CN116113398A - 用于保健品的支链氨基酸表面活性剂 - Google Patents

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Abstract

保健制剂，包括本发明的表面活性剂、配制成固体、液体或乳液的活性成分。本公开提供了保健品的制剂，所述保健品诸如：处方药、非处方药；矿物质、草药和/或维生素补充剂；在医院、诊所、医生办公室和姑息护理场所施用的药物；疫苗、组织、器官和细胞移植物和/或移植体和/或输注剂；以及伤口护理制剂，包括局部软膏剂、洗剂、清洁剂、擦拭物、绷带和敷料。活性物可以作为制剂的溶质、溶剂、粒子或油不混溶组分包含在制剂中。活性物可以包含在片剂、胶囊、酊剂、液体或乳液中。本发明的保健制剂包括适合用于口服、局部和/或通过注射施用的制剂。

Description

用于保健品的支链氨基酸表面活性剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年7月13日提交的临时申请号63/051,190的优先权，其通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及用于保健品的支链表面活性剂。此类支链表面活性剂可包括氨基酸的硅氧烷衍生物，其中硅氧烷衍生物具有表面活性性质。
背景技术
表面活性剂(具有表面活性性质的分子)广泛用于从洗涤剂到护发产品到化妆品的制剂中的商业应用。通常将具有表面活性性质的化合物添加到预期改善人或动物健康的制剂中。一些保健品包括药物、营养品、维生素和/或矿物质补充剂，以及伤口敷料。表面活性剂在许多保健导向或相关制剂中是一种重要的组分，至少部分因为一些表面活性剂有助于提高可以以方便地定过大小(sized)的剂量包含的活性成分、稳定剂、填料、赋形剂、助剂等等的量和/或因为在制剂中包含表面活性剂对于产品的制造和/或包装是有用的。
表面活性剂可以是不带电荷的、两性离子的、阳离子的或阴离子的。尽管原则上任何表面活性剂类别(例如阳离子的、阴离子的、非离子的、两性的)均适于清洗或清洁应用，但在实践中许多个人护理清洁剂和家用清洁产品用来自两种或更多种表面活性剂类别的两种或更多种表面活性剂的组合来配制。
通常，表面活性剂是两亲性分子，具有相对不溶于水的疏水“尾部”基团和相对溶于水的亲水“头部”基团。这些化合物可以吸附在界面处，诸如两种液体、液体与气体或液体与固体之间的界面。在包含相对极性和相对非极性组分的体系中，疏水尾部优先与相对非极性的一种或多种组分相互作用，而亲水头部优先与相对极性的一种或多种组分相互作用。在水和油之间的界面的情况下，亲水头部基团优先延伸到水中，而疏水尾部优先延伸到油中。当添加到水-气体界面时，亲水头部基团优先延伸到水中，而疏水尾部优先延伸到气体中。表面活性剂的存在破坏了水分子之间的至少一部分分子间相互作用，用至少一部分水分子与表面活性剂之间通常较弱的相互作用替代了至少一部分水分子之间的相互作用。这导致表面张力降低，并也可用于稳定界面。
在足够高的浓度下，表面活性剂可形成聚集体，其用于限制疏水尾部暴露于极性溶剂。一种此类聚集体是胶束。在典型的胶束中，分子排列成球形，其中一种或多种表面活性剂的疏水尾部优先定位在球内侧，而一种或多种表面活性剂的亲水头部优先定位在胶束的外侧，其中头部优先与极性更高的溶剂相互作用。给定化合物对表面张力的影响及其形成胶束的浓度可作为表面活性剂的定义性特性。
发明内容
本公开提供了用表面活性剂配制的保健品，此类保健品包括但不限于片剂、粉末、液体、油膏剂、软膏剂、清洁剂和或用在身体上的擦拭物，以及伤口敷料。这些产品可配制为包括一种或多种本文中公开的来自一种或多种表面活性剂类别的表面活性剂。
本公开提供了具有表面活性性质的氨基酸的硅氧烷衍生物形式的用于保健品的表面活性剂。氨基酸可以是天然存在的或合成的氨基酸，或它们可以经由分子，诸如内酰胺(例如己内酰胺)的开环反应来获得。氨基酸可以用不同类型的硅氧烷基团官能化以形成具有表面活性性质的化合物。特征性地，这些化合物可以具有低临界胶束浓度(CMC)和/或降低液体表面张力的能力。
本公开提供了用于将活性物递送至患者的制剂，其包含至少一种式I的表面活性剂：
Figure BDA0004117019970000021
其中R1和R2独立地选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；n是2至5的整数(包括2和5)；R3是C5-C12烷基；R4是C3-C10烷基；末端氮任选进一步被R5取代，其中R5选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；并且任选的抗衡离子可以与化合物缔合，并且如果存在的话抗衡离子可以选自氯离子、溴离子、碘离子和4-甲基苯磺酸根；和至少一种活性成分。
本公开进一步提供了用于将活性物递送至患者的制剂，其包含至少一种式I的表面活性剂：
Figure BDA0004117019970000022
其中R1和R2独立地选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；n是2至5的整数(包括2和5)；R3是C5-C12烷基；R4是C3-C10烷基；末端氮任选进一步被R5取代，其中R5选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；并且任选的抗衡离子可以与化合物缔合，并且如果存在的话抗衡离子可以选自氯离子、溴离子、碘离子和4-甲基苯磺酸根；和至少一种选自的活性成分；至少一种选自以下但不限于其的药物：镇痛药、抗生素、抗高血压药、化疗药、抗精神病药、抗抑郁药、镇定药、质子泵抑制剂和抗真菌药。
本公开进一步提供了用于将活性物递送至患者的固体形式的制剂，其包含至少一种式I的表面活性剂：
Figure BDA0004117019970000031
其中R1和R2独立地选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；n是2至5的整数(包括2和5)；R3是C5-C12烷基；R4是C3-C10烷基；末端氮任选进一步被R5取代，其中R5选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；并且任选的抗衡离子可以与化合物缔合，并且如果存在的话抗衡离子可以选自氯离子、溴离子、碘离子和4-甲基苯磺酸根；至少一种活性成分，和至少一种选自以下的赋形剂：粘结剂、崩解剂、助流剂、着色剂和/或调味剂。
本公开还提供了液体形式的用于递送活性物的制剂，其包含至少一种式I的表面活性剂：
Figure BDA0004117019970000032
其中R1和R2独立地选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；n是2至5的整数(包括2和5)；R3是C5-C12烷基；R4是C3-C10烷基；末端氮任选进一步被R5取代，其中R5选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；并且任选的抗衡离子可以与化合物缔合，并且如果存在的话抗衡离子可以选自氯离子、溴离子、碘离子和4-甲基苯磺酸根；至少一种活性成分；以及水相和非水相中的一种或两种；和任选的至少一种着色剂，和/或至少一种调味剂。
本公开进一步提供了乳液形式的用于递送活性物的制剂，其包含至少一种式I的表面活性剂：
Figure BDA0004117019970000041
其中R1和R2独立地选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；n是2至5的整数(包括2和5)；R3是C5-C12烷基；R4是C3-C10烷基；末端氮任选进一步被R5取代，其中R5选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；并且任选的抗衡离子可以与化合物缔合，并且如果存在的话抗衡离子可以选自氯离子、溴离子、碘离子和4-甲基苯磺酸根；至少一种在水相中的活性成分；和任选的至少一种着色剂，和/或至少一种调味剂。
本公开进一步提供了乳液形式的用于递送活性物的制剂，其包含至少一种式I的表面活性剂：
Figure BDA0004117019970000042
其中R1和R2可以相同或不同，并包含至少一种选自C1-C6烷基的基团，任选地，该C1-C6烷基可包括氧、氮或硫原子或包括这些原子中的至少一种的基团中的一种或多种，并且烷基链可以任选被一个或多个选自羟基、氨基、酰胺基、磺酰基、磺酸根、羰基、羧基和羧酸根的取代基取代；n是1至12的整数；末端氮任选进一步被R3取代，其中R3选自氢、氧、羟基和C1-C6烷基；与化合物缔合的任选的抗衡离子，其如果存在的话选自氯离子、溴离子和碘离子；至少一种活性成分；在非水相中；和任选的至少一种着色剂，和/或至少一种调味剂。
本公开的上述和其他特征以及实现它们的方式将通过参考以下结合附图对实施方案的描述而变得更加明显且将被更好地理解。
附图说明
图1显示了如实施例1B中所述，在pH＝7时测得的表面张力对浓度的图，其中Y轴描绘了以毫牛顿/米(mN/m)为单位的表面张力(γ)，且X轴描绘了以毫摩尔(mM)为单位的浓度(c)。
图2A显示了如实施例2B中所述，在pH＝7时测得的表面张力对浓度的图，其中Y轴描绘了以毫牛顿/米(mN/m)为单位的表面张力(γ)，且X轴描绘了以毫摩尔(mM)为单位的浓度(c)。
图2B显示了如实施例2C中所述，作为表面张力对时间的变化的动态表面张力的图，其中Y轴描绘了以毫牛顿/米(mN/m)为单位的表面张力，且X轴描绘了以毫秒(ms)为单位的表面寿命(surface age)。
图3显示了如实施例3B中所述，在pH＝7时测得的表面张力对浓度的图，其中Y轴描绘了以毫牛顿/米(mN/m)为单位的表面张力(γ)，且X轴描绘了以毫摩尔(mM)为单位的浓度(c)。
图4A显示了如实施例4B中所述，在pH＝7时测得的表面张力对浓度的图，其中Y轴描绘了以毫牛顿/米(mN/m)为单位的表面张力(γ)，且X轴描绘了以毫摩尔(mM)为单位的浓度(c)。
图4B显示了如实施例4C中所述，作为表面张力对时间的变化的动态表面张力的图，其中Y轴描绘了以毫牛顿/米(mN/m)为单位的表面张力，且X轴描绘了以毫秒(ms)为单位的表面寿命。
图5A显示了如实施例5B中所述，在pH＝7时测得的表面张力对浓度的图，其中Y轴描绘了以毫牛顿/米(mN/m)为单位的表面张力(γ)，且X轴描绘了以毫摩尔(mM)为单位的浓度(c)。
图5B显示了如实施例5C中所述，作为表面张力对时间的变化的动态表面张力的图，其中Y轴描绘了以毫牛顿/米(mN/m)为单位的表面张力，且X轴描绘了以毫秒(ms)为单位的表面寿命。
图6A显示了如实施例6B中所述，在pH＝7时测得的表面张力对浓度的图，其中Y轴描绘了以毫牛顿/米(mN/m)为单位的表面张力(γ)，且X轴描绘了以毫摩尔(mM)为单位的浓度(c)。
图6B显示了如实施例6C中所述，作为表面张力对时间的变化的动态表面张力的图，其中Y轴描绘了以毫牛顿/米(mN/m)为单位的表面张力，且X轴描绘了以毫秒(ms)为单位的表面寿命。
图7A显示了如实施例7B中所述，在pH＝7时测得的表面张力对浓度的图，其中Y轴描绘了以毫牛顿/米(mN/m)为单位的表面张力(γ)，且X轴描绘了以毫摩尔(mM)为单位的浓度(c)。
图7B显示了如实施例7C中所述，作为表面张力对时间的变化的动态表面张力的图，其中Y轴描绘了以毫牛顿/米(mN/m)为单位的表面张力，且X轴描绘了以毫秒(ms)为单位的表面寿命。
具体实施方式
I.定义
本文中所用的短语“在使用这些端点的任何范围内”在字面上是指可选自此短语前列出的任意两个值的任何范围，无论这些值在列表的较低部分还是在列表的较高部分。例如，一对值可以选自两个较低的值、两个较高的值或一个较低的值和一个较高的值。
本文中所用的词语“烷基”是指任何饱和碳链，其可以是直链或支链。
本文中所用的短语“表面活性”是指相关化合物能够降低其至少部分溶于其中的介质的表面张力，和/或与其他相的界面张力，并因此可以至少部分吸附在液体/蒸气和/或其他界面处。术语“表面活性剂”可应用于此类化合物。
关于不精确的术语，术语“大约”和“大致”可互换地用于指包括所述测量值并还包括与所述测量值相当接近的任何测量值的测量值。如相关领域普通技术人员所理解和容易确定的那样，与所述测量值相当接近的测量值与所述测量值相差相当小的量。例如，此类偏差可归因于测量误差或为优化性能而进行的微小调整。在确定相关领域普通技术人员不容易确定此类相当小的差异的值的情况下，术语“大约”和“大致”可理解为是指所述值的加或减10％。
当提供值的范围时，预期在该范围的上限与下限之间的每个中间值和在该所述范围内的任何其他所述值或中间值涵盖在本公开内。例如，如果规定了1μm至8μm的范围，预期也明确公开了2μm、3μm、4μm、5μm、6μm和7μm，以及大于或等于1μm的值的范围和小于或等于8μm的值的范围。本文中所用的术语“大约”是指被修饰值的±5％、±10％或±20％。
术语“乳液”或“乳液制剂”指的是液滴形式的两种不混溶液体的胶体分散体，液滴直径通常为10纳米至100微米。如果连续相是水性溶液，乳液用符号O/W(水包油)表示，而如果连续相是油，乳液用W/O(油包水)表示。乳液的其他实例，诸如O/W/O(油包水包油)包括分散在连续油相中的水性液滴中所含的油滴。在5℃或室温下对于指定的储存时间段，“物理稳定的”乳液将符合USP<729>的标准，其定义了以下通用限值：(1)平均液滴尺寸不超过500nm或0.5μm和(2)大直径脂肪小球的数量(表示为大于5μm的脂肪的体积加权百分比(PFAT5)不超过0.05％)。此外，物理稳定的乳液在5℃或室温下储存指定的时间段后将不具有可见的活性物晶体。当在4倍至10倍的放大倍数下观察时晶体被认为是可见的。如果乳液满足USP<729>的标准，则其是物理稳定的，并在5℃或室温下储存等于或至少1周、2周、4周、1个月、2个月、6个月、1年或2年的时间段后不可见活性物的晶体。
本公开的“化学稳定的”乳液是其中活性组分(即递送的治疗活性物)的浓度在适当的储存条件下持续至少1个月变化不超过大约20％的乳液。在某些实施方案中，在适当的储存条件下持续至少1、2、3、4、5、6、9、12、15、18或24个月，本公开的乳液中活性物的浓度变化不超过大约5％、10％、15％或20％。
在一个实例中，本公开的稳定的乳液组合物在宽范围的温度(例如-20℃至40℃)下是稳定的。本公开的组合物可以在大约5℃至大约25℃下储存。
油包水乳液中的“油相”是指制剂中单独地超过它们在水相中的溶解度极限的所有组分；这些是通常在蒸馏水中具有小于1％的溶解度的材料，但是，水相组分(诸如盐)可降低某些油的溶解度，导致它们分配到油相中。油相是指油包水乳液的非水性部分。
油包水乳液中的“水性相”或“水相”是指存在的水和任何水溶性(即没有超过它们在水中的溶解度极限)的组分45。本文中所用的“水性相”包括含有水的液体，其可以含有药学上可接受的添加剂，诸如酸化剂、碱化剂、缓冲剂、螯合剂、络合剂和增溶剂、抗氧化剂和抗微生物防腐剂、保湿剂、悬浮剂和/或粘度调节剂、张力剂和润湿剂或其他生物相容性材料。水性相是指油包水乳液的非油部分。
“乳化剂”是指阻止可注射乳液分离成单独的油相和水性相的化合物。可用于本公开的乳化剂通常是(1)与本公开的稳定乳液的其他成分相容，(2)不干扰乳液中所含药物的稳定性或效力，(3)是稳定的并且在制剂中不变质，以及(4)是无毒的。
如本文所用，术语“一种或多种活性物”或“活性成分(Active ingredient)”或“活性成分(Active ingredients)”是指在人中和/或动物上以有益方式起作用或被认为以有益方式起作用的化合物，如本文中所用，这些术语可互换使用。此类化合物包括但不限于药物、抗体、移植(graft)材料、移植(transplant)材料、营养品、维生素和矿物质补充剂，此类活性物可以单独配制或与其他活性物组合配制。
本文中所用的“天然粒子”是指没有任何其他添加组分的化合物的粒子，即活性物的天然粒子是含有活性物的粒子，其中该粒子不含任何添加的一种或多种赋形剂。“含有药物的粒子”是指预制的粒子，其包含“活性物的天然粒子”和一种或多种赋形剂。含有药物的粒子的尺寸必须大于天然粒子。含有药物的粒子可以是颗粒、珠粒、丸粒或其他设计的粒子或附聚物，它们本身以其他方式掺入较小的基本药物粒子，并且可以经受常规的粉末处理用于流动和转移。
如本文中所用并且除非另行说明，“粒度”和“实际粒度”是指制剂中不含任何其他一种或多种组分的化合物的粒度，即活性物的天然粒子的粒度或包括活性物的粒子的粒度，这些中的一些可以被称为“含有药物的粒子(drug-in particles)”。
II.包括至少一种活性物的固体给药制剂
固体给药制剂包括但不限于至少一种活性物，其被配制为：粉末；片剂，其在存在或不存在至少一种液体的情况下通过打印基质或通过压制固体来形成；或配制为胶囊。
一些实施方案包括片剂或胶囊，其中活性物或活性物粒子在至少一种其他非活性物的存在下配制，所述非活性物选自表面活性剂、分散剂、赋形剂、粘结剂、甜味剂和调味剂。
一些实施方案包括片剂，其中活性物或活性物粒子通过压制至少一种活性物与至少一种非活性物来配制，所述非活性物选自表面活性剂、分散剂、赋形剂、粘结剂、甜味剂和调味剂。
一些实施方案包括胶囊，其中活性物或活性物粒子通过在与至少一种非活性物相同的壳体内捕获至少一种活性物来配制，所述非活性物选自表面活性剂、分散剂、赋形剂、粘结剂、甜味剂和调味剂。
本发明的一些方面是包含高浓度的至少一种活性化合物的制剂，这些制剂中的一些可以表现出低脆性和足够的硬度以承受储存和处理，同时表现出极快的崩解速率，并在口服施用时表现出通常可接受的味道。
在一些方面，可快速分散的固体剂型可包含多孔三维打印基质，其包含活性物的含有药物的粒子和包含特定赋形剂(诸如至少一种崩解剂)以及至少一种粘结剂和至少一种表面活性剂的松散材料。该松散材料可进一步包含至少一种另外的赋形剂，诸如助流剂、甜味剂和/或调味剂。
在一些实施方案中，可以通过将打印流体沉积到粉末上来形成基质，由此粉末的粒子通过粘结剂而结合。基质可以是多孔的，具有限定的总体堆积密度、在水性流体中的崩解(分散)时间、在水性流体中的溶解时间和水分含量。一些基质在与小体积水性液体接触或浸没在小体积水性液体中时提供足够的硬度、低脆性和快速分散速率的平衡。本发明的一些实施方案包括那些，其中：a)基质的硬度范围为大约1至大约7千克力(kp)、大约1至大约3kp；b)当放置在15毫升水中或唾液中时，基质在10秒或更短的时间内分散；c)通过用于形成基质的打印流体将粘结剂引入基质；d)通过用于形成基质的散装粉末将粘结剂引入基质；e)基质包含大约150毫克至大约600毫克的活性物：f)基质包含10至40个打印的增量层；g)增量层的厚度(高度)范围为0.006至0.014英寸或0.008至0.012英寸；h)基质是多孔的和非压缩的。
在一些实施方案中，活性物以结晶形式存在。考虑其所有多晶型物。活性物或任何其他材料的结晶度可以通过差示扫描量热法(DSC)来确定，以确定无定形材料的存在。在一些实施方案中，活性物以无定形形式存在于散装粉末或基质中。
一些实施方案提供了包含三维打印基质的可口腔分散剂型，所述基质包含粘结的甜味剂、粘结剂、崩解剂、表面活性剂和活性物的含有药物的粒子，其中粘结剂粘结基质。基质可以通过或可以不通过活性物本身来粘结。如果制剂通过打印流体形成，理想地，该打印流体在三维打印过程期间不溶解任何显著量的活性物。
在一些实施方案中，含有活性物的粒子包含至少一种活性物，和至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或至少五种药物赋形剂。在一些实施方案中，含有药物的粒子包含活性物、至少一种粘结剂、至少一种表面活性剂和至少一种崩解剂。含有活性物的粒子可进一步包含甜味剂和/或调味剂。在一些实施方案中，含有药物的粒子包含OXC、至少两种粘结剂、至少一种表面活性剂和至少一种崩解剂。本发明的一些实施方案包括那些，其中：a)基于最终剂型中基质的总重量，基质中含有药物的粒子的含量范围通常为55-85重量％、60-80重量％或65-70重量％；b)含有药物的粒子包含崩解剂、粘结剂、表面活性剂和活性物的天然粒子；c)基于含有药物的粒子的最终重量，含有药物的粒子中OXC的天然粒子的含量范围为55-85重量％、60-80重量％或65-70重量％；d)基于含有药物的粒子的最终重量，含有药物的粒子中崩解剂的含量范围为0-30重量％、1-15重量％或2-5重量％；e)基于含有药物的粒子的最终重量，含有药物的粒子中粘结剂的含量范围为0-10重量％、1-7重量％或2-5重量％：f)基于含有药物的粒子的最终重量，含有药物的粒子中表面活性剂的含量范围为0-10重量％、1-5重量％或1.4-4.2重量％；g)通过湿法造粒制造含有药物的粒子。
本发明的一个方面提供了可口腔分散的三维打印基质，其包含：至少一种活性物、至少一种甜味剂、至少一种粘结剂、至少一种崩解剂、至少一种表面活性剂和至少一种助流剂；其中基质包含由粘结剂粘结的粒子，基质是多孔的和未压缩的；基质在15毫升体积的水性流体中，在小于15秒内分散；活性物包含在含有药物的粒子中，所述粒子包含活性物的小粒子和作为载体的至少一种药物赋形剂，并且基于基质的总重量，基质中活性物的含量范围为35-60重量％。
包含药物的粒子(尤其是通过湿法造粒制备的颗粒)可用于制备可快速分散的3DP基质，其包含硬度范围为1-3kP且在水中的分散时间为15秒或更短、或10秒或更短的活性物。合适的含有药物的粒子包含65-70重量％的活性物、21.5-23重量％的稀释剂/崩解剂(例如微晶纤维素)、3-5重量％的超级崩解剂(例如交联羧甲基纤维素，ecoscarmellose)、1-4.5重量％的表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)和2.5-5重量％的粘结剂(例如羟丙基纤维素)。通过高剪切湿法造粒生产的含有药物的粒子的DVO.5为大约60-100微米。
在一些实施方案中，基质在少量水性流体中快速分散(崩解)。本发明的一些实施方案包括其中当基质放置在少量水性流体中时在大约30秒或更短、大约20秒或更短、大约15秒或更短、大约10秒或更短、或大约5秒或更短的时间内分散的那些。在一些实施方案中，崩解时间根据USP<701>来确定。
1.活性物
活性物可包括对人或动物健康具有有益作用或被认为具有有益作用的任何化合物。此类活性物包括但不限于仅可通过处方获得或无需处方获得的药物化合物；补充剂，诸如维生素、矿物质；婴儿制剂；和膳食替代品、能量饮料和/或棒等。
包含活性物的粒子具有范围为大约50至大约400微米、大约50至大约300微米、大约50至大约250微米、大约60至大约250微米、大约60至大约100微米、或大约75至大约250微米的平均(average)、平均(mean)或中值粒度。
在一些实施方案中，活性物天然粒子具有范围为大约1至大约90微米、大约1至大约75微米、大约1至大约50微米、大约1至大约30微米、大约1至大约15微米、大约1至大约10微米、大约2至大约14微米、大约10至大约80微米、大约20至大约70微米、大约20至大约60微米、或大约30至大约50微米的平均(average)、平均(mean)或中值粒度。在一些实施方案中，OXC天然粒子的粒度分布为DV90小于大约100微米、DV90小于大约90微米、DV90小于大约75微米、DV90小于大约50微米，和/或DV50小于大约75微米、DV50小于大约50微米、DV50小于大约40微米、DV50小于大约30微米、DV50小于大约20微米、DV50小于大约10微米、DV50小于大约5微米、DV50为大约1至大约40微米、DV50为大约1至大约30微米、DV50为大约1至大约20微米、DV50为大约5至大约15微米，和/或DV10小于大约30微米、DV10小于大约20微米、Dv10小于大约10微米、Dv10小于大约5微米、DV10小于大约1微米。考虑这些DV10、DV50和DV90值和范围的所有组合。天然粒度分布和/或有效粒度分布可以是单模态、双模态或多模态的。活性物可以作为两种或更多种不同的天然药物粉末的混合物存在，每种粉末具有其自身的天然粒度分布和/或制备方法。含有药物的粒子可以作为两种或更多种不同的粉末的混合物存在，每种粉末具有其自身的有效粒度分布和/或制备方法。在一些实施方案中，活性物包含研磨的第一形式和微粉化的第二形式。分别地，第一形式的量范围可以为0-25重量％、10-15重量％或13-15重量％，而第二形式的量范围可以为100-75重量％、90-85重量％或97-85重量％。
本发明的一些实施方案包括其中包含活性物的基质包含大约150至大约1200mg、大约150mg、大约300mg、大约450mg、大约600mg、大约750mg、大约900mg、大约1050mg或大约1200的活性物的那些。
2.赋形剂
在保健制剂中，赋形剂通常定义为添加到固体制剂中以充当制剂中的介质和/或填料的非活性化合物。可以采用大多数药学上可接受的赋形剂(小分子和聚合物)，其允许药物活性成分被松散地包裹在多孔结构(粘结粒子的基质)中，所述多孔结构在适当的水性流体(例如唾液)存在下经受快速分散。适合用于本发明的三维打印方法的这些赋形剂中的一些列举在Handbook of Pharmaceutical Excipients(A.Wade和P.J.Weller编辑,第二版,American Pharmaceutical Association,The Pharmaceutical Press,London,1994)中。
除非另行明确说明，本文中所用的赋形剂可以是指用作或通常称为填料、稀释剂、疏松剂等的化合物，应当理解的是，这些名称并非穷举，并且它们并不是排它性的，例如特定赋形剂可以既用作稀释剂又用作填料。除非另行明确说明，本文中所用的赋形剂可以是指用作或通常称为粘结剂、包衣、崩解剂、甜味剂、调味剂和助流剂(glider)的化合物。
赋形剂可以影响给定制剂的稳定性、感官性质和/或物理性质。在活性物的给定制剂中，活性物与赋形剂的重量比可以变化以改变给定制剂的治疗、物理、外观和或感官性质。
用于固体剂型的合适类型的赋形剂包括：粘结剂、崩解剂、分散剂、填料、甜味剂、助流剂、调味剂、表面活性剂、湿润剂、防腐剂和稀释剂。尽管可以使用常规的药物赋形剂，但它们可以并不总是以与传统药物加工完全相同的方式起作用。
在活性物的制剂中添加至少一种赋形剂可以对制剂的性质(诸如硬度、分散时间、脆性、剂型尺寸和剂型中的药物剂量)产生影响。如果含有药物的粒子中的赋形剂含量太低，则可能牺牲给药的性能。如果含有药物的粒子中的赋形剂含量太高，则剂型尺寸可能不得不增加以便在其中包括合适剂量的活性物。
3.粘结剂
粘结剂是可以添加到固体制剂中的赋形剂的亚类。活性物的固体制剂通常是粘结剂，其是促进固体制剂中粒子之间缔合的化合物，所述粒子诸如相同或其他活性物和或其他组分，包括其他赋形剂，诸如甜味剂、调味剂和防腐剂。可用于本发明的制剂的合适的粘结剂包括但不限于明胶、纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉和糖。示例性粘结剂包括但不限于：喷雾干燥的乳糖、果糖、蔗糖、右旋糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇。
在打印基质中可包含一种或多种粘结剂。粘结剂可以包含在散装粉末、含有药物的粒子和/或通过打印头分配的打印流体中。粘结剂在每次出现时独立地选择。当粘结剂与来自打印头的打印流体接触时，或者当其存在于(即溶于)打印流体中时，发生粒子与粘结剂的粘附和/或粒子被粘结剂粘附。粘结剂优选是水溶性的、水性流体可溶的、部分水溶性的或部分水性流体可溶的。在一些实施方案中，打印流体包含0-10重量％的粘结剂。在一些实施方案中，散装粉末包含>0至50重量％、10重量％至45重量％、20重量％至45重量％、25-40重量％、25-35重量％的粘结剂。在一些实施方案中，含有药物的粒子包含>0至10重量％、2至10重量％、2至7重量％、或2至5重量％的粘结剂。在一些实施方案中，打印基质包含>0至50重量％、10重量％至45重量％、20重量％至45重量％、25-40重量％的粘结剂。在一些实施方案中，粘结剂不存在于打印流体中或不存在于散装材料中。
合适的粘结剂包括水溶性合成聚合物、羧基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、羟基丙基甲基纤维素、山梨醇、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、预糊化淀粉、改性淀粉、阿拉伯半乳聚糖。优选的粘结剂包括聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)、甘露醇、羟基丙基纤维素或其组合。
4.表面活性剂
本发明的固体口服给药制剂可包含一种或多种表面活性剂。表面活性剂可以包含在本发明的制剂中以在固体口服给药一旦接触接受者的口腔内部和/或进一步被患者摄取时提高固体口服给药的崩解速率。本发明的固体给药制剂可包括至少一种表面活性剂，其可以是两性表面活性剂、两性离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂，以及任选的至少一种其他表面活性剂，所述其他表面活性剂可以是两性表面活性剂、两性离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂或其组合。此类表面活性剂应与本文中描述的基本组分在物理和化学上相容，或不应以其他方式不适当地损害产品稳定性、美观性或性能。
本发明的一些实施方案包括固体制剂，其中：a)基于剂型的最终重量，至少一种表面活性剂以0.5-7.0重量％范围内的量存在；b)基于剂型的最终重量，至少一种甜味剂以0.01-2.0％范围内的量存在；c)基于剂型的最终重量，至少一种粘结剂以5-15％范围内的量存在；d)基于剂型的最终重量，至少一种崩解剂以10-30％范围内的量存在；和/或e)基于剂型的最终重量，至少一种助流剂以0-2％范围内的量存在。
用于本公开的固体口服给药制剂的合适表面活性剂包括一种或多种式I的表面活性剂和/或助表面活性剂：
Figure BDA0004117019970000131
其中R1和R2独立地选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；n是2至5的整数(包括2和5)；R3是C5-C12烷基；R4是C3-C10烷基；末端氮任选进一步被R5取代，其中R5选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；并且任选的抗衡离子可以与化合物缔合，并且如果存在的话抗衡离子可以选自氯离子、溴离子、碘离子和4-甲基苯磺酸根。
特别地，合适的表面活性剂或助表面活性剂可包括本文中所述的表面活性剂1-7的任何的一种或多种。
在固体口服给药制剂中表面活性剂体系的浓度应足以提供可以容易地制造、储存并施用于人或动物患者的制剂。
在打印的固体制剂中，在打印流体、散装粉末和含有活性物的粒子中包含表面活性剂有助于确保当放置在最少量的水中时3DP剂型快速分散。表面活性剂可以用于增强粒子的润湿。表面活性剂仅需要以足以(与不使用表面活性剂进行配制的另一种3DP剂型相比)增强分散的量存在。但是，如果表面活性剂以太高的量存在，其可不利地影响剂型的口感、性能和/或物理性质。表面活性剂可以包括在包含活性物的颗粒、散装粉末和/或打印流体中。在一些实施方案中，基于含有药物的粒子的重量，存在于含有药物的粒子中的表面活性剂的总量范围为大约0-5重量％、>0-5重量％、1-4.2重量％、2-3重量％。在一些实施方案中，基于散装粉末的重量，除含有活性物的粒子外，存在于散装粉末中的表面活性剂的量范围为大约0-5重量％、>0-5重量％、1-4.2重量％、2-3％重量％。
5.崩解剂
崩解剂是添加到固体制剂中以调节制剂的物理性质的一类赋形剂。许多固体制剂包括至少一种粘结剂和至少一种崩解剂，用于控制基质的硬度、脆性和分散时间的关键成分。通常，粘结剂的量越大，固体制剂的硬度越高、脆性越低且分散时间越慢。另一方面，提高崩解剂的量提供了较低的硬度、提高的脆性和较快的分散时间。因此，固体制剂可以包含平衡量的粘结剂和崩解剂。
合适的崩解剂包括微晶纤维素(MCC)、交联羧甲基纤维素(交联羧基甲基纤维素)、粉末纤维素或其组合。优选的崩解剂包括微晶纤维素(例如AVICEL(R)PH 101，两种等级的微晶纤维素的组合)和交联羧甲基纤维素。下表中总结了AVICEL(R)的合适等级。剂型可包含指定等级中的一个或组合。考虑含有单一等级或等级组合的所有此类实施方案。
在通过打印组分的基质形成的固体制剂的情况下，制剂可包括一种或多种可以包括在打印基质中的崩解剂。崩解剂可存在于散装粉末和/或含有药物的粒子中。崩解剂在每次出现时独立地选择。在一些实施方案中，散装粉末包含3-20重量％、3-15重量％、4-12重量％或10-16重量％的崩解剂。在一些实施方案中，含有药物的粒子包含15-35重量％、20-30％或25-30重量％的崩解剂。
6.甜味剂
甜味剂是可以添加到制剂中以改变其感官性质的一类赋形剂。固体制剂(例如包含打印基质的固体制剂)中可以包括一种或多种甜味剂。甜味剂可以存在于散装粉末、含有药物的粒子和/或流体(诸如用于形成固体的打印流体)中。在通过打印固体基质形成的制剂中，当至少一种甜味剂存在于至少打印流体中时观察到更好的味道掩蔽。甜味剂在每次出现时可以独立地选择。打印流体、含有药物的粒子和/或散装粉末可具有至少一种共同的甜味剂。在一些实施方案中，散装粉末包含>0至5重量％、或>0至2重量％、或>0至1.5重量％的甜味剂。在一些实施方案中，打印流体包含>0至5重量％、>0至4重量％、>0至3重量％、>0至2重量％、0.1至5重量％、0.1至4重量％、0.1至3重量％、0.1至2重量％、0.5至3重量％、或1至3重量％的甜味剂。在一些实施方案中，含有药物的粒子包含0-5重量％的甜味剂。
合适的甜味剂可以选自甘草酸衍生物(例如甘草酸铵(magnasweet)(甘草酸单铵))、三氯蔗糖及其组合。打印流体中优选的甜味剂是三氯蔗糖。甜味剂至少存在于打印流体中，但也可以存在于散装粉末中。
7.调味剂
调味剂是可以添加到制剂中以改变其感官性质的一类赋形剂。基质中可以包括一种或多种调味剂。调味剂可以存在于散装粉末、含有药物的粒子和/或打印流体中。调味剂优选是水溶性的、水性流体可溶的、部分水溶性的或部分水性流体可溶的。如果存在于散装粉末中，调味剂优选以在制备散装粉末之前施加到载体粉末的形式存在。合适的载体粉末可包括淀粉、改性淀粉、纤维素和其他能够吸收、吸附、包裹或包封调味剂的粉末。在一些实施方案中，打印流体包含0-5重量％、0.01-1.0重量％或0.05-0.5重量％的调味剂。在一些实施方案中，散装粉末包含0.1至10重量％、或1至10重量％、2至8重量％、3-7重量％的掺有调味剂的载体粉末。在一些实施方案中，打印基质包含0-10重量％、0.01 10重量％的调味剂。在一些实施方案中，调味剂不存在于打印流体中或不存在于散装材料中。合适的调味剂包括胡椒薄荷、绿薄荷、薄荷、香草、橙、柠檬、柑橘、酸橙、葡萄、樱桃、草莓、巧克力、咖啡或其组合。
III.制造固体制剂的方法
包括至少一种活性物的片剂可以通过本领域已知的任何方式制造。示例性方法包括直接压缩、干法造粒和湿法造粒。这些方法中的步骤可包括以工业中已知的顺序实施的任何以下步骤。这些步骤包括将固体成分彼此混合或与足够小的量的液体混合以形成最终的干燥制剂。另一常用步骤是造粒，其为通常用于产生均匀且理想的类似尺寸和形状的粒子的方法。取决于制剂，造粒步骤可以在最终制剂的单个组分、最终制剂的组分的混合物或最终制剂上进行。
如果产生固体制剂的方法包括首先产生液体、凝胶或糊剂的步骤，或者如果配制包括将至少一种固体成分与至少一种液体成分混合的步骤，则形成片剂的方法可能包括干燥制剂的步骤。合适的干燥方法将取决于制剂的组分和所需最终产物。合适的干燥方法包括真空干燥、喷雾干燥、流化床干燥、冷冻干燥、盘式或托盘干燥和本领域中已知的任何方法。本领域中已知的产生片剂的常规方式包括压制包含制剂所需的最终组成的混合物。通常用于形成片剂的机器包括冲压机和旋转式压机。通常，使片剂定大小和成形以便于促进口服施用于受照料的患者群体。
用于配制片剂的再一种示例性方法包括3维打印包括至少一种活性物的基质。该方法的一些变体中的一些的概述可以在实施例部分中找到。
IV.液体制剂
液体制剂可以包括由以下制成的制剂：液体活性成分、溶解在合适的溶剂(例如水)中的活性成分、配制成凝胶或糊剂的活性成分、或以悬浮在液体、糊剂、洗剂或软膏剂中的粒子形式的活性成分。
V.包括至少一种活性物的乳液
可用于保健应用的一些化合物在适合用于在人或动物患者中或在人或动物患者上使用的溶剂中不是特别可溶，此外可用于清洁制剂(特别是用于保健应用的)的一些化合物在溶剂中可能不是非常可溶，否则其在此类应用中是有用的。一些此类化合物可以被配制成适合用于保健应用的乳液。
包括活性物的乳液可以用作或包括在意在直接应用于患者的局部药物(topicals)中，所述局部药物包括但不限于以下：油膏剂、软膏剂、栓剂、洗剂、滴剂和擦洗剂。活性物可以被配制成可以口服、肛门或通过吸入施用于患者的乳液。活性物可以被配制成适合用于静脉内或肠胃外施用的乳液。
也可以将活性物包封，一旦包封，活性物可以被配制成液体混悬剂，以局部和/或体内用于患者。
可用的乳液制剂必须是物理稳定的。在USP<729>中定义的液滴尺寸限值通常应用于整个指定的保存期限。所有真乳液(true emulsion)都是热力学不稳定的，并可以随时间推移经历一系列倾向于提高液滴尺寸的过程。这些包括当两个液滴碰撞并形成单个新液滴时的直接液滴聚结，以及其中液滴粘附在一起以形成较大团的聚集。在一些情况下，聚集可以是进一步聚结成较大液滴的前体。这些过程可导致大的聚集体上升到容器的表面(一种被称为“乳析”的现象)，并且最终导致被称为“破乳(cracking)”的在乳液表面上可见游离油。
乳液制剂还必须是化学稳定的。药物物质可降解；例如，亲脂性药物将分配到油相中，这将赋予一定程度的保护，但是水解降解仍可发生在油-水界面处。肠胃外脂肪乳液内可能的化学降解包括甘油三酯和卵磷脂中存在的不饱和脂肪酸残基的氧化，以及导致游离脂肪酸(FFA)和溶血磷脂形成的磷脂的水解。此类降解物可以降低pH，这随后可以促进进一步降解。由此，在制造期间应当控制pH，并且肠胃外乳液制剂可包括缓冲剂以提供额外的控制。在指定的保存期限内pH的任何降低都可指示化学降解。
在本发明的一些方面，制备乳液制剂并表征以鉴定将允许活性物掺入乳液中用于皮内施用并在制剂的保存期限期间保持稳定的制剂和方法。
在一个实施方案中，组合物是稳定体系，其保持大约50nm至1000nm、50至500nm、50nm至400nm、50nm至300nm、50nm至200nm或50nm至100nm的通过动态光散射(DLS)确定的强度加权平均粒度。在另一实施方案中，在室温下平均液滴尺寸保持低于500nm至少1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、2年或3年的时间段。
在另一实施方案中，在5℃下平均液滴尺寸保持低于500nm至少1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、2年或3年的时间段。
一些方面提供了适合用于肠胃外施用的乳液。一些方面提供了适合用于静脉内施用的乳液。一些方面提供了适合用于真皮下和/或皮下施用的乳液。
1.活性物
包括至少一种活性物的一些稳定的药物组合物还包括表面活性剂或表面活性剂的混合物、助表面活性剂、油以及水性相。组合物为水包油乳液形式，其在延长的时间段内保持稳定，并且其适合用于稀释和静脉内施用。
2.非水性相
活性物可以与乳化剂、助乳化剂和油一起存在于油相中。随后将油相与包含水和如下所述的张力剂的水性相合并以产生稳定的乳液。在一些制剂中，油相将具有油，其以大约13:1的比率包括至少一种活性物。当与水相混合时，使用该比率可以产生(与其中油相含有小于大约12:1或11:1和/或大于大约15:1、20:1或或11:1和/或大于大约15:1、20:1或30:1的油:活性物比率的乳液相比)更稳定的乳液。
油(疏水)相包含油。甘油三酯是用于本文中描述的组合物的示例性油。在某些实施方案中，油是植物油或包含其。“植物油”是指来源于植物种子或坚果的油。植物油通常是“长链甘油三酯”(LCT)，当三个脂肪酸(通常长度为14至22个碳，其中取决于油的来源，不饱和键的数量和位置不等)与甘油上的三个羟基基团形成酯键时形成。在某些实施方案中，使用高度纯化等级(也称为“超精制”)的植物油以确保水包油乳液的安全性和稳定性。在某些实施方案中，可以使用通过植物油的受控氢化产生的氢化植物油。示例性植物油包括但不限于杏仁油、巴巴苏油、黑加仑籽油、琉璃苣油、芥花油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、棕榈油、棕榈仁油、菜籽油、红花油、大豆油、葵花油和芝麻油。也可以使用这些油的氢化和/或或部分氢化形式。在特定实施方案中，油是红花油、芝麻油、玉米油、橄榄油和/或大豆油。在更特定的实施方案中，油是红花油和/或大豆油或包含其。油以大约9重量/重量％存在于乳液中，尽管这可以在大约5重量/重量％至12重量/重量％或9重量/重量％至10重量/重量％之间变化。
3.水性相
活性物乳液的水性相可以是水和张力剂的混合物，所述张力剂包括诸如但不限于蔗糖、甘露醇、甘油或右旋糖或其混合物的那些。水性相中还包括pH调节剂。取决于所需乳液制剂，在一些本发明的实例中可以使用油酸钠将乳液的pH调节到大约6至9。水性相通过将水与张力剂和作为pH调节剂的油酸钠混合而产生。可以使用的其他pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、Tris、碳酸钠和亚油酸钠。所用的pH调节剂有效地将乳液的pH调节到大约6至9、7至8或大约6、7、8或9的优选pH。水性相可以通过在室温下混合而容易地形成。
水性相可进一步含有缓冲剂以促进乳液制剂的稳定性。药物物质可降解；例如，亲脂性药物将分配到油相中，这将赋予一定程度的保护，但是水解降解仍可发生在油-水界面处。肠胃外脂肪乳液内可能的化学降解包括甘油三酯和卵磷脂中存在的不饱和脂肪酸残基的氧化，以及导致游离脂肪酸(FFA)和溶血磷脂形成的磷脂的水解。此类降解物降低pH，这随后可以促进进一步降解。由此，在制造期间应当控制pH，并且乳液制剂可包括缓冲剂以提供额外的控制。在指定的保存期限内pH的任何降低都可指示化学降解。
4.缓冲剂
合适的缓冲剂是本领域技术人员公知的，并且包括但不限于磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、Tris缓冲液、碳酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、马来酸盐缓冲液或硼酸盐缓冲液。在一些示例性制剂中使用Tris缓冲液，可以将乳液的pH调节到大约8至9。在一个特定实施方案中，缓冲剂选自磷酸盐缓冲盐水(PBS)、改性PBS(PBS-mod)和柠檬酸盐缓冲液。在一些实施方案中，水性相包含缓冲剂，当与油相混合时，所述缓冲剂将提供基本上等渗的水包油乳液。
可用于本文所述的组合物的缓冲剂包括但不限于磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、Tris缓冲液、碳酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、马来酸盐缓冲液或硼酸盐缓冲液。在一个特定实施方案中，缓冲剂选自磷酸盐缓冲盐水(PBS)、改性PBS(PBS-mod)和柠檬酸盐缓冲液。在一些实施方案中，水性相包含缓冲剂，当与油相混合时，所述缓冲剂将提供基本上等渗的水包油乳液。在一些实施方案中，当水性相含有缓冲剂时，水性相不包括张力剂。另外，当将缓冲剂添加到水性相中时，可以不向水性相中添加pH调节剂。要理解的是，可以将缓冲剂添加到水性相中，或者可以将缓冲剂添加到乳液中。
5.张力剂
在一些实施方案中，水性相含有张力剂，诸如蔗糖。将张力剂添加到具有大约0％至30％、0％至25％或大约20％(重量/重量)的张力剂的水性相中。出乎意料地发现，如通过冻融测试所确定的，在水性相中含有大约20重量/重量％的蔗糖的组合物产生特别稳定的乳液。因此，优选实施方案包括其中水性相包含张力剂的乳液，所述张力剂赋予了(与其中水性相含有少于大约10％、15％或20重量/重量％的张力剂或多于大约30％、40％或50重量/重量％张力剂的乳液相比)更大的化学和/或物理稳定性。
在一些制剂中，水性相进一步包含地塞米松(dexamethasone)磷酸钠(也称为“地塞米松磷酸盐”)。地塞米松磷酸钠是易溶于水的皮质类固醇。地塞米松磷酸钠的每日剂量范围为大约0.5mg至20mg、更优选大约14mg至18mg或16mg，这取决于疾病或病症的严重程度。因此，进一步包含地塞米松的活性乳液可以在水性相中含有地塞米松磷酸钠。因此，适合用于静脉内施用的乳液的水性相可以含有大约0.5mg至20mg、14mg至18mg或大约16mg的地塞米松磷酸钠。
在一些制剂中，地塞米松磷酸钠溶液可以在无菌过滤之前混合到细乳液中，以制备在水性相中含有地塞米松磷酸钠的乳液。
制造适合用于静脉内施用的乳液的一些方法。
可以按照用于制备意在用于真皮下施用的活性物的常规无菌方法制造此类制剂。
6.防腐剂
可以添加到本文中公开的任何液体制剂中的防腐剂包括杀细菌剂、杀真菌剂和抗氧化剂。
7.表面活性剂
乳液可包含至少一种表面活性剂，其可以是两性表面活性剂、两性离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂，和任选的至少一种其他表面活性剂，所述其他表面活性剂可以是两性表面活性剂、两性离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂或其组合。
用于本公开的调理剂制剂的合适表面活性剂包括一种或多种式I的表面活性剂和/或助表面活性剂：
Figure BDA0004117019970000191
其中R1和R2独立地选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；n是2至5的整数(包括2和5)；R3是C5-C12烷基；R4是C3-C10烷基；末端氮任选进一步被R5取代，其中R5选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；并且任选的抗衡离子可以与化合物缔合，并且如果存在的话抗衡离子可以选自氯离子、溴离子、碘离子和4-甲基苯磺酸根。
特别地，合适的表面活性剂或助表面活性剂可包括本文中所述的表面活性剂1-7的任何的一种或多种。
VI.制造乳液的方法
在一种此类制剂的示例性乳液中，在高速均质化下将水性相与油相合并以产生粗乳液。如实施例1、2、3、4、5和6中所述，使用IKA Ultra-Turrax T25分散仪以20,000rpm的速度将合并的水性相和油相均质化1分钟。在该第一均质化步骤中使用的速度可以为例如2000rpm至25,000rpm、或15,000rpm至22,000rpm不等。均质化步骤的时间也可以为例如0.5分钟至1小时、或1分钟至45分钟不等。然后通过高压均质机(其可以是微射流机)将该粗乳液均质化成细乳液。微射流机的相互作用腔(interaction chamber)和冷却盘管部分用水冷却，例如用冰浴冷却。冰浴的温度可以为大约0℃至10℃、或大约2℃至6℃。从高压均质化中出来的乳液的温度可以为大约0℃至60℃、15℃至60℃、20℃至40℃或为大约25℃。首先用水启动(primed)微射流机，然后引入粗乳液。起初，将来自均质机的输出废弃掉以去除启动水以及启动水和乳液混合物，并且随后当料流(stream)外观变得一致时将其收集在干净的容器中。可以重复高压均质机循环以充分减小油滴尺寸。用于均质化的压力可以变化。压力可以为405000至30,000psi。通过微射流机的次数可以变化以实现期望的液滴尺寸。通过次数可以为大约2至20次、2至15次、4至15次、4至12次或7至8次。
药物制剂随后可以在室温下通过过滤系统和/或进行高压灭菌以实现灭菌。用于实现灭菌的过滤器可以由本领域技术人员选择，并可具有0.2μm的标称孔径。所用的过滤材料可以不同。在一个实施方案中，过滤器是尼龙。在另一实施方案中，过滤器是
Figure BDA0004117019970000201
过滤器(共价电荷修饰的尼龙6,6膜，其在水性溶液中表现出带净正电荷的ζ电位)。对于大规模生产，上述方法可需要改进。熟练的从业人员可以按不同的顺序和使用不同的加工设备组合这些材料以实现所需最终结果。
在本公开的一个实施方案中，可以在重复的循环中完成均质化以实现其中油粒子/小球尺寸小于2微米(μm)的乳液，其中中间将均质化的产物冷却至低于大约25℃的温度。
最终乳液包含分散在水性部分(水性相)中的油部分(油相)。油相中组分与活性物的比率是乳液的重要特征，其可以影响所制备用于注射的制剂的稳定性。如本文所述，油相包含活性物、油和乳化剂，本文提供了它们的实例。
在一些制剂中，最终的活性物乳液含有0.7重量/重量％的活性物，但可以在大约0.2重量/重量％至1.5重量/重量％、0.4重量/重量％至1.0重量/重量％或0.6重量/重量％至0.7重量/重量％的范围内。制备含有大约130毫克活性物的乳液，但是，也可以根据本公开制备含有大约100毫克至1000毫克、100毫克至500毫克、250毫克至750毫克或100至200毫克的活性物的制剂。
在一个实施方案中，油相中油:活性物的比率(重量％:重量％)范围为大约11:1至15:1、12:1至14:1、13:1至13.5:1、13:1至14:1、或12:1至15:1。在另一个实施方案中，油:活性物的比率为大约11:1、11.5:1、12:1、12.5:1、13:1、13.5:1、14:1、14.5:1或15:1。
乳化剂与活性物的比率也可以不等。例如，油部分中乳化剂:活性物的比率(重量％:重量％)范围为大约15:1至30:1、20:1至25:1、18:1至22:1或10:1至30:1。在一个实施方案中，乳化剂:活性物(重量％:重量％)为大约15:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1或23:1。
备选地，油相中的组分比率可以表示为(乳化剂+油):活性物的比率(重量％:重量％)。本公开中预期的比率范围可以为大约20:1至40:1、25:1至35:1、30:1至35:1或33:1至37:1，或可以为例如大约30:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1或40:1。
VII.用于静脉内灌注的制剂
静脉内乳液通常具有非常小的液滴尺寸，以使它们能够在血流中循环而不引起毛细血管堵塞和栓塞。这些尺寸限值的典型是USP33-NF28通用章节<729>(USP33-NF28General Chapter<729>)的脂质注射用乳液中小球尺寸分布(Globule Size Distributionin Lipid Injectable Emulsions)，下文中称为USP<729>，其定义了以下通用限值：(1)平均液滴尺寸不超过500nm或0.5μm和(2)大直径脂肪小球的数量(表示为大于5μm的脂肪(OFAT5)的体积加权百分比不超过0.05％)，与最终脂质浓度无关。
本发明的一些方面涉及适合用于保健应用的制剂，其包含溶于醇和至少一种表面活性剂的混合物中的药学上可接受的碱形式或酸的盐形式的活性物，在一些制剂中，表面活性剂可包括聚乙二醇15羟基硬脂酸酯和/或本文公开的本发明的表面活性剂，其中表面活性剂/醇的重量比范围为25/75至80/20、优选73/27至77/23。0012。在一些实施方案中，活性物可以溶解在乙醇和表面活性剂的混合物中，所述表面活性剂包含下文所述的12-羟基硬脂酸的聚乙氧基化的单酯和二酯的混合物。
1.溶剂
适合用于液体制剂的溶剂是被认为对于摄取、施用或注射到患者中或者人或动物患者的表面上是安全且有效的任何液体。本领域中要理解的是，如果以较高浓度施用于患者，则当以少量存在于制剂中时，一些溶剂适合用于本发明的制剂，而不考虑其已知或未知的毒性。常用的溶剂包括已被美国食品药品监督管理局(United States Food and DrugAdministration)指定为普遍视为安全(Generally Regarded as Safe,GRAS)的液体。一些合适的溶剂包括但不限于水、醇和甘油。
2.表面活性剂
在一些制剂中，表面活性剂按重量计包含大约35％至大约55％的单酯和二酯以及大约30％至大约40％的聚乙二醇H(OCHCH),OH和另外的表面活性剂。其按重量计包含作为主要组分的35％至55％的单酯和二酯以及30％至40％的聚乙二醇H(OCH2CH2),OH，以及构成余量至100％的任选的其他化合物。其按重量计包含10％至20％的单酯、25％至35％的二酯以及30％至40％的聚乙二醇H(OCH2CH)—OH以及构成余量至100％的其他化合物。
表面活性剂/乙醇的比率范围为73/27至77/23，并且式(I)的化合物的浓度范围为5至25毫克/毫升。
药物制剂可以意在被稀释以便形成灌注溶液。
VIII.制造保健灌注物的方法
本发明的一些方面包括配制至少一种活性物的方法，所述活性物用于可以通过灌注施用于人或动物的制剂。此类方法可包括以下步骤中的至少一些：加热至少一种表面活性剂直到其变成液体/和或添加在室温下为液体或在室温下适当地溶于合适的溶剂中的表面活性剂；添加至少一种醇；如果需要的话，将混合物冷却至环境温度，向制剂中添加至少一种活性物；并通过例如过滤将制剂灭菌。
本发明的一些方面还涉及灌注溶液，其包含至少一种药学上可接受的碱形式或酸的盐形式的活性物，所述灌注溶液通过在20至500体积的等渗溶液中稀释1体积的药物溶液而获得。在一些制剂中，活性物以范围为0.01至1.2毫克/毫升的浓度存在，将浓度范围为0.48至37毫克/毫升的表面活性剂和浓度范围为0.35至35毫克/毫升的乙醇稀释在等渗溶液中。灌注溶液意在施用于人类或动物。
本发明的一些方面涉及用于制备灌注溶液的方法，其在于在20至500体积的等渗溶液中稀释1体积的药物溶液。
在本发明的一些方面中，药物制剂可包含至少一种常用于液体药物制剂的其他添加剂。它例如可以是抗氧化剂、防腐剂、缓冲剂等。根据本发明的另一个实施方案，药物制剂仅包含表面活性剂、醇和活性物。
IX.表面活性剂
保健制剂可包括一种或多种选自一种或多种表面活性剂类别的表面活性剂，通常被称为表面活性剂体系。表面活性剂体系充当O/W乳液的乳化剂。
用于本公开的本发明保健制剂的合适表面活性剂包括一种或多种式I的表面活性剂和/或助表面活性剂：
Figure BDA0004117019970000221
其中R1和R2独立地选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；n是2至5的整数(包括2和5)；R3是C5-C12烷基；R4是C3-C10烷基；末端氮任选进一步被R5取代，其中R5选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；并且任选的抗衡离子可以与化合物缔合，并且如果存在的话抗衡离子可以选自氯离子、溴离子、碘离子和4-甲基苯磺酸根。
本公开提供的一种特定化合物(表面活性剂1)是6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N,N-三甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓碘化物，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000231
本公开提供的第二特定化合物(表面活性剂2)是6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N-二甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000232
本公开提供的第三特定化合物(表面活性剂3)是6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N-二甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓氯化物，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000233
本公开提供的第四特定化合物(表面活性剂4)是4-((6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己基)二甲基铵基)丁烷-1-磺酸盐，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000234
本公开提供的第五特定化合物(表面活性剂5)是6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯N-氧化物，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000241
本公开提供的第六特定化合物(表面活性剂6)是6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓氯化物，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000242
本公开提供的第七特定化合物(表面活性剂7)是6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000243
这些表面活性剂可以通过各种方法合成。一种此类方法包括打开内酰胺以产生具有N-端和C-端的氨基酸。N-端可以与一种或多种烷基化剂和/或酸反应以产生季铵盐。备选地，N-端可以与氧化剂反应以产生胺N-氧化物。C-端可以在酸的存在下与醇反应以产生酯。
氨基酸可以是天然存在的或合成的，或者可以衍生自内酰胺(诸如己内酰胺)的开环反应。开环反应可以是酸或碱催化的反应，且酸催化的反应的实例显示在以下方案1中。
方案1
Figure BDA0004117019970000244
氨基酸在N端和C端之间可具有少至1个或多至12个碳。烷基链可以是支链或直链。烷基链可以被氮、氧或硫中断。烷基链可以进一步被一个或多个选自羟基、氨基、酰胺基、磺酰基、磺酸根、羧基和羧酸根的取代基取代。N端氮可以用一个或多个烷基基团酰化或烷基化。例如，氨基酸可以是6-(二甲基氨基)己酸或6-氨基己酸。
表面活性剂1可以如以下方案2中所示来合成。如所示那样，6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯的N-端在碳酸钠的存在下用碘甲烷烷基化。
方案2
Figure BDA0004117019970000251
表面活性剂2可以如以下方案3中所示来合成。如所示那样，6-(二甲基氨基)己酸的C-端在对甲苯磺酸(PTSA)的存在下在甲苯中用2-丁基辛醇处理以获得作为4-甲基苯磺酸盐的相应酯，6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯。
方案3
Figure BDA0004117019970000252
表面活性剂3可以如以下方案4中所示来合成。如所示那样，6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯用一当量的盐酸处理以获得作为氯盐的6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯。
方案4
Figure BDA0004117019970000253
表面活性剂4可以如以下方案5中所示来合成。如所示那样，6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯的N-端在回流的乙酸乙酯中用1,4-丁烷磺内酯处理以产生所需磺酸盐。
方案5
Figure BDA0004117019970000254
Figure BDA0004117019970000261
表面活性剂5可以如以下方案6中所示来合成。如所示那样，6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯的N-端在水中用过氧化氢处理以提供所需N-氧化物。
方案6
Figure BDA0004117019970000262
表面活性剂6可以如以下方案7中所示来合成。如所示那样，6-氨基己酸2-丁基辛酯的N-端用一当量的盐酸处理以提供相应的氯盐。
方案7
Figure BDA0004117019970000263
表面活性剂7可以如以下方案8中所示来合成。如所示那样，6-氨基己酸在苯中用2-丁基辛醇和对甲苯磺酸(PTSA)处理以提供相应的4-甲基苯磺酸盐。
方案8
Figure BDA0004117019970000264
本公开的化合物表现出表面活性性质。这些性质可通过各种方法来测量和描述。可以描述表面活性剂的一种方法是通过分子的临界胶束浓度(CMC)。CMC可以定义为胶束形成时表面活性剂的浓度，并且超过该浓度所有另外的表面活性剂均掺入胶束中。
随着表面活性剂浓度增加，表面张力降低。一旦表面完全被表面活性剂分子覆盖，胶束就开始形成。这个点代表CMC以及最小表面张力。进一步添加表面活性剂将不会进一步影响表面张力。因此可以通过观察作为表面活性剂浓度的函数的表面张力的变化来测量CMC。测量该值的一种此类方法是Wilhemy吊板法。Wilhelmy板通常是薄的铱-铂板，其通过金属丝连接到天平上并垂直于空气-液体界面放置。天平用于测量通过润湿而施加在板上的力。随后根据等式1使用该值来计算表面张力(γ)：
等式1：γ＝F/l cosθ
其中l等于润湿的周长(2w+2d，其中w和d分别是板的厚度和宽度)，且cosθ为液体与板之间的接触角，其在没有现有文献值的情况下假定为0。
用于评价表面活性剂性能的另一个参数是动态表面张力。动态表面张力是对于特定表面或界面寿命的表面张力值。在添加表面活性剂的液体的情况下，这可以不同于平衡值。在表面刚产生之后，表面张力等于纯液体的表面张力。如上所述，表面活性剂降低表面张力；因此，表面张力下降，直到达到平衡值。达到平衡所需的时间取决于表面活性剂的扩散速率和吸附速率。
测量动态表面张力的一种方法依赖于气泡压力张力计。该装置通过毛细管测量在液体中形成的气泡的最大内部压力。测得的值对应于在某一表面寿命(从气泡形成开始到出现压力最大值的时间)时的表面张力。表面张力对表面寿命的依赖性可以通过改变产生气泡的速度来测量。
表面活性化合物还可以通过它们在固体基材上的润湿能力(如通过接触角测量的)来评估。当液滴在第三介质(诸如空气)中发生与固体表面接触时，在液体、气体和固体之间形成三相线。作用于三相线并与液滴相切的表面张力单位矢量与表面之间的角度被描述为接触角。接触角(也称为润湿角)是液体对固体的润湿性的量度。在完全润湿的情况下，液体完全铺展在固体上，且接触角为0°。通常在1-10×CMC的浓度下测量给定化合物的润湿性质，但是，其并非是浓度依赖性的性质，因此润湿性质的测量可以在更高或更低的浓度下测量。
在一种方法中，可使用光学接触角测角仪来测量接触角。该装置使用数码相机和软件，通过分析表面上固着液滴的轮廓形状来得到接触角。
本公开的表面活性化合物的潜在应用包括用作洗发水、护发素、洗涤剂、无斑点冲洗液、地板和地毯清洁剂、用于去除涂鸦的清洁剂、用于作物保护的润湿剂、用于作物保护的助剂和用于气溶胶喷涂的润湿剂的制剂。
本领域技术人员将理解的是，化合物之间小的差异可导致显著不同的表面活性剂性质，使得不同的化合物可在不同的应用中与不同的基材一起使用。
提供以下非限制性实施方案以展示不同表面活性剂的不同性质。在下表1中，表面活性剂的简称与它们相应的化学结构相关。
表1
Figure BDA0004117019970000281
Figure BDA0004117019970000291
七种化合物中的每一种作为表面活性剂都是有效的，尤其可用于润湿剂或发泡剂、分散剂、乳化剂和洗涤剂。
表面活性剂1、表面活性剂2、表面活性剂3、表面活性剂6和表面活性剂7是阳离子的。这些表面活性剂可用于上述应用和一些其他特殊应用，诸如表面处理，诸如个人毛发护理产品，并且还可用于生成防水表面。
表面活性剂4是两性离子的。这些表面活性剂在所有上述应用中可用作助表面活性剂。表面活性剂5是非离子的，并可用于洗发水、洗涤剂、硬表面清洁剂和多种其他表面清洁制剂。
实施例
在Bruker 500MHz光谱仪上进行核磁共振(NMR)光谱法。临界胶束浓度(CMC)通过Wilhelmy吊板法在23℃下用装有Pt-Ir板的张力计(DCAT 11,DataPhysics InstrumentsGmbH)来确定。动态表面张力用气泡压力张力计(Krüss BP100,Krüss GmbH)在23℃下确定。接触角用装有数码相机的光学接触角测角仪(OCA 15 Pro,DataPhysics GmbH)确定。
实施例1a：
合成6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N,N-三甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓碘化物
将6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯(2.04毫摩尔，700毫克)溶解在乙腈(10毫升)中。加入碳酸钠(2.44毫摩尔，259毫克)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。加入碘甲烷(6.12毫摩尔，0.38毫升)，并将混合物加热到40℃持续24小时，随后冷却至室温。将混合物过滤并在真空下除去溶剂，获得作为黄色固体的6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N,N-三甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓碘化物，产率为90％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ3.93(d,J＝5.7Hz,2H),3.29–3.22(m,2H),3.04(s,9H),2.34(t,J＝7.4Hz,2H),1.73–1.53(m,5H),1.33-1.25(m,18H),0.88-0.85(m,6H)。
实施例1b：
确定临界胶束浓度(CMC)
测试来自实施例1a的6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N,N-三甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓碘化物的临界胶束浓度(CMC)。从图1中显示的结果的图来看，在高达10毫克/毫升的浓度下不能清楚地确定CMC值，其中表面张力渐近地接近大约27mN/m的值。图1是这些结果的图，显示了表面张力对浓度。从结果的图来看，在CMC处的表面张力等于或小于大约27mN/m。
实施例2a：
合成6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N-二甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐
6-(二甲基氨基)己酸在苯中在120℃下用2-丁基辛-1-醇和对甲苯磺酸处理12小时。分离作为白色蜡状固体的6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N-二甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐，并从丙酮中再结晶，产率为49％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.48(dd,J＝8.4,0.6Hz,2H),7.12(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),3.93(d,J＝5.7Hz,2H),3.02–3.00(m,2H),2.76(d,J＝5.0Hz,6H),2.37–2.25(m,6H),1.59–1.53(m,5H),1.25–1.29(m,18H),0.87(td,J＝6.8,2.7Hz,6H)。
实施例2b：
确定临界胶束浓度(CMC)
测试来自实施例2a的6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N-二甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐的临界胶束浓度(CMC)。根据表面张力随水中浓度的变化，CMC确定为大约0.97毫摩尔。该表面活性剂可达到的最小表面张力的平台值为大约27mN/m，即27mN/m±3mN/m。图2A是这些结果的图，显示了表面张力对浓度。从结果的图来看，在CMC处的表面张力等于或小于大约30mN/m。
实施例2c：
确定动态表面张力
用测量新产生的空气-水界面的表面张力随时间的变化的气泡压力张力计来确定来自实施例2a的6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N-二甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐的动态表面张力。图2B示出了表面张力对时间的图，显示了表面张力在10ms至100ms的时间间隔内由大约46mN/m快速下降至大约30mN/m。在100ms至8,000ms的时间间隔内，表面张力由30mN/m缓慢下降至大约27mN/m，渐近地接近在CMC处的表面张力的饱和值。
实施例2d：
确定润湿性质
除表面张力和表面动力学之外，在各种表面上测试来自实施例2a的6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N-二甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐的润湿性质。例如，疏水基材(诸如聚乙烯-HD)表现出接触角为24.3°的表面润湿。在疏油和疏水基材(诸如特氟龙(Teflon))上，测得的接触角远小于水的接触角119°，为48.2°(表2)。
表2
Figure BDA0004117019970000311
实施例3a：
合成6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N-二甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓氯化物
用一当量的盐酸处理6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯以提供6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N-二甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓氯化物。
实施例3b：
确定临界胶束浓度(CMC)
测试来自实施例3a的6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N-二甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓氯化物的临界胶束浓度(CMC)。根据表面张力随水中浓度的变化，CMC确定为大约27.47毫摩尔。该表面活性剂可达到的最小表面张力为大约29mN/m，即29mN/m±3mN/m。图3是这些结果的图，显示了表面张力对浓度。从结果的图来看，在高达27.4毫摩尔的浓度下不能清楚地确定CMC值，其中表面张力渐近地接近大约29mN/m的值。
实施例4a：
合成4-((6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己基)二甲基铵基)丁烷-1-磺酸盐
将6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯(2.04毫摩尔，700毫克)溶解在乙酸乙酯(30毫升)中。加入1,4-丁烷磺内酯(3.06毫摩尔，0.31毫升)。将混合物加热至回流持续12小时，接着蒸发溶剂。将所得白色蜡状固体用丙酮洗涤，获得4-((6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己基)二甲基铵基)丁烷-1-磺酸盐，产率为89％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ3.93(d,J＝5.7Hz,2H),3.30-3.28(m,4H),2.97(s,3H),2.49–2.43(m,2H),2.34(t,J＝7.4Hz,2H),1.96–1.76(m,9H),1.27-1.25(m,18H),0.88–0.85(m,6H)。
实施例4b：
确定临界胶束浓度(CMC)
测试来自实施例4a的4-((6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己基)二甲基铵基)丁烷-1-磺酸盐的临界胶束浓度(CMC)。根据表面张力随水中浓度的变化，CMC确定为大约0.54毫摩尔。该表面活性剂可达到的最小表面张力的平台值为大约32mN/m，即32mN/m±3mN/m。图4A是这些结果的图，显示了表面张力对浓度。从结果的图来看，在CMC处的表面张力等于或小于大约32mN/m。
实施例4c：
确定动态表面张力
用测量新产生的空气-水界面的表面张力随时间的变化的气泡压力张力计来确定来自实施例4a的4-((6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己基)二甲基铵基)丁烷-1-磺酸盐的动态表面张力。图4B示出了表面张力对时间的图，显示了表面张力在10ms至100ms的时间间隔内由大约66mN/m快速下降至大约36mN/m。在100ms至8,000ms的时间间隔内，表面张力由36mN/m缓慢下降至大约32mN/m，渐近地接近在CMC处的表面张力的饱和值。
实施例4d：
确定润湿性质
除表面张力和表面动力学之外，在各种表面上测试来自实施例4a的4-((6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己基)二甲基铵基)丁烷-1-磺酸盐的润湿性质。例如，疏水基材(诸如聚乙烯-HD)表现出接触角为44.4°的表面润湿。在疏油和疏水基材(诸如特氟龙)上，测得的接触角远小于水的接触角119°，为62.2°(表3)。
表3
Figure BDA0004117019970000321
实施例5a：
合成6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯N-氧化物
在水中在70℃下用过氧化氢处理6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯24小时，获得作为油的6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯N-氧化物，产率为90％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ3.93(d,J＝5.7Hz,2H),3.30-3.28(m,4H),2.97(s,3H),2.49–2.43(m,2H),2.34(t,J＝7.4Hz,2H),1.96–1.76(m,9H),1.27-1.25(m,18H),0.88–0.85(m,6H)。
实施例5b：
确定临界胶束浓度(CMC)
测试来自实施例5a的6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯N-氧化物的临界胶束浓度(CMC)。根据表面张力随水中浓度的变化，CMC确定为大约0.29毫摩尔。该表面活性剂可达到的最小表面张力的平台值为大约28mN/m，即28mN/m±3mN/m。图5A是这些结果的图，显示了表面张力对浓度。从结果的图来看，在CMC处的表面张力等于或小于大约28mN/m。
实施例5c：
确定动态表面张力
用测量新产生的空气-水界面的表面张力随时间的变化的气泡压力张力计来确定来自实施例5a的6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯N-氧化物的动态表面张力。图5B示出了表面张力对时间的图，显示了表面张力在10ms至1,000ms的时间间隔内由大约60mN/m快速下降至大约30mN/m。在1,000ms至8,000ms的时间间隔内，表面张力由30mN/m缓慢下降至大约28mN/m，渐近地接近在CMC处的表面张力的饱和值。
实施例5d：
确定润湿性质
除表面张力和表面动力学之外，在各种表面上测试来自实施例5a的6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯N-氧化物的润湿性质。例如，疏水基材(诸如聚乙烯-HD)表现出接触角为31.6°的表面润湿。在疏油和疏水基材(诸如特氟龙)上，测得的接触角远小于水的接触角119°，为41.5°(表4)。
表4
Figure BDA0004117019970000331
Figure BDA0004117019970000341
实施例6a：
合成6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓氯化物
用1当量的盐酸处理6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯以提供6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓氯化物。
实施例6b：
确定临界胶束浓度(CMC)
测试来自实施例6a的6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓氯化物的临界胶束浓度(CMC)。根据表面张力随水中浓度的变化，CMC确定为大约0.15毫摩尔。该表面活性剂可达到的最小表面张力的平台值为大约27mN/m，即27mN/m±3mN/m。图6A是这些结果的图，显示了表面张力对浓度。从结果的图来看，在CMC处的表面张力等于或小于大约30mN/m。
实施例6c：
确定动态表面张力
用测量新产生的空气-水界面的表面张力随时间的变化的气泡压力张力计来确定来自实施例6a的6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓氯化物的动态表面张力。图6B示出了表面张力对时间的图，显示了表面张力在10ms至8,000ms的时间间隔内由大约69mN/m缓慢下降至大约29mN/m，在1,000ms的表面寿命处具有大约49mN/m的轻微平台，接近在CMC处的表面张力的饱和值。
实施例6d：
确定润湿性质
除表面张力和表面动力学之外，在各种表面上测试来自实施例6a的6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓氯化物的润湿性质。例如，疏水基材(诸如聚乙烯-HD)表现出接触角为25.8°的表面润湿。在疏油和疏水基材(诸如特氟龙)上，测得的接触角远小于水的接触角119°，为48.7°(表5)。
表5
Figure BDA0004117019970000351
实施例7a：
合成6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐
在装有Dean Stark收集器的100毫升圆底烧瓶中将6-氨基己酸(38.11毫摩尔，5克)溶解在苯(50毫升)中。加入对甲苯磺酸一水合物(38.11毫摩尔，7.25克)和2-丁基辛醇(38.11毫摩尔，7.1克，8.5毫升)，并将混合物加热至回流持续一周，直到在Dean-Stark收集器中不再分离出水。在真空下除去溶剂，并将产物在-20℃下从丙酮中结晶以除去残余的未反应醇。将所得白色蜡状固体过滤，获得6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐，产率为82％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(dd,J＝8.4,0.6Hz,2H),3.93(d,J＝5.7Hz,2H),2.79–2.73(m,2H),2.31–2.28(m,5H),1.55-1.50(m,5H),1.31–1.25(m,18H),0.88–0.85(m,6H)。
实施例7b：
确定临界胶束浓度(CMC)
测试来自实施例7a的6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐的临界胶束浓度(CMC)。根据表面张力随水中浓度的变化，CMC确定为大约2.12毫摩尔。该表面活性剂可达到的最小表面张力的平台值为大约27mN/m，即27mN/m±3mN/m。图7A是这些结果的图，显示了表面张力对。从结果的图来看，在CMC处的表面张力等于或小于大约30mN/m，并且在大约1.0毫摩尔或更大的浓度下表面张力等于或小于大约28.5mN/m。
实施例7c：
确定动态表面张力
用测量新产生的空气-水界面的表面张力随时间的变化的气泡压力张力计来确定来自实施例7a的6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐的动态表面张力。图7B示出了表面张力对时间的图，显示了表面张力在10ms至100ms的时间间隔内由大约46mN/m快速下降至大约30mN/m。在100ms至8,000ms的时间间隔内，表面张力由30mN/m缓慢下降至大约27mN/m，渐近地接近在CMC处的表面张力的饱和值。
实施例7d：
确定润湿性质
除表面张力和表面动力学之外，在各种表面上测试来自实施例7a的6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐的润湿性质。例如，疏水基材(诸如聚乙烯-HD)表现出接触角为14.6°的表面润湿。在疏油和疏水基材(诸如特氟龙)上，测得的接触角远小于水的接触角119°，为49.4°(表6)。
表6
Figure BDA0004117019970000361
实施例8：
用于固体口服给药的制剂
在该实施例中，描述了用于固体口服给药的制剂。该制剂可用于提供固体口服给药，其包括至少一种活性物(诸如药物)，并易于制造、储存和施用于人或动物患者或由人或动物患者施用。制剂的组分显示在下表5中。此外，制剂可包括其他化合物，诸如甜味剂、调味化合物。
以下方法用于制造活性物奥卡西平(oxcarbazepine)的含有药物的粒子。使用所示量的以下成分。
表7
Figure BDA0004117019970000362
Figure BDA0004117019970000371
表8
材料 ％(w/w) 每批次(batch)的量(克)
奥卡西平 67.5 2295.0
微晶纤维素(Avicel PH101,FMC) 22.5 765.0
交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol-SD-711,FMC) 3.4 115.6
表面活性剂 2.8 95.2
羟基丙基纤维素 3.8 129.2
示例性的含有药物的粒子通过湿法造粒以4升至200升的规模制造。使用以下设备和操作参数。
表9
Figure BDA0004117019970000372
Figure BDA0004117019970000381
将所有粉末称重并添加到高剪切造粒机的辊筒中。干燥粉末在低速下混合1分钟。用低速的混合器和切碎器，以95毫升/分钟的速率添加总计1164克的水(最终湿重的25.5％)。在该过程期间停止造粒机一次以刮净辊筒。将湿颗粒在流化床干燥器中在50℃下干燥至LOD为1-2％。使用Comil在3000rpm下将干燥的材料研磨通过一系列的筛，以便将粒度降低至3DP可接受的范围。研磨从通过050G筛开始并从通过018R筛结束。对于大多数批次，通过中间筛(016C)以防止堵塞。
实施例9：
制备三维打印可口腔分散剂型
使用以下方法制备包含基质的味道掩蔽的三维打印可口腔分散剂型，所述基质包含粘结的奥卡西平的含有药物的粒子。打印流体和散装粉末的成分以下文所示的量使用：
表10
Figure BDA0004117019970000382
Figure BDA0004117019970000391
可以使用已知的或本文中提及的任何三维打印机设备组件。将预定厚度的散装粉末的增量层铺展到先前的粉末层上，并且根据预定的饱和度水平、线间距和打印流体流速将打印流体作为液滴施加到增量层以结合其中的粒子。直到基质包含目标量的打印增量层，该两步骤方法完成。在Z-Corp实验室规模打印机(型号Z310)上使用以下打印参数。打印机装有HP-10打印头，并以30-60μm的液滴尺寸和450-600μm的线间距的扫描速率进行操作。在整个剂型中使用实心打印模式(solid print pattern)。使用打印流体制剂和散装粉末制剂的特定组合。使用0.008至0.011英寸的层厚度。使用90至116％的饱和度。使用打印流体I-A。使用含有药物的粒子No.1-12和散装粉末制剂IIA至II-T的许多不同组合。将打印基质与松散的未打印粉末分开，并通过任何合适的方式干燥打印基质以将溶剂和水分的量降低至期望的水平，由此产生最终的3D可口腔分散(porodispersible)剂型。然后确定剂型的分散时间、表面质地(光滑度)和硬度。
实施例10：
制备在增量层中具有不同架构的味道掩蔽的三维打印可口腔分散剂型
遵循上述3DP方法；但是，其可以以几种不同的方式进行以制备硬度和增量层组成不等的不同架构的剂型。以下方法提供了在上表面和下表面具有更大硬度(与剂型内部的硬度相比)的剂型。这种策略有助于在剂型内产生具有不同机械性质的部分。这种方法用于设计其中顶层和底层的组成不同于中间层的剂型。这种设计允许剂型具有更强的顶层和底层，从而增加硬度并减少脆性，以及具有较低硬度的大的中间部分，其使得剂型能够快速分散。
方法A：
在该方法中，改变沉积在不同的增量层中或相同增量层中的不同预定区域内的粘结剂的量。遵循实施例6的方法来制备这些剂型，不同之处在于通过使用粘结剂浓度不同的打印流体，在增量粉末层中改变通过打印流体沉积到粉末上的粘结剂的量。
方法B：
遵循上文限定的方法来制备这些剂型，不同之处在于沉积到粉末上的打印流体的量在增量粉末层之间不等。上增量层和下增量层接收较高量的打印流体，而中间部分的增量层接收较低量的打印流体。
方法C：
在该方法中，用于剂型的上增量层和下增量层的打印模式是实心模式。增量层的中间部分的打印模式。
方法D:
在该方法中，用于剂型的上增量层和下增量层的打印模式是实心模式。增量层的中间部分的打印模式是环形/中空高饱和度打印，其中在由环形围绕的区域中没有打印。
方法E:
在该方法中，用于剂型的上增量层和下增量层的打印模式是实心模式。增量层的中间部分的打印模式是由外部高饱和度打印围绕的内部灰度打印的组合。
实施例11：
制备用于静脉内注射的乳液
为了制备阿瑞匹坦(aprepitant)乳液，首先通过将750毫克活性物阿瑞匹坦和15.0克蛋黄卵磷脂(LIPOID E 80)与12.0毫升乙醇合并来制备油相。通过在60℃和200rpm下加热和搅拌15分钟来溶解该混合物。向所得溶液中加入10.0克大豆油。继续再在60℃下加热并在200rpm下搅拌15分钟。通过将5.60克蔗糖和0.500克本发明的表面活性剂溶解在70.0毫升注射用水中来制备水性相。将该混合物在室温下在300rpm下搅拌30分钟。随后将水性相添加到油相中，并随后在20,000rpm的速度下进行高速均质化(
Figure BDA0004117019970000401
IKAT25)1分钟以产生粗乳液。随后将该粗乳液在18,000psi的压力下通过冰冷的高压微射流机(
Figure BDA0004117019970000411
M-IIOL，F12Y相互作用腔)8次。通过使所得细乳液通过0.2μm尼龙注射过滤器(Corning)而将其灭菌。乳液组合物的细节在下表11中提供。通过动态光散射(
Figure BDA0004117019970000412
Zetasizer Nano)，使用非负最小二乘法(NNLS)拟合来分析强度加权粒度，得到99nm的峰1直径。使用累积量拟合确定的强度加权平均粒度提供了87nm的Z均直径。通过激光多普勒微电泳(
Figure BDA0004117019970000413
Zetasizer Nano zs)测量ζ电位为-43mV。可注射乳液的pH为8.74。该含有阿瑞匹坦的乳液可以原样注射或用5％右旋糖或0.9％盐水稀释用于输注。
表11
组分 量(克) 浓度 与阿瑞匹坦的比率
阿瑞匹坦 0.750 0.679 1
Liquid E 80 15.0 13.6 20
大豆油 10.0 9.05 13.3
乙醇* 8.59 7.78 11.5
蔗糖 5.60 5.07 7.5
油酸钠 0.500 0.453 0.667
注射用水 70.0 63.4 93.3
总计 110 100  
*考虑加工期间蒸发的乙醇后的最终量。
实施例12：
制备用于静脉内注射的乳液
为了制备乳液中的活性阿瑞匹坦，首先通过将450毫克阿瑞匹坦和9.00克蛋黄卵磷脂(LIPOID E 80)与4.0毫升乙醇合并来制备油相。通过在60℃和200rpm下加热和搅拌15分钟来溶解该混合物。向所得溶液中添加6.00克大豆油。继续再在60℃下加热并在200rpm下搅拌15分钟。通过将3.36克蔗糖和0.300克表面活性剂溶解在42.0毫升注射用水中来制备水性相。将该混合物在室温下在300rpm下搅拌30分钟。随后将水性相添加到油相中，并随后在20,000rpm的速度下进行高速均质化(
Figure BDA0004117019970000414
IKA T25)1分钟以产生粗乳液。随后将该粗乳液在18,000psi的压力下通过冰冷的高压微射流机(
Figure BDA0004117019970000415
M-IIOL，F12Y相互作用腔)8次。通过使所得细乳液通过0.2μm尼龙注射过滤器(Corning)而将其灭菌。乳液组合物的细节在表10中提供。经由通过动态光散射(
Figure BDA0004117019970000416
Zetasizer NanoZS)的分析，使用NNLS拟合来分析强度加权粒度，得到127nm的峰1直径。使用累积量拟合确定的强度加权平均粒度提供了101nm的Z均直径。通过激光多普勒微电泳(
Figure BDA0004117019970000421
Zetasizer Nano ZS)测量ζ电位为-47mV。可注射乳液的pH为8.77。该含有阿瑞匹坦的乳液可以原样注射或用5％右旋糖或0.9％盐水稀释。
表12
组分 量(克) 浓度 与阿瑞匹坦的比率
阿瑞匹坦 0.450 0.714 1
Liquid E 80 9.00 14.3 20
大豆油 6.00 9.52 13.3
乙醇* 1.89 3.00 4.20
蔗糖 3.36 5.33 7.47
油酸钠 0.300 0.476 0.667
注射用水 42.0 66.7 93.3
总计 63.0 100  
*考虑加工期间蒸发的乙醇后的最终量。
方面
方面1是一种固体保健制剂，其包含：至少一种下式的表面活性剂：
Figure BDA0004117019970000422
其中R1和R2独立地选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；n是2至5的整数(包括2和5)；R3是C5-C12烷基；
R4是C3-C10烷基；末端氮任选进一步被R5取代，其中R5选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；并且任选的抗衡离子可以与化合物缔合，并且如果存在的话抗衡离子可以选自氯离子、溴离子、碘离子和4-甲基苯磺酸根；和至少一种活性成分。
方面2是根据方面1的制剂，其中至少一种活性物选自：药物、蛋白质、细胞、组织、维生素、补充剂和矿物质。
方面3是根据方面1或方面2的制剂，其进一步包含一种或多种赋形剂。
方面4是根据方面3的制剂，其中一种或多种赋形剂选自：粘结剂、填料、崩解剂、盐、着色剂、甜味剂和调味剂。
方面5是根据方面1-4任一项的制剂，其中制剂配置为粉末、片剂或胶囊。
方面6是根据方面1-5任一项的制剂，其中表面活性剂是6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N,N-三甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓碘化物，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000431
方面7是根据方面1-5任一项的制剂，其中表面活性剂是6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N-二甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000432
方面8是根据方面1-5任一项的制剂，其中表面活性剂是6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N-二甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓氯化物，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000433
方面9是根据方面1-5任一项的制剂，其中表面活性剂是4-((6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己基)二甲基铵基)丁烷-1-磺酸盐，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000434
方面10是根据方面1-5任一项的制剂，其中表面活性剂是6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯N-氧化物，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000441
方面11是根据方面1-5任一项的制剂，其中表面活性剂是6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓氯化物，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000442
方面12是根据方面1-5任一项的制剂，其中表面活性剂是6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000443
方面13是一种用于保健的液体制剂，其包含：至少一种下式的表面活性剂：
Figure BDA0004117019970000444
其中R1和R2独立地选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；n是2至5的整数(包括2和5)；R3是C5-C12烷基；
R4是C3-C10烷基；末端氮任选进一步被R5取代，其中R5选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；并且任选的抗衡离子可以与化合物缔合，并且如果存在的话抗衡离子可以选自氯离子、溴离子、碘离子和4-甲基苯磺酸根；至少一种活性成分；和水性组分。
方面14是根据方面13的制剂，其进一步包括缓冲剂。
方面15是根据方面13或方面14的制剂，其进一步包含以下的一种或多种：甜味剂、调味剂、着色剂和/或防腐剂。
方面16是根据方面13-15任一项的制剂，其进一步包含增稠剂。
方面17是根据方面16的制剂，其中制剂是以下之一：滴剂、糊剂、油膏剂、洗剂或软膏剂。
方面18是根据方面13-17任一项的制剂，其中表面活性剂是6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N,N-三甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓碘化物，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000451
方面19是根据方面13-17任一项的制剂，其中表面活性剂是6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N-二甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000452
方面20是根据方面13-17任一项的制剂，其中表面活性剂是6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N-二甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓氯化物，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000453
方面21是根据方面13-17任一项的制剂，其中表面活性剂是4-((6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己基)二甲基铵基)丁烷-1-磺酸盐，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000454
方面22是根据方面13-17任一项的制剂，其中表面活性剂是6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯N-氧化物，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000461
方面23是根据方面13-17任一项的制剂，其中表面活性剂是6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓氯化物，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000462
方面24是根据方面13-17任一项的制剂，其中表面活性剂是6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000463
方面25是一种用于保健的乳液，其包含：至少一种下式的表面活性剂：
Figure BDA0004117019970000464
其中R1和R2独立地选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；n是2至5的整数(包括2和5)；R3是C5-C12烷基；
R4是C3-C10烷基；末端氮任选进一步被R5取代，其中R5选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；并且任选的抗衡离子可以与化合物缔合，并且如果存在的话抗衡离子可以选自氯离子、溴离子、碘离子和4-甲基苯磺酸根；和至少一种活性成分；水相；和
非水相。
方面26是方面25的乳液，其进一步包含缓冲剂。
方面27是方面25或方面26的乳液，其进一步包括以下的一种或多种：甜味剂、调味剂、着色剂和/或防腐剂。
方面28是根据方面25-27任一项的制剂，其中表面活性剂是6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N,N-三甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓碘化物，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000471
方面29是根据方面25-27任一项的制剂，其中表面活性剂是6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N-二甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000472
方面30是根据方面25-27任一项的制剂，其中表面活性剂是6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N-二甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓氯化物，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000473
方面31是根据方面25-27任一项的制剂，其中表面活性剂是4-((6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己基)二甲基铵基)丁烷-1-磺酸盐，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000474
方面32是根据方面25-27任一项的制剂，其中表面活性剂是6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯N-氧化物，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000481
方面33是根据方面25-27任一项的制剂，其中表面活性剂是6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓氯化物，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000482
方面34是根据方面25-27任一项的制剂，其中表面活性剂是6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐，其具有下式：
Figure BDA0004117019970000483

Claims (15)

1.一种固体保健制剂，其包含：
至少一种下式的表面活性剂：
Figure FDA0004117019960000011
其中R1和R2独立地选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；
n是2至5的整数(包括2和5)；
R3是C5-C12烷基；
R4是C3-C10烷基；
末端氮任选进一步被R5取代，其中R5选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；并且任选的抗衡离子可以与化合物缔合，并且如果存在的话所述抗衡离子可以选自氯离子、溴离子、碘离子和4-甲基苯磺酸根；和
至少一种活性成分。
2.权利要求1所述的制剂，其中所述至少一种活性成分选自：药物、蛋白质、细胞、组织、维生素、补充剂和矿物质。
3.权利要求1所述的制剂，其进一步包含一种或多种选自以下的赋形剂：粘结剂、填料、崩解剂、盐、着色剂、甜味剂和调味剂。
4.权利要求1所述的制剂，其中所述制剂配置为粉末、片剂或胶囊。
5.权利要求1所述的制剂，其中所述表面活性剂包含以下的至少一种：
6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N,N-三甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓碘化物，其具有下式：
Figure FDA0004117019960000012
6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N-二甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐，其具有下式：
Figure FDA0004117019960000013
6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N-二甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓氯化物，其具有下式：
Figure FDA0004117019960000021
4-((6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己基)二甲基铵基)丁烷-1-磺酸盐，其具有下式：
Figure FDA0004117019960000022
6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯N-氧化物，其具有下式：
Figure FDA0004117019960000023
6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓氯化物，其具有下式：
Figure FDA0004117019960000024
和
6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐，其具有下式：
Figure FDA0004117019960000025
6.一种用于保健的液体制剂，其包含：
至少一种下式的表面活性剂：
Figure FDA0004117019960000031
其中R1和R2独立地选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；
n是2至5的整数(包括2和5)；
R3是C5-C12烷基；
R4是C3-C10烷基；
末端氮任选进一步被R5取代，其中R5选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；并且任选的抗衡离子可以与化合物缔合，并且如果存在的话所述抗衡离子可以选自氯离子、溴离子、碘离子和4-甲基苯磺酸根；
至少一种活性成分；和
水性组分。
7.权利要求6所述的制剂，其进一步包含缓冲剂。
8.权利要求6所述的制剂，其进一步包含以下的一种或多种：甜味剂、调味剂、着色剂和/或防腐剂。
9.权利要求6所述的制剂，其进一步包含增稠剂。
10.权利要求6所述的制剂，其中所述制剂是以下之一：滴剂、糊剂、油膏剂、洗剂或软膏剂。
11.权利要求6所述的制剂，其中所述表面活性剂包含以下的至少一种：
6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N,N-三甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓碘化物，其具有下式：
Figure FDA0004117019960000032
6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N-二甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐，其具有下式：
Figure FDA0004117019960000033
6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N-二甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓氯化物，其具有下式：
Figure FDA0004117019960000041
4-((6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己基)二甲基铵基)丁烷-1-磺酸盐，其具有下式：
Figure FDA0004117019960000042
6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯N-氧化物，其具有下式：
Figure FDA0004117019960000043
6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓氯化物，其具有下式：
Figure FDA0004117019960000044
和
6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐，其具有下式：
Figure FDA0004117019960000045
12.一种用于保健的乳液，其包含：
至少一种下式的表面活性剂：
Figure FDA0004117019960000051
其中R1和R2独立地选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；
n是2至5的整数(包括2和5)；
R3是C5-C12烷基；
R4是C3-C10烷基；
末端氮任选进一步被R5取代，其中R5选自氢、氧原子和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基可以被羧酸根、羟基、磺酰基或磺酸根取代；并且任选的抗衡离子可以与化合物缔合，并且如果存在的话所述抗衡离子可以选自氯离子、溴离子、碘离子和4-甲基苯磺酸根；和
至少一种活性成分；
水相；和
非水相。
13.权利要求12所述的乳液，其进一步包含缓冲剂。
14.权利要求12所述的乳液，其进一步包含以下的一种或多种：甜味剂、调味剂、着色剂和/或防腐剂。
15.权利要求12所述的乳液，其中所述表面活性剂包含以下的至少一种：
6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N,N-三甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓碘化物，其具有下式：
Figure FDA0004117019960000052
6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N-二甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐，其具有下式：
Figure FDA0004117019960000053
6-((2-丁基辛基)氧基)-N,N-二甲基-6-氧代己烷-1-胺鎓氯化物，其具有下式：
Figure FDA0004117019960000061
4-((6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己基)二甲基铵基)丁烷-1-磺酸盐，其具有下式：
Figure FDA0004117019960000062
6-(二甲基氨基)己酸2-丁基辛酯N-氧化物，其具有下式：
Figure FDA0004117019960000063
6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓氯化物，其具有下式：
Figure FDA0004117019960000064
和
6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己烷-1-胺鎓4-甲基苯磺酸盐，其具有下式：
Figure FDA0004117019960000065
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