EA045652B1 - Способы приготовления фармацевтической композиции, содержащей брекспипразол, и применение указанных способов при получении фармацевтической композиции, содержащей брекспипразол - Google Patents
Способы приготовления фармацевтической композиции, содержащей брекспипразол, и применение указанных способов при получении фармацевтической композиции, содержащей брекспипразол Download PDFInfo
- Publication number
- EA045652B1 EA045652B1 EA202092062 EA045652B1 EA 045652 B1 EA045652 B1 EA 045652B1 EA 202092062 EA202092062 EA 202092062 EA 045652 B1 EA045652 B1 EA 045652B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- brexpiprazole
- pharmaceutical composition
- tablets
- particle size
- composition containing
- Prior art date
Links
- ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N brexpiprazole Chemical compound C1=C2NC(=O)C=CC2=CC=C1OCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1C=CS2 ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 57
- 229960001210 brexpiprazole Drugs 0.000 title claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 19
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 7
- 229940011389 rexulti Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 2
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 claims 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 30
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 9
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M sodium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;octadecanoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M 0.000 description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 2
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 2
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 108091007643 Phosphate carriers Proteins 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229940100487 povidone k25 Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение относится к способу изготовления фармацевтической композиции, содержащей брекспипразол, и к применению указанного способа при получении фармацевтической композиции, содержащей брекспипразол.
Брекспипразол (7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-он), доступный на рынке под торговым названием Rexulti(R), представляет собой относительно новый частичный агонист дофаминовых рецепторов D2 и серотониновых рецепторов 1А, описанный как модулятор серотонин-дофаминовой активности (SDAM), и сильный антагонист серотониновых рецепторов 2А, норадренергических рецепторов альфа-1В и -2С. Брекспипразол был одобрен для лечения шизофрении и в качестве дополнительного лечения большого депрессивного расстройства (MDD). Брекспипразол был впервые раскрыт в публикации PCT WO 2006112464 и характеризуется следующей структурой:
Брекспипразол характеризуется низкой растворимостью в воде; следовательно, для улучшения его растворимости следует принимать особые меры. В целом, способы для повышения растворимости малорастворимых соединений известны из уровня техники. Например, один такой способ заключается в тщательном подборе вспомогательных веществ путем включения солюбилизаторов, а другой предусматривает снижение гранулометрического состава малорастворимого соединения до диапазона от нескольких микрометров до нескольких десятков микрометров.
Для такого снижения требуется специальное оборудование, такое как мельницы или распылительные сушилки. Малорастворимые соединения могут подвергаться разложению в условиях способа снижения гранулометрического состава, а также такая отдельная стадия способа может обуславливать потерю веса.
Было несколько попыток решения проблемы низкой растворимости брекспипразола.
Заявка на европейский патент EP 2767285 (Ostuka) относится к таблетке, содержащей брекспипразол в качестве активного ингредиента. Таблетка также включает лактозу, кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу или подобное вспомогательное вещество, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал натрия или подобный разрыхлитель и гидроксипропилцеллюлозу или подобное связующее вещество. Таблетка характеризуется подходящими характеристиками распадаемости и демонстрирует допустимые результаты в испытаниях растворения. Способ получения таблетки предусматривает гранулирование смеси, содержащей брекспипразол, вспомогательное вещество (а), связующее вещество (b) и разрыхлитель (с), и дополнительное их смешивание со смазывающим веществом (d). В данном способе в способе грануляции брекспипразол остается в виде твердого вещества.
Заявка на патент Китая CN 105412036 относится к таблетке, которая распадается в полости рта, содержащей брекспипразол, при этом улучшение растворения обеспечивают путем уменьшения размера частиц действующего вещества до менее 10 мкм в ходе способа совместного измельчения с использованием лактозы. Уменьшение размера частиц является распространенной и общеизвестной методикой, применяемой для улучшения растворения. Более того, известно, что данный метод, заключающийся в уменьшении размера частиц, влияет на стабильность конечного продукта. Приложение дополнительного механического усилия в отношении активного ингредиента может ускорять термическое и химическое разложение действующего вещества. Кроме того, способы совместного измельчения характеризуются склонностью к образованию неоднородных смесей активных ингредиентов и вспомогательных веществ. Часто данная проблема решается путем включения дополнительной технологической операции, которая обеспечивает получение однородного конечного продукта. Способ, описанный в приведенной заявке на патент Китая, предусматривает после совместного измельчения с лактозой стадию влажной грануляции, что дополнительно повышает его общую сложность и стоимость.
В свою очередь, заявка на европейский патент EP 2797631 (Otsuka) относится к фармацевтической композиции, содержащей брекспипразол и замещенный бета-циклодекстрин. Бета-циклодекстрины улучшают растворимость малорастворимых веществ путем образования комплекса включения, который демонстрирует высокую растворимость в воде.
К сожалению, для разработки композиции с подходящими характеристиками растворимости важным является не только тщательный подбор вспомогательных веществ, связующих веществ, разрыхлителей и других ингредиентов, обычно применяемых в фармацевтических композициях. Гранулометрический состав брекспипразола также играет ключевую роль: он сильно влияет на профиль растворения фармацевтических композиций, содержащих брекспипразол, и, следовательно, вызывает проблемы в отношении разработки фармацевтического состава с указанным профилем растворения.
Следовательно, желательно разработать фармацевтическую композицию, содержащую брекспипра- 1 045652 зол, которая обеспечит высокую растворимость и исключит влияние гранулометрического состава брекспипразола на растворение.
Данная цель достигается с помощью фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления фармацевтической композиции, содержащей брекспипразол, который предусматривает следующие стадии:
a) получение раствора, состоящего из связующего вещества, брекспипразола и поверхностноактивного вещества в системе растворителей;
b) осуществление влажной грануляции носителя с раствором, полученным на стадии а);
при этом влажная грануляция представляет собой грануляцию в псевдоожиженном слое.
Предпочтительно система растворителей состоит из смеси ацетона, этанола и воды. Более предпочтительно ацетон, этанол и воду применяют в массовом соотношении 7,7:1:1 .Предпочтительно носитель выбран из группы, состоящей из моногидрата лактозы, алюмосиликата магния, микрокристаллической целлюлозы, изомальта, маннита, двухосновного фосфата кальция, или их смеси, и представляет собой пеллеты.
Предпочтительно поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полисорбата 80, полоксамера 188, сорбитанмоноолеата, полисорбата 60 или полиэтиленгликоля.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к способу изготовления фармацевтической композиции, содержащей брекспипразол, который предусматривает следующие стадии:
a) получение раствора, состоящего из связующего вещества и брекспипразола в системе растворителей;
b) осуществление влажной грануляции носителя с раствором, полученным на стадии а);
при этом влажная грануляция представляет собой грануляцию в псевдоожиженном слое.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к применению способа влажной грануляции с использованием раствора брекспипразола в качестве гранулирующей жидкости при получении фармацевтической композиции, содержащей брекспипразол, где влажная грануляция представляет собой грануляцию в псевдоожиженном слое. Такой подход обеспечивает полное исключение влияния гранулометрического состава брекспипразола на профиль растворения брекспипразола. Контролировать процесс растворения брекспипразола можно посредством изменения количества носителя.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению или стандартную лекарственную форму, полученную с применением композиции или гранулята по настоящему изобретению, можно применять для любого терапевтического лечения шизофрении, а также в качестве дополнительного лечения большого депрессивного расстройства (MDD).
Хотя настоящее изобретение было описано в отношении его конкретных вариантов осуществления, некоторые модификации и эквиваленты будут очевидны специалистам в данной области техники, и предполагается, что они включены в объем настоящего изобретения.
Примеры.
Пр имер 1. Получение фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Все примеры получали в соответствии со следующим способом. Брекспипразол, применяемый в исследовании, обладал следующими характеристиками D [об., 0,5] 209,3, D [об., 0,9] 313,4 мкм.
Предложенный способ изготовления предусматривал следующие стадии.
1) Получение подходящей смеси растворителей и ее нагревание до не более 50°С.
2) Добавление и растворение связующего вещества и поверхностно-активного вещества/солюбилизатора при непрерывном перемешивании.
3) Добавление API и перемешивание до получения прозрачного желтоватого раствора.
4) Распыление раствора API на носитель и высушивание материала.
5) Добавление ингредиентов внегранулярной фазы.
6) Получение конечной лекарственной формы с помощью способа таблетирования или инкапсулирования.
В качестве стадии грануляции применяли грануляцию в псевдоожиженном слое.
Ключевой стадией способа изготовления являлось получение раствора. Это предусматривало смесь органических растворителей (ацетона, этанола) и воды в подходящем массовом соотношении 7,7:1:1. Каждый отдельный грамм активного соединения должен был растворяться в 252 г полученной смеси, тем не менее растворимость не была определена точно, и все еще возможно улучшить концентрацию API в растворе.
После получения раствора API полученную смесь распыляли на частицы носителя/разбавителя внутригранулярной фазы. Предпочтительно распыление (грануляцию) проводили с помощью способа грануляции с распылением на псевдоожиженный слой. Температура продукта во время способа не должна была превышать 35°С. Как только грануляция была завершена, материал высушивали до содержания влаги 2% вес./вес.
Последняя стадия представляла собой таблетирование или инкапсулирование с необязательным предварительным добавлением ингредиентов внегранулярной фазы. Таблетирование или инкапсулирование могли осуществлять с применением стандартных процедур в области фармацевтических составов.
- 2 045652
Примеры композиций приведены далее.
| Пример 1 | Дозировка 0,25 мг | Дозировка 4,0 мг | ||||
| Таблетка | Ингредиент | Функция | % | мг/UDF | % | мг/UDF |
| IG | Брекспипразол | Действующее вещество | 0,25 | 0,25 | 4,00 | 4,0 |
| Полисорбат 80 | Поверхностноактивное вещество | 4,00 | 4,0 | 4,00 | 4,0 | |
| Сополимер поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля | Связующее вещество/ солюбилизатор | 1,20 | 1,2 | 1,20 | 1,2 | |
| Моногидрат лактозы | Носитель/ разбавитель | 68,55 | 68,6 | 64,80 | 64,8 | |
| Алюмосиликат магния | Носитель/ разбавитель | 10,00 | 10,0 | 10,00 | 10,0 | |
| ExG | Микрокристаллическая целлюлоза | Разбавитель | 10,00 | 10,0 | 10,00 | 10,0 |
| Кросповидон | Разрыхлитель | 5,00 | 5,0 | 5,00 | 5,0 | |
| Стеарат магния | Смазывающее вещество | 1,00 | 1,0 | 1,00 | 1,0 | |
| Всего | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
IG: ингредиенты внутригранулярной фазы, ExG: ингредиенты внегранулярной фазы, UDF: стандартная лекарственная форма.
| Пример 2 Таблетка | Ингредиент | Функция | % | мг/UDF |
| IG | Брекспипразол | Действующее вещество | 4 | 4 |
| Пол оксамер 188 | Солюбилизатор | 2 | 2 | |
| Повидон К25 | Связующее вещество | 5 | 5 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | Носитель | 83 | 83 | |
| ExG | Кросповидон | Разрыхлитель | 5 | 5 |
| Стеарат магния | Смазывающее вещество | 1 | 1 | |
| Всего | 100 | 100 |
IG: ингредиенты внутригранулярной фазы, ExG: ингредиенты внегранулярной фазы, UDF: стандартная лекарственная форма.________________________________________________________
| Пример 3 Таблетка | Ингредиент | Функция | % | мг/UDF |
| IG | Брекспипразол | Действующее вещество | 4 | 4 |
| Сорбитанмоноолеат | Солюбилизатор | 3 | 3 | |
| НРМС | Связующее вещество | 6 | 6 | |
| Изомальт | Носитель | 60 | 60 | |
| ExG | Микрокристаллическая целлюлоза | Разбавитель | 20 | 20 |
| Крахмалгликолят натрия | Разрыхлитель | 5 | 5 | |
| Стеаратфумарат натрия | Смазывающее вещество | 2 | 2 | |
| Всего | 100 | 100 |
IG: ингредиенты внутригранулярной фазы, ExG: ингредиенты внегранулярной фазы, UDF: стандартная лекарственная форма.
| Пример 4 Таблетка | Ингредиент | Функция | % | мг/UDF |
| IG | Брекспипразол | Действующее вещество | 4 | 4 |
| Полисорбат 60 | Солюбилизатор | 2 | 2 | |
| НРС | Связующее вещество | 3,5 | 3,5 | |
| Маннит | Носитель | 72,5 | 72,5 | |
| ExG | Моногидрат лактозы | Разбавитель | 10 | 10 |
| Кроскармеллоза натрия | Разрыхлитель | 6 | 6 | |
| Стеаратфумарат натрия | Смазывающее вещество | 2 | 2 | |
| Всего | 100 | 100 |
IG: ингредиенты внутригранулярной фазы, ExG: ингредиенты внегранулярной фазы, UDF: стандартная лекарственная форма.__________________________________________________________
| Пример 5 Таблетка | Ингредиент | Функция | % | мг/UDF |
| IG | Брекспипразол | Действующее вещество | 4 | 4 |
| Пол оксамер 188 | Солюбилизатор | 4 | 4 | |
| Аравийская камедь | Связующее вещество | 4 | 4 | |
| Сахарные пеллеты | Носитель | 64 | 64 | |
| ExG | Кросповидон | Разрыхлитель | 3 | 3 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | Разбавитель | 20 | 20 | |
| Стеарат магния | Смазывающее вещество | 1 | 1 | |
| Всего | 100 | 100 |
IG: ингредиенты внутригранулярной фазы, ExG: ингредиенты внегранулярной фазы, UDF: стандартная лекарственная форма.__________________________________________________________
| Пример 6 Таблетка | Ингредиент | Функция | % | мг/UDF |
| IG | Брекспипразол | Действующее вещество | 4 | 4 |
| Полиэтиленгликоль | Солюбилизатор | 3,5 | 3,5 | |
| Аравийская камедь | Связующее вещество | 3,5 | 3,5 | |
| Двухосновный фосфат кальция | Носитель | 50 | 50 | |
| ExG | Кросповидон | Разрыхлитель | 5 | 5 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | Разбавитель | 32 | 32 | |
| Стеарат магния | Смазывающее вещество | 2 | 2 | |
| Всего | 100 | 100 |
IG: ингредиенты внутригранулярной фазы, ExG: ингредиенты внегранулярной фазы, UDF: стандартная лекарственная форма.__________________________________________________________
| Пример 7 Таблетка | Ингредиент | Функция | % | мг/UDF |
| IG | Брекспипразол | Действующее вещество | 4,4 | 4,0 |
| Полисорбат 80 | С олю бил изатор | 1,1 | 1,0 | |
| Сополимер поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля | Связующее вещество | 4,5 | 4,0 | |
| Алюмосиликат магния | Носитель | 60,0 | 54,0 | |
| Кросповидон | Разрыхлитель | з,о | 2,7 | |
| ExG | Кросповидон | Разрыхлитель | з,о | 2,7 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | Разбавитель | 23,0 | 20,7 | |
| Стеарат магния | Смазывающее вещество | 1,0 | 0,9 | |
| Всего | 100 | 90 |
IG: ингредиенты внутригранулярной фазы, ExG: ингредиенты внегранулярной фазы, UDF: стандартная лекарственная форма.
| Пример 8 Таблетка | Ингредиент | Функция | % | мг/UDF |
| IG | Брекспипразол | Действующее вещество | 4 | 4 |
| НРС | Связующее вещество | 3,5 | 3,5 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | Носитель | 74,5 | 74,5 | |
| ExG | Моногидрат лактозы | Разбавитель | 10 | 10 |
| Кроскармеллоза натрия | Разрыхлитель | 6 | 6 | |
| Стеаратфумарат натрия | Смазывающее вещество | 2 | 2 | |
| Всего | 100 | 100 |
IG: ингредиенты внутригранулярной фазы, ExG: ингредиенты внегранулярной фазы, UDF: стандартная лекарственная форма.________________________________________________________
| Пример 9 Капсула | Ингредиент | Функция | % | мг/UDF |
| IG | Брекспипразол | Действующее вещество | 4 | 4 |
| Полисорбат 80 | Солюбилизатор | 4 | 4 | |
| Повидон | Связующее вещество | 4 | 4 | |
| Пеллеты из микрокристаллической целлюлозы | Носитель | 88 | 88 | |
| Заполнитель капсулы | Всего | 100 | 100 |
IG: ингредиенты внутригранулярной фазы, ExG: ингредиенты внегранулярной фазы, UDF: стандартная лекарственная форма.
Пример 2. Профили растворения для примеров 1 и 7. Данные растворения.
Испытания растворения проводили в ацетатном буфере с pH 4,5, 900 мл, в аппарате с лопастной мешалкой, 50 об/мин, с применением Rexulti 4 мг, партия № BPS00116, в примере 1 и примере 7.
| Время [мин.] | Rexulti 4 мг, партия №BPS00116 | Пример 1 (Дозировка 4 мг) | Пример 7 | |||
| Среднее значение | RSD | Среднее значение | RSD | Среднее значение | RSD | |
| 5 | 56,0 | 9,8 | 65,5 | 4,3 | 80,5 | 2,9 |
| 10 | 74,7 | 6,3 | 86,3 | 1,2 | 88,2 | 2,1 |
| 15 | 84,2 | 5,1 | 93,6 | 1,9 | 92,2 | 2,8 |
| 20 | 89,3 | 3,7 | 95,6 | 1Д | 96,1 | 2,0 |
| 30 | 92,6 | з,о | 99,6 | 1,8 | 97,7 | 3,1 |
Сравнение профилей растворения для Rexulti 4 мг, партия № BPS00116, а также примеров 1 и 7 с дозировкой 4 мг представлено на фиг. 1.
Результаты растворения демонстрировали надлежащую скорость растворения, сравнимую и даже большую, чем у контрольного лекарственного препарата. Пример 7 продемонстрировал более быстрое высвобождение лекарственного средства, чем пример 1, из-за большей площади поверхности носителя. Носитель, который применяли в примере 7, представлял собой алюмосиликат магния (Neusilin(R)), который характеризовался очень большой площадью поверхности. В примере 1 в качестве основы применяли смешанный носитель, состоящий из алюмосиликата магния и моногидрата лактозы в приблизительном весовом соотношении 1:7. Введение такого большого количества моногидрата лактозы с малой площадью поверхности приводило к более низкому профилю растворения. Таким образом, путем конкретного подбора носителей с учетом их площадей поверхности было возможно очень точно контролировать профили растворения и при необходимости их регулировать.
Дополнительно следует отметить, что растворение в примере 1 и 7 (растворение 99,6% и 97,7% после 30 мин. соответственно) было лучше, чем в примере из CN 105412036 (более 85%, но не более 90%, исходя из фиг. 1 CN 105412036).
Представленная технология представляла собой вызывающее интерес усовершенствование способов изготовления, описанных в ЕР 2767285 А1. Большое преимущество фармацевтической композиции по настоящему изобретению заключается в способности к исключению влияния гранулометрического состава брекспипразола за счет растворения брекспипразола в подходящей системе растворителей и распыления его на частицы носителя. Брекспипразол, который применяли для получения таблеток в примере 1 и примере 7, относился к крупной фракции с гранулометрическим составом, представленным ниже.
Claims (1)
- PSD D [об., 0,1] D [об., 0,5] D [об., 0,9]Брекспипразол (партия: 85.164.S.3) 108,8 мкм 209,3 мкм 313,4 мкмКак дополнительный довод в пользу фармацевтической композиции по настоящему изобретению, получали контрольные таблетки для демонстрации их эффективности с различным гранулометрическим составом брекспипразола. Партию брекспипразола 185.164.S.3 измельчали с получением двух гранулометрических составов. Образец 1 характеризовался D09 около 100 мкм, а образец 2 характеризовался D09 около 30 мкм. Таблетки получали в соответствии с технологией, описанной в ЕР 2767285 А1, с применением данных двух образцов брекспипразола. Результаты в виде профиля растворения явно демонстрировали, что контрольные таблетки являются чувствительными к гранулометрическому составу брекспипразола, и их растворимость сильно зависит от гранулометрического состава. В отличие от них, таблетки, полученные из фармацевтической композиции по настоящему изобретению, с брекспипразолом, характеризующимся D09 вплоть до 300 мкм, показали профиль растворения, сравнимый с таковым у Rexulti.Компоненты* Образец 1 (100 мкм) Образец 2 (30 мкм) % мг/табл. % мг/табл.Брекспипразол (D09, 100 мкм) 4,45 4,0 - -Брекспипразол (D09, 30 мкм) - - 4,45 4,0Моногидрат лактозы 49,33 44,4 49,33 44,4Кукурузный крахмал 22,22 20,0 22,22 20,0Микрокристаллическая целлюлоза МСС 301 11,11 10,0 11,11 10,0Г идроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения L-HPC (LH И) 11,11 10,0 11,11 10,0Г идроксипропилцеллюлоза HPCEF 1,11 1,0 1,11 1,0Стеарат магния 0,67 0,6 0,67 0,6 *Предполагалось, что такой качественный и количественный состав соответствовал таковому у Rexulti.Пример 3. Данные стабильности.Испытания в отношении стабильности проводили для таблеток из примера 1 (4 мг), упакованных в контурную ячейковую упаковку из ПВДХ. Контурную ячейковую упаковку помещали в камеры для испытания стабильности в условиях технологических испытаний (40°С, отн. влажн. 75%). Таблетки анализировали с помощью HPLC через 1, 2 и 3 месяца и сравнивали с начальной точкой.Результаты в начальной точке Сумма примесейПример 1 0,14 таблетка Rexulti ТМ 4 мг (рынок США, партия № BPS00115A) 0,36* *В соответствии с IP.com, номер: IPCOM000245389DПример 1Начало 1 месяц, 40°С, отн. влажн. 75% 2 месяц, 40°С, отн. влажн. 75% 3 месяц, 40°С, отн. влажн. 75%Сумма примесей 0,14 0,24 0,15 <LOQСледовательно, фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением обеспечивали не только большую скорость растворения, сравнимую с растворами, раскрытыми в предыдущих исследованиях, но также значительную стабильность даже после 3 месяцев в условиях технологических испытаний.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ изготовления фармацевтической композиции, содержащей брекспипразол, предусматривающий следующие стадии:а) получение раствора, состоящего из связующего вещества, брекспипразола и поверхностноактивного вещества в системе растворителей;-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18461541.7 | 2018-03-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045652B1 true EA045652B1 (ru) | 2023-12-13 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2009292615B2 (en) | Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them | |
| EA004294B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая фенофибрат, и способ ее получения | |
| EA021645B1 (ru) | Твердая дозированная форма в виде таблетки и способ её приготовления | |
| RU2713428C1 (ru) | Частицы, содержащие аморфный эмпаглифлозин, способ их получения и содержащий их лекарственный препарат | |
| AU2022202500B2 (en) | Elagolix formulation | |
| KR20090092288A (ko) | 뉴로키닌 길항제를 포함하는 제약 제형 | |
| JP2013532651A (ja) | シロドシンと塩基性コポリマーとの混合物を含む経口投与用医薬品 | |
| US20090088424A1 (en) | Methods and compositions for controlling the bioavailability of poorly soluble drugs | |
| EP2508172A1 (en) | Stable and uniform formulations of entecavir and preparation method thereof | |
| EP2050436A1 (en) | Pharmaceutical composition containing dutasteride | |
| JP2004505917A (ja) | 安定なペルゴリドメシラート及びその作成の方法 | |
| EA011810B1 (ru) | Фармацевтическая композиция индапамида с замедленным высвобождением | |
| US8062664B2 (en) | Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs | |
| EA045652B1 (ru) | Способы приготовления фармацевтической композиции, содержащей брекспипразол, и применение указанных способов при получении фармацевтической композиции, содержащей брекспипразол | |
| KR20140050876A (ko) | 생체 이용률이 향상된 에프로살탄 고체 분산체, 이의 제조방법 및 용도 | |
| AU2019245827B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising brexpiprazole | |
| CN112315914A (zh) | 一种来那度胺药物组合物及其制备方法 | |
| WO2017059877A1 (en) | Pharmaceutical composition containing agomelatine and process for the preparation thereof | |
| US9775832B2 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| KR102363727B1 (ko) | 생체이용률이 개선된 프란루카스트 함유 고형 제제의 조성물 및 그 제조방법 | |
| RU2821950C2 (ru) | Новая композиция лапатиниба в виде твердой лекарственной формы для перорального применения и способ ее изготовления | |
| TR2022017701A1 (tr) | Brekspi̇prazol i̇çeren tabletler i̇çi̇n bi̇r proses | |
| CN114948954A (zh) | 一种含甲磺酸仑伐替尼组合物及其制备方法、用途 | |
| WO2023227997A1 (en) | Pharmaceutical composition containing combination of azilsartan and chlorthalidone and process of preparation thereof | |
| EP4026541A1 (en) | A film coated tablet of apixaban |