JP2023534938A - ヘルスケア製品に用いるための分岐鎖状アミノ酸界面活性剤 - Google Patents

Abstract

固体、液体、又はエマルジョンとして製剤された、本発明の界面活性剤、活性原料成分を含むヘルスケア製剤。本開示は、処方薬、市販薬；ミネラル、ハーブ、及び／又はビタミンのサプリメント；病院、クリニック、診療所、及び緩和ケア施設で投与される薬物；ワクチン、組織、器官、及び細胞の移植物及び／又は移植片及び／又は輸液；並びに局所用軟膏、ローション、クリーナー、ワイプ、包帯、及びドレッシング材を含む創傷ケア製剤などのヘルスケア製品の製剤を提供する。活性剤は、製剤の溶質、溶媒、粒子、又は油不混和性成分として製剤中に含められ得る。活性剤は、錠剤、カプセル剤、チンキ剤、液剤、又はエマルジョン剤に含められ得る。本発明のヘルスケア製剤は、経口投与、局所投与、及び／又は注射による投与に適する製剤を含む。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全内容が参照により本明細書に援用される２０２０年７月１３日に出願された仮特許出願第６３／０５１，１９０号の優先権を主張するものである。

本開示は、ヘルスケア製品に用いるための分岐鎖状界面活性剤に関する。そのような分岐鎖状界面活性剤は、表面活性特性を有するアミノ酸のシロキサン誘導体を含み得る。

界面活性剤（表面活性特性を有する分子）は、洗剤からヘアケア製品や化粧品まで様々な製剤として、商業的用途に広く用いられている。表面活性特性を有する化合物は、ヒト及び動物の健康状態を改善することを意図する製剤に添加されることが多い。いくつかのヘルスケア製品としては、医薬品、機能性食品、ビタミン、及び／又はミネラルサプリメント、並びに創傷ドレッシング材が挙げられる。界面活性剤は、多くのヘルスケアを目的とした製剤又はヘルスケアに関連する製剤の重要な成分であり、その理由は、少なくとも部分的には、一部の界面活性剤が、好都合なサイズとされた用量中に含むことができる活性原料成分、安定剤、充填剤、賦形剤、補助剤などの量を増加させる補助となるからであり、並びに／又は製剤中に界面活性剤を含めることが、製品の製造及び／若しくは包装において有用だからである。

界面活性剤は、非イオン性、双性イオン性、カチオン性、又はアニオン性であり得る。原理上は、いかなる界面活性剤のクラス（例：カチオン性、アニオン性、非イオン性、両性）も、クレンジング又は洗浄の用途に適するが、実際には、多くのパーソナルケアクレンザー及び家庭用洗浄製品は、２種類以上の界面活性剤クラスからの２つ以上の界面活性剤の組み合わせと共に製剤される。

多くの場合、界面活性剤は、相対的に非水溶性の疎水性「尾部」基及び相対的に水溶性の親水性「頭部」基を有する両親媒性分子である。これらの化合物は、２つの液体間、気液間、又は固液間の界面などの界面で吸着し得る。相対的に極性の成分と相対的に非極性の成分を含む系では、疎水性の尾部は、相対的に非極性の成分と選択的に相互作用し、一方親水性の頭部は、相対的に極性の成分と選択的に相互作用する。水と油との間の界面の場合、親水性の頭部基は、選択的に水中へ延び、一方疎水性の尾部は、選択的に油中へ延びる。気水界面に添加されると、親水性の頭部基は、選択的に水中へ延び、一方疎水性の尾部は、選択的に気体中へ延びる。界面活性剤が存在すると、水分子間の分子間相互作用の少なくとも一部が乱され、水分子間の相互作用の少なくとも一部が、水分子の少なくとも一部と界面活性剤との間の一般的にはより弱い相互作用に置き換わる。これは、表面張力を低下させる結果となり、界面を安定化させるようにも働き得る。

充分に高い濃度では、界面活性剤は、疎水性の尾部が極性溶媒に曝露することを制限するように作用する凝集体を形成する可能性がある。１つのそのような凝集体は、ミセルである。典型的なミセルでは、分子は球状に配列され、界面活性剤の疎水性の尾部が選択的に球の内側に位置し、界面活性剤の親水性の頭部が選択的にミセルの外側に位置して、頭部がより極性である溶媒と選択的に相互作用する。任意の化合物が表面張力に対して有する効果及びそれがミセルを形成する濃度は、界面活性剤を規定する特徴として有用であり得る。

本開示は、界面活性剤と共に製剤されたヘルスケア製品を提供し、そのようなヘルスケア製品としては、限定されるものではないが、錠剤、粉末剤、液剤、膏薬、軟膏、クレンザー、及び又は身体上に用いるためのワイプ、並びに創傷ドレッシング材が挙げられる。これらの製品は、本明細書で開示する１又は複数種類の界面活性剤のクラスからの１又は複数の界面活性剤を含むように製剤され得る。

本開示は、表面活性特性を有するアミノ酸のシロキサン誘導体の形態である、ヘルスケア製品に用いるための界面活性剤を提供する。アミノ酸は、天然若しくは合成のアミノ酸であってよい、又はカプロラクタムを例とするラクタムなどの分子の開環反応を介して得られてもよい。アミノ酸は、異なる種類のシロキサン基で官能化されて、表面活性特性を有する化合物が形成され得る。特徴的なことには、これらの化合物は、低い臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）及び／又は液体の表面張力を低下させる能力を有し得る。

本開示は、活性剤を患者へ送達するための製剤を提供し、それは、式Ｉの少なくとも１つの界面活性剤であって、

式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、ｎは、２～５の整数であり（２及び５を含む）、Ｒ^３は、Ｃ_５～Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ_３～Ｃ_１０アルキルであり、末端窒素は、Ｒ^５でさらに置換されてもよく、この場合Ｒ^５は、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、所望に応じて存在してよい対イオンが、この化合物に付随していてよく、存在する場合、対イオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、及び４－メチルベンゼンスルホネートから成る群より選択されてよい、界面活性剤；及び少なくとも１つの活性原料成分、を含む。

本開示は、活性剤を患者へ送達するための製剤をさらに提供し、それは、式Ｉの少なくとも１つの界面活性剤であって、

式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、ｎは、２～５の整数であり（２及び５を含む）、Ｒ^３は、Ｃ_５～Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ_３～Ｃ_１０アルキルであり、末端窒素は、Ｒ^５でさらに置換されてもよく、この場合Ｒ^５は、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、所望に応じて存在してよい対イオンが、この化合物に付随していてよく、存在する場合、対イオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、及び４－メチルベンゼンスルホネートから成る群より選択されてよい、界面活性剤を含み、並びに少なくとも１つの活性原料成分は、鎮痛薬、抗生物質、降圧薬、化学療法薬、抗精神薬、抗うつ薬、精神安定薬、プロトンポンプ阻害薬、及び抗真菌薬から成る群より選択されるがこれらに限定されない少なくとも１つの薬物から成る群より選択される。

本開示はさらに、活性剤を患者へ送達するための固体の形態の製剤を提供し、それは、式Ｉの少なくとも１つの界面活性剤であって、

式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、ｎは、２～５の整数であり（２及び５を含む）、Ｒ^３は、Ｃ_５～Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ_３～Ｃ_１０アルキルであり、末端窒素は、Ｒ^５でさらに置換されてもよく、この場合Ｒ^５は、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、所望に応じて存在してよい対イオンが、この化合物に付随していてよく、存在する場合、対イオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、及び４－メチルベンゼンスルホネートから成る群より選択されてよい、界面活性剤、少なくとも１つの活性原料成分、並びにバインダー、崩壊剤、滑剤、着色剤、及び／又は香味剤から成る群より選択される少なくとも１つの賦形剤、を含む。

本開示はまた、活性剤を送達するための液体の形態の製剤を提供し、それは、式Ｉの少なくとも１つの界面活性剤であって、

式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、ｎは、２～５の整数であり（２及び５を含む）、Ｒ^３は、Ｃ_５～Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ_３～Ｃ_１０アルキルであり、末端窒素は、Ｒ^５でさらに置換されてもよく、この場合Ｒ^５は、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、所望に応じて存在してよい対イオンが、この化合物に付随していてよく、存在する場合、対イオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、及び４－メチルベンゼンスルホネートから成る群より選択されてよい、界面活性剤、少なくとも１つの活性原料成分、並びに水性相及び非水性相のいずれか又は両方、並びに所望に応じて少なくとも１つの着色剤及び／又は少なくとも１つの香味剤、を含む。

本開示はさらに、活性剤を送達するためのエマルジョンの形態の製剤を提供し、それは、式Ｉの少なくとも１つの界面活性剤であって、

式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、ｎは、２～５の整数であり（２及び５を含む）、Ｒ^３は、Ｃ_５～Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ_３～Ｃ_１０アルキルであり、末端窒素は、Ｒ^５でさらに置換されてもよく、この場合Ｒ^５は、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、所望に応じて存在してよい対イオンが、この化合物に付随していてよく、存在する場合、対イオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、及び４－メチルベンゼンスルホネートから成る群より選択されてよい、界面活性剤、水性相中の少なくとも１つの活性原料成分、並びに所望に応じて少なくとも１つの着色剤及び／又は少なくとも１つの香味剤、を含む。

本開示はさらに、活性剤を送達するためのエマルジョンの形態の製剤を提供し、それは、式Ｉの少なくとも１つの界面活性剤であって、

式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同じであっても又は異なっていてもよく、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから成る群より選択される少なくとも１つの基を含み、所望に応じて、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、酸素、窒素、若しくは硫黄原子のうちの１つ以上、又はこれらの原子のうちの少なくとも１つを含む基を含んでよく、アルキル鎖は、所望に応じて、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホネート、カルボニル、カルボキシル、及びカルボキシレートから成る群より選択される１又は複数の置換基で置換されていてよく、ｎは、１～１２の整数であり、末端窒素は、Ｒ^３でさらに置換されてもよく、この場合Ｒ^３は、水素、酸素、ヒドロキシル、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから成る群より選択される、界面活性剤、所望に応じて存在してよく、存在する場合、塩化物イオン、臭化物イオン、及びヨウ化物イオンから成る群より選択される、この化合物に付随する対イオン、非水性相中の少なくとも１つの活性原料成分、並びに所望に応じて少なくとも１つの着色剤及び／又は少なくとも１つの香味剤、を含む。

本開示の上述の及び他の特徴、並びにそれらを達成する方法は、以下の実施形態の記述を添付の図面と合わせて参照することによって、より明らかとなり、より良く理解されるであろう。

図１は、例１Ｂで述べるように、ｐＨ＝７で測定した表面張力対濃度のプロットを示し、Ｙ軸は、表面張力（γ）をミリニュートン毎メートル（ｍＮ／ｍ）で表し、Ｘ軸は、濃度（ｃ）をミリモル（ｍＭ）で表す。 図２Ａは、例２Ｂで述べるように、ｐＨ＝７で測定した表面張力対濃度のプロットを示し、Ｙ軸は、表面張力（γ）をミリニュートン毎メートル（ｍＮ／ｍ）で表し、Ｘ軸は、濃度（ｃ）をミリモル（ｍＭ）で表す。 図２Ｂは、例２Ｃで述べるように、時間に対する表面張力の変化としての動的表面張力のプロットを示し、Ｙ軸は、表面張力をミリニュートン毎メートル（ｍＮ／ｍ）で表し、Ｘ軸は、表面経過時間をミリ秒（ｍｓ）で表す。 図３は、例３Ｂで述べるように、ｐＨ＝７で測定した表面張力対濃度のプロットを示し、Ｙ軸は、表面張力（γ）をミリニュートン毎メートル（ｍＮ／ｍ）で表し、Ｘ軸は、濃度（ｃ）をミリモル（ｍＭ）で表す。 図４Ａは、例４Ｂで述べるように、ｐＨ＝７で測定した表面張力対濃度のプロットを示し、Ｙ軸は、表面張力（γ）をミリニュートン毎メートル（ｍＮ／ｍ）で表し、Ｘ軸は、濃度（ｃ）をミリモル（ｍＭ）で表す。 図４Ｂは、例４Ｃで述べるように、時間に対する表面張力の変化としての動的表面張力のプロットを示し、Ｙ軸は、表面張力をミリニュートン毎メートル（ｍＮ／ｍ）で表し、Ｘ軸は、表面経過時間をミリ秒（ｍｓ）で表す。 図５Ａは、例５Ｂで述べるように、ｐＨ＝７で測定した表面張力対濃度のプロットを示し、Ｙ軸は、表面張力（γ）をミリニュートン毎メートル（ｍＮ／ｍ）で表し、Ｘ軸は、濃度（ｃ）をミリモル（ｍＭ）で表す。 図５Ｂは、例５Ｃで述べるように、時間に対する表面張力の変化としての動的表面張力のプロットを示し、Ｙ軸は、表面張力をミリニュートン毎メートル（ｍＮ／ｍ）で表し、Ｘ軸は、表面経過時間をミリ秒（ｍｓ）で表す。 図６Ａは、例６Ｂで述べるように、ｐＨ＝７で測定した表面張力対濃度のプロットを示し、Ｙ軸は、表面張力（γ）をミリニュートン毎メートル（ｍＮ／ｍ）で表し、Ｘ軸は、濃度（ｃ）をミリモル（ｍＭ）で表す。 図６Ｂは、例６Ｃで述べるように、時間に対する表面張力の変化としての動的表面張力のプロットを示し、Ｙ軸は、表面張力をミリニュートン毎メートル（ｍＮ／ｍ）で表し、Ｘ軸は、表面経過時間をミリ秒（ｍｓ）で表す。 図７Ａは、例７Ｂで述べるように、ｐＨ＝７で測定した表面張力対濃度のプロットを示し、Ｙ軸は、表面張力（γ）をミリニュートン毎メートル（ｍＮ／ｍ）で表し、Ｘ軸は、濃度（ｃ）をミリモル（ｍＭ）で表す。 図７Ｂは、例７Ｃで述べるように、時間に対する表面張力の変化としての動的表面張力のプロットを示し、Ｙ軸は、表面張力をミリニュートン毎メートル（ｍＮ／ｍ）で表し、Ｘ軸は、表面経過時間をミリ秒（ｍｓ）で表す。

Ｉ．定義
本明細書で用いられる場合、「これらの終点を用いたいずれかの範囲内」の句は、文字通り、値が列挙の低い値の方にあるか、又は列挙の高い値の方にあるかにかかわらず、その句の前に列挙された値のいずれか２つからのいずれの範囲が選択されてもよいことを意味する。例えば、値の対は、低い方の値２つ、高い方の値２つ、又は低い方の値及び高い方の値、から選択されてよい。

本明細書で用いられる場合、「アルキル」の語は、いずれの飽和炭素鎖をも意味し、直鎖であっても又は分岐鎖であってもよい。

本明細書で用いられる場合、「表面活性」の句は、関連する化合物が、それが少なくとも部分的に溶解されている媒体の表面張力及び／又は他の相との界面張力を低下させることができ、したがって、気液界面及び／又は他の界面に少なくとも部分的に吸着し得ることを意味する。「界面活性剤」の用語は、そのような化合物に適用され得る。

不正確さの用語に関して、「約」及び「およそ」の用語は、交換可能に用いられてよく、記載された測定値を含み、その記載された測定値に対して合理的に近いいずれの測定値も含む測定値を意味するために用いられてよい。記載された測定値に対して合理的に近い測定値は、該当する技術分野の当業者によって理解され、容易に確認される合理的に小さい量の分、記載された測定値から逸脱している。そのような逸脱は、例えば、測定誤差又は性能を最適化するために成される少しの調整に起因すると考えられ得る。該当する技術分野の当業者が、そのような合理的に小さい差異に関する値が容易に確認されるものではないと判断する場合には、「約」及び「およそ」の用語は、記載された値のプラス又はマイナス１０％を意味するものと理解されてよい。

値の範囲が与えられた場合は、その範囲の上限と下限との間に介在する各値、及びその記載された範囲内の他のいずれかの記載された又は介在する値が、本開示に包含されることを意図している。例えば、１μｍ～８μｍの範囲が記載される場合、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、及び７μｍも明示的に開示されること、さらには１μｍ以上の値の範囲及び８μｍ以下の値の範囲も開示されることを意図している。本明細書で用いられる場合、「約」の用語は、修飾されている値の±５％、±１０％、又は±２０％を意味する。

「エマルジョン」又は「エマルジョン製剤」の用語は、液滴の形態であり、その径が一般には１０ナノメートル～１００ミクロンである２つの不混和性液体のコロイド分散体を意味する。エマルジョンは、連続相が水溶液である場合はＯ／Ｗ（水中油型）の記号で、連続相が油である場合はＷ／Ｏ（油中水型）の記号で表される。Ｏ／Ｗ／Ｏ（油中水中油型）などの他の例のエマルジョンは、連続油相中に分散された水性液滴内に含有された油滴を含む。「物理的に安定な」エマルジョンは、５℃又は室温で、指定された保存期間にわたって、（１）平均液滴径が５００ｎｍ又は０．５μｍを超えないこと、及び（２）５μｍ超の脂肪の体積加重比率（ＰＦＡＴ５）として表される大径脂肪小滴（large-diameter fat globules）の集団が０．０５％を超えないこと、という全般的限度値を定めるＵＳＰ＜７２９＞の基準を満たす。加えて、物理的に安定なエマルジョンは、５℃又は室温での指定された期間にわたっての保存時に、活性剤の視認可能な結晶を有することがない。結晶は、４×～１０×の倍率で視認される場合に、視認可能と見なされる。エマルジョンは、ＵＳＰ＜７２９＞の基準を満たし、５℃又は室温で、少なくとも１週間、２週間、４週間、１ヶ月間、２ヶ月間、６ヶ月間、１年間、又は２年間の期間にわたっての保存時に、活性剤の結晶が視認されない場合に、物理的に安定である。

本開示の「化学的に安定な」エマルジョンは、活性成分（すなわち、送達されるべき治療活性剤）の濃度が、適切な保存条件下で少なくとも１ヶ月間にわたって約２０％を超えて変化しないエマルジョンのことである。ある特定の実施形態では、本開示のエマルジョン中における活性剤の濃度は、適切な保存条件下で、少なくとも１、２、３、４、５、６、９、１２、１５、１８、又は２４ヶ月間、保存条件下で、少なくとも１、２、３、４、５、６、９、１２、１５、１８、又は２４ヶ月間にわたって、約５％、１０％、１５％、又は２０％を超えて変化しない。

１つの例では、本開示の安定なエマルジョン組成物は、－２０℃～４０℃を例とする広範な温度にわたって安定である。本開示の組成物は、約５℃～約２５℃で保存され得る。

油中水型エマルジョンにおける「油相」とは、水相中でのその溶解度限度を個々に超えている製剤中のすべての成分を意味し、これらは、一般的には、蒸留水中で１％未満の溶解度を有する物質であるが、塩などの水相成分が、ある特定の油の溶解度を低下させる場合があり、その結果、それらを油相中に分配させる結果となり得る。油相とは、油中水型エマルジョンの非水性部分を意味する。

油中水型エマルジョンにおける「水性相」又は「水相」とは、存在する水、及び水溶性である、すなわち水中での溶解度限度を超えていないいずれの成分４５も意味する。「水性相」は、本明細書で用いられる場合、酸性化剤、アルカリ性化剤、緩衝剤、キレート剤、錯化剤、及び可溶化剤、抗酸化剤及び抗微生物保存剤、吸湿剤、懸濁剤及び／又は粘度調節剤、等張化剤及び湿潤剤、又は他の生体適合性材料などの医薬的に許容される添加剤を含有し得る水含有液体を含む。水性相とは、油中水型エマルジョンの非油部分を意味する。

「乳化剤」とは、注射用エマルジョンが個々の油相と水性相とに分離することを防止する化合物を意味する。本開示で有用である乳化剤は、一般に、（１）本開示の安定なエマルジョンの他の原料成分と適合性であり、（２）エマルジョン中に含有される薬物の安定性又は有効性に干渉せず、（３）安定で、調合剤中で劣化せず、及び（４）無毒性である。

本明細書で用いられる場合、「活性剤又は複数の活性剤」又は「活性原料成分又は複数の活性原料成分」の用語は、ヒト及び／又は動物に対して有益に作用する又は作用すると考えられる化合物を意味し、これらの用語は、本明細書で用いられる場合、交換可能に用いられ得る。そのような化合物としては、限定されるものではないが、医薬品、抗体、移植片材料（graft materials）、移植材料（transplant materials）、機能性食品、ビタミン、及びミネラルサプリメントが挙げられ、そのような活性剤は、単独で、又は他の活性剤と組み合わせて製剤され得る。

本明細書で用いられる場合、「未変性粒子」とは、他のいかなる成分も添加されていない化合物の粒子を意味し、すなわち、活性剤の未変性粒子は、活性剤を含有し、他のいかなる添加された賦形剤も含有しない粒子である。「薬物含有粒子」とは、「活性剤の未変性粒子」及び１又は複数の賦形剤を含む予備形成された粒子を意味する。薬物含有粒子は、必然的に未変性粒子よりも径が大きい。薬物含有粒子は、顆粒、ビーズ、ペレット、又はそれ以外の方法でより小さい一次薬物粒子自体を組み込んだ、流動及び移送における従来の粉末取り扱いに耐えることができる他の操作された粒子若しくは凝集体であってよい。

本明細書で用いられる場合、特に断りのない限り、「粒径」及び「実際の粒径」とは、製剤中に他のいかなる成分も含まない化合物の粒径を意味し、すなわち、活性剤の未変性粒子の粒径又は活性剤を含む粒子の粒径であり、これらの一部は、「薬物入り粒子（drug-in particles）」と称され得る。

ＩＩ．少なくとも１つの活性剤を含む固体剤形製剤
固体剤形製剤は、限定されるものではないが、粉末剤として、少なくとも１つの液体の存在下若しくは非存在下でのマトリックスの印刷若しくは固体の圧縮によって形成された錠剤として、又はカプセル剤として製剤された少なくとも１つの活性剤を含む。

いくつかの実施形態は、錠剤又はカプセル剤を含み、活性剤又は活性剤粒子は、界面活性剤、分散剤、賦形剤、バインダー、甘味剤、及び香味剤から成る群より選択される少なくとも１つの他の非活性剤の存在下で製剤される。

いくつかの実施形態は、錠剤を含み、活性剤又は活性剤粒子は、界面活性剤、分散剤、賦形剤、バインダー、甘味剤、及び香味剤から成る群より選択される少なくとも１つの非活性剤と共に少なくとも１つの活性剤を圧縮することによって製剤される。

いくつかの実施形態は、カプセル剤を含み、活性剤粒子の活性剤は、界面活性剤、分散剤、賦形剤、バインダー、甘味剤、及び香味剤から成る群より選択される少なくとも１つの非活性剤と同じケーシング内に少なくとも１つの活性剤を捕捉することによって製剤される。

本発明のいくつかの態様は、高い濃度の少なくとも１つの活性化合物を含む製剤であり、これらの製剤のいくつかは、保存及び取り扱いに耐える低い破砕性及び充分な硬度を呈することができ、同時に極めて急速な崩壊速度、及び経口投与された場合の一般的に許容可能な味も呈する。

いくつかの態様では、急速分散性の固体剤形は、活性剤の薬物含有粒子と、少なくとも１つの崩壊剤及び少なくとも１つのバインダー及び少なくとも１つの界面活性剤などの特定の賦形剤を含むバルク材料と、を含む多孔質の３次元印刷されたマトリックスを含み得る。バルク材料は、さらに、滑剤、甘味剤、及び／又は香味剤などの少なくとも１つの追加の賦形剤を含み得る。

いくつかの実施形態では、マトリックスは、印刷流体を粉末に析出させることによって形成されてよく、それによって、粉末の粒子がバインダーによって結合された状態となる。マトリックスは、ある定められた全体としてのバルク密度、水性流体中での崩壊（分散）時間、水性流体中での溶解時間、及び水分含有量を伴う多孔質であり得る。いくつかのマトリックスは、少量の水性液体に接触又は浸漬させた場合に、バランスの取れた充分な硬度、低い破砕性、及び速い分散速度を呈する。本発明のいくつかの実施形態は、ａ）マトリックスの硬度が、約１～約７キロポンド（ｋｐ）、約１～約３ｋｐの範囲内である実施形態、ｂ）マトリックスが、１５ｍｌの水又は唾液中に入れた場合に、１０秒以下で分散する実施形態、ｃ）バインダーが、マトリックスの形成に用いられる印刷流体によってマトリックスに導入される実施形態、ｄ）バインダーが、マトリックスの形成に用いられるバルク粉末によってマトリックスに導入される実施形態、ｅ）マトリックスが、約１５０ｍｇ～約６００ｍｇの活性剤を含む実施形態、ｆ）マトリックスが、１０～４０の印刷された増分層（incremental layers）を含む実施形態、ｇ）増分層の厚さ（高さ）が、０．００６～０．０１４インチ又は０．００８～０．０１２インチの範囲内である実施形態、ｈ）マトリックスが、多孔質であり、圧縮されていない実施形態、を含む。

いくつかの実施形態では、活性剤は、結晶形態で存在する。そのすべての多形が想定される。活性剤又は他のいずれかの材料の結晶度は、アモルファス材料の存在を特定するための示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特定することができる。いくつかの実施形態では、活性剤は、バルク粉末中又はマトリックス中に、アモルファスの形態で存在する。

いくつかの実施形態は、結合された甘味剤、バインダー、崩壊剤、界面活性剤、及び活性剤の薬物含有粒子を含む３次元印刷されたマトリックスを含む口内分散性剤形を提供し、バインダーは、マトリックスを結合している。マトリックスは、活性剤自体と結合されていても、又は結合されていなくてもよい。製剤が印刷流体によって形成される場合、理想的には、印刷流体は、３次元印刷プロセスの過程で、いかなる実質的な量の活性剤も溶解しない。

いくつかの実施形態では、活性剤含有粒子は、少なくとも１つの活性剤、及び少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、又は少なくともの５つの医薬賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、薬物含有粒子は、活性剤、少なくとも１つのバインダー、少なくとも１つの界面活性剤、及び少なくとも１つの崩壊剤を含む。活性剤含有粒子は、さらに、甘味剤及び／又は香味剤を含み得る。いくつかの実施形態では、薬物含有粒子は、ＯＸＣ、少なくとも２つのバインダー、少なくとも１つの界面活性剤、及び少なくとも１つの崩壊剤を含む。本発明のいくつかの実施形態は、ａ）マトリックス中における薬物含有粒子の含有量が、一般に、最終剤形中のマトリックスの総重量に基づいて、５５～８５重量％、６０～８０重量％、又は６５～７０重量％の範囲内である実施形態、ｂ）薬物含有粒子が、崩壊剤、バインダー、界面活性剤、及び活性剤の未変性粒子を含む実施形態、ｃ）薬物含有粒子中におけるＯＸＣの未変性粒子の含有量が、薬物含有粒子の最終重量に基づいて、５５～８５重量％、６０～８０重量％、又は６５～７０重量％の範囲内である実施形態、ｄ）薬物含有粒子中における崩壊剤の含有量が、薬物含有粒子の最終重量に基づいて、０～３０重量％、１～１５重量％、又は２～５重量％の範囲内である実施形態、ｅ）薬物含有粒子中におけるバインダーの含有量が、薬物含有粒子の最終重量に基づいて、０～１０重量％、１～７重量％、又は２～５重量％の範囲内である実施形態、ｆ）薬物含有粒子中における界面活性剤の含有量が、薬物含有粒子の最終重量に基づいて、０～１０重量％、１～５重量％、又は１．４～４．２重量％の範囲内である実施形態、ｇ）薬物含有粒子が、湿式造粒によって製造される実施形態、を含む。

本発明の１つの態様は、少なくとも１つの活性剤、少なくとも１つの甘味剤、少なくとも１つのバインダー、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの界面活性剤、及び少なくとも１つの滑剤を含む口内分散性３次元印刷マトリックスを提供し、マトリックスは、バインダーによって結合された粒子を含み、マトリックスは、多孔質で、圧縮されておらず、マトリックスは、１５ｍｌの体積の水性流体中において１５秒未満で分散し、活性剤は、活性剤の小粒子とキャリアとしての少なくとも１つの医薬賦形剤とを含む薬物含有粒子中に含まれ、並びにマトリックス中における活性剤の含有量は、マトリックスの総重量に基づいて、３５～６０重量％の範囲内である。

薬物含有粒子、特に湿式造粒によって製造された顆粒が、１～３ｋＰの範囲内の硬度及び１５秒以下又は１０秒以下の水中での分散時間を有する、活性剤を含む急速分散性３ＤＰマトリックスの製造に用いられ得る。適切な薬物含有粒子は、６５～７０重量％の活性剤、２１．５～２３重量％の希釈剤／崩壊剤、例えば微結晶セルロース、３～５重量％の超崩壊剤（super-disintegrant）、例えばエコスカルメロース（ecoscarmellose）、１～４．５重量％の界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、及び２．５～５重量％のバインダー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、を含む。高せん断湿式造粒によって製造された薬物含有粒子は、約６０～１００ミクロンのＤＶＯ．５を有していた。

いくつかの実施形態では、マトリックスは、少量の水性流体中で急速に分散（崩壊）する。本発明のいくつかの実施形態は、マトリックスが、少量の水性流体中に入れた場合に、約３０秒以内で、約２０秒以内で、約１５秒以内で、約１０秒以内で、又は約５秒以内で分散する実施形態を含む。いくつかの実施形態では、崩壊時間は、ＵＳＰ＜７０１＞に従って特定される。

１．活性剤
活性剤は、ヒト又は動物の健康状態に対して有益な効果を有する又は有すると考えられるいかなる化合物をも含み得る。そのような活性剤としては、限定されるものではないが、処方によってのみ又は処方なしで入手可能であり得る医薬化合物、ビタミン、ミネラルなどのサプリメント、乳児用調合乳、並びに完全食、エネルギー飲料、及び／又はバーなどが挙げられる。

活性剤含有粒子は、約５０～約４００ミクロン、約５０～約３００ミクロン、約５０～約２５０ミクロン、約６０～約２５０ミクロン、約６０～約１００ミクロン、又は約７５～約２５０ミクロンの範囲内の平均（average）、平均（mean）、又はメジアン粒子径を有する。

いくつかの実施形態では、活性剤未変性粒子は、約１～約９０ミクロン、約１～約７５ミクロン、約１～約５０ミクロン、約１～約３０ミクロン、約１～約１５ミクロン、約１～約１０ミクロン、約２～約１４ミクロン、約１０～約８０ミクロン、約２０～約７０ミクロン、約２０～約６０ミクロン、又は約３０～約５０ミクロンの範囲内の平均、平均、又はメジアン粒子径を有する。いくつかの実施形態では、ＯＸＣ未変性粒子は、約１００ミクロン未満のＤＶ９０、約９０ミクロン未満のＤＶ９０、約７５ミクロン未満のＤＶ９０、約５０ミクロン未満のＤＶ９０の粒径分布を有し、及び／又は約７５ミクロン未満のＤＶ５０、約５０ミクロン未満のＤＶ５０、約４０ミクロン未満のＤＶ５０、約３０ミクロン未満のＤＶ５０、約２０ミクロン未満のＤＶ５０、約１０ミクロン未満のＤＶ５０、約５ミクロン未満のＤＶ５０、約１～約４０ミクロンのＤＶ５０、約１～約３０ミクロンのＤＶ５０、約１～約２０ミクロンのＤＶ５０、約５～約１５ミクロンのＤＶ５０を有し、及び／又は約３０ミクロン未満のＤＶ１０、約２０ミクロン未満のＤＶ１０、約１０ミクロン未満のＤｖ１０、約５ミクロン未満のＤｖ１０、約１ミクロン未満のＤＶ１０を有する。これらのＤＶ１０、ＤＶ５０、及びＤＶ９０の値及び範囲のすべての組み合わせが想定される。未変性粒径分布及び／又は有効粒径分布は、一峰性、二峰性、又は多峰性であり得る。活性剤は、各々がそれ自体の未変性粒径分布及び／又は製造方法を有する２つ以上の異なる未変性薬物粉末の混合物として存在し得る。薬物含有粒子は、各々がそれ自体の有効粒径分布及び／又は製造方法を有する２つ以上の異なる粉末の混合物として存在し得る。いくつかの実施形態では、活性剤は、粉砕した第一の形態及び微粉化した第二の形態を含む。それぞれ、第一の形態の量は、０～２５重量％、１０～１５重量％、又は１３～１５重量％の範囲内であってよく、第二の形態の量は、１００～７５重量％、９０～８５重量％、又は９７～８５重量％の範囲内であってよい。

本発明のいくつかの実施形態は、活性剤含有マトリックスが、約１５０～約１２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、又は約１２００の活性剤を含む実施形態を含む。

２．賦形剤
ヘルスケア製剤中の賦形剤は、一般に、媒体として作用させるために固体製剤に添加される不活性化合物、及び／又は製剤中の充填材として定義される。唾液を例とする適切な水性流体の存在下で急速な分散を起こしやすい多孔質構造（結合された粒子のマトリックス）中に、医薬活性原料成分を緩く収容することができるほとんどの医薬的に許容される賦形剤が、小分子及びポリマーのいずれであっても用いることができる。本発明の３次元印刷プロセスに用いるのに適するこれらの賦形剤の一部は、Handbook of Pharmaceutical Excipients （Eds. A. Wade and P.J. Weller, Second edition, American Pharmaceutical Association, The Pharmaceutical Press, London, 1994）に列挙されている。

特に明示的な記載のない限り、本明細書で用いられる場合、賦形剤は、充填材、希釈剤、増量剤などとして用いられる又はそのように一般的に称される化合物を意味し得るものであり、これらの名称が網羅的ではないこと、及びこれらが排他的ではなく、例えばある特定の賦形剤が希釈剤及び充填剤の両方で作用し得ることは理解される。特に明示的な記載のない限り、本明細書で用いられる場合、賦形剤は、バインダー、コーティング、崩壊剤、甘味剤、香味剤、及び滑剤として用いられる又はそのように一般的に称される化合物を意味し得る。

賦形剤は、所与の製剤の安定性、官能特性、及び／又は物理的特性に影響を与え得る。ある活性剤の所与の製剤における活性剤の賦形剤に対する重量比は、所与の製剤の治療特性、物理的特性、外観、及び又は官能特性を変更するために様々であり得る。

固体剤形のために適する賦形剤の種類としては、バインダー、崩壊剤、分散剤、充填剤、甘味剤、滑剤、香味剤、界面活性剤、吸湿剤、保存剤、及び希釈剤が挙げられる。従来の医薬賦形剤が用いられてもよいが、それらは、必ずしも従来の医薬的処理による場合と厳密に同じように機能しなくてもよい。

活性剤の製剤中に少なくとも１つの賦形剤を添加することは、硬度、分散時間、破砕性、剤形サイズ、及び剤形中の薬物用量などの製剤の特性に影響を与え得る。薬物含有粒子中の賦形剤の含有量が低過ぎる場合、用量の機能が犠牲となり得る。薬物含有粒子中の賦形剤の含有量が高過ぎる場合、活性剤の適切な用量を中に含めるために、剤形サイズを増加させる必要があり得る。

３．バインダー
バインダーは、固体製剤に添加され得る賦形剤のサブクラスである。活性剤の固体製剤は、多くの場合、同一の若しくは他の活性剤、並びに又は甘味剤、香味剤、及び保存剤などの他の賦形剤を含む他の成分などの固体製剤中の粒子の間の会合を促進する化合物であるバインダーを有する。本発明の製剤に用いられ得る適切なバインダーとしては、限定されるものではないが、ゼラチン、セルロース、セルロースの誘導体、ポリビニルピロリドン、デンプン、糖類が挙げられる。例示的なバインダーとしては、限定されるものではないが、噴霧乾燥したラクトース、フルクトース、スクロース、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトールが挙げられる。

１又は複数のバインダーが、印刷されたマトリックス中に含まれ得る。バインダーは、バルク粉末中、薬物含有粒子中、及び／又は印刷ヘッドを通して吐出される印刷流体中に含まれ得る。バインダーは、各存在に応じて独立して選択される。粒子のバインダーに対する及び／又はバインダーによる接着は、バインダーが印刷ヘッドからの印刷流体と接触する際に、又はバインダーが印刷流体中に存在（すなわち可溶性）する際に、発生する。バインダーは、好ましくは、水溶性、水性流体可溶性、部分的に水溶性、又は部分的に水性流体可溶性である。いくつかの実施形態では、印刷流体は、０～１０重量％のバインダーを含む。いくつかの実施形態では、バルク粉末は、＞０～５０重量％、１０重量％～４５重量％、２０重量％～４５重量％、２５～４０重量％、２５～３５重量％のバインダーを含む。いくつかの実施形態では、薬物含有粒子は、＞０～１０重量％、２～１０重量％、２～７重量％、又は２～５重量％のバインダーを含む。いくつかの実施形態では、印刷されたマトリックスは、＞０～５０重量％、１０重量％～４５重量％、２０重量％～４５重量％、２５～４０重量％のバインダーを含む。いくつかの実施形態では、バインダーは、印刷流体に存在しない、又はバルク材料に存在しない。

適切なバインダーとしては、水溶性合成ポリマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピル－メチルセルロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、アルファ化デンプン、加工デンプン、アラビノガラクタンが挙げられる。好ましいバインダーとしては、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、又はこれらの組み合わせが挙げられる。

４．界面活性剤
本発明の固体経口剤形製剤は、１又は複数の界面活性剤を含み得る。界面活性剤は、レシピエントの口腔内部と接触した場合の、及び／又はさらに患者によって摂取された場合の、固体経口剤形の崩壊速度を増加させるために、本発明の製剤中に含まれ得る。本発明の固体剤形製剤は、両性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤であってよい少なくとも１つの界面活性剤、及び所望に応じて、両性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、又はこれらの組み合わせであってよい少なくとも１つの他の界面活性剤を含み得る。そのような界面活性剤は、本明細書で述べる必須成分と物理的に及び化学的に適合性を有するべきである、又はそうでなければ、製品の安定性、審美性、若しくは性能を過度に損なうべきではない。

本発明のいくつかの実施形態は、固体製剤を含み、ａ）少なくとも１つの界面活性剤が、剤形の最終重量に基づいて、０．５～７．０重量％の範囲内の量で存在する、ｂ）少なくとも１つの甘味剤が、剤形の最終重量に基づいて、０．０１～２．０％の範囲内の量で存在する、ｃ）少なくとも１つのバインダーが、剤形の最終重量に基づいて、５～１５％の範囲内の量で存在する、ｄ）少なくとも１つの崩壊剤が、剤形の最終重量に基づいて、１０～３０％の範囲内の量で存在する、及び／又はｅ）少なくとも１つの滑剤が、剤形の最終重量に基づいて、０～２％の範囲内の量で存在する。

本開示の固体経口剤形製剤での使用に適する界面活性剤は、式Ｉの１又は複数の界面活性剤及び／又は共界面活性剤を含み、

式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、ｎは、２～５の整数であり（２及び５を含む）、Ｒ^３は、Ｃ_５～Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ_３～Ｃ_１０アルキルであり、末端窒素は、Ｒ^５でさらに置換されてもよく、この場合Ｒ^５は、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、所望に応じて存在してよい対イオンが、この化合物に付随していてよく、存在する場合、対イオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、及び４－メチルベンゼンスルホネートから成る群より選択されてよい。

特に、適切な界面活性剤又は共界面活性剤は、本明細書で述べる界面活性剤１～７のいずれか１つ以上を含み得る。

固体経口剤形製剤中の界面活性剤系の濃度は、製造、保存、及びヒト又は動物の患者への投与を容易に行うことができる製剤を提供するのに充分であるべきである。

印刷された固体製剤において、印刷流体、バルク粉末、及び活性剤含有粒子中に界面活性剤を含めることは、最小限の量の水に入れた場合における３ＤＰ剤形の急速な分散を確実にする補助となる。界面活性剤は、粒子の湿潤を高めるように作用し得る。界面活性剤は、界面活性剤を含めずに製剤された別の３ＤＰ剤形と比較して分散を高めるのに充分な量で存在することが必要なだけである。しかし、界面活性剤が多過ぎる量で存在すると、剤形の食感、性能、及び／又は物理的特性に負の影響を与えかねない。界面活性剤は、活性剤含有顆粒、バルク粉末、及び／又は印刷流体中に含まれていてよい。いくつかの実施形態では、薬物含有粒子中に存在する界面活性剤の総量は、薬物含有粒子に対する重量に基づいて、約０～５重量％、＞０～５重量％、１～４．２重量％、２～３重量％の範囲内である。いくつかの実施形態では、活性剤含有粒子を除くバルク粉末中に存在する界面活性剤の量は、バルク粉末に対する重量に基づいて、約０～５重量％、＞０～５重量％、１～４．２重量％、２～３重量％の範囲内である。

５．崩壊剤
崩壊剤は、製剤の物理的特性を調節するために固体製剤に添加される賦形剤の一種である。多くの固体製剤は、マトリックスの硬度、破砕性、及び分散時間を制御するための重要な原料成分である少なくとも１つのバインダー及び少なくとも１つの崩壊剤を含む。一般に、バインダーの量が多い程、固体製剤の硬度は高く、破砕性は低く、分散時間は遅くなる。他方、崩壊剤の量を増加させると、より低い硬度、増加された破砕性、及びより速い分散時間が得られる。したがって、固体製剤は、バランスの取れた量のバインダーと崩壊剤とを含み得る。

適切な崩壊剤としては、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、クロスカルメロース（架橋カルボキシメチルセルロース）、粉末化セルロース、又はこれらの組み合わせが挙げられる。好ましい崩壊剤としては、微結晶セルロース、例えばＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ １０１、２つのグレードの微結晶セルロースの組み合わせ、及びクロスカルメロースが挙げられる。適切なグレードのＡＶＩＣＥＬ（登録商標）を、以下の表にまとめて示す。剤形は、指定されたグレードの１つ又は組み合わせを含み得る。単一のグレード又はグレードの組み合わせを含有するそのようなすべての実施形態が想定される。

成分のマトリックスを印刷することによって形成される固体製剤の場合、製剤は、印刷されたマトリックス中に含まれ得る１又は複数の崩壊剤を含み得る。崩壊剤は、バルク粉末中及び／又は薬物含有粒子中に存在してもよい。崩壊剤は、各存在に応じて独立して選択される。いくつかの実施形態では、バルク粉末は、３～２０重量％、３～１５重量％、４～１２重量％、又は１０～１６重量％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、薬物含有粒子は、１５～３５重量％、２０～３０重量％、又は２５～３０重量％の崩壊剤を含む。

６．甘味剤
甘味剤は、製剤に対して、その官能特性を変化させるために添加され得る賦形剤の一種である。１又は複数の甘味剤が、固体製剤に、例えば印刷されたマトリックスを含む固体製剤に含まれ得る。甘味剤は、バルク粉末、薬物含有粒子、及び／又は固体を形成するために用いられる印刷流体などの流体中に存在し得る。固体マトリックスを印刷することによって形成される製剤では、少なくとも１つの甘味剤が少なくとも印刷流体中に存在する場合、より良好な矯味性が見られる。甘味剤は、各存在に応じて独立して選択され得る。印刷流体、薬物含有粒子、及び／又はバルク粉末は、少なくとも１つの甘味剤を共通して有し得る。いくつかの実施形態では、バルク粉末は、＞０～５重量％、又は＞０～２重量％、又は＞０～１．５重量％の甘味剤を含む。いくつかの実施形態では、印刷流体は、＞０～５重量％、＞０～４重量％、＞０～３重量％、＞０～２重量％、０．１～５重量％、０．１～４重量％、０．１～３重量％、０．１～２重量％、０．５～３重量％、又は１～３重量％の甘味剤を含む。いくつかの実施形態では、薬物含有粒子は、０～５重量％の甘味剤を含む。

適切な甘味剤は、ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（グリチルリチン酸モノアンモニウム）を例とするグリチルリジン酸誘導体、スクラロース、及びこれらの組み合わせから成る群より選択され得る。印刷流体中の好ましい甘味剤は、スクラロースである。甘味剤は、少なくとも印刷流体中に存在するが、バルク粉末中にも存在してよい。

７．香味剤
香味剤は、製剤に対して、その官能特性を変化させるために添加され得る賦形剤の一種である。１又は複数の香味剤が、マトリックス中に含まれ得る。香味剤は、バルク粉末中、薬物含有粒子中、及び／又は印刷流体中に存在し得る。香味剤は、好ましくは、水溶性、水性流体可溶性、部分的に水溶性、又は部分的に水性流体可溶性である。バルク粉末中に存在する場合、香味剤は、好ましくは、バルク粉末の製造前にキャリア粉末に適用される形態で存在する。適切なキャリア粉末としては、デンプン、加工デンプン、セルロース、及び香味剤を吸収、吸着、収容、又は封入可能である他の粉末が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、印刷流体は、０～５重量％、０．０１～１．０重量％、又は０．０５～０．５重量％の香味剤を含む。いくつかの実施形態では、バルク粉末は、０．１～１０重量％、又は１～１０重量％、２～８重量％、３～７重量％の香味剤含有キャリア粉末を含む。いくつかの実施形態では、印刷されたマトリックスは、０～１０重量％、０．０１ １０重量％の香味剤を含む。いくつかの実施形態では、香味剤は、印刷流体に存在しない、又はバルク材料に存在しない。適切な香味剤としては、ペパーミント、スペアミント、ミント、バニラ、オレンジ、レモン、シトラス、ライム、ブドウ、チェリー、イチゴ、チョコレート、コーヒー、又はこれらの組み合わせが挙げられる。

ＩＩＩ．固体製剤の製造方法
少なくとも１つの活性剤を含む錠剤は、本技術分野において公知にいかなる手段によって製造されてもよい。例示的な方法としては、直接圧縮、乾式造粒、及び湿式造粒が挙げられる。これらのプロセスにおける工程は、本業界で公知の順序で実行される以下の工程のいずれを含んでもよい。これらの工程は、固体原料成分を互いに、又は最終乾燥製剤を形成するのに充分に少ない量の液体と混合することを含む。別の一般的に用いられる工程は、造粒であり、これは、均一で理想的には類似のサイズ及び形状の粒子を製造するために一般的に用いられるプロセスである。製剤に応じて、造粒工程は、最終製剤の個々の成分に対して、最終製剤の成分の混合物に対して、又は最終製剤に対して実行されてよい。

固体製剤の製造プロセスが、まず液体、ゲル、若しくはペーストを製造する工程を含む場合、又は製剤が、少なくとも１つの固体原料成分を少なくとも１つの液体原料成分と混合する工程を含む場合、錠剤を形成するプロセスは、製剤を乾燥する工程を含む可能性が高い。適切な乾燥プロセスは、製剤の成分及び所望される最終製品に応じて異なる。適切な乾燥プロセスとしては、真空乾燥、噴霧乾燥、流動床乾燥、凍結乾燥、パン又はトレイ乾燥、及び本技術分野で公知のいずれかの方法が挙げられる。錠剤を製造するための本技術分野で公知の従来の手段は、製剤の所望される最終組成物を含む混合物を圧縮することを含む。錠剤を形成するために一般的に用いられる機械としては、スタンピング及びロータリープレスが挙げられる。一般に、錠剤は、対象の患者集団に対する経口投与が容易となるようなサイズ及び形状とされる。

錠剤を製剤するためのなお別の例示的な方法は、少なくとも１つの活性剤を含むマトリックスの３次元印刷を含む。このプロセスのいくつかの変型例の概要は、実施例のセクションに見出されるであろう。

ＩＶ．液体製剤
液体製剤は、液体の活性原料成分、水を例とする適切な溶媒に溶解した活性原料成分、ゲル若しくはペーストに製剤された活性原料成分、又は液体、ペースト、ローション、若しくは軟膏中に懸濁した粒子の形態の活性原料成分で作製された製剤を含み得る。

Ｖ．少なくとも１つの活性剤を含むエマルジョン
ヘルスケア用途において有用であるいくつかの化合物は、ヒト又は動物の患者中又は患者上に用いるのに適する溶媒に特に可溶性ではなく、さらには、ヘルスケア用途における特定使用のクレンジング製剤に有用であるいくつかの化合物は、この場合以外ではそのような用途に有用である溶媒にそれほど可溶性ではない可能性がある。いくつかのそのような化合物は、ヘルスケア用途での使用に適するエマルジョンに製剤され得る。

活性剤を含むエマルジョンは、以下に限定されるものではないが、膏薬、軟膏、坐薬、ローション、滴剤、及びスクラブを含む、患者上に直接適用することを意図する局所剤として用いられてよい、又はそれらに含まれてよい。活性剤は、経口、経肛門、又は吸引によって患者に投与され得るエマルジョンに製剤されてもよい。活性剤は、静脈内又は非経口投与に適するエマルジョンに製剤されてもよい。

活性剤はまた、カプセル化されてもよく、カプセル化された後、活性剤は、患者の局所用及び／又は内服用に、液体懸濁剤に製剤されてもよい。

有用なエマルジョン製剤は、物理的に安定でなければならない。ＵＳＰ＜７２９＞に定められる液滴径の限度値が、指定の保存期間全体にわたって一般に適用される。実際のエマルジョンはすべて、熱力学的に不安定であり、液滴径を増加させる傾向にある様々なプロセスを経時で起こし得る。これらとしては、２つの液滴が衝突して新たな単一の液滴を形成する場合である直接の液滴の合着、及び液滴が一緒に接着してより大きい質量を形成する凝集が挙げられる。凝集は、場合によっては、より大きい液滴となるさらなる合着の前駆体であり得る。これらのプロセスは、大きい凝集体をもたらす結果となり得、それは、「クリーミング」として知られる現象である容器の表面への上昇を起こし、最終的には、「クラッキング（cracking）」として知られるエマルジョン表面上に視認される遊離油となる。

エマルジョン製剤は、化学的にも安定でなければならない。原薬は劣化する可能性があり、例えば、親油性薬物は、油相中に分配され、このことは、ある程度の保護を付与することになるが、それでも、加水分解による劣化が、油水界面で起こり得る。非経口脂肪エマルジョン中での考え得る化学的な劣化としては、トリグリセリド及びレシチンに存在する不飽和脂肪酸残基の酸化、並びに遊離脂肪酸（ＦＦＡ）及びリゾリン脂質の形成をもたらすリン脂質の加水分解が挙げられる。そのような劣化は、ｐＨを低下させ得るものであり、そしてそれは、さらなる劣化を促進し得る。したがって、ｐＨは、製造の過程で制御されるべきであり、非経口エマルジョン製剤は、さらなる制御を得るための緩衝剤を含み得る。指定の保存期間全体にわたるｐＨのいかなる低下も、化学的な劣化の指標となり得る。

本発明のいくつかの態様では、活性剤を皮内投与用エマルジョン中に組み込むことができ、製剤の保存期間中に安定に維持することもできる製剤及びプロセスを識別するために、エマルジョン製剤が製造され、特性評価される。

１つの実施形態では、組成物は、動的光散乱（ＤＬＳ）によって特定される強度加重平均粒径（intensity-weighted mean particle size）を、約５０ｎｍ～１０００ｎｍ、５０～５００ｎｍ、５０ｎｍ～４００ｎｍ、５０ｎｍ～３００ｎｍ、５０ｎｍ～２００ｎｍ、又は５０ｎｍ～１００ｎｍに維持する安定な系である。別の実施形態では、平均液滴径が、室温で少なくとも１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、１２ヶ月間、２年間、又は３年間の期間にわたって、５００ｎｍ未満に維持される。

別の実施形態では、平均液滴径が、５℃で少なくとも１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、１２ヶ月間、２年間、又は３年間の期間にわたって、５００ｎｍ未満に維持される。

いくつかの態様は、非経口投与に適するエマルジョンを提供する。いくつかの態様は、静脈内投与に適するエマルジョンを提供する。いくつかの態様は、真皮下及び／又は皮下投与に適するエマルジョンを提供する。

１．活性剤
少なくとも１つの活性剤を含むいくつかの安定な医薬組成物は、水性相と共に、界面活性剤又は界面活性剤の混合物、共界面活性剤、油も含む。組成物は、長い期間にわたって安定に維持され、希釈及び静脈内投与に適している水中油型エマルジョンの形態である。

２．非水性相
活性剤は、乳化剤、共乳化剤、及び油を含む油相中に存在し得る。油相は、続いて、以下で述べるように水及び等張化剤を含む水性相と組み合わされて、安定なエマルジョンが製造される。いくつかの製剤では、油相は、約１３：１の比で少なくとも１つの活性剤を含む油を有する。この比を用いることで、水相と混合された場合に、油相が約１２：１若しくは１１：１よりも小さい、及び／又は約１５：１、２０：１、若しくは若しくは１１：１を超える、及び／又は約１５：１、２０：１、若しくは３０：１を超える油：活性剤の比を有するエマルジョンと比較して、より安定なエマルジョンを製造することができる。

油（疎水性）相は、油を含む。トリグリセリドは、本明細書で述べる組成物に用いるための例示的な油である。ある特定の実施形態では、油は、植物油である、又は植物油を含む。「植物油」とは、植物の種子又は堅果から得られる油を意味する。植物油は、典型的には、３つの脂肪酸（通常は、１４～２２炭素の長さであり、油源に応じて様々な数及び位置の不飽和結合を有する）がグリセロール上の３つのヒドロキシル基とエステル結合を形成することで形成される「長鎖トリグリセリド」（ＬＣＴ）である。ある特定の実施形態では、高度精製グレード（「超純化」とも称される）の植物油が、水中油型エマルジョンの安全性及び安定性を確保するために用いられる。ある特定の実施形態では、植物油の制御された水素化によって製造される水素化植物油が用いられ得る。例示的な植物油としては、これらに限定されるものではないが、アーモンド油、ババス油、ブラックカラント種子油、ボラージ油、キャノーラ油、ヒマシ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、パーム油、パーム核油、ナタネ油、ベニバナ油、ダイズ油、ヒマワリ油、及びゴマ油が挙げられる。これらの油の水素化及び／又は部分水素化の形態も用いられ得る。具体的な実施形態では、油は、ベニバナ油、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、及び／又はダイズ油である、又はこれらを含む。より具体的な実施形態では、油は、ベニバナ油及び／又はダイズ油である、又はこれらを含む。油は、エマルジョン中に、約９重量／重量％で存在するが、これは、約５重量／重量％～１２重量／重量％又は９重量／重量％～１０重量／重量％で変動してもよい。

３．水性相
活性剤エマルジョンの水性相は、水と、スクロース、マンニトール、グリセリン、若しくはデキストロース、又はこれらの混合物などが挙げられるがこれらに限定されない等張化剤との混合物であってよい。水性相には、ｐＨ調節剤も含まれる。本発明の例のいくつかでは、所望されるエマルジョン製剤に応じて、オレイン酸ナトリウムが、エマルジョンのｐＨを約６～９に調節するために用いられ得る。水性相は、水を、等張化剤及びｐＨ調節剤としてのオレイン酸ナトリウムと混合することによって製造される。用いられ得る他のｐＨ調節剤としては、限定されるものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、Ｔｒｉｓ、炭酸ナトリウム、及びリノール酸ナトリウムが挙げられる。用いられるｐＨ調節剤は、エマルジョンのｐＨを、約６～９、７～８、又は約６、７、８、若しくは９の好ましいｐＨに調節するのに有効である。水性相は、室温で混合することによって容易に形成することができる。

水性相は、さらに、エマルジョン製剤の安定性を促進するために、緩衝剤も含み得る。原薬は劣化する可能性があり、例えば、親油性薬物は、油相中に分配され、このことは、ある程度の保護を付与することになるが、それでも、加水分解による劣化が、油水界面で起こり得る。非経口脂肪エマルジョン中での考え得る化学的な劣化としては、トリグリセリド及びレシチンに存在する不飽和脂肪酸残基の酸化、並びに遊離脂肪酸（ＦＦＡ）及びリゾリン脂質の形成をもたらすリン脂質の加水分解が挙げられる。そのような劣化は、ｐＨを低下させ、そしてそれは、さらなる劣化を促進し得る。したがって、ｐＨは、製造の過程で制御されるべきであり、エマルジョン製剤は、さらなる制御を得るための緩衝剤を含み得る。指定の保存期間全体にわたるｐＨのいかなる低下も、化学的な劣化の指標となり得る。

４．緩衝剤
適切な緩衝剤は、当業者に公知であり、限定されるものではないが、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、Ｔｒｉｓ緩衝剤、炭酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、マレイン酸緩衝剤、又はホウ酸緩衝剤が挙げられる。Ｔｒｉｓ緩衝剤は、いくつかの例示的な製剤で用いられ、エマルジョンのｐＨを、約８～９に調節することができる。特定の実施形態では、緩衝剤は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、改変ＰＢＳ（ＰＢＳ－ｍｏｄ）、及びクエン酸緩衝剤の群より選択される。いくつかの実施形態では、水性相は、油相と混合された場合に実質的に等張性である水中油型エマルジョンをもたらす緩衝剤を含む。

本発明で述べる組成物において有用である緩衝剤としては、限定されるものではないが、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、Ｔｒｉｓ緩衝剤、炭酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、マレイン酸緩衝剤、又はホウ酸緩衝剤が挙げられる。特定の実施形態では、緩衝剤は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、改変ＰＢＳ（ＰＢＳ－ｍｏｄ）、及びクエン酸緩衝剤の群より選択される。いくつかの実施形態では、水性相は、油相と混合された場合に実質的に等張性である水中油型エマルジョンをもたらす緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、水性相が緩衝剤を含有する場合、水性相は、等張化剤を含まない。また、緩衝剤が水性相に添加される場合、ｐＨ調節剤は、水性相に添加されなくてもよい。緩衝剤は、水性相に添加されてよく、又は緩衝剤は、エマルジョンに添加されてもよいことは理解される。

５．等張化剤
いくつかの実施形態では、水性相は、スクロースなどの等張化剤を含有する。等張化剤は、約０％～３０％、０％～２５％、又は約２０％（重量／重量）の等張化剤を有するように、水性相に添加される。驚くべきことに、水性相中に約２０％（重量／重量）のスクロースを含有する組成物から、凍結融解試験で特定された場合の特に安定であるエマルジョンが製造されることが見出された。したがって、好ましい実施形態は、水性相が約１０％、１５％、若しくは２０％（重量／重量）未満の等張化剤、又は約３０％、４０％、若しくは５０％（重量／重量）を超える等張化剤を含有するエマルジョンと比較して、より高い化学的及び／又は物理的安定性を付与する等張化剤を水性相が含むエマルジョンを含む。

いくつかの製剤では、水性相は、さらに、リン酸デキサメタゾンナトリウム（「リン酸デキサメタゾン」とも称される）を含む。リン酸デキサメタゾンナトリウムは、水によく溶けるコルチコステロイドである。リン酸デキサメタゾンナトリウムの一日量は、疾患又は障害の重篤度に応じて、約０．５ｍｇ～２０ｍｇ、より好ましくは約１４ｍｇ～１８ｍｇの範囲内、又は１６ｍｇである。したがって、デキサメタゾンをさらに含む活性剤エマルジョンは、水性相中にリン酸デキサメタゾンナトリウムを含有し得る。したがって、静脈内投与に適するエマルジョンの水性相は、約０．５ｍｇ～２０ｍｇ、約１４ｍｇ～１８ｍｇ、又は１６ｍｇのリン酸デキサメタゾンナトリウムを含有し得る。

いくつかの製剤では、リン酸デキサメタゾンナトリウムの溶液が、微細エマルションに混合されてよく、その後、滅菌ろ過を行って水性相中にリン酸デキサメタゾンナトリウムを含有するエマルジョンが製造される。

静脈内投与に適するエマルジョンを製造するいくつかの方法。

そのような製剤は、真皮下投与を意図する活性剤の製造に用いられる従来の無菌法に従って製造され得る。

６．保存剤
本明細書で開示される液体製剤のいずれに添加されてもよい保存剤としては、殺菌剤、殺真菌剤、及び抗酸化剤が挙げられる。

７．界面活性剤
エマルジョンは、両性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤であってよい少なくとも１つの界面活性剤、及び所望に応じて、両性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、又はこれらの組み合わせであってよい少なくとも１つの他の界面活性剤を含み得る。

本開示のコンディショナー製剤での使用に適する界面活性剤は、式Ｉの１又は複数の界面活性剤及び／又は共界面活性剤を含み、

式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、ｎは、２～５の整数であり（２及び５を含む）、Ｒ^３は、Ｃ_５～Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ_３～Ｃ_１０アルキルであり、末端窒素は、Ｒ^５でさらに置換されてもよく、この場合Ｒ^５は、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、所望に応じて存在してよい対イオンが、この化合物に付随していてよく、存在する場合、対イオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、及び４－メチルベンゼンスルホネートから成る群より選択されてよい。

特に、適切な界面活性剤又は共界面活性剤は、本明細書で述べる界面活性剤１～７のいずれか１つ以上を含み得る。

ＶＩ．エマルジョンの製造方法
１つのそのような製剤の例示的なエマルジョンでは、高速ホモジナイゼーション下で水性相が油相と組み合わせられて、粗エマルジョンが製造される。例１、２、３、４、５、及び６で述べるように、組み合わされた水性相と油相とは、ＩＫＡ Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ Ｔ２５の分散装置を、２００００ｒｐｍの速度で１分間用いてホモジナイズされる。この第一のホモジナイゼーション工程で用いられる速度は、様々であってよく、例えば、２０００ｒｐｍ～２５０００ｒｐｍ、又は１５０００ｒｐｍ～２２０００ｒｐｍである。ホモジナイゼーション工程の時間も様々であってよく、例えば、０．５分間～１時間、又は１分間～４５分間である。この粗エマルジョンは、次に、マイクロフルイダイザーであってよい高圧ホモジナイザーによって微細エマルジョンにホモジナイズされる。マイクロフルイダイザーのインタラクションチャンバー及び冷却コイル部分は、氷浴などによって水で冷却される。氷浴の温度は、約０°～１０℃又は約２～６℃であってよい。高圧ホモジナイゼーションから排出されるエマルジョンの温度は、約０°～６０℃、１５℃～６０℃、２０℃～４０℃、又は約２５℃であり得る。マイクロフルイダイザーは、まず水でプライミングされ、その後、粗エマルジョンが導入される。ホモジナイザーからの排出物は、最初は、プライミング水、及びプライング水とエマルジョンとの混合物を除去するために廃水へ流され、その後、流れが一定の外観となったところで、清浄な容器に回収される。高圧ホモジナイザーのサイクルは、油滴径を充分に低下させるために繰り返されてもよい。ホモジナイゼーションに用いられる圧力は、様々であり得る。圧力は、４０ ５０００～３００００ｐｓｉであり得る。マイクロフルイダイザーに通すパスの回数は、所望される液滴径を実現する目的で、様々であり得る。パスの回数は、約２～２０回、２～１５回、４～１５回、４～１２回、又は７～８回であり得る。

医薬製剤は、続いて、滅菌を実現するために、室温でフィルターシステムに通されてよい、及び／又はオートクレーブ処理されてもよい。滅菌を実現するために用いられるフィルターは、当業者によって選択されてく、０．２μｍの公称細孔径を有していてよい。用いられるフィルター材料は、様々であってよい。１つの実施形態では、フィルターは、ナイロンである。別の実施形態では、フィルターは、Ｐｏｓｉｄｙｎｅ（登録商標）フィルター（水溶液中においてネットでプラスのゼータ電位を呈する、共有結合で帯電修飾したナイロン６，６膜）である。大スケールでの製造では、上記方法を改変する必要があり得る。当業者であれば、所望される最終結果を得るために、これらの材料を異なる順番で、及び異なる加工装置を用いて組み合わせることも可能である。

本開示の１つの実施形態では、ホモジナイゼーションは、油粒子／小滴径が２ミクロン（μｍ）未満であるエマルジョンを得るために、ホモジナイズ品の中間冷却を約２５℃未満の温度までとしたサイクルの繰り返しで行われてもよい。

最終エマルジョンは、水性部分（水性相）中に分散した油部分（油相）を含む。油相中における活性剤に対する成分の比は、エマルジョンの重要な特性であり、それは、注射用に製造される製剤の安定性に影響を与え得る。本明細書で述べるように、油相は、活性剤、油、及び乳化剤を含み、これらの例は本明細書で提供される。

いくつかの製剤では、最終活性剤エマルジョンは、０．７重量／重量％の活性剤を含有するが、約０．２重量／重量％～１．５重量／重量％、０．４重量／重量％～１．０重量／重量％、又は０．６重量／重量％～０．７重量／重量％の範囲内であってもよい。約１３０ｍｇの活性剤を含有するエマルジョンが製造されるが、約１００ｍｇ～１０００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、２５０ｍｇ～７５０ｍｇ、又は１００～２００ｍｇの活性剤を含有する調合剤が、本開示に従って製造されてもよい。

１つの実施形態では、油相中における油：活性剤（重量％：重量％）の比は、約１１：１～１５：１、１２：１～１４：１、１３：１～１３．５：１、１３：１～１４：１、又は１２：１～１５：１の範囲内である。別の実施形態では、油：活性剤の比は、約１１：１、１１．５：１、１２：１、１２．５：１、１３：１、１３．５：１、１４：１、１４．５：１、又は１５：１である。

活性剤に対する乳化剤の比も、様々であってよい。例えば、油部分中における乳化剤：活性剤（重量％：重量％）の比は、約１５：１～３０：１、２０：１～２５：１、１８：１～２２：１、又は１０：１～３０：１の範囲内である。１つの実施形態では、乳化剤：活性剤（重量％：重量％）の比は、約１５：１、１８：１、１９：１、２０：１、２１：１、２２：１、又は２３：１である。

油相中における成分の比は、別の選択肢として、（乳化剤プラス油）：活性剤（重量％：重量％）の比で表すこともできる。本開示で想定される比は、約２０：１～４０：１、２５：１～３５：１、３０：１～３５：１、又は３３：１～３７：１の範囲内であり得る、又は例えば、約３０：１、３２：１、３３：１、３４：１、３５：１、３６：１、３７：１、３８：１、又は４０：１であり得る。

ＶＩＩ．静脈内灌流用の製剤
静脈内用エマルジョンは、毛細血管の閉塞や塞栓を引き起こすことなく血流中を循環可能とする目的で、非常に小さい液滴径を有する場合が多い。このような径の限度値は、以降でＵＳＰ＜７２９＞と称するUSP33-NF28 General Chapter <729> for Globule Size Distribution in Lipid Injectable Emulsionsによるものが代表的であり、そこでは、（１）平均液滴径が５００ｎｍ又は０．５μｍを超えないこと、及び（２）最終脂質濃度にかかわらず、５μｍ超の脂肪の体積加重比率（ＯＦＡＴ５）として表される大径脂肪小滴の集団が０．０５％を超えないこと、という全般的限度値が定められている。

本発明のいくつかの態様は、ヘルスケア用途に適する製剤に関し、それは、医薬的に許容される塩基の形態又は酸の塩の形態である活性剤を、アルコールと少なくとも１つの界面活性剤との混合物中に可溶化されて含んでおり、いくつかの製剤では、界面活性剤は、Ｍａｃｒｏｇｏｌ １５ヒドロキシステアレート及び／又は本明細書で開示される本発明の界面活性剤を、２５／７５～８０／２０、好ましくは７３／２７～７７／２３の範囲内の界面活性剤／アルコールの重量比で含み得る。００１２。いくつかの実施形態では、活性剤は、エタノールと、以降で述べる１２－ヒドロキシステアリン酸のポリエトキシル化モノエステルとジエステルとの混合物を含む界面活性剤との混合物中に可溶化され得る。

１．溶媒
液体製剤に適する溶媒は、患者の体内又はヒト若しくは動物の患者の表面上への摂取、投与、又は注射において安全で有効であるとして認められているいずれかの液体である。高濃度で患者に投与された場合の未知又は既知の毒性にかかわらず、一部の溶媒は、製剤中に少量で存在する場合は、本発明の製剤での使用に適することは本技術分野において理解される。一般的に使用される溶媒としては、米国食品医薬品局によって一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）と指定された液体を含む。いくつかの適切な溶媒としては、限定されるものではないが、水、アルコール、及びグリセロールが挙げられる。

２．界面活性剤
いくつかの製剤では、界面活性剤は、重量基準で、約３５％～約５５％のモノエステルとジエステル、及び約３０％～約４０％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨＣＨ），ＯＨ、及び追加の界面活性剤を含む。それは、主成分として、重量基準で、３５％～５５％のモノエステルとジエステル、及び３０％～４０％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２），ＯＨ、及び所望に応じて残りを１００％とする量の他の化合物を含む。それは、重量基準で、１０％～２０％のモノエステル、２５％～３５％のジエステル、及び３０％～４０％のポリエチレングリコールＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ）－ＯＨ、及びさらには、残りを１００％とする量の他の化合物を含む。

界面活性剤／エタノールの比は、７３／２７～７７／２３の範囲内であり、式（Ｉ）の化合物の濃度は、５～２５ｍｇ／ｍｌの範囲内である。

医薬製剤は、灌流溶液を形成するために希釈されることを意図する場合もある。

ＶＩＩＩ．ヘルスケア灌流液の製造方法
本発明のいくつかの態様は、ヒト又は動物に対して灌流によって投与され得る製剤に用いるために、少なくとも１つの活性剤を製剤する方法を含む。そのような方法は、以下の工程の少なくともいくつかを含み得る：少なくとも１つの界面活性剤を、それが液体となるまで加熱すること、及び又は室温で液体である界面活性剤若しくは室温で適切な溶媒に適切に可溶性である界面活性剤を添加すること；少なくとも１つのアルコールを添加すること；必要に応じて、この混合物を周囲温度まで冷却し、少なくとも１つの活性剤を製剤に添加すること；並びに製剤を、例えばろ過によって滅菌すること。

本発明のいくつかの態様はまた、医薬溶液の１体積分を２０～５００体積分の等張溶液中に希釈することによって得られる、医薬的に許容される塩基の形態又は酸の塩の形態である少なくとも１つの活性剤を含む灌流溶液にも関する。いくつかの製剤では、活性剤は、０．０１～１．２ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度で存在し、０．４８～３７ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度の界面活性剤及び０．３５～３５ｍｇ／ｍｌの範囲内の濃度のエタノールが、等張溶液中に希釈される。灌流溶液は、ヒト又は動物に投与されることを意図している。

本発明のいくつかの態様は、医薬溶液の１体積分を２０～５００体積分の等張溶液中に希釈することから主として成る、灌流溶液の製造方法に関する。

本発明のいくつかの態様では、医薬製剤は、液体医薬製剤に従来から用いられる少なくとも１つの他の添加剤を含み得る。それは、例えば、抗酸化剤、保存剤、緩衝剤などであり得る。本発明の別の実施形態によると、医薬製剤は、界面活性剤、アルコール、及び活性剤のみを含む。

ＩＸ．界面活性剤
ヘルスケア製剤は、まとめて界面活性剤系と称される１又は複数種類の界面活性剤から選択される１又は複数の界面活性剤を含み得る。界面活性剤系は、Ｏ／Ｗエマルジョンにおける乳化剤として機能する。

本開示の本発明のヘルスケア製剤での使用に適する界面活性剤は、式Ｉの１又は複数の界面活性剤及び／又は共界面活性剤を含み、

式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、ｎは、２～５の整数であり（２及び５を含む）、Ｒ^３は、Ｃ_５～Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ_３～Ｃ_１０アルキルであり、末端窒素は、Ｒ^５でさらに置換されてもよく、この場合Ｒ^５は、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、並びに所望に応じて存在してよい対イオンが、この化合物に付随していてよく、存在する場合、対イオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、及び４－メチルベンゼンスルホネートから成る群より選択されてよい。

本開示によって提供される１つの具体的な化合物（界面活性剤１）は、以下の式：

を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウムヨージドである。

本開示によって提供される第二の具体的な化合物（界面活性剤２）は、以下の式：

を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネートである。

本開示によって提供される第三の具体的な化合物（界面活性剤３）は、以下の式：

を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウムクロリドである。

本開示によって提供される第四の具体的な化合物（界面活性剤４）は、以下の式：

を有する４－（（６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキシル）ジメチルアンモニオ）ブタン－１－スルホネートである。

本開示によって提供される第五の具体的な化合物（界面活性剤５）は、以下の式：

を有する２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエートＮ－オキシドである。

本開示によって提供される第六の具体的な化合物（界面活性剤６）は、以下の式：

を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウムクロリドである。

本開示によって提供される第七の具体的な化合物（界面活性剤７）は、以下の式：

を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネートである。

これらの界面活性剤は、様々な方法によって合成され得る。１つのそのような方法は、ラクタムを開環して、Ｎ末端及びＣ末端を有するアミノ酸を得ることを含む。Ｎ末端を、１又は複数のアルキル化剤及び／又は酸と反応させることで、四級アンモニウム塩を得ることができる。別の選択肢として、Ｎ末端を、酸化剤と反応させることで、アミンＮ－オキシドを得ることができる。Ｃ末端を、酸の存在下でアルコールと反応させることで、エステルを得ることができる。

アミノ酸は、天然若しくは合成であってよい、又はカプロラクタムなどのラクタムの開環反応から誘導されてもよい。開環反応は、酸又はアルカリ触媒反応のいずれかであってよく、酸触媒反応の例を以下のスキーム１に示す。

アミノ酸は、少なくは１個の又は多くは１２個の炭素を、Ｎ末端とＣ末端との間に有してよい。アルキル鎖は、分岐鎖又は直鎖であってよい。アルキル鎖には、窒素、酸素、又は硫黄が介在していてもよい。アルキル鎖は、さらに、ヒドロキシル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホネート、カルボキシル、及びカルボキシレートから成る群より選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい。Ｎ末端窒素は、アシル化又は１若しくは複数のアルキル基でアルキル化されていてもよい。例えば、アミノ酸は、６－（ジメチルアミノ）ヘキサン酸又は６－アミノヘキサン酸であってよい。

界面活性剤１は、以下のスキーム２に示されるように合成され得る。示されるように、２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエートのＮ末端が、炭酸ナトリウムの存在下、ヨウ化メチルでアルキル化される。

界面活性剤２は、以下のスキーム３に示されるように合成され得る。示されるように、６－（ジメチルアミノ）ヘキサン酸のＣ末端が、トルエン中、ｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）の存在下で２－ブチルオクタノールで処理されて、対応するエステルである２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエートが４－メチルベンゼンスルホネート塩として得られる。

界面活性剤３は、以下のスキーム４に示されるように合成され得る。示されるように、２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエートが、１当量の塩酸で処理されて、２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエートが塩化物塩として得られる。

界面活性剤４は、以下のスキーム５に示されるように合成され得る。示されるように、２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエートのＮ末端が、還流酢酸エチル中、１，４－ブタンスルトンで処理されて、所望されるスルホネートが得られる。

界面活性剤５は、以下のスキーム６に示されるように合成され得る。示されるように、２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエートのＮ末端のＮ末端が、水中、過酸化水素で処理されて、所望されるＮ－オキシドが得られる。

界面活性剤６は、以下のスキーム７に示されるように合成され得る。示されるように、２－ブチルオクチル６－アミノヘキサノエートのＮ末端が、１当量の塩酸で処理されて、対応する塩化物塩が得られる。

界面活性剤７は、以下のスキーム８に示されるように合成され得る。示されるように、６－アミノヘキサン酸が、ベンゼン中、２－ブチルオクタノール及びｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）で処理されて、対応する４－メチルベンゼンスルホネート塩が得られる。

本開示の化合物は、表面活性特性を呈する。これらの特性は、様々な方法によって測定し、表され得る。界面活性剤を表し得る１つの方法は、分子の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）による。ＣＭＣは、ミセルを形成する界面活性剤の濃度として定義され得るものであり、それよりも高い濃度では、追加の界面活性剤はすべてミセルに取り込まれる。

界面活性剤濃度が上昇するに従って、表面張力は低下する。表面が界面活性剤分子で完全に覆われると、ミセルが形成し始める。この時点が、ＣＭＣ、さらには最小表面張力を表している。界面活性剤をさらに添加しても、表面張力にさらに影響を与えることはない。ＣＭＣは、したがって、界面活性剤濃度の関数として表面張力の変化を観察することによって測定され得る。この値を測定するためのそのような１つの方法は、ウィルヘルミープレート法である。ウィルヘルミープレートは、通常、ワイヤで天秤に取り付けられた薄いイリジウム－白金プレートであり、空気－液体界面に対して垂直に配置される。天秤を用いて、濡れによってプレートに働く力が測定される。次に、この値を用い、式１に従って表面張力（γ）が算出され：
式１：γ＝Ｆ／ｌ ｃｏｓθ
式中、ｌは、濡れ周長（ｗ及びｄをそれぞれプレートの厚さ及び幅とした場合に、２ｗ＋２ｄ）に等しく、ｃｏｓθについては、液体とプレートとの間の接触角は、現存文献値がない場合は０と仮定する。

界面活性剤の性能を評価するために用いられる別のパラメータは、動的表面張力である。動的表面張力は、特定の表面又は界面の経過時間に対する表面張力の値である。界面活性剤が添加された液体の場合、これは、平衡値と異なり得る。表面が生成された直後は、表面張力は、純液体の表面張力と等しい。上記で述べたように、界面活性剤は、表面張力を低下させるものであるため、表面張力は、平衡値に到達するまで低下する。平衡に到達するのに要する時間は、界面活性剤の拡散速度及び吸着速度に依存する。

動的表面張力を測定する１つの方法は、最大泡圧式張力計によるものである。この装置は、キャピラリーによって液体中に形成された気泡の最大内圧を測定する。測定された値は、気泡形成の開始から最大圧力となるまでの時間である、ある特定の表面経過時間での表面張力に相当する。表面張力の表面経過時間に対する依存性は、気泡が生成される速度を変動させることによって測定することができる。

表面活性化合物は、接触角によって測定される固体基材上での湿潤能力によっても評価され得る。液滴が、空気などの第三の媒体中で固体表面と接触する場合、液体、気体、及び固体間で三相線が形成される。三相線で役割を果たしており、液滴の接線である表面張力の単位ベクトルと、表面と、の間の角度が、接触角として表される。接触角（濡れ角としても知られる）は、液体による固体の濡れ性の尺度である。完全濡れの場合、液体は固体上に完全に拡がっており、接触角は０°である。濡れ特性は、典型的には、任意の化合物に対して１～１０×ＣＭＣの濃度で測定されるが、濃度に依存する特性ではないことから、濡れ特性の測定値は、これよりも高い又は低い濃度で測定されてもよい。

１つの方法では、光学接触角ゴニオメーターが、接触角の測定に用いられ得る。この装置は、デジタルカメラ及びソフトウェアを用いて、表面上の液体の静止液滴の輪郭形状を分析することによって接触角を求める。

本開示の表面活性化合物に対する考え得る用途としては、シャンプー、ヘアコンディショナー、洗剤、スポットフリーリンス溶液、床及びカーペットクリーナー、落書き除去用の洗浄剤、作物保護用の湿潤剤、作物保護用の補助剤、並びにエアロゾルスプレーコーティング用の湿潤剤として用いるための製剤が挙げられる。

当業者であれば、化合物間の少しの相違が、著しく異なる界面活性剤特性に繋がり得ることから、異なる用途においては、異なる基材と共に異なる化合物が用いられ得ることは理解される。

以下の限定されない実施形態は、異なる界面活性剤の異なる特性を示すために提供される。以下の表１では、界面活性剤の略称と、それらの対応する化学構造との関連を示している。

７つの化合物の各々は、表面活性剤として有効であり、数ある用途の中でも、湿潤剤又は発泡剤、分散剤、乳化剤、及び洗剤用として有用である。

界面活性剤１、界面活性剤２、界面活性剤３、界面活性剤６、及び界面活性剤７は、カチオン性である。これらの界面活性剤は、上記で述べた用途、及び表面処理剤などの、パーソナルヘアケア製品などの、いくつかのさらなる特別な用途の両方に有用であり、また、撥水性表面を生成するために用いることもできる。

界面活性剤４は、双性イオン性である。これらの界面活性剤は、上記で述べた用途のすべてにおける共界面活性剤として有用である。

界面活性剤５は、非イオン性であり、シャンプー、洗剤、硬質表面クリーナー、及び様々な他の表面洗浄製剤に用いることができる。

実施例
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法は、Ｂｒｕｋｅｒ ５００ＭＨｚ分光計で行った。臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）は、ウィルヘルミープレート法により、Ｐｔ－Ｉｒプレートを備えた張力計（ＤＣＡＴ １１，ＤａｔａＰｈｙｓｉｃｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＧｍｂＨ）を用いて２３℃で特定した。動的表面張力は、最大泡圧式張力計（Ｋｒｕｓｓ ＢＰ１００，Ｋｒｕｓｓ ＧｍｂＨ）を用いて２３℃で特定した。接触角は、デジタルカメラを備えた光学接触角ゴニオメーター（ＯＣＡ １５ Ｐｒｏ，ＤａｔａＰｈｙｓｉｃｓ ＧｍｂＨ）を用いて特定した。

例１ａ：
６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウムヨージドの合成
２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエート（２．０４ｍｍｏｌ、７００ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。炭酸ナトリウム（２．４４ｍｍｏｌ、２５９ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（６．１２ｍｍｏｌ、０．３８ｍＬ）を添加し、混合物を４０℃まで２４時間加熱し、その後室温まで冷却した。混合物をろ過し、溶媒を真空除去して、６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウムヨージドを黄色固体として９０％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ３．９３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，９Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．５３（ｍ，５Ｈ），１．３３－１．２５（ｍ，１８Ｈ），０．８８－０．８５（ｍ，６Ｈ）。

例１ｂ：
臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）の特定
例１ａからの６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウムヨージドの臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を試験した。図１に示される結果のプロットから、１０ｍｇ／ｍＬという高さの濃度では、ＣＭＣ値を明確に特定することができず、表面張力は、約２７ｍＮ／ｍの値に漸近的に近づいている。図１は、これらの結果のプロットであり、表面張力対濃度を示している。結果のプロットから、ＣＭＣでの表面張力は、約２７ｍＮ／ｍ以下である。

例２ａ：
６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネートの合成
６－（ジメチルアミノ）ヘキサン酸を、ベンゼン中、２－ブチルオクタン－１－オール及びｐ－トルエンスルホン酸により１２０℃で１２時間処理した。６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネートを、白色のワックス状固体として単離し、アセトンから４９％の収率で再結晶した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－３．００（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，６Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，６Ｈ），１．５９－１．５３（ｍ，５Ｈ），１．２５－１．２９（ｍ，１８Ｈ），０．８７（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，６Ｈ）。

例２ｂ：
臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）の特定
例２ａからの６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネートの臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を試験した。水中での濃度と共に変化する表面張力から、ＣＭＣは、約０．９７ｍｍｏｌであると特定した。この界面活性剤で到達可能である最小表面張力のプラトー値は、約２７ｍＮ／ｍ、すなわち、２７ｍＮ／ｍ±３ｍＮ／ｍである。図２Ａは、これらの結果のプロットであり、表面張力対濃度を示している。結果のプロットから、ＣＭＣでの表面張力は、約３０ｍＮ／ｍ以下である。

例２ｃ：
動的表面張力の特定
例２ａからの６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネートの動的表面張力は、新たに作り出された空気－水界面の表面張力の経時での変化を測定する最大泡圧式張力計で特定した。図２Ｂは、表面張力対時間のプロットを表し、１０～１００ｍｓの時間間隔で、表面張力が約４６ｍＮ／ｍから約３０ｍＮ／ｍに急速に低下することを示している。１００～８０００ｍｓの時間間隔では、表面張力は、３０ｍＮ／ｍから約２７ｍＮ／ｍにゆっくり低下し、ＣＭＣでの表面張力の飽和値に漸近的に近づいている。

例２ｄ：
濡れ特性の特定
表面張力及び表面動態に加えて、例２ａからの６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネートの濡れ特性を様々な表面上で試験した。例えば、ポリエチレン－ＨＤなどの疎水性基材は、接触角２４．３°の表面濡れを呈する。テフロン（登録商標）などの疎油性及び疎水性基材上では、測定した接触角は、水の接触角１１９°よりも非常に低く、４８．２°であった（表２）。

例３ａ：
６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウムクロリドの合成
２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエートを、１当量の塩酸で処理して、６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウムクロリドを得た。

例３ｂ：
臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）の特定
例３ａからの６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウムクロリドの臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を試験した。水中での濃度と共に変化する表面張力から、ＣＭＣは、約２７．４７ｍｍｏｌであると特定した。この界面活性剤で到達可能である最小表面張力は、約２９ｍＮ／ｍ、すなわち、２９ｍＮ／ｍ±３ｍＮ／ｍである。図３は、これらの結果のプロットであり、表面張力対濃度を示している。結果のプロットから、２７．４ｍｍｏｌという高さの濃度では、ＣＭＣ値を明確に特定することができず、表面張力は、約２９ｍＮ／ｍの値に漸近的に近づいている
例４ａ：
４－（（６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキシル）ジメチルアンモニオ）ブタン－１－スルホネートの合成
２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエート（２．０４ｍｍｏｌ、７００ｍｇ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。１，４－ブタンスルトン（３．０６ｍｍｏｌ、０．３１ｍＬ）を添加した。混合物を加熱して１２時間還流し、続いて溶媒を蒸発させた。得られた白色ワックス状固体をアセトンで洗浄して、４－（（６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキシル）ジメチルアンモニオ）ブタン－１－スルホネートを８９％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ３．９３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．７６（ｍ，９Ｈ），１．２７－１．２５（ｍ，１８Ｈ），０．８８－０．８５（ｍ，６Ｈ）。

例４ｂ：
臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）の特定
例４ａからの４－（（６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキシル）ジメチルアンモニオ）ブタン－１－スルホネートの臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を試験した。水中での濃度と共に変化する表面張力から、ＣＭＣは、約０．５４ｍｍｏｌであると特定した。この界面活性剤で到達可能である最小表面張力のプラトー値は、約３２ｍＮ／ｍ、すなわち、３２ｍＮ／ｍ±３ｍＮ／ｍである。図４Ａは、これらの結果のプロットであり、表面張力対濃度を示している。結果のプロットから、ＣＭＣでの表面張力は、約３２ｍＮ／ｍ以下である。

例４ｃ：
動的表面張力の特定
例４ａからの４－（（６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキシル）ジメチルアンモニオ）ブタン－１－スルホネートの動的表面張力は、新たに作り出された空気－水界面の表面張力の経時での変化を測定する最大泡圧式張力計で特定した。図４Ｂは、表面張力対時間のプロットを表し、１０～１００ｍｓの時間間隔で、表面張力が約６６ｍＮ／ｍから約３６ｍＮ／ｍに急速に低下することを示している。１００～８０００ｍｓの時間間隔では、表面張力は、３６ｍＮ／ｍから約３２ｍＮ／ｍにゆっくり低下し、ＣＭＣでの表面張力の飽和値に漸近的に近づいている。

例４ｄ：
濡れ特性の特定
表面張力及び表面動態に加えて、例４ａからの４－（（６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキシル）ジメチルアンモニオ）ブタン－１－スルホネートの濡れ特性を様々な表面上で試験した。例えば、ポリエチレン－ＨＤなどの疎水性基材は、接触角４４．４°の表面濡れを呈する。テフロン（登録商標）などの疎油性及び疎水性基材上では、測定した接触角は、水の接触角１１９°よりも非常に低く、６２．２°であった（表３）。

例５ａ：
２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエートＮ－オキシドの合成
２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエートを、水中において過酸化水素により７０℃で２４時間処理して、２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエートＮ－オキシドをオイルとして９０％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ３．９３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．７６（ｍ，９Ｈ），１．２７－１．２５（ｍ，１８Ｈ），０．８８－０．８５（ｍ，６Ｈ）。

例５ｂ：
臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）の特定
例５ａからの２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエートＮ－オキシドの臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を試験した。水中での濃度と共に変化する表面張力から、ＣＭＣは、約０．２９ｍｍｏｌであると特定した。この界面活性剤で到達可能である最小表面張力のプラトー値は、約２８ｍＮ／ｍ、すなわち、２８ｍＮ／ｍ±３ｍＮ／ｍである。図５Ａは、これらの結果のプロットであり、表面張力対濃度を示している。結果のプロットから、ＣＭＣでの表面張力は、約２８ｍＮ／ｍ以下である。

例５ｃ：
動的表面張力の特定
例５ａからの２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエートＮ－オキシドの動的表面張力は、新たに作り出された空気－水界面の表面張力の経時での変化を測定する最大泡圧式張力計で特定した。図５Ｂは、表面張力対時間のプロットを表し、１０～１０００ｍｓの時間間隔で、表面張力が約６０ｍＮ／ｍから約３０ｍＮ／ｍに急速に低下することを示している。１０００～８０００ｍｓの時間間隔では、表面張力は、３０ｍＮ／ｍから約２８ｍＮ／ｍにゆっくり低下し、ＣＭＣでの表面張力の飽和値に漸近的に近づいている。

例５ｄ：
濡れ特性の特定
表面張力及び表面動態に加えて、例５ａからの２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエートＮ－オキシドの濡れ特性を様々な表面上で試験した。例えば、ポリエチレン－ＨＤなどの疎水性基材は、接触角３１．６°の表面濡れを呈する。テフロン（登録商標）などの疎油性及び疎水性基材上では、測定した接触角は、水の接触角１１９°よりも非常に低く、４１．５°であった（表４）。

例６ａ：
６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウムクロリドの合成
２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエートを、１当量の塩酸で処理して、６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウムクロリドを得た。

例６ｂ：
臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）の特定
例６ａからの６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウムクロリドの臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を試験した。水中での濃度と共に変化する表面張力から、ＣＭＣは、約０．１５ｍｍｏｌであると特定した。この界面活性剤で到達可能である最小表面張力のプラトー値は、約２７ｍＮ／ｍ、すなわち、２７ｍＮ／ｍ±３ｍＮ／ｍである。図６Ａは、これらの結果のプロットであり、表面張力対濃度を示している。結果のプロットから、ＣＭＣでの表面張力は、約３０ｍＮ／ｍ以下である。

例６ｃ：
動的表面張力の特定
例６ａからの６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウムクロリドの動的表面張力は、新たに作り出された空気－水界面の表面張力の経時での変化を測定する最大泡圧式張力計で特定した。図６Ｂは、表面張力対時間のプロットを表し、１０～８０００ｍｓの時間間隔で、表面張力が約６９ｍＮ／ｍから約２９ｍＮ／ｍにゆっくり低下することを示しており、１０００ｍｓの表面経過時間で約４９ｍＮ／ｍの僅かなプラトーを伴って、ＣＭＣでの表面張力の飽和値に近づいている。

例６ｄ：
濡れ特性の特定
表面張力及び表面動態に加えて、例６ａからの６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウムクロリドの濡れ特性を様々な表面上で試験した。例えば、ポリエチレン－ＨＤなどの疎水性基材は、接触角２５．８°の表面濡れを呈する。テフロン（登録商標）などの疎油性及び疎水性基材上では、測定した接触角は、水の接触角１１９°よりも非常に低く、４８．７°であった（表５）。

例７ａ：
６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネートの合成
６－アミノヘキサン酸（３８．１１ｍｍｏｌ、５ｇ）を、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップを取り付けた１００ｍＬの丸底フラスコ中のベンゼン（５０ｍＬ）に溶解した。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３８．１１ｍｍｏｌ、７．２５ｇ）及び２－ブチルオクタノール（３８．１１ｍｍｏｌ、７．１ｇ、８．５ｍＬ）を添加し、混合物を加熱して、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップに水が分離されなくなるまで、１週間にわたって還流させた。溶媒を真空除去し、生成物を－２０℃でアセトンから結晶化して、残留する未反応アルコールを除去した。得られた白色ワックス状固体をろ過して、２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネートを８２％の収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２８（ｍ，５Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，５Ｈ），１．３１－１．２５（ｍ，１８Ｈ），０．８８－０．８５（ｍ，６Ｈ）。

例７ｂ：
臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）の特定
例７ａからの６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネートの臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を試験した。水中での濃度と共に変化する表面張力から、ＣＭＣは、約２．１２ｍｍｏｌであると特定した。この界面活性剤で到達可能である最小表面張力のプラトー値は、約２７ｍＮ／ｍ、すなわち、２７ｍＮ／ｍ±３ｍＮ／ｍである。図７Ａは、これらの結果のプロットであり、表面張力対を示している。結果のプロットから、ＣＭＣでの表面張力は、約３０ｍＮ／ｍ以下であり、約１．０ｍｍｏｌ以上の濃度での表面張力は、約２８．５ｍＮ／ｍ以下である。

例７ｃ：
動的表面張力の特定
例７ａからの６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネートの動的表面張力は、新たに作り出された空気－水界面の表面張力の経時での変化を測定する最大泡圧式張力計で特定した。図７Ｂは、表面張力対時間のプロットを表し、１０～１００ｍｓの時間間隔で、表面張力が約４６ｍＮ／ｍから約３０ｍＮ／ｍに急速に低下することを示している。１００～８０００ｍｓの時間間隔では、表面張力は、３０ｍＮ／ｍから約２７ｍＮ／ｍにゆっくり低下し、ＣＭＣでの表面張力の飽和値に漸近的に近づいている。

例７ｄ：
濡れ特性の特定
表面張力及び表面動態に加えて、例７ａからの６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネートの濡れ特性を様々な表面上で試験した。例えば、ポリエチレン－ＨＤなどの疎水性基材は、接触角１４．６°の表面濡れを呈する。テフロン（登録商標）などの疎油性及び疎水性基材上では、測定した接触角は、水の接触角１１９°よりも非常に低く、４９．４°であった（表６）。

例８：
固体経口剤形の製剤
この例では、固体経口剤形に用いるための製剤について述べる。この製剤は、薬物などの少なくとも１つの活性剤を含み、製造、保存、及びヒト若しくは動物の患者に対するそれらの患者による投与が容易である固体経口剤形を得るのに有用である。製剤の成分を以下の表５に示す。加えて、製剤は、甘味剤、香味化合物などの他の化合物を含んでもよい。

以下のプロセスを用いて、活性剤オクスカルバゼピンの薬物含有粒子を製造する。記載した量の以下の原料成分を用いる。

例示的な薬物含有粒子を、４Ｌ～２００Ｌのスケールで、湿式造粒によって製造する。以下の装置及び運転パラメータを用いた。

すべての粉末を秤量し、高せん断造粒装置のボウルに投入した。この乾燥粉末を、１分間にわたって低速度で混合した。ミキサー及びチョッパーが低速度の状態で、合計で１１６４ｇの水（最終湿潤重量の２５．５％）を９５ｍＬ／分の速度で添加した。プロセスの過程で、ボウルをこするために造粒装置を１回停止した。湿潤造粒物を、５０℃の流動床乾燥機で、１～２％のＬＯＤまで乾燥した。Ｃｏｍｉｌを３０００ｒｐｍで用い、乾燥した材料を一連のスクリーンに通すことで粉砕して、粒径を３ＤＰにおいて許容される範囲まで低下させた。粉砕は、０５０Ｇスクリーンに通して開始し、０１８Ｒスクリーンに通して終了した。ほとんどのバッチでは、目詰まりを防止するために、中間スクリーン（０１６Ｃ）に通すパスを行った。

例９：
３次元印刷口内分散性剤形の製造
以下のプロセスを用いて、オクスカルバゼピンの結合された薬物含有粒子を含んだマトリックスを含む矯味された３次元印刷口内分散性剤形を製造する。印刷流体及びバルク粉末のための原料成分は、以下に記載の量で用いる。

公知の又は本明細書で言及するいずれの３次元プリンター装置が用いられてもよい。所定の厚さのバルク粉末増分層を、前の粉末層の上に広げ、印刷流体を、所定の飽和レベル、ライン間隔、及び印刷流体流量に従って液滴として増分層に適用して、層中の粒子を結合する。この２工程プロセスは、マトリックスが目標とする量の印刷された増分層を有した時点で完了する。以下の印刷パラメータを、Ｚ－Ｃｏｒｐラボスケールプリンター（Ｍｏｄｅｌ Ｚ３１０）に用いる。プリンターは、ＨＰ－１０印刷ヘッドを備え、これを液滴径３０～６０ｕｍ及びライン間隔４５０～６００ｕｍのスキャン速度で運転する。剤形全体にわたって、中実の印刷パターンを用いる。印刷流体製剤及びバルク粉末製剤の指定の組み合わせを用いる。０．００８～０．０１１インチの層厚さを用いる。９０～１１６％の飽和を用いる。印刷流体Ｉ－Ａを用いる。番号１～１２の薬物含有粒子とＩＩＡ～ＩＩ－Ｔのバルク粉末製剤との多くの異なる組み合わせを用いる。印刷マトリックスを、固定されていない非印刷粉末から分離し、印刷マトリックスを適切ないずれかの手段で乾燥して、溶媒及び水分の量を所望されるレベルまで低下させることによって、最終３Ｄ口内分散性剤形を製造する。続いて、剤形の分散時間、表面テクスチャ（平滑性）、及び硬度を特定する。

例１０：
増分層の中に様々な構造を有する矯味された３次元印刷口内分散性剤形の製造
上記で述べた３ＤＰプロセスに従うが、それは、増分層の硬度及び組成を変動させた異なる構造の剤形を製造するために、いくつかの異なる方法で実施され得る。以下のプロセスは、剤形の内部の硬度と比較して、上面及び下面の硬度が高い剤形を提供する。この方策は、剤形中に機械的特性の異なるセクションを作り出す手助けとなる。この手法を用いて、上部層及び下部層の組成が中央層と異なっている剤形を設計する。この設計によって、剤形は、より強い上部層及び下部層を有することができ、それによって硬度を高め、破砕性を低下させることができ、並びにより低い硬度の大きい中央部分を有することができ、それによって剤形を急速に分散させることが可能となる。

方法Ａ：
このプロセスでは、異なる増分層中に、又は同じ増分層内の予め定められた異なる領域中に堆積されるバインダーの量を変動させる。例６のプロセスに従ってこれらの剤形を製造するが、但し、印刷流体による粉末上に堆積されるバインダーの量を、バインダー濃度の異なる印刷流体を用いることによって増分粉末層間で変動させる。

方法Ｂ：
上記で定めるプロセスに従ってこれらの剤形を製造するが、但し、粉末上に堆積される印刷流体の量を、増分粉末層間で変動させる。上側増分層と下側増分層は、より多い量の印刷流体を受け、中央部分の増分層は、より少ない量の印刷流体を受ける。

方法Ｃ：
このプロセスでは、剤形の上側増分層と下側増分層とに用いられる印刷パターンは、中実パターンである。中央部分の増分層の印刷パターン。

方法Ｄ：
このプロセスでは、剤形の上側増分層と下側増分層とに用いられる印刷パターンは、中実パターンである。中央部分の増分層の印刷パターンは、環状／中空の高飽和印刷（high saturation printing）であり、環に囲まれた領域は印刷されない。

方法Ｅ：
このプロセスでは、剤形の上側増分層と下側増分層とに用いられる印刷パターンが、中実パターンである。中央部分の増分層の印刷パターンは、内部のグレースケール印刷と、それを取り囲む外部の高飽和印刷との組み合わせである。

例１１：
静脈注射用エマルジョンの製造
アプレピタントエマルジョンを製造するために、７５０ｍｇの活性剤アプレピタント及び１５．０ｇの卵レシチン（ＬＩＰＯＩＤ Ｅ ８０）を１２．０ｍｌのエタノールと組み合わせることによって、油相をまず調製した。この混合物を、６０℃及び２００ｒｐｍで１５分間加熱、撹拌することによって溶解した。得られた溶液に、１０．０ｇのダイズ油を添加した。６０℃での加熱及び２００ｒｐｍでの撹拌をさらに１５分間継続した。５．６０ｇのスクロース及び０．５００ｇの本発明の界面活性剤を７０．０ｍｌの注射用水に溶解することによって、水性相を調製した。この混合物を、室温、３００ｒｐｍで３０分間撹拌した。次に、水性相を油相に添加し、続いて２００００ｒｐｍの速度で１分間の高速ホモジナイゼーション（Ｕｌｔｒａ-Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）ＩＫＡ Ｔ２５）に掛けて、粗エマルジョンを製造した。この粗エマルジョンを、次に、氷冷した高圧マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｍ－ｌｌＯＬ，Ｆ１２Ｙインタラクションチャンバー）に、１８０００ｐｓｉの圧力で８回通した。得られた微細エマルジョンを、０．２μｍナイロンシリンジフィルター（Ｃｏｍｉｎｇ）に通すことによって滅菌した。エマルジョン組成の詳細を、以下の表１１に示す。動的光散乱（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ）により、非負最小二乗法（non-negative least squares）（ＮＮＬＳ）フィッティングを用いて分析した強度加重粒径から、９９ｎｍのピーク１径を得た。キュムラントフィッティングを用いて特定した強度加重平均粒径からは、８７ｎｍのＺ平均径を得た。ゼータ電位をレーザードップラーマイクロ電気泳動（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ）によって測定したところ、－４３ｍＶであった。注射用エマルジョンのｐＨは、８．７４であった。このアプレピタント含有エマルジョンは、そのままで、又は輸液用に５％デキストロース若しくは０．９％生理食塩水で希釈して注射することができる。

例１２：
静脈注射用エマルジョンの製造
活性剤アプレピタントのエマルジョンを製造するために、４５０ｍｇのアプレピタント及び９．００ｇの卵レシチン（ＬＩＰＯＩＤ Ｅ ８０）を４．０ｍｌのエタノールと組み合わせることによって、油相をまず調製した。この混合物を、６０℃及び２００ｒｐｍで１５分間加熱、撹拌することによって溶解した。得られた溶液に、６．００ｇのダイズ油を添加した。６０℃での加熱及び２００ｒｐｍでの撹拌をさらに１５分間継続した。３．３６ｇのスクロース及び０．３００ｇの界面活性剤を４２．０ｍｌの注射用水に溶解することによって、水性相を調製した。この混合物を、室温、３００ｒｐｍで３０分間撹拌した。次に、水性相を油相に添加し、続いて２００００ｒｐｍの速度で１分間の高速ホモジナイゼーション（Ｕｌｔｒａ-Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）ＩＫＡ Ｔ２５）に掛けて、粗エマルジョンを製造した。この粗エマルジョンを、次に、氷冷した高圧マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）Ｍ－ｌｌＯＬ，Ｆ１２Ｙインタラクションチャンバー）に、１８０００ｐｓｉの圧力で８回通した。得られた微細エマルジョンを、０．２μｍナイロンシリンジフィルター（Ｃｏｍｉｎｇ）に通すことによって滅菌した。エマルジョン組成の詳細を、表１０に示す。動的光散乱（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ）による分析を介して、ＮＮＬＳフィッティングを用いて分析した強度加重粒径から、１２７ｎｍのピーク１径を得た。キュムラントフィッティングを用いて特定した強度加重平均粒径からは、１０１ｎｍのＺ平均径を得た。ゼータ電位をレーザードップラーマイクロ電気泳動（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ）によって測定したところ、－４７ｍＶであった。注射用エマルジョンのｐＨは、８．７７であった。このアプレピタント含有エマルジョンは、そのままで、又は５％デキストロース若しくは０．９％生理食塩水で希釈して注射することができる。

態様
態様１は、固体ヘルスケア製剤であり、それは、以下の式の少なくとも１つの界面活性剤であって、

式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、ｎは、２～５の整数であり（２及び５を含む）、Ｒ^３は、Ｃ_５～Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ_３～Ｃ_１０アルキルであり、末端窒素は、Ｒ^５でさらに置換されてもよく、この場合Ｒ^５は、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、所望に応じて存在してよい対イオンが、この化合物に付随していてよく、存在する場合、対イオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、及び４－メチルベンゼンスルホネートから成る群より選択されてよい、界面活性剤、並びに少なくとも１つの活性原料成分、を含む。

態様２は、少なくとも１つの活性剤が、薬物、タンパク質、細胞、組織、ビタミン、サプリメント、及びミネラルから成る群より選択される、態様１に記載の製剤である。

態様３は、１又は複数の賦形剤をさらに含む、態様１又は態様２に記載の製剤である。

態様４は、１又は複数の賦形剤が、バインダー、充填剤、崩壊剤、塩、着色剤、甘味剤、及び香味剤から成る群より選択される、態様３に記載の製剤である。

態様５は、粉末剤、錠剤、又はカプセル剤として構成される、態様１～４のいずれか１つに記載の製剤である。

態様６は、界面活性剤が、以下の式：

を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウムヨージドである、態様１～５のいずれか１つに記載の製剤である。

態様７は、界面活性剤が、以下の式：

を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネートである、態様１～５のいずれか１つに記載の製剤である。

態様８は、界面活性剤が、以下の式：

を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウムクロリドである、態様１～５のいずれか１つに記載の製剤である。

態様９は、界面活性剤が、以下の式：

を有する４－（（６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキシル）ジメチルアンモニオ）ブタン－１－スルホネートである、態様１～５のいずれか１つに記載の製剤である。

態様１０は、界面活性剤が、以下の式：

を有する２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエートＮ－オキシドである、態様１～５のいずれか１つに記載の製剤である。

態様１１は、界面活性剤が、以下の式：

を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウムクロリドである、態様１～５のいずれか１つに記載の製剤である。

態様１２は、界面活性剤が、以下の式：

を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネートである、態様１～５のいずれか１つに記載の製剤である。

態様１３は、ヘルスケアのための液体製剤であり、それは、以下の式の少なくとも１つの界面活性剤であって、

式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、ｎは、２～５の整数であり（２及び５を含む）、Ｒ^３は、Ｃ_５～Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ_３～Ｃ_１０アルキルであり、末端窒素は、Ｒ^５でさらに置換されてもよく、この場合Ｒ^５は、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、所望に応じて存在してよい対イオンが、この化合物に付随していてよく、存在する場合、対イオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、及び４－メチルベンゼンスルホネートから成る群より選択されてよい、界面活性剤、少なくとも１つの活性原料成分、並びに水性成分、を含む。

態様１４は、緩衝剤をさらに含む、態様１３に記載の製剤である。

態様１５は、甘味剤、香味剤、着色剤、及び／又は保存剤のうちの１又は複数をさらに含む、態様１３又は態様１４のいずれかに記載の製剤である。

態様１６は、増粘剤をさらに含む、態様１３～１５のいずれか１つに記載の製剤である。

態様１７は、ドロップ、ペースト、膏薬、ローション、又は軟膏のうちの１つである、態様１６に記載の製剤である。

態様１８は、界面活性剤が、以下の式：

を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウムヨージドである、態様１３～１７のいずれか１つに記載の製剤である。

態様１９は、界面活性剤が、以下の式：

を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネートである、態様１３～１７のいずれか１つに記載の製剤である。

態様２０は、界面活性剤が、以下の式：

を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウムクロリドである、態様１３～１７のいずれか１つに記載の製剤である。

態様２１は、界面活性剤が、以下の式：

を有する４－（（６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキシル）ジメチルアンモニオ）ブタン－１－スルホネートである、態様１３～１７のいずれか１つに記載の製剤である。

態様２２は、界面活性剤が、以下の式：

を有する２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエートＮ－オキシドである、態様１３～１７のいずれか１つに記載の製剤である。

態様２３は、界面活性剤が、以下の式：

を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウムクロリドである、態様１３～１７のいずれか１つに記載の製剤である。

態様２４は、界面活性剤が、以下の式：

を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネートである、態様１３～１７のいずれか１つに記載の製剤である。

態様２５は、ヘルスケアのためのエマルジョンであり、それは、以下の式の少なくとも１つの界面活性剤であって、

式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、ｎは、２～５の整数であり（２及び５を含む）、Ｒ^３は、Ｃ_５～Ｃ_１２アルキルであり、Ｒ^４は、Ｃ_３～Ｃ_１０アルキルであり、末端窒素は、Ｒ^５でさらに置換されてもよく、この場合Ｒ^５は、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、所望に応じて存在してよい対イオンが、この化合物に付随していてよく、存在する場合、対イオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、及び４－メチルベンゼンスルホネートから成る群より選択されてよい、界面活性剤、並びに少なくとも１つの活性原料成分、水性相、及び、非水性相、を含む。

態様２６は、緩衝剤をさらに含む、態様２５に記載のエマルジョンである。

態様２７は、甘味剤、香味剤、着色剤、及び／又は保存剤のうちの１又は複数をさらに含む、態様２５又は態様２６のいずれかに記載のエマルジョンである。

態様２８は、界面活性剤が、以下の式：

を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウムヨージドである、態様２５～２７のいずれか１つに記載の製剤である。

態様２９は、界面活性剤が、以下の式：

を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネートである、態様２５～２７のいずれか１つに記載の製剤である。

態様３０は、界面活性剤が、以下の式：

を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウムクロリドである、態様２５～２７のいずれか１つに記載の製剤である。

態様３１は、界面活性剤が、以下の式：

を有する４－（（６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキシル）ジメチルアンモニオ）ブタン－１－スルホネートである、態様２５～２７のいずれか１つに記載の製剤である。

態様３２は、界面活性剤が、以下の式：

を有する２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエートＮ－オキシドである、態様２５～２７のいずれか１つに記載の製剤である。

態様３３は、界面活性剤が、以下の式：

を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウムクロリドである、態様２５～２７のいずれか１つに記載の製剤である。

態様３４は、界面活性剤が、以下の式：

を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネートである、態様２５～２７のいずれか１つに記載の製剤である。

Claims (15)

1. 固体ヘルスケア製剤であって、
   以下の式の少なくとも１つの界面活性剤であって、
   

   

   式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、
   ｎは、２～５の整数であり（２及び５を含む）、
   Ｒ^３は、Ｃ_５～Ｃ_１２アルキルであり、
   Ｒ^４は、Ｃ_３～Ｃ_１０アルキルであり、
   末端窒素は、Ｒ^５でさらに置換されてもよく、この場合Ｒ^５は、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、
   所望に応じて存在してよい対イオンが、前記化合物に付随していてよく、存在する場合、前記対イオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、及び４－メチルベンゼンスルホネートから成る群より選択されてよい、界面活性剤、及び
   少なくとも１つの活性原料成分、
   を含む、固体ヘルスケア製剤。
2. 前記少なくとも１つの活性原料成分が、薬物、タンパク質、細胞、組織、ビタミン、サプリメント、及びミネラルから成る群より選択される、請求項１に記載の製剤。
3. バインダー、充填剤、崩壊剤、塩、着色剤、甘味剤、及び香味剤から成る群より選択される１又は複数の賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
4. 粉末剤、錠剤、又はカプセル剤として構成される、請求項１に記載の製剤。
5. 前記界面活性剤が、
   以下の式：
   

   

   を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウムヨージド、
   以下の式：
   

   

   を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネート、
   以下の式：
   

   

   を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウムクロリド、
   以下の式：
   

   

   を有する４－（（６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキシル）ジメチルアンモニオ）ブタン－１－スルホネート、
   以下の式：
   

   

   を有する２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエートＮ－オキシド、
   以下の式：
   

   

   を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウムクロリド、及び
   以下の式：
   

   

   を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネート、
   のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の製剤。
6. ヘルスケアのための液体製剤であって、
   以下の式の少なくとも１つの界面活性剤であって、
   

   

   式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、
   ｎは、２～５の整数であり（２及び５を含む）、
   Ｒ^３は、Ｃ_５～Ｃ_１２アルキルであり、
   Ｒ^４は、Ｃ_３～Ｃ_１０アルキルであり、
   末端窒素は、Ｒ^５でさらに置換されてもよく、この場合Ｒ^５は、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、
   所望に応じて存在してよい対イオンが、前記化合物に付随していてよく、存在する場合、前記対イオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、及び４－メチルベンゼンスルホネートから成る群より選択されてよい、界面活性剤、
   少なくとも１つの活性原料成分、及び
   水性成分、
   を含む、液体製剤。
7. 緩衝剤をさらに含む、請求項６に記載の製剤。
8. 甘味剤、香味剤、着色剤、及び／又は保存剤のうちの１又は複数をさらに含む、請求項６に記載の製剤。
9. 増粘剤をさらに含む、請求項６に記載の製剤。
10. ドロップ、ペースト、膏薬、ローション、又は軟膏のうちの１つである、請求項６に記載の製剤。
11. 前記界面活性剤が、
    以下の式：
    

    

    を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウムヨージド、
    以下の式：
    

    

    を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネート、
    以下の式：
    

    

    を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウムクロリド、
    以下の式：
    

    

    を有する４－（（６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキシル）ジメチルアンモニオ）ブタン－１－スルホネート、
    以下の式：
    

    

    を有する２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエートＮ－オキシド、
    以下の式：
    

    

    を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウムクロリド、及び
    以下の式：
    

    

    を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネート、
    のうちの少なくとも１つを含む、請求項６に記載の製剤。
12. ヘルスケアのためのエマルジョンであって、
    以下の式の少なくとも１つの界面活性剤であって、
    

    

    式中、Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、
    ｎは、２～５の整数であり（２及び５を含む）、
    Ｒ^３は、Ｃ_５～Ｃ_１２アルキルであり、
    Ｒ^４は、Ｃ_３～Ｃ_１０アルキルであり、
    末端窒素は、Ｒ^５でさらに置換されてもよく、この場合Ｒ^５は、水素、酸素原子、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され、前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、カルボキシレート、ヒドロキシル、スルホニル、又はスルホネートで置換されていてよく、
    所望に応じて存在してよい対イオンが、前記化合物に付随していてよく、存在する場合、前記対イオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、及び４－メチルベンゼンスルホネートから成る群より選択されてよい、界面活性剤、
    少なくとも１つの活性原料成分、
    水性相、及び
    非水性相、
    を含む、エマルジョン。
13. 緩衝剤をさらに含む、請求項１２に記載のエマルジョン。
14. 甘味剤、香味剤、着色剤、及び／又は保存剤のうちの１又は複数をさらに含む、請求項１２に記載のエマルジョン。
15. 前記界面活性剤が、
    以下の式：
    

    

    を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウムヨージド、
    以下の式：
    

    

    を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネート、
    以下の式：
    

    

    を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－オキソヘキサン－１－アミニウムクロリド、
    以下の式：
    

    

    を有する４－（（６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキシル）ジメチルアンモニオ）ブタン－１－スルホネート、
    以下の式：
    

    

    を有する２－ブチルオクチル６－（ジメチルアミノ）ヘキサノエートＮ－オキシド、
    以下の式：
    

    

    を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウムクロリド、及び
    以下の式：
    

    

    を有する６－（（２－ブチルオクチル）オキシ）－６－オキソヘキサン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホネート、
    のうちの少なくとも１つを含む、請求項１２に記載のエマルジョン。

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