EA004294B1 - Фармацевтическая композиция, содержащая фенофибрат, и способ ее получения - Google Patents

Фармацевтическая композиция, содержащая фенофибрат, и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
EA004294B1
EA004294B1 EA200200147A EA200200147A EA004294B1 EA 004294 B1 EA004294 B1 EA 004294B1 EA 200200147 A EA200200147 A EA 200200147A EA 200200147 A EA200200147 A EA 200200147A EA 004294 B1 EA004294 B1 EA 004294B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition according
fenofibrate
composition
surfactant
granules
Prior art date
Application number
EA200200147A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200147A1 (ru
Inventor
Брюно Криер
Паскаль Сюпли
Филипп Шеневьер
Original Assignee
Лаборатуар Де Продюи Этик Этифарм
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9547923&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA004294(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Лаборатуар Де Продюи Этик Этифарм filed Critical Лаборатуар Де Продюи Этик Этифарм
Publication of EA200200147A1 publication Critical patent/EA200200147A1/ru
Publication of EA004294B1 publication Critical patent/EA004294B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей микронизированный фенофибрат, поверхностно-активное вещество и связующее производное целлюлозы, являющееся адъювантом солюбилизации, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу. Производное целлюлозы составляет менее 20 мас.% по отношению к массе композиции. Ассоциация микронизированного фенофибрата со связующим производным целлюлозы, являющимся адъювантом солюбилизации, и поверхностно-активного вещества позволяет улучшать биодоступность действующего начала. Изобретение относится также к способу получения этой композиции, согласно которому не используют никакого органического растворителя.

Description

Объектом настоящего изобретения является новая фармацевтическая композиция, содержащая фенофибрат.
Фенофибрат рекомендуется при лечении гиперлипидемии, гиперхолестеринемии и эндогенной гипертриглицеридемии у взрослых людей. Обработка с помощью 300-400 мг фенофибрата в сутки позволяет снизить на 20-25% содержание холестерина и на 40-50% содержание триглицеридов.
Главным плазматическим метаболитом фенофибрата является фенофибровая кислота. Плазматический период полувыведения фенофибровой кислоты составляет величину порядка 20 ч. Максимальная концентрация этой кислоты в плазме достигается в среднем спустя пять часов после приема внутрь лекарственного средства. Средняя концентрация этой кислоты в плазме составляет величину порядка 15 мкг/мл при дозе 300 мг фенофибрата в сутки. Это количество является стабильным на всем протяжении лечения.
Фенофибрат представляет собой очень мало растворимое в воде действующее начало, всасывание которого на уровне пищеварительного тракта ограничено. Увеличение его растворимости или скорости его солюбилизации приводит к улучшению всасывания в пищеварительном тракте.
Были исследованы различные методы повышения скорости солюбилизации фенофибрата: микронизация действующего начала, добавление поверхностно-активного вещества и сомикронизация фенофибрата с поверхностноактивным веществом.
В Европейском патенте ЕР-256933 описываются гранулы фенофибрата, в которых фенофибрат микронизирован с целью увеличения его биодоступности. Кристаллические микрочастицы фенофибрата имеют размер ниже 50 мкм. Используемым связующим является поливинилпирролидон. В документе предлагаются другие типы связующих, такие как метакриловые полимеры, производные целлюлозы и полиэтиленгликоли. Описанные в примерах европейского патента ЕР-256933 гранулы получены способом, в котором используют органические растворители.
В Европейском патенте ЕР-330532 предлагается улучшать биодоступность фенофибрата путем его сомикронизации с поверхностноактивным веществом, таким как лаурилсульфат натрия. Продукт сомикронизации затем гранулируют мокрым способом для улучшения текучести порошка и облегчения введения в желатиновые капсулы. Эта сомикронизация позволяет достигать значительного увеличения биодоступности по сравнению с использованием фенофибрата, описанного в Европейском патенте ЕР-256933. Гранулы, описанные в европейском патенте ЕР-330532, содержат поливинилпирролидон в качестве связующего.
В этом патенте указывается, что сомикронизация финофибрата с твердым поверхностноактивным веществом значительно увеличивает биодоступность фенофибрата по сравнению с использованием поверхностно-активного вещества, микронизации или ассоциации поверхностно-активного вещества с микронизированным фенофибратом.
В патенте ХУ0-98/31361 предлагается улучшать биодоступность фенофибрата путем фиксации на инертном, диспергирующемся в воде носителе микронизированного фенофибрата, гидрофильного полимера и, в случае необходимости, поверхностно-активного вещества. Гидрофильный полимер, идентифицируемый как поливинилпирролидон, составляет по меньшей мере 20 мас.% по отношению к массе вышеописанной композиции.
Этот способ позволяет увеличивать скорость растворения фенофибрата, а также его биодоступность. Однако способ получения согласно этому патенту не является полностью удовлетворительным, так как он требует использования значительного количества поливинилпирролидона и других эксципиентов. В приведенном в этой заявке на патент примере сообщается о композиции, содержащей только 17,7% фенофибрата, выраженного в виде массового соотношения. Следствием этого незначительного массового соотношения фенофибрата является конечная препаративная форма очень большого размера, что создает неудобство для введения желательной дозы фенофибрата, или требует введения двух таблеток.
Согласно настоящему изобретению найдено, что введение производного целлюлозы, используемого в качестве связующего и адъюванта солюбилизации, в композицию, содержащую микронизированный фенофибрат и поверхностно-активное вещество, позволяет достигать биодоступности, превосходящей таковую композиции, содержащей продукт совместной микронизации фенофибрата и поверхностноактивного вещества.
Объектом настоящего изобретения, следовательно, является фармацевтическая композиция, содержащая микронизированный фенофибрат, поверхностно-активное вещество и используемое в качестве связующего и адъюванта солюбилизации производное целлюлозы, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС).
Композиция согласно изобретению преимущественно находится в виде желатиновых капсул, содержащих порошок или гранулы, предпочтительно гранулы. Эти гранулы могут быть получены, в частности, путем нанесения на нейтральные микрогранулы методом пульверизации водной суспензии, содержащей поверхностно-активное вещество, солюбилизированное производное целлюлозы в качестве связующего и микронизированный фенофибрат в виде суспензии, или порошка мокрым способом, согласно которому компоненты порошка, в частности микронизированный фенофибрат, поверхностно-активное вещество и производное целлюлозы, гранулируют путем грануляции мокрым способом при использовании водного смачивающего раствора, затем гранулы высушивают и калибруют.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает высокую долю фенофибрата, следовательно, она может находиться в виде лекарственной формы, имеющей размер меньше такового лекарственных форм согласно уровню техники, что делает композицию согласно изобретению легко вводимой.
Количество фенофибрата выше или равно 60 мас.%, предпочтительно выше или равно 70 мас.%, еще более предпочтительно выше или равно 75 мас.%, по отношению к массе композиции.
В рамках настоящего изобретения, фенофибрат не подвергают совместной микронизации с поверхностно-активным веществом. Напротив, микронизируют только фенофибрат, затем соединяют с поверхностно-активным веществом и с производным целлюлозы в качестве связующего и адъюванта солюбилизации.
Поверхностно-активное вещество выбирают из твердых или жидких при комнатной температуре поверхностно-активных веществ, таких как, например, лаурилсульфат натрия, Ро1укотЬа!е® 80 (полиоксиэтилен-20-моноолеатсорбитан) или МоШапе® 20 (монолауратсорбитан), предпочтительно лаурилсульфат натрия.
Соотношение фенофибрат/гидроксипропилметилцеллюлоза предпочтительно составляет от 5:1 до 15;1.
Поверхностно-активное вещество составляет 1-10 мас.%, предпочтительно 3-5 мас.%, по отношению к массе фенофибрата.
Производное целлюлозы, используемое в качестве связующего, составляет 2-15 мас.%, предпочтительно 5-12 мас.%, по отношению к массе композиции.
Предпочтительно выбирают гидроксипропилметилцеллюлозу, кажущаяся вязкость которой составляет 2,4-18 сП и еще более предпочтительно 2,4-3,6 сП, как, например, Рйаттасоа! 603®.
Средний размер частиц фенофибрата составляет величину ниже 15 мкм, предпочтительно 10 мкм, предпочтительно еще ниже 8 мкм.
Композиция согласно изобретению, кроме того, может содержать по меньшей мере один эксципиент, такой как разбавитель, например лактозу, антивспениватели, в частности ΌίιηόΙίсопе® (диметилполисилоксан) и Штебсопе (смесь полидиметилсилоксана и силикондиоксида), смазывающие агенты, в частности тальк.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению преимущественно образована гранулами в количестве, эквивалентном дозе фенофибрата, составляющей 50-300 мг, предпочтительно равной 200 мг.
Настоящее изобретение относится также к способу получения порошка или гранул, состав которого (которых) описан выше. В этом способе не используют никакого органического растворителя.
Согласно первому варианту гранулы наносят на нейтральные микрогранулы.
Нейтральные микрогранулы имеют гранулометрический размер от 200 до 1000 мкм, предпочтительно от 400 до 600 мкм.
Нанесение осуществляют в дражировочной центрифуге, в перфорированной центрифуге или в псевдоожиженном воздушном слое, предпочтительнопсевдоожиженном воздушном слое.
Нанесение на нейтральные микрогранулы осуществляют путем пульверизации водной суспензии, содержащей поверхностно-активное вещество, солюбилизированное производное целлюлозы в качестве связующего и микронизированный фенофибрат в виде суспензии.
Согласно второму варианту гранулы получают путем грануляции порошка мокрым способом. Грануляция позволяет уплотнять порошки и улучшать их реологические свойства. Она позволяет также достигать лучшего сохранения гомогенности, избегая расслоения различных компонентов.
Микронизированный фенофибрат, поверхностно-активное вещество, производное целлюлозы и, в случае необходимости, другие эксципиенты смешивают, гранулируют, высушивают, затем калибруют. Смачивающим раствором может быть вода или водный раствор, содержащий используемое в качестве связующего производное целлюлозы и/или поверхностно-активное вещество.
Согласно конкретному варианту осуществления фенофибрат и другие эксципиенты смешивают в смесителе планетарного типа. Смачивающий раствор вводят непосредственно в смесь. Полученную увлажненную массу гранулируют с помощью гранулятора вибрационного типа, затем высушивают в сушильном шкафу. Гранулы получают после пропускания через калибровочную машину вибрационного типа.
На фиг. 1 представлен профиль высвобождения активного начала ίη у1уо из композиции согласно примеру 1С и композиции согласно уровню техники в случае субъектов, принимавших средство натощак.
На фиг. 2 представлен профиль высвобождения ίη угуо из композиции согласно примеру
1С и композиции согласно уровню техники в случае субъектов, принимавших средство непосредственно после приема пищи.
На фиг. 3 представлен профиль высвобождения ίη νίνο из композиции согласно примеру 2В и композиции согласно уровню техники в случае субъектов в состоянии натощак.
На фиг. 4 представлен профиль высвобождения ίη νίνο из композиции согласно сравнительному примеру 3 и композиции согласно уровню техники в случае субъектов, принимавших средство непосредственно после приема пищи.
Изобретение поясняется, без ограничения его объема охраны, с помощью следующих примеров.
Пример 1. Гранулы.
1А) Микрогранулы (ΧΕΕΝ 1735).
Микрогранулы получали путем напыления пульверизацией водной суспензии на нейтральные ядра. Состав композиции представлен в следующей таблице.
Состав Кол-во, мас.%
Микронизированный фенофибрат 64,5
Нейтральные микрогранулы 21
НРМС (ΡΙιαηιιααοαΙ 603®) 11,2
ΡοΕ-δοΛαΙο® 80 3,3
Содержание фенофибрата 645 мг
Растворение ίη νίίτο определяли по методу с использованием проточной ячейки непрерывного действия с пропускной способностью 8 мл/мин 0,1 н раствора лаурилсульфата натрия. Процентные содержания растворенного продукта в зависимости от времени по сравнению с композицией согласно уровню техники, Ь1рап111у1 200 М, представлены в следующей таблице.
Время, мин 15 30
Пример 1А (% растворенного продукта) 73 95
Ρίρίΐηΐΐιχί 200 М (% растворенного продукта) 47,3 64,7
Композиция 1А обладает более быстрым растворением, чем композиция Ь1рапЛу1 200 М.
1В) Микрогранулы (X ΕΕΝ 1935).
Средний размер частиц фенофибрата равен 6,9±0,7 мкм.
Микрогранулы получали путем нанесения пульверизацией водной суспензии на нейтральные ядра. Суспензия содержит микронизированный фенофибрат, лаурилсульфат натрия и гидроксипропилметилцеллюлозу. Нанесение осуществляли в псевдоожиженном воздушном слое ΗιιΙ-Ιίπ (ротационный процесс).
Полученный состав представлен ниже.
Состав Кол-во, мас.%
Микронизированный фенофибрат 65,2
Нейтральные микрогранулы 20,1
НРМС (ΡΙιαηιιααοαΙ 603®) 11,4
Лаурилсульфат натрия 3,3
Содержание фенофибрата 652 мг/г
Размер нейтральных микрогранул составляет 400-600 мкм.
1С) Желатиновые капсулы с микрогранулами (Υ ΕΕΝ 001)
Приготовляют микрогранулы следующего состава.
Исходные материалы Кол-во, мас.%
Микронизированный фенофибрат 67,1
Нейтральные микрогранулы 17,2
ΡΙιαηηαοοαΙ 603® (НРМС) 11,7
Лаурилсульфат натрия 3,3
35%-ная эмульсия диметикона 0,2
Тальк 0,5
Содержание фенофибрата 671 мг/г
(согласно способу, описанному в п.1А).
Полученные микрогранулы вводили в желатиновые капсулы размера 1, содержащие, каждая, 200 мг фенофибрата.
Растворение ίη νίίτο определяли по методу с использованием проточной ячейки непрерывного действия с пропускной способностью 8 мл/мин 0,1н раствора лаурилсульфата натрия. Сравнительные результаты с композицией согласно уровню техники, ЫраЩ11у1 200 М, представлены в следующей таблице.
Время, мин 15 30
Пример 1С (% растворенного продукта) 76 100
Ρίρίΐηΐΐιχί 200 М (% растворенного продукта) 47,3 64,7
Композиция 1С обладает более быстрым растворением, чем композиция ЫраЩ11у1 200 М.
Желатиновые капсулы хранили в течение 6 месяцев при температуре 40°С и относительной влажности 75%. Гранулы остаются стабильными в этих ускоренных условиях хранения. Были осуществлены опыты по растворению ίη νίίτο (в проточных ячейках непрерывного действия с пропускной способностью 8 мл/мин 0,1 н раствора лаурилсульфата натрия). Процентные содержания растворенного продукта в зависимости от времени для желатиновых капсул, хранившихся в течение 1, 3 и 6 месяцев, представлены в следующей таблице.
Время растворения, мин Время хранения
1 месяц (% растворенного продукта) 3 месяца (% растворенного продукта) 6 месяцев (% растворенного продукта)
5 25,1 23,0 20,1
15 71,8 65,6 66,5
25 95,7 88,7 91,0
35 104,7 98,7 98,2
45 106,4 100,2 99,1
55 106,7 100,5 99,5
65 106,8 100,6 99,7
Изменение содержания действующего начала в процессе хранения представлено в следующей таблице.
Ί
Результаты представлены в следующей таблице и на фиг. 2.
Время хранения
Содержание, мг/желатиновая капсула 0 1 месяц 3 месяца 6 месяцев
208,6 192,6 190,8 211,7
Фармакокинетическое исследование, осуществляемое в случае субъекта, принимавшего средство натощак Сравнивают профиль высвобождения ίη νίνο из желатиновоых капсул, содержащих гранулы ΥΕΕΝ 01 с дозами 200 мг фенофибрата, с профилем высвобождения из желатиновых капсул, имеющихся в продаже под маркой Ырап1йу1 200 М.
Это исследование осуществляли на 9 субъектах. Пробы крови для анализа брали через равные интервалы времени и определяли количественное содержание фенофибровой кислоты.
Результаты представлены в следующей таблице и на фиг. 1.
Фармакокинетические Ь1рап1йу1 Пример
параметры 200 М 1С
АиСо-ί, мкгч/мл 76 119
АИС1пГ, мкгч/мл 96 137
Стах, мкг/мл 2,35 4,71
Т ч тах 8,0 5,5
Ке (1/ч) 0,032 0,028
Ейт 1/2, ч 26,7 24,9
В настоящей заявке использованы следующие аббревиатуры:
Стах: максимальная концентрация в плазме;
Ттах: время, необходимое для достижения С ;
Апах·
Ейт 1/2: плазматический период полувыведения;
ЛИС0-1; область под кривой 0-ΐ;
ЛиС0-.·,: область под кривой 0-^;
Ке: константа элиминирования.
Результаты, полученные для Ырап1йу1 200 М и для продукта примера 1С, представлены на фиг. 1 соответственно кривыми 1 и 2.
Эти результаты показывают, что композиция согласно настоящему изобретению обладает биодоступностью выше таковой Ырап111у1 200 М в случае субъекта, принимавшего средство натощак.
Фармакокинетическое исследование, осуществляемое в случае субъекта, принимавшего средство непосредственно после приема пищи
Сравнивают профиль высвобождения ίη νίνο из желатиновых капсул, содержащих гранулы ΥΕΕΝ 01 с дозами 200 мг фенофибрата, с профилем высвобождения из желатиновых капсул, имеющихся в продаже под маркой Ырап1йу1 200 М.
Это исследование осуществляли на 18 субъектах. Пробы крови для анализа брали через равные интервалы времени и определяли количественное содержание фенофибровой кислоты.
Фармакокинетические Ь1рап1йу1 Пример
параметры 200 М 1С
АИСщ, мкгч/мл 255 270
Стах, мкг/мл 12 13
Т ч тах 5,5 5,5
Ке, 1/ч 0,04 0,04
Ейт 1/2, ч 19,6 19,3
Результаты, полученные для Ырап1йу1 200 М и для продукта примера 1С, представлены на фиг. 2 соответственно кривыми 1 и 2.
Эти результаты показывают, что композиция согласно настоящему изобретению биоэквивалентна таковой Ырап1йу1 200 М в случае субъекта, принимавшего средство непосредственно после приема пищи.
Пример 2. Порошок.
2А) Гранулы (X ΕΕΝ 1992).
Получают гранулы следующего состава:
Состав Мас.%
Микролизированный фенофибрат71
Лактоза21,5
НРМС (Рйагтаеоа! 603®)5
Лаурилсульфат натрия2,5
Микронизированный фенофибрат, НРМС и лактозу смешивали с помощью смесителя планетарного типа. Эту смесь гранулировали в присутствии раствора лаурилсульфата натрия.
Время истечения гранул составляет 7 с. Уплотняемость и гранулометрический состав представлены в следующих таблицах. Эти измерения осуществляли согласно нормам Европейской Фармакопеи.
Уплотняемость (X ΕΕΝ 1992)
УО 204 мл
У10 186 мл
У500 168 мл
У1250 164 мл
У10-У500 22 мл
Гранулометрический состав (X ΕΕΝ 1992)
размер отверстий сита, мм % остаточной массы на сите
0,6 8
0,5 9
0,355 12
0,2 30
0,1 23
0 18
2В) Желатиновые капсулы с гранулами (Υ ΕΕΝ 002).
Приготовление
Микронизированный фенофибрат смешивали в смесителе РМА (Νίτο Нс1бсг) с лактозой и НРМС, затем смачивали с помощью водного раствора лаурилсульфата натрия. Полученную массу гранулировали путем пропускания через гранулятор вибрационного типа, высушивали, затем калибровали на сите с размером отверстий 1,25 мм.
Гранулы затем вводили в желатиновые капсулы размера 1 с содержанием дозы фенофибрата 200 мг.
Получают гранулы следующего состава:
Состав Мас.%
Микролизированный фенофибрат 70
Лактоза 21,5
НРМС (Рйаттасоа! 603®) 5
Лаурилсульфат натрия 3,5
Содержание 700 мг
Свойства гранул
Время истечения гранул составляет 6 с. Уплотняемость и гранулометрический состав представлены в следующих таблицах. Эти измерения осуществляли согласно нормам Европейской Фармакопеи.
Уплотняемость, (Υ ΕΕΝ 002)
νο 216 мл
ν10 200 мл
ν500 172 мл
ν1250 1170 мл
ν10-ν500 28 мл
Гранулометрический состав (Υ ΕΕΝ 002)
Размер отверстий сита, мм % остаточной массы на сите
0,6 5
0,5 7
0,355 11
0,2 30
0,1 25
0 22
Растворение ίη νίΐτο определяли по методу с использованием проточной ячейки непрерывного действия с пропускной способностью 8 мл/мин 0,1 н раствора лаурилсульфата натрия. Сравнительные результаты с композицией согласно уровню техники, Ь1рап1йу1 200 М, представлены в следующей таблице.
Время, мин 15 30
Пример 2В (% растворенного продукта) 76 100
Ь1рап1йу1 200 М (% растворенного продукта) 47,3 64,7
Композиция 2В обладает более быстрым растворением, чем композиция Ь1рап1йу1 200 М. Испытания на стабильность
Желатиновые капсулы, хранившиеся при температуре 40°С и относительной влажности 75%, являются стабильными в течение 6 месяцев.
Были осуществлены опыты по растворению ίη νίΐτο ( в проточных ячейках непрерывно го действия с пропускной способностью 8 мл/мин. 0,1 н раствора лаурилсульфата натрия). Процентные содержания растворенного продукта в зависимости от времени для желатиновых капсул, хранившихся в течение 1, 3 и 6 месяцев, представлены в следующей таблице.
Время растворения, мин Время хранения
1 месяц (% растворенного продукта) 3 месяца (% растворенного продукта) 6 месяцев (% растворенного продукта)
5 54,2 52,9 49,0
15 81,1 75,8 82,2
25 86,4 79,6 87,2
35 88,8 81,6 89,8
45 90,7 82,9 91,5
55 92,1 83,9 92,7
65 93,2 84,7 93,6
Изменение содержания действующего начала в процессе хранения представлено в следующей таблице.
Время хранения
Содержание, мг/желатиновая капсула 0 1 месяц 3 месяца 6 месяцев
196,6 190,0 199,8 203,3
Фармакокинетическое исследование, осуществляемое в случае субъекта, принимавшего средство натощак
Сравнивают профиль высвобождения ίη νίνο из желатиновых гранул, содержащих гранулы ΥΕΕΝ 01 желатиновых капсул с дозами 200 мг фенофибрата, с профилем высвобождения из желатиновых капсул, имеющихся в продаже под маркой Ырап111у1 200 М.
Это исследование осуществляли на 9 субъектах. Пробы крови для анализа брали через равные интервалы времени и определяли количественное содержание фенофибровой кислоты.
Результаты представлены в следующей таблице и на фиг. 3.
Фармакокинетические Ырап1йу1 Пример
параметры 200 М 1С
АиС0-1, мкг'ч/мл 76 70
АИС1пГ, мкг'ч/мл 96 82
Стах, мкг/мл 2,35 2,8
Т ч А тах· т· 8,0 5,5
Ке, 1/ч 0,032 0,033
Εΐίιη 1/2, ч 26,7 23,1
Результаты, полученные для Ырап1йу1 200 М и для продукта примера 2В, представлены на фиг. 3 соответственно кривыми 1 и 2.
Эти результаты показывают, что композиция согласно примеру 2В биоэквивалентна таковой Ырап111у1 200 М в случае субъекта, принимавшего средство натощак.
Пример 3 (сравнительный). Партия ΖΕΕ 001.
Этот пример иллюстрирует уровень техники.
Осуществляют микронизацию фенофибрата и соединяют его с поверхностно-активным веществом. Отличие от настоящего изобретения состоит в использовании смеси связующих эксципиентов, образованной производным целлюлозы, другим, чем НРМС: Лу1ее1 РН 101, и поливинилпирролидоном (РУР К30).
Эту партию приготовляли путем экструзии-сферонизации.
Теоретический состав
Продукты Теоретическое количество, %
Микронизированный фенофибрат 75,08
Μοηίαηοχ 80® 4,72
АшсеЗ РН 101® 5,02
РУР К 30® 4,12
ΕχρΙοίοό® 11,06
Профиль растворения ίη νίίτο
Растворение ίη νίίτο определяли по методу с использованием проточной ячейки непрерывного действия с пропускной способностью 8 мл/мин 0,1 н раствора лаурилсульфата натрия. Сравнительные результаты с ΗίραηίΗνI 200 М представлены в следующей таблице.
Время, мин 15 30
Пример 3В (% растворенного продукта) 24 40
I ,ί]χιηΐ1ι\1 200 М (% растворенного продукта) 47,3 64,7
Растворение является более медленным, чем таковое, наблюдаемое для ΕίραηίΗνΙ 200 М.
Фармакокинетическое исследование, осуществляемое в случае субъекта, принимавшего средство натощак Сравнивают профиль высвобождения ίη νίνο желатиновых капсул, содержащих гранулы ΖΕΡ 001 с дозами 200 мг фенофибрата, с профилем высвобождения из желатиновых капсул, имеющихся в продаже под маркой ΡίραηίΗνΙ 200 М.
Это исследование осуществляли на 5 субъектах, получающих разовую дозу. Пробы крови для анализа брали через равные интервалы времени и определяли количественное содержание фенофибровой кислоты.
Результаты представлены в следующей таблице и на фиг. 4.
Фармакокинетические параметры ΡίροηίΙκΙ 200 М Пример 1С
АИС0-1, мкгч/мл 92 47
Αυθιη£, мкгч/мл 104 53
Стах, мкг/мл 3,5 1,7
Т ч Атах? т· 5,6 4,6
Ке, 1/ч 0,04 0,038
ΕΙίιη 1/2, ч 18,9 20,3
Эти результаты показывают, что биодоступность Ы ραηίΙιχ’Ι 200 М выше по отношению к таковой композиции, базирующейся на уровне техники.
Пример 3 показывает, что комбинация известных из уровня техники знаний (а именно, микронизации или использования поверхностно-активных веществ) не позволяет достигать быстрого растворения фенофибрата. Это выражается в низкой биодоступности по сравнению с ΡίροηίΐΓ'Ι 200 М.
Композиции, реализуемые согласно настоящему изобретению, показывают более быстрое растворение, чем состав согласно уровню техники, и улучшенную биодоступность.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, содержащая микронизированный фенофибрат, поверхностно-активное вещество и связующее производное целлюлозы в качестве адъюванта солюбилизации, отличающаяся тем, что она содержит количество фенофибрата выше или равное 60 мас.%.
  2. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что связующим производным целлюлозы, являющимся адъювантом солюбилизации, является гидроксипропилметилцеллюлоза.
  3. 3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что гидроксипропилметилцеллюлоза имеет кажущуюся вязкость 2,4-18 сП, предпочтительно 2,4-3,6 сП.
  4. 4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она содержит количество фенофибрата выше или равное 70 мас.%, более предпочтительно выше или равное 75 мас.%, по отношению к массе композиции.
  5. 5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из полиоксиэтилен-20-моноолеатсорбитана, монолауратсорбитана и лаурилсульфата натрия.
  6. 6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество составляет 1-10 мас.%, предпочтительно 3-5 мас.%, по отношению к массе фенофибрата.
  7. 7. Композиция по любому из пп.2-6, отличающаяся тем, что массовое соотношение фенофибрат/гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) составляет от 5:1 до 15:1.
  8. 8. Композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что связующее производное целлюлозы составляет 2-15 мас.%, предпочтительно 5-12 мас.%, по отношению к массе композиции.
  9. 9. Композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один эксципиент, такой как разбавитель, в частности лактозу, антивспениватель, в частности диметилполисилоксан или смесь полидиме
    Результаты, полученные для ΡίραηίΙκΙ 200 М и для продукта примера 3, представлены на фиг.
    4 соответственно кривыми 1 и 2.
    тилсилоксана и силикондиоксида, или смазывающий агент, в частности тальк.
  10. 10. Композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что средний размер частиц фенофибрата составляет ниже 15 мкм, предпочтительно ниже 8 мкм.
  11. 11. Композиция по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что она находится в форме желатиновых капсул, содержащих порошок или гранулы.
  12. 12. Способ получения композиции по любому из пп.1-11, заключающийся в том, что гранулы получают за счет нанесения на нейтральные микрогранулы путем пульверизации водной суспензии, содержащей поверхностно-активное вещество, солюбилизированное производное целлюлозы в качестве связующего и микронизированный фенофибрат в виде суспензии.
  13. 13. Способ получения композиции по любому из пп.1-11, заключающийся в том, что гранулы получают путем грануляции порошка мокрым способом, согласно которому компоненты порошка, в частности микронизированный фенофибрат, поверхностно-активное вещество и производное целлюлозы, гранулируют мокрым способом при использовании водного смачивающего раствора, затем гранулы высушивают и калибруют.
EA200200147A 1999-07-09 2000-07-07 Фармацевтическая композиция, содержащая фенофибрат, и способ ее получения EA004294B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9908923A FR2795961B1 (fr) 1999-07-09 1999-07-09 Composition pharmaceutique contenant du fenofibrate micronise, un tensioactif et un derive cellulosique liant et procede de preparation
PCT/FR2000/001971 WO2001003693A1 (fr) 1999-07-09 2000-07-07 Composition pharmaceutique contenant du fenofibrate et procede de preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200147A1 EA200200147A1 (ru) 2002-06-27
EA004294B1 true EA004294B1 (ru) 2004-02-26

Family

ID=9547923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200147A EA004294B1 (ru) 1999-07-09 2000-07-07 Фармацевтическая композиция, содержащая фенофибрат, и способ ее получения

Country Status (37)

Country Link
US (4) US7101574B1 (ru)
EP (3) EP1523983B1 (ru)
JP (2) JP4841092B2 (ru)
KR (3) KR20020025188A (ru)
CN (2) CN1204885C (ru)
AT (3) ATE399006T1 (ru)
AU (1) AU782282B2 (ru)
BG (1) BG65504B1 (ru)
BR (1) BR0012335A (ru)
CA (1) CA2377909C (ru)
CY (1) CY1106206T1 (ru)
CZ (1) CZ300094B6 (ru)
DE (3) DE60019120T2 (ru)
DK (3) DK1523983T3 (ru)
EA (1) EA004294B1 (ru)
EE (1) EE04995B1 (ru)
ES (3) ES2235919T3 (ru)
FR (1) FR2795961B1 (ru)
GE (1) GEP20043287B (ru)
HK (3) HK1044894B (ru)
HR (1) HRP20020111B1 (ru)
HU (1) HU229044B1 (ru)
IL (2) IL147499A0 (ru)
IS (1) IS2157B (ru)
ME (1) ME01361B (ru)
MX (1) MXPA02000324A (ru)
NO (1) NO333301B1 (ru)
NZ (1) NZ516416A (ru)
PL (1) PL212082B1 (ru)
PT (3) PT1194140E (ru)
RS (1) RS50035B (ru)
SI (2) SI1194140T1 (ru)
SK (1) SK287484B6 (ru)
TR (1) TR200200008T2 (ru)
UA (1) UA72925C2 (ru)
WO (1) WO2001003693A1 (ru)
ZA (1) ZA200200169B (ru)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2795961B1 (fr) * 1999-07-09 2004-05-28 Ethypharm Lab Prod Ethiques Composition pharmaceutique contenant du fenofibrate micronise, un tensioactif et un derive cellulosique liant et procede de preparation
US7863331B2 (en) * 1999-07-09 2011-01-04 Ethypharm Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
FR2819720B1 (fr) * 2001-01-22 2004-03-12 Fournier Lab Sa Nouveaux comprimes de fenofibrate
GB0119480D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Jagotec Ag Novel compositions
EP1551372B8 (en) * 2002-09-20 2018-08-01 Alpharma Pharmaceuticals LLC Sequestering subunit and related compositions and methods
WO2004028506A1 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Ranbaxy Laboratories Limited Oral pharmaceutical compositions of fenofibrate having high bioavailability
CN100367947C (zh) * 2002-12-04 2008-02-13 徐州恩华赛德药业有限责任公司 具有抗高血脂症的含非诺贝特的药物组合物
EP1832285A1 (en) * 2002-12-17 2007-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Formulation comprising fenofibric acid or a physiologically acceptable salt thereof
US20080051411A1 (en) * 2002-12-17 2008-02-28 Cink Russell D Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof
DE60313359T2 (de) * 2002-12-17 2008-01-03 Abbott Gmbh & Co. Kg Fenofibratsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und deren physiologisch verträgliche salze und derivate
EP1643975A2 (en) * 2003-07-02 2006-04-12 Abbott Laboratories Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs
US7264813B2 (en) 2003-09-24 2007-09-04 Nikken Sohonsha Corporation Therapeutic uses of Dunaliella powder
US8062664B2 (en) 2003-11-12 2011-11-22 Abbott Laboratories Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs
US8026281B2 (en) * 2004-10-14 2011-09-27 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Treating metabolic syndrome with fenofibrate
CN101128189A (zh) * 2005-02-25 2008-02-20 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 药物物质分散性改善的片剂
CN101212962A (zh) * 2005-03-30 2008-07-02 特瓦制药工业有限公司 包含薄荷醇或peg/泊洛沙姆的非诺贝特的改进制剂
US20080152714A1 (en) * 2005-04-08 2008-06-26 Yi Gao Pharmaceutical Formulations
US20090210197A1 (en) * 2006-05-23 2009-08-20 Intelemetrix Ltd Data accessing system and method
EP2526932B1 (en) 2006-06-19 2017-06-07 Alpharma Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical composition
KR100767349B1 (ko) * 2006-08-01 2007-10-17 삼천당제약주식회사 페노피브레이트를 함유하는 경구용 약제 조성물 및 그의제조방법
EP1923053A1 (en) * 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
WO2008063301A2 (en) * 2006-10-11 2008-05-29 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
JP4993274B2 (ja) * 2006-12-05 2012-08-08 日医工株式会社 フェノフィブラート含有製剤組成物の製造方法
AU2008338442A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
FR2940118B1 (fr) * 2008-12-24 2013-08-09 Ethypharm Sa Formulation pharmaceutique de fenofibrate nanonise
WO2010092925A1 (ja) * 2009-02-12 2010-08-19 あすか製薬株式会社 固体分散体とその医薬組成物、並びにそれらの製造方法
CN101502497B (zh) * 2009-03-06 2010-11-10 安徽省药物研究所 非诺贝特药物组合物
US20100291201A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Cerovene, Inc. Coated pharmaceutical capsule dosage form
KR101202994B1 (ko) * 2010-04-12 2012-11-21 한미사이언스 주식회사 페노피브린산 및 알칼리화제를 포함하는 경구용 약학 조성물
US20140255480A1 (en) * 2011-09-07 2014-09-11 Ethypharm Pharmaceutical formulation of nanonized fenofibrate
KR101334585B1 (ko) * 2012-05-29 2013-12-05 주식회사 브이터치 프로젝터를 통해 표시되는 정보를 이용하여 가상터치를 수행하는 원격 조작 장치 및 방법
US8722083B2 (en) 2012-06-25 2014-05-13 Mylan, Inc. Fenofibrate formulation
WO2014091318A1 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Reduced dose pharmaceutical compositions of fenofibrate
KR20160094987A (ko) * 2013-12-04 2016-08-10 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 셀룰로오스 유도체와 액체 희석제의 혼합물의 제조 방법
CN104352466A (zh) * 2014-11-17 2015-02-18 辰欣药业股份有限公司 一种非诺贝特组合物及其制剂
CN107961224B (zh) * 2017-12-06 2021-05-04 齐鲁制药(海南)有限公司 一种阿昔替尼片及其制备方法
KR102407512B1 (ko) 2019-10-30 2022-06-13 주식회사 대웅테라퓨틱스 피브레이트계 화합물을 포함하는 근육 질환 예방 및 치료용 조성물
CN112121022A (zh) * 2020-09-25 2020-12-25 迪沙药业集团有限公司 一种非诺贝特片组合物及其制备方法
WO2022071768A1 (en) * 2020-09-29 2022-04-07 Addpharma Inc. A pharmaceutical composition comprising fenofibrate particles with improved bioavailability
CN112121023A (zh) * 2020-09-30 2020-12-25 迪沙药业集团有限公司 一种非诺贝特片组合物

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH543472A (fr) 1969-01-31 1973-10-31 Orchimed Sa Procédé pour la préparation d'acides phénoxyalcoyl-carboxyliques
US4058552A (en) 1969-01-31 1977-11-15 Orchimed Sa Esters of p-carbonylphenoxy-isobutyric acids
GB1579818A (en) 1977-06-07 1980-11-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nifedipine-containing solid preparation composition
DE2966564D1 (en) 1978-11-20 1984-02-23 American Home Prod Therapeutic compositions with enhanced bioavailability and process for their preparation
US4344934A (en) * 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
FR2494112B1 (ru) * 1980-11-19 1986-01-10 Laruelle Claude
GB8414221D0 (en) 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Unit dosage form
GB8414220D0 (en) 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Medicaments in unit dose form
FR2602423B1 (fr) 1986-08-08 1989-05-05 Ethypharm Sa Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede
US4752470A (en) 1986-11-24 1988-06-21 Mehta Atul M Controlled release indomethacin
US4895725A (en) * 1987-08-24 1990-01-23 Clinical Technologies Associates, Inc. Microencapsulation of fish oil
FR2627696B1 (fr) 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
DK0537139T3 (da) 1990-07-02 1994-08-22 Boehringer Mannheim Gmbh Fremgangsmåde til fremstilling af formede, pressede dosisenheder med forsinket frigørelse og dertil svarende dosisenhed
JP3125221B2 (ja) * 1990-09-01 2001-01-15 大正製薬株式会社 ソファルコン含有固形製剤
JP3037393B2 (ja) * 1990-10-22 2000-04-24 大正薬品工業株式会社 経口投与用固形薬剤の製造方法
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5223268A (en) * 1991-05-16 1993-06-29 Sterling Drug, Inc. Low solubility drug-coated bead compositions
DE69127275T2 (de) * 1991-06-21 1998-03-12 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San Neues galenisches Verfahren für Omeprazol enthaltende Pellets
SE9402422D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same
FR2722984B1 (fr) 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
US5545628A (en) * 1995-01-10 1996-08-13 Galephar P.R. Inc. Pharmaceutical composition containing fenofibrate
US5558879A (en) * 1995-04-28 1996-09-24 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ
DE19608750A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Durachemie Gmbh & Co Kg Verfahren zur Herstellung von Fenofibrat-Präparaten
PL330864A1 (en) * 1996-06-28 1999-06-07 Schering Corp Orally administered composition containing antimycotic compounds of triazole
FR2758461A1 (fr) 1997-01-17 1998-07-24 Pharma Pass Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
AU2005299A (en) * 1997-12-20 1999-07-12 Genencor International, Inc. Fluidized bed matrix granule
JP2000086509A (ja) * 1998-09-14 2000-03-28 Taisho Yakuhin Kogyo Kk ソファルコン含有製剤の製造方法
FR2783421B1 (fr) * 1998-09-17 2000-11-24 Cll Pharma Procede de preparation de nouvelles formulations galeniques du fenofibrate, formulations galeniques obtenues par ledit procede et leurs applications
US6368620B2 (en) * 1999-06-11 2002-04-09 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
FR2795961B1 (fr) 1999-07-09 2004-05-28 Ethypharm Lab Prod Ethiques Composition pharmaceutique contenant du fenofibrate micronise, un tensioactif et un derive cellulosique liant et procede de preparation
US7863331B2 (en) * 1999-07-09 2011-01-04 Ethypharm Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof
US6667064B2 (en) 2000-08-30 2003-12-23 Pilot Therapeutics, Inc. Composition and method for treatment of hypertriglyceridemia
AU6294501A (en) * 2000-09-20 2002-04-02 Rtp Pharma Inc Spray drying process and compositions of fenofibrate
US8026281B2 (en) * 2004-10-14 2011-09-27 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Treating metabolic syndrome with fenofibrate

Also Published As

Publication number Publication date
TR200200008T2 (tr) 2002-06-21
AU782282B2 (en) 2005-07-14
ATE291912T1 (de) 2005-04-15
CN1682707A (zh) 2005-10-19
ATE399006T1 (de) 2008-07-15
KR100766644B1 (ko) 2007-10-15
DE60031184T2 (de) 2007-08-23
GEP20043287B (en) 2004-07-26
PT1194140E (pt) 2005-07-29
UA72925C2 (ru) 2005-05-16
EA200200147A1 (ru) 2002-06-27
CA2377909A1 (fr) 2001-01-18
DK1194140T3 (da) 2005-07-04
US20080248101A1 (en) 2008-10-09
HUP0202338A3 (en) 2003-03-28
MXPA02000324A (es) 2002-06-21
EP1194140A1 (fr) 2002-04-10
JP2011148813A (ja) 2011-08-04
BR0012335A (pt) 2002-03-19
ES2235919T3 (es) 2005-07-16
HRP20020111A2 (en) 2003-04-30
HUP0202338A2 (en) 2002-10-28
EP1523983B1 (fr) 2008-06-25
CN1204885C (zh) 2005-06-08
DK1523983T3 (da) 2008-10-13
DE60039313D1 (de) 2008-08-07
SK287484B6 (sk) 2010-11-08
ES2271924T3 (es) 2007-04-16
ME01361B (me) 2008-11-28
ATE341320T1 (de) 2006-10-15
CN1682707B (zh) 2010-05-05
HK1044894A1 (en) 2002-11-08
HRP20020111B1 (en) 2005-12-31
CZ20022A3 (cs) 2002-05-15
PT1523983E (pt) 2008-09-19
US7101574B1 (en) 2006-09-05
HK1080391A1 (en) 2006-04-28
YU93201A (sh) 2004-09-03
BG106280A (en) 2002-08-30
SK152002A3 (en) 2002-07-02
DE60019120D1 (de) 2005-05-04
KR20020025188A (ko) 2002-04-03
JP4841092B2 (ja) 2011-12-21
ES2309438T3 (es) 2008-12-16
BG65504B1 (bg) 2008-10-31
EE04995B1 (et) 2008-04-15
JP2003504331A (ja) 2003-02-04
DE60031184D1 (de) 2006-11-16
KR20060073549A (ko) 2006-06-28
HK1044894B (zh) 2005-06-24
SI1194140T1 (en) 2005-06-30
WO2001003693A1 (fr) 2001-01-18
NO20020014D0 (no) 2002-01-02
SI1574214T1 (sl) 2006-12-31
IS2157B (is) 2006-11-15
CN1360499A (zh) 2002-07-24
EP1194140B1 (fr) 2005-03-30
CA2377909C (fr) 2011-06-28
KR20070026716A (ko) 2007-03-08
IS6218A (is) 2002-01-03
FR2795961A1 (fr) 2001-01-12
ZA200200169B (en) 2002-07-31
AU6296000A (en) 2001-01-30
RS50035B (sr) 2008-11-28
EE200200011A (et) 2003-02-17
US20070071812A1 (en) 2007-03-29
US8658212B2 (en) 2014-02-25
EP1574214A1 (fr) 2005-09-14
NO333301B1 (no) 2013-04-29
DE60019120T2 (de) 2006-02-09
PL352307A1 (en) 2003-08-11
EP1523983A1 (fr) 2005-04-20
IL147499A0 (en) 2002-08-14
NZ516416A (en) 2003-10-31
US8563042B2 (en) 2013-10-22
DK1574214T3 (da) 2007-01-22
HK1074588A1 (en) 2005-11-18
FR2795961B1 (fr) 2004-05-28
CZ300094B6 (cs) 2009-01-28
CY1106206T1 (el) 2011-06-08
EP1574214B1 (fr) 2006-10-04
US20110159082A1 (en) 2011-06-30
IL147499A (en) 2007-03-08
PL212082B1 (pl) 2012-08-31
PT1574214E (pt) 2007-01-31
HU229044B1 (hu) 2013-07-29
NO20020014L (no) 2002-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004294B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая фенофибрат, и способ ее получения
US6180138B1 (en) Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption
US4404183A (en) Sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US6368622B2 (en) Process for preparing solid formulations of lipid regulating agents with enhanced dissolution and absorption
US6383517B1 (en) Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption
EP2050436A1 (en) Pharmaceutical composition containing dutasteride
US8062664B2 (en) Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs
JPH04159222A (ja) 経口投与用固形薬剤の製造方法
WO2000072829A1 (en) Novel formulations comprising lipid-regulating agents
EA045652B1 (ru) Способы приготовления фармацевтической композиции, содержащей брекспипразол, и применение указанных способов при получении фармацевтической композиции, содержащей брекспипразол
CA2531097C (en) Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs
US20060177512A1 (en) Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY MD

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU

MK4A Patent expired

Designated state(s): AM