MX2014002131A - Pre-concentrado lipidico de liberacion sostenida de una sustancia farmacologicamente activa y una composicion farmaceutica que comprende el mismo. - Google Patents

Pre-concentrado lipidico de liberacion sostenida de una sustancia farmacologicamente activa y una composicion farmaceutica que comprende el mismo.

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Abstract

Se describe un pre-concentrado lipídico de liberación sostenida que comprende: a) un éster de ácido graso insaturado y sorbitán que tiene una extremo superior polar con al menos dos o más grupos -OH(hidroxilo); b) un fosfolípido; y c) un endurecedor de cristal líquido, libre de un grupo ionizable, que tienen una porción hidrofóbica de 15 hasta 40 átomos de carbono con un grupo triacilo o una estructura con anillo de carbono. El pre-concentrado lipídico existe como una fase líquida en ausencia de un fluido acuoso y se forma en el interior de un cristal líquido en presencia de un fluido acuoso. También, se proporciona una composición farmacéutica que comprende además un ingrediente farmacológicamente activo más el pre-concentrado.

Description

PRE-CONCENTRADO LIPÍDICO DE LIBERACIÓN SOSTENIDA DE UNA SUSTANCIA FARMACOLÓGICAMENTE ACTIVA Y UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE EL MISMO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un pre-concentrado lipidico de liberación sostenida de una sustancia farmacológicamente activa y una composición farmacéutica que comprende el mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se diseñan formulaciones de liberación sostenida para liberar una dosis única de una sustancia farmacológicamente activa a una velocidad predeterminada para mantener la concentración en plasma efectiva de la sustancia en la corriente sanguínea durante un período de tiempo específico, con una reducción al mínimo de los efectos secundarios provocados por dosis múltiples.
El PLGA [poli (ácido láctico-co-glicólico) ] es un representativo de los materiales biodegradables actualmente utilizados que están aprobados para utilizarse en liberación sostenida por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) . La patente de los Estados Unidos No. 5,480,656 reporta la liberación sostenida de una sustancia farmacológicamente activa mediante la degradación del PLGA en ácido láctico y ácido glicólico durante un periodo de tiempo especifico in vivo. Sin embargo, los productos para degradación ácida del PLGA inducen inflamación, disminución del crecimiento celular (K. Athanasiou, G.G. Niederauer and C.M. Agrawal, Biomateriales, 17, 93 (1996)).
Para la liberación sostenida, se deben inyectar partículas sólidas del PLGA de 10~100 micrómetros de diámetro, incluyendo un fármaco en las mismas. La inyección de las partículas sólidas del PLGA está acompañada por dolor o inflamación, debido a que la partícula sólida de 10-100 micrómetros de diámetro se debe aplicar a través de una inyección SC o IM y se degrada durante un periodo de hasta varios meses en el sitio de inyección. Por lo tanto, existe una necesidad por una formulación novedosa de liberación sostenida que suministre la concentración en plasma efectiva de una sustancia farmacológicamente activa durante un período de tiempo prolongado con una aceptación mejorada del paciente .
Culminando en la presente invención, una investigación intensiva y exhaustiva de los inventores de la presente en la formulación de liberación sostenida condujo a los hallazgos de que un pre-concentrado lipídico que comprende a) un éster de ácido graso insaturado y sorbitán que tiene una extremo superior polar con al menos dos o más grupos -OH (hidroxilo) , b) un fosfolipido, y c) un endurecedor de cristal líquido, libre de un grupo ionizable, que tiene una porción hidrofóbica de 15 hasta 40 átomos de carbono con un grupo triacilo o una estructura con anillo de carbono, existe como un estado líquido en ausencia de un fluido acuoso y pasa al interior de un cristal líquido similar a gel con la exposición a un fluido acuoso, mostrando un excelente perfil de liberación sostenida, y que el pre-concentrado es seguro para el cuerpo y bastante biodegradable.
Más adelante se proporciona una descripción de las técnicas anteriores relevantes para la presente invención.
La publicación de patente internacional No. WO 2005/117830 describe una pre-formulación que comprende una mezcla de baja viscosidad, cristalina no líquida, de: al menos un lípido de diacilo neutro y/o al menos un tocoferol, al menos un fosfolipido, y al menos un solvente orgánico biocompatible que contiene oxígeno de baja viscosidad. La publicación de patente internacional No. WO 2006/075124 describe pre-formulaciones de una mezcla de baja viscosidad que contiene al menos un diacilglicerol , al menos una fosfatidilcolina, al menos un solvente orgánico que contiene oxígeno, y al menos un análogo de somatostatina . Todas estas pre-formulaciones liberan los materiales farmacológicamente activos in vivo durante dos semanas o más, aunque el uso de un lipido de diacilo, un componente esencial para las pre-formulaciones , como un excipiente farmacéutico no se puede utilizar y se tiene que probar para que sea suficientemente seguro. Otra diferencia con la presente invención es que se encontró que los solventes orgánicos utilizados en las publicaciones disminuyen la actividad de algunos fármacos (H. Ljusberg-Wahre, F.S. Nielse, 298, 328-332 (2005); H. Sah, Y. Bahl, Journal of Controlled Reléase 106, 51-61 (2005)).
La patente de los Estados Unidos No. 7,731,947 describe una composición que comprende: una formulación en partículas que comprende un interferón, sacarosa, metionina, y un tampón de citrato y un vehículo de suspensión que comprende un solvente tal como benzoato de bencilo, en donde la formulación en partículas se dispersa en el vehículo de suspensión. En un ejemplo, se describe que la fosfatidilcolina se disuelve junto con vitamina E (tocoferol) en un solvente orgánico y se utiliza para dispersar la formulación en partículas en la misma. Sin embargo, esta composición es diferente de la formulación de la solución transparente y filtrable de la presente invención ya que la composición se utiliza para dispersar partículas sólidas y no permite la formación de cristales líquidos.
La patente de los Estados Unidos No. 7,871,642 describe un método para preparar una dispersión para suministrar un agente farmacológicamente activo, que comprende dispersar una mezcla homogénea de un fosfolipido, un co-emulsionante de polioxietileno, triglicérido y etanol en agua, en donde el co-emulsionante de polioxietileno se selecciona de entre ésteres de ácido graso y sorbitán polietoxilado (polisorbato) y derivados de vitamina E polietoxilada . Los ésteres de ácido graso de sorbitán polietoxilado y los derivados de vitamina E polietoxilada, derivados al conjugar el polioxietileno polimérico hidrofílico a éster de ácido graso de sorbitán y vitamina E, respectivamente, son muy diferentes en estructura del éster de ácido graso y sorbitán y la vitamina E. los mismos por lo general se utilizan como tensioactivos hidrofilicos utilizando la propiedad del polioxietileno, que es diferente del componente de la presente invención.
La patente de los Estados Unidos No. 5,888,533 describe una composición fluida para formar un implante biodegradable sólido in situ dentro de un cuerpo, que comprende: un material no polimérico, insoluble en agua biodegradable, y un solvente biocompatible, orgánico que solubiliza al menos parcialmente el material no polimérico, insoluble en agua y es miscible o dispersable en agua o los fluidos corporales, y con capacidad para dispersión o lixiviación de la composición en el fluido corporal con la colocación dentro de un cuerpo, con lo cual el material no poli érico se coagula o precipita para formar el implante sólido. En esta composición, los esteróles, ésteres de colesterol, ácidos grasos, glicéridos de ácido graso, ésteres de ácido graso y sacarosa, ésteres de ácidos graso y sorbitán, alcoholes grasos, ésteres de alcoholes grasos con ácidos grasos, anhídridos de ácidos grasos, fosfolípidos , lanolina, alcoholes de lanolina, y mezclas de los mismos se describen como el material no polimérico, y el etanol se utiliza como el solvente. Sin embargo, las diferencias a partir de la presente invención residen en que esta composición no puede formar cristales líquidos y se diseña para formar implantes sólidos mediante una coagulación o precipitación simple de materiales insolubles en agua y que se utiliza necesariamente mucho del solvente orgánico.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN Problema técnico Por tanto un objetivo de la presente invención es proporcionar un pre-concentrado lipídico con base en un éster insaturado de sorbitán que tenga una extremo superior polar con al menos dos grupos -OH (hidroxilo) que tenga una seguridad significativamente alta y biodegradabilidad y que exista en un estado liquido ventajoso para aplicaciones en inyección de la forma de dosificación mientras se forma en un cristal líquido con la exposición a un fluido acuoso, mejorando con esto la liberación sostenida de un fármaco in vivo.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un pre-concentrado lipídico que se pueda inyectar sin producir dolor o inflamaciones, problemas con las formulaciones convencionales.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprenda además un ingrediente farmacológicamente activo más el pre-concentrado de la presente invención.
Solución al Problema De acuerdo con un aspecto de la misma, la presente invención proporciona un pre-concentrado lipídico para una liberación sostenida, que comprende a) un éster de ácido graso insaturado y sorbitán que tenga una extremo superior polar con al menos dos o más grupos -OH (hidroxilo) , b) un fosfolípido, y c) un endurecedor de cristal líquido, libre de un grupo ionizable, que tenga una porción hidrofóbica de 15 hasta 40 átomos de carbono con un grupo triacilo o una estructura en anillo de carbono, en donde el pre-concentrado lipídico existe como una fase líquida en ausencia de un fluido acuoso y se forma en un cristal liquido en presencia de un fluido acuoso.
El éster de ácido graso insaturado y sorbitán que tiene un extremo superior polar con dos o más grupos -OH (hidroxilo) , útil en la presente invención, se representa mediante la siguiente fórmula química 1: [Fórmula química 1] en donde R1 es OH, R2 es OH o R y R3 es R en donde R es un alquiléster de 4 hasta 30 átomos de carbono con uno o más enlaces insaturados.
El éster de ácido graso y sorbitán, que toma en cuenta la formación de un cristal líquido en la presente invención, es diferente de las contrapartes convencionales, tales como glicerato de oleilo (OG) , glicerato de fitanilo (PG), y monooleato de glicerina (OMG) , dioleato de glicerína (GDO, un tipo de diacilglicerol) de la siguiente Fórmula química 2. Es decir, las moléculas convencionales responsables de las fases cristalinas liquidas comparten la estructura común que consiste de un extremo superior polar derivado de glicerina o ácido glicérico y un extremo no polar derivada de un alcohol lipídico o ácidos grasos.
[Fórmula química 2] Sin embargo, las moléculas convencionales responsables de las fases cristalinas líquidas son algo difíciles de aplicar al desarrollo de medicamentos debido a las siguientes desventajas. El glicerato de oleilo (OG) y el glicerato fitanilo (PG), aunque son capaces de formarse en cristales líquidos, raramente se utilizan como excipientes farmacéuticos para medicina humana debido a su toxicidad relativamente alta. Por otro lado, el monooleato de glicerina es útil como un excipiente farmacéuticamente aceptable, aunque tiene una cristalinidad débil para formar cristales líquidos necesarios para medicamentos de liberación sostenida .
El dioleato de glicerol, que se utiliza en la publicación de patente internacional No. O 2005/117830 como se describió supra, es un lípido de diacilo con funcionamiento de glicerina como un extremo superior polar. Esta molécula en general no se utiliza como un excipiente farmacéutico debido a que todavía no se ha probado su seguridad. Además, es significativamente deficiente en la biodegradabilidad.
Como resultado de una investigación intensiva y exhaustiva, los inventores de la presente encontraron que los ésteres de ácido graso insaturado y sorbitán tienen ventajas sobre las moléculas cristalinas líquidas utilizadas convencionalmente, los derivados de glicerina o ácido glicérico ya que forman cristales líquidos muy efectivos para la liberación sostenida de los ingredientes activos, con superioridad en la seguridad y biodegradabilidad y se pueden aplicar al desarrollo de productos médicos que superen los problemas encontrados en la técnica anterior. Para utilizarse en composiciones para medicamentos, se debe garantizar que los materiales sean seguros y biodegradables . Además, la biodegradabilidad es un factor muy importante para el material que está en la carga de la liberación sostenida en el cuerpo. Si la inyección de liberación sostenida que utiliza un PLGA se diseña para liberar un ingrediente activo durante una semana, es ideal que el PLGA se degrade in vivo una semana después de la inyección. De hecho, sin embargo, el PLGA permanece intacto durante uno o más meses, incluso después de que termina la función de la liberación sostenida. Por lo tanto, el éster de ácido graso insaturado y sorbitán de la presente invención, que tiene una excelente propiedad de liberación sostenida, seguridad y biodegradabilidad, se puede aplicar para inducir un cristal liquido novedoso con gran valor en la industria farmacéutica.
El ácido graso del éster de ácido graso insaturado y sorbitán de la presente invención se puede derivar de aceite vegetal (por ejemplo, aceite de palma, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite dulce, aceite de maíz, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de soya, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de linaza) , grasa y aceite animal (por ejemplo, grasa láctea, manteca de cerdo, sebo, etc.), aceite de ballena y aceite de pescado. El éster de ácido graso insaturado y sorbitán de la presente invención se puede seleccionar de entre monoésteres de sorbitán, sesquiésteres de sorbitán, diésteres de sorbitán y mezclas de los mismos.
El monoéster de sorbitán es una molécula de sorbitán con un grupo de ácido graso unido a la misma via un enlace éster y se puede seleccionar de entre monooleato de sorbitán, monolinoleato de sorbitán, monopalmitoleato de sorbitán, monomiristoleato de sorbitán y una mezcla de los mismos. El sesquiéster de sorbitán es una molécula de sorbitán a la cual se unen en promedio 1.5 grupos de ácido graso via un enlace éster. Representativos entre el sesquiéster de sorbitán útil en la presente invención se encuentran el sesquioleato de sorbitán, sesquilinoleato de sorbitán, sesquipalmitoleato de sorbitán, sesquimiristoleato de sorbitán y una mezcla de los mismos. El diéster de sorbitán es una molécula de sorbitán con dos grupos de ácido graso unidos a la misma via un enlace éster, y se puede seleccionar de dioleato de sorbitán, dilinoleato de sorbitán, dipalmitoleato de sorbitán, dimiristoleato de sorbitán y una mezcla de los mismos.
Los fosfolipidos son esenciales para la construcción de estructuras laminares, tales como liposomas, aunque no pueden formar una estructura de fase no laminar, tal como un cristal liquido, por si mismos. Sin embargo, los fosfolipidos pueden participar en la formación conducida por el éster de ácido graso insaturado y sorbitán de estructuras de fase no laminar, sirviendo para estabilizar los cristales líquidos resultantes. El fosfolípido útil en la presente invención contiene un grupo alquiléster saturado o insaturado de 4 hasta 30 átomos de carbono con un extremo superior polar. El fosfolipido se puede seleccionar de entre fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerina, fosfatidilinositol, ácido fosfatidico, esfingomielina, y una mezcla de los mismos. Los fosfolipidos se encuentran en plantas y animales, tales como soya y huevos. En los fosfolipidos, las cadenas largas de hidrocarburo de ácidos graso que se toman en cuenta para los extremos hidrofóbicos incluyen cadenas de ácido graso saturado tales como, cadenas de ácido graso insaturado de mono- y dipalmitoilo, mono- y dimiristoilo, mono- y dilaurilo, y mono- y diestearilo, tales como mono- o dilinoleilo, mono- y dioleilo, mono- y dipalmitoleilo, mono-y dimiristoleilo, y una mezcla de los mismos.
El endurecedor de cristal liquido no puede formar una estructura no laminar (cristal liquido) a diferencia de los esteres de ácido graso insaturados y sorbitán, ni una estructura lamelar (liposoma) a diferencia de los fosfolipidos, por si mismo. Sin embargo, el endurecedor de cristal liquido contribuye a la formación conducida por un éster de ácido graso insaturado y sorbitán de estructuras de fase no laminar al aumentar la curvatura de las estructuras no laminares para mejorar la coexistencia ordenada de aceite y agua en nano-escala. Para esta función, se requiere que el endurecedor de cristal liquido tenga una porción polar bastante limitada y una porción no polar voluminosa en el interior de su estructura molecular.
En la práctica, las moléculas biocompatibles que se pueden inyectar en el cuerpo se pueden seleccionar como el endurecedor de cristal liquido de la presente invención sólo via experimental "prueba y error". Como resultado, los endurecedores de cristal liquido adecuados para la composición de la presente invención tienen estructuras moleculares que son diferentes entre si y de esta forma no se pueden dilucidar como una estructura molecular. La característica estructural común deducida a partir de todos los endurecedores de cristal líquido seleccionados es que están libres de grupos ionizables, tales como grupos carboxilo y amina, y tienen porciones hidrofóbicas de 15 hasta 40 átomos de carbono que comprenden una estructura en anillo de carbono voluminoso o un grupo triacilo. Los ejemplos preferidos del endurecedor de cristal líquido de la presente invención pueden estar libres de grupos ionizables, tales como grupos carboxilo y amina, y tienen al menos un grupo éster y -OH (hidroxilo) como una extremo superior polar, y tienen porciones hidrofóbicas de 20 hasta 40 átomos de carbono que comprenden una estructura en anillo de carbono voluminoso o un grupo triacilo. Los ejemplos preferidos del endurecedor de cristal liquido de la presente invención pueden incluir, de manera enunciativa, triglicéridos, palmitato de retinilo, acetato de tocoferilo, colesterol, benzoato de bencilo y una mezcla de los mismos.
En la composición de la presente invención, la proporción en peso entre los componentes de a) y b) está en una variación de 10:1 hasta 1:10 y de preferencia en una variación entre 5:1 hasta 1:5. La proporción en peso de a) + b) a c) queda dentro de la variación de 100:1 hasta 1:1 y de preferencia dentro de la variación de 50:1 hasta 2:01. Al formar los cristales líquidos deseados, los componentes con estas proporciones en peso garantizan una liberación sostenida efectiva.
En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "fluido acuoso" pretende incluir agua y un fluido corporal tal como una solución mucosa, una lágrima, sudor, saliva, fluido gastrointestinal, fluido extravascular , fluido extracelular, fluido intersticial y plasma. Cuando se pone en contacto con las superficies corporales, regiones o cavidades (por ejemplo, en el interior del cuerpo) cuyos entornos externo se toman en cuenta para los fluidos acuosos, la composición de la presente invención experimenta una transición de una fase líquida similar a sol a una fase cristalina liquida similar a gel. Es decir, la composición de la presente invención es un pre-concentrado que existe como un estado liquido antes de la aplicación al cuerpo humano y cambia a una fase cristalina liquida que promete una liberación sostenida dentro del cuerpo.
Los cristales líquidos formados por la composición de la presente invención tienen una estructura de fase no laminar en la cual el aceite y el agua están en una mezcla ordenada y dispuestos sin discriminación entre las fases internas y externas. La disposición ordenada de aceite y agua proporciona la estructura de fase no laminar de una mesofase, que es un estado de materia intermedia entre líquido y sólido. El pre-concentrado de la presente invención es diferente de las composiciones convencionales que forman estructuras laminares, tales como micelas, emulsiones, microemulsiones, liposomas y bicapas lipídicas, que se han utilizado ampliamente para diseñar formulaciones farmacéuticas. Estas estructuras laminares están en un tipo de aceite en agua (o/w) o agua en aceite (w/o) en el cual existe una discriminación clara entre las fases internas y externa.
El término "cristalización líquida", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a la formación de cristales líquidos que tienen una estructura de fase no laminar a partir del pre-concentrado con la exposición a un fluido acuoso.
El pre-concentrado lipidico de la presente invención se puede preparar a temperatura ambiente a partir de una composición que comprende al menos un éster de ácido graso insaturado y sorbitán que tiene una extremo superior polar con al menos dos o más grupos -OH (hidroxilo) , al menos un fosfolípido, y al menos un endurecedor de cristal liquido, si es necesario, al calentar o utilizar un homogeneizador.
El homogeneizador puede ser un homogeneizador a alta presión, un homogeneizador ultrasónico, un homogeneizador de molino de perlas, etc.
Como se describió anteriormente, debido a que el pre-concentrado lipidico de la presente invención puede ser una composición farmacéutica que existe como una fase liquida en ausencia de un fluido acuoso y se forma en cristales líquidos en presencia de un fluido acuoso en el cuerpo, se puede administrar utilizando un método seleccionado de entre inyección, recubrimiento, goteo, con algodón, administración oral, y aerosol. Y el pre-concentrado de la presente invención se puede formular en diversas formas de dosificación entre las que se incluyen inyecciones, ungüentos, geles, lociones, cápsulas, tabletas, líquidos, suspensiones, aerosoles, inhaladores, gotas para los ojos, adhesivos, y parches.
En particular, cuando se considera una ruta de inyección, el pre-concentrado de la presente invención se puede administrar mediante inyección subcutánea o intramuscular u otras rutas de inyección dependiendo de las propiedades del ingrediente farmacológicamente activo utilizado .
El ingrediente farmacológicamente activo aplicable al pre-concentrado de la presente invención se puede seleccionar entre una proteina, un péptido, una vacuna, un gen, una hormona no peptidica, un químico sintético y una combinación de los mismos.
Los ejemplos de la proteina o péptido como un ingrediente farmacológicamente activo en la composición de la presente invención incluyen eritropoyetina, hormonas del crecimiento (humana, de cerdo, de vaca, etc.), factores para liberación de la hormona de crecimiento, factores de crecimiento nervioso, G-CSF, GM-CSF, M-CSF, factores de coagulación sanguínea, insulina, oxitocina, vasopresina, hormona adrenocorticotrópica, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento derivado de plaquetas, prolactinas, somatostatina, glucagón, interleucina-2 (IL-2), interleucina-11 (IL-11), gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogastron, secretina, calcitonina, encefalina, endorfina, angiotensina, hormona para liberación de la hormona estimuladora de la tiroides, factor de necrosis tumoral, ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor necrosis tumoral, heparinasa, proteina morfogénica ósea, hANP, péptido similar a glucagón, renina, bradiquinina, bacitracina, polimixina, colistina, tirocidina, gramicidina, ciclosporina, proteínas conjugadas con polietilenglicol y sus análogos sintéticos, anticuerpos monoclonales , enzimas, citoquinas y una combinación, aunque no se limita a los mismos .
Las hormonas no peptídicas son una clase de hormonas que no son proteínas ni péptidos y se pueden seleccionar de entre, de manera enunciativa, testosterona , estradiol, progesterona, prostaglandina, finasterida, dutasterida, análogos sintéticos de las mismas, y combinaciones de las mismas.
Los ejemplos del gen atrapado dentro del pre-concentrado de la presente invención incluyen ADN plasmídico, ARNsi, polinucleótidos, oligodesoxinucleótidos , oligonucleótidos anti-sentido, y una mezcla de los mismos, aunque no se limita a los mismos.
El producto químico sintético se puede seleccionar de entre tacrolimus, anatrozol, olanzapina, aripiprazol, risperidona, medroxiprogesterona, naltrexona, metotrexato, pinitol, olopatadina, latanoprost, anecortave, pamoato de triptorelina, minoxidilo, tibolona, solifenacina, tadalafil, vareniclina, ropinirol, fentanilo, quetotifeno, montelukast y una combinación de los mismos, aunque no se limita a los mismos .
Por consiguiente, de acuerdo con otro aspecto de la misma, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende d) un ingrediente farmacológicamente activo seleccionado de entre proteinas, péptidos, vacunas, genes, hormonas no peptidicas, químicos sintéticos, y una combinación de los mismos, además del pre-concentrado lipídico de la presente invención.
Las descripciones con respecto a los ingredientes a) a c) y el cristal líquido utilizado en la composición farmacéutica pueden hacer referencia a aquellos con respecto al pre-concentrado lipídico.
Además, la descripción del ingrediente farmacológicamente activo d) de la composición farmacéutica puede ser igual que el proporcionado con respecto al pre-concentrado lipídico.
La composición farmacéutica de preferencia se puede formular como una inyección, un ungüento, un gel, una loción, una cápsula, una tableta, un líquido, una suspensión, un aerosol, un inhalador, una gota para los ojos, un adhesivo y un parche, aunque no se limita a los mismos. De ItiayOT preferencia, se puede formular como una inyección.
El contenido del ingrediente farmacológicamente activo en la composición farmacéutica de la presente invención varia dependiendo del tipo del mismo y la formulación que se utilizará, y en general queda dentro de la variación de 0.0001 hasta 90% en peso con base en el peso total de la composición farmacéutica.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar al agregar un ingrediente farmacológicamente activo al pre-concentrado de la presente invención. Si es necesario, se puede utilizar calor o un homogeneizador en la preparación de la composición farmacéutica de la presente invención, aunque éste no es un factor limitante de la presente invención.
La dosificación de la composición farmacéutica de la presente invención se adhiere a una dosis bien conocida del ingrediente farmacológicamente activo empleado y puede variar dependiendo de diversos factores, entre los que se incluyen la condición, edad y sexo del paciente. Se puede administrar oral o parenteralmente .
De acuerdo con un aspecto adicional de la misma, la presente invención contempla un método para mantener la eficacia farmacéutica a través de la liberación sostenida de un ingrediente farmacológicamente activo al administrar la composición farmacéutica de la presente invención a un mamífero incluyendo un ser humano, y el uso de la composición farmacéutica para la liberación sostenida de un ingrediente farmacológicamente activo.
Efectos ventajosos da la invención Como se describió hasta el momento, el pre-concentrado lipídico de la presente invención, con base en un éster de ácido graso insaturado y sorbitán, es bastante seguro y biodegradable y existe como una fase líquida en ausencia de fluido acuoso, aunque cambia rápidamente en cristales líquidos con la exposición a un fluido acuoso dentro del cuerpo. Cuando se formula con un ingrediente farmacológicamente activo, por lo tanto, el pre-concentrado en una fase líquida mejora la aceptación del paciente y exhibe una excelente liberación sostenida sin efectos secundarios tales como dolor e inflamación, en comparación con las formulaciones de liberación sostenida convencionales en fases de partícula sólida.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los anteriores y otros objetivos, características y otras ventajas de la presente invención se comprenderán más claramente a partir de la siguiente descripción detallada tomada junto con los dibujos anexos, en los cuales: La figura 1, muestra en la biodegradabilidad in vivo de las composiciones de los Ejemplos 4 y 5 y los Ejemplos Comparativos 1 a 3; la figura 2, muestra los comportamientos de liberación del fármaco in vitro de la composición del Ejemplo 14; la figura 3, es un perfil farmacocinético que muestra el comportamiento de liberación del fármaco in vivo de las composiciones del Ejemplo 16 y el Ejemplo Comparativo 5; la figura 4, muestra los cambios de fase de las composiciones del Ejemplos 4 y el Ejemplo Comparativo 4 con la exposición a un fluido acuoso; y la figura 5, muestra las estructuras de cristal liquido de la composición del Ejemplo 4 en micrografias Cryo TEM.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes ejemplos no limitantes sirven para ilustrar las modalidades seleccionadas de la invención. Se apreciará que las variaciones en las proporciones y alternativas en los elementos de los componentes mostrados serán evidentes para aquellos expertos en la técnica y quedan dentro del alcance de las modalidades de la presente invención .
Los aditivos y excipientes utilizados en la presente invención satisfacen los requisitos de la Farmacopea Corana y se adquirieron de Aldrich, Lipoid, y Croda .
EJEMPLOS 1 A 11 : Preparación de los pre-concentrados lipidíeos A las proporciones en peso mostradas en la Tabla 1 más adelante se mezclaron ésteres de ácidos graso insaturado y sorbitán que tienen un extremo superior polar con al menos dos grupos -OH, fosfolipidos y endurecedores de cristal liquido, opcionalmente en un solvente. En los Ejemplos 1 a 4, los ingredientes se mezclaron en un baño con agua mantenida a 25~45°C utilizando un homogeneizador (PowerGen modelo 125 Fisher) durante aproximadamente 10 min a 3000 rpm. Los ingredientes de los Ejemplos 5 y 6 se agitaron durante 3 horas en un baño con agua mantenido a 30~50°C. En los Ejemplos 7 a 11, los ingredientes se mezclaron en un baño con agua mantenido a 45~75°C utilizando un homogeneizador (PowerGen modelo 125 Fisher) durante aproximadamente 20 min a 3000 rpm. Después de esto, las soluciones lipidicas resultantes se dejaron a la temperatura ambiente para constituir un equilibrio térmico a 25°C antes de ser cargados en jeringas desechables de 1 ce. Los pre-concentrados lipidíeos producidos mediante el método anterior se inyectaron en agua (2 g de agua destilada) y se formaron en una fase de cristal líquido.
[TABLA 1] LC* cristal liquido EJEMPLOS 12 A 21: Preparación de composiciones farmacéuticas que contienen ingredientes farmacológicamente activos A las proporciones en peso mostradas en la Tabla 2 más adelante se mezclaron ásteres de ácidos graso insaturado y sorbitán que tienen una extremo superior polar con al menos dos grupos -OH, fosfolipidos y endurecedores de cristal liquido .
En los Ejemplos 12 a 15, los ingredientes se mezclaron en un baño con agua mantenido a 30~60°C utilizando un homogeneizador (PowerGen modelo 125 Fisher) durante aproximadamente 10 min a 3000 rpm. En los Ejemplos 16 a 21, los ingredientes se mezclaron en un baño de agua mantenido a 25~50°C utilizando un homogeneizador (PowerGen modelo 125 Fisher) durante aproximadamente 5 min a 3000 rpm. Las soluciones lipidicas resultantes se dejaron a temperatura ambiente para constituir un equilibrio térmico a 25°C, seguido por la adición de los ingredientes farmacológicamente activos a las mismas. Como los ingredientes farmacológicamente activos, se utilizaron el ARNsi de fármacos génicos (Bioneer) y el ARNsi conjugado con fluorescencia (Invitrogen, Block-iT Fluorescent oligo) , el fármaco peptidico exenatide (Teva) , y el fármaco sintético tamsulosin (Lekpharmaceuticals ) . Posteriormente, los ingredientes se homogeneizaron utilizando un homogeneizador a 3000 rpm durante aproximadamente 5 min, para proporcionar una composición farmacéutica en una fase de solución. En el caso de los fármacos génicos (ARNsi, conjugado por fluorescencia ARNsi) , los mismos se mezclaron en las cantidades mostradas en la Tabla 2, junto con una solución de quitosán en agua destilada, para formar complejos antes de la aplicación a las soluciones lipidicas.
[TABLA 2] EJEMPLOS COMPARATIVOS 1 A 4: En los Ejemplos Comparativos 1 a 3, se utilizó dioleilglicérido, una clase de diacilglicérido, en las cantidades mostradas en la Tabla 3, junto con fosfatidilcolina, tocoferol y/o etanol, seguido por homogeneización durante aproximadamente 10 min a 3000 rpm en un homogeneizador (PowerGen modelo 5 Fisher).
En el Ejemplo Comparativo 4, en las cantidades mostradas en la Tabla 3, se utilizaron monooleato de polioxietilensorbitán, fosfatidilcolina y acetato de tocoferilo, seguido por homogeneización durante aproximadamente 30 min durante 3,000 rpm en un homogeneizador. Aquí, el monooleato de polioxietilensorbitán tuvo un grupo -OH sustituido por un grupo de polioxietileno en la extremo superior polar de sorbitán y es diferente del monooleato de sorbitán, utilizado en la presente invención. El monooleato de polioxietilensorbitán en general se utiliza como un tensioactivo hidrofílico o emulsionante debido a la porción de polioxietileno voluminoso.
[TABLA 3] EJEMPLO COMPARATIVO 5: A 1 mi de solución salina fisiológica se agregaron 20 mg de exenatide, seguido por homogeneizacion a temperatura ambiente.
EJEMPLO EXPERIMENTAL 1: Comparación de la seguridad in vitro La seguridad de las composiciones de la presente invención se examinó in vitro al ejecutar una prueba de citotoxicidad con ensayo de colonias de extracción. En 18 mi de medio esencial mínimo de Eagle (EMEM) suplementado con 10% de suero bovino fetal, se extrajeron 2 g de cada una de las composiciones de los Ejemplos 1, 4 y los Ejemplos Comparativos 1 y 2. Las células L929 (fibroblastos de ratón, American Type Culture Collection) se sembraron a una densidad de 1x102 células/pocilio en placas de 6 pocilios y se incubaron durante 24 horas a 37°C en una incubadora humidificada con CO2 al 5%. Los extractos se diluyeron en EMEM (0, 5, 25, 50%) y luego se colocaron en una cantidad de 2 ml/pocillo en contacto con las células L929 estabilizadas. Después de la incubación durante 7 dias a 37 °C en una incubadora humidificada con C02 al 5%, las células se fijaron con una solución de formalina al 10% y se tiñeron con una solución Giemsa para contar las colonias. Los resultados se resumen en la siguiente Tabla 4.
[CUADRO 4] Velocidades relativas para la formación de colonias (%) No. de colonias en el medio de prueba/No. de colonias en 0% del medio x 100 (%) Medio del extracto (%) = Medio del extracto/ (medio diluido medio del extracto) x 100 (%) Como se puede observar en la Tabla 4, los grupos administrados con las composiciones de los Ejemplos 1 y 4 mostraron velocidades de crecimiento celular significativamente altas en todos los medios diluido (5%, 25% y 50%), en comparación con aquellos administrados con las composiciones de los Ejemplos Comparativos 1 y 2, indicando que las composiciones (pre-concentrados lipidíeos) en la presente invención son mucho más seguras que las composiciones convencionales (descritas en la publicación de patente internacional No. O 2005/117830) .
EJEMPLO EXPERIMENTAL 2: Comparación de la biodegradabilidad n vivo Las composiciones de la presente invención se evaluaron para biodegradabilidad in vivo en los siguientes experimentos. Cada una de las composiciones de los Ejemplos 4 y 5 se inyectaron subcutáneamente a una dosificación de 400 mg en la parte posterior de ratas SD y se monitorearon durante un período de tiempo predeterminado. Para comparación, las composiciones de los Ejemplos Comparativos 1 a 3 se probaron en la misma forma. Los sitios de inyección se fotografiaron dos semanas después de la inyección y se muestran en la figura 1.
Como se puede observar en la figura 1, se observó que las composiciones de los Ejemplos 4 y 5 se biodegradaron principalmente casi sin producir una sensación de irritación mientras que las composiciones de los Ejemplos Comparativos 1 a 3 permanecieron de uno a dos tercios de su volumen original .
Por lo tanto, las composiciones de los Ejemplos 4 y 5 exhibieron una biogradabilidad significativamente alta, en comparación con las composiciones de los Ejemplos Comparativos 1 a 3 (publicación de patente internacional No. O 2005/117830) .
Para referencia, el material convencional PLGA [poli (ácido láctico-co-glicólico) ] , que se ha utilizado ampliamente para liberación sostenida, se sabe que permanece sin degradar in vivo incluso después de dos o tres meses.
Por consiguiente, los pre-concentrados lipidíeos de la presente invención superan el problema que incluso después de que libera los fármacos completamente, el sistema portador convencional permanece dentro del cuerpo debido a su baja biodegradabilidad.
EJEMPLO EXPERIMENTAL 3: Prueba In vltro para liberación sostenida Los comportamientos de liberación de fármacos a partir de las composiciones de la presente invención se examinaron in vitro en la siguiente prueba. Células de cáncer de próstata (cáncer de próstata-3, el Korean Cell Line Bank) se sembraron a una densidad de 5x104 células/pocilio en placas transpocillo y se incubaron durante 2 días a 37°C en una incubadora humidificada con CO2 al 5%. La composición del Ejemplo 14 se agregó en una cantidad de 100 mg a un inserto transpocillo que contuvo 3 mi de RPMI 1640 suplementado con 10% de suero bovino fetal. La fluorescencia emitida a partir de la composición del Ejemplo 14 se midió utilizando un microscopio de fluorescencia (Eclipse Ti-S, Nikon) , mientras que el inserto se aplicó cada 24 horas durante siete dias a las placas transpocillo. Los resultados se muestran en la figura 2.
Las fotografías a la izquierda de la figura 2, se tomaron utilizando un microscopio de contraste por interferencia diferencial (DIC) mientras que las fotografías de la derecha muestran la absorción intracelular del AR si conjugado por fluorescencia. Como se entiende a partir de los datos de la figura 2, la composición de la presente invención liberó constantemente el ingrediente farmacológicamente activo durante al menos 1 días.
EJEMPLO EXPERIMENTAL 4: Prueba in vivo para liberación sostenida Los comportamientos de liberación de fármacos a partir de las composiciones de la presente invención se examinaron in vivo en la siguiente prueba. La composición del Ejemplo 16 se inyectó subcutáneamente en 6 ratas SD (macho) , 9 semanas de edad, con un peso corporal promedio de 300 g, a esta dosificación para corresponder a 140 g/kg de exenatide.
Las concentraciones de exenatide en las muestras en plasma extraídas de las ratas SD se monitoreraron durante 14 días utilizando un kit disponible comercialmente (kit para inmunoensayo, Bachem) para extraer un perfil PK (perfil farmacocinético) como se muestra en la figura 3. Para comparación, la composición del Ejemplo Comparativo 5 se administró a una dosificación correspondiente a 10 g/kg de exenatide (en la presente, la razón por la cual la dosis de exenatide del Ejemplo 16 fue 14 veces más grande que la del Ejemplo Comparativo 5, es que la dosificación durante una semana (7 días) de la formulación de liberación sostenida correspondió a 14 veces tan grande como una dosificación de la inyección general, debido al uso de dos veces al día) .
Como se muestra en la figura 3, la composición del Ejemplo 16 aumentó la vida media in vivo del ingrediente biológicamente activo en aproximadamente 25 veces, en comparación con la composición del Ejemplo Comparativo 1, que es una inyección general, probando su excelente efecto de liberación sostenida (en la figura 3, se grafican las medias de las mediciones tomadas de 6 ratas) .
EJEMPLO EXPERIMENTAL 5: Prueba in vivo del efecto farmacológico El efecto farmacológico de la composición de la presente invención se evaluó en la siguiente prueba. La composición del Ejemplo 16 que contuvo exenatide (antidiabético) , que puede inducir una pérdida de peso, se inyectó subcutáneamente en 6 ratas SD (macho) , 9 semanas de edad, con un peso corporal promedio de 300 g, a esta dosificación para que corresponda a 140 g/kg de exenatide. Se calcularon los pesos promedios en el día 0 y 14 y los resultados se proporcionan en la siguiente Tabla 5.
[TABLA 5] (* Cambio de peso (%) = cambio de peso del grupo administrado con la composición del Ejemplo 16 (g) /cambio de peso del grupo administrado con solución salina fisiológica (g) x 100) Como se muestra en la Tabla 5, el grupo administrado con la composición del Ejemplo 16 experimentó aproximadamente 25% de pérdida de peso durante dos semanas, en comparación con el peso del grupo administrado con solución salina fisiológica. Por lo tanto, la composición liberación sostenida de la presente invención asegura una eficacia farmacológica a largo plazo in vivo asi como una vida media aumentada significativamente del ingrediente biológicamente activo a través de la prueba in vivo para liberación sostenida (EJEMPLO EXPERIMENTAL 4).
EJEMPLO EXPERIMENTAL 6: Formación del cristal liquido en fluido acuoso La composición de la presente invención se evaluó por su capacidad para formar un cristal liquido en una fase acuosa en la siguiente prueba. Después de ser cargadas en jeringas, las composiciones del Ejemplo 4 y el Ejemplo Comparativo 4 se administraron por goteo en 2 g de PBS (pH 7.4) y los resultados se muestran en la figura 4.
La composición del Ejemplo 4, se basa en el éster de ácido graso insaturado y sorbitán que tiene una extremo superior polar con al menos dos grupos -OH (hidroxilo ) (monooleato de sorbitán) que existen como una fase liquida en ausencia de un fluido acuoso, pero que se forman en cristales líquidos con la exposición a un fluido acuoso. Por otro lado, la composición del Ejemplo Comparativo 4 con base en el éster de ácido graso insaturado y polioxietilensorbitán (monooleato de polioxietilensorbitán) existió como una fase líquida y se dispersó en PBS, aunque no se formó en un cristal líquido incluso después de la exposición a un fluido acuoso. Por consiguiente, sólo la composición de la presente invención se formó rápidamente en cristales líquidos contribuyendo al efecto de liberación sostenida en presencia de un fluido acuoso, tal como en el entorno dentro del cuerpo.
Dentro de los cristales líquidos, hubo un gran número de canales discontinuos de agua de nanodimensión (por debajo de 20 nm) que asemejan la banda de Moebius . Los canales de agua se circundaron con capas lipídicas bicontinuas. De esta forma, una vez que la composición lipídica se forma en un cristal líquido en una fase semi-sólida, se puede liberar una sustancia farmacológicamente activa de la estructura de cristal líquido sólo después de que haya pasado a través de muchos canales de agua y capas lipídicas, lo que asegura el efecto de liberación sostenida de una sustancia farmacológicamente activa. Por lo tanto, la composición de la presente invención se puede aplicar a formulaciones de fármacos de liberación sostenida.
EJEMPLO EXPERIMENTAL 7: Determinación de la estructura interna del cristal liquido utilizando Cryo TEM La estructura interna de los cristales líquidos de la composición de la presente invención se examinaron en el siguiente experimento. La composición del Ejemplo 4 en una fase líquida se dejó gotear a 2 g de agua para producir una estructura cristalina líquida. Utilizando un homogeneizador, los cristales líquidos en la fase acuosa se dispersaron lo suficiente y se mantuvieron en un estado de equilibrio a temperatura ambiente hasta el análisis. Los cristales líquidos diluidos se adsorbieron sobre una rejilla y se congelaron, seguidos por examinación de la estructura en un Microscopio Electrónico de crio-Transmisión (Cryo TecaiF20G2, FEI). Los resultados se muestran en la figura 5.
Como se muestra en las fotografías de la figura 5, se observó que los cristales líquidos tuvieron estructuras cristalinas, tales como fases cúbicas o fases hexagonales. Como regla, las estructuras laminares, tales como micelas, emulsiones, microemulsiones , liposomas, etc., típicamente existen en estados esféricos completos, mientras que las estructuras no laminares de acuerdo con la composición de la presente invención asumen formas ordenadas con ciertos ángulos, que son muy diferente de las formas esféricas.
Aunque la invención se ha ilustrado y descrito con respecto a una o más implementaciones, se pueden presentar alteraciones y modificaciones equivalentes para aquellos expertos en la técnica con la lectura y comprensión de esta especificación y los dibujos anexos. Además, mientras que se puede haber descrito una característica particular de la invención con respecto a sólo una de las diversas implementaciones, esta característica se puede combinar con una o más de otras características de las otras implementaciones como se puedan desear y sea ventajoso para cualquier aplicación determinada o particular.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES :
1. Un pre-concentrado lipidico de liberación sostenida, caracterizado porque comprende: a) un éster de ácido graso insaturado y sorbitán que tiene una extremo superior polar con al menos dos o más grupos -OH (hidroxilo) , b) un fosfolipido, y c) un endurecedor de cristal liquido, libre de un grupo ionizable, que tiene una porción hidrofóbica de 15 hasta 40 átomos de carbono con un grupo triacilo o una estructura con anillo de carbono, en donde el pre-concentrado lipidico existe como una fase liquida en ausencia de un fluido acuoso y se forma en un cristal liquido en presencia de un fluido acuoso.
2. El pre-concentrado lipidico de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el éster de ácido graso insaturado y sorbitán se selecciona del grupo que consiste de monooleato de sorbitán, monolinoleato de sorbitán, monopalmitoleato de sorbitán, monomiristoleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, sesquilinoleato de sorbitán, sesquipalmitoleato de sorbitán, sesquimiristoleato de sorbitán, dioleato de sorbitán, dilinoleato de sorbitán, dipalmitoleato de sorbitán, dimiristoleato de sorbitán y una mezcla de los mismos .
3. El pre-concentrado lipidico de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el éster de ácido graso insaturado y sorbitán se selecciona del grupo que consiste de monooleato de sorbitán, monolinoleato de sorbitán, monopalmitoleato de sorbitán, monomiristoleato de sorbitán y una mezcla de los mismos .
4. El pre-concentrado lipidico de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el fosfolípido contiene un grupo alquiléster saturado o insaturado de 4 hasta 30 átomos de carbono y se selecciona del grupo que consiste de fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerina, fosfatidilinositol, ácido fosfatidicc, esfingomielina, y una mezcla de los mismos.
5. El pre-concentrado lipidico de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el endurecedor de cristal liquido se selecciona del grupo que consiste de triglicéridos , palmitato de retinilo, acetato de tocoferol, colesterol, benzoato de bencilo y una mezcla de los mismos.
6. El pre-concentrado lipídico de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el endurecedor de cristal liquido se selecciona del grupo que consiste de triglicéridos, palmitato de retinilo, acetato de tocoferol, colesterol y una mezcla de los mismos.
7. El pre-concentrado lipidico de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el endurecedor de cristal liquido es acetato de tocoferilo.
8. El pre-concentrado lipidico de liberación sostenida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la proporción en peso del componente de a) al componente b) es 10:1 hasta 1:10.
9. El pre-concentrado lipídico de liberación sostenida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 7, caracterizado porque una proporción peso de una suma del componente a) y b) al componente de c) es 100:1 hasta 1:1.
10. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende d) un ingrediente farmacológicamente activo seleccionado del grupo que consiste de una proteína, un péptido, una vacuna, un gen, una hormona no peptídica, un fármaco químico sintético, y una combinación de los mismos, más el pre-concentrado lipídico de liberación sostenida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7.
11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque una proporción peso del componente de a) al componente de B) es 10:1 hasta 1: 10.
12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque una proporción en peso de una suma de los componentes de a) y b) al componente de c) es 100:1 hasta 1:1.
13. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y la reivindicación 10, caracterizada porque estará en una formulación, la formulación se seleccionará del grupo que consiste de una inyección, un ungüento, un gel, una loción, una cápsula, una tableta, un líquido, una suspensión, un aerosol, un inhalador, una gota para ojos, un adhesivo y un parche.
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