CN101502497B - 非诺贝特药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及贝特类药物组合物，解决了以非诺贝特生物利用度低的问题。本发明包括下列重量份的原料：非诺贝特6-42份，聚乙二醇6000或泊洛沙姆407 60-80份，山嵛酸甘油酯或甘油棕榈酸硬脂酸酯6-42份，聚乙二醇月桂酸甘油酯或乙二醇单乙基醚2-12份，聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油2-12份。本发明利用原辅料本身的物理化学性质，在一步操作中完成药物微粒化与微粒化药物分散的过程；山嵛酸甘油酯本身的疏水性可以达到延缓药物释放的目的，在特定配比、连续且完整的状态下具备0级缓释释放特征；聚乙二醇6000所形成的亲水性骨架，使药物的释放不受酸碱的影响，减少了因个体差异产生生物利用度差异的可能性；生产工艺简单，成本低，质量可控。

Description

非诺贝特药物组合物

技术领域

本发明涉及贝特类药物(选自苯氧芳酸类药物、其盐、其溶剂化物和其活性代谢产物)，具体说是非诺贝特的稳定固体剂型及制备方法。

背景技术

非诺贝特(Fenofibrate)为第二代苯氧芳酸类药物，由法国fournier公司开发，于1998年在美国开始上市。因其具备良好的调脂作用，因而在临床上得到了广泛应用。

非诺贝特有良好的疗效，但由于在水中不溶解，溶出度不足，导致口服后生物利用度低。在消化道，其口服后吸收只有约60％。其生物利用度不完全，而且因人而异，个体差异较大。一般情况下要求与食物一起使用以提高生物利用度。

因此，如果改善贝特类药物的溶出特性，就可以提高生物利用度，进而降低给药剂量并减少药物的个体差异。

药物制剂中脂溶性药物的释放-吸收与药物的比表面积大小有直接的的关系。因此，在多项专利中都将药物的比表面积大小作为提高药物释放-吸收的有效手段。在固体制剂中药物的比表面积大小决定于药物的固体颗粒粒径。因此，减少活性成分的粒径成为了提高生物利用度的有效手段。目前，常使用微粉化、与表面活性剂共微粉化及固体分散体技术来解决溶出度低的问题。如中国专利：00810146.9，采用微粉化的非诺贝特与作为增溶助剂的粘合性纤维衍生物以及表面活性剂的结合来达到提高活性成分的生物利用度的目的。另如CN98801884.5与EPA0330532公开了采用与表面活性剂共微粉化技术提高非诺贝特生物利用度的方法。例如与十二烷基硫酸钠的共微粉化，提高非诺贝特的生物利用度。该方案是制备亲水性的聚合物、微粒化的非诺贝特、可有可无的表面活性剂组成的悬浮液。并将该悬浮液喷涂到惰性水溶性固体支持物上，制备单层或多层粒子形式的药物组合物。其中微粒化的非诺贝特粒径小于20μg。此处的表面活性剂起到的是增溶、助溶的作用。如US7276249与US7320802公开了另一种制备的工艺，其工艺的实质也是采用了微粉化(研磨法、均质法、沉淀法)技术。与CN98801884.5与EPA0330532不同的是其组合物中引入了表面稳定剂的概念。在这项专利中，要求微粒化的非诺贝特粒径(D₉₉)小于500nm。微粒化的非诺贝特粒径(D₅₀)小于350nm。原料的微粉化与共微粉化过程耗费时间长且花费巨大。此外，在胶囊制剂的灌装过程中可能会产生较大的装量差异，进而影响药品的质量。US5545628公开了一种制备工艺，该方案采用固体分散技术制备高生物利用度的非诺贝特制剂，利用聚乙二醇月桂酸甘油酯(GELUCIRE系列)：GELUCIRE 44/14来作为分散载体。并加入亲水性的辅料如Carbowax 20,000、泊洛沙姆407来进一步提高组合物的溶出效果和改善机械强度。但是由于原、辅料之间因为极性、黏度、密度等因素存在差异，即使在熔融状态下也可能产生熔融液分层的现象，该类做法并不能完全的保证非诺贝特的均匀分散。因此需要加入具有助悬作用的纤维素衍生物如羟丙基纤维素或高分子聚合物如泊洛沙姆、聚维酮来起到悬浮稳定的作用。而这种悬浮稳定剂需要加到较大的比例才能产生效果。同时，在提高生物利用度的同时为了避免血药浓度的剧烈波动，制备贝特类的缓控释制剂是理想的选择。缓控释是要控制药物的释放速度或是改变药物的释放部位，多数情况下是需要减缓药物释放速度，以求得到平稳的血药浓度，进而得到良好的治疗效果。而缓释制剂的基本原理是以控制/减小药物的接触面积来控制药物的释放速度。但是，提高生物利用度需要增大药物接触面积，需要减少药物接触面积以控制药物的释放速度。对于难溶性/脂溶性药物，这是看似无法解决的矛盾。这一问题在以非诺贝特为代表的贝特类药物上显得尤其严重。

发明内容

为了解决以非诺贝特为代表的贝特类药物生物利用度低的问题，本发明提供一种显著提高体外溶出度及生物利用度的贝特类药物组合物。同时，本发明还提供制备这种贝特类药物组合物的制备方法。

本发明采用将贝特类药物、亲水性或可与水混溶的高分子材料、疏水性高分子材料、助稳定剂、HLB值在6-20的非离子表面活性剂在加热条件下，简单搅拌熔融混合即可。

其中非诺贝特6-32，亲水性或可与水混溶的高分子材料60-80份，疏水性高分子材料14-42份，助稳定剂2-12份，HLB值在6-20的非离子表面活性剂2-12份；

所述亲水性或可与水混溶的高分子材料为聚合度为6000的聚乙二醇，所述疏水性高分子材料为山嵛酸甘油酯或甘油棕榈酸硬脂酸酯，所述助稳定剂为聚乙二醇月桂酸甘油酯或乙二醇单乙基醚，HLB值在6-20的非离子表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油；将上述重量份的原料加入容器，加热至温度70-80℃熔融，低速搅拌约10分钟；温度55℃保温，灌装明胶硬胶囊或者植物胶囊即可，或者制备滴丸。

以欧洲药典的旋转叶片法的溶出检验方法在37℃的温度下和75rpm转速下，使用含2％的吐温80的水介质进行体外溶出度检验时，具备缓释特征，模型拟合基本符合零级释放曲线，且具备非PH依赖型特征。

用于制备口服固体制剂优选胶囊或滴丸。

贝特药物组合物制备方法可以包含超声震荡或高压均质过程，使熔融后液体更均匀。

通过对背景技术中所涉及的微粉化、与表面活性剂共微粉化及固体分散体技术等多个工艺的分析后发现，该类高生物利用度的制剂主要涉及两个工艺因素，一、如何得到稳定的小粒径的活性成分粒子。二、如何使小粒径的活性成分粒子均匀分散。

针对以上两个问题，本发明借鉴非水滴定、相似相溶、固体分散、乳化与自乳化、固体脂质体等技术的原理，另辟蹊径，找出了该类药物的制备指导方法，而且该指导方法还具备通用性。

借鉴非水滴定的原理，本发明将熔融状态下的亲水性原/辅料定义为伪水相，而熔融状态下的亲脂性原/辅料定义为伪油相。他们之间因为所带基团不同而存在极性差异。当差异足够大时，两种熔融状态的伪水相与伪油相之间就会出现明显的分层现象。

发明人将熔融状态下的亲水性物质，如聚乙二醇6000定义为伪水相，该类物质具有亲水基团，在熔融状态下具有类似于水的特性。而熔融状态下的甘油酯或脂肪酸酯类，如山嵛酸甘油酯定义为伪油相，该类物质具有亲脂基团，在熔融状态下具油类的特性。这两种物质之间，在熔融状态下，因为所带基团存在的差异，所以不能够混溶。这种差异的存在是相对的，这种相对性可以理解为类似于非水滴定的原理中因参照物不同而产生的滴定概念的扩展，这种扩展正是本发明人整个发明思路的源泉。

借鉴相似相溶的原理，脂溶性的的活性成分与脂溶性的辅料在热融条件下可以均匀混合，固体分散概念已经在药学领域得到了广泛的应用，脂溶性的的活性成分如非诺贝特与脂溶性的辅料如山嵛酸甘油酯，因为具备亲脂性基团，在熔融状态下两者之间具有良好的相溶性，因此可以均匀混溶。当冷却时就可以形成固体分散。

借鉴乳化与自乳化的原理，当伪水相与伪油相存在较大的极性差异时，使用HLB值合适的非离子表面活性剂就可以产生乳化效果，使整个混合物体系趋于稳定。与之前借鉴非水滴定的原理相似，本发明人在这里将乳化的概念也加以扩展，将这一原理运用到了非水环境之中。在熔融状态下，脂溶性的的活性成分如非诺贝特与脂溶性的辅料如山嵛酸甘油酯充当了油相，定义为伪油相；熔融状态下的亲水性物质，如聚乙二醇6000充当了水相，定义为伪水相；当水相与油相之间不能混溶时，就需要借助合适的乳化剂，如聚氧乙烯氢化蓖麻油，来达到乳化，稳定的目的。而少量加入部分助稳定剂如聚乙二醇脂肪酸甘油酯可以进一步的增加体系的稳定性。

由于分散相与连续相的比例不同，且受密度、凝固点等多种因素影响，在冷却固化后这种稳定的体系将得到保留。

借鉴固体脂质体的原理，通过具有乳化功能的非离子表面活性剂，如聚氧乙烯氢化蓖麻油的作用，使活性成分与疏水性高分子材料混融的产生的液滴在熔融状态下因为表面张力/表面能的变化而自发减小液滴体积至稳定状态，在制备过程中如使用高压均质与超声震荡可以进一步的减少液滴体积。同时疏水性高分子材料，如山嵛酸甘油酯的加入，阻碍了冷却过程中活性成分产生结晶的发生，增加了制剂的稳定性。

其中的疏水性高分子材料，如山嵛酸甘油酯在达到一定的比例后具有明显的阻释作用，前提是药物剂型保持连续且完整的状态。亲水性或可与水混溶的高分子材料的加入，如聚乙二醇6000形成了水溶性的骨架，使得药物具备非PH依赖性的释放特征，其释放行为更加可控，质量更趋于稳定。

本发明以亲水性或可与水混溶的高分子材料为连续相，疏水性高分子材料与贝特作为分散相。以非离子表面活性剂在熔融状态下，在搅拌过程中进行乳化。在保温条件下灌装、铸模、喷涂或冷却成型。

贝特类药物组合物中亲水性或可与水混溶的高分子材料，包含而不仅限于聚合度为600-20000的聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类，优选6000的聚乙二醇。疏水性高分子材料包含而不仅限于甘油酯类例如山嵛酸甘油酯、半合成甘油酯(Suppocire系列)、聚乙二醇脂肪酸甘油酯；脂肪酸酯类例如甘油棕榈酸硬脂酸酯(Precirol AT05)；高级脂肪酸类例如硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸；高级醇类例如鲸蜡醇、十八烷醇，优选山嵛酸甘油酯。所述助稳定剂指聚乙二醇脂肪酸甘油酯或乙二醇单乙基醚其中的一种或两种的混合物，优选聚乙二醇脂肪酸甘油酯类的聚乙二醇月桂酸甘油酯；HLB值在6-20的非离子表面活性剂包含而不仅限于聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(吐温系列)，蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯蓖麻油，聚乙二醇脂肪酸甘油酯，泊洛沙姆，胆固醇，胆酸盐，聚羟体或混合物，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油。

本发明的有益技术效果体现在下述几个方面：

1、利用原辅料本身的物理化学性质，在一步操作中完成药物微粒化与微粒化药物分散的过程。

2、在制备过程中，通过控制表面张力的变化，使药物的微粒化与微粒化药物的分散自发完成；形成的微粒化药物粒径较小，可以有效提高生物利用度；由于采用了乳化、助稳定和阻碍结晶生长的技术，该种制剂手段更加稳定。

3、利用辅料疏水性高分子材料山嵛酸甘油酯本身的疏水性，可以达到延缓药物释放的目的。在特定配比、连续且完整的状态下具备0级缓释释放特征。

4、利用聚乙二醇6000所形成的亲水性骨架，使药物的释放不受酸碱的影响，减少了因个体差异产生生物利用度差异的可能性。

5、采用聚乙二醇月桂酸甘油酯作为助稳定剂，减低了组合物的凝固点，在保温条件下该组合物可进行灌装、喷涂或冷却粉碎成型。生产工艺简单，成本低，质量更加可控。

附图说明

图1为实施例1、2、3的释放图。

图2为实施例1与市售对照缓释胶囊-利必非的在狗中的体内研究。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步地描述。

实施例1：

非诺贝特缓释胶囊的制备

取非诺贝特2.4g、山嵛酸甘油酯(compritol 888ATO)2.4g、聚乙二醇6000(聚合度为6000的聚乙二醇)6g、聚乙二醇月桂酸甘油酯0.6g、聚氧乙烯氢化蓖麻油(CremophorRH40)0.4g。

将上述物料加入50ml的烧杯，加热至约90℃熔融，低速搅拌约10分钟，超声振荡。55℃保温，灌装明胶硬胶囊或者植物胶囊。190毫克每粒(以非诺贝特计)。

取本品，按欧洲药典的溶出度检查方法，采用溶出度测定法第二法的装置，以2％的吐温80溶液1000ml为溶出介质、转速为每分钟75转，依法操作。经1，4，6小时分别取溶液10ml滤过，并及时在操作容器中补充上述溶出介质10ml；精密量取2ml续滤液于50ml容量瓶中，以溶出介质稀释到刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2005版附录IVA)在288nm处测定吸收度。另取非诺贝特对照品20mg，置于100ml容量瓶中，少量甲醇溶解，以2％的吐温80溶液定溶到刻度，摇匀，精密量取2ml溶液到50ml容量瓶中，以溶出介质稀释到刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2005版附录IVA)在288nm处测定吸收度。分别计算每粒在不同时间的释放度。

本品每粒在1，4，7小时的释放量应分别为标示量的10-30％，50-75％，75％以上。呈线性关系，见图1。

实施例2：

缓释胶囊的制备

取非诺贝特2.4g、甘油棕榈酸硬脂酸酯(Precirol ATO5)2.4g、泊洛沙姆407 6g、聚乙二醇月桂酸甘油酯0.6g、聚氧乙烯蓖麻油0.4g。

将上述物料加入50ml的烧杯，加热至约90℃熔融，低速搅拌约10分钟，高压均质。55℃保温，灌装明胶硬胶囊或者植物胶囊。190毫克每粒(以非诺贝特计)。

取本品，按欧洲药典的溶出度检查方法，采用溶出度测定法第二法的装置，以2％的吐温80溶液1000ml为溶出介质、转速为每分钟75转，依法操作。经1，4，6小时分别取溶液10ml滤过，并及时在操作容器中补充上述溶出介质10ml；精密量取2ml续滤液于50ml容量瓶中，以溶出介质稀释到刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2005版附录IVA)在288nm处测定吸收度。另取非诺贝特对照品20mg，置于100ml容量瓶中，少量甲醇溶解，以2％的吐温80溶液定溶到刻度，摇匀，精密量取2ml溶液到50ml容量瓶中，以溶出介质稀释到刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2005版附录IVA)在288nm处测定吸收度。分别计算每粒在不同时间的释放度。

本品每粒在1，4，7小时的释放量应分别为标示量的10-30％，50-75％，75％以上。成线性关系，见图1。

实施例3：

非诺贝特缓释滴丸的制备

取非诺贝特0.6g、甘油棕榈酸硬脂酸酯4.2g、聚乙二醇6000(聚合度为6000的聚乙二醇)6g、乙二醇单乙基醚0.4g、聚氧乙烯蓖麻油0.4g。48毫克每粒(以非诺贝特计)。

将上述物料加入50ml的烧杯，加热至约90℃熔融，低速搅拌约10分钟。55℃保温，滴制、冷却制备缓释滴丸。

取本品，按欧洲药典的溶出度检查方法，采用溶出度测定法第二法的装置，以2％的吐温80溶液1000ml为溶出介质、转速为每分钟75转，依法操作。经1，4，6小时分别取溶液10ml滤过，并及时在操作容器中补充上述溶出介质10ml；精密量取5ml续滤液于50ml容量瓶中，以溶出介质稀释到刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2005版附录IVA)在288nm处测定吸收度。另取非诺贝特对照品5mg，置于100ml容量瓶中，少量甲醇溶解，以2％的吐温80溶液定溶到刻度，摇匀，精密量取5ml溶液到50ml容量瓶中，以溶出介质稀释到刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2005版附录IVA)在288nm处测定吸收度。分别计算每粒在不同时间的释放度。

本品每粒在1，4，7小时的释放量应分别为标示量的10-30％，50-75％，75％以上。成线性关系，见图1。

实施例4

采用实施例1所得到的产品，与市售缓释制剂(利必非)进行对比，采用相同剂量。以比格犬作为研究对象。分为参比组和受试组，参比组给市售利必非，受试组给实施例1所得到的产品(190mg剂量)，每组3只。一周清洗期后进行交叉实验。

禁食12小时后给药，在给药后0、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、24小时取血，制备血浆，以甲醇沉淀法处理血浆。得到样品进样。以萘普生为内标，非诺贝特酸为标准品。计算血浆中的非诺贝特酸含量，评价该类制剂的生物利用度。

使用制剂后的血药浓度(μg/ml)，平均值。

基于AUC的相对生物利用度(发明，实施例1/利必非

250m)：342％.

相对Cmax(发明，实施例1/利必非

250m)：419％.

研究结果发现受试组的生物利用度平均约是参比组的3.4倍左右。见图2

实施例5：

非诺贝特缓释胶囊的制备

取非诺贝特0.6g、山嵛酸甘油酯(compritol 888ATO)4.2g、聚乙二醇6000(聚合度为6000的聚乙二醇)8g、聚乙二醇月桂酸甘油酯0.2g、聚氧乙烯氢化蓖麻油(CremophorRH40)1.2g。

将上述物料加入50ml的烧杯，加热至约90℃熔融，低速搅拌约10分钟，超声振荡。55℃保温，灌装明胶硬胶囊或者植物胶囊。48毫克每粒(以非诺贝特计)。

实施例6：

缓释胶囊的制备

取非诺贝特4.2g、甘油棕榈酸硬脂酸酯(Precirol ATO5)0.6g、泊洛沙姆4076g、聚乙二醇月桂酸甘油酯1.2g、聚氧乙烯蓖麻油0.2g。

将上述物料加入50ml的烧杯，加热至约90℃熔融，低速搅拌约10分钟，高压均质。55℃保温，灌装明胶硬胶囊或者植物胶囊。250毫克每粒(以非诺贝特计)。

Claims (3)

1.非诺贝特药物组合物，其特征在于包括下列重量份的原料：

非诺贝特6-32份，

亲水性或可与水混溶的高分子材料60-80份，

疏水性高分子材料14-42份，

助稳定剂2-12份，

HLB值在6-20的非离子表面活性剂2-12份；

所述亲水性或可与水混溶的高分子材料为聚乙二醇6000或泊洛沙姆407，所述疏水性高分子材料为山嵛酸甘油酯或甘油棕榈酸硬脂酸酯，所述助稳定剂为聚乙二醇月桂酸甘油酯或乙二醇单乙基醚，HLB值在6-20的非离子表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油；

在温度70-80℃加热条件下，搅拌熔融混合均匀即可。

2.根据权利要求1所述的非诺贝特药物组合物的制备方法，其特征在于：将非诺贝特药物组合物原料按重量份加入容器，加热至温度70-80℃熔融，低速搅拌10分钟；55℃保温，灌装明胶硬胶囊或者植物胶囊即可。

3.根据权利要求2所述的非诺贝特药物组合物的制备方法，其特征在于：将非诺贝特药物组合物原料按重量份加入容器，熔融状态下经过超声震荡或高压均质。

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