KR101392367B1 - 무복계면 스핑고리피드 - Google Patents

Abstract

본 발명은 난용성 물질로서 스핑고리피드(ceramide) 100 중량부 및 친수성 부분에 붙어있는 알킬체인을 2개 이상 가진 계면활성제를 포함하되, 상기 스핑고리피드에 대하여 상기 계면활성제의 양은 10-200 중량부이며, 상기 계면활성제는 상기 스핑고리피드의 외곽을 무정형으로 둘러싸며 접착되어 있는 형태가 되어 유화타입으로 물에 녹아 있고, 상기 계면활성제가 붙어 있는 상기 스핑고리피드의 평균 직경이 0.5-30 ㎛이고, 그 크기의 평균범위가 직경기준 ±200% 이내인 것을 특징으로 하는 무복계면 스핑고리피드를 제공한다. 본 발명의 무복계면 스핑고리피드는 기존의 리포좀 형태 또는 유화형태로 스핑고리피드를 가용화한 방법과 비교하여 녹일 수 있는 스핑고리피드의 함량을 수십배 내지 수백배까지 높일 수 있는 장점이 있다.

Description

무복계면 스핑고리피드{The Water-Insoluble ceramide Covered with Amorphous Surfactant}

본 발명은 무복계면 스핑고리피드 및 무수무복계면 스핑고리피드에 관한 것이다.

세라마이드는 자연적으로 존재하는 스핑고리피드(sphingolipid)계 화합물로서, 구체적으로는 하기 [화학식 1]로 표시되는 N-팔미틸 스핑고신(N-palmityl sphingosine)이다. 세라마이드는 지방산 라디칼에 아미노그룹이 존재하는 특징이 있다.

[화학식 1]

세라마이드는 주로 세포막 구성 인지질의 일종인 스핑고마이엘린(sphingomyelin:SM)으로부터 스핑고마이엘리나제(sphingomyelinase: SMase)라는 효소의 가수분해 작용에 의해 생성되며, 피부 각질층의 약 50%를 차지하고 있는 각질층의 주요 극성 지질 성분으로서, 수분과 함께 지질 2중막을 형성하여 항습 및 장벽기능을 갖게 하는 성분이다.

사람의 피부의 표면은 기저층으로부터 분화되어 성숙된 각질 형성 세포(keratinocytes)가 퇴화된 각질세포(corneocytes)로 보호되어 있으며, 이들 각질 세포들은 각질층에 다량 존재하는 세라마이드의 이중 사슬 라멜라 구조에 의하여 피부표면에 결합되어 있어서 피부가 탄력성을 유지하게 된다. 즉, 세라마이드가 층상구조로 나란히 배열되고, 그 사이에 수분이 충진되어 유지됨으로써 이 층상 구조가 전체적인 장벽기능을 발휘하게 되는 것이다.

그러나 나이가 들어 피부의 노화가 진행될수록 각질층 내 세라마이드의 함량이 감소하게 되고, 이로 인해 피부 표면에 대한 각질세포의 결합력이 감소되어 피부가 보호받지 못하게 된다. 즉, 각질층 내의 세라마이드 함량이 감소함에 따라, 수분의 손실, 자외선이나 화학물질 등의 외부자극에의 노출, 각질세포 각리현상이 발생하면서 피부 표면이 거칠어지게 된다.

또한, 아토피성 습진, 피부염, 건선에서 공통적으로 비정상적인 세라마이드 수준(스핑고리피드 결핍)이 관찰된다는 사실에 비추어 볼 때, 피부의 건강과 스핑고리피드의 관계는 매우 긴밀하다는 사실을 알 수 있다.

전술된 내용에 비추어 볼 때, 건강한 피부를 유지하고 증진시키기 위해서는 피부 중의 세라마이드 수준을 높게 유지시키는 것이 매우 중요하다.

이미 학계에서는 세라마이드를 외부에서 보충함으로써 피부의 라멜라 구조를 회복시켜 피부를 정상상태로 회복시킬 수 있다는 연구결과가 보고되고 있고, 세라마이드는 피부에 수분을 공급할 뿐만 아니라, 피부의 수분이 외부로 빠져나가지 못하게 하는 보습효과가 있음이 알려져 있으며, 손상된 피부 장벽의 회복을 돕는 것으로 알려져 있는바, 이러한 효과가 알려짐에 따라 현재 세라마이드는 기능성 화장품, 피부 및 모발 보습제 등의 주요 성분으로서 널리 사용되고 있다.

그러나 세라마이드는 난용성 물질로 120℃ 이상의 고온에서 유용성 물질에서만 용해가 되어 화장료 조성물로 사용하기에는 어려움이 있었다. 특히 화장품 원료 중 가장 기본이 되는 정제수에는 그 용해도가 크게 떨어지므로 유화화장품, 화장수 등에는 전혀 이용할 수 없었고, 극성이 높은 유용성 물질에 용해가 되기는 하지만 유상성분만으로는 화장료를 만들 수 없다는 것이 주지의 사실이다.

종래에는 이러한 세라마이드의 난용성을 해결하기 위하여 천연 레시틴을 고압의 유압장치(마이크로플루다이저)를 이용하여 리포좀화하는 방법이 고안되었으나, 이는 레시틴 막으로 형성된 아주 미세한 리포좀 안에 세라마이드를 캡슐레이션하여 함유시키는 것으로 화장료 조성물 내 0.1-3.0중량% 정도밖에 함유되지 않아, 많은 함량의 세라마이드를 함유시키는 것이 불가능하였다.

또한 다량의 세라마이드를 함유한 화장료 조성물을 제조하기 위한 방법으로 극성이 높은 용매를 사용하거나 계면활성제를 통하여 유화하는 방법이 있으나, C12-14 알킬벤조에이트, 옥틸도데칸올과 같은 높은 극성 용매는 사용감이 좋지 않아 화장료 조성물을 제조하는데 어려움이 있고, 계면활성제를 이용하는 경우 피부 자극의 위험이 있다는 문제가 있었다.

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌(특허출원 제2004-0051250호, 2004.07.01., 특허출원 제2000-0074074호, 2000.12.07.)이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.

본 발명자들은 기존의 리포좀 형태의 난용성 물질 가용화 방법의 경우 조성물의 안정성은 뛰어났으나, 녹일 수 있는 난용성 물질의 함량이 매우 소량인 문제가 있었고, 유화 형태의 경우 녹일 수 있는 난용성 물질의 함량은 다량이나, 유화안정성이 떨어지거나, 또는 가용화제로 사용하는 물질의 독성으로 인해 인체에 부작용을 발생시킬 수 있다는 것을 발견하고, 이를 해결하기 위해 예의 연구 노력하였다.

그 결과 난용성 물질로서 스핑고리피드 및 계면활성제를 배상혼합용믹서를 이용하여 교반할 경우 인체에 심각한 부작용을 일으키는 가용화제를 사용하지 않는 경우라고 하더라도 녹일 수 있는 난용성 물질의 함량이 매우 다량이면서 유화 안정성이 매우 뛰어난 새로운 상태의 물질이 생성된다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

따라서 본 발명의 목적은 난용성 물질로서 스핑고리피드 및 계면활성제를 포함하는 무복계면 스핑고리피드를 제공하는데 있다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 물을 넣어 녹일 경우 상기 무복계면 스핑고리피드를 생성하는 무수무복계면 스핑고리피드를 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.

본 발명은 무복계면 스핑고리피드를 제공한다.

본 발명의 바람직한 양태에 따르면 본 발명은 난용성 물질로서 스핑고리피드(ceramide) 100 중량부 및 친수성 부분에 붙어있는 알킬체인을 2개 이상 가진 계면활성제를 포함하되, 상기 스핑고리피드에 대하여 상기 계면활성제의 양은 10-200 중량부이며, 상기 계면활성제는 상기 스핑고리피드의 외곽을 무정형으로 둘러싸며 접착되어 있는 형태가 되어 유화타입으로 물에 녹아 있고, 상기 계면활성제가 붙어 있는 상기 스핑고리피드의 평균 직경이 0.5-30 ㎛이고, 그 크기의 평균범위가 직경기준 ±200% 이내인 것을 특징으로 하는 무복계면 스핑고리피드를 제공한다.

본 발명 이전에도 계면활성물질을 이용하여 난용설 물질을 리포좀 또는 유화 형태로 녹여 사용하는 개념이 존재했다. 그러나 기존의 리포좀 형태의 난용성 물질 가용화 방법의 경우 조성물의 안정성은 뛰어났으나, 녹일 수 있는 난용성 물질의 함량이 매우 소량인 문제가 있었고, 유화 형태의 경우 녹일 수 있는 난용성 물질의 함량은 다량이나, 유화안정성이 떨어지거나, 또는 가용화제로 사용하는 물질의 독성으로 인해 인체에 심각한 부작용을 발생시켰다. 따라서, 상술한 문제점인 녹일 수 있는 난용성 물질의 함량이 소량인 점 및 유화안정성 및 인체에 부작용을 일으키는 점을 극복하기 위해서는 기존에 존재하지 않은 새로운 형태의 물질을 제조할 필요가 있었고, 본 발명자들은 예의 연구 노력한 끝에 상술한 문제점을 현저히 개선할 수 있는 신규 물질을 개발하게 되었다. 상기 신규 물질은 기존에 보고되지 않은 물질이기 때문에 상기 신규물질의 특성을 모두 포함할 수 있는 새로운 용어의 창작이 필요하다.

따라서 본 발명자들은 새로 제조한 물질의 명칭을‘무복계면 스핑고리피드’라 명명하였고, 본 명세서에서 용어‘무복계면 스핑고리피드’는 하기 특성을 포함하는 물질을 의미할 수 있다:

(a)　첫째 특징은 사용되는 계면활성제의 종류가 반드시 2개 이상의 다리를 가진 계면활성제라야 한다는 것이다. 　　여기서 다리라는 의미는 계면활성제의 친수성 부분에 붙어있는 알킬체인을 말하는 것으로 그런 알킬체인이 2개 이상 존재해야한다는 것이다. 　　이는 종래기술인 리포좀이 정형화 된 것과는 달리 본 발명의 물질이 가능한 정형화되지 않을 것을 요구한다는 점에서 이를 이루기 위해 필요한 중요한 기술적 요소이다;

(b) 둘째 특징은 계면활성제가 부착된 스핑고리피드의 크기가 바람직하게는 0.5-30 ㎛ 범위에 속하고 보다 바람직하게는 1-10 ㎛ 범위에 속하며, 가장 바람직하게는 1.5-5 ㎛ 범위에 속하는 것이다. 이는 종래기술인 45-200 nm 크기의 리포좀과 대비해 보면 수십배에서 수백배에 이르는 크기로서 이를 통해 품고 있는 스핑고리피드 덩어리의 크기가 현저히 커져 스핑고리피드의 녹는 양을 크게 증대시켜 활용도를 획기적으로 향상시킬 수 있었던 원인이 될 수 있었다고 분석하고 있다;

(c) 셋째 특징은 계면활성제가 부착된 스핑고리피드의 크기의 균질도가 대단히 높다는 것이다. 실질적으로 본 발명의 무복계면 스핑고리피드의 크기의 평균범위는 전체 직경 기준 바람직하게는 -200% 내지 200%이고, 보다 바람직하게는 -30% 내지 30%이며, 가장 바람직하게는 -10% 내지 10%였다. 이는 재결정화를 지연시키는 중요요인으로 파악하고 있으며 균질도가 높을수록 재결정화가 지연되는 효과가 큰 것으로 분석되었다;

(d) 넷째 특징은 본 발명에 의한 물질은 종래기술이 리포좀과는 달리 최대한 정형화하지 않을 것을 요구하고 있다. 이 또한 재결정화의 속도에 크게 기여하는 것으로 무정형의 정도가 높을수록 재결정화의 속도가 지연되는 것으로 분석되었다. 물론 이 경우 완전한 무정형은 없을지 모른다. 그런 점에서 본 발명의 물질이 완전한 무정형이라 할 수는 없을지 모르지만 무정형을 지향하고 있다는 점에서 본 발명의 물질을 명세서 내에서 설명할 때 "무정형"이라는 용어를 사용하고 있다.

(e)　다섯째 특징은 물에 용해된 형태가 유화타입을 지향하고 있다는 점이다.

따라서, 본 명세서에서는 상기 다섯가지의 특징을 나타내는 스핑고리피드를 "무복계면 스핑고리피드(유화 타입의 수용성 무정형의 바깥이 계면활성제로 덮힌(복피계면) 스핑고리피드의 줄인 말)"로 하고자 한다.

본 명세서에서의 용어‘무수무복계면 스핑고리피드’는 물에 넣었을 때 무복계면 스핑고리피드가 되는 고체 스핑고리피드 등 고상의 스핑고리피드를 의미할 수 있다.

본 명세서에서의 용어‘수용화, 녹인다 또는 녹여서’는 통상적인 용해, 유화, 리포좀 형태 및 본 명세서에서 사용하는 무북계면물질 상태를 포함할 수 있다. 엄밀히 보면 무복계면물질의 경우 일반적인 녹인다는 개념과는 다르다는 점은 잘 알고 있다. 하지만 본 명세서에서는 화장품 또는 의약품 등에서 난용성물질을 사용시 재결정화가 거시적인 측면에서 보면 지극히 지연되었다는 측면을 의미(이후 본 명세서에서 사용하는 "녹여서"라는 개념은 달리 구분하여 설명하지 않는 한 이를 포함하는 상기의 개념으로 사용하도록 한다)하는 것으로 위 경우를 포괄하는 의미로 사용한다.

본 명세서에서 사용하는 용어‘난용성’은 약리학적 활성 제제가 수성 용액 (예: 물, 생리식염수, 주사가능한 덱스트로스 용액 등) 중에 용해되지 않는 것을 의미할 수 있다. USP/NF에서는 일반적으로 1 그램의 약물을 특정 온도에서(예: 1 g의 아스피린을 300 ml의 H2O, 5 ml의 에탄올 중에 25℃에서) 용해시키는데 필요한 용매의 용적으로서 용해도를 표현한다. 다른 참고문헌에서는 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition]에 제시된 하기 표 1에 주어진 것과 같은 보다 주관적인 용어를 사용하여 용해도를 기술할 수 있다.

기술 용어	1부의 용질 당 필요한 용매의 부
매우 높은 가용성	<1
높은 가용성	1 내지 10
가용성	10 내지 30
불충분한 가용성	30 내지 100
낮은 가용성	100 내지 1000
매우 낮은 가용성	1000 내지 10,000
사실상 불용성 또는 불용성	>10,000

그러므로, 본 발명의 용어 "난용성"은, 물을 용매로 사용하는 경우, 상기 표 1의 하위의 4개의 용해도 범주, 즉 "불충분한 가용성", "낮은 가용성", "매우 낮은 가용성" 및 "사실상 불용성 또는 불용성"에 속하는 약리학적 활성 제제를 포함할 수 있다.

상기 난용성 물질에는 약제학적 활성 제제, 진단 제제, 영양 제제 등을 포함할 수 있다.

약제학적 활성 제제의 예에는 진통제/해열제 (예: 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 나트륨, 부프레노르핀 하이드로클로라이드, 프로폭시펜 하이드로클로라이드, 프로폭시펜 나프실레이트, 메페리딘 하이드로클로라이드, 하이드로모르폰 하이드로클로라이드, 모르핀 설페이트, 옥시코돈 하이드로클로라이드, 코데인 포스페이트, 디하이드로코데인 비타르트레이트, 펜타조신하이드로클로라이드, 하이드로코돈 비타르트레이트, 레보르판올 타르트레이트, 디플루니살, 트롤아민 살리실레이트, 날부핀 하이드로클로라이드, 메페남산, 부토르판올 타르트레이트, 콜린 살리실레이트, 부탈비탈, 페닐톨록사민 시트레이트, 디펜하이드라민 시트레이트, 메토트리메프라진, 신나메드린 하이드로클로라이드, 메프로바메이트 등); 마취제 (예: 사이클로프로판, 엔플루란, 할로탄, 이소플루란, 메톡시플루란, 아산화질소, 프로포폴 등); 항천식제 (예: 아젤라스틴(Azelastine), 케토티펜(Ketotifen), 트락사녹스(Traxanox) 등); 항생제 (예: 네오마이신, 스트렙토마이신, 클로람페니콜, 세팔로스포린, 암피실린, 페니실린, 테트라사이클린 등); 항우울제(예: 네포팜, 옥시페르틴, 독세핀 하이드로클로라이드, 아목사핀, 트라조돈 하이드로클로라이드, 아미트립틸린하이드로클로라이드, 마프로틸린 하이드로클로라이드, 페넬진 설페이트, 데시프라민 하이드로클로라이드, 노르트립틸린 하이드로클로라이드, 트라닐시프로민 설페이트, 플루옥세틴 하이드로클로라이드, 독세핀 하이드로클로라이드, 이미프라민 하이드로클로라이드, 이미프라민 파모에이트, 노르트립틸린, 아미트립틸린 하이드로클로라이드, 이소카복스아지드, 데시프라민 하이드로클로라이드, 트리미프라민 말레에이트, 프로트립틸린 하이드로클로라이드 등); 항당뇨병제 (예: 비구아니드, 호르몬, 설포닐우레아 유도체 등); 항진균제(antifungal agent)(예: 그리세오풀빈, 켈로코나졸, 암포테리신 B, 니스타틴(Nystatin), 칸디시딘 등); 항고혈압제 (예: 프로파놀롤, 프로파페논, 옥시프레놀롤, 니페디핀(Nifedipine), 레세르핀, 트리메타판 캄실레이트, 페녹시벤즈아민 하이드로클로라이드, 파르길린 하이드로클로라이드, 데세르피딘, 디아족사이드, 구아네티딘 모노설페이트, 미녹시딜, 레스신나민, 나트륨 니트로프루시드, 라우월피아 세르펜티나, 알세록실론, 펜톨아민 메실레이트, 레세르핀 등); 항염증제 (예: (비-스테로이드성) 인도메타신, 나프록센, 이부프로펜, 라미페나존, 피록시캄, (스테로이드성) 코르티손, 덱사메타손, 플루아자코르트, 하이드로코르티손, 프레드니솔론, 프레드니손 등); 항신생물제 (예: 아드리아마이신, 사이클로포스파미드, 악티노마이신, 블레오마이신, 두아노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 카르보플라틴, 카르무스틴 (BCNU), 메틸-CCNU, 시스플라틴, 에토포시드, 인터페론, 캄프토테신 및 이의 유도체, 페네스테린, 탁산 및 이의 유도체 (예: 파클리탁셀 및 이의 유도체, 도세탁셀 및 이의 유도체 등), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 타목시펜, 피포설판 등); 항불안제 (예: 로라제팜, 부스피론 하이드로클로라이드, 프라제팜, 클로르디아제폭사이드 하이드로클로라이드, 옥사제팜, 클로라제페이트 디칼륨, 디아제팜, 하이드록시진 파모에이트, 하이드록시진 하이드로클로라이드, 알프라졸람, 드로페리돌, 할라제팜, 클로르메자논, 단트롤렌 등); 면역억제제 (예: 사이클로스포린, 아자티오프린, 미조리빈, FK506 (타크롤리무스) 등); 항편두통제 (예: 에르고타민 타르트레이트, 프로파놀롤 하이드로클로라이드, 이소메텝텐 무케이트, 디클로랄페나존 등); 진정제/수면제 (예: 바비투레이트 (예: 펜토바비탈, 펜토바비탈 나트륨, 세코바비탈 나트륨 등), 벤조디아자핀 (예: 플루라제팜 하이드로클로라이드, 트리아졸람, 토마제팜, 미다졸람 하이드로클로라이드 등) 등); 항협심증제 (예: 베타-아드레날린 차단제, 칼슘 채널 차단제 (예: 니페디핀, 딜티아젬 하이드로클로라이드 등); 니트레이트 (예: 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트, 에리트리틸 테트라니트레이트 등) 등); 항정신병제 (예: 할로페리돌, 록사핀 석시네이트, 록사핀 하이드로클로라이드, 티오리다진, 티오리다진 하이드로클로라이드, 티오틱센, 플루페나진 하이드로클로라이드, 플루페나진 데카노에이트, 플루페나진 에난테이트, 트리플루오페라진 하이드로클로라이드, 클로르프로마진 하이드로클로라이드, 페르페나진, 리튬 시트레이트, 프로클로르페라진 등); 항조병제(antimanic agent) (예: 리튬 카보네이트 등); 항부정맥제 (예: 브레틸륨 토실레이트, 에스몰롤 하이드로클로라이드, 베라파밀 하이드로클로라이드, 아미오다론, 엔카이니드 하이드로클로라이드, 디곡신, 디기톡신, 멕실레틴 하이드로클로라이드, 디소피라미드 포스페이트, 프로카이나미드 하이드로클로라이드, 퀴니딘 설페이트, 퀴니딘 글루코네이트, 퀴니딘폴리갈락투로네이트, 플레카이니드 아세테이트, 토카이니드 하이드로클로라이드, 리도카인 하이드로클로라이드 등); 항관절염제 (예: 페닐부타존, 설린닥, 페니실라민, 살살레이트, 피록시캄, 아자티오프린, 인도메타신, 메클로페나메이트 나트륨, 골드 나트륨 티오말레에이트, 케토프로펜, 오라노핀, 오로티오글루코스, 톨메틴 나트륨 등); 항통풍제(antigout agent) (예: 콜히친, 알로퓨리놀 등); 항응고제 (예: 헤파린, 헤파린 나트륨, 와파린 등); 혈전용해제 (예: 우로키나제, 스트렙토키나제, 알토플라제 등); 항섬유소용해제 (예: 아미노카프로산 등); 혈류학적 제제(hemorheologic agent) (예: 펜톡시필린 등); 항혈소판제 (예: 아스피린, 엠피린, 아스크립틴 등); 항경련제 (예: 발프로산, 디발프로에이트 나트륨, 페니토인, 페니토인 나트륨, 클로나제팜, 피리미돈, 페노바비톨, 페노바비톨 나트륨, 카바마제핀, 아모바비톨 나트륨, 메트석시미드, 메타비탈, 메포바비탈, 메페니토인, 펜석시미드, 파라메타디온, 에토토인, 페나세미드, 세코바비톨 나트륨, 클로라제페이트 디칼륨, 트리메타디온 등); 항파키슨제 (예: 에토석시미드 등); 항히스타민제/항소양제 (예: 하이드록시진 하이드로클로라이드, 디펜히드라민 하이드로클로라이드, 클로르페니라민 말레에이트, 브롬페니라민 말레에이트, 시프로헵타딘 하이드로클로라이드, 테르페나딘, 클레마스틴 푸마레이트, 트리프롤리딘 하이드로클로라이드, 카비녹사민 말레에이트, 디페닐피랄린 하이드로클로라이드, 페닌다민 타르트레이트, 아자타딘 말레에이트, 트리펠레나민 하이드로클로라이드, 덱스클로르페니라민 말레에이트, 메트딜라진 하이드로클로라이드, 트림프라진 타르트레이트 등); 칼슘 조절에 유용한 제제 (예: 칼시토닌, 부갑상선 호르몬 등); 항세균제 (예: 아미카신 설페이트, 아즈트레오남, 클로람페니콜, 클로람페니콜 팔미테이트, 클로람페니콜 나트륨 석시네이트, 시프로플록사신 하이드로클로라이드, 클린다마이신 하이드로클로라이드, 클린다마이신 팔미테이트, 클린다마이신 포스페이트, 메트로니다졸, 메트로니다졸 하이드로클로라이드, 젠타마이신 설페이트, 린코마이신 하이드로클로라이드, 토브라마이신 설페이트, 반코마이신 하이드로클로라이드, 폴리믹신 B 설페이트, 콜리스티메테이트 나트륨, 콜리스틴 설페이트 등); 항바이러스제 (예: 인터페론 감마, 지도부딘, 아만타딘 하이드로클로라이드, 리바비린, 아시클로비르 등); 항미생물제 (예: 세팔로스포린 (예: 세파졸린 나트륨, 세프라딘, 세파클로르, 세파피린 나트륨, 세프티족심 나트륨, 세포페라존 나트륨, 세포테탄 디나트륨, 세푸톡심 아조틸, 세포탁심 나트륨, 세파드록실 모노하이드레이트, 세프타지딤, 세팔렉신, 세팔로틴 나트륨, 세팔렉신 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 세파만돌 나페이트, 세폭시틴나트륨, 세포니시드 나트륨, 세포라니드, 세프트리악손 나트륨, 세프타지딤, 세파드록실, 세프라딘, 세푸록심나트륨 등), 페니실린 (예: 암피실린, 아목시실린, 페니실린 G 벤자틴, 사이클라실린, 암피실린 나트륨, 페니실린 G 칼륨, 페니실린 V 칼륨, 피페라실린 나트륨, 옥사실린 나트륨, 바캄피실린 하이드로클로라이드, 클록사실린 나트륨, 티카르실린 디나트륨, 아즐로실린 나트륨, 카르베니실린 인다닐 나트륨, 페니실린 G 칼륨, 페니실린 G 프로카인, 메티실린 나트륨, 나프실린 나트륨 등), 에리트로마이신 (예: 에리트로마이신 에틸석시네이트, 에리트로마이신, 에리트로마이신 에스톨레이트, 에리트로마이신 락토비오네이트, 에리트로마이신 시에아레이트, 에리트로마이신 에틸석시네이트 등), 테트라사이클린 (예: 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 독시사이클린 하이클레이트, 미노사이클린 하이드로클로라이드 등) 등); 항감염제 (예: GM-CSF 등); 기관지 확장제 (예: 교감신경 모방제(sympathomimetic) (예: 에피네프린 하이드로클로라이드, 메타프로테레놀 설페이트, 테르부탈린 설페이트, 이소에타린, 이소에타린 메실레이트, 이소에타린 하이드로클로라이드, 알부테롤 설페이트, 알부테롤, 비톨테롤, 메실레이트 이소프로테레놀 하이드로클로라이드, 테르부탈린 설페이트, 에피네프린 비타르트레이트, 메타프로테레놀 설페이트, 에피네프린, 에피네프린 비타르트레이트 등), 항콜린제 (예: 이프라트로퓸 브로마이드 등), 크산틴 (예: 아미노필린, 디필린, 메타프로테레놀 설페이트, 아미노필린 등), 비만 세포(mast cell) 안정화제 (예: 크로몰린 나트륨 등), 흡입형 코르티코스테로이드 (예: 플루리솔리드베클로메타손 디프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 모노하이드레이트 등), 살부타몰, 베클로메타손 디프로피오네이트 (BDP), 이프라트로퓸 브로마이드, 부데소니드, 케토티펜, 살메테롤, 크시나포에이트, 테르부탈린 설페이트, 트리암시놀론, 테오필린, 네도크로밀 나트륨, 메타프로테레놀 설페이트, 알부테롤, 플루니솔리드 등); 호르몬 (예: 안드로겐 (예: 다나졸, 테스토스테론 시피오네이트, 플루옥시메스테론, 에틸토스토스테론, 테스토스테론에나니헤이트, 메틸테스토스테론, 플루옥시메스테론, 테스토스테론 시피오네이트 등), 에스트로겐 (예: 에스트라디올, 에스트로피페이트, 공액 에스트로겐 등), 프로게스틴 (예: 메톡시프로게스테론 아세테이트, 노르에틴드론 아세테이트 등), 코르티코스테로이드 (예: 트리암시놀론, 베타메타손, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손 아세테이트, 프레드니손, 메틸프레드니솔론 아세테이트 현탁액, 트리암시놀론 아세토니드, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 메틸프레드니솔론 나트륨석시네이트, 하이드로코르티손 나트륨 석시네이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 트리암시놀론 헥사카토니드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 시피오네이트, 프레드니솔론, 플루오로코르티손 아세테이트, 파라메타손 아세테이트, 프레드니솔론 테불레이트, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 하이드로코르티손 나트륨 석시네이트 등), 갑상선 호르몬 (예: 레보티록신 나트륨 등) 등); 혈당강하제 (예: 사람 인슐린, 정제된 소 인슐린, 정제된 돼지 인슐린, 글리부리드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 톨부타미드, 톨라자미드 등); 혈지질 저하제 (예: 클로피브레이트, 덱스트로티록신 나트륨, 프로부콜, 로바스타틴, 니아신 등); 단백질 (예: DNase, 알기나제, 초과산화물 디스뮤타제, 리파제 등); 핵산 (예: 본원에서 기술된 임의의 단백질을 포함하는 치료상 유용한 임의의 단백질을 암호화하는 센스 또는 안티-센스 핵산 등); 조혈 자극에 유용한 제제 (예: 에리트로포이에틴 등); 항궤양제/항역류제 (예: 파모티딘, 시메티딘, 라니티딘 하이드로클로라이드 등); 항구토제/진토제 (예: 메클리진 하이드로클로라이드, 나빌론, 프로클로르페라진, 디멘하이드리네이트, 프로메타진 하이드로클로라이드, 티에틸페라진, 스코폴라민 등); 지용성 비타민 (예: 비타민 A, D, E, K 등); 뿐만 아니라 미토탄, 비사딘, 할로니트로소우레아, 안트로사이클린, 엘립티신 등과 같은 기타 약물을 포함할 수 있다.

또한, 약리학적 활성 제제로서 난용성 물질의 추가적인 예에는 "Therapeutic Category and Biological Activity Index" of The Merck Index(12th Ed'n, 1996)에 열거된 화합물이 포함될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 물질로서 스핑고리피드는 가수분해하여 지질과 스핑고신 또는 지하이드로스핑고신을 생성하는 복합지질을 의미할 수 있다.

본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상기 스핑고리피드는 바람직하게는 세라마이드(ceramide), 글루코실세라마이드(Glucosyl ceramide), 갈락토실세라마이드(Galactosyl ceramide), 스핑고마이엘린(Sphingomyelin), 파이토스핑고사인(Phytosphingosine), N-아세틸 파이토스핑고사인(N-Acetyl Phytosphingosine), 스테아릴 파이토스핑고사인(Stearyl Phytosphingosine)을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있고, 보다 바람직하게는 세라마이드, 글루코실세라마이드, 갈락토실세라마이드, 스핑고마이엘린을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 세라마이드일 수 있다.

본 발명에서 사용하는 핵심 물질로서 세라마이드는 자연적으로 존재하는 스핑고리피드(sphingolipid)계 화합물로서, 구체적으로는 라디칼에 아미노그룹이 존재하는 N-팔미틸 스핑고신(N-palmityl sphingosine)을 의미할 수 있다.

상기 세라마이드는 상기 난용성 약물에 포함되는 물질로서, 기존에는 리포좀 형태 또는 유화 형태로 사용하였음은 상술한 바와 같다.

본 발명에서 상기 난용성 물질로서 스핑고리피드는 상기 스핑고리피드의 외곽을 무정형으로 둘러싸며 접착되어 있는 알킬체인을 2개 이상 가진 계면활성제(또는 인지질)를 포함할 수 있다.

본 발명에 포함될 수 있는 알킬체인을 2개 이상 가진 계면활성제는 천연 계면활성제 또는 합성 계면활성제일 수 있다.

천연 계면활성제에는 대두 레시틴, 계란 레시틴, 수첨 레시틴(수첨 대두 레시틴 및 수첨 계란 레시틴), 스핑고신(sphingosine), 갱글리오사이드(ganglioside) 및 파이토스핑고신(phytosphingosine)을 포함하는 군으로부터 선택된 최소 1종 이상의 계면활성제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

천연 레시틴은 인산의 콜린 에스테르에 연결된 스테아르산, 팔미트산 및 올레산의 디글리세라이드의 혼합물이고, 통상적으로 포스파티딜콜린이라고 하며, 계란 및 대두와 같은 다양한 공급원으로부터 얻을 수 있다. 대두 레시틴 및 계란 레시틴(수첨 레시틴 포함)은 생물 시스템에서 오랫동안 안전하였고, 유화성 및 가용화성을 겸비하고 있으며, 대부분의 합성 계면활성제보다 더 빠르게 무해한 물질로 분해되는 경향이 있다. 시판되는 대두 레시틴으로는 Centrophase 및 Centrolex 제품 [판매원: Central Soya], Phospholipon [판매원: Phospholipid GmbH, Germany], Lipoid [판매원: Lipoid GmbH, Germany] 및 EPIKURON [판매원: Degussa]이 있다.

수첨 레시틴은 레시틴의 제어된 수소화의 산물로서, 본 발명의 기술적 사상에 포함될 수 있다.

미국 약전(USP)에 따르면 레시틴은, 다양한 양의 트리글리세라이드, 지방산 및 탄수화물과 같은 다른 물질과 혼합된, 포스포티딜콜린, 포스포티딜에탄올아민, 포스포티딜세린 및 포스포티딜이노시톨로 구성된, 아세톤-불용성 인지질의 복합 혼합물을 기술하는 일반명이다.

약제학적으로, 레시틴은 분산제, 유화제 및 안정화제로서 주로 사용되고, 근육내 및 정맥내 주사제, 비경구 영양 제형 및 국소용 제품에 포함된다. 레시틴은 흡입제, IM 및 IV 주사제, 경구 캡슐제, 현탁액제 및 정제, 직장 제제, 국소 제제 및 질 제제 용으로 FDA 비활성 첨가제 지침(Inactive Ingredients Guide)에도 열거되어 있다.

합성 계면활성제에는 디아실글리세롤 류, 포스파티드산 류, 포스포콜린 류, 포스포에탄올아민 류, 포스포글리세릴 류, 포스포세린 류, 혼합된 쇄 인지질 류, 리소인지질 류 및 페길화된 인지질 류를 포함할 수 있고, 그 구체적인 디아실글리세롤 류 등의 예시는 하기와 같으나, 이에 제한되는 것은 아니다:

디아실글리세롤

1,2-디라우로일-sn-글리세롤 (DLG)

1,2-디미리스토일-sn-글리세롤 (DMG)

1,2-디팔미토일-sn-글리세롤 (DPG)

1,2-디스테아로일-sn-글리세롤 (DSG)

포스파티드산

1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스파티드산, 나트륨염 (DMPA,Na)

1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티드산, 나트륨염 (DPPA,Na)

1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스파티드산, 나트륨염 (DSPA,Na)

포스포콜린

1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DLPC)

1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DMPC)

1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DPPC)

1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DSPC)

포스포에탄올아민

1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (DLPE)

1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (DMPE)

1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (DPPE)

1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (DSPE)

포스포글리세롤

1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염 (DLPG)

1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염 (DMPG)

1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-sn-1-글리세롤, 암모늄염 (DMP-sn-1-G,NH4)

1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염 (DPPG,Na)

1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염 (DSPG,Na)

1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포-sn-1-글리세롤, 나트륨염 (DSP-sn-1G,Na)

포스포세린

1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린, 나트륨염 (DPPS,Na)

혼합된 쇄 인지질

1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (POPC)

1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨염 (POPG,Na)

1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 암모늄염 (POPG,NH4)

리소인지질

1-팔미토일-2-리소-sn-글리세로-3-포스포콜린 (P-리소-PC)

1-스테아로일-2-리소-sn-글리세로-3-포스포콜린 (S-리소-PC)

페길화된 인지질

N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 2000)-MPEG-2000-DPPE

1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨염

N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 5000)-MPEG-5000-DSPE

1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨염

N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 5000)-MPEG-5000-DPPE

1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨염

N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 750)-MPEG-750-DSPE

1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨염

N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 2000)-MPEG-2000-DSPE

1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨염

본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상기 알킬체인을 2개 이상 가진 계면활성제의 함량은 스핑고리피드(ceramide) 100 중량부에 대하여 바람직하게는 10-200 중량부를 포함할 수 있고, 보다 바람직하게는 20-80 중량부를 포함할 수 있으며, 가장 바람직하게는 40-60 중량부를 포함할 수 있다. 종래의 리포좀의 경우 1.0%의 스핑고리피드를 녹이기 위해 5-10%의 계면활성제가 사용되나, 본 발명에 의한 무복계면 스핑고리피드의 경우는 1% 스핑고리피드를 녹이기 위해 0.2-1.0%만 사용하여도 물에 쉽게 녹일 수 있는 장점이 있다. 그러나 계면활성제를 과량 사용하면 스핑고리피드를 녹일 수 없다는 의미는 아니다. 다만 지나치게 과량 사용하면 계면활성제의 사용량에 비해 스핑고리피드의 함량 비율이 낮아져 효율이 현저히 감소해 그렇게 하는 것 자체가 의미가 없다는 것이다.

본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상기 무복계면 스핑고리피드의 크기는 바람직하게는 0.5-30 ㎛ 이고, 보다 바람직하게는 1-10 ㎛ 이며, 가장 바람직하게는 1.5-5 ㎛ 일 수 있다.

무복계면 스핑고리피드의 크기는 난용성인 스핑고리피드를 녹이는 기능적 측면에서 매우 중요하다. 왜냐하면 계면활성제의 소수성기가 품을 수 있는 스핑고리피드의 양을 결정하는 중요한 요소이기 때문이다. 리포좀의 경우도 소수성기 부근에 스핑고리피드가 완벽하게 용해되어 있다고 할 수 있을지 알 수 없지만, 무복계면 스핑고리피드의 경우 리포좀보다는 그 크기가 훨씬 크므로 적어도 개별 무복계면 스핑고리피드의 내부에 있는 스핑고리피드는 일정부분은 내부적으로 결정화가 되어 있을 수 있으나, 다만 그 외부가 계면활성제로 싸여 있고 이로 인해 유화타입으로 물에 녹아 있는 형태를 취하고 있고, 그 크기가 워낙 작아(리포좀에 비해서는 대단히 크지만) 비록 완벽하게 용해되어 있지는 않다고 해도 그 유화상태가 유지되는 한 인체(동물에 사용될 경우 동물의 몸)에 해로울 것이 없다는 인식에서 발명이 진행되었다고 할 수 있다.

본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 상기 무복계면 스핑고리피드 크기의 평균범위는 전체 직경 기준 바람직하게는 -200% 내지 200%이고, 보다 바람직하게는 -30% 내지 30%이며, 가장 바람직하게는 -10% 내지 10%로 균질도가 현저히 높다고 할 수 있다. 높은 균질도 확보는 상기 무복계면 스핑고리피드의 재결정화를 현저하게 지연시키는 매우 중요한 구성요소이다.

균질도가 높으면 재결정화가 지연되는지에 대한 정확한 메카니즘은 아직 충분히 밝혀지지는 않았다. 다만 무복계면 스핑고리피드 입자 상호간 반데르발스 인력이 무복계면 스핑고리피드 입자 상호간 제타 포텐셜에 의한 척력에 의해 상쇄되어 재결정화가 지연되는 것으로 추정하고 있다.

보다 상세하게 Stern의 이중층 이론에 따르면, 음으로 하전된 입자는 전기적으로 중화되려고 하기 때문에 입자표면의 음(-)전하는 수중의 반대전하 즉, 양(+) 전하를 끌어당겨 입자표면에서 밀집된 층을 이룬다. 이 층을 고정층(fixed layer 또는 Stern layer)이라고 부른다. 또한 고정충 바깥쪽에 양이온과 음이온이 모두 존재하고 결합이 약한 이동성층이 형성되는데 이 바깥층은 확산층(diffused layer 또는 Guoy layer)이라 한다. 입자가 이동할 때 확산층 바깥의 이온들은 이동하지 않고 머무르게 되는데 이때 입자와 함께 움직이는 이온층의 표면을 전단면(shear surface)이라고 한다. 입자표면과 고정층 및 확산층에는 전위가 존재하는데, 이러한 입자 표면의 전위를 직접 측정할 수 없어 입자가 이동할 때 주변을 감싸고 있는 전단면에서의 전위를 측정함으로써 간접적으로 파악할 수 있는데, 이 전단면에서의 전위를 제타 포텐셜(zeta potential)이라 한다. 상기 전위는 입자 표면에서 최대이며, 입자로부터 멀어질수록 감소한다. 같은 전하를 갖는 두 입자가 접근하게 되면 정전기적인 반발력에 의해 서로 밀어내게 되는데, 이 반발력은 입자 사이에 작용하는 반데르발스(van der Waals) 인력을 감소시켜 입자가 안정된 상태를 유지하도록 만든다.

요약하면, 상기 무복계면 스핑고리피드 입자의 균질도가 현저히 높아 입자들의 사이즈가 거의 동일하다면, 입자간 제타포텐셜에 의한 척력 및 반데르발스에 의한 인력이 거의 동일하다고 할 수 있고, 입자간 인력 및 척력이 거의 동일하면, 각각의 인력 및 척력이 상쇄되기 때문에(또는 척력이 인력보다 우수한 경우도 상정할 수 있다.) 무복계면 스핑고리피드 입자의 재결정화를 최대한 지연시킬 수 있는 것이다.

상술한 바와 같이 본 발명의 무복계면 스핑고리피드의 균질도를 현저히 높이기 위해서는 배상혼합의 개념을 가진 혼합칼날 구조체를 포함하는 인라인믹서를 사용하여야 한다.

배상혼합의 뜻은 "통과하는 액체를 계속하여 방향을 바꾸어가면서 2ⁿ, 3ⁿ, 4ⁿ 및 5ⁿ 등 또는 그 혼합의 형태로 절단하여 미세화 균질화할 수 있도록 도 5와 같이 정해진 간격에 10개 이하의 칼날, 바람직하기는 4개 이하의 칼날이 반복적으로 방향을 바꾸어 기 고정된 형태로 내부에 배치된 관로부분을 통과함으로써 각 칼날의 단위를 지날 때마다 무수히 용액이 개념적으로 절단되는 것과 같은 혼합을 의미한다.

본 발명에서는 이런 배상혼합이 가능한 믹서를 "배상혼합용믹서"라고 정의하고자 한다. 물론 배상혼합용믹서는 그 믹서의 어느 부분에서라도 상기 배상혼합이 가능한 구조를 포함하고 있기만 하면 되는 것이지 모든 관로가 배상혼합 구조를 가질 필요는 없다.

기존에도 마이크로플루다이저 또는 고압 호모지나이저와 같이 상기 배상혼합용믹서보다 강력한 교반능 또는 균질능을 갖는 믹서 또는 균질기는 이미 존재하였다. 그러나 놀랍게도 본 발명의 무복계면 스핑고리피드는 상술한 배상혼합용믹서를 통해서만 제조되었지, 일반 믹서는 물론, 마이크로플루다이저, 고압호모지나이저와 같이 매우 강력한 교반기 또는 균질기를 통해서도 제조할 수 없었다.

그 이유에 대해 생각해 보면, 일반적으로 고압호모지나이저나 마이크로플루다이저같은 경우는 1개 이상의 장소에 강력한 물리력을 전달하여 특정 물질을 파쇄하여 교반하는 기구인데, 물리력이 전달되는 부위는 강력하게 분쇄 교반될 수 있으나, 상기 부위에서 멀어지게 되면, 전달되는 물리력이 약해져 근본적으로 상기 물리력이 전달되는 부위보다 덜 분쇄 교반될 수밖에 없게 된다. 따라서, 입자가 미세하게 분쇄 교반될 수는 있으나, 생성되는 입자의 균질도는 나빠질 수밖에 없게 된다.

그러나, 상기 배상혼합용믹서의 경우는 투입되는 계면활성제 및 스핑고리피드 등이 상기 배상혼합용믹서의 관 내부에 포함하는 단위 칼날을 지날 때마다 정량적으로 1/2 내지 1/10으로 나뉘어 교반되는 과정을 거치게 된다.

또한, 상기 단위 칼날을 통과하는 과정을 무수히 많이 반복할수록 결합하는 스핑고리피드 및 계면활성제의 양 및 비율이 최초 투입되는 스핑고리피드 및 계면활성제의 투입량 및 투입 비율에 비례해 정량화되는 과정을 거치게 된다.

비록 초기 교반 단계에서는 결합되는 스핑고리피드 및 계면활성제의 비율 및/또는 양이 정량적이지 않다 하더라도 교반이 진행될수록 결합되는 스핑고리피드 및 계면활성제의 비율 및 양이 정량화되고, 결국 상술한 바와 같이 비율 및 양적 측면에서 정량화된 계면활성제 및 스핑고리피드가 결합할 경우 그 크기는 거의 동일하게 될 수밖에 없어, 생성 물질의 균질도가 현저히 높아지는 것으로 판단된다.

따라서, 본 발명에서 배상혼합용믹서를 사용하는 것은 가장 핵심적인 구성요소라 할 수 있다. 물론, 미래에는 수많은 균질기 또는 교반기가 등장할 것이고 실질적으로 본 발명이 추구하는 무복계면 스핑고리피드를 더 용이하게 제조할 수 있는 균질기 또는 교반기가 등장할 수 있는 가능성이 존재한다. 그러나 본 발명자들은 최초로 무복계면 상태의 스핑고리피드를 발견하였고, 또한, 물질발명은 그러한 상태의 물질 자체를 보호받는 것이지, 그 물질을 제조하는 방법에 권리범위가 제한될 수 없기에 본 발명의 권리범위가 상기 배상혼합용믹서에 제한되어 해석되어서는 안 될 것이다.

본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상기 혼합칼날구조체를 이루는 단위칼날들의 각 칼날의 개수는 바람직하게는 20개 이하, 보다 바람직하게는 10개 이하, 가장 바람직하게는 1-4개일 수 있다. 상기 혼합칼날구조체를 이루는 단위칼날들의 각 칼날의 개수가 증가할수록 상기 스핑고리피드 및 계면활성제의 비율 및 양이 보다 정량화되는 장점이 있으나, 배상혼합용믹서의 내부압력이 증가하여 기구가 파손될 염려가 있으므로, 가장 바람직한 상기 혼합칼날구조체를 이루는 단위칼날들의 각 칼날의 개수는 1-4개라 사료된다.

본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상기 혼합칼날구조체를 이루는 단위칼날의 개수는 바람직하게는 1-50개일 수 있고, 보다 바람직하게는 2-30개일 수 있으며, 가장 바람직하게는 4-15개일 수 있다. 상기 혼합칼날구조체를 이루는 단위칼날의 개수가 많아지면, 정량적으로 물질을 교반할 수 있어, 생성되는 물질의 균질도를 증가시킬 수 있으나, 너무 많을 경우 배상혼합용믹서의 내부 압력이 증가하여 기구가 파손될 염려가 있으므로, 상기 단위칼날의 개수는 4-15개가 가장 바람직하다.

한편, 본 명세서에서의 용어 상기‘혼합칼날구조체를 이루는 단위칼날’ 및 상기‘혼합칼날구조체를 이루는 단위칼날들의 각 칼날’는 하기 그림을 통해 이해될 수 있다.

상기 배상혼합용믹서를 이용할 경우 상기 배상혼합용믹서를 통과하는 유속 및 교반 시간은 사용하는 배상혼합용믹서마다 다를 수 있으나, 상기 무복계면물질이 되기 위해 갖추어야 할 다섯가지 조건을 설정해 놓았으므로, 목적물이 그렇게 될 때까지 필요한 만큼 반복하여 배상혼합을 하면 될 것이다.

본 발명의 무복계면 스핑고리피드를 제조하기 위해 상기 배상혼합용믹서를 사용하는 것은 필수 구성요소이나, 상기 배상혼합용믹서의 사용에 병행하여 다른 교반기를 사용하는 것을 제한하는 것은 아니다.

본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상기 무복계면 스핑고리피드는 상기 계면활성제 및 상기 스핑고리피드의 사이에 존재하는 지방산을 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 지방산은 필수적 구성요소는 아니나, 상기 지방산은 스핑고리피드에 붙어있는 계면활성제의 알킬체인과 불규칙적으로 엉겨 계면활성제가 정형화 하는 것을 방해함으로써 스핑고리피드끼리 결합하여 재결정화 될 확률을 현저히 낮추게 된다. 또한, 지방산은 용융상태에서 스핑고리피드를 잘 녹이므로 이를 계면활성제와 섞은 상태에 스핑고리피드를 투입할 경우 스핑고리피드의 분산도와 균질도를 높이는데 도움이 될 수 있다.

본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상기 지방산은 바람직하게는 스테아린산, 팔미틱산, 미리스틴산 및 라우릴산을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상기 지방산은 상기 스핑고리피드에 대하여 1-1000 중량부를 포함할 수 있고, 보다 바람직하게는 10-500 중량부를 포함할 수 있으며, 가장 바람직하게는 20-100 중량부를 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 물에 녹일 경우, 상술한 무복계면 스핑고리피드를 생성하는 무수무복계면 스핑고리피드를 제공한다.

본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상기 무수무복계면 스핑고리피드는 극성을 가지는 유기용매를 포함할 수 있다.

본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상기 극성을 가지는 유기용매는 바람직하게는 -0H기가 2개 이상인 유기용매일 수 있고, 보다 바람직하게는 글리세린, 1·3 부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 에탄올, 에틸렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

상기 무수무복계면 스핑고리피드를 만들기 위해 최초 스핑고리피드 및 상기 계면활성제에 극성을 가지는 유기용매를 더하여 유동상으로 만드는 과정을 거치게 된다. 무수무복계면 스핑고리피드에는 무복계면 스핑고리피드와는 달리 -OH와 같은 극성을 가진 유기용매가 내포되어 있다. 그리고 상기 유기용매는 통상 무수무복계면 스핑고리피드를 물에 녹이면 대부분 물에 녹아 나와 무복계면 스핑고리피드에는 대부분 붙어있지 않는 상태를 유지한다.

따라서, 상기 극성 유기용매는 무수무복계면물질에는 필수적인 구성요소라 할 수 있으나, 무복계면물질에서는 그렇게 보기는 어렵기 때문에 본 명세서에서는‘혼합보조제’라 명명하기로 한다.

혼합보조제는 스핑고리피드와 계면활성제가 고체인 경우가 많으므로 배상혼합을 하려면 용액상태가 되어야 하므로 이를 위해 액상의 물질을 넣어 적정점도의 혼합물을 만드는 역할을 수항하고, 또한 승온(昇溫)시 상기 스핑고리피드와 계면활성제가 타는 것을 방지하는 역할을 수행한다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 무수무복계면 스핑고리피드의 제조방법을 제공한다: (a) 친수성 부분에 붙어있는 알킬체인을 2개 이상 가진 계면활성제 및 -OH기가 2개 이상인 극성 유기용매를 혼합하는 단계; (b) 상기 단계 (a)의 혼합물을 승온(昇溫) 교반하여 상기 혼합물의 유동성을 향상시키는 단계; (c) 상기 단계 (b)의 혼합물에 난용성 물질로서 스핑고리피드를 투입하는 단계; (d) 상기 단계 (c)의 스핑고리피드가 투입된 혼합물을 배상혼합의 개념을 가진 혼합칼날구조체를 포함하는 믹서를 사용하여 배상혼합하는 단계; 및 (e) 상기 단계 (d)의 배상혼합된 혼합물을 고체화하는 단계.

본 발명에서 상기 무수무복계면 스핑고리피드의 제조방법과 관련된 사항은 상술한 무복계면 스핑고리피드와 동일하므로, 본 명세서가 과도하게 복잡해지는 것을 방지하기 위해 그 기재를 생략한다.

본 발명의 화장료 조성물은 상술한 무복계면 스핑고리피드 이외에 다른 성분들을 포함할 수 있다. 본 발명의 실시예에 따르면, 본 발명의 화장료 조성물은 글리세린, 부틸렌 글라이콜, 폴리옥시에칠렌 경화피마자유, 토코페릴 아세테이트, 시트릭산, 판테놀, 스쿠알란, 소듐 시트레이트 및 알란토인으로 포함된 군으로부터 선택되는 최소 하나의 보조성분을 추가적으로 포함하며, 보다 바람직하게는 글리세린, 폴리옥시에칠렌 경화피마자유, 토코페릴 아세테이트, 스쿠알란 및 소듐 시트레이트을 추가적으로 포함하고, 부틸렌 글라이콜, 시트릭산, 판테놀 및 알란토인으로 구성된 군으로부터 선택되는 최소 하나의 성분을 포함하며, 가장 바람직하게는 글리세린, 부틸렌 글라이콜, 폴리옥시에칠렌 경화피마자유, 토코페릴 아세테이트, 시트릭산, 판테놀, 스쿠알란, 소듐 시트레이트 및 알란토인 모두를 추가적으로 포함한다.

본 발명의 화장료 조성물은 기본적으로 피부에 도포되는 것이므로, 당업계의 화장료 조성물을 참조하여 제공될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.

본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.

본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.

본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올, 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가, 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 무복계면 스핑고리피드를 포함하는 약제학적 조성물일 수 있다.

본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 경구 또는 비경구 등의 다양한 경로로 투여할 수 있으며, 예컨대 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여할 수 있다. 바람직하게는 비경구 투여 중 경피투여, 보다 바람직하게는 도포에 의한 국부 투여(topical application) 방식으로 적용된다.

본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은, 경구형 제형인 경우 성인 기준으로 0.1-100 ㎎/kg 의 양을 1일 1회 내지 수회 투여할 수 있으며, 외용제인 경우에는 성인 기준으로 1일당 1.0 내지 3.0 ml의 양으로 1일 1 내지 5회 도포하여 1개월 이상 계속 하는 것이 좋다. 다만, 상기 투여량은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 연고, 크림 등의 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액 등을 비롯하여 약제학적 제제에 적합한 어떠한 형태로든 사용할 수 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.

본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 무복계면 스핑고리피드를 포함하는 식품 조성물일 수 있다.

본 발명의 조성물이 식품 조성물로 제조되는 경우, 유효성분뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.

예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 유효성분 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.

한편, 본 발명의 구체적 실시예에서 본 발명 조성물의 유효성분에 대한 세포 생존율 분석 결과 본 발명 조성물의 유효성분은 천연물질로서 인체에 무해한 물질임이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 유효성분은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 장기간 사용 시에도 안심하고 사용할 수 있으며, 특히 상기한 바와 같은 화장료, 약제학적 및 식품 조성물에 안전하게 적용할 수 있다.

본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:

(a)　본 발명은 난용성 물질로서 스핑고리피드(ceramide) 100 중량부 및 친수성 부분에 붙어있는 알킬체인을 2개 이상 가진 계면활성제를 포함하되, 상기 스핑고리피드에 대하여 상기 계면활성제의 양은 10-200 중량부이며, 상기 계면활성제는 상기 스핑고리피드의 외곽을 무정형으로 둘러싸며 접착되어 있는 형태가 되어 유화타입으로 물에 녹아 있고, 상기 계면활성제가 붙어 있는 상기 스핑고리피드의 평균 직경이 0.5-30 ㎛이고, 그 크기의 평균범위가 직경기준 ±200% 이내인 것을 특징으로 하는 무복계면 스핑고리피드를 제공한다.

(b) 본 발명의 무복계면 스핑고리피드는 기존의 리포좀 형태 또는 유화형태로 스핑고리피드를 가용화한 방법과 비교하여 녹일 수 있는 스핑고리피드의 함량을 수십배 내지 수백배까지 높일 수 있는 장점이 있다.

(c) 본 발명의 무복계면 스핑고리피드는 인체에 부작용을 일으킬 여지가 있는 가용화제를 전혀 사용하지 않아 인체에 일으키는 부작용을 최소화할 수 있는 장점이 있다.

도 1은 기존 리포좀의 일 실시예를 나타낸다.
도 2는 기존 리포좀의 다른 실시예를 나타낸다.
도 3은 기존 리포좀의 또 다른 실시예를 나타낸다.
도 4는 1개 무복계면물질이 물속에서의 유화된 형태를 개념적으로 도시한 것을 나타낸다.
도 5는 배상혼합의 개념을 가진 혼합칼날구조체를 포함하는 인라인믹서를 나타낸다.
도 6은 본 발명의 무복계면 스핑고리피드의 제조공정의 모식도를 나타낸다.
도 7은 대조구로서 스핑고리피드 및 실시예 17의 방법으로 제조한 무복계면 스핑고리피드의 DSC 그래프를 나타낸다.
도 8은 대조구로서 스핑고리피드 및 실시예 18의 방법으로 제조한 무복계면 스핑고리피드의 DSC 그래프를 나타낸다.
도 9는 대조구로서 스핑고리피드 및 본 발명의 실시예 3의 방법으로 제조한 무복계면 스핑고리피드의 SEM 사진을 나타낸다. 상기 사진에서 1000 및 7000은 SEM 배율을 나타낸다.
도 10은 실시예 17 내지 19의 방법으로 제조한 본 발명의 무복계면 스핑고리피드의 수용화도 평가 그래프를 나타낸다.
도 11 내지 도 13은 은 실시예 3의 방법으로 제조한 본 발명의 무복계면 스핑고리피드의 기간별(1일 내지 2년) 균질성 평가를 나타낸다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명 하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예

본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 “%“는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (중량/중량) %, 고체/액체는 (중량/부피) %, 그리고 액체/액체는 (부피/부피) %이다.

제조예 1 : 무복계면 스핑고리피드의 제조

제조예 1-1 : 교반기 종류에 따른 무복계면 스핑고리피드의 제조

하기 표 1의 조성으로 제 1 오픈탱크에서 고온에 비교적 안정한 스핑고리피드(스핑고리피드로 세라마이드를 사용하였다. 이하 실시예에 기재된 스핑고리피드는 세라마이드를 의미하는 것으로 볼 수 있다.) 및 디프로필렌글리콜을 분산시키고, 제 2 오픈탱크에서 고온에 취약한 수첨레시틴, 수첨레시틴과의 사전혼합이 필요한 글리세릴스테아레이트 및 스테아린산을 교반 혼합한 후, 제 1 오픈탱크와 제 2 오픈탱크의 용액을 호모믹서로 교반 혼합하여 실시예 1의 물질을 제조하였고, 제 1 오픈탱크와 제 2 오픈탱크의 용액을 마이크로플루다이저로 교반 혼합하여 실시예 2의 물질을 제조하였으며, 제 1 오픈탱크와 제 2 오픈탱크의 용액을 인라인믹서로 교반 혼합하여 실시예 3의 물질을 제조하였다. 제조결과 실시예 1 및 실시예 2의 경우 무복계면 스핑고리피드가 제조되지 않았으나, 실시예 3의 경우 본 발명의 무복계면 스핑고리피드가 제조되었다.

성분	실시예 1 (중량%)	실시예 2 (중량%)	실시예 3 (중량%)
스핑고리피드	40	40	40
수첨레시틴(PC 75%)	20	20	20
스테아린산	10	10	10
디프로필렌글리콜	20	20	20
글리세릴스테아레이트	10	10	10
무복계면물질 제조 여부	제조×	제조×	제조○

제조예 1-2 : 지방산 미포함 무복계면 스핑고리피드의 제조

지방산을 포함하지 않는 점 및 혼합보조제로 정제수(실시예 4), 디프로필렌글리콜(실시예 5) 및 에탄올(실시예 6)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 1-1 중 인라인믹서를 사용하여 교반하는 방법과 동일한 방법으로 무복계면 스핑고리피드를 제조하였으며, 구체적인 조성은 하기 표 2와 같다.

성분	실시예 4 (중량%)	실시예 5 (중량%)	실시예 6 (중량%)
스핑고리피드	40	40	40
수첨레시틴	20	20	20
정제수	40	-	-
디프로필렌글리콜	-	40	-
에탄올	-	-	40
무복계면물질 제조 여부	제조○	제조○	제조○

제조예 1-3 : 계면활성제 종류에 따른 무복계면 스핑고리피드의 제조

하기 표 3의 조성으로 제 1 오픈탱크에서 고온에 비교적 안정한 스핑고리피드 및 디프로필렌글리콜을 분산시키고, 제 2 오픈탱크에서 고온에 취약한 계면활성제, 계면활성제와 사전혼합이 필요한 글리세릴스테아레이트 및 스테아린산을 교반 혼합한 후, 제 1 오픈탱크와 제 2 오픈탱크의 용액을 인라인믹서로 교반 혼합하여 무복계면 스핑고리피드를 제조하였다. 계면활성제로 PEG-150 Stearate를 사용하여 실시예 7의 물질을 제조하였고, 계면활성제로 수첨레시틴(PC 75%)를 사용하여 실시예 8의 물질을 제조하였으며, 계면활성제로 난황 레시틴을 사용하여 실시예 9의 물질을 제조하였으며, 계면활성제로 PEG-30 Dipolyhydroxystearate를 사용하여 실시예 10의 물질을 제조하였으며, 계면활성제로 갱글리오사이드를 사용하여 실시예 11의 물질을 제조하였다. 실시예 8 내지 실시예 11의 경우 무복계면 스핑고리피드가 제조되었으나, 실시예 7의 경우 무복계면 스핑고리피드가 제조되지 않았다. 계면활성제로서 PEG-150 Stearate는 친수성 부분에 붙어있는 알킬체인이 1개인 계면활성제이기 때문에 본 발명의 무복계면 스핑고리피드가 제조되지 않았을 거라 사료된다.

성분	실시예 7 (중량%)	실시예 8 (중량%)	실시예 9 (중량%)	실시예 10 (중량%)	실시예 11 (중량%)
스핑고리피드	40	40	40	40	40
PEG-150 Stearate	20	-	-	-	-
수첨레시틴(PC 75%)	-	20	-	-	-
레시틴	-	-	20	-	-
PEG-30 Dipolyhydroxystearate	-	-	-	20	-
갱글리오사이드	-	-	-	-	20
디프로필렌글리콜	20	20	20	20	20
글리세릴스테아레이트	10	10	10	10	10
스테아린산	10	10	10	10	10
무복계면물질 제조여부	제조×	제조○	제조○	제조○	제조○

제조예 1-4 : 지방산 종류에 따른 무복계면 스핑고리피드의 제조

지방산으로 라우릭산(실시예 12), 미리스틱산(실시예 13), 팔미틱산(실시예 14), 스테아린산(실시예 15) 및 베헤닉산(실시예 16)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 1-1 중 인라인믹서를 사용하여 교반하는 방법과 동일한 방법으로 무복계면 스핑고리피드를 제조하였으며, 구체적인 조성은 하기 표 4와 같다. 실시예 12, 실시예 13 및 실시예 14의 경우 무복계면 스핑고리피드를 제조할 수 있었으나, 실시예 10 및 실시예 11의 경우 무복계면 스핑고리피드를 제조할 수 없었다.

성분	실시예 12 (중량%)	실시예 13 (중량%)	실시예 14 (중량%)	실시예 15 (중량%)	실시예 16 (중량%)
스핑고리피드	40	40	40	40	40
수첨레시틴(PC 75%)	20	20	20	20	20
디프로필렌글리콜	20	20	20	20	20
글리세릴스테아레이트	10	10	10	10	10
라우릭산(C12)	10	-	-	-	-
미리스틱산(C14)	-	10	-	-	-
팔미틱산(C16)	-	-	10	-	-
스테아린산(C18)	-	-	-	10	-
베헤닉산(C22)	-	-	-	-	10
무복계면 물질 제조여부	제조○	제조○	제조○	제조○	제조○

제조예 1-5 : 수첨레시틴 PC 함량에 따른 무복계면 스핑고리피드의 제조

계면활성제로 PC75% 수첨레시틴(실시예 17), PC80% 수첨레시틴(실시예 18) 및 PC50% 수첨레시틴(실시예 19)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 1-1 중 인라인믹서를 사용하여 교반하는 방법과 동일한 방법으로 무복계면 스핑고리피드를 제조하였으며, 구체적인 조성은 하기 표 5와 같다. 실시예 17 내지 19의 경우 모두 무복계면 스핑고리피드를 제조할 수 있었으나, 실시예 17 및 실시예 18의 경우가 가장 안정적인 수용화 상태를 나타내었다.

성분	실시예 17 (중량%)	실시예 18 (중량%)	실시예 19 (중량%)
스핑고리피드	40	40	40
수첨레시틴(PC75%)	10	-	-
수첨레시틴(PC80%)	-	10	-
수첨레시틴(PC50%)	-	-	10
디프로필렌글리콜	20	20	20
글리세릴스테아레이트	10	10	10
스테아린산	10	10	10
무복계면물질 제조여부	제조○	제조○	제조○

제조예 2 : 무수무복계면 스핑고리피드의 제조

상기 제조예 1의 방법으로 제조한 무복계면 스핑고리피드를 고체화하고, 미세 분말화하여 무수무복계면 스핑고리피드를 제조하였다.

실험예 1 : 무복계면 스핑고리피드의 물성 평가

실험예 1-1 : 무정형 상태의 확인

상기 실시예 3의 방법으로 제조한 무복계면 스핑고리피드를 전자주사현미경(SEM)을 이용하여 무정형 상태를 확인하였다. 배율을 7000배 및 1000배로 하여 촬영을 하였으며, 구체적인 결과는 도 9에 나타내었다. 도 9의 파란색 글씨로 표시한 사진이 스핑고리피드 자체인데, 보이는 것처럼 매우 규칙적인 배열을 하고 있음을 알 수 있었다. 규칙적 배열의 스핑고리피드 결정에 의해 물에 분산되지 않으며 일순간 물리적인 힘에 의해 분산된다 하더라도 바로 재결정이 일어나는 상태가 된다. 그러나 실시예 3의 결과물을 전자주사현미경으로 촬영한 붉은색 글씨로 표시한 사진을 보면, 무정형 상태의 결정이 불규칙하게 분산되어 있는 것을 확인할 수 있었다. 스핑고리피드의 무정형 형태 및 결정의 불규칙한 배열에 의해 수분산이 매우 용이 해지며, 장시간(실온에서 3년이상) 수분산된 상태를 유지하게 된다.

실험예 1-2 : 균질도 및 분산성 평가

무복계면 스핑고리피드의 수상에 대한 분산성, 균질도, 입자크기의 측정방법은 Zeta-Potential Analyzer를 이용하여 전위차를 측정하여 개략적으로 알 수 있으나, 이러한 방법은 콜로이드계에서 재결정을 대한 유무를 확인하기에는 한계가 있다. 따라서, 직접적으로 Microscope를 이용하여 경시변화에 따른 유화입자의 사이즈, 균질성 등을 일일이 확인하여 그 안정성을 확인하였다. 하기 표 6 및 도 11 내지 도 13의 입자 사진을 보면, 경시변화에 따른 스핑고리피드의 재결정이 관찰되지 않고, 입자사이즈도 2.6-3.8 ㎛의 일정한 분포를 보이는 것을 보면 재결정에 의한 응집현상이 나타나지 않는 것을 확인할 수 있다.

일반적으로 입자는 경시변화에 따라 입자사이즈가 틀리면 서로의 척력과 인력의 차이로 인해 합일과 응집이 일어나고, 이러한 합일과 응집이 가속화되면 안정도에 영향을 끼치면서, 입자사이즈가 매우 커지게 된다. 하지만, 도 11 내지 도 13의 입자사진을 보면, 경시변화에 따른 입자사이즈가 균일하게 나타나기 때문에, 매우 안정한 형태를 보이고 있다고 볼 수 있다.

제조방법	기간에 따른 입자 크기(㎛)
	1일 후	7일 후	1달 후	3달 후	1년 후	2년 후
실시예 3	2.65-3.61	2.73-3.51	2.64-3.21	2.7-3.24	3.24-3.76	3.32-3.67

실험예 1-3 : 수용화도 평가

스핑고리피드 함량을 30중량%로 고정하고, 계면활성제와 용제의 함량을 조절하여 상기 표 5에 나타낸 조성으로 실시예 17 내지 실시예 19의 무복계면 스핑고리피드를 제조하고, 각각의 조성물 시료 10 중량%를 90중량%의 정제수가 든 둥근 플라스크에 담고 밀봉한 후 70℃에서 30분간 자석 교반기를 이용하여 분산시킨 후, 100 ㎖ 메스실린더를 이용하여 수용화도(스핑고리피드의 불림(팽창) 정도)를 평가하였다.

그 결과는 하기 표 7 및 도 10에 나타내었다. 평가결과, 수첨레시틴의 인지질(PC) 함량에 따라 수용화 정도가 다르다는 사실을 알 수 있었다. 그러나 인지질의 함량이 75%, 80%인 경우에는 반복적인 실험을 통해서도 그 수용화도의 차이가 크지 않았는바, 통상적으로 수첨레시틴에서 인지질의 함량이 75% 이상이면 무난하게 제품에 적용할 수 있을 것으로 평가할 수 있었다.

분류	실시예 17	실시예 18	실시예 19
두께(cm)	3.2	3.1	2.1

실험예 1-4 : 수분함량 측정

완성된 무복계면 스핑고리피드의 동결건조 및 분말화를 통해 의약품 원료로서의 사용 편의성을 높일 수 있는지 여부를 확인하기 위해 수분함량을 측정하였다. 상기 제조예 1-2의 실시예 4, 5 및 6의 무복계면 스핑고리피드를 10%농도로 물에 분산한 다음 원심분리기를 이용하여 10000 rpm에서 15분간 원심분리후 맑은 상등액을 취해 수분 정량을 해본 결과 수분의 함량이 하기 표 8과 같이 측정되었다. 상기 실험을 통해 디프로필렌글라이콜 및 에탄올 등의 용매는 쉽게 물에서 빠져나와 난용성 물질을 혼합하여 배상혼합을 할 수 있도록 하는 혼합보조제로서의 역할을 수행한다는 것을 알았다.

성분	실시예 4	실시예 5	실시예 6
10% 수용액 수분함량	98.9%	93.7%	96.9%

실험예 1-5 : DSC 측정

실시예 17 및 실시예 18의 방법으로 제조한 무복계면 스핑고리피드의 상전이 온도를 측정하기 위하여 DSC 그래프를 분석하였다. 대조구로서 원재료인 스핑고리피드를 사용하였다.

대조구 및 실시예 17의 방법으로 제조한 무복계면 스핑고리피드의 DSC 그래프는 도 7에 나타내었으며, 대조구 및 실시예 18의 방법으로 제조한 무복계면 스핑고리피드의 DSC 그래프는 도 8에 나타내었다. 도 7에 나타난 바와 같이, 대조구의 경우 (a), 상온에서 결정형태인 스핑고리피드가 액상으로 상전이하는 온도가 97℃임에 반하여, 본 발명의 실시예 17의 방법으로 제조한 무복계면 스핑고리피드(b)의 경우 액상으로 상전이하는 온도는 45.45℃인 바, 상전이 온도의 현저한 차이가 발생함을 확인할 수 있었다. 도 8에 나타난 바와 같이, 대조구의 경우 (a), 상온에서 결정형태인 스핑고리피드가 액상으로 상전이하는 온도가 97.70℃임에 반하여, 본 발명의 실시예 18의 방법으로 제조한 무복계면 스핑고리피드(b)의 경우 액상으로 상전이하는 온도는 52.08℃인 바, 상전이 온도의 현저한 차이가 발생함을 확인할 수 있었다.

제형예 1

본 발명의 실시예 3의 무복계면 스핑고리피드를 함유한 화장료 중 유연 화장수의 제형예는 다음과 같다.

성분	함량(중량%)
실시예 3 무복계면 스핑고리피드	0.5
1,3-부틸렌글리콜	5.2
올레일알코올	1.5
에탄올	3.2
폴리솔베이트 20	3.2
벤조페논-9	2.0
카르복실비닐폴리머	1.0
글리세린	3.5
향	미량
방부제	미량
정제수	잔량
계	100

제형예 2

본 발명의 실시예 3의 무복계면 스핑고리피드를 함유한 화장료 중 밀크로션의 제형예는 다음과 같다.

성분	함량(중량%)
실시예 3 무복계면 스핑고리피드	0.6
글리세린	5.1
프로필렌글리콜	4.2
토코페릴아세테이트	3.0
유동파라핀	4.6
트리에탄올아민	1.0
스쿠알란	3.1
마카다미아너트오일	2.5
폴리솔베이트 60	1.6
솔비탄세스퀴롤레이트	1.6
프로필파라벤	0.6
카르복실비닐폴리머	1.5
향	미량
방부제	미량
정제수	잔량
계	100

제형예 3

본 발명의 실시예 3의 무복계면 스핑고리피드를 함유한 화장료 중 영양크림의 제형예는 다음과 같다.

성분	함량(중량%)
실시예 3 무복계면 스핑고리피드	1.0
글리세린	4.0
바셀린	3.5
트리에탄올아민	2.1
유동파라핀	5.3
스쿠알란	3.0
밀납	2.6
토코페릴아세테이트	5.4
폴리솔베이트 60	3.2
카르복실비닐폴리머	1.0
솔비탄세스퀴올레이트	3.1
향	미량
방부제	미량
정제수	잔량
계	100

제형예 4

본 발명의 실시예 3의 무복계면 스핑고리피드를 함유한 화장료 중 맛사지 크림의 제형예는 다음과 같다.

성분	함량(중량%)
실시예 3 무복계면 스핑고리피드	0.5
글리세린	4.0
바셀린	3.5
트리에탄올아민	0.5
유동파라핀	24.0
스쿠알란	3.0
밀납	2.1
토코페릴아세테이트	0.1
폴리솔베이트 60	2.4
카르복실비닐폴리머	1.0
솔비탄세스퀴올레이트	2.3
향	미량
방부제	미량
정제수	잔량
계	100

제형예 5

본 발명의 실시예 3의 무복계면 스핑고리피드를 함유한 화장료 중 팩의 제형예는 다음과 같다.

성 분	함량(중량%)
실시예 3 무복계면 스핑고리피드	1.0
에틸알코올	3.0
EDTA-2Na	0.02
프로필렌 글리콜	5.1
글리셀린	4.5
카보폴	1.0
폴리옥사이드	0.1
방부제	미량
향	미량
정제수	잔량
계	100

100 난용성물질
200 계면활성제
201 계면활성제의 친수성 부분
202 계면활성제의 알킬체인 부분

Claims (17)

1. 난용성 물질로서 스핑고리피드(sphingolipid) 100 중량부 및
   친수성 부분에 붙어있는 알킬체인을 2개 이상 가진 계면활성제를 포함하되,
   상기 스핑고리피드에 대하여 상기 계면활성제의 양은 10-200 중량부이며,
   상기 계면활성제는 상기 스핑고리피드의 외곽을 무정형으로 둘러싸며 접착되어 있는 형태가 되어 유화타입으로 물에 녹아 있고,
   상기 계면활성제가 붙어 있는 상기 스핑고리피드의 평균 직경이 0.5-30 ㎛이고, 그 크기의 평균범위가 직경기준 ±200% 이내인 것을 특징으로 하는 무복계면 스핑고리피드.
   
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 스핑고리피드는 세라마이드(ceramide), 글루코실세라마이드(Glucosyl ceramide), 갈락토실세라마이드(Galactosyl ceramide), 스핑고마이엘린(Sphingomyelin), 파이토스핑고사인(Phytosphingosine), N-아세틸 파이토스핑고사인(N-Acetyl Phytosphingosine), 스테아릴 파이토스핑고사인(Stearyl Phytosphingosine)을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 무복계면 스핑고리피드.
   
3. 제 1 항에 있어서,
   상기 스핑고리피드는 세라마이드(ceramide)인 것을 특징으로 하는 무복계면 스핑고리피드.
   
4. 제 1 항에 있어서,
   상기 무복계면 스핑고리피드는 상기 계면활성제 및 상기 스핑고리피드의 사이에 존재하는 지방산을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 무복계면 스핑고리피드.
   
5. 제 4 항에 있어서,
   상기 지방산은 상기 스핑고리피드에 대하여 10-1000 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 무복계면 스핑고리피드.
   
6. 제 4 항 또는 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 지방산은 올레인산, 리놀레산, 베헤닉산, 아라키돈산, 스테아린산, 팔미틴산, 미리스틴산 및 라우릴산을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 무복계면 스핑고리피드.
   
7. 제 1 항에 있어서,
   상기 계면활성제는 레시틴 계열의 난황 레시틴 또는 대두 레시틴인 것을 특징으로 하는 무복계면 스핑고리피드.
   
8. 제 7 항에 있어서,
   상기 레시틴은 수첨레시틴인 것을 특징으로 하는 무복계면 스핑고리피드.
   
9. 제 7 항에 있어서,
   상기 레시틴의 PC 함량은 70-90%인 것을 특징으로 하는 무복계면 스핑고리피드.
   
10. 물에 녹일 경우,
    상기 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 무복계면 스핑고리피드를 생성하는 무수무복계면 스핑고리피드.
    
11. 제 10 항에 있어서,
    상기 무수무복계면 스핑고리피드는 혼합보조제로서 극성을 가지는 유기용매를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 무수무복계면 스핑고리피드.
    
12. 제 11 항에 있어서,
    상기 극성을 가지는 유기용매는 -0H기가 2개 이상인 것을 특징으로 하는 무수무복계면 스핑고리피드.
    
13. 제 12 항에 있어서,
    상기 극성을 가지는 유기용매는 글리세린, 1·3 부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 에틸렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 무수무복계면 스핑고리피드.
    
14. 하기 단계를 포함하는 무수무복계면 스핑고리피드의 제조방법:
    (a) 친수성 부분에 붙어있는 알킬체인을 2개 이상 가진 계면활성제 및 -OH기가 2개 이상인 극성 유기용매를 혼합하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)의 혼합물을 승온(昇溫) 교반하여 상기 혼합물의 유동성을 향상시키는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)의 혼합물에 난용성 물질로서 스핑고리피드를 투입하는 단계;
    (d) 상기 단계 (c)의 스핑고리피드가 투입된 혼합물을 배상혼합의 개념을 가진 혼합칼날구조체를 포함하는 믹서를 사용하여 배상혼합하는 단계; 및
    (e) 상기 단계 (d)의 배상혼합된 혼합물을 고체화하는 단계.
    
15. 제 14 항에 있어서,
    상기 혼합칼날구조체를 이루는 단위칼날들의 각 칼날의 개수가 10개 이하인 것을 특징으로 하는 무수무복계면 스핑고리피드의 제조방법.
    
16. 제 14 항에 있어서,
    상기 혼합칼날구조체를 이루는 단위칼날의 개수가 5-30개 인 것을 특징으로 하는 무수무복계면 스핑고리피드의 제조방법.
    
17. 상기 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항의 방법으로 제조한 무수무복계면 스핑고리피드에 물을 첨가하는 단계를 포함하는 무복계면 스핑고리피드 제조방법.

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