo para produzir um pó seco por atomização que compreende celulose microcristalina em uma dispersão sólida do composto anti-HIV etravirina (TCM125) em um polímero solúvel em água.

Antecedentes da Invenção

Sabe-se bem que os agentes farmacêuticos que são pobremen- te solúveis em água sofrem do problema de terem baixa biodisponibilidade. Por "biodisponibilidade" entende-se o grau no qual e a taxa na qual um a- gente farmacêutico é absorvido ou se torna disponível no sítio da atividade fisiológica após a administração. Uma conseqüência de um agente farma- cêutico que tem baixa biodisponibilidade é que a quantidade (ou dose) do agente farmacêutico administrado a um paciente necessita ser mais alta. Entretanto, o aumento da dose leva a um aumento no tamanho e/ou do nú- mero de formas de dosagem (tais como, pílulas, comprimidos, cápsulas, etc.) solicitadas. O número ou volume de formas de dosagem que necessita ser administrado é comumente referido como "dosagem".

Uma alta dosagem é indesejada por muitas razões, tal como o paciente não somente tem passado mais tempo tomando cada dose, mas também para armazenar e/ou transportar um grande número ou volume de pílulas. Uma alta dosagem também aumenta o risco dos pacientes não to- marem sua dosagem inteiramente, desse modo não obedecendo ao regime de dosagem prescrito. Bem como reduzir a eficácia do tratamento, isso tam- bém também pode causar doença ao organismo ou tornar o vírus mais resis- tente ao agente farmacêutico. Os problemas associados com uma alta do- sagem são multiplicados onde um paciente deve tomar uma combinação de um número de diferentes tipos de agentes farmacêuticos. Um exemplo de tal grupo de pacientes é aquele sendo tratado para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), que é o vírus que causa a síndrome da imunodeficiência ad- quirida (AIDS). O tratamento anti-HIV tipicamente envolve a administração de uma combinação de um número de diferentes agentes farmacêuticos.

Sabe-se que a biodisponibilidade de agentes ativos pobremente solúveis pode ser melhorada convertendo-os em forma amorfa. Tipicamente, quanto mais cristalino o agente farmacêutico, menor é sua biodisponibilidade ou vice-versa, reduzir o grau de cristalinidade tem um efeito positivo na bio- disponibilidade.

Uma forma de converter um ingrediente ativo em uma forma amorfa é apresentando-o na forma de uma dispersão sólida em um polímero solúvel em água. Existem diferentes tipos de dispersões sólidas. Um tipo de dispersão sólida está onde o agente farmacêutico é molecularmente disper- so, substancial e homogeneamente, por todo o polímero. Essa é geralmente descrita como uma "solução sólida". Outro tipo de dispersão sólida está on- de existem ilhas ou agrupamentos de agentes farmacêuticos cristalinos ou semicristalinos dispersos por todo o polímero. Um tipo adicional de disper- são sólida está onde existem ilhas ou agrupamentos de agentes farmacêuti- cos em forma amorfa dispersos por todo o polímero. Podem haver também dispersões sólidas que compreendem misturas de dois ou mais dos tipos acima, por exemplo, uma solução sólida com áreas onde o agente farmacêu- tico é cristalino ou semi-cristalino, ou onde existem ilhas ou agrupamentos do agente na forma amorfa. Todos estes tipos serão comumente designados aqui como "dispersões sólidas".

Existe um número de métodos para produzir dispersões sólidas de um agente farmacêutico. Um método consiste em dissolver o agente e o polímero solúvel em água em um solvente no qual ambos são solúveis e permitindo que o solvente simplesmente evapore. A dispersão resultante pode ser adicionalmente processada, por exemplo, moendo e convertendo o pó resultante, opcionalmente após a adição de excipientes adicionais, nas formas de dosagem farmacêutica desejadas tal como através da compres- são em comprimidos ou preenchimento em cápsulas.

Um método adicional é a extrusão por fusão que envolve a in- corporação do agente farmacêutico pobremente solúvel em água em um polímero solúvel em água fundindo ou plastificando o agente e o polímero e subseqüentemente resfriando a massa fundida. O resfriamento rápido da massa fundida tipicamente resulta na produção de uma solução sólida. Pro- cessos típicos de extrusão por fusão são descritos nos WO 01/22938 e WO 01/23362.

O processo de revestimento Wüster envolve girar cápsulas car- readoras em uma câmara usando um fluxo de gás morno ou quente introdu- zido a partir da base de uma câmara de atomização. A solução de agente farmacêutico e polímero é então atomizada na câmara, a partir da base. Desta forma, cápsulas girando são revestidas com uma camada de solução e, como o solvente evapora, uma dispersão sólida de agente farmacêutico no polímero é formada como uma camada nas cápsulas veículo. A natureza dessa técnica significa que ela opera como um processo em lote, e então existe um tempo ocioso considerável durante a produção enquanto as cáp- sulas revestidas são removidas e cápsulas não revestidas são admitidas na câmara. O tamanho das cápsulas carreadoras e as condições de atomiza- ção, tal como o fluxo de gás e a temperatura, tempo de evaporação, tipo de câmara, pressão e umidade, taxa de atomização, influenciam na formação da dispersão sólida.

Outro método envolve um processo de secagem por atomização no qual o polímero solúvel em água e o agente farmacêutico pobremente solúvel em água são dissolvidos em um solvente que é capaz de dissolver ambos os ingredientes. A solução resultante é pulverizada em gotículas, ou atomizada, em uma câmara de secagem por atomização a partir do topo, lateral ou base (geralmente a partir do topo) da câmara em um fluxo de gás quente. O solvente é evaporado a partir das gotículas de solução e a disper- são sólida seca resultante na forma de pó é coletada, por exemplo, em um ciclone. A atomização e a secagem da solução podem ser executadas em um número de formas, que determina as propriedades da dispersão sólida produzida. Por exemplo, as condições na câmara podem ser selecionadas tal que existe uma taxa de evaporação muito rápida do solvente, assim cha- mada "evaporação rápida", que resulta no agente farmacêutico em pó tendo um baixo grau de cristalinidade ou nenhuma, isto é, ele é altamente amorfo.

A secagem por atomização é atrativa, pois ela é um processo contínuo (oposto ao processo em lote) aplicável em grande escala. Métodos típicos para produzir dispersões sólidas secas por atomização de agentes farmacêuticos são descritos no WO 01/22938.

Um composto que sofre de pobre solubilidade em água e baixa biodisponibilidade concomitante é o NNRTI conhecido como "TCM125", que é o composto 4-[[6-amino-5-bromo-2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]oxi]- 3,5-dimetilbenzonitrilo, também referido como Etravirina ou R165335. O TMC125 pode ser representado pela fórmula (I):

<formula>formula see original document page 5</formula>

Este composto, suas propriedades, um número de abordagens sintéticas para sua preparação, bem como formulações farmacêuticas pa- drão foram descritas no WO 00/27825. O TMC125, atualmente em desen- volvimento em estágio clínico avançado, não somente mostra a atividade pronunciada contra HIV tipo selvagem, mas também muitas variações mu- tantes. Converter o TMC125 em uma dispersão sólida, tal como através de secagem por atomização, melhora sua biodisponibilidade.

Entretanto, o pó resultante deste processo de secagem por ato- mização é "macio" já que ele contém uma grande quantidade de gás. Tal pó macio resultante possui uma baixa densidade, tipicamente na região de a- proximadamente 0,1 g/ml. Isso significa que o pó é de difícil compactação, que é um problema durante sua subseqüente formulação em formas de do- sagem, tal como comprimidos, pílulas ou cápsulas. Por exemplo, de modo a formular o pó produzido através de secagem por atomização na forma de comprimido, uma etapa de pré-compactação é normalmente exigida, desta forma, o pó é compactado a rolo ou triturado de modo a aumentar sua den- sidade.

Portanto, há uma necessidade por um processo para produzir uma forma melhorada de uma dispersão sólida seca por atomização de TMC125 tendo biodisponibilidade melhorada. Existe a necessidade adicional de fornecer uma dispersão sólida de TMC125 que pode ser prontamente convertida em uma formulação farmacêutica ou uma forma de dosagem far- macêutica, tal como um comprimido, pílula ou cápsula, com necessidade limitada por adição de excipiente adicional.

Agora foi descoberto que o perfil de dissolução do TMC125 pode ser melhorado através da adição celulose microcristalina, que é também re- ferida como "MCC", à mistura que é seca por atomização. Em particular, a velocidade de dissolução em meios aquosos do ingrediente ativo TMC125 a partir de uma dispersão sólida é aumentada, resultando em concentrações mais altas do fármaco. Isso pode resultar em níveis mais altos de plasma e um início rápido do ingrediente ativo TMC125.

A presente invenção fornece um processo para produzir uma dispersão sólida do TMC125 na forma de pó, ou alternativamente, a inven- ção fornece um processo para produzir um pó farmacêutico sólido, compre- endendo as etapas de:

(a) fornecer uma mistura de alimentação de celulose microcrista- lina e uma solução de um polímero solúvel em água e TMC125;

(b) secar por atomização a mistura de alimentação da etapa (a) para formar uma dispersão sólida do agente farmacêutico e do polímero in- troduzindo a mistura de alimentação como gotículas dentro de uma câmara de secagem por atomização via um dispositivo de atomização.

Em uma modalidade, as gotículas que são introduzidas na câ- mara de secagem são expostas a um gás de secagem aquecido.

Em um aspecto adicional, esta invenção fornece uma dispersão sólida de TMC125 na forma de pó obtia por um processo especificado acima ou a seguir.

Ainda em outro aspecto, é fornecida uma formulação farmacêu- tica compreendendo uma dispersão sólida de TMC125 na forma de pó, pre- parada ou obtida pelo processo especificado acima ou a seguir, e excipien- tes adicionais. A formulação farmacêutica preferencialmente é convertida em uma forma de dosagem unitária tal como um comprimido, cápsula, sachê, pílula, pacote de pó, supositório e similares. Portanto, a invenção fornece adicionalmente uma forma de dosagem sólida que compreende uma disper- são sólida de TMC125 na forma de pó como especificado acima ou a seguir.

O processo desta invenção produz um sólido que tem uma den- sidade relativamente alta comparada com os pós secos por atomização sem MCC. A densidade da dispersão sólida de TMC125 produzida pelo processo da invenção pode estar na faixa de aproximadamente 0,05 g/ml a 1g/ml, em particular, de aproximadamente de 0,1 a 0,7 g/ml.

Sem estar limitado à teoria, assume-se que a celulose microcris- talina age como um pequeno veículo interno, que é posicionado nas gotícu- las da misturas de alimentação, a partir da qual a dispersão sólida de polí- mero e de agente farmacêutico se forma. Uma vantagem deste processo é que a dispersão sólida de TMC125 produzida pode ser mais prontamente formulada em uma forma de dosagem, tal como um comprimido ou cápsula, o que significa que menos ou até nenhuma pré-compactação é necessária em um processo de formulação subseqüente. A alta densidade da dispersão sólida de TMC125 causa uma redução da forma de dosagem resultante, desse modo reduzindo a dosagem.

O agente ativo TMC125 na dispersão sólida produzida pelo pro- cesso da invenção é preferencial e altamente amorfo, isto é, ele tem um ní- vel baixo de cristalinidade ou nenhum. Por "amorfo" entende-se que o agen- te farmacêutico está em um estado não cristalino. Uma vantagem disso é que a biodisponibilidade do agente farmacêutico na dispersão sólida resul- tante e as formas de dosagem derivadas dessa é aumentada, o que tem o efeito de reduzir a quantidade do agente ativo que necessita ser administra- do, desse modo também reduzindo a dosagem.

Preferencialmente, o grau de cristalinidade do agente farmacêu- tico na dispersão sólida de TMC125, como pode ser caracterizado pela di- fração do pó por raio X (XRPD), é de aproximadamente 10% ou menos, a- proximadamente 9% ou menos, aproximadamente 8% ou menos, aproxima- damente 7% ou menos, aproximadamente 6% ou menos, aproximadamente 5% ou menos, aproximadamente 4% ou menos, aproximadamente 3% ou menos, aproximadamente 2% ou menos, aproximadamente 1% ou menos, aproximadamente 0,5% ou menos, ou aproximadamente 0,1% ou menos.

A dispersão sólida produzida pelo processo da invenção tipica- mente compreende partículas que têm um tamanho médio de partícula efi- caz na faixa de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 150 pm, ou aproximadamente de 15 pm a aproximadamente 100 pm, particularmente de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 pm, ou de 30 pm a aproxima- damente 50 pm, preferencialmente aproximadamente 40 pm. Como usado aqui, o termo do tamanho médio de partícula eficaz tem seu significado con- vencional conhecido pelas pessoas versadas na técnica e pode ser medido por técnicas de medição de tamanho da partícula conhecidas na técnica tal como, por exemplo, fracionamento de fluxo no campo de sedimentação, es- pectropia de correlação de fóton, difração a laser ou centrifugação de disco. Os tamanhos médios de partícula eficazes mencionados aqui podem ser referidos às distribuições por peso das partículas. Por exemplo, por "um ta- manho médio de partícula eficaz de aproximadamente 150 pm" entende-se que no mínimo 50% do peso das partículas consiste em partículas que têm um tamanho de partícula menor que a média eficaz de 50 pm, e o mesmo se aplica aos outros tamanhos de partículas eficazes mencionados. De uma forma similar, os tamanhos médios de partículas eficazes podem ser relacio- nados às distribuições de volume das partículas, mas normalmente isso re- sultará no mesmo ou aproximadamente o mesmo valor para o tamanho mé- dio eficaz de partícula.

A então chamada "amplitude" das partículas produzidas pelo processo da invenção pode ser menor do que aproximadamente 3, em parti- cular, menor que aproximadamente 2,5, preferencialmente a amplitude é de aproximadamente 2. Normalmente a amplitude não será menor do que 1. Como usado aqui, o termo "amplitude" é definido pela fórmula (D90 - Di0)/D5o em que D90 é o diâmetro da partícula que corresponde ao diâmetro das par- tículas que compõe 90% do peso total de todas as partículas de diâmetro igual ou menor e onde D50 e Di0 são os diâmetros para 50 respectivamente 10% do peso total de todas as partículas.

Como usado aqui, o termo "TMC125" compreende a forma de base bem como qualquer sal com adição de ácido farmaceuticamente acei- tável desse. Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis como mencio- nado acima compreendem as formas de sal de adição de ácido não tóxico terapeuticamente ativo, que o composto de fórmula (I) é capaz de formar. O último pode convenientemente ser obtido tratando a forma base com tais ácidos apropriados como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos hidroáli- cos, por exemplo, hidroclórico, hidrobrômico e similares; ácido sulfúrico; áci- do nítrico; ácido fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos, por exemplo, acé- tico, propanóico, hidroxiacético, 2-hidróxi-propanóico, 2-oxopropanóico, oxá- lico, malônico, succínico, málico, fumárico, tartárico, 2-hidróxi-1,2,3- propanotricarboxílico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, 4-metilbenzenossulfônico, ciclohexanosulfâmico, 2-hidroxibenzóico, 4-amino- 2-hidroxibenzóico e ácidos similares. De modo oposto, a forma de sal pode ser convertida através do tratamento com álcali na forma de base livre. O termo sal de adição também compreende os hidratos e formas de adição de solvente aos quais os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. E- xemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.

A quantidade de TMC125 no produto seco por atomização pode estar na faixa de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, em parti- cular de aproximadamente 15% a aproximadamente 40%, ou de aproxima- damente 20% a aproximadamente 30%, ou de aproximadamente 20% a a- proximadamente 25%, do peso em relação ao peso total do produto seco por atomização que compreende TMC125, polímero solúvel em água, MCC e excipientes opcionais. A quantidade de TMC125 na mistura de alimentação pode ser calculada com base nessas porcentagens e na quantidade de sol- vente usada.

A celulose microcristalina (MCC) que pode ser usada tem um tamanho médio de partícula, que é selecionada tal que quando misturada na solução de agente farmacêutico e polímero solúvel em água, a mistura de alimentação resultante é capaz de passar através do dispositivo de atomiza- ção na câmara de secagem por atomização sem obstruir ou bloquear o ato- mizador. Como tal, o tamanho da MCC é limitado pelo tamanho particular do dispositivo de atomização fornecido na câmara de secagem por atomização. Por exemplo, onde o dispositivo de atomização é um bocal, o tamanho do furo do bocal afetará a faixa de tamanho da MCC que pode ser usada. O tamanho médio de partícula da MCC pode estar na faixa de 5 pm a 50 μm, em particular de 10 Mm a 30 μm, por exemplo, aproximadamente 20 μm.

A celulose microcristalina que pode ser usada compreende a série de produtos Avicel® disponível a partir do BioPoIimero FMC, em parti- cular, o Avicel PH 105® (20 Mm), Avicel PH 101® (50 μm), Avicel PH 301® (50 pm); os produtos de celulose microcristalina disponíveis pela JRS Pharma, em particular, o Vivapur® 105 (20 μm), Vivapur® 101 (50 μm), Emcocel® SP 15 (15 μm), Emcocel® 50M 105 (50 μμm), Prosolv® SMCC 50 (50 μm); os produtos celulose microcristalina disponíveis pela DMV, em particular o Pharmacel® 105 (20 μμm), Pharmacel® 101 (50 μm); os produtos de celulose microcristalina disponíveis pela Blanver, em particular o Tabulose (MicroceI) ® 101 (50 μm), Tabulose (MicroceI) ® 103 (50 μm); os produtos de celulose microcristalina disponíveis pela Asahi Kasei Corporation, tal como o Ceolus® PH-F20JP (20 μm), Ceolus® PH-101 (50 μm), Ceolus® PH-301 (50 μm), Ceo- lus® KG-802 (50 μm).

Uma celulose microcristalina particularmente preferencial é o Avicel PH 105® (20 μm).

A quantidade de MCC no produto seco por atomização pode es- tar na faixa de 5% a 25%, em particular de aproximadamente 7,5% a apro- ximadamente 20%, ou de aproximadamente 10% a aproximadamente 15% ou de aproximadamente 10% a aproximadamente 12,5% do peso em rela- ção ao peso total do produto seco por atomização que compreende TMC125, o polímero solúvel em água, a MCC e excipientes opcionais. A re- lação de peso das quantidades de MCC para TMC125 no produto seco por atomização pode ser calculada com base nessas porcentagens e, em parti- cular, pode estar na faixa de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:5, em particular de aproximadamente 1:1 a 1:7, preferencial e aproximadamen- te 1:2. A quantidade de MCC na mistura de alimentação pode ser calculada com base nessas porcentagens e na quantidade de solvente usado. Em vis- ta do desejo de manter a concentração de agente farmacêutico na composi- ção farmacêutica sólida resultante o mais alta possível, a concentração de MCC é preferencialmente mantida mais baixa possível.

Uma vantagem de usar a celulose microcristalina é que em adi- ção a aumentar a densidade da composição farmacêutica sólida resultante, ela também funciona para aumentar as propriedades de fluidez, compressi- bilidade, desintegração e dissolução da dispersão sólida seca por atomiza- ção de TMC125 e das composições farmacêuticas derivadas dessa.

Os polímeros solúveis em água adequados ao uso no processo desta invenção são farmaceuticamente aceitáveis e substancialmente não reativos em direção ao agente farmacêutico. Os polímeros adequados inclu- em polímeros celulósicos, tais como metil celulose, etil celulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxibutil celulose, hi- droxietilmetil celulose, hidroxipropilmetil celulose (ou HPMC, por exemplo, HPMC 2910 15 mPa.s; HPMC 2910 5 mPa.s), por exemplo, HPMC 2910, carboximetil celulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose (HPMCP), por exemplo, HP 50, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPM- CAS), trimelitato de acetato de celulose (CAT), ftalato de acetato de hidroxi- propilcelulose (HPCAP), ftalato de acetato de hidroxipropilmetil celulose (HPMCAP), ftalato de acetato de metilcelulose (MCAP) e misturas desses tal como uma mistura de hidroxipropil celulose e etil celulose. Os polímeros a- dequados também incluem o polivinil pirrolidona, copolividona (PVCCoVA, algumas vezes também referido como PVP-VA), que é polivinil pirrolidona copolimerizada com acetato vinílico, e copolímeros de aminoalquil metacrila- to, tal como o Eudragit E® 100 (Rohm GmbH, Alemanha).

Os polímeros solúveis em água de interesse incluem hidroxipro- pilmetil celulose (HPMC), polivinil pirrolidona ou copolividona. Um hidroxi- propilmetil celulose particularmente preferencial é o HPMC 2910 5 mPa.s. Um polivinil pirrolidona particularmente preferencial é PVP K12, PVP K29-32 tal como PVP K30, PVP K90 e uma copolividona particularmente preferenci- al é PVP-co-VA64 (PVPCoVA, algumas vezes também referida como PVP- VA). Em uma modalidade, o polímero tem um peso molecular na faixa de 500D a 2 MD. O polímero pode ter um uma viscosidade aparente de 1 a 15.000 mPa.s quando em uma solução aquosa de 2% a 20°C.

Os polímeros solúveis em água nas partículas de dispersões sólidas são polímeros que têm uma viscosidade aparente, quando dissolvi- dos a 20°C em uma solução aquosa a 2% (p/v), de 1 a 5000 mPa.s, em par- ticular de 1 a 700 mPa.s, mais particularmente, de 1 a 100 mPa.s.

O dito HPMC contém grupos hidroxipropila e metóxi suficientes para torná-lo solúvel em água. O HPMC que tem um grau metóxi de substi- tuição de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 2,5 e uma substituição molar de hidroxipropila de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 3,0 é geralmente solúvel em água. O grau de substituição de metóxi refere-se ao número médio de grupos metil éter presentes por unidade de anidroglicose da molécula de celulose. A substituição molar de hidroxipropila refere-se ao número médio de moles de óxido de propileno que reagiu com cada unidade de anidroglicose da molécula de celulose. Um HPMC preferencial é hiprome- lose 2910 15 mPa.s ou hipromelose 2910 5 mPa.s, especialmente hiprome- lose 2910 15 mPa.s. A hidroxipropil metilcelulose é o nome adotado nos Es- tados Unidos para hipromelose (ver Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29a edição, página 1435). No número de quatro dígitos "2910", os primeiros dois dígitos representam a porcentagem aproximada de grupos de metóxi e o terceiro e o quarto dígitos a composição de porcentagem aproximada de grupos hidroxipropoxila; 15 mPa.s ou 5 mPa.s é um valor indicativo da vis- cosidade aparente de uma solução aquosa de 2% a 20°C.

Os copolímeros de vinilpirrolidona e acetato vinílico que podem ser usados incluem aqueles copolímeros em que a relação molecular dos monômeros de vinilpirrolidona para acetato vinílico é de aproximadamente 1,2 ou em que a relação de massa dos monômeros vinilpirrolidona para ace- tato vinílico é de aproximadamente 3:2. Tais copolímeros são comercialmen- te disponíveis e são conhecidos como copovidona ou copolividona, vendidos sob as marcas Kolima® ou Kollidon VA 64®. O peso molecular desses polí- meros pode estar na faixa de aproximadamente 45 a aproximadamente 70 kD. O valor Κ, obtido a partir das medidas de viscosidade pode estar na faixa de aproximadamente 25 a aproximadamente 35, em particular, o valor K po- de ser de aproximadamente 28.

Os polímeros de polivinil pirrolidona que podem ser usados são conhecidos como povidona (PVP) e estão disponíveis comercialmente. Eles podem ter um peso molecular que está na faixa de aproximadamente 30 kD a aproximadamente 360 kD. Os exemplos são os produtos PVP vendidos pela BASF sob a marca Kolidon®, por exemplo, PVP K25 (Mw = 29,000), PVP K30 (Mw = 40,000), e PVP K90 (Mw = 360,000).

A quantidade de polímero solúvel em água no produto seco por atomização pode estar na faixa de aproximadamente 30% a aproximada- mente 75%, em particular de aproximadamente 40% a aproximadamente 75%, ou de aproximadamente 50% a aproximadamente 75% ou de aproxi- madamente 60% a aproximadamente 70% do peso em relação ao peso total do produto seco por atomização compreendendo o TMC125, o polímero so- lúvel em água, MCC e excipientes opcionais. A quantidade do polímero so- lúvel em água na mistura de alimentação pode ser calculada com base nes- sas porcentagens e na quantidade de solvente usada.

Tipicamente, a relação peso:peso de polímero solúvel em água para TMC125 está na faixa de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, em particular de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:1, mais em particular de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:1, preferenci- almente de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:1, por exemplo, uma relação de aproximadamente 3:1. A relação de polímero solúvel em água para o agente farmacêutico crê-se afetar o grau de cristalinidade do agente farmacêutico na composição farmacêutica sólida resultante. Entretanto, é também desejável reduzir a quantidade de polímero na relação com o agen- te farmacêutico de modo a maximizar a quantidade de agente farmacêutico na composição farmacêutica resultante.

O solvente usado no processo da invenção pode ser qualquer solvente que é inerte com relação ao TMC125 e que é capaz de dissolver o TMC125 e o polímero solúvel em água, sem dissolver a MCC. Os solventes adequados incluem acetona, o tetraidrofurano (THF), o diclorometano, etanol (anidro ou aquoso), metanol e combinações desses. Quando o polímero é o HPMC, o solvente é preferencialmente uma mistura de diclorometano e eta- nol, o último em particular sendo o etanol anidro, em uma relação de peso 9:1. Quando o polímero é polivinil pirrolidona ou copolividona, o solvente é preferencialmente acetona. A quantidade de solvente presente na mistura de alimentação será tal que o TMC125 e o polímero solúvel em água são dis- solvidos e que a mistura de alimentação tem viscosidade baixa suficiente para que seja pulverizada. Em uma modalidade, a quantidade de solvente na mistura de alimentação será de no mínimo 80%, em particular de no mí- nimo 90%, preferencialmente de no mínimo 95%, as porcentagens expres- sam a quantidade de peso de solvente para o peso total da mistura de ali- mentação.

Exemplos de misturas de alimentação que podem ser usadas no processo da invenção são aqueles que compreendem:

(i) 200 mg de TCM125, 200 mg de HPMC 2910 5 mPa.s, 100 mg de celulose microcristalina (Avicel PH 105®) em 14,57 g de diclorometano extra puro e 1,619 g de etanol a 96% (v/v);

(ii) 200 mg de TCM125, 400 mg de HPMC 2910 5 mPa.s, 100 mg de celulose microcristalina (Avicel PH 105®) em 14,57 g de diclorometa- no extra puro e 1,619 g de etanol a 96% (v/v);

(iii) 200 mg de TCM125, 600 mg de HPMC 2910 5 mPa.s, 100 mg de celulose microcristalina (Avicel PH 105®) em 14,57 g de diclorometa- no extra puro e 1,619 g de etanol a 96% (v/v);

(iv) 222 mg de TCM125, 667 mg de HPMC 2910 5 mPa.s, 111 mg de celulose microcristalina (Avicel PH 105®) em 16,19 g de diclorometa- no extra puro e 1,8 g de etanol absoluto.

As misturas de alimentação acima podem ser escaladas pela multiplicação das quantidades mencionadas por um fator que está na faixa de aproximadamente 1 a aproximadamente 105. Na produção em escala de laboratório, as quantidades podem ser multiplicadas por um fator na faixa de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000. Para produção em média ou larga escala, este fator pode estar na faixa de aproximadamente 500 a apro- ximadamente 105, por exemplo, aproximadamente 103, aproximadamente 2.103 ou aproximadamente 5.103 ou aproximadamente 104.

O solvente é removido das gotículas da mistura de alimentação através da etapa de secagem por atomização. Preferencialmente o solvente é volátil, com um ponto de ebulição de 150°C ou menos, preferencialmente 100°C ou menos. O solvente deveria ser substancial e completamente re- movido das gotículas da mistura de alimentação durante a etapa de seca- gem por atomização.

O gás de secagem pode ser qualquer gás. Preferencialmente, o gás é ar ou um gás inerte tal como o nitrogênio, ar enriquecido com nitrogê- nio ou argônio. A temperatura do gás de secagem na entrada de gás da câ- mara de secagem por atomização é tipicamente de aproximadamente 60°C a aproximadamente 300°C.

Os secadores por atomização adequados incluem os modelos de secadores por atomização farmacêuticos Niro tal como Mobile Minor, PSD-1, PSD-2, PSD-3, PSD-4, e SD-12.5-N (Niro A/S, Soeburg, Dinamarca) ou um Büchi P290 ou P190.

Um típico aparelho de secagem por atomização para uso no processo da invenção compreende uma câmara de secagem por atomiza- ção, um dispositivo de atomização para introduzir a mistura de alimentação na câmara de secagem por atomização na forma de gotículas, uma fonte de gás de secagem aquecido que flui na câmara de secagem por atomização através de uma entrada, e uma saída para o gás de secagem aquecido. O aparelho de secagem por atomização também compreende um dispositivo para coletar o pó farmacêutico sólido que é produzido.

O aparelho de secagem por atomização pode ter uma configura- ção de ciclo fechado ou aberto, no qual o gás de secagem aquecido que deixa a saída é realimentado, respectivamente não realimentado, na câma- ra. Alternativamente, o aparelho de secagem por atomização pode também ter uma configuração de ciclo fechado, na qual o solvente orgânico é recicla- do. A configuração de ciclo fechado é preferencial por razões econômicas, mas em particular por razões ambientais.

0 dispositivo de atomização preferencialmente compreende de um atomizador giratório, um bocal pneumático ou um bocal de alta pressão, que é capaz de atomizar a mistura de alimentação na câmara de secagem por atomização tal que as gotículas de mistura de alimentação são produzi- das tendo uma faixa de tamanho de gotícula particular. O dispositivo de a- tomização é preferencialmente um bocal de alta pressão.

Os atomizadores giratórios adequados incluem aqueles que têm uma unidade de turbina a ar que opera a partir de uma fonte de ar comprimi- do de alta pressão, por exemplo, uma fonte de ar comprimido de 600 KPa (6 bars), que fornece potência a uma roda de atomização para atomizar a mis- tura de alimentação. A roda de atomização pode ser observada. Preferenci- almente, o atomizador giratório está localizado na parte superior da câmara de secagem por atomização, por exemplo, no teto da câmara, tal que as go- tículas produzidas secam e caem na parte inferior da câmara. Tipicamente, os atomizadores giratórios produzem gotículas que têm um tamanho na faixa de aproximadamente 20 a aproximadamente 225 pm, em particular de apro- ximadamente 40 a aproximadamente 120 pm, o tamanho de partícula sendo dependente na velocidade periférica da roda.

Os bocais pneumáticos adequados (que incluem bocais de dois fluidos) compreendem aqueles que são localizados na parte superior da câ- mara de secagem por atomização, por exemplo, no teto da câmara, e ope- ram em então chamado "modo concorrente". A atomização acontece usando ar comprimido tal que a relação ar-líquido está na faixa de aproximadamente 0,5-1,0:1 a aproximadamente 5:1, em particular de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1. A mistura de alimentação e o gás de atomização são passados separadamente para a cabeça do bocal, onde a atomização acon- tece. O tamanho das gotículas produzidas pelos bocais pneumáticos depen- de dos parâmetros de operação e pode estar na faixa de aproximadamente 5 a 125 pm, em particular de aproximadamente 20 a 50 pm.

Os bocais de dois fluidos que operam em então chamado "modo contra-corrente" podem também ser usados no processo da presente inven- ção. Esses bocais operam de uma forma similar aos bocais de dois fluidos nos modos concorrente exceto que eles estão localizados em uma parte in- ferior da câmara de secagem e pulverizam gotículas para cima. Tipicamente, os bocais de dois fluidos contra-corrente geram gotículas que, quando se- cas, produzem partículas que têm uma tamanho na faixa de aproximada- mente 15 a aproximadamente 80 μιη. Os bocais de dois fluidos no modo contra-corrente são particularmente úteis onde os componentes do pó far- macêutico sólido não são sensíveis ao calor, visto que o tempo de residência das gotículas/pó na câmara de secagem por atomização é geralmente maior no modo concorrente.

Um tipo de atomizador preferencial para uso na invenção é o bocal de alta pressão onde a alimentação de líquido é bombeada sob pres- são ao bocal. A energia de pressão é convertida em energia cinética, e e- ventos de alimentação a partir do orifício do bocal como uma película de alta velocidade que se desintegra prontamente em uma atomização à medida que a película é instável. A alimentação é feita para rotacionar dentro do bo- cal usando uma inserção de redemoinho ou câmara de redemoinho resul- tando em padrões de atomização em forma de cone que emergem a partir do orifício do bocal. As dimensões da inserção de redemoinho, da câmara de redemoinho e do orifício junto com a variação de pressão fornecem con- trole sobre a taxa de alimentação e características de atomização. O tama- nho das gotículas produzidas pelos bocais de alta pressão depende dos pa- râmetros de operação e pode estar na faixa de aproximadamente 5 a 125 pm, em particular de aproximadamente 20 a 50 μιη.

Dispositivos de atomização adequados para uso no processo da invenção podem ser selecionados dependendo do tamanho da gotícula de- sejado. O último depende de um número de fatores, tal como a viscosidade e a temperatura da misturas de alimentação, a taxa de fluxo desejada e a pressão máxima aceitável para bombear a mistura de alimentação. Como tal, o dispositivo de atomização é selecionado tal que o tamanho médio da gotícula pode ser obtido para um mistura de alimentação que tem uma vis- cosidade particular e que é admitida à câmara de secagem por atomização em uma taxa de fluxo particular. Geralmente, se o bocal é muito grande, ele fornecerá um tamanho de gotícula muito grande quando operado na taxa de fluxo desejada, e esse efeito é amplificado quanto mais alta a viscosidade da mistura de alimentação foi um problema com gotículas muito grandes é que a taxa de evaporação do solvente tende a ser mais lenta, que pode levar à formação de produto que tem agente farmacêutico mais altamente cristalino. Por outro lado, o uso de um bocal que é muito menor pode exigir uma pres- são inaceitavelmente alta para bombear a mistura de alimentação na câmara de secagem por atomização em uma taxa de fluxo aceitável.

Vários parâmetros de secagem por atomização, tal como a tem- peratura do gás de secagem aquecido, a taxa de fluxo de gás de secagem, a umidade relativa do gás de secagem, a pressão de atomização, o tamanho do diâmetro do orifício do bocal, e a taxa de introdução da mistura de ali- mentação na câmara de secagem por atomização, podem influenciar as propriedades tal como a produção do pó farmacêutico, a quantidade de sol- vente residual, bem como o tamanho da gotícula. Esses parâmetros podem ser otimizados dependendo da câmara de secagem por atomização particu- lar usada de modo a obter pós secos por atomização que têm as proprieda- des desejadas.

Opcionalmente, os excipientes adicionais podem ser incluídos na mistura de alimentação. Tais excipientes podem ser incluídos de modo a melhorar as propriedades da mistura de alimentação ou a composição far- macêutica sólida resultante, tal como propriedades de manipulação ou pro- cessamento. Sem levar em consideração se ou não excipientes são adicio- nados à mistura de alimentação, que obviamente resulta na incorporação desses na dispersão sólida seca por atomização, os excipientes podem também ser misturados à dispersão seca por atomização sólida resultante durante a formulação em uma forma de dosagem desejada. A dispersão só- lida seca por atomização pode ser submetida a etapas de processamento adicionais que dependem da natureza da forma de dosagem final. Por e- xemplo, a composição farmacêutica pode ser submetida a um processo de pós-secagem, ou pode passar por trituração ou por compactação a rolo an- tes da formação de comprimidos ou encapsulamento.

A dispersão sólida seca por atomização produzida usando o processo da invenção pode ser formulada em uma formulação farmacêutica. A última compreende a dispersão sólida seca por atomização produzida pelo processo da invenção e um veículo, que pode compreender um ou mais ex- cipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os últimos incluem os tensoativos, solubilizantes, desintegrantes, pigmentos, flavorizantes, preenchedores, lu- brificantes, glidantes, conservantes, agentes espessantes, agentes tampão e modificadores de PH. Os tensoativos típicos incluem o Iauril sulfato de sódio, Cremophor RH 40, Vitamina E TPGS e polisorbatos, tal como o Tween 20®. Os modificadores de PH típicos são ácidos, tal como o ácido cítrico ou ácido succínico, bases ou tampões.

As formulações farmacêuticas, por sua vez, podem ser converti- das em uma forma de dosagem apropriada. As formas de dosagem típicas incluem as formas de dosagem para administração oral, tal como os com- primidos, cápsulas, suspensões e pastilhas, e formas de dosagem para a administração retal e vaginal, tal como géis, supositórios ou pastas. Depen- dendo se a forma de dosagem é pretendida para liberação imediata ou libe- ração controlada, as etapas de processamento adicionais podem ser exigi- das, tal como a incorporação de um desintegrante para produtos de libera- ção imediata ou o revestimento da forma de dosagem com uma camada en- térica para produtos de liberação controlada. Os desintegrantes adequados incluem a celulose microcristalina, amido, glicolato de amido sódico, e car- boximetil celulose de sódio reticulado, PVP reticulado.

Esta invenção também refere-se a um pó farmaceuticamente sólido, ou a um pó seco por atomização, que compreende a celulose micro- cristalina em uma dispersão sólida do composto anti-HIV etravirina (TMC125) em um polímero solúvel em água. A invenção fornece adicional- mente uma formulação farmacêutica ou uma forma de dosagem farmacêuti- ca que contém um pó farmacêutico sólido, ou um pó seco por atomização, que compreende a celulose microcristalina em uma dispersão sólida do composto anti-HIV etravirina (TMC125) em um polímero solúvel em água. Como usado aqui, a palavra "substancialmente" não exclui "completamente", por exemplo, uma composição que é "substancialmente livre" de Y pode ser completamente livre de Y. Onde necessário, a palavra "substancialmente" pode ser omitida da definição da invenção. O termo "a- proximadamente" em conjunto com um valor numérico significa que tem seu significado usual no contexto do valor numérico. Onde necessário, a palavra "aproximadamente" pode ser substituída pelo valor numérico ±10%, ou ±5%, ou ±2%, ou ±1%. Todos os documentos citados aqui são incorporados por referência em sua totalidade.

Exemplo

1) Fabricação de pós secos por atomizacão com ou sem MCC -TMC 125:HPMC (1:3)

A mistura de alimentação da formulação sem MCC continha 8,64 Kg de TMC125, 25,0 Kg de HPMC 2910 5 mPa.s, em 540 kg de diclorome- tano e 60 kg de etanol absoluto (99,9%).

Essa mistura de alimentação foi então admitida a um SD-12,5-N, uma câmara de secagem por atomização de ciclo fechado via um bocal de alta pressão no modo concorrente sob as condições mostradas na tabela abaixo.

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A composição farmacêutica sólida resultante foi coletada a partir do ciclone, pós-seca sob vácuo a temperatura elevada para diminuir o nível de solvente residual. O pó seco foi peneirado e a fração de pó com tamanho de partícula entre 45 e 100 μm foi retida e subseqüentemente submetida a teste de dissolução.

* TMC 125:HPMC:MCC(1:3:0,5)

<table>table see original document page 21</column></row><table>

As misturas de alimentação para as formulações secas por ato- mização foram preparadas dissolvendo o TMC125 e o polímero no solvente e adicionando a celulose microcristalina. O solvente tipo polímero e as quan- tidades dos componentes usados são listados sob a quarta alimentação pre- ferencial mencionada acima. A mistura de alimentação foi então admitida a um SD-12,5-N, em uma câmara de secagem por atomização de ciclo fecha- do via um bocal de alta pressão em um modo concorrente sob as condições mostradas na tabela acima. A composição farmacêutica sólida resultante foi coletada a partir do ciclone, pós-seca sob vácuo em temperatura elevada para diminuir o nível de solvente residual. O pó seco foi peneirado e a fração de pó com um tamanho de partícula entre 45 e 100 μm foi retida e subse- qüentemente submetida a teste de dissolução.

2) Descrição do teste de dissolução + Análise de HPLC

2.1) Teste de Dissolução

- Peso de amostra obtido: 200mg

- Meio de dissolução: 750ml FeSSIF + 250ml 0,01 M HCI

- Método de dissolução: 100 RPM, amostra coletada a cada 5 minutos, tem- po de execução 180 minutos

- Temperatura: 37° C Preparação de Fluido Intestinal Simulado no Estado em Jejum (FaSSIF)

O Fassif, contendo 3 mmol/l de taurocolato de sódio (NaTC) e 0,75 mmol/l de Lecitina com um PH de 6,50 e uma osmolalidade de 270 mosmol/kg, foi preparado como segue:

Preparação do FaSSIF Branco:

Dissolver 1,74g de NaOH (péletes), 19,77g de NaH2PO4-H2O (ou 17,19 g de NaH2PO4 anidro) e 30,93 g de NaCI em 5 I de água desionizada. Ajustar do PH para exatamente 6,5 usando NaOH a 1 N ou HCI a 1 N.

Preparação do FaSSIF:

1. Dissolver 3,3g* de taurocolato de sódio (NaTC) em 500 ml de FaSSIF branco.

2. Dissolver 1,18 g* de Lecitina em aproximadamente 12 ml* de cloreto de metileno.

3. A solução de Lecitina foi adicionada à solução de taurocolato de sódio, formando uma emulsão.

4. O cloreto de metileno foi removido sob vácuo a 40°C (por e- xemplo, usando um rotovapor). Tomou-se cuidado para evitar que espuma saia do frasco de rotovapor construindo gradualmente o vácuo. Isso resultou em uma solução micelar quase clara, que não tem odor perceptível de clore- to de metileno.

5. Após o resfriamento à temperatura ambiente, o volume foi a - justado a 2 I com o FaSSIF branco.

* Para a preparação de volumes maiores de FaSSIF (até 6 I), é possível multiplicar a quantidade de NaTC e ainda dissolver esse em 500 ml de FaSSIF branco. As quantidades de Iecitina e cloreto de metileno são ajus- tadas conseqüentemente.

2.2) Análise de HPLC

Coluna: 50*3 mm id, Xterra MS-C18, tamanho de partícula 5 Mm

Modo de eluição: Isocrático

Fase Móvel: 35% A e 65% B

A: ácido fosfórico 0,5%

B: acetonitrilo Detecção: UV em 260 nm

Volume de Injeção: 100 μl

Tempo de Execução: 3 min

Temperatura de Coluna: 35SC

0,1 ml de amostra filtrada foi coletado a partir do meio de disso- lução e diluído em 0,9 ml de 35/65 ácido fosfórico (0,5%)/acetonitrilo. A a- mostra foi então diretamente injetada e analisada. Todas as amostras foram analisadas em duplicata para verificar a reproducibilidade. Para cada análi- se, dois padrões foram feitos na concentração entre 20 μΙ a 25 μΙ e analisa- dos em duplicata. Os dados AUC de HPLC foram coletados e calculados e colocados no Microsoft Excel.

3) Resultados de Dissolução

Os resultados de dissolução na Fig. 1 foram obtidos a partir de um teste de dissolução com pó seco por atomização imediatamente depois de preparação (sem armazenamento).

"TMC" na figura 1 refere-se a TMC125

A partir dos perfis de dissolução mostrados na Figura 1, pode-se ver que a taxa total de dissolução é significativamente mais rápida com a formulação contendo MCC, comparado a da formação não contendo MCC. Isso é também executado por um aumento na % de liberaçãomax·

4) Estabilidade de pós secos por atomização com e sem MCC

Aproximadamente 300 mg de cada formulação (TMC 125:HPMC (1:3) e TMC 125:HPMC:MCC (1:3:0,5) foram carregados em uma ampola de ml e carregados em um dessecador contendo uma solução de sal satura- da em 25°C de modo a fornecer as seguintes atmosferas de umidade relativa:

- 22% UR

- 43% UR

- 59% UR

- 91% UR

Antes do carregamento, os dessecadores foram deixados por 48 horas para permitir o equilíbrio. Nos respectivos pontos no tempo, as amos- tras individuais foram removidas dos dessecadores e examinadas usando difração de raio X de pó (para determinar a natureza cristalina) bem como o teste de dissolução para examinar as cinéticas de liberação do ativo a partir da matriz de polímero.

Embora para ambas as amostras formuladas armazenadas em UR elevada, uma diminuição significativa na % liberaçãomax foi vista depois de 2 semanas de armazenamento, o perfil de dissolução da formulação con- tendo MCC foi sempre mais alto do que o perfil da formulação não contendo MCC. Isso indica que o efeito positivo da MCC estava ainda presente duran- te condições de estabilidade de estresse.

Figura 1: As cinéticas de liberação de dissolução resultantes das amostras fracionadas em dois tamanhos, ou seja, TMC 125:HPMC (1:3) ta- manho de partícula fracionado (45 < χ < 100 pm) e TMC 125:HPMC (1:3:0,5) tamanho de partícula fracionado (45 < χ < 100 μm).

Figuras 2-9: Perfis de dissolução obtidos para amostras de TMC125:HPMC (1:3) e TMC125:HPMC:MCC (1:3:0,5) (seco) depois de ar- mazenamento de estabilidade em várias umidades relativas por 2 semanas e por 4 semanas.

Claims

1. Processo para produzir um pó farmacêutico sólido, compre- endendo as etapas de: (a) fornecer uma mistura de alimentação de celulose microcrista- lina e uma solução de um polímero solúvel em água e TMC125; (b) secar por atomização a mistura de alimentação a partir da etapa (a) para formar uma dispersão sólida do agente farmacêutico e do po- límero introduzindo a mistura de alimentação como gotículas em uma câma- ra de secagem por atomização via um dispositivo de atomização.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que a celulose microcristalina tem um tamanho médio eficaz de partícula de 5 - 50 μm, em particular, 10-30 μm.

3. Processo, de acordo com as reivindicações anteriores, em que o polímero solúvel em água é selecionado a parti de hidroxipropilmetil celulose, polivinil pirrolidona, e copolividona.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, em que o políme- ro é hidroxipropilmetil celulose.

5. Processo, de acordo com as reivindicações anteriores, em que a relação do polímero para o agente farmacêutico está na faixa de 10:1 a 1:1, em particular, na faixa de 5:1 a 1:1.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, em que a relação de MCC para TMC125 está na faixa de 1:1 a 1:3, em particular aproximada- mente 1:2.

7. Processo, de acordo com as reivindicações anteriores, em que o solvente é selecionado a partir de acetona, diclorometano, etanol, me- tanol e combinações desses.

8. Processo, de acordo com as reivindicações anteriores, em que o dispositivo de atomização compreende um bocal de alta pressão.

9. Dispersão sólida de TMC125 na forma de pó obtido pelo pro- cesso como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.

10. Formulação farmacêutica compreendendo um pó como defi- nido na reivindicação 9, e excipientes adicionais.

11. Forma de dosagem sólida compreendendo um pó como de- finido na reivindicação 9, e excipientes adicionais.