CN106456612A - 经口给药用医药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种能够实现(2R)‑N‑({5‑[3‑(2,5‑二氟苯基)‑2‑(1,3‑二氢‑2H‑苯并咪唑‑2‑亚基)‑3‑氧代丙酰]‑2‑氟苯基}磺酰基)‑2‑羟基丙烷酰亚胺酰胺(以下，化合物A)或其制药学上允许的盐的溶解性的改善、溶出性的改善以及经口吸收性的改善、以及小型化的经口给药用医药组合物。上述经口给药用医药组合物含有化合物A或其制药学上允许的盐的非晶质体以及高分子。

Description

经口给药用医药组合物
技术领域
本发明涉及改善作为难溶性药物的(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺或其制药学上允许的盐的经口吸收性而成的经口给药用医药组合物。
详细而言，本发明涉及含有(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺或其制药学上允许的盐的非晶质体以及高分子而成的经口给药用医药组合物。
背景技术
已知将下述化学结构式：
[化1]
所表示的(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺(以下，有时称为化合物A)、及其旋光异构体(2S)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺(以下，有时称为化合物B)具有性腺刺激激素释放激素(Gonadotropin Releasing Hormone；GnRH)受体拮抗作用，作为前列腺癌、前列腺肥大症、乳癌、子宫内膜异位症、及/或子宫肌瘤等性激素依赖性疾病的治疗剂的有效成分是有用的(专利文献1)。而且，还已知化合物A以及他们的制造方法(专利文献2、专利文献3)。
为了药效成分有效地发挥药理效果,缓解、治愈作为目标的适应症，本化合物不仅需要根据其药效成分的药理学性质、还需要根据其物理化学性质和作为目标的适应症的种类和病理状态等，选择适当的剂形、处方。
但是，发现为了优良的药理效果而选择的化合物无论在其适应症中是否被期待速效性，都常常是难溶性的。由于难溶性药物在消化道内的溶解度也低，因此从消化道粘膜的吸收不仅差，存在也不能期待速效性的问题。
因此，为了发挥难溶性药物的药效，改善难溶性药物的溶解性、并改善经口吸收性的制剂设计现在还是重要的技术课题。
以往，作为改善难溶性药物的溶解性和经口吸收性的方法，已知将药物微细化的方法和形成固体分散体的方法等，但认为其中形成固体分散体的方法在改善难溶性药物的溶解性以及经口吸收性上是在实用上具有通用性的方法(专利文献4、专利文献5)。
此外，作为提高难溶性药物的溶解性的技术，已知涉及在能够以结晶性或非晶质的形态中的任一种存在的难溶性药物中掺和至少达到药物的最大浓度1.25倍的量的高分子而成的医药组合物的发明(专利文献6)。
但是，化合物A或其制药学上允许的盐这样的根据适应症给药量在100mg以上等，在制剂化时，不仅需要改善溶解性以及经口吸收性，还需要考虑小型化(compact化)，因此难溶性药物的可溶化技术有进一步改善的余地。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2006/106812号
专利文献2：国际公开第2014/038663号
专利文献3：日本专利特开2014-51470号公报
专利文献4：日本专利特公昭59-48810号公报
专利文献5：国际公开第98/29137号
专利文献6：国际公开第01/047495号
发明内容
发明所要解决的技术问题
本发明的课题是提供一种能够实现化合物A或其制药学上允许的盐的溶解性的改善、溶出性的改善、以及经口吸收性的改善、以及小型化的经口给药用医药组合物。
解决技术问题所采用的技术方案
结晶状态的化合物A的在酸性pH范围(日本药典溶出试验液第1液(JP1(pH1.2)))下的溶解度为约0.0099mg/mL，在中性pH范围(日本药典溶出试验液第2液(JP2(pH6.8))下的溶解度为约0.0098mg/mL，化合物A在酸性pH范围、中性pH范围中溶解度均低。
在该情况下，本发明人着眼于提高化合物A的溶解性，进行研究时，确认：由化合物A和高分子构成的固体分散体(实施例1)的分解物(类似物质)生成至少是稳定的(试验例4)，且改善了溶出性以及经口吸收性(试验例1，试验例2，试验例6)；化合物A的非晶质体(实施例2)不与固体分散体那样的具有维持非晶质体的功能的高分子并存、单独改善了溶解性(试验例3)，且在各种保存条件下中不转移为结晶(试验例5)，分解物生成也至少是稳定的(试验例4)，且改善了经口吸收性(试验例6)；含有化合物A的非晶质体和高分子的片剂(实施例3～8、15～18)在各种保存条件下中不转移为结晶(试验例8)，改善了溶出性(试验例8、9、11)，而且长时间维持过饱和(试验例10)，具有良好的稳定性(试验例8、9)、以及崩解性(试验例7)等，从而完成了本发明。
本发明涉及：
[1]一种经口给药用医药组合物，其中，含有(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺或其制药学上允许的盐的非晶质体以及高分子；
[2]如[1]的经口给药用医药组合物，其中，高分子为选自羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、聚乙二醇、交联聚维酮、以及聚乙烯醇的1种或2种以上；
[3]如[1]或[2]的经口给药用医药组合物，其中，高分子的掺和比例相对于(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺或其制药学上允许的盐的非晶质体的重量，为约10重量％～约500重量％；
[4]如[1]～[3]中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，高分子的掺和比例相对于经口给药用医药组合物的全部重量，为约0.01重量％～约30重量％；
[5]如[1]～[4]中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，高分子为羟丙甲纤维素及/或聚乙二醇；
[6]如[1]～[5]中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，高分子为羟丙甲纤维素；
[7]如[1]～[6]中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，作为粘合剂及/或薄膜包衣基剂掺和高分子；
[8]如[1]～[7]中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，经口给药用医药组合物为片剂；
[9]如[1]～[8]中任一项所述的经口给药用医药组合物，其中，进一步含有崩解剂而成；
[10]如[9]的经口给药用医药组合物，其中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
[11]如[9]或[10]的经口给药用医药组合物，其中，崩解剂的掺和比例相对于医药组合物整体的重量，为约0.1重量％～约30重量％；
[12]一种稳定的经口给药用医药组合物，其中，含有(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺或其制药学上允许的盐的非晶质体；
[13]如[12]所述的经口给药用医药组合物，其中，还含有医药品添加物；
[14]一种经口给药用医药组合物的制造方法，其中，所述组合物含有(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺或其制药学上允许的盐的非晶质体以及高分子；
[15]一种经口给药用医药组合物，其中，含有通过喷雾干燥法制造的(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺或其制药学上允许的盐的非晶质体以及高分子；
[16]一种经口给药用医药组合物，其中，含有通过含有丙酮的溶剂制造的(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺或其制药学上允许的盐的非晶质体以及高分子；
[17]一种稳定的经口给药用医药组合物，其中，含有通过喷雾干燥法制造的(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺或其制药学上允许的盐的非晶质体；
[18]一种稳定的经口给药用医药组合物，其中，含有通过含有丙酮的溶剂制造的(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺或其制药学上允许的盐的非晶质体；
[19]一种经口给药用医药组合物，其中，含有(2S)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺或其制药学上允许的盐的非晶质体以及高分子；
[20]一种经口给药用医药组合物的制造方法，其中，包括
(1)通过喷雾干燥法、制造(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺或其制药学上允许的盐的非晶质体的工序，以及
(2)在(1)的非晶质体中掺和高分子的工序；
[21]一种经口给药用医药组合物的制造方法，其中，包括
(1)通过含有丙酮的溶剂、制造(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺或其制药学上允许的盐的非晶质体的工序，以及
(2)在(1)的非晶质体中掺和高分子的工序；
[22]一种稳定的经口给药用医药组合物的制造方法，其中，包括通过喷雾干燥法、制造(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺或其制药学上允许的盐的非晶质体的工序；
[23]一种稳定的经口给药用医药组合物的制造方法，其中，包括通过含有丙酮的溶剂、制造(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺或其制药学上允许的盐的非晶质体的工序；
[24]一种经口给药用医药组合物的制造方法，其中，包括
(1)制造(2S)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺或其制药学上允许的盐的非晶质体的工序，以及
(2)在(1)的非晶质体中掺和高分子的工序；
[25]一种稳定的经口给药用医药组合物的制造方法，其中，包括
(1)将(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺或其制药学上允许的盐溶解于含有丙酮的溶剂中，制备溶解液的工序，以及
(2)将(1)的溶解液喷雾干燥，制造(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺或其制药学上允许的盐的非晶质体的工序。
发明的效果
如果采用本发明，则可提供一种能够实现化合物A或其制药学上允许的盐的溶解性的改善、溶出性的改善、以及经口吸收性的改善、以及小型化的经口给药用医药组合物。
附图说明
图1是表示结晶状态的化合物A以及实施例1的固体分散体的溶出试验的结果的图。
图2是表示用于对实施例2的化合物A的非晶质体(结晶状态的化合物A作为对照)的在各种条件下的保存前后的结晶性进行评价的粉末X射线衍射的结果的图。
图3是表示实施例9～11的医药组合物的溶出试验的结果图。
图4是表示实施例12～14的医药组合物的溶出试验的结果图。
图5是表示实施例15～18的片剂(素片)的溶出试验的结果图。
图6是表示实施例21～22的片剂(素片)的溶出试验的结果图。
具体实施方式
本说明书中，“改善溶解性”、“改善溶出性”是指增加化合物A或其制药学上允许的盐对水或缓冲液等的溶解度、溶出率。具体而言，例如，在通过溶出试验对含有化合物A或其制药学上允许的盐的医药组合物(例如，非晶质体、固体分散体、或含有固体分散体的片剂等)进行评价时，上述医药组合物中的化合物A或其制药学上允许的盐的溶解度或溶出率规定为结晶状态的化合物A或其制药学上允许的盐的溶解度或溶出率的3倍以上。
本说明书中，“改善经口吸收性”是指，在犬或人等试验对象中，含有结晶状态的化合物A或其制药学上允许的盐的医药组合物具有更优良的经口吸收性。具体而言，例如，向上述试验对象给药含有化合物A或其制药学上允许的盐的医药组合物(例如，非晶质体，固体分散体，或含有固体分散体的片剂等)的情况下的Cmax及/或AUC的比率例如规定为含有结晶状态的化合物A或其制药学上允许的盐的医药组合物的10倍以上，作为一种形态，为50倍以上。
本说明书中，“稳定”是指例如对热、光、温度、及/或湿度而言是稳定的。例如，在规定条件下保存医药组合物后，上述医药组合物中含有的化合物A的最大类似物质的百分比的增加量、或、化合物A的类似物质的总量的百分比的增加量规定为特定量以下的形态。
例如，作为一种形态，70℃9天(密封)保存后的化合物A的最大类似物质的百分比的增加量为0.5％以下，作为一种形态，为0.3％以下，作为一种形态，为0.1％以下。
作为一种形态，保存在25℃相对湿度60％(以下，有时简记为25℃60％RH)1个月、25℃60％RH下3个月、25℃60％RH下6个月、40℃相对湿度75％(以下，有时简记为40℃75％RH)下1个月、40℃75％RH下3个月、或40℃75％RH下6个月后的化合物A的最大类似物质的百分比的增加量为0.5％以下，作为一种形态，为0.3％以下，作为一种形态，为0.1％以下。
此外，例如，作为一种形态，70℃9天(密封)保存后的化合物A的类似物质总量的百分比的增加量为1.0％以下，作为一种形态，为0.5％以下，作为一种形态，为0.3％以下。
作为一种形态，保存在25℃60％RH下1个月、25℃60％RH下3个月、25℃60％RH下6个月、40℃75％RH下1个月、40℃75％RH下3个月、或40℃75％RH下6个月后的化合物A的类似物质总量的百分比的增加量为1.0％以下。
本说明书中，“最大类似物质”是指在化合物A的类似物质中峰面积最大的类似物质。具体而言，例如，规定将通过高效液相色谱法(以下，HPLC法)对医药组合物中含有的类似物质量进行测定时，得到的各种类似物质中的峰面积达到最大的类似物质作为最大类似物质。
本说明书中，“最大类似物质量”规定为通过HPLC法测定医药组合物中含有的最大类似物质的峰面积时、相对于化合物A及其类似物质的总峰面积的比例。
本说明书中，“类似物质总量”规定为化合物A的类似物质的百分比的总和。
本说明书中，“最大类似物质”的“增加量”规定为保存后和保存开始时的最大类似物质的百分比的差。此外“类似物质总量”的“增加量”规定为保存后和保存开始时的类似物质总量的百分比的差。
此外，作为一种形态，“以非晶质体单独稳定”具体而言例如为保存在70℃9天(密封)、20℃60％RH下1个月、20℃60％RH下3个月、20℃60％RH下6个月、40℃75％RH下1个月、40℃75％RH下3个月、或40℃75％RH下6个月后，化合物A或其制药学上允许的盐为非晶质。
化合物A或其制药学上允许的盐是否为非晶质可通过粉末X射线衍射法确认没有结晶，或通过热分析确认没有化合物A或其制药学上允许的盐的结晶特有的吸热峰等来确认。
作为本发明的经口给药用医药组合物的有效成分的原料可使用的、结晶状态的化合物A或其制药学上允许的盐例如能够通过专利文献2中记载的方法或对本领域技术人员而言显而易见的方法或其变形来合成。
本说明书中，“约”是指与数字的变量关联使用时，通常的实验误差内(例如，相对于平均的95％置信区间内)或表示值的±10％内中的任一种较大的变量的值以及变量的全部值。
结晶状态的化合物A或其制药学上允许的盐可通过后述的非晶质化工序等来非晶质化。
化合物A或其制药学上允许的盐的非晶质体可在实现本发明的所希望的效果的范围中，以任意的形态含有在本发明的经口给药用医药组合物中。具体而言，例如，化合物A或其制药学上允许的盐的非晶质体可单独含有在经口给药用医药组合物中，可作为与高分子的固体分散体含有在经口给药用医药组合物中，或者化合物A或其制药学上允许的盐的非晶质体以及高分子以不形成与高分子的固体分散体的方式含有在经口给药用医药组合物中。
由于化合物A或其制药学上允许的盐具有强GnRH受体拮抗作用，因此作为性激素依赖性疾病，特别是与GnRH相关的疾病例如前列腺癌、前列腺肥大症、乳癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤等的治疗剂的有效成分是有用的。
化合物B或其制药学上允许的盐具有GnRH受体拮抗作用。由于化合物B或其制药学上允许的盐是化合物A或其制药学上允许的盐的旋光异构体，因此物理化学性质基本上与化合物A相同。
化合物A或其制药学上允许的盐的给药量例如可考虑疾病的症状、给药对象的年龄、人种、性別等、根据各种情况适当决定。
1日的给药量以体重当量计例如为约0.001mg/kg～100mg/kg，作为一种形态，为0.1mg/kg～30mg/kg，作为一种形态，为0.1mg/kg～10mg/kg，将其1次或分为2至4次进行给药。
化合物A或其制药学上允许的盐的非晶质体的掺和量以单位经口给药用医药组合物计，例如为约0.001mg～约1000mg，作为一种形态，为约0.01mg～约150mg，作为一种形态，为约0.1mg～约150mg。此外，作为一种形态，为约1mg、约5mg、约7.5mg、约10mg、约100mg。
化合物A或其制药学上允许的盐的非晶质体的掺和比例以单位经口给药用医药组合物计，例如为约0.001重量％～约99重量％，作为一种形态，为约0.1重量％～约50重量％，作为一种形态，为约0.1重量％～约30重量％。
作为本发明中使用的高分子，只要是在制药学上允许的则没有特别限制。
具体而言，例如可例举羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、聚乙二醇、交联聚维酮、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇·聚乙二醇接枝低聚物、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯低聚物E、甲基丙烯酸低聚物L、干燥甲基丙烯酸低聚物LD、甲基丙烯酸低聚物LD、甲基丙烯酸低聚物S、甲基丙烯酸氨基烷基酯低聚物RS等，作为一种形态，可例举羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙二醇，作为一种形态，可例举羟丙甲纤维素、聚乙二醇，作为一种形态，可例举羟丙甲纤维素。
作为羟丙甲纤维素，例如可例举商品名TC-5E(粘度3mPa·s，2％W/V水溶液，20℃，信越化学工业株式会社(信越化学工業))、商品名TC-5R(粘度6mPa·s，2％W/V水溶液，20℃，信越化学工业株式会社)、商品名TC-5S(粘度15mPa·s，2％W/V水溶液，20℃，信越化学工业株式会社)等。
作为羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，例如可例举商品名AQOATLG级(信越化学工业株式会社)、AQOAT MG级(信越化学工业株式会社)、AQOAT HG级(信越化学工业株式会社)等。
作为聚乙烯吡咯烷酮，例如可例举商品名PVP K30(巴斯夫公司(BASF))等。
作为羟丙基纤维素，例如可例举商品名HPC-SSL(粘度3.0～5.9mPa·s，2％W/V水溶液，20℃，日本曹达株式会社(日本曹達))、商品名HPC-SL(粘度2.0～2.9mPa·s，2％W/V水溶液，20℃，日本曹达株式会社)、商品名HPC-L(粘度6.0～10.0mPa·s，2％W/V水溶液，20℃，日本曹达株式会社)等。
作为聚乙二醇，例如可例举商品名Polyglykol 8000PF(科莱恩公司(Clariant))等。
作为交联聚维酮，例如可例举商品名Kollidon VA64(巴斯夫公司)、KollidonVA64Fine(巴斯夫公司)等。
作为聚乙烯醇，例如可例举商品名GOHSENOL EG-40(日本合成化学株式会社)、GOHSENOL EG-40P(日本合成化学株式会社)、GOHSENOL EG-05(日本合成化学株式会社)、GOHSENOL EG-05P(日本合成化学株式会社)等。
作为高分子的掺和方法，可在实现本发明的所希望的效果的范围内，通过任意的方法掺和在本发明的经口给药用医药组合物中。具体而言，例如可使化合物A或其制药学上允许的盐的非晶质体与高分子形成固体分散体，也可将化合物A或其制药学上允许的盐的非晶质体与高分子单纯混合，也可对化合物A或其制药学上允许的盐的非晶质体与高分子进行造粒，也可在含有化合物A或其制药学上允许的盐的非晶质体的造粒物、压缩成形前混合物、或压缩成形物中进一步掺和高分子(例如，作为薄膜包衣基剂)。
作为一种形态，可例举对化合物A或其制药学上允许的盐的非晶质体与高分子进行造粒的形态，或者在含有化合物A或其制药学上允许的盐的非晶质体的造粒物、压缩成形前混合物、或压缩成形物中进一步掺和高分子的形态。
上述高分子例如可作为固体分散体的载体、粘合剂、及/或薄膜包衣层的薄膜包衣基剂等掺和，作为一种形态，可作为粘合剂及/或薄膜包衣层的薄膜包衣基剂掺和。
可将上述高分子1种或2种以上进行组合，适当适量进行添加。
作为高分子的掺和量，只要是改善化合物A或其制药学上允许的盐的溶解性、溶出性及/或经口吸收性的比例即可，没有特别限制。高分子的掺和比例相对于经口给药用医药组合物的全部重量，例如为约0.01重量％～约60重量％，作为一种形态，为约0.01重量％～约30重量％。
在将化合物A或其制药学上允许的盐的非晶质体与高分子形成固体分散体的情况下，高分子的掺和比例相对于化合物A或其制药学上允许的盐的非晶质体例如为约10重量％～约500重量％，作为一种形态，为约10重量％～约300重量％，作为一种形态，为约50重量％～约200重量％。
在将化合物A或其制药学上允许的盐的非晶质体与高分子单纯混合的情况下，对化合物A或其制药学上允许的盐的非晶质体与高分子进行造粒的情况下，在含有化合物A或其制药学上允许的盐的非晶质体的造粒物、压缩成形前混合物、或压缩成形物中进一步掺和高分子的情况下，高分子的掺和比例相对于经口给药用医药组合物的全部重量例如为约0.01重量％～约30重量％，作为一种形态，为约0.1重量％～约20重量％，作为一种形态，为约1重量％～约15重量％，作为一种形态，为约1重量％～约10重量％。
作为本发明中使用的崩解剂，只要是对制剂赋予实现化合物A或其制药学上允许的盐的快速溶出性功能的崩解剂即可，没有特别限制。
具体而言，例如为交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠等，作为一种形态，为交联羧甲基纤维素钠。
作为交联羧甲基纤维素钠，例如可例举商品名KICCOLATE ND-200(旭化成化学株式会社)、KICCOLATE ND-2HS(旭化成化学株式会社)、Ac-Di-Sol(FMC公司(FMC))等。
作为低取代度羟丙基纤维素，例如可例举商品名L-HPC LH11(信越化学工业株式会社)、L-HPC LH21(信越化学工业株式会社)、L-HPC LH22(信越化学工业株式会社)、L-HPCLH31(信越化学工业株式会社)、L-HPC LH32(信越化学工业株式会社)等。
作为交联聚维酮，例如可例举商品名Kollidon CL(巴斯夫公司(BASF))等。
作为羟基乙酸淀粉钠，例如可例举商品名Primojel(DFE制药(DFE pharma))等。
作为羧甲基纤维素钙，例如可例举商品名ECG-505(五德药品株式会社(五徳薬品))等。
作为羧甲基纤维素钠，例如可例举商品名CMC Daicel(大赛璐化学工业株式会社(ダイセル化学工業))等。
可将上述崩解剂1种或2种以上进行组合，适当适量进行添加。
作为崩解剂的掺和量，只要是可实现化合物A或其制药学上允许的盐的快速溶出性的比例即可，没有特别限制。崩解剂的掺和比例相对于经口给药用医药组合物的全部重量，例如为约0.1重量％～约30重量％，作为一种形态，为约0.5重量％～约20重量％，作为一种形态，为约1重量％～约10重量％，作为一种形态，为约2重量％～约10重量％，作为一种形态，为约4重量％～约10重量％。
本发明的经口给药用医药组合物例如可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、细粒剂等，作为一种形态，为片剂。
本发明的经口给药用医药组合物中，可在实现本发明的所希望的效果的范围内，根据所希望的目的，适当使用各种医药品添加物，进行制剂化。作为该医药品添加物，只要是制药学上允许且药理学上允许的添加物即则没有特别限制，例如可例举赋形剂、矫味剂、发泡剂、甜味剂、香料、润滑剂、缓冲剂、抗氧化剂、表面活性剂、助流剂等。
作为赋形剂，例如可例举乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、淀粉、α化淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、普鲁兰多糖、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸铝镁等。
作为矫味剂，可例举例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。
作为发泡剂，例如可例举碳酸氢钠等。
作为“甜味剂”，例如可例举糖精钠、甘草酸二钾、阿司巴甜、甜菊糖、甜味蛋白等。
作为香料，例如可例举柠檬、柠檬青柠、橙、薄荷醇等。
作为润滑剂，例如可例举硬脂酸镁、硬脂酸钙等。
作为缓冲剂，例如可例举柠檬酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸或其盐类、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、天门冬氨酸、丙氨酸、精氨酸或其盐类、氧化镁、氧化锌、氢氧化镁、磷酸、硼酸或其盐类等。
作为抗氧化剂，例如可例举抗坏血酸、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯等。
作为表面活性剂，例如可例举聚山梨醇酯80、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯硬化蓖麻油等。
作为助流剂，例如可例举轻质硅酸酐等。
可将这些医药品添加物1种或2种以上进行组合，适当适量进行添加。对于医药品添加物的掺和量，任一种医药品添加物都能够以实现本发明的所希望的效果的范围内的量使用。
本发明的经口给药用医药组合物例如能够通过包括化合物A或其制药学上允许的盐的非晶质化工序、混合、造粒、干燥、成形(压片)、薄膜包衣等工序的公知的方法进行制造。
以下对本发明的经口给药用医药组合物的制造方法进行说明。
非晶质化工序
使化合物A或其制药学上允许的盐非晶质化的方法、或者制造化合物A或其制药学上允许的盐与高分子的固体分散体的方法只要是通过通常使药物非晶质化的方法或制造固体分散体的方法即可，没有特别限制。例如，可例举溶剂法、熔融法、机械化学法等。优选溶剂法。
溶剂法中，可例举使化合物A或其制药学上允许的盐溶解/悬浊于溶剂后、去除溶剂的方法，使化合物A或其制药学上允许的盐以及高分子溶解/悬浊于溶剂后、去除溶剂的方法等。
作为可使用的溶剂，只要是溶解/悬浊化合物A或其制药学上允许的盐、高分子即可，没有特别限制。具体而言，例如可例举甲醇、二氯甲烷、水、乙醇、丙酮、丙二醇、二甲亚砜等，作为一种形态，为甲醇、水，作为一种形态，为丙酮、水。优选丙酮、水。可将这些溶剂1种或2种以上进行组合，适当适量使用。作为一种形态，为甲醇和二氯甲烷的混合溶剂、甲醇和水的混合溶剂、丙酮和水的混合溶剂，其中，优选丙酮和水的混合溶剂。作为水的比例，合适的是在制药上可允许的溶剂中，含有超过0重量％、低于50重量％。作为比例，例如丙酮于水的比为9.9∶0.1～0.1∶9.9，作为一种形态，为9.9∶0.1～5.0∶5.0，作为一种形态，为9.5∶0.5～8.5∶1.5。
作为去除溶剂的方法，例如可例举喷雾干燥法、冷冻干燥法等，作为一种形态，为喷雾干燥法。
作为喷雾干燥的装置，例如可例举喷雾干燥机。喷雾干燥的条件只要可得到化合物A或其制药学上允许的盐的非晶质体、化合物A或其制药学上允许的盐以及高分子的固体分散体则没有特别限制。例如，入口温度为90℃～150℃，产品温度为50～70℃。
在喷雾干燥后溶剂残留的情况下，可进一步通过通风干燥、真空干燥、加湿干燥等进行干燥。
熔融法是将化合物A或其制药学上允许的盐单独、或者将化合物A或其制药学上允许的盐以及高分子加热熔融后进行冷却。
加热熔融时的温度根据化合物A或其制药学上允许的盐的熔点和高分子的玻璃化温度适当设定。例如为约100℃～约250℃，作为一种形态，为约200℃～约250℃。
作为装置，只要是可将化合物A或其制药学上允许的盐制成非晶质的，或者可得到化合物A或其制药学上允许的盐以及高分子的固体分散体的即可，没有特别限制。例如，可例举双轴挤出机。
机械化学法通过对化合物A或其制药学上允许的盐、或者化合物A或其制药学上允许的盐以及高分子给予粉碎·冲击来进行。如果进一步加入硬质的粒子(例如，粒状的结晶纤维素)、给予粉碎·冲击，则有时容易进一步非晶质化。
作为装置，例如可例举细川密克朗株式会社(ホソカワミクロン社)的机械融合AMS-MINI等。
混合工序
作为进行混合的方法，只要是通常制药学上可将各成分均匀混合的方法即可，没有特别限制。作为装置，例如可例举V型混合机、带型混合机、容器混合机(日文：コンテナミキサー)、高速搅拌混合机等。
造粒工序
作为进行造粒的方法，只要是通常制药学上可进行造粒的方法即可，没有特别限制。作为装置，例如可例举流动层造粒机、熔融搅拌造粒机、高速搅拌造粒机、解体(粉碎)造粒机、挤出造粒机、转动流动层造粒机、喷雾造粒机、干式造粒机、双轴挤出机等，作为一种形态，为流动层造粒机、高速搅拌造粒机，作为一种形态，为流动层造粒机。
作为一种形态，可例举将本发明中使用的高分子作为粘合剂进行掺和的形态。粘合剂液可将粘合剂溶解或分散于精制水、乙醇、甲醇等溶剂中进行制备。或者，也可将粘合剂直接以粉末状态投入造粒机，一边加入精制水、乙醇、甲醇等一边进行造粒。
作为粘合剂，例如可例举羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、聚乙二醇、交联聚维酮、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇·聚乙二醇接枝聚合物、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯低聚物E、甲基丙烯酸低聚物L、干燥甲基丙烯酸低聚物LD、甲基丙烯酸低聚物LD、甲基丙烯酸低聚物S、甲基丙烯酸氨基烷基酯低聚物RS等，作为一种形态，为羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙二醇，作为一种形态，为羟丙甲纤维素、聚乙二醇，作为一种形态，为羟丙甲纤维素。
作为粘合剂的掺和比例，相对于经口给药用医药组合物的全部重量，例如为约1重量％～约20重量％，作为一种形态，为约1重量％～约10重量％，作为一种形态，为约1重量％～约5重量％。
干燥工序
作为进行干燥的方法，只要是通常制药学上可进行干燥的方法即可，没有特别限制。作为装置，例如可例举通风干燥机、减压干燥机、真空干燥机、流动层干燥机等。
根据需要，可在干燥后用筛子、COMIL(日文：コーミル)等进行过筛、整粒。
成形(压片)工序
作为进行成形的方法，只要是通常制药学上可进行成形的方法即可，没有特别限制。作为装置，例如可例举回转式压片机、单发压片机、油压等。
成形工序中，例如使用将含有化合物A或其制药学上允许的盐的非晶质体的造粒物、或在造粒物种混合了润滑剂等各种医药品添加物的混合物(压缩形成前混合物，尤其是压片前混合物)压缩成形，制成片剂的方法，或者将药物(化合物A或其制药学上允许的盐的非晶质体)和适当的医药品添加物在混合后进行压缩成形、得到片剂的直接压片法等。
薄膜包衣工序
作为进行薄膜包衣的方法，只要是通常制药学上进行薄膜包衣的方法，则没有特别限制。
作为装置，例如可例举锅包衣机、流动层包衣机等。
作为一种形态，可例举将本发明中使用的高分子作为薄膜包衣基剂进行掺和的形态。作为薄膜包衣基剂，例如可例举羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、聚乙二醇、交联聚维酮、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇·聚乙二醇接枝低聚物、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，甲基丙烯酸氨基烷基酯低聚物E、甲基丙烯酸低聚物L、干燥甲基丙烯酸低聚物LD、甲基丙烯酸低聚物LD、甲基丙烯酸低聚物S、甲基丙烯酸氨基烷基酯低聚物RS等，作为一种形态，为羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙二醇，作为一种形态，为羟丙甲纤维素、聚乙二醇，作为一种形态，为羟丙甲纤维素。
作为薄膜包衣基剂的掺和比例，相对于薄膜包衣层的重量，例如为约30重量％～约80重量％，作为一种形态，为约50重量％～约75重量％。此外，薄膜包衣基剂的掺和比例相对于经口给药用医药组合物的全部重量，例如为约0.01重量％～约10重量％，作为一种形态，为约0.01重量％～约5重量％，作为一种形态，为约0.1重量％～约5重量％，作为一种形态，为约1重量％～约5重量％。
作为着色剂，例如可例举食用黄色4号、5号、食用红色3号、102号、食用蓝色3号、三氧化二铁(红色、黄色)、黑色氧化铁、氧化钛、滑石等。
薄膜包衣基剂以及着色剂可将1种或2种以上进行组合，适当适量添加。
薄膜包衣率只要是可对经口给药用医药组合物形成膜的比例则没有特别限制。具体而言，例如相对于经口给药用医药组合物的全部重量，为约0.01重量％～约10重量％，作为一种形态，为约0.01重量％～约5重量％，作为一种形态，为约0.1重量％～约5重量％，作为一种形态，为约1重量％～约5重量％。
根据需要，也可在薄膜包衣后进行干燥。作为方法，只要是通常制药学上可进行干燥的方法即可，没有特别限制。作为装置，例如可例举锅包衣机、流动层包衣机等。作为干燥条件，例如只要考虑制剂的稳定性进行适当设定即可，没有特别限制。
实施例
以下，实施例所使用的结晶状态的化合物A使用根据国际公开第2014/038663号的制法而制造的Y型结晶。
以下，例举实施例、比较例以及试验例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限定解释于此。
《实施例1》
将结晶状态的化合物A 40g以及羟丙甲纤维素(TC-5E，信越化学工业株式会社制，以下在没有特别指出的情况下相同)40g溶解于甲醇(关东化学株式会社制)以及二氯甲烷(日理化学株式会社(日理化学)制)的混液(二氯甲烷：甲醇＝6∶4)中，用喷雾干燥机(SprayDryer DL41，大和科学株式会社(ヤマト科学)制)进行喷雾干燥，制造含有化合物A(非晶质状态)以及高分子(羟丙甲纤维素)的固体分散体。
《比较例1》
将结晶状态的化合物A 100mg悬浊于0.5重量％的甲基纤维素溶液，得到比较例1的悬浊液。
《试验例1》溶出试验
将结晶状态的化合物A 50mg以及实施例1的固体分散体(化合物A的量为50mg)分别悬浊于0.5重量％的甲基纤维素溶液，进行溶出试验。作为溶出试验液，使用日本药典溶出试验第1液(JP1)以及日本药典溶出试验第2液(JP2)(试验液量：500mL，液温：37℃)，根据日本药典溶出试验法第二法(桨法)，在桨旋转数50转的条件下进行溶出试验。结果示于图1。
日本药典溶出试验第1液以及日本药典溶出试验第2液中，从实施例1的固体分散体的化合物A的溶出率均比结晶状态的化合物A的溶出率高，认为通过进行非晶质化，化合物A的溶出率提高。
《试验例2》犬的经口吸收性试验
分别向犬给药将实施例1中得到的固体分散体悬浊于0.5重量％的甲基纤维素溶液中而得的、相当于化合物A 100mg的悬浊液以及比较例1的悬浊液。给药后，进行经时采血，对通过离心分离而得的血浆中的化合物A浓度进行测定。另外，犬设为给药前日傍晚(从预定给药时刻起16小时以上之前)到给药当日最终采血时(给药后24小时)为止禁食。最终采血结束后，根据饲养设施的饲料供给量给予饲料(禁食时间为24小时以上低于48小时)。水摄入条件为从临给药前30分钟起到给药后2小时为止禁水，之后自由饮水。
实施例1的固体分散体的悬浊液以及比较例1的悬浊液的达到最高血药浓度时间(maximum drug concentration time，Tmax)、最高血药浓度(maximum drugconcentration，Cmax)、以及0～24小时的药物血药浓度-时间曲线下面积(area under theblood coneentration time curve，AUC0-24hr)示于表1。
比较例1的悬浊液中，化合物A几乎没有被吸收，但实施例1的悬浊液为高经口吸收性。因此，确认化合物A的固体分散体的经口吸收性良好。
[表1]
比较例1 实施例1
Tmax(hr) 4.0±0.0 0.67±0.29
Cmax(ng/mL) 29±12 3300±735
AUC0-24hr(ng·hr/mL) 341±97 22315±3141
《实施例2》
将结晶状态的化合物A 70g溶解于甲醇(关东化学株式会社制)4137g以及精制水459.7g，用喷雾干燥机(TCSD，日本车辆株式会社(日本車輌)制，以下在没有特别指出的情况下相同)进行喷雾干燥，制造化合物A的非晶质体。
《试验例3》溶解度测定
对结晶状态的化合物A以及实施例2的化合物A的非晶质体的各自的溶解度(将化合物A 50mg投入各试验液20mL，在室温下振荡120分钟后测定溶解度)进行测定。结果示于表2。认为化合物A由于非晶质化而提高了溶解度。
[表2]
《试验例4》类似物质测定
将实施例1的固体分散体、以及实施例2的化合物A的非晶质体放入玻璃瓶中、密封后，或者不实施密封，在规定的条件下保存后，通过HPLC法进行化合物A的类似物质量的测定。
另外，类似物质测定在以下的条件下进行(以下的类似物质试验也相同)：
·作为HPLC柱，使用Unison UK-Phenyl，粒子径3μm，4.6mm(内径)×25cm(伊塔克株式会社(Imtakt)制)或其同等品，维持在40℃。
·作为流动相A，使用pH4.0高氯酸盐溶液/甲醇(4：1)混液。
·作为流动相B，使用乙腈。
·试样溶液使用用流动相A/流动相B(7∶3)的混液稀释后、化合物A的浓度达到250μg/mL的溶液。
·在以下的表3示出的梯度程序中，且调整流速以使化合物A的保持时间为约26分分钟，用紫外吸光光度计(波长：225nm)进行类似物质测定，作为相对于化合物A及其类似物质的总峰面积的百分比分别计算各类似物质的峰面积的百分比。
[表3]
注入后起的时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0～35 80 20
35～60 80→20 20→80
60～65 20 80
65～68 20→80 80→20
68～88 80 20
结果示于表4。表4中，记号*表示以不对玻璃瓶实施密封的方式保存。此外，表4中，括号内的数值表示保存开始时开始的增加量。其结果是，含有实施例1的化合物A的固体分散体、以及实施例2的化合物A的非晶质体均没有发现类似物质的显著增加(至少在70℃9天、40℃75％RH1个月或25℃60％RH1个月中)。
[表4]
《试验例5》粉末X射线衍射试验
将实施例2的化合物A的非晶质体放入玻璃瓶密封后，在规定的条件下进行保存，使用粉末X射线衍射法评价保存前后的结晶性。另外，“40℃相对湿度75％1个月(开放)”以不进行玻璃瓶的密封的方式实施。结果示于图2。
其结果是，确认实施例2的化合物A的非晶质体单独在各种条件下保存后也维持了非晶质状态(至少在70℃9天或40℃75％RH1个月中)。
确认化合物A的非晶质体以非晶质体单独稳定。
《试验例6》犬的经口吸收性试验
分别对犬给药将实施例1中得到的固体分散体悬浊于0.5重量％的甲基纤维素溶液中而得的相当于化合物A 50mg的悬浊液、实施例2中得到的化合物A的非晶质体悬浊于0.5重量％的甲基纤维素溶液而得的相当于化合物A50mg的悬浊液。犬给药试验以与试验例2相同的方式进行。给药后，进行经时采血，对通过离心分离而得的血浆中的化合物A浓度进行测定。
实施例1的固体分散体的悬浊液、以及实施例2的化合物A的非晶质体的悬浊液的Cmax以及AUC0-24hr示于表5。
此外，相对于实施例2的悬浊液的实施例1的悬浊液的Cmax以及AUC0-24hr的比例示于表6。
确认化合物A的固体分散体(实施例1)和非晶质体(实施例2)的经口吸收性为同等程度，化合物A的非晶质体的经口吸收性良好。
因此，确认化合物A的非晶质体(实施例2)即使不与作为非晶质体的稳定剂使用的高分子共存，单独也稳定性、经口吸收性良好。
[表5]
实施例1 实施例2
Cmax(ng/mL) 916±235 793±165
AUC0-24hr(ng·hr/mL) 5883±1915 4925±1219
[表6]
Cmax AUC0-24h
实施例1 1.16 1.19
实施例2 1.00 1.00
《实施例3》
将结晶状态的化合物A 600g溶解于甲醇/水(9∶1)39.4kg中，通过使用喷雾干燥机进行喷雾干燥，得到化合物A的非晶质体433.7g。根据表7的处方表，用流动层造粒机(FLO-1，弗罗因德产业株式会社(フロイント産業)制)将化合物A的非晶质体2.088g以及D-甘露糖醇(Pearitol 50C，罗盖特公司(Roquette社)制，以下在没有特别指出的情况下相同)653.2g混合。混合后，将羟丙甲纤维素水溶液(固体成分：10重量％)作为粘合剂液进行喷雾、造粒后，干燥，得到造粒物。
再进行1个批次的造粒，将得到的造粒物1269.0g过筛后，加入交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol，FMC公司制，以下在没有特别指出的情况下相同)67.5g、硬脂酸镁(Parteck(注册商标)LUB MST，默克公司(MERCK)制，以下在没有特别指出的情况下相同)13.5g，使用混合机(DC混合机，铃万工业株式会社(鈴萬工業)制)进行混合，得到压片前混合物。
使用回转式压片机(HT-X20株式会社畑铁工所(畑鉄工所)制)对得到的混合物进行压片，得到片剂(素片)。
使用薄膜包衣机(HCT-30，弗罗因德产业株式会社制)，用分散了表8的组成的医药品添加物的液体对得到的素片1000g进行薄膜包衣，得到片剂(薄膜包衣片)。
[表7]
(单位：mg) 实施例3 实施例4 实施例5
化合物A非晶质体 0.5 5 50
D-甘露糖醇 163.3 158.8 113.8
羟丙甲纤维素 5.4 5.4 5.4
交联羧甲基纤维素钠 9 9 9
硬脂酸镁 1.8 1.8 1.8
素片重量 180 180 180
薄膜包衣剂 9 9 9
片剂重量 189 189 189
[表8]
比例(％)
羟丙甲纤维素 60.610
氧化钛 7.580
聚乙二醇8000 11.360
滑石 18.180
黄色三氧化二铁 2.270
《实施例4以及5》
根据表7中记载的处方，通过与实施例3相同的制造方法，得到实施例4以及5的片剂(薄膜包衣片)。
《试验例7》崩解试验
根据日本药典崩解试验法，使用精制水对实施例3～5的片剂(薄膜包衣片)实施崩解试验。分别用6片进行崩解试验，算出平均的崩解时间。结果示于表9。
以高掺和比例含有化合物A的非晶质体的实施例5也显示了快速的崩解性。
[表9]
实施例3 实施例4 实施例5
崩解时间(分钟) 4.5 4.0 5.4
《试验例8》类似物质测定、溶出率测定、粉末X射线衍射
将实施例3～5的片剂(薄膜包衣片)用铝/铝泡罩包装，在40℃75％RH下保存，进行类似物质、溶出率、化合物A的结晶状态(结晶或非晶质)的评价。
类似物质试验通过HPLC法进行测定。
此外，溶出试验分别如下实施：对实施例3以及4的片剂，作为溶出试验液使用pH6.8磷酸缓冲液(试验液量：900mL，液温：37℃)，根据日本药典溶出试验法第二法(桨法)，在桨旋转数50转的条件下进行；此外，对实施例5的片剂，作为溶出试验液使用添加有0.10％月桂基硫酸钠的pH6.8磷酸缓冲液(试验液量：900mL，液温：37℃)，根据日本药典溶出试验法第二法(桨法)，在桨旋转数50转的条件下进行。
化合物A的结晶状态的评价通过粉末X射线衍射法进行测定。
结果示于表10～表12。此外，表10～表12中，括号内的数值均表示保存开始时开始的增加量。保存中也没有发现类似物质的增加、溶出率的下降、化合物A的结晶化，稳定性良好。
[表10]
实施例3、保存条件40℃75％RH
[表11]
实施例4、保存条件40℃75％RH
[表12]
实施例5、保存条件40℃75％RH
《实施例6》
将结晶状态的化合物A 8.0kg溶解于丙酮/水(9∶1)72kg中，使用喷雾干燥机进行喷雾干燥。再进行2个批次的喷雾干燥，得到化合物A的非晶质体23.593kg。
根据表13的处方表，使用流动层造粒机(GPCG15/30，宝应株式会社(パウレツク)制)对化合物A的非晶质体81.47g以及D-甘露糖醇12940g进行混合。混合后，将羟丙甲纤维素水溶液(固体成分：10重量％)作为粘合剂液进行喷雾、造粒后，干燥，得到造粒物。
再进行1个批次的造粒，将得到的造粒物26012g过筛后，加入交联羧甲基纤维素钠1384g、硬脂酸镁276.7g，使用混合机(容器混合机PM200，寿技研工业株式会社(コトブキ技研工業)制)进行混合，得到压片前混合物。
使用回转式压片机(HT-X20株式会社畑铁工所制)对得到的压片前混合物进行压片，得到片剂(素片)。
使用薄膜包衣机(AQUA COATER 60/80，弗罗因德产业株式会社制)，用分散了表8的组成的医药品添加物的液体对得到的素片23271g进行薄膜包衣，得到片剂(薄膜包衣片)。
[表13]
(单位：mg) 实施例6 实施例7 实施例8
化合物A非晶质体 1 10 100
D-甘露糖醇 162.8 153.8 227.6
羟丙甲纤维素 5.4 5.4 10.8
交联羧甲基纤维素钠 9 9 18
硬脂酸镁 1.8 1.8 3.6
素片重量 180 180 360
薄膜包衣剂 9 9 10.8
片剂重量 189 189 370.8
《实施例7以及8》
根据表13中记载的处方，通过与实施例6相同的制造方法，得到实施例7以及8的片剂(薄膜包衣片)。
《试验例9》类似物质测定、溶出率测定
将实施例6～8的片剂(薄膜包衣片)用铝/铝泡罩包装，在40℃75％RH下保存，进行类似物质、溶出率的测定。
类似物质试验通过HPLC法进行测定。
此外，溶出试验分别如下实施：对实施例6以及7的片剂，作为溶出试验液使用pH6.8磷酸缓冲液(试验液量：900mL，液温：37℃)，根据日本药典溶出试验法第二法(桨法)，在桨旋转数50转的条件下进行；此外，对实施例8的片剂，作为溶出试验液使用添加有0.10％十六烷基三甲基溴化铵的pH6.8磷酸缓冲液(试验液量：900mL，液温：37℃)，根据日本药典溶出试验法第二法(桨法)，在桨旋转数75转的条件下进行。
结果示于表14～表16。此外，表14～表16中，括号内的数值均表示保存开始时开始的增加量。保存中也没有发现类似物质的增加、溶出率的下降，稳定性良好。
[表14]
实施例6、保存条件40℃75％RH
[表15]
实施例7、保存条件40℃75％RH
[表16]
实施例8、保存条件40℃75％RH
《实施例9～14》
将以与实施例2相同的方法得到的化合物A的非晶质体和羟丙甲纤维素或羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(AQOAT(注册商标)MG级，信越化学工业株式会社制，以下也称为HPMC-AS。)根据表17的处方表进行混合，得到混合物。
[表17]
(单位：mg) 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 实施例13 实施例14
化合物A非晶质体 100 100 100 100 100 100
羟丙甲纤维素 2.7 5.4 10.8 - - -
HPMC-AS - - - 2.7 5.4 10.8
《试验例10》溶出试验
作为溶出试验液使用美国药典pH4.5缓冲液(试验液量：500mL，液温：37℃)，根据日本药典溶出试验法第二法(桨法)，在桨旋转数200转的条件下进行实施例9～14所得到的医药组合物的溶出试验。试验结果示于图3及图4。
其结果是，确认羟丙甲纤维素以及HPMC-AS均维持过饱和，但羟丙甲纤维素维持更长时间过饱和。
《实施例15～18》
根据表18的处方，使用以与实施例6相同的方法得到的化合物A的非晶质体，以2000片规模通过与实施例3相同的制造方法得到片剂(素片)。另外，交联羧甲基纤维素钠使用旭化成化学株式会社制的KICCOLATE ND-2HS，交联聚维酮使用巴斯夫公司制的KollidonCL，羟基乙酸淀粉钠使用DFE制药公司制的Primojel，低取代度羟丙基纤维素使用信越化学株式会社制的L-HPC LH21。
[表18]
(单位：mg) 实施例15 实施例16 实施例17 实施例18
化合物A非晶质体 100 100 100 100
D-甘露糖醇 227.6 227.6 227.6 227.6
羟丙甲纤维素 10.8 10.8 10.8 10.8
交联羧甲基纤维素钠 18 - - -
交联聚维酮 - 18 - -
羟基乙酸淀粉钠 - - 18 -
低取代度羟丙基纤维素 - - - 18
硬脂酸镁 3.6 3.6 3.6 3.6
总量(mg) 360 360 360 360
《试验例11》溶出试验
作为溶出试验液使用pH6.8磷酸缓冲溶液(含有0.1重量％的月桂基硫酸钠)(试验液量：900mL，液温：37℃)，根据日本药典溶出试验法第二法(桨法)，在桨旋转数50转的条件下进行实施例15～18所得到的片剂(素片)的溶出试验。试验结果示于图5。
其结果是，所有的实施例中显示了快速溶出性，但特别地，交联羧甲基纤维素钠显示出最快速的溶出性。
《实施例19～22》
根据表19中记载的处方，通过与实施例3相同的制造方法，得到实施例19～22的片剂(素片)。对于实施例19以及20，进一步用分散了表8的组成的医药品添加物的液体，通过与实施例3相同的制造方法得到片剂(薄膜包衣片)。
[表19]
(单位：mg) 实施例19 实施例20 实施例21 实施例22
化合物A非晶质体 0.5 0.5 50 50
D-甘露糖醇 171.5 171.5 122 122
羟丙甲纤维素 6 6 6 6
交联羧甲基纤维素钠 10 - 10 -
低取代度羟丙基纤维素 - 20 - 20
硬脂酸镁 1.9 2 1.9 2
薄膜包衣剂 5.7 6 - -
总量(mg) 195.6 206 189.9 200
《试验例12》类似物质测定、溶出率测定
将实施例19以及20的片剂(薄膜包衣片)用铝/铝泡罩包装，保存70℃9天、40℃75％RH一个月，进行类似物质、溶出率的测定。
类似物质试验通过HPLC法进行测定。
此外，对实施例21以及22的片剂实施溶出试验，溶出试验液使用稀释为1/10的美国药典pH6.8磷酸缓冲溶液(含有0.1重量％的月桂基硫酸钠)(试验液量：900mL，液温：37℃)，根据日本药典溶出试验法第二法(桨法)，在桨旋转数50转的条件下进行实施例21～22所得到的片剂(素片)的溶出试验。
试验结果示于表20、表21、以及图6。此外，表20、表21中，括号内的数值均表示保存开始时开始的增加量。其结果是，交联羧甲基纤维素钠显示出更稳定且快速的溶出性。
[表20]
实施例19
[表21]
实施例20
产业上利用的可能性
如果采用本发明，则可提供能够实现化合物A或其制药学上允许的盐的溶解性的改善、溶出性的改善以及经口吸收性的改善、以及小型化的医药组合物。
以上，根据特定的形态对本发明进行了说明，但对本领域技术人员而言显而易见的变形例或改良也包括在本发明的范围中。

Claims (14)

1.一种经口给药用医药组合物，其特征在于，含有(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺或其制药学上允许的盐的非晶质体以及高分子。
2.如权利要求1所述的经口给药用医药组合物，其特征在于，高分子为选自羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、聚乙二醇、交联聚维酮、以及聚乙烯醇的1种或2种以上。
3.如权利要求1或2所述的经口给药用医药组合物，其特征在于，高分子的掺和比例相对于(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺或其制药学上允许的盐的非晶质体的重量，为约10重量％～约500重量％。
4.如权利要求1～3中任一项所述的经口给药用医药组合物，其特征在于，高分子的掺和比例相对于经口给药用医药组合物的全部重量，为约0.01重量％～约30重量％。
5.如权利要求1～4中任一项所述的经口给药用医药组合物，其特征在于，高分子为羟丙甲纤维素及/或聚乙二醇。
6.如权利要求1～5中任一项所述的经口给药用医药组合物，其特征在于，高分子为羟丙甲纤维素。
7.如权利要求1～6中任一项所述的经口给药用医药组合物，其特征在于，作为粘合剂及/或薄膜包衣基剂掺和高分子。
8.如权利要求1～7中任一项所述的经口给药用医药组合物，其特征在于，经口给药用医药组合物为片剂。
9.如权利要求1～8中任一项所述的经口给药用医药组合物，其特征在于，进一步含有崩解剂而成。
10.如权利要求9所述的经口给药用医药组合物，其特征在于，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
11.如权利要求9或10所述的经口给药用医药组合物，其特征在于，崩解剂的掺和比例相对于医药组合物整体的重量，为约0.1重量％～约30重量％。
12.一种稳定的经口给药用医药组合物，其特征在于，含有(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺或其制药学上允许的盐的非晶质体。
13.如权利要求12所述的经口给药用医药组合物，其特征在于，还含有医药品添加物。
14.一种经口给药用医药组合物的制造方法，其特征在于，所述组合物含有(2R)-N-({5-[3-(2,5-二氟苯基)-2-(1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基)-3-氧代丙酰]-2-氟苯基}磺酰基)-2-羟基丙烷酰亚胺酰胺或其制药学上允许的盐的非晶质体以及高分子。
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