CN101874776B - 长春西汀的干乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及长春西汀的干乳剂及其制备方法。具体地说，本发明提供一种干乳剂，其包含作为活性成分的治疗有效量的长春西汀、油、乳化剂、和保护剂。本发明还提供了所述干乳剂的制备方法，由所述干乳剂配制的乳液以及所述干乳剂在配制静脉注射用药物中的用途。本发明的干乳剂具有稳定的物理性质和化学性质。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及了长春西汀干乳剂及其制备方法。
背景技术
长春西汀(Vinpocetine，又名长春乙酯、康维脑、阿普长春胺酸乙酯)是从夹竹桃科小蔓长春花提取的一种吲哚类生物碱，广泛适用于缺血性脑血管疾病的预防和治疗。但长春西汀不溶于水，口服给药的生物利用度又比较低，因而更适合于静脉注射。目前，已有市售产品长春西汀注射液。市售的长春西汀的普通注射液有诸多缺点，临床应用中有诸多配伍禁忌，其注射液在使用时往往联合用药，配伍禁忌高发性使其普通注射液使用不方便，并且危险性高。
由于长春西汀的溶解性差，在制备注射剂时不但存在上述问题，而且制剂配制也非常困难。乳剂或亚微乳剂对于难溶性药物而言是一种可能适用的制剂载体，但是本发明人发现，在将长春西汀制成乳剂或亚微乳时，稳定性并不能满足制剂质量要求，其物理和化学稳定性增不理想。
因此，提供一种稳定的、特别是可以注射用的、并且克服现有长春西汀注射液的上述缺点的长春西汀制剂，仍是本领域技术人员为之努力的目标。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服长春西汀药物本身的缺点以及其现有制剂特别是可注射用制剂存在的缺点，提供一种满足制剂要求特别是可供注射用的长春西汀制剂。
本发明人令人惊奇地发现，将长春西汀制备为亚微乳剂，然后将其干燥特别是冻干粉针，制成可供注射用的制剂，药物以固体形式存在且被包封于油相中，不易发生水解氧化反应，性质较稳定，该制剂在临床使用时的配伍禁忌少，可以解决溶血问题，并且可能从根本一解决了常规方法贮存长春西汀亚微乳不稳定的问题。本发明基于上述发现而得以完成。
发明概述
为此，本发明第一方面提供一种干乳剂，其包含作为活性成分的治疗有效量的长春西汀、油、乳化剂、和保护剂。
根据本发明第一方面任一项所述的干乳剂，其呈固态的粉末状物或块状物。根据本发明第一方面任一项所述的干乳剂，其用水复溶后，所得乳浊液的乳滴算术平均径小于1000nm，该乳滴算术平均径优选为50至1000nm，更优选为100至800nm，再优选为150至600nm，再更优选为200至500nm。上述用水“复溶”即指用水将本发明的呈固态的干乳剂加水溶解或混悬；如果用其它溶剂例如5％葡萄糖注射液“复溶”，则指使用该5％葡萄糖注射液作为溶剂将本发明干乳剂溶解或混悬。
根据本发明第一方面任一项所述的干乳剂，其中所述的油是注射用油。在一个实施方案中，其中所述的油选自下列的一种或多种的组合：中链油、大豆油、红花油、茶油、橄榄油、花生油、芝麻油、椰子油、和玉米油。在一个实施方案中，其中所述的油选自下列的一种或多种的组合：中链油、大豆油、红花油、茶油、和橄榄油。在一个实施方案中，其中所述的油选自下列的一种或多种的组合：大豆油和中链油。
根据本发明第一方面任一项所述的干乳剂，其中所述的乳化剂是选自下列的一种或多种的组合：卵磷脂、脑磷脂和大豆磷脂。在一个实施方案中，其中所述的乳化剂是选自下列的一种或多种的组合：卵磷脂和大豆磷脂。
根据本发明第一方面任一项所述的干乳剂，其中所述的保护剂是选自下列的一种或多种的组合：麦芽糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、乳糖、半乳糖、果糖、甘露醇、山梨醇、木糖、和木糖醇。在一个实施方案中，其中所述的保护剂是选自下列的一种或多种的组合：麦芽糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、和乳糖。在一个实施方案中，其中所述的保护剂是选自下列的一种或多种的组合：麦芽糖、蔗糖、葡萄糖和乳糖。
根据本发明第一方面任一项所述的干乳剂，其中所述的长春西汀与油的重量比为1∶10至1∶200(w/w)，优选为1∶10至1∶150(w/w)，更优选为1∶10至1∶100(w/w)，再优选为1∶10至1∶50(w/w)。
根据本发明第一方面任一项所述的干乳剂，其中所述的乳化剂是所述油重量的4至30％(w/w)，优选为5至30％(w/w)，更优选为5至20％(w/w)，再优选为6至15％(w/w)。
根据本发明第一方面任一项所述的干乳剂，其中所述的保护剂的重量是所述油重量的1～10倍，优选1.5至8倍，更优选2至7倍，更优选2至6.8倍。
根据本发明第一方面任一项所述的干乳剂，其中所述的长春西汀是所述干乳剂总重量的0.01至10％(w/w)，优选为0.05至8％(w/w)，更优选为0.1至5％(w/w)，再优选为0.15至4％(w/w)。
根据本发明第一方面任一项所述的干乳剂，其还包含稳定剂。根据本发明的上述干乳剂，其中所述的稳定剂包括但不限于亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、氮气、二丁基羟基甲苯、α-生育酚等。稳定剂在干乳剂中的用量会因所采用的具体稳定剂种类、基本处方组成差异等因素而改变，但是本领域技术人员根据已有知识可以容易确定所述稳定剂在干乳剂中的用量。
为了使制备干乳剂过程中得到的预配乳液以及干乳剂在临床使用之前复溶得到的乳液具有适宜的pH值，根据本发明第一方面任一项所述的干乳剂，其还包含pH调节剂。根据本发明的上述干乳剂，其中所述的pH调节剂包括但不限于盐酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠等以及它们的含水溶液。pH调节剂可以使用一种或多种的组合，其用量是使制备干乳剂过程中得到的预配乳液或干乳剂在临床使用之前复溶得到的乳液具有4-9的pH范围，优选具有的5-8的pH范围。
根据本发明第一方面任一项所述的干乳剂，其为供静脉注射用的干乳剂。根据本发明第一方面任一项所述的干乳剂，其为供静脉注射用的干乳剂，并且其为单位制剂。进一步的，上述的单位制剂中含有1至100mg的长春西汀，优选含有2至50mg的长春西汀，更优选含有2至25mg的长春西汀。
根据本发明第一方面任一项所述的干乳剂，其具有以下配比的组份：
长春西汀 0.3重量份、
精制卵磷脂 1.2重量份、
中链油 10重量份、
麦芽糖 25重量份。
根据本发明第一方面任一项所述的干乳剂，其具有以下配比的组份：
长春西汀 0.05重量份、
精制大豆磷脂 1.2重量份、
大豆油 10重量份、
麦芽糖 20重量份。
根据本发明第一方面任一项所述的干乳剂，其具有以下配比的组份：
长春西汀 0.4重量份、
精制大豆磷脂 0.5重量份、
红花油 10重量份、
蔗糖 30重量份。
根据本发明第一方面任一项所述的干乳剂，其具有以下配比的组份：
长春西汀 0.6重量份、
卵磷脂 1.2重量份、
红花油 15重量份、
海藻糖 8重量份、
麦芽糖 32重量份。
根据本发明第一方面任一项所述的干乳剂，其具有以下配比的组份：
长春西汀 0.8重量份、
精制大豆磷脂 3重量份、
注射用茶油 10重量份、
葡萄糖 68重量份。
根据本发明第一方面任一项所述的干乳剂，其具有以下配比的组份：
长春西汀 2重量份、
精制大豆磷脂 1.2重量份、
注射用橄榄油 20重量份、
乳糖 40重量份。
另外，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述干乳剂的方法，其包括使本发明第一方面任一项所述干乳剂中的各组分配在水中制成水包油型的预配乳液的步骤，以及将该预配乳液中的水除去的步骤。
根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中除去所述预配乳液中的水的步骤是采用冷冻干燥法进行的。
根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中所述的油的量是所述预配乳液总重量的5至30％(w/w)，优选5至25％(w/w)，更优选5至20％(w/w)，再更优选10至15％(w/w)。
根据本发明第二方面任一项所述的方法，其包括以下步骤：
a)将处方量的乳化剂分散到适量注射用水中；
b)将处方量的长春西汀溶解在处方量的油中；
c)在搅拌下将步骤b)所得的混合物加至步骤a)所得的混合物中，进行乳化操作，必要时调节液体的pH值；
d)反复乳化，使乳滴算术平均径达到1000nm以下(优选50至1000nm，更优选100至800nm，再优选150至600nm，再更优选200至500nm)，得到均匀的乳液；
e)加入处方量的保护剂以及必要的稳定剂，使之溶解于上述乳液中，加水至全量，过滤，得到预配乳液；
f)将步骤e)所得的预配乳液干燥(优选采用冷冻干燥法)，除去其中的水，得到干乳剂。
根据本发明第二方面任一项所述的方法，其包括以下步骤：
a)将处方量的乳化剂分散到油中；
b)将处方量的长春西汀溶解在步骤a)的混合物中；
c)在搅拌下将步骤b)所得的混合物加至适量注射用水中，进行乳化操作，必要时调节液体的pH值；
d)反复乳化，使乳滴算术平均径达到1000nm以下(优选50至1000nm，更优选100至800nm，再优选150至600nm，再更优选200至500nm)，得到均匀的乳液；
e)加入处方量的保护剂以及必要的稳定剂，使之溶解于上述乳液中，加水至全量，过滤，得到预配乳液；
f)将步骤e)所得的预配乳液干燥(优选采用冷冻干燥法)，除去其中的水，得到干乳剂。
根据第二方面所述的方法，本发明第三方面还提供了一种预配乳液，其中包含本发明第一方面任一项所述的干乳剂的各组分以及作为基质的水。
根据本发明第三方面所述的预配乳液，其中所述油的量是所述预配乳液总重量的5至30％(w/w)，优选5至25％(w/w)，更优选5至20％(w/w)，再更优选10至15％(w/w)。
第四方面，本发明提供了一种复溶的乳液，其中包含本发明第一方面任一项所述的干乳剂的各组分以及作为基质的溶媒。
根据本发明第四方面任一项所述的复溶乳液，其为可供注射用的乳液，特别是可供静脉注射用的乳液，包括静脉推注用的乳液和静脉输注用的乳液。
根据本发明第四方面任一项所述的复溶乳液，其中所述的溶媒选自水、葡萄糖溶液、生理盐水溶液。
根据本发明第四方面任一项所述的复溶乳液，其中所述的溶媒是注射用溶媒，选自注射用水、5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液、脂肪乳注射液。
根据本发明第四方面任一项所述的复溶乳液，其中所述油的量是所述复溶乳液总重量的0.1至15％(w/w)，优选0.5至10％(w/w)，更优选1至7.5％(w/w)。或者，根据本发明第四方面任一项所述的复溶乳液，其中所述长春西汀的量是所述复溶乳液总重量的0.001至2％(w/w)，优选0.005至1％(w/w)，更优选0.01至0.5％(w/w)，再更优选0.05至0.25％(w/w)。
根据本发明第四方面任一项所述的复溶乳液，其中的乳滴算术平均径小于1000nm，优选为50至1000nm，更优选为100至800nm，再优选为150至600nm，再更优选为200至500nm。
根据本发明第四方面的方案，本发明第五方面提供本发明第一方面任一项所述的干乳剂在配制静脉注射用药物中的用途。所述的药物可以直接注射给需要接受治疗的受试者。
发明详述：
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本发明涉及的活性成分长春西汀，其进一步细节可参见，例如，陈新谦，等，新编药物学，15版，北京，人民卫生出版社，2003：pp281，362.其中的相关内容通过引用并入本文。
如本文使用的，术语“干乳剂”是指一种药物剂型，其是呈干燥的固体状或粉末状或其它状态的物质，其能在含水溶液例如水、葡萄糖溶液、氯化钠溶液中溶解，形成水包油的乳浊液。该“干乳剂”是由乳浊液(乳剂)经干燥除去水分制得的，在用水或含水溶液复溶时，可以重新形成乳浊液(乳剂)，因此，从一定意义上讲，其是乳剂的前体。
如本文使用的，术语“治疗有效量”能够提供一种这样的剂量，该剂量在施用于需要给予长春西汀的动物例如人时，能够产生令人满意的治疗应答。
如本文使用的，术语“油”，特别是“注射用油”是指可以作为乳剂的油相的组分。
如本文使用的，术语“乳化剂”是指可以使油相在水中呈稳定的高度分散的乳浊液的物质，其具有表面活性剂的作用。
如本文使用的，术语“保护剂”，是指本发明预配乳液在干燥后起支架作用，使其中的小乳粒之间远离而不致聚集长大，其例如本文所列的，如甘露醇、海藻糖等，该保护剂随预配乳液的冻结和结晶的生长，逐渐浓缩，并分布在乳滴周围，阻止乳滴的融合；可以抑制冰晶的生长，从而减少冰晶对乳滴的损伤；可以提高乳剂的玻璃化转变温度，并在一定的降温速率下，使乳剂实现部分玻璃化，避免了晶态固化，减少了在通常的平衡冻结方法中由于冰晶生长而引起的各种损伤；在乳剂冻结过程中，保护剂使溶液的粘性增加，从而弱化了水的结晶过程，达到了保护的目的。因此，从一定意义上讲，“保护剂”也可以称为支持剂、支架剂、赋形剂。
如本文使用的，术语“单位制剂”是指单位剂量剂型，即其中含有在通常情况下使用一次的剂量。
如本文使用的，用于修饰短语“作为基质的水”以及修饰短语“作为基质的溶媒”中使用的术语“基质”是指组成该液体体系的基础成分。例如，在涉及预配乳液时，提及“作为基质的水”是指作为该预配乳液的主体成分或称为溶剂成分。本领域技术人员公知，在制备预配乳液或复溶乳液时，所述“作为基质的水”或“作为基质的溶媒”的具体量是不必严格确定的，其量可以在配制过程中通过制剂工艺过程中“定容”操作的方式来确定。
如本文使用的，用于修饰乳滴的术语“算术平均径”是本领域表征微粒制剂粒径的常用参数，其可参考文献(例如，国家药典委员会编，中华人民共和国药典，2005年版二部，北京，化学工业出版社，2005，附录pp181，附录XIX E微囊、微球与脂质体制剂指导原则，三之“(二)形态、粒径及其分布的检查”)中对算术平均径dav的定义和方法来确定，其中的相关内容通过引用并入本文。
如本文使用的，术语“中链油”，亦即“中链脂肪酸甘油酯”，其通常是指具有C6～C14链长的脂肪酸甘油酯，更优选地是指C8～C12的脂肪酸甘油酯；如以具有C8～C12饱和脂肪酸制备的脂肪酸甘油酯，如中链脂肪酸甘油一酯、中链脂肪酸甘油二酯、中链脂肪酸甘油三酯中的一种或多种的混合物，其中前二者统称为中链脂肪酸甘油部分酯，英文名为Medium Chain Partial Glycerides。更优选地可用中链脂肪酸甘油三酯(简称MCT、GTCC；欧洲药典名medium ChainTriglycerides；日本药典名Caprylic/Capric Triglyceride)。中链脂肪酸甘油部分酯可选用德国SASOL公司的产品
742。中链脂肪酸甘油三酯可用购自德国CONDEA化学品公司(CONDEAChemie GmbH)的产品812或
810等；或购自法国GATTEFOSSE公司的产品LABRAFAC CC等；或购自美国LONZA公司的产品
MCT等。这些不同品牌的产品在辛酸(C8)和癸酸(C10)的比例方面稍有差别，如812含辛酸50～65％、癸酸30～45％；
810含辛酸65～80％、癸酸20～35％；LABRAFAC CC含辛酸50～80％、癸酸20～50％；
MCT含辛酸65～80％、癸酸20～35％。但它们在酸值、皂化值、碘值、羟值、粘度、凝固点、水分等理化性质方面基本相同，并且两种脂肪酸比例的差别不会对制剂性质产生明显的影响。当然，以制药领域中“杂质”的概念理解的少量的其他脂肪酸是允许存在的，这在概念上并不违背本发明的精神。中链油的其它实例包括，例如，德国LipoidGmBH公司生产的LIPOID
或日本NOF公司生产的Panacet
以及例如德国Condea Chemie GmBH of Witten生产的
天然油。
下面进一步说明制备本发明长春西汀干乳剂的方法。
本发明长春西汀干乳剂的制备方法，其步骤主要包括：将药液通过加入保护剂冻干或喷雾干燥成固体，使用前，根据需要加水，经水合振荡，复原成乳剂。在一个优选的实施方案中，其具体制备步骤如下：
1、在配制罐中，将乳化剂分散于注射用油中(或水相中)，加入药物，搅拌混匀，形成油相；在20～80℃时，将油相加入注射用水中，搅拌混匀，形成水相；将两相进行乳化调节pH值4～9，过均质仪，第一步调节匀化压力至4000-15000psi，第二步再调节至10000～25000psi；或用微射流仪，第一步调节匀化压力至520～600kg/cm2，第二步再调节至100～140kg/cm2；将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。
2、加入保护剂，经冷冻干燥或喷雾干燥去除水分，得干燥的长春西汀干乳剂。
3、将制得的冻千乳剂按需要量加注射用水或注射用生理盐水及注射用葡萄糖液，复溶后，复原成乳剂或进一步与脂肪乳混合使用。
4、所述的长春西汀干乳剂的生产方法，其特征在于上述各步骤均在氮气保护下进行，配液过程在100级的洁净条件下进行。
本发明由此提供的长春西汀乳冻干制剂，其为亚微乳，不仅可以加快药物起效速度，该制剂为临床救治急性脑缺血时静推给药提供了可能，而且生产工艺简单，贮存稳定，因此具有较大的优势及实用性。本发明的干乳剂的制备工序简单，使药物含量更加可控，提高了药物及附加剂(辅料)的稳定性。此外，本发明干乳剂在较长时间贮存之后，再进行复溶，乳粒的直径基本不会有大的变化，可作为静脉注射用乳使用，从而为广大患者提供更安全、稳定、有效的乳剂及其前体制剂干乳剂。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
实施例1：
干乳处方：长春西汀0.3g，精制卵磷脂1.2g，中链油10g，麦芽糖25g。
制备成分为：长春西汀0.3g，精制卵磷脂1.2g，中链油LIPOID
10g，麦芽糖25g，氢氧化钠和盐酸适量，其余为注射用水，共100ml。
注射用干乳剂的制备工艺如下：
1、在配制罐中，将精制卵磷脂分散于注射用水中，搅拌15min，在60℃时，加入长春西汀及注射用中链油溶液，搅拌15min，进行乳化，调节pH值5.5-6.5，过均质仪，第一步调节匀化压力至15000psi，第二步再调节至10000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液.
2、加入25g麦芽糖，分成2份，分别经冷冻干燥和喷雾干燥去除水分，得干燥的长春西汀干乳剂。
冻干程序：每份于西林瓶中2ml，于-70℃预冻，并冻干。
冻干条件：
| -40℃ | -35℃ | -25℃ | -15℃ | 0℃ | 20℃ | 40℃ |
| 3h | 4h | 3h | 4h | 2h | 3h | 2h |
取出样品，冲氮气加盖。于4℃避光保存。
3、将制得的干乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成乳剂或进一步与脂肪乳混合使用。
实施例2：
干乳处方：长春西汀0.05g、精制大豆磷脂1.2g、大豆油10g、麦芽糖20g
制备成分为：长春西汀0.05g、精制大豆磷脂1.2g、大豆油10g、麦芽糖20g、氢氧化钠和盐酸适量，其余为注射用水，共100ml。
注射用干乳剂的制备工艺如下：
1、在配制罐中，将精制大豆磷脂分散于注射用水中，搅拌15min，在20℃时，加入长春西汀大豆油溶液，搅拌5min，进行乳化，调节pH值5.5-6.5，过均质仪，第一步调节匀化压力至10000psi，第二步再调节至15000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。
2、加入20g麦芽糖，分成2份，分别经冷冻干燥和喷雾干燥去除水分，得干燥的长春西汀干乳剂。
冻干程序：每份于西林瓶中2ml，于-70℃预冻，并冻干。
冻干条件：
| 温度(℃) | -40 | -35 | -25 | -15 | 0 | 20 | 40 |
| 持续时间(h) | 3 | 4 | 3 | 4 | 2 | 3 | 2 |
取出样品，冲氮气加盖。于4℃避光保存。
3、将制得的干乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成乳剂或进一步与脂肪乳混合使用。
实施例3：
干乳处方：长春西汀0.4g，精制大豆磷脂0.5g，红花油10g，蔗糖30g。
制备成分为：长春西汀0.4g，精制大豆磷脂0.5g，红花油10g，蔗糖30g，氢氧化钠和盐酸适量，其余为注射用水，共100ml。
注射用干乳剂的制备工艺如下：
1、在配制罐中，将精制大豆磷脂分散于注射用水中搅拌15min，在20℃时，加入长春西汀红花油油溶液，搅拌5min，进行乳化，调节pH值5.5-6.5，过均质仪，第一步调节匀化压力至10000psi，第二步再调节至15000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液.
2、加入30g蔗糖，分成2份，分别经冷冻干燥和喷雾干燥去除水分，得干燥的长春西汀干乳剂。
冻干程序：每份于西林瓶中2ml，于-70℃预冻，并冻干。
冻干条件：
| -40℃ | -35℃ | -25℃ | -15℃ | 0℃ | 20℃ | 40℃ |
| 3h | 4h | 3h | 4h | 2h | 3h | 2h |
取出样品，冲氮气加盖。于4℃避光保存。
3、将制得的干乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成乳剂或进一步与脂肪乳混合使用。
实施例4：
干乳处方：长春西汀0.6g，卵磷脂1.2g，红花油15g，海藻糖8g，麦芽糖32g。
制备成分为：长春西汀0.6g，卵磷脂1.2g，红花油15g，海藻糖8g，麦芽糖32g，氢氧化钠和盐酸适量，其余为注射用水，共100ml。
注射用干乳剂的制备工艺如下：
1、在配制罐中，将精制卵磷脂分散于注射用水中，搅拌15min，在20℃时，加入长春西汀红花油油溶液，搅拌5min，进行乳化，调节pH值5.5-6.5，过均质仪，第一步调节匀化压力至15000psi，第二步再调节至10000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液.
2、加入8g海藻糖和32g麦芽糖，分成2份，分别经冷冻干燥和喷雾干燥去除水分，得干燥的长春西汀干乳剂。
冻干程序：每份于西林瓶中2ml，于-70℃预冻，并冻干。
冻干条件：
| -40℃ | -35℃ | -25℃ | -15℃ | 0℃ | 20℃ | 40℃ |
| 4h | 7h | 7h | 6h | 2h | 3h | 2h |
取出样品，冲氮气加盖。于4℃避光保存。
3、将制得的干乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成乳剂或进一步与脂肪乳混合使用。
实施例5：
干乳处方：长春西汀0.8g，精制大豆磷脂3g，注射用茶油10g葡萄糖68g
制备成分为：长春西汀0.8g，精制大豆磷脂3g，注射用茶油10g葡萄糖68g，氢氧化钠和盐酸适量，其余为注射用水，共100ml，注射用干乳剂的制备工艺如下，
1、在配制罐中，将精制大豆磷脂分散于注射用水中，搅拌15min，在20℃时，加入长春西汀注射用茶油油溶液，搅拌5min，进行乳化，调节pH值5.5-6.5，过均质仪，第一步调节匀化压力至15000psi，第二步再调节至20000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液.
2、加入38g甘露醇，分成2份，分别经冷冻干燥和喷雾干燥去除水分，得干燥的长春西汀干乳剂。
冻干程序：每份于西林瓶中2ml，于-70℃预冻，并冻干。
冻干条件：
| -40℃ | -35℃ | -25℃ | -15℃ | 0℃ | 20℃ | 40℃ |
| 3h | 4h | 3h | 4h | 2h | 3h | 2h |
取出样品，冲氮气加盖。于4℃避光保存。
3、将制得的干乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成乳剂或进一步与脂肪乳混合使用。
实施例6：
干乳处方：长春西汀2g，精制大豆磷脂1.2g，注射用橄榄油20g，乳糖40g
制备成分为长春西汀2g，精制大豆磷脂1.2g，注射用橄榄油20g，乳糖40g，氢氧化钠和盐酸适量，其余为注射用水，共100ml。
注射用干乳剂的制备工艺如下：
1、在配制罐中，将精制大豆磷脂分散于注射用水中，搅拌15min，在20℃时，加入长春西汀注射用橄榄油油溶液，搅拌5min，进行乳化，调节pH值6.5-7.5，过均质仪，第一步调节匀化压力至12000psi，第二步再调节至22000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液.
2、加入40g乳糖，分成2份，分别经冷冻干燥和喷雾干燥去除水分，得干燥的长春西汀干乳剂。
冻干程序：每份于西林瓶中2ml，于-70℃预冻，并冻干。
冻干条件：
| -40℃ | -35℃ | -25℃ | -15℃ | 0℃ | 20℃ | 40℃ |
| 3h | 4h | 3h | 4h | 2h | 3h | 2h |
取出样品，冲氮气加盖。于4℃避光保存。
3、将制得的干乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成乳剂或进一步与脂肪乳混合使用。
实施例7——干乳剂粒径和稳定性考察
1、粒径测定方法：
采用Nanophox型粒径测定仪(德国sympatec公司产品)，测定方法为连续测定三次的平均值取X50的数值。
测定样品为：
a、实施例1至6的预配乳(干燥前)，
b、由实施例1至6制得的干乳剂(冷冻干燥的干乳剂和喷雾干燥的干乳剂)，
c、由实施例1至6制得的干乳剂(冷冻干燥的干乳剂和喷雾干燥的干乳剂)6个月稳定性加速试验处理后的样品。
各样品用注射用水复溶并适当稀释后测定。测定结果见表1，
2、稳定性测定方法：
使用HPLC方法测定6个月稳定性加速试验处理后的样品的有关物质的量(％)。
HPLC测定方法如下：使用C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：甲醇-1.75g/L碳酸铵-乙醚(85∶13∶2)；检测波长：273nm；进样量：20μl。取长春西汀干乳剂样品适量，加流动相溶解并稀释制成含主药0.5mg/ml的溶液，作为供试品溶液；精密称取长春西汀对照品约25mg，置50ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取0.5ml，置10ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液适量注入高效液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主峰高度为满量程的15％～25％，再各取供试品溶液和对照溶液适量注入高效液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中如显杂质峰，扣除辅料色谱峰后各杂质峰的面积之和与对照溶液的峰面积对比。测定结果见表1，
表1、干乳剂干燥前后及稳定性处理后粒径变化情况
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | |
| 冻干前粒径(nm) | 217 | 227 | 236 | 234 | 232 | 236 |
| 冻干后复溶粒径(nm) | 219 | 232 | 241 | 203 | 233 | 237 |
| 冻干乳6个月加速后复溶粒径(nm) | 235 | 292 | 289 | 236 | 213 | 267 |
| 干乳剂6个月加速后有关物质％ | 0.21 | 0.22 | 0.22 | 0.23 | 0.21 | 0.23 |
| 喷雾干燥前粒径(nm) | 287 | 297 | 236 | 234 | 232 | 236 |
| 喷雾干燥后复溶粒径(nm) | 322 | 334 | 255 | 244 | 245 | 240 |
| 喷雾干燥后6个月加速复溶粒径(nm) | 339 | 341 | 278 | 249 | 260 | 235 |
| 喷雾干燥后6个月加速有关物质％ | 0.23 | 0.22 | 0.24 | 0.23 | 0.24 | 0.26 |
由表1结果可知，本发明制备的干乳剂在干燥前后以及稳定性处理前后，其粒径没有显著变化。HPLC分析测定药物稳定性结果表明，制成干乳剂后，有关物质与未经加速试验处理的样品相比无明显差异，药物稳定。
实施例8——药物配伍对干乳剂粒径的影响
将本发明实施例1至实施例6制备的干乳剂(冻干乳)与市售脂肪乳(华瑞制药有限公司：脂肪乳注射液(C14-C24)，商品名：力能)以1∶100(w/w)的比例混合，测定混合乳剂的粒径，同时分别测定干乳剂和市售脂肪乳的粒径，以便比较。测定结果见表2。
表2、药物配伍表
| 干乳剂(nm) | 脂肪乳(nm) | 与脂肪乳混合后(nm) | |
| 实施例1 | 235 | 338 | 331 |
| 实施例2 | 292 | 338 | 335 |
| 实施例3 | 289 | 338 | 339 |
| 实施例4 | 236 | 338 | 329 |
| 实施例5 | 213 | 338 | 324 |
| 实施例6 | 267 | 338 | 330 |
由表2结果可知，本发明制备的干乳剂与脂肪乳混合后，干乳剂对脂肪乳的粒径没有显著影响。
Claims (18)
1.一种干乳剂，其包含作为活性成分的治疗有效量的长春西汀、油、乳化剂和保护剂，其中长春西汀占干乳剂总重量的0.01至10％(w/w)，长春西汀与油的重量比为1∶10至1∶200(w/w)，乳化剂为油重量的4至30％(w/w)，保护剂为油重量的1～10倍。
2.根据权利要求1的干乳剂，其用水复溶后，所得乳浊液的乳滴算术平均径为50至1000nm。
3.根据权利要求2的干乳剂，其中所述乳浊液的乳滴算术平均径为100至800nm。
4.根据权利要求3的干乳剂，其中所述乳浊液的乳滴算术平均径为200至500nm。
5.根据权利要求1的干乳剂，其中所述的油选自下列的一种或多种的组合：中链油、大豆油、红花油、茶油、橄榄油、花生油、芝麻油、椰子油和玉米油。
6.根据权利要求1的干乳剂，其中所述的乳化剂是选自下列的一种或多种的组合：卵磷脂、脑磷脂和大豆磷脂。
7.根据权利要求1的干乳剂，其中所述的保护剂是选自下列的一种或多种的组合：麦芽糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、乳糖、半乳糖、果糖、甘露醇、山梨醇、木糖和木糖醇。
8.根据权利要求1的干乳剂，其中所述的长春西汀与油的重量比为1∶10至1∶150(w/w)。
9.根据权利要求8的干乳剂，其中所述的长春西汀与油的重量比为1∶10至1∶50(w/w)。
10.根据权利要求1的干乳剂，其中所述的乳化剂是所述油重量的5至30％(w/w)。
11.根据权利要求10的干乳剂，其中所述的乳化剂是所述油重量的6至15％(w/w)。
12.根据权利要求1的干乳剂，其中所述的保护剂的重量是所述油重量的1.5至8倍。
13.根据权利要求12的干乳剂，其中所述的保护剂的重量是所述油重量的2至6.8倍。
14.根据权利要求1的干乳剂，其中所述的长春西汀是所述干乳剂总重量的0.05至8％(w/w)。
15.根据权利要求14的干乳剂，其中所述的长春西汀是所述干乳剂总重量的0.15至4％(w/w)。
16.制备权利要求1-15任一项的干乳剂的方法，其包括使权利要求1-15任一项的干乳剂中的各组分配在水中制成水包油型的预配乳液的步骤，以及将该预配乳液中的水除去的步骤。
17.一种预配乳液，其包含权利要求1-15中所述的干乳剂的各组分以及作为基质的水。
18.权利要求1-15任一项的干乳剂在配制静脉注射用药物中的用途。
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