JP2013512262A - イリノテカン又はその塩酸塩のリポソーム及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
イリノテカン又はイリノテカン塩酸塩 1
中性リン脂質 2〜5、好ましくは2.5〜4
イリノテカン塩酸塩 1
水素添加大豆ホスファチジルコリン 3.4〜3.8
ポリエチレングリコール2000−ジステアロイル−
ホスファチジルエタノールアミン 0.34〜0.38
コレステロール 0.8〜0.95
また、コレステロールと水素添加大豆ホスファチジルコリンとの重量比は1:4である。
(A)中性リン脂質及びコレステロールを、所望の処方に応じて、無水エタノール又は無水エタノールとtert−ブチルアルコールとの混合溶媒中に溶解し、この混合物を緩衝液と混合し、減圧蒸留によりエタノールを除去した後、粗空リポソームを得て、次に、高圧ホモジナイザー及び/又は射出装置を使用して所望の粒子径を有する空リポソームを製造する;
(B)中性リン脂質及びコレステロールを、所望の処方に応じて、クロロホルム又はクロロホルム−メタノール混合溶媒中に溶解し、ロータリーエバポレーターにより脂質フィルムを形成させ、水和させるため緩衝液を添加し、粗空リポソームを得て、次に、高圧ホモジナイザー及び/又は射出装置を使用して所望の粒子径を有する空リポソームを製造する;
(C)所望の処方に応じて、中性リン脂質、コレステロール及び緩衝液を混合した後、高圧ホモジナイザー及び/又は射出装置を使用して所望の粒子径を有する空リポソームを製造する;
(D)中性リン脂質及びコレステロールを、所望の処方に応じて、無水エタノール又は無水エタノールとtert−ブチルアルコールとの混合溶媒中に溶解し、この混合物を緩衝液と混合した後、高圧ホモジナイザー及び/又は射出装置を使用して所望の粒子径を有する空リポソームを製造する;
空リポソームの外部水相を置換し、空リポソームの内部水相と外部水相との間のイオン勾配を形成させる;
イリノテカン塩酸塩の水溶液を調製し、そこへイオン勾配を有する空リポソームの分散液を添加した後、この分散液を加温及び撹拌下恒温放置し、薬物積載リポソームを得る。
イリノテカン塩酸塩リポソームに緩衝媒体を添加し、接線流装置を使用して非封入薬物を除去して、試料を適当な体積に濃縮する。
イリノテカン塩酸塩 1
水素添加大豆ホスファチジルコリン 3.4〜3.8
ポリエチレングリコール2000−ジステアロイル−
ホスファチジルエタノールアミン 0.34〜0.38
コレステロール 0.8〜0.95
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム 0.05〜0.09
また、コレステロールと水素添加大豆ホスファチジルコリンとの重量比は1:4である。
(A)中性リン脂質及びコレステロールを、所望の処方に応じて、無水エタノール又は無水エタノールとtert−ブチルアルコールとの混合溶媒中に溶解し、この混合物を緩衝液と混合し、減圧蒸留によりエタノールを除去した後、粗空リポソームを得て、次に、高圧ホモジナイザー及び/又は射出装置を使用して所望の粒子径を有する空リポソームを製造する;
(B)中性リン脂質及びコレステロールを、所望の処方に応じて、クロロホルム又はクロロホルム−メタノール混合溶媒中に溶解し、ロータリーエバポレーターにより脂質フィルムを形成させ、水和させるため緩衝液を添加し、粗空リポソームを得て、次に、高圧ホモジナイザー及び/又は射出装置を使用して所望の粒子径を有する空リポソームを製造する;
(C)所望の処方に応じて、中性リン脂質、コレステロール及び緩衝液を混合した後、高圧ホモジナイザー及び/又は射出装置を使用して所望の粒子径を有する空リポソームを製造する;
(D)中性リン脂質及びコレステロールを、所望の処方に応じて、無水エタノール又は無水エタノールとtert−ブチルアルコールとの混合溶媒中に溶解し、この混合物を緩衝液と混合した後、高圧ホモジナイザー及び/又は射出装置を使用して所望の粒子径を有する空リポソームを製造する;
空リポソームの外部水相を置換し、空リポソームの内部水相と外部水相との間にイオン勾配を形成させる;
イリノテカン塩酸塩の水溶液を調製し、当該水溶液を、イオン勾配を有する空リポソームの分散液に添加した後、この分散液を加温及び撹拌下恒温放置し、薬物積載リポソームを得る。
イリノテカン塩酸塩リポソームに緩衝媒体を添加し、接線流装置を使用して非封入薬物を除去して、試料を適当な体積に濃縮する。
イリノテカン又はイリノテカン塩酸塩のリポソーム製剤は、既存製品及び技術の多くの欠陥を克服した。薬物安定性は、薬物をリポソームの内部水相に封入することにより向上させることができる。この薬物は生体内でラクトン環の形態にあるので、血漿中で活性代謝物であるSN-38の濃度は長時間維持される。一般的に言えば、イリノテカン又はイリノテカン塩酸塩のリポソーム製剤は、製剤の有効性を増大させ、また薬物の副作用を低減することができる。
処方量の水素添加大豆ホスファチジルコリン(HSPC)及びコレステロール(CHOL)を適当量の無水エタノールに溶解し、得られた脂質溶液を硫酸アンモニウム溶液(100 mL)と混合して、減圧蒸留によりエタノールを除去し、粗空リポソームを得た。リポソームの粒子径は、高圧ホモジナイザー(1000バール)で5回循環させた後、射出装置でリポソームを射出(2枚の0.1 μm射出膜、5回射出)することにより調節し、次にDSPE-PEG2000水溶液を添加した。この混合物を撹拌しながら20分間恒温放置した。この空リポソームを、途中で注射用水を連続的に補充しながら接線流限外濾過装置を用いて透析して、最終的に空リポソームを得た。
すべての指標を考慮すると、コレステロールとリン脂質との比率が1:3〜5、好ましくは1:4であった場合により優れた結果が得られた。
イリノテカン塩酸塩 0.28 g
水素添加大豆ホスファチジルコリン(HSPC) 1 g
ポリエチレングリコール2000−ジステアロイル−
ホスファチジルエタノールアミン(DSPE−PEG2000) 0.1 g
コレステロール 0.25 g
硫酸アンモニウム 5 g
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム 0.02 g
塩化ナトリウム 0.45 g
注射用水 必要量に至るまで
処方量の水素添加大豆ホスファチジルコリン及びコレステロール(CHOL)を適当量の無水エタノールに溶解し、得られた脂質溶液を硫酸アンモニウム溶液(100 mL)と混合して、減圧蒸留により無水エタノールを除去し、粗空リポソームを得た。リポソームの粒子径は、高圧ホモジナイザー(1000バール)で5回循環させた後、射出装置でリポソームを射出(射出装置上の2枚の0.1 μm射出膜、5回射出)することにより調節し、次にDSPE-PEG2000水溶液を添加した。この混合物を撹拌しながら20分間恒温放置した。空リポソームを、途中で注射用水を連続的に補充しながら接線流限外濾過装置を用いて透析して、最終的に空リポソームを得た。
イリノテカン塩酸塩 0.28 g
水素添加大豆ホスファチジルコリン(HSPC) 1 g
ポリエチレングリコール2000−ジステアロイル−
ホスファチジルエタノールアミン(DSPE−PEG2000) 0.1 g
コレステロール 0.25 g
生理食塩水 50 mL
注射用水 必要量に至るまで
エタノール注入法:処方量の水素添加大豆ホスファチジルコリン、DSPE−PEG2000及びコレステロールを適当量の無水エタノールに溶解し、得られた脂質溶液をイリノテカン塩酸塩の生理食塩水中に注入した。エタノールを減圧蒸留により除去し、粗空リポソームを得た。リポソームの粒子径は、高圧ホモジナイザー(1000バール)で5回循環させた後、射出装置でリポソームを射出(射出装置上の2枚の0.1 μm射出膜、5回射出)することにより調節した。計量された体積に希釈することにより薬物濃度を調整し、リポソームを0.22 μmフィルターで濾過して滅菌して、窒素保護下でバイアル瓶に充填し密封した。最終的にイリノテカン塩酸塩のリポソーム注射剤を得た。
フィルム分散法:処方量の水素添加大豆ホスファチジルコリン、DSPE−PEG2000及びコレステロールを適当量のクロロホルムに溶解し、得られた脂質溶液をロータリーエバポレーターによりフィルムに調製してクロロホルムを除去した。そこへイリノテカン塩酸塩の生理食塩水溶液を添加し、混合物を1時間恒温放置した。リポソームの粒子径は、高圧ホモジナイザー(1000バール)で5回循環させた後、射出装置でリポソームを射出(射出装置上の2枚の0.1 μm射出膜、5回射出)することにより調節した。計量された体積に希釈することにより薬物濃度を調整し、リポソームを0.22 μmフィルターで濾過して滅菌して、窒素保護下でバイアル瓶に充填し密封した。最終的にイリノテカン塩酸塩のリポソーム注射剤を得た。
空リポソーム:脂質エタノール溶液を注入し、この溶液を1000バールで6回ホモジナイズした;200 nmで3回及び100 nmで5回射出した;DSPE−PEG2000を添加し、混合物を60℃で30分間恒温放置した。次にこの混合物を、ビタミンE(VE)をリン脂質有機溶媒に添加し、またEDTAを硫酸アンモニウム溶液に添加して、接線流装置を用いて毎回50 mLで3回透析した。
イリノテカン塩酸塩 0.5 g
水素添加大豆ホスファチジルコリン 1.5 g
コレステロール 0.4 g
硫酸マンガン 10 g
マンニトール 2.5 g
注射用水 必要量に至るまで
処方量の水素添加大豆ホスファチジルコリン及びコレステロールを適当量の無水エタノールに溶解し、得られた脂質溶液を硫酸マンガン溶液(100 mL)と混合した。減圧蒸留により無水エタノールを除去した後、粗空リポソームを得た。リポソームの粒子径は、射出装置でリポソームを射出(射出装置上の2枚の0.1 μm射出膜、5回射出)することにより調節した。空リポソームは、途中で注射用水を連続的に補充しながら接線流限外濾過装置を用いて透析して、空リポソームを得た。イリノテカン塩酸塩水溶液は注射用水で調製し、イオン勾配を有する空リポソームの分散液に添加した。この混合物を撹拌しながら50℃に加温し、20分間恒温放置して、薬物積載リポソームを得た。非封入薬物は接線流限外濾過装置を用いて除去し、次に、2.5 gのマンニトールを添加し浸透圧を調整した。一定の体積に希釈することにより薬物濃度を調整した後、リポソームを0.22 μmフィルターで濾過して滅菌し、窒素保護下でバイアル瓶に充填し密封した。最終的にイリノテカン塩酸塩のリポソーム注射剤を得た。このリポソームの粒子径(89.3 nm)はナノ粒子サイズ分析器により測定し、また封入効率は97.5%であった。
イリノテカン塩酸塩 1 g
水素添加卵ホスファチジルコリン(HEPC) 3.45 g
コレステロール 0.8 g
硫酸マンガン 10 g
ヒスチジン 2.5 g
注射用水 必要量に至るまで
処方量の水素添加卵ホスファチジルコリン及びコレステロールを適当量の無水エタノールに溶解し、得られた脂質溶液を硫酸マンガン溶液(100 mL)と混合した。リポソームの粒子径は、射出装置でリポソームを射出(射出装置上の2枚の0.1 μm射出膜、5回射出)することにより調節した。空リポソームは、途中で注射用水を連続的に補充しながら接線流限外濾過装置を用いて透析して、空リポソームを得た。イリノテカン塩酸塩水溶液は注射用水で調製し、イオン勾配を有する空リポソームの分散液に添加した。この混合物を撹拌しながら50℃に加温し、20分間恒温放置して、薬物積載リポソームを得た。非封入薬物は接線流限外濾過装置を用いて除去し、試料は約50 mLに濃縮した。次に、2.5 gのヒスチジンを添加し浸透圧を調整した。計量された体積に希釈することにより薬物濃度を調整した後、リポソームを0.22 μmフィルターで濾過して滅菌し、窒素保護下でバイアル瓶に充填し密封した。最終的にイリノテカン塩酸塩のリポソーム注射剤を得た。このリポソームの粒子径(87.6 nm)はナノ粒子サイズ分析器により測定し、また封入効率は98.1%であった。
イリノテカン塩酸塩 0.3 g
水素添加大豆ホスファチジルコリン(HSPC) 1 g
ポリエチレングリコール2000−ジステアロイル−
ホスファチジルエタノールアミン(DSPE−PEG2000) 0.05 g
コレステロール 0.25 g
硫酸アンモニウム 5 g
塩化ナトリウム 0.45 g
注射用水 必要量に至るまで
処方量の大豆ホスファチジルコリン及びコレステロールを適当量の無水エタノールに溶解し、得られた脂質溶液を硫酸アンモニウム溶液(100 mL)と混合した。無水エタノールを減圧蒸留により除去し、粗空リポソームを得た。高圧ホモジナイザー(1000バール)で5回循環させた後、DSPE−PEG2000水溶液を添加した。この混合物を撹拌しながら20分間恒温放置した。空リポソームは、途中で注射用水を連続的に補充しながら接線流限外濾過装置を用いて透析して、空リポソームを得た。イリノテカン塩酸塩水溶液は注射用水で調製し、イオン勾配を有する空リポソームの分散液に添加した。この混合物を撹拌しながら60℃に加温し、20分間恒温放置して、薬物積載リポソームを得た。非封入薬物は接線流限外濾過装置を用いて除去し、試料は約50 mLに濃縮した。次に、0.45 gの塩化ナトリウムを添加し浸透圧を調整した。計量された体積に希釈することにより薬物濃度を調整した後、リポソームを0.22 μmフィルターで濾過して滅菌し、窒素保護下でバイアル瓶に充填し密封した。最終的にイリノテカン塩酸塩のリポソーム注射剤を得た。このリポソームの粒子径(87.3 nm)はナノ粒子サイズ分析器により測定し、また封入効率は99.2%であった。
イリノテカン塩酸塩 0.5 g
水素添加大豆ホスファチジルコリン(HSPC) 1 g
心筋リン脂質(CL) 0.5 g
ポリエチレングリコール5000−ジステアロイル−
ホスファチジルエタノールアミン(DSPE−PEG5000) 0.5 g
α−トコフェロール 0.05 g
コレステロール 0.35 g
クエン酸 5.76 g
塩化ナトリウム 約3.6 g
注射用水 必要量に至るまで
処方量の水素添加大豆ホスファチジルコリン、心筋リン脂質、DSPE−PEG5000、コレステロール及びα−トコフェロールを適当量の無水エタノールに溶解し、得られた脂質溶液をクエン酸溶液(100 mL)と混合した。無水エタノールを減圧蒸留により除去し、粗空リポソームを得た。高圧ホモジナイザー(1000バール)で5回循環させた後、空リポソームは、途中で塩化ナトリウム溶液(0.9%、400 mL)を連続的に補充しながら接線流限外濾過装置を用いて透析して、空リポソームを得た。イリノテカン塩酸塩水溶液は注射用水で調製し、イオン勾配を有する空リポソームの分散液に添加した。この混合物を撹拌しながら60℃に加温し、20分間恒温放置して、薬物積載リポソームを得た。非封入薬物は接線流限外濾過装置を用いて除去し、試料は約50 mLに濃縮した。一定の体積に希釈することにより薬物濃度を調整した後、リポソームを0.22 μmフィルターで濾過して滅菌し、窒素保護下でバイアル瓶に充填し密封した。最終的にイリノテカン塩酸塩のリポソーム注射剤を得た。このリポソームの粒子径(85.8 nm)はナノ粒子サイズ分析器により測定し、また封入効率は98.6%であった。
イリノテカン塩酸塩 0.8 g
ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC) 2 g
ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG) 0.2 g
コレステロール 0.5 g
アスコルビン酸 0.05 g
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム 0.05 g
硫酸アンモニウム 5 g
塩化ナトリウム 約3.6 g
注射用水 必要量に至るまで
処方量のDPPC、DPPG及びコレステロールを適当量の無水エタノールに溶解し、得られた脂質溶液を硫酸アンモニウム溶液(100 mL、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを含む)と混合した。エタノールを減圧蒸留により除去し、粗空リポソームを得た。高圧ホモジナイザー(1000バール)で5回循環させた後、空リポソームは、途中で塩化ナトリウム溶液(0.9%、400 mL)を連続的に補充しながら接線流限外濾過装置を用いて透析して、空リポソームを得た。イリノテカン塩酸塩水溶液は注射用水で調製し、イオン勾配を有する空リポソームの分散液に添加した。この混合物を撹拌しながら60℃に加温し、20分間恒温放置して、薬物積載リポソームを得た。非封入薬物は接線流限外濾過装置を用いて除去し、試料は約50 mLに濃縮した。一定の体積に希釈することにより薬物濃度を調整した後、リポソームを0.22 μmフィルターで濾過して滅菌し、窒素保護下でバイアル瓶に充填し密封した。最終的にイリノテカン塩酸塩のリポソーム注射剤を得た。このリポソームの粒子径(89.4 nm)はナノ粒子サイズ分析器により測定し、また封入効率は97.2%であった。
イリノテカン塩酸塩 0.5 g
水素添加大豆ホスファチジルコリン(HSPC) 1 g
ポリエチレングリコール5000−ジステアロイル−
ホスファチジルエタノールアミン(DSPE−PEG5000) 0.1 g
α−トコフェロール 0.05 g
コレステロール 0.3 g
硫酸アンモニウム 5 g
塩化ナトリウム 約3.6 g
スクロース 2 g
マンニトール 1 g
注射用水 必要量に至るまで
処方量の水素添加大豆ホスファチジルコリン、コレステロール及びα−トコフェロールを適当量の無水エタノールに溶解し、得られた脂質溶液を硫酸アンモニウム溶液(100 mL)と混合した。エタノールを減圧蒸留により除去し、粗空リポソームを得た。高圧ホモジナイザー(1000バール)で5回循環させた後、射出装置でリポソームを射出した(射出装置上の5枚の100 nm射出膜、5回射出)。次にDSPE−PEG5000水溶液を添加し、この混合物を撹拌しながら20分間恒温放置した。空リポソームは、途中で塩化ナトリウム溶液(0.9%、400 mL)を連続的に補充しながら接線流限外濾過装置を用いて透析して、空リポソームを得た。イリノテカン塩酸塩水溶液は注射用水で調製し、イオン勾配を有する空リポソームの分散液に添加した。この混合物を撹拌しながら60℃に加温し、20分間恒温放置して、薬物積載リポソームを得た。非封入薬物は接線流限外濾過装置を用いて除去し、試料は約50 mLに濃縮した。次に、この混合物にスクロース及びマンニトールを添加し、均一に混合した。一定の体積に希釈することにより薬物濃度を調整した後、リポソームを0.22 μmフィルターで濾過して滅菌し、ペニシリン瓶に充填して凍結乾燥した。最終的に、イリノテカン塩酸塩の注射用リポソーム凍結乾燥粉末を得た。このリポソームの粒子径(90.8 nm)は、注射用凍結乾燥粉末を水和させた後測定した。封入効率は97.5%であった。
適当量の試料を水で希釈した後、動的光散乱(DLS)法により測定した。検出波長:λ = 633 nm、検出確度:173°、検出温度:25℃。粒子径は強度で表わした。粒子径分布を図1に示した。平均粒子径は85.9 nmであった。
適当量の希釈した試料を取り、また銅線メッシュを清浄な濾紙上に置き、その試料をその銅線メッシュ上に滴下し、リンタングステン酸で乾燥させ、乾燥後、透過型電子顕微鏡(TEM、JEM2010、日本電子株式会社)で観察した。形態を図2に示した。イリノテカン塩酸塩リポソームの外観は典型的な二層構造であり、粒子径の大部分は200 nm未満であった。これは動的光散乱法により測定された結果と一致する。
薬物含有量の測定方法:カラム:アジレントZORBAX Eclipse XDB-C18(4.6×150 mm、5 μm);移動相:アセトニトリル−0.05 M KH2PO4緩衝液(pH値を4に調整、1%のトリエチルアミンを含む)= 20:80;カラム温度:40℃;注入量:20 μL;流速:1.0 mL/分。
封入効率 = (W0−W)/W0×100%
測定結果:製造物の封入効率は99.4%であった。
薬物名:イリノテカン塩酸塩リポソーム(CPT−11リポソーム)(実施例2に従って製造)は、シャンハイ ヘンルイ ファーマスーティカル カンパニー リミテッド(Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., LTD.)から提供された。イリノテカン塩酸塩(CPT−11)注射剤はジエンス ヘンルイ メデイシン カンパニー リミテッド(Jiangsu Hengrui Medicine Co., LTD.)から提供された。
製造方法:薬物は生理食塩水で希釈し、所要の濃度とした。
実験動物:6〜7週齢の雌性BALB/cA−ヌードマウスは、シャンハイ スラック ラボラトリー アニマル カンパニー リミテッド(Shanghai Slac Laboratory Animal Co., LTD.)から購入した。証明書番号:SCXK(シャンハイ)2007−0005。環境:SPFレベル。
V = 1/2×a×b2 ここでa及びbはそれぞれ腫瘍の長さ及び幅である。
Claims (23)
- イリノテカン又はイリノテカン塩酸塩のリポソームであって、当該リポソームがイリノテカン又はイリノテカン塩酸塩、中性リン脂質及びコレステロールを含有し、コレステロールと中性リン脂質との重量比が1:3〜5であることを特徴とするリポソーム。
- イリノテカン又はイリノテカン塩酸塩に対する中性リン脂質の重量比が下記のとおりであることを特徴とする請求項1に記載のリポソーム。
イリノテカン又はイリノテカン塩酸塩 1
中性リン脂質 2〜5、好ましくは2.5〜4 - 前記中性リン脂質が水素添加大豆ホスファチジルコリンを含むことを特徴とする請求項1に記載のリポソーム。
- 前記中性リン脂質が水素添加大豆ホスファチジルコリンであることを特徴とする請求項3に記載のリポソーム。
- 前記コレステロールと中性リン脂質との比が1:3.5〜4.5、好ましくは1:4であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載のリポソーム。
- 前記リポソームがイオン勾配法により製造されることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載のリポソーム。
- 前記リポソームがリポソームの内部水相と外部水相との間に緩衝液によって形成されるイオン勾配を有し、好ましくは前記リポソームの内部水相が外部水相より高いイオン濃度を有することを特徴とする請求項6に記載のリポソーム。
- 前記リポソームがさらに親水性ポリマー脂質誘導体、好ましくはDSPE-PEG2000を含有することを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項に記載のリポソーム。
- イリノテカン又はイリノテカン塩酸塩に対する親水性ポリマー脂質誘導体の重量比が0.2〜0.4であることを特徴とする請求項8に記載のリポソーム。
- 前記リポソームがさらに荷電リン脂質を含むことを特徴とする請求項1〜9のいずれか1項に記載のリポソームであって、前記荷電リン脂質がジラウロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルセリン、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジラウロイルホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジン酸、ジステアロイルホスファチジン酸及びこれらの混合物からなる群より選ばれ、荷電リン脂質と中性リン脂質の重量比が1:5〜1:100であることを特徴とするリポソーム。
- 前記リポソームが下記の成分重量比から成り、コレステロールと水素添加大豆ホスファチジルコリンとの比が1:4であることを特徴とする請求項1に記載のリポソーム。
イリノテカン塩酸塩 1
水素添加大豆ホスファチジルコリン 3.4〜3.8
ポリエチレングリコール2000−ジステアロイル−
ホスファチジルエタノールアミン 0.34〜0.38
コレステロール 0.8〜0.95 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載の前記リポソームの製造方法であって、当該製造方法が下記の工程を含むことを特徴とする方法:
[1]下記A〜Dのいずれか1種の方法による空リポソームの製造:
(A)中性リン脂質及びコレステロールを、所望の処方に応じて、無水エタノール又は無水エタノールとtert−ブチルアルコールとの混合溶媒中に溶解し、この混合物を緩衝液と混合し、減圧蒸留によりエタノールを除去した後、粗空リポソームを得て、次に、高圧ホモジナイザー及び/又は射出装置を使用して所望の粒子径を有する空リポソームを製造する;
(B)中性リン脂質及びコレステロールを、所望の処方に応じて、クロロホルム又はクロロホルム−メタノール混合溶媒中に溶解し、ロータリーエバポレーターにより脂質フィルムを形成させ、水和させるため緩衝液を添加し、粗空リポソームを得て、次に、高圧ホモジナイザー及び/又は射出装置を使用して所望の粒子径を有する空リポソームを製造する;
(C)所望の処方に応じて、中性リン脂質、コレステロール及び緩衝液を混合した後、高圧ホモジナイザー及び/又は射出装置を使用して所望の粒子径を有する空リポソームを製造する;
(D)中性リン脂質及びコレステロールを、所望の処方に応じて、無水エタノール又は無水エタノールとtert−ブチルアルコールとの混合溶媒中に溶解し、この混合物を緩衝液と混合した後、高圧ホモジナイザー及び/又は射出装置を使用して所望の粒子径を有する空リポソームを製造する;
[2]空リポソームの内部水相と外部水相との間のイオン勾配の形成:
空リポソームの外部水相を置換し、空リポソームの内部水相と外部水相との間にイオン勾配を形成させる;
[3]薬物積載リポソームの製造:
イリノテカン塩酸塩の水溶液を調製し、当該水溶液を、イオン勾配を有する空リポソームの分散液に添加した後、当該分散液を加温及び撹拌下恒温放置し、薬物積載リポソームを得る。 - 請求項12に記載の製造方法であって、当該方法が、薬物積載リポソームを製造する工程[3]の後に下記の工程を含むことを特徴とする方法:
[4]遊離薬物の除去及び試料の濃縮:
イリノテカン塩酸塩リポソームに緩衝媒体を添加し、接線流装置を使用して非封入薬物を除去して、試料を適当な体積に濃縮する。 - 前記緩衝液が、Na+、K+、Fe2+、Ca2+、Ba2+、Mn2+、Mg2+、Li+、NH4+及びH+イオン塩並びにこれらの混合物を含む緩衝液からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項12又は13に記載の製造方法。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載のイリノテカン又はイリノテカン塩酸塩のリポソームを含むリポソーム注射剤。
- 請求項15に記載のリポソーム注射剤であって、当該注射剤が安定剤を含み、当該安定剤がエチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム及びエチレンジアミン四酢酸2カルシウム並びにこれらの混合物からなる群より選ばれ、好ましくはエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムであり、添加される安定剤の比率は0〜0.5%(w/v)であるが、最小量は0%ではないことを特徴とする注射剤。
- 前記注射剤が液体注射剤又は注射用凍結乾燥粉末であることを特徴とする請求項15に記載のリポソーム注射剤。
- 請求項15に記載のリポソーム注射剤であって、当該注射剤が浸透圧調整剤を含有し、当該浸透圧調整剤がグルコース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン、ヒスチジン及びその塩酸塩、グリシン及びその塩酸塩、リジン、セリン、グルタミン酸、アルギニン、バリン並びにこれらの混合物からなる群より選ばれ、添加される浸透圧調整剤の比率は0〜5%(w/v)であるが、最小量は0%ではないことを特徴とする注射剤。
- 請求項15に記載のリポソーム注射剤であって、当該注射剤がさらに抗酸化剤を含有し、当該抗酸化剤が水溶性抗酸化剤及び油溶性抗酸化剤からなる群より選ばれ、前記油溶性抗酸化剤はα−トコフェロール、コハク酸α−トコフェロール、酢酸α−トコフェロール及びこれらの混合物からなる群より選ばれ、前記水溶性抗酸化剤はアスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、L−システイン及びこれらの混合物からなる群より選ばれ、添加される抗酸化剤の比率は0〜0.5%(w/v)であるが、最小量は0%ではないことを特徴とする注射剤。
- 前記注射剤が注射用凍結乾燥粉末であり、当該粉末が凍結乾燥保護剤を含有し、凍結乾燥により製造されることを特徴とする請求項17に記載のリポソーム注射剤。
- 前記注射剤が下記の成分重量比から成り、コレステロールと水素添加大豆ホスファチジルコリンとの比が1:4であることを特徴とする請求項15に記載の注射剤。
イリノテカン塩酸塩 1
水素添加大豆ホスファチジルコリン 3.4〜3.8
ポリエチレングリコール2000−ジステアロイル−
ホスファチジルエタノールアミン 0.34〜0.38
コレステロール 0.8〜0.95
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム 0.05〜0.09 - 請求項12又は13に記載の製造方法を含むことを特徴とする請求項15〜21のいずれか1項に記載のリポソーム注射剤の製造方法。
- 請求項22に記載の製造方法であって、当該製造方法がさらに下記の工程を含むことを特徴とする方法:
体積の計量、滅菌及び小包装:リポソームの薬物濃度を調整し、体積を計量し、濾過滅菌し、バイアル瓶に充填及び密封してリポソーム注射剤を得る;又は、
リポソーム薬物試料に凍結乾燥保護剤を加え、薬物濃度を調整し、体積を計量し、濾過滅菌し、バイアル瓶に充填及び密封した後、凍結乾燥して、注射用凍結乾燥粉末を得る。
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