KR20160028401A - 관류 투여 형태 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 정맥 투여하기 전에 조작(manipulation), 희석, 재구성(reconstitution), 분배, 멸균, 이동, 취급 또는 배합(compounding) 단계를 피하면서 병원 또는 의원 클리닉이 치료를 필요로 하는 환자에게 투여량의 약물을 투여할 수 있게 하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상이한 세트의 관류(perfusion) 용기를 포함하는 관류 시스템에 관한 것으로, 각 용기는 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 약물 관류 수용액을 포함하고, 상기 관류 용기 세트는 단독으로 또는 조합되어 치료를 필요로 하는 환자에게 소망하는 투여량의 약물을 직접 정맥 투여함으로써, 전달된 투여량이 계산된 투여량과 동일하거나 ± 5% 내에 들게 한다.

Description

관류 투여 형태{Perfusion dosage form}
본 발명은 정맥 투여하기 전에 조작(manipulation), 희석, 재구성(reconstitution), 분배, 멸균, 이동, 취급 또는 배합(compounding) 단계를 피하면서 병원 또는 의원 클리닉이 치료를 필요로 하는 환자에게 투여량의 약물을 투여할 수 있게 하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상이한 세트의 관류(perfusion) 용기를 포함하는 관류 시스템에 관한 것으로, 각 용기는 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 약물의 관류 수용액을 포함하고, 상기 관류 용기 세트는 단독으로 또는 조합되어 치료를 필요로 하는 환자에게 소망하는 투여량의 약물을 직접 정맥 투여함으로써, 전달된 투여량이 계산된 투여량과 동일하거나 ± 5% 내에 들게 한다.
대부분의 상업적으로 입수가능한 비경구 투여 형태, 특히 화학요법제의 비경구 투여 형태와 관련하여 하기와 같은 문제점이 존재하였다.
1. 첫째, 이러한 시판품은 환자에게 직접 투여될 수 없거나 & 조작을 필요로 하며, 농축액은 희석이 필요하거나 또는 동결건조된 분말은 주입 이전에 적당한 용매를 이용하여 재구성될 필요가 있다.
2. 둘째, 이러한 불편함 이외에도, 상기 조작은 관련 인원(작업자, 약사, 의료인, 간호사)이 세포독성 약물에 노출될 위험에 놓이게 한다.
3. 특히 무방부제 상태로 고안될 때 상기 임의의 조작은 정맥 관류 내에서 필요한 멸균을 포함할 수 있다.
4. 정맥 주입용 용액이 제조될 때, 약물이 가장 안정하게 존재하는 소망하는 pH와 같은 이상적인 최적 조건이 교란된다. 따라서, 주입물이 저장될 때 더욱 신속하게 변성된다.
5. 인간 조작은 투약/투여 에러와 관련된다. 특히 항종양성 약물은 낮은 치료 지수를 갖는다. 투여 또는 투여 속도에서 투약 에러는 매우 바람직하지 않은 결과를 초래하며 그에 따라 불리한 치료 결과를 나타낸다.
본 발명은 상술한 오류를 피하면서 환자에게 정확한 투여량의 약물을 투여할 수 있게 하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 소망하는 투여량의 약물을 정맥 투여하기 전에 조작, 희석, 재구성, 분배, 멸균, 이동, 취급 또는 배합 단계를 피한다.
발명의 요약
본 발명은,
(a) 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 제1 고농도의 약물의 관류 수용액을 함유하는 제1 세트의 관류 용기(perfusion container), 및 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 제2 농도의 약물의 관류 수용액을 함유하는 제2 세트의 탑업(top-up) 관류 용기 및 경우에 따라, 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 제3 농도의 약물의 관류 수용액을 함유하는 제3 세트의 탑업 관류 용기를 제조하는 단계, 이때 약물의 제1 농도는 제2 및 제3 농도보다 더 높고, 각 세트의 관류 용기 내의 용기는 부피가 고 부피 내지 저 부피 범위임,
(b) 적어도 하나의 환자 변수에 따라 환자에 투여될 투여량을 계산하고 또 제1 세트로부터의 하나 이상의 관류 용기(들) 및 필요한 경우 제2 또는 제3 세트로부터의 하나 이상의 탑업 관류 용기(들)을 선택하기 위한, 및 전달된 투여량이 계산된 투여량과 동일하거나 또는 계산된 투여량의 ± 5% 내이도록 선택된 관류 용기로부터 약물을 직접 투여하기 위한 설명서를 제공하는 단계;
(c) 배급자 또는 병원 또는 의원 클리닉에게 상기 설명서와 함께 제1 세트의 관류 용기 및 제2 또는 제3 세트의 탑업 용기를 제공하는 단계를 포함하는,
병원 또는 의원 클리닉들이 약물을 정맥 투여하기 전에 조작, 희석, 재구성, 분배, 멸균, 이동, 취급 또는 배합 단계를 피하면서 치료를 필요로 하는 환자에게 약물의 투여량을 투여할 수 있게 하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 요지에 따르면, 다음을 포함하는 관류 시스템이 제공된다:
즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 제1 고농도의 약물의 관류 수용액을 포함하는 제1 세트의 관류 용기, 및 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 제2 농도의 약물의 관류 수용액을 포함하는 제2 세트의 탑업 관류 용기 및 경우에 따라, 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 제3 농도의 약물의 관류 수용액을 포함하는 제3 세트의 탑업 관류 용기, 이때 약물의 제1 농도는 제2 및 제3 농도보다 더 높고, 상기 제1 내지 제3 세트의 관류 용기는 부피가 고 부피 내지 저 부피 범위임; 및
제1 세트로부터의 하나 이상의 관류 용기(들) 및 필요한 경우 제2 또는 제3 세트로부터의 하나 이상의 탑업 관류 용기(들)을 선택하기 위한, 및 전달된 투여량이 적어도 하나의 환자 변수에 따라 계산된 투여량과 동일하거나 또는 ± 5% 이내이도록 상기 선택된 관류 용기로부터 약물을 직접적으로 투여하기 위한 설명서를 포함하고,
상기 관류 용기 세트 단독 또는 조합은 전달된 투여량이 계산된 투여량과 동일하거나 또는 ± 5% 내에 들도록 소망하는 투여량의 약물을 치료를 필요로 하는 환자에게 직접 정맥 투여되도록 제공된다.
도 1은 관류 투여 형태의 구성을 나타내며, (1)은 즉시주입가능하고, 안정하며, 멸균성인 약물 수용액이 충전된 관류 백(bag)이고, (2)는 이차 팩케이징(secondary package)인 겉포장(overwrap) 알루미늄 파우치이며 또 (3)은 정맥 경로에 의해 용액을 전달하기 위한 단일 배출 포트이다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "관류(perfusion)"는 유체가 림프계 또는 혈관을 통하여 장기 또는 조직으로 통과하는 것을 지칭하며, 특히 이 용어는 활성 성분의 용액을 환자에게 천천히 또는 지연되게 정맥 주입 또는 투여하는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "즉시주입 가능한" 또는 "직접적으로 투여하는" 또는 "직접 정맥 주입" 또는 "직접 전달"은 약물 용액의 비경구적 정맥 투여 전에 조작, 희석, 재구성, 분배, 멸균, 이동, 취급 또는 배합하는 매개 단계의 관여없이 환자에게 약물 수용액을 직접적으로 정맥 주입하는 것을 지칭한다. 약물 수용액은 관류 용기로부터 비경구적으로 직접 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "계산된 투여량"은 질병 상태 또는 다른 용어로 징후 및 체표면적, 체중, 신장 클리어런스(renal clearance) 또는 간 기능 및 투여량 계산에 영향을 줄 수 있는 기타 인자와 같은 환자 변수에 따라서 환자에 투여되는 약물의 투여량을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "전달된 투여량"은 제1 세트의 관류 용기 및 경우에 따라 제2 및 제3 세트의 관류 용기로부터 환자에게 전달된 약물의 투여량을 의미한다. 본 발명의 방법에 따라 전달된 투여량은 계산된 투여량과 동일하거나 또는 계산된 투여량의 ± 5% 내이다. % 편차는 전달된 투여량과 계산된 투여량의 차를 계산된 투여량으로 나눈 값의 %로서 계산될 수 있다.
용어 '탑업 관류 용기'는 주요 또는 제1 세트 용기에 존재하는 약물의 수용액 농도 보다 더 낮은 농도에서 약물의 수용액을 함유하는 관류 용기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "멸균성" 또는 '멸균된'은 멸균 상태이거나 후속적으로 세균학적 오염에 노출되지 않은 용액을 의미하고, 즉 관류 용기 내에 존재하는 수용액의 멸균성이 손상되지 않는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 '안정한'은 투여 형태가 실온(약 25℃ 및 40% 상대 습도)에서 12개월, 바람직하게는 18개월, 더욱 바람직하게는 24개월 또는 그보다 더 오래 저장될 때, 용기에 충전된 관류 수용액이 물리적 뿐만 아니라 화학적으로 안정한 것을 의미한다.
본 발명의 방법 또는 시스템에 따라, 제1 고 농도에서 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 약물 관류 수용액을 함유하는 제1 세트의 관류 용기가 제공된다. 이 용액은 일반적으로 다른 세트의 관류 용기로부터의 약물 용액 보다 더 높은 농도 및 더 큰 부피로 투여된다. 제2 또는 제3 세트의 관류 용기는 (제1 세트 관류 용기에 제공된) 약물의 제1 농도 보다 더 낮은 농도에서 약물의 관류 수용액을 포함한다. 제1 내지 제3 세트 관류 용기는 더 큰 부피에서 더 작은 부피로의 부피 범위를 갖는다. 약물의 멸균성 수용액으로 충전된 멸균성 관류 용기 세트는 특히 병원 내에서가 아닌 약제학적 제조 위치에서 제조되고, 제조 공장 또는 위치에서 개별적으로 제조되어 병원 또는 약국에 벌크 부피로 공급되는 수용액을 분배 또는 혼합하는 중간 단계가 존재할 수 있다. 관류 용기는 약물의 관류 수용액으로 충전되고 상기 관류 용기는 약제학적 제조 시설에서 멸균 처리된다.
일반적으로 제1 세트 용기로부터의 용기 부피는 제2 세트 및 제3 세트 용기로부터의 용기 부피 보다 더 크고, 제2 세트 용기로부터 용기 부피는 일반적으로 제3 세트 용기로부터 용기 부피 보다 더 크다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 제1 세트 용기로부터의 용기 부피는 제2 세트 및 제3 세트 용기로부터의 용기 부피 보다 더 크고, 제3 세트 용기로부터 용기 부피는 제2 세트 용기로부터 용기 부피와 대략 동일하다. 세트 용기에서의 각 용기는 동일한 부피 또는 상이한 부피를 가질 수 있다. 일반적으로 세트에서 각 용기는 상이한 부피를 갖는다. 일 실시양태에 따르면, 제2 및 경우에 따라 제3 세트 용기는 가장 낮은 관련 부피를 갖는 제1 세트 용기의 용기 부피의 10% 내지 90%의 관련 부피; 일반적으로 50% 내지 75%의 관련 부피를 갖는다.
일반적으로 제1 세트 용기 중의 약물 용액의 농도는 제2 세트 및 제3 세트 용기 중의 약물 용액의 농도 보다 더 크다. 제2 세트 용기 중의 약물 용액의 농도는 제3 세트 용기 중의 약물의 농도 보다 더 크거나 또는 동일할 수 있다. 일 실시양태에 따르면, 제2 및 경우에 따라 제3 세트 용기 중의 약물 용액의 농도는 제1 세트 용기 중의 약물 용액의 농도 보다 10% 내지 95% 더 낮고; 일반적으로 75% 내지 95% 더 낮다. 전형적으로, 제2 세트 용기 중의 약물 용액의 농도는 제1 세트 용기 중의 약물 용액의 농도의 10% 내지 30%이다. 전형적으로, 제3 세트 용기 중의 약물 용액의 농도는 제1 세트 용기 중의 약물 용액의 농도의 5% 내지 15%이다.
환자에게 투여되는 투여량은 적어도 하나의 환자 변수에 따라 계산될 수 있다. 설명서 특히 서면으로 된 설명서(written instructions)가 제1 세트로부터 하나 이상의 관류 용기를 선택하고 또 필요한 경우 제2 또는 제3 세트로부터 하나 이상의 탑업 관류 용기를 선택하기 위해 그리고 전달된 투여량이 계산된 투여량과 동일하거나 또는 계산된 투여량의 ± 5% 내가 되도록 선택된 관류 용기로부터 약물을 직접적으로 투여하기 위해 제공된다. 적합하게는, 환자에게 투여되는 투여량이 계산되는 환자 변수는 환자의 체표면적, 체중 또는 이상적 체중, 간 기능 또는 신장 기능으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 환자 변수는 환자의 체표면적이다.
또한, 본 발명은 일반적으로 서면으로 된 설명서 형태의 설명서와 함께 제1 세트의 관류 용기 및 제2 또는 제3 세트의 탑업 용기를 판매자 또는 병원이나 의원클리닉에 공급하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명이 방법 또는 시스템은 소망하는 투여량의 약물을 정맥 투여하기 전에 조작, 희석, 재구성, 분배, 멸균, 이동, 취급 또는 배합하는 단계를 피한다. 적합하게는, 상기 방법은 통상의 동결건조된 또는 농축된 제품과 관련된 것과 같은 임의의 조작, 임의 단계의 재구성 또는 희석을 피한다. 상기 방법은 투여 전에 하나의 용기로부터 다른 용기로 주입 용액을 이동시키거나 또는 투여 전에 임의의 부피 조정 즉, 관류 용기로부터 수용액을 부가 또는 취출하는 임의의 단계를 추가로 포함하지 않는다. 따라서 본 발명의 방법은 임의의 잠재적인 계산 또는 희석 에러의 리스크 뿐만 아니라 투여 전에 세균학적 오염 리스크를 제거한다. 또한 본 발명의 방법은 병원 관계자에 의한 약물의 접촉을 제거 또는 최소화함으로써 약물, 특히 세포독성 항암제 약물과 관련된 임의의 잠재적 부작용을 피할 수 있게 한다.
본 발명의 방법 또는 시스템에 따른 약물은 항암제/화학요법제, 항생제 또는 항세균제, 진통제 또는 마취제, 알파 아드레날린 작용물질, 베타 아드레날린 작용물질, 근육 이완제, 항진균제, 항바이러스제로 이루어진 군으로부터 선택된 활성 성분이다. 적합하게는, 상기 약물은 비제한적으로 이리노테칸, 토포테칸, 페메트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 젬시타빈, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 류코보린, 에토포시드, 독소루비신, 다우노니비신, 에피루비신, 이다루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 5-플루오로우라실, 이포스파미드, 시클로포스파미드, 메클로레타민, 카르무스틴, 다카르바진, 클라드리빈, 풀베스트란트, 페그필그라스틴, 파미드로네이트, 졸레드론산, 미토산트론, 스트렙토조신, 미토마이신, 젠타마이신, 테니포시드와 같은 항암제 약물/화학요법; 비제한적으로 반코마이신, 메티실린, 답토마이신, 토브라마이신, 아미카신, 티카르실린과 같은 항균제; 비제한적으로 미다졸람, 프로포폴, 펜타닐, 레미펜타닐, 티오펜탈과 같은 진통제 또는 마취제; 비제한적으로 로쿠로늄, 베쿠로늄, 아트라쿠륨과 같은 근육 이완제; 비제한적으로 보리코나졸과 같은 항진균제; 비제한적으로 아시클로비르와 같은 항바이러스제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 약물은 항암제로 이루어진 군에서 선택된다. 일개의 바람직한 실시양태에서, 약물은 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 바람직하게는, 상기 염은 히드로클로라이드 염이다. 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 이리노테칸 히드로클로라이드은 약 0.1 mg/ml 내지 약 3.0 mg/ml; 바람직하게는, 약 0.2 mg/ml 내지 약 2.0 mg/ml 범위의 농도로 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.
적합하게는, 본 발명의 일개의 바람직한 실시양태에 따르면, 제1 세트의 관류 용기는 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 약물, 이리노테칸 히드로클로라이드의 관류 수용액을 제1 고농도로 함유하고, 상기 제1 고농도는 약 1.0 mg/ml 내지 약 3.0 mg/ml 범위일 수 있다. 바람직하게는, 상기 제1 고농도는 1.5mg/ml이다. 본 실시양태에 따르면, 제2 또는 제3 세트의 주입 용기는 약 0.1 mg/ml 내지 0.8 mg/ml, 바람직하게는 약 0.1 mg/ml 내지 0.6 mg/ml 범위의 농도로 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 이리노테칸 히드로클로라이드 관류 수용액을 함유한다. 바람직하게는, 제2 및 제3 세트의 주입 용기는 각각 0.4 mg/ml 및 0.2 mg/ml의 농도로 즉시주입가능하고, 안정하며, 멸균성인 이리노테칸 히드로클로라이드의 관류 수용액를 함유한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 관류 용기 세트는 더 낮은 것에서 더 높은 농도로 부피상의 범위를 가질 수 있다. 제1 세트의 관류 용기에 충전된 수용액의 부피는 약 50 ml 내지 약 1000 ml, 바람직하게는 약 60ml 내지 약 800ml, 더욱 바람직하게는 약 80ml 내지 약 500ml로 변경될 수 있다. 적합하게는, 제2 및 제3 세트의 관류 용기에 충전된 수용액의 부피는 약 10 ml 내지 약 100 ml, 바람직하게는 약 25ml 내지 약 80ml, 더욱 바람직하게는 약 40 to 60 ml로 변경될 수 있다.
일개의 바람직한 실시양태에서, 상기 약물은 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이고, 제1 세트의 관류 용기에 충전된 수용액의 부피는 약 50 ml 내지 약 500 ml, 바람직하게는 약 80ml 내지 약 300ml로 변경될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 세트의 용기는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 수용액 90 ml, 100 ml, 120 ml, 150 ml, 180 ml, 200 ml, 210 ml, 240 ml, 270 ml 또는 300 ml를 혼입할 수 있다. 이러한 바람직한 실시양태에서, 제2 및 제3 세트의 탑업 관류 용기에 충전된 수용액의 부피는 약 10 ml 내지 약 100 ml, 바람직하게는 약 25ml 내지 약 75ml로 변경될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제2 및 제3 세트의 탑업 관류 용기는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 수용액 약 50 ml를 혼입할 수 있다. 일 실시양태에서, 상이한 부피를 갖는 상이한 세트의 관류 용기는 구별될 수 있다. 특히 상이한 세트의 관류 용기는 예컨대 용기의 일부 또는 전부에 상이한 패턴 또는 색채를 사용함으로써 시각적으로 구별될 수 있다. 특히 라벨링을 위해 상이한 색채가 사용될 수 있다.
일개의 바람직한 실시양태에서, 상기 약물은 이리노테칸 히드로클로라이드이고, 상기 즉시주입가능하고, 안정하며, 멸균성인 이리노테칸 히드로클로라이드의 관류 수용액은 약 3.0 내지 4.5의 pH 범위를 가지며, 이리노테칸 히드로클로라이드는 제1 세트의 주입 용기에서 약 1.0 mg/ml 내지 3.0 mg/ml 범위의 농도로 존재하고, 제2 또는 제3 세트의 주입 용기에서 약 0.1 mg/ml 내지 0.6 mg/ml의 농도로 존재한다. 일개의 특별히 바람직한 실시양태에서 이리노테칸 히드로클로라이드는 제1 세트의 주입 용기에서 1.5 mg/ml의 농도 및 약 50 ml 내지 약 300 ml 범위의 부피로 존재하고, 제2 세트의 주입 용기에서 0.4 mg/ml의 농도 및 약 10 ml 내지 약 100ml의 범위의 부피로 존재하며, 제3 세트의 주입 용기에서 0.2 mg/ml의 농도 및 약 10 ml 내지 약 100ml 범위의 부피로 존재한다.
일개의 바람직한 실시양태에서, 상기 약물은 이리노테칸 히드로클로라이드이고, 현재 승인된 물품 이리노테칸 히드로클로라이드(Camptosar®)가 하기 2개의 치료 요법(대장 조합 요법 및 대장 단일제 요법)으로 전이성 대장암의 치료를 위해 표시되며, 전달된 이리노테칸의 표적 투여량은 체표면적(BSA)을 기초로 한다.
a) 대장 조합 요법(Colorectal Combination Regimens):
● 5-플루오로우라실 및 류코보린과 함께 6-주 주기로 1, 8, 15, 22일에 90 분 동안 125 mg/m2 정맥 (i.v.) 주입
● 5-플루오로우라실 및 류코보린과 함께 6-주 주기로 1, 15, 29일에 90 분 동안 180 mg/m2 i.v. 주입
b) 대장 단일제 요법(Colorectal Single-Agent Regimens)
● 1, 8, 15, 22일에 90분 동안 125 mg/m2 i.v. 주입하고 나서 2주 휴식
● 3주에 한번 90분 동안 350 mg/m2 i.v. 주입
필수적으로, 상기 승인된 투여량은 상이한 투여 요법에 대하여 체표면적을 기준으로 125 mg/m2 또는 180 mg/m2 또는 350 mg/m2 이다. 1.8 m2의 체표면적을 갖는 환자에 대하여 필요한 1일 1회 표적 투여량은 각각 225mg 또는 324mg 또는 630mg으로 계산될 수 있다. 이러한 투여량은 본 발명의 제1 세트의 주입 용기를 선택하고 또 필요한 경우 본 발명의 주입 용기의 하나 이상의 제2 및 제3 세트 주입 용기를 선택하는 것에 의한 본 발명의 방법에 의해 ±5% 편차 이내로 전달될 수 있다. 예컨대, 225mg 투여량을 전달하기 위해 1.5 mg/ml 농도로 이리노테칸 히드로클로라이드 수용액 150 ml를 갖는 제1 세트의 관류 용기를 선택할 수 있다. 324 mg를 전달하기 위해서, 1.5mg/ml 농도로 이리노테칸 히드로클로라이드 수용액 210 ml를 갖는 제1 세트의 관류 용기를 선택하고, 또 부가적으로 0.2mg/ml 농도로 이리노테칸 히드로클로라이드 수용액 50 ml를 갖는 제2 세트의 관류 용기를 선택할 수 있다. 이러한 용기에 의해 전달되는 투여량은 325mg, 즉 계산된 소망하는 투여량 324mg 보다 0.3% 더 많고, 이것은 ±5% 편차 이내이다.
예시적 실시양태에서, 상기 약물은 이리노테칸 히드로클로라이드이고, 환자의 체표면적과 같은 환자 변수 중 하나를 기초로 투여될 투여량을 계산하기 위해 또 제1 세트로부터 하나 이상의 관류 용기를 선택하고 필요한 경우 제2 또는 제3 세트로부터 하나 이상의 탑업 관류 용기(s)를 선택하기 위해, 그리고 전달된 투여량 계산된 투여량과 동일하거나 또는 계산된 투여량의 ± 5% 내가 되도록 선택된 관류 용기로부터 약물을 직접적으로 투여하기 위해, 본 발명의 방법 또는 시스템에 따라 적합한 설명서가 제공될 수 있다. 예컨대 그러한 설명서가 하기 표 a, b 및 c에 도시되어 있다.
본 발명의 방법 또는 시스템의 일 실시양태에 따르면, 환자 변수로서 체표면적에 따라 125mg/m2의 투여량으로 이리노테칸 히드로클로라이드 약물을 투여하기 위한 하나 이상의 관류 용기를 선택하는 설명서 및 약물의 계산이 하기 표 (a)에 제공된다.
표 (a):
Figure pat00001
**전달된 투여량 Vs 계산된 투여량으로부터의 % 편차 = [((a+b+c)- D]/D X 100
하나 이상의 관류 용기는 적합하게는 ± 5%의 편차 내로 계산된 표적 투여량을 전달하기 위해 제1, 제2 및 제3 세트의 관류 용기로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 방법 또는 시스템의 다른 실시양태에 따르면, 환자 변수로서 체표면적에 따라 180mg/m2의 투여량으로 이리노테칸 히드로클로라이드 약물을 투여하기 위한 하나 이상의 관류 용기를 선택하는 설명서 및 약물의 계산이 하기 표 (b)에 제공된다.
표 (b):
Figure pat00002
**전달된 투여량 Vs 계산된 투여량으로부터의 % 편차 = [((a+b+c)- D]/D X 100
하나 이상의 관류 용기는 적합하게는 ± 5%의 편차 내로 계산된 표적 투여량을 전달하기 위해 제1, 제2 및 제3 세트의 관류 용기로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 방법 또는 시스템의 다른 실시양태에 따르면, 환자 변수로서 체표면적에 따라 350mg/m2의 투여량으로 이리노테칸 히드로클로라이드 약물을 투여하기 위한 하나 이상의 관류 용기를 선택하는 설명서 및 약물의 계산이 하기 표 (c)에 제공된다.
표 (c):
Figure pat00003
** 전달된 투여량 Vs 계산된 투여량으로부터의 % 편차 = [((a+b+c)- D]/D X 100
하나 이상의 관류 용기는 ± 5%의 편차 내로 계산된 표적 투여량을 전달하기 위해 적합하게는 제1, 제2 및 제3 세트의 관류 용기로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 방법 및 시스템은 정맥 투여 이전에 사전 희석이 필요한 농축 용액을 사용하는 정맥 주입의 복잡하고 에러가 발생하기 쉬운 문제를 피할 수 있기 때문에 특히 유리하다. 예컨대, 본 발명의 시스템/방법과 대비하여 현재 시판되고 있는 농축된 물품 Camptosar® 을 이용함으로써 이리노테칸의 특정 투여량의 전달 방법을 비교하였다. 예시적 목적을 위해, 총 투여량 225 mg를 전달하기 위하여, 3가지 크기, 즉 2 ml, 5 ml 및 15 mL 중 20 mg/mL 농도인 Camptosar®를 이용할 수 있다; 다음은 선택적인 대체물이다:
● 2 ml 바이얼 (각 바이얼은 이리노테칸 히드로클로라이드 40mg을 함유한다) - 5개 바이얼로부터의 용액 및 제6 바이얼로부터의 1.25 ml는 다른 용기로 전달되며, 덱스트로오스 용액과 같은 희석제를 사용하여 150 ml로 희석됨. (제6 바이얼로부터의 잔류하는 0.75 ml 용액은 폐기됨)
● 5 ml 바이얼 (각 바이얼은 이리노테칸 히드로클로라이드 100mg을 함유한다) - 2개 바이얼로부터의 용액 및 제3 바이얼로부터의 1.25 ml는 다른 용기로 전달된 다음 150 ml로 희석됨(제3 바이얼로부터의 잔류하는 3.75ml 용액은 폐기된다)
● 15ml (각 바이얼은 이리노테칸 히드로클로라이드 300mg을 함유한다) - 15ml 바이얼로부터 11.25ml 용액이 취출된 다음 150ml 충분량으로 희석된다. (잔류하는 3.75ml 용액은 폐기된다).
Camptosar®을 사용한 희석 단계 및 복용량의 투여는 복잡하고, 조작(희석)을 필요로 하므로 실수가 생기기 쉽고 또 약물 용액의 낭비를 수반한다. 대조적으로, 본 발명의 방법은 상술한 결점을 피하면서 소망하는 투여량의 편리한 전달을 제공한다. 따라서, 본 발명의 방법/시스템이 즉시주입가능하고, 안정하며, 멸균성인 이리노테칸 히드로클로라이드의 수용액을 함유하는 상이한 세트의 관류 용기 및 정확한 투여량이 전달되도록 제1 및/또는 제2 또는 제3 세트의 관류 용기로부터의 2개 이상의 관류 용기의 조합을 이용하여 적절한 농도를 선택하게 하는 설명서를 제공하는 것이 분명하다. 예를 들어, 전체 투여량 225 mg을 전달하기 위하여, 본 발명의 방법은 1.5mg/ml 이리노테칸 히드로클로라이드 150 ml를 갖는 제1 세트의 관류 백 및 상기 관류 백을 선택하는 설명서를 제공한다.
일개의 바람직한 실시양태에서, 제1 세트의 용기 및 제2 및 제3 세트의 용기 중의 약물의 수용액은 농도를 제외하고는 부형제에서 유사하다. 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 약물의 관류 수용액을 제제화하는데 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 부형제 또는 보조제는, 비제한적으로, pH 조절제 및/또는 완충제, 등장화제(tonicity adjusting agents), 킬레이트화제, 용매 등을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 약물의 관류 수용액은 보존제를 갖지 않는다.
적합하게는, pH 조절제 및/또는 완충제는 수용액의 pH를 약물 용액이 안정한 적합한 범위로 조절하기 위하여 사용된다. 용액의 pH는 약제 분야에서 공지된 pH 조절제 및/또는 완충제를 사용하여 소망하는 범위로 조절될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 pH 조절제 및/또는 완충제는, 비제한적으로, 트로메타민, 젖산 또는 그의 염, 아세트산 또는 그의 염, 붕산 또는 그의 염, 인산 또는 그의 염, 시트르산 또는 그의 염, 타르타르산 또는 그의 염, 염산, 수산화나트륨, 수산화 칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 등 및 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
일개의 바람직한 실시양태에서, 이리노테칸 또는 이리노테칸 히드로클로라이드와 같은 그의 염의 관류 수용액은 약 3.0 내지 약 4.5, 바람직하게는, 약 3.5 내지 4.25 범위의 pH로 조절된다. 일개 특수한 실시양태에서, 상기 용액의 pH는 약 3.5로 조절된다.
적합하게는, 관류 용기에 충전된 약물의 관류 수용액은 상기 용액을 혈장과 등삼투성으로 만드는, 즉 약 250-375 mOsm/kg, 바람직하게는 280-320 mOsm/kg 범위의 삼투압을 내기에 충분한 양의 삼투조절제 또는 등장화제를 함유할 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 상기 등장화제는, 비제한적으로, 덱스트로오스, 수크로오스, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 칼슘, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 등, 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 등장화제는 덱스트로오스이다.
적합하게는, 본 발명의 방법에 따른 관류 용기는 관류 백, 주입 백, 신축성 파우치 또는 연질 백일 수 있다. 상기 용기는 플라스틱 또는 기타 중합체 물질과 같은 적합한 재료로 제조된다. 상기 용기는 이러한 물질의 1 이상의 층을 포함할 수 있으므로, 상기 용기는 단층 또는 다층일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 관류 용기를 제작하기 위한 물질은 오토클레이빙과 같은 종말멸균(terminal sterilization)을 견딜 수 있다. 적합하게는, 관류 용기의 제작 물질은, 비제한적으로, 폴리올레핀 중합체, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌; 시클로올레핀 중합체, 시클로올레핀 공중합체, 폴리프로필렌계 폴리올레핀 중합체; 폴리카보네이트; 변형된 폴리올레핀-폴리에틸렌 중합체 또는 스티렌-폴리올레핀계 중합체 및 그의 블록 공중합체로부터 선택될 수 있다. 적합하게는, 상기 용기는 보레이트 또는 붕소를 함유하는 물질을 가질 수 있다. 바람직하게는, 일 실시양태에 따르면, 상기 용기는 폴리비닐클로라이드를 함유하지 않는다. 상기 용기는 취급 및 수송이 용이하다. 상기 관류 용기는 불투과성이 아니며 약간의 투과 특징을 보유하고 또 약물의 수용액은 투여 형태의 저장 수명을 통하여 이들 용기 물질과 접촉하여 존재한다.
일부 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 관류 용기는 폴리아미드 11로 된 외부층, 변형된 폴리올레핀으로된 중간의 타이(middle tie) 및 선형 저밀도 폴리에틸렌으로된 내부층으로 구성된다. 이들 용기는 (40℃/90% 상대습도)에서 측정할 때 2 g (m2.일)의 수증기 투과율; (23℃/0% 상대습도)에서 측정할 때 900 ml/(m2.24 시간.atm)의 산소 투과율; 및 23℃/0% 상대습도에서 측정할 때 600 ml/(m2.24시간.atm)의 이산화탄소 투과율을 갖는다. 이러한 용기는 시중에서 구입가능하며 또 Polyelite®AE-1로서 호소카와에 의해 제조되고 있다. 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 관류 용기는 시클로올레핀 동종중합체 또는 시클로올레핀 공중합체와 같은 시클릭 올레핀의 중합체 또는 그의 혼합물을 포함하는 물질로 제조될 수 있다. 특히, 특별한 실시양태에서, 상기 용기는 시클로올레핀 중합체로 제조된 내부층, 선형 저밀도 폴리에틸렌 중합체로 제조된 중간층 및 저밀도 폴리에틸렌 중합체로 제조된 외부층을 포함한다. 이러한 용기는 상업적으로 구입가능하며 또 Polyelite®EHC 필름 백으로서 호소카와에 의해 제작되고 있다. 다른 실시양태에서, 상기 관류 용기는 폴리프로필렌 중합체와 함께 스티렌-에틸렌-부틸렌(SEB) 블록 공중합체의 외부층 및 폴리프로필렌계 폴리올레핀 중합체과 함께 스티렌-에틸렌 부틸렌블록 공중합체로 제조된 중간층 및 내부층으로 제조될 수 있다. 이러한 용기는 상업적으로 구입가능하며 또 Technoflex에 의해 제작되고 있다. 이들 유형의 용기는 23℃/60% 상대습도에서 측정할 때 0.62 g (m2.일)의 수증기 투과율; 23℃/40% 상대습도에서 측정할 때 1110 ml/(m2.24시간.atm)의 산소 투과율; 및 5149 ml/(m2.24시간.atm)의 이산화탄소 투과율을 갖는다. 다르게는, 상기 관류 용기는 다층 폴리올레핀 필름(M312 및 M312A)과 함께 다층화된 폴리올레핀 튜빙(M916 및 M916A)으로 제조될 수 있다. 이러한 용기는 상품명 Sippex 으로 구입할 수 있다.
일 실시양태에서, 상기 관류 용기는 정맥으로 투여되는 동안 용기로부터 수용액을 빼내기 위한 단일 출구를 갖는다. 적합하게는 상기 용기 모두는 이러한 단일 출구를 갖는다. 이러한 디자인은 정맥 주입하기 전의 부피 조절(수용액의 부가 또는 제거)과 같은 조작을 피하게 한다. 일개의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 단일 출구는 단일 주입 포트(port) 또는 커넥터이며, 일 실시양태에서 클로로부틸 고무(무-라텍스)로 제조된 중앙 마개; 폴리카보네이트로 제조된 상부의 깨지지 쉬운 부분 및 하부 부분을 비롯한 3개의 조립 부분을 가질 수 있다. 이러한 포트는 상품명 Minitulipe®으로 입수가능하다. 일개 특수한 실시양태에서, 상기 마개는 Minitulipe M95A 스파이크 포트와 클로로부틸 (무-라텍스) 6321 GS 조인트 Sippex 323으로 제조된다. 단일 출구 포트를 갖는 관류 용기가 도 1에 도시되어 있다. 일 실시양태에서, 상기 주입 포트는 투여하기 전에 주입 세트, 캐눌라/주사침의 삽입을 허용하여서 주입 라인과의 긴밀한 접속을 허용하고 또 수용액의 단일한 외부 유동을 허용한다. 일 실시양태에서, 상기 관류 용기 및 주입 주사침에 연결하기 위한 전달 포트는 시스템을 형성하므로, 용액을 환자에게 정맥 투여하는 동안, 용액의 배출에 의해 생기는 진공은 외부 비-멸균성 공기의 유입 대신 관류 용기의 탄성 또는 신축성(flexibility)에 의해 적응되어, 용액이 환자에 도달하기 까지 용액의 멸균성을 확실하게 유지되게 하는 이점이 있다.
일 실시양태에서, 상기 관류 용기는 열적 에너지에 반응하여 융합될 수 있는 열적으로 재밀봉가능한 부분 및 본 발명의 수용액을 안에 수용하도록 상기 재밀봉가능한 부분과 유체 소통하는 밀봉된 빈 챔버를 갖는 용기 본체를 포함한다. 용기를 충전하는 방법은 재밀봉가능한 부분을 주입 부재를 이용하여 침투시키고 또 본 발명의 수용액을 챔버에 도입하며, 본체의 축 이동을 실질적으로 방지하기 위하여 본체의 베이스를 체결하면서 상기 주입 부재를 빼내고, 또 상기 재밀봉가능한 부분에 열적 에너지를 가하여 침투된 영역을 열적으로 융합시키는 것을 포함한다. 이러한 시스템은 참조에 의해 본 명세서에 포함되어 있는 미국 특허번호 US7,992,597호에서 설명되어 있다.
다른 실시양태에서, 상기 관류 용기는 본 발명의 수용액을 수용하기 위한 챔버 및 상기 챔버와 유체 소통하는 열가소성 부분을 포함할 수 있다. 상기 열가소성 부분은 충전 부재에 의해 침투가능한 침투성 영역을 규정하며 또 열에 의해 재밀봉가능하므로 소정 파장과 전력 및 소정 시간 동안 레이저선(laser radiation)을 인가하는 것에 의해 개구를 밀폐 밀봉할 수 있다. 이러한 시스템은 참조에 의해 본 명세서에 포함되어 있는 미국 특허번호 US7,490,639호에 설명되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 상기 관류 용기는 밀봉된 챔버; 탄성 물질로 형성되고 또 제1 챔버를 본 발명의 수용액으로 충전하도록 제1 주입 부재에 의해 침투될 수 있는, 챔버와 유체 소통되는 제1 침투성 격막; 및 제1 및 제2 위치 사이에서 이동가능한 제2 침투성 격막을 포함한다. 상기 제1 위치에서, 제2 격막의 적어도 일개 부분은 제1 격막으로부터 이격(spaced away)되어서 상기 주입 부재가 제1 격막을 침투하여서 상기 챔버를 본 발명의 수용액으로 무균적으로 또는 멸균성으로 충전되게 한다. 제2 위치에서는, 제2 격막의 일부가 가로놓여서 제1 주입 부재를 뺀 후 제1 격막에 있는 주입 개구를 밀봉하며, 또 제2 주입 부재에 의해 침투될 수 있어 제1 및 제2 격막을 침투하여 챔버로부터 제2 주입 부재를 통하여 본 발명의 충전된 수용액을 취출한다. 이러한 시스템은 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 미국 특허 출원 번호 US20130333796호에 설명되어 있다.
재밀봉가능한 부분을 갖지 않는 관류 용기도 또한 본 발명의 방법 또는 시스템에 따라 사용될 수 있다. 약물의 수용액이 충전된 관류는 종말멸균에 의해 멸균된다. 바람직하게는, 종말멸균은 충전된 관류 용기를 오토클레이빙하는 것에 의해 실시된다. 바람직하게는, 본 발명에 사용된 종말멸균 수법은 '초가열된 물 멸균기' 및 '스팀 공기 혼합물 멸균기'와 같은 대압(counter pressure) 멸균기의 이용을 포함한다. 일개의 바람직한 실시양태에 따르면, 종말멸균은 다음과 같은 공정 변수에서 초가열된 물 분무 멸균기에서 오토클레이빙을 통하여 실시된다:
최소 멸균 온도: 121.0℃; 최대 멸균 온도: 122.0℃;
제어 온도: 121.5℃; 노출 시간: 15.0 분; 및 멸균 압력: 3.50 바.
일 실시양태에서, 상술한 바와 같이 멸균된 관류 용기는 그 관류 용기를 둘러싸는 이차 팩케이징(secondary packaging)으로 포장된다. 이차 팩케이징은 파우치 또는 겉포장(overwrap) 또는 카톤(carton)과 같은 제2 용기를 포함할 수 있다. 이차 팩케이징은 제1 성분의 관류 용기를 덮는 알루미늄 파우치와 같은 적합한 파우치를 포함할 수 있다. 이차 팩케이징은 또한 관류 용기와 겉포장 또는 파우치 사이에 산소제거제(oxygen scavenger)를 더 포함할 수 있다. 일개의 바람직한 실시양태에서, 이차 팩케이징은 알루미늄 파우치 및 산소제거제를 모두 포함한다. 이차 팩케이징은 외부 블랙 폴리에틸렌 백 및 파이버보드 드럼을 더 포함할 수 있다. 상기 알루미늄 파우치와 블랙 폴리에틸렌 백 사이에는 경우에 따라 실리카 겔 백이 위치할 수 있다. 일 실시양태에서, 제1 성분의 관류 용기 또는 이차 팩케이징은 약물 용액을 광으로부터 보호하도록 디자인된다. 적합하게는, 일 실시양태에서, 관류 용기의 재료는 광 보호를 제공하도록 된다. 상기 용기는 광으로부터 보호를 제공하도록 호박색이거나 또는 불투명일 수 있다. 다른 실시양태에서, 관류 용기의 제작 물질은 상기 용기가 투명해서 약물 용액을 투여하기 전 또는 투여하는 동안 육안 검사가 가능하게 하여서 안전성을 확보하게 하도록 한다. 이 실시양태에서, 이차 팩케이징- 파우치 또는 겉포장 또는 카톤은 예를 들어 알루미늄과 같은 적합한 광 보호성 재료로 제조된다. 일 실시양태에서, 이차 팩케이징/ 알루미늄 파우치는 약물 수용액의 육안 검사를 위한 투명창을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 관류 용기와 이차 팩케이징 사이의 공간은 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 가스에 의해 점유된다.
일 실시양태로서, 본 발명은 또한 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 제1 고농도의 약물의 관류 수용액을 포함하거나, 필수적으로 구성하거나 또는 함유하는 제1 세트의 관류 용기, 및 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 제2 농도의 약물의 관류 수용액을 포함하거나, 필수적으로 구성하거나 또는 함유하는 제2 세트의 탑업(top-up) 관류 용기 및 경우에 따라 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 제3 농도의 약물의 관류 수용액을 포함하거나, 필수적으로 구성하거나 또는 함유하는 제3 세트의 탑업(top-up) 관류 용기를 포함하는 관류 시스템이며, 약물의 제1 농도가 제2 및 제3 농도보다 더 높고, 제1 내지 제3 세트의 관류 용기는 부피가 고 부피 내지 저 부피 범위이며, 상기 관류 용기 세트 단독 또는 조합은 전달된 투여량이 환자의 변수 중의 하나를 기본으로 하여 계산된 소망하는 투여량과 동일하거나 또는 ± 5% 내에 들도록 소망하는 투여량의 약물을 치료를 필요로 하는 환자에게 직접 정맥 투여되도록 제공된다.
특히, 본 발명은 또한 관류 시스템에 관한 것으로, 상기 관류 시스템은,
즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 제1 고농도의 약물의 관류 수용액을 포함하는 제1 세트의 관류 용기 및 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 제2 농도의 약물의 관류 수용액을 포함하는 제2 세트의 탑업 관류 용기 및 경우에 따라 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 제3 농도의 약물의 관류 수용액을 포함하는 제3 세트의 탑업 관류 용기, 이때 약물의 제1 농도는 제2 및 제3 농도보다 더 높고, 제1 내지 제3 세트의 관류 용기는 부피가 고 부피 내지 저 부피 범위임,
제1 세트로부터의 하나 이상의 관류 용기(들) 및 필요한 경우 제2 또는 제3 세트로부터의 하나 이상의 탑업 관류 용기(들)을 선택하기 위한, 및 전달된 투여량이 적어도 하나의 환자 변수에 따라 계산된 투여량과 동일하거나 또는 ± 5% 이내이도록 상기 선택된 관류 용기로부터 약물을 직접적으로 투여하기 위한 설명서를 포함하고,
상기 관류 용기 세트 단독 또는 조합은 전달된 투여량이 계산된 투여량과 동일하거나 또는 ± 5% 내에 들도록 소망하는 투여량의 약물을 치료를 필요로 하는 환자에게 직접 정맥 투여되도록 제공된다.
일 실시양태에서 본 발명은 또한 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 1.0 mg/ml 내지 3.0 mg /ml 범위의 제1 고농도의 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 관류 수용액을 함유하는 제1 세트의 관류 용기, 및 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 0.1 mg/ml 내지 0.6 mg /ml 범위의 제2 농도의 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 관류 수용액을 함유하는 제2 세트의 탑업 관류 용기, 및 경우에 따라 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 0.1 mg/ml 내지 0.6 mg/ml 범위의 제3 농도의 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 관류 수용액을 함유하는 제3 세트의 탑업 관류 용기를 제공하며, 상기 관류 용기 세트는 부피가 10 ml 내지 500 ml 범위이고,
상기 관류 용기 세트 단독 또는 조합은 전달된 투여량이 환자의 변수의 하나를 기본으로 하여 계산된 소망하는 투여량과 동일하거나 또는 ± 5% 내에 들도록 소망하는 투여량의 약물을 치료를 필요로 하는 환자에게 직접 정맥 투여되도록 제공된다. 일반적으로 제1 세트 용기로부터의 용기 부피는 제2 세트 용기로부터 용기 부피보다 더 많고, 또 제3 세트 용기로부터 용기 부피는 제2 세트 용기로부터 용기 부피보다는 일반적으로 적다. 일개의 바람직한 실시양태에서, 상기 약물은 이리노테칸 히드로클로라이드이고, 상기 관류 용기는 다층이고 또 신축성이다. 수용액과 접촉하지 않는 최외층은 폴리아미드로 제조되고, 중간층은 변형된 폴리올레핀으로 제조되며 또 이리노데칸의 수용액과 접촉하는 최내층은 선형 저밀도 폴리에틸렌으로 제조된다. 상기 관류 용기는 모든 세트의 용기에 동일하다. 상기 용기들은 산소 제거제를 갖는 광보호성 물질에 의해 겉포장(overwrapped)된다. 상기 겉포장된 물질은 알루미늄 파우치일 수 있다. 즉시주입 가능한 수용액은 상기 용액을 등삼투성으로 만들기에 충분한 양의 삼투제 및 pH를 3.0 내지 4.5 범위로 조절하고 유지하기 위해 pH 조절제 또는 완충제를 포함한다. 충전된 관류 용기는 오토클레이빙과 같은, 즉 121℃에서 15분간 3.5 바 압력으로 습윤 가열 멸균 또는 스팀 멸균하는 것과 같은 종말멸균에 의해 멸균된다. 이들 멸균 충전된 관류 용기는 약물의 용액을 광으로부터 보호하도록 설게된 이차 팩케이징에 포장된다. 더욱 바람직하게는 이 실시양태에서, 상기 삼투제는 덱스트로오스, 글루코오스, 소르비톨 또는 그의 혼합물로부터 선택되고 또 상기 pH 조절제는 젖산, 염산, 수산화나트륨 또는 그의 혼합물로부터 선택된다.
적합하게는, 본 발명에 따르면, 상기 관류 투여 형태 또는 관류 용기에 충전된 즉시주입 가능한 약물 수용액은 상기 투여 형태를 실온(20 - 25℃ 및 40% 상대습도)에서 적어도 12개월, 바람직하게는 18개월, 더욱 바람직하게는 24개월 또는 그보다 더 오랫동안 저장할 때 허용가능한 처방에 순응성으로 나타나는 바와 같이 물리적으로뿐만 아니라 화학적으로 안정하다. 상기 투여 형태는 또한 2년간의 저장 수명에 대한 안정성과 관련된 40℃/25% 상대습도의 가속 안정성 시험 조건에서 6개월간 저장할 때 허용가능한 처방에 대한 순응성을 나타낸다. 약물 함량 (에세이) 및 관련 물질, 즉 공지 및 미공지 불순물의 함량과 같은 다양한 변수는 ICH 가이드라인 또는 약전에 따라 규정된 것과 같은 명시된 한도 내로 존재한다.
일개의 바람직한 실시양태에서, 상기 약물은 이리노테칸이고, 상기 즉시주입 가능한 이리노테칸 수용액은 물리적으로 안정하게 유지되며, 상기 용액은 투명하고, 가시적 미립자(particulate)가 존재하지 않고, 저장시 석출 또는 결정화 또는 색 변화가 없고 또 18-24개월간의 저장 기간 동안 실온에서 저장될 때 상기 용액의 투과율(%) 값이 90% 초과, 바람직하게는 95% 초과이다. 또한, 이리노테칸 용액은 실온(약 25℃)에서 적어도 12개월간 및 40℃/25% 상대습도에서 6개월간 저장될 때 화학적으로 안정하게 유지되며, 약물 함량 (이리노테칸의 에세이) 및 관련 물질, 즉 공지 및 미공지 불순물의 함량과 같은 다양한 변수는 저장시 규정된 한도 이내에 존재한다. 적합하게는, 이리노테칸의 에세이 값은 라벨 표시(label claim)의 90% 내지 110 중량%의 규정 한도 내에 존재한다; 최고 미공지 불순물은 0.2%를 초과하지 않는 규정 한도 내에 존재하며; 상기 공지 불순물 또는 관련 물질은 0.2%를 초과하지 않는 규정 한도 내에 존재하고 또 전체 불순물은 1.0%를 초과하지 않는 규정 한도 내에 존재한다. 이리노테칸 히드로클로라이드 수용액을 포함하는 밀봉된 관류 백은 20℃-25℃(68-77℉)에서 저장될 때 저장 수명동안 안정하게 유지되고 또 15℃ 내지 30℃ (59 내지 86℉) 사이의 이동을 허용한다.
이후, 본 발명은 실시예에 의해 더욱 자세하게 설명된다. 실시예는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니고 예시적으로만 이용된다.
실시예 1
상이한 세트의 관류 용기
90 mL 120 mL 150 mL 180 mL 210 mL 240 mL 270 mL
성분 양(mg)
이리노테칸 히드로클로라이드 삼수화물 135 180 225 270 315 360 405
소르비톨 303.75 405 506.25 607.5 708.75 810 911.25
젖산 6.075 8.100 10.125 12.150 14.175 16.2 18.225
덱스트로오스 (무수) 4162.5 5550 6937.5 8325 9712.5 11100.0 12487.5
HCl 3-5 범위로 pH 조절하기 위함
NaOH 3-5 범위로 pH 조절하기 위함
농도(mg/ml)
이리노테칸 히드로클로라이드 1.5
소르비톨 3.375
젖산 0.0675
덱스트로오스 46.25
표 1: 이리노테칸 히드로클로라이드 약물을 갖는 관류 용기 세트
즉시주입 가능한 이리노테칸 수용액의 조성 및 제조 방법은 아래에 나타낸다:
성분 양
mg/mL
이리노테칸 히드로클로라이드, USP 0.2 mg - 2.0 mg
덱스트로오스, USP (무수) 40-50 mg
소르비톨, NF 2-5 mg
젖산, USP 0.01-0.1 mg
수산화나트륨, NF 및 염산, NF pH를 3-5 범위로
조절하기 위한 충분량
주입용 물, USP 충분량 내지 1 mL
표 2: 즉시주입 가능한 이리노테칸 수용액의 조성
주입용 물은 질소에 의해 청정화되었다. 덱스트로오스를 부가하고 교반하면서 용해시킨 다음, 소르비톨의 부가 용해를 실시하였다. 젖산을 부가하고 교반에 의해 용해시켰다. 완전한 용해 및 pH가 확인될 때까지 연속적인 교반에 의해 상기 벌크(bulk) 용액에 이리노테칸 히드로클로라이드를 서서히 부가하였다. 10% w/v 염산 또는 수산화나트륨 용액에 의해 pH를 3 내지 5로 조정하였다. 상기 용액을 막 필터 카트리지(0.2μ x 10in)를 통하여 여과하였다. 여과된 벌크 용액을 관류 백에 충전하고 그 백에 마개를 달았다. 마개를 단 관류 용기는 초가열된 물 분무 멸균기에서 오토클레이빙을 통하여 종말멸균되었다. 상기 관류 백을 알루미늄 파우치로 겉포장하고 또 산소제거제를 상기 용기와 알루미늄 파우치 사이에 위치시켰다.
종말멸균이 실시되는 공정 변수는 하기 표 3에 나타낸다.
Figure pat00004
표 3: 오토클레이빙 공정 변수
실시예 1에 따라 제조된 상이한 뱃치의 관류 투여 형태를 다양한 저장 조건, 즉 제어된 실온 25℃/40% 상대습도에서 장시간 안정성 시험뿐만 아니라 40℃/25% 상대습도에서 가속 안정성 시험 조건에서 안정성 시험하기 위하여 장입하였다. 3개의 상이한 뱃치에 대한 다양한 변수에서의 관찰을 하기 표 4-6에 수록한다.
Figure pat00005
표 4: 제1 뱃치의 화학적 및 물리적 안정성 결과
%T= % 투과율: RH=상대습도
*관련 화합물 B - (S)-4,11-디에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온.
Figure pat00006
표 5: 제2 뱃치의 화학적 및 물리적 안정성 결과
%T= % 투과율: RH=상대습도
*관련 화합물 B - (S)-4,11-디에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온.
Figure pat00007
표 6: 제3 뱃치의 화학적 및 물리적 안정성 결과
RH=상대습도; BQL- 정량 한도 아래(Below quantifying limit); NMT- 초과하지 않는; %T= % 투과율
*관련 화합물 B는 (S)-4,11-디에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온; NLT - 이상(Not less than)
모든 뱃치에서 약물의 에세이는 저장시 규정된 한도 이내로 존재함이 관찰되었다. 모든 불순물, 최고 미공지 불순물, 전체 불순물 및 관련 화합물은 저장시 규정된 한도 내에 존재한다. 미립자(particulate)는 저장시 규정된 한도 내에 존재하며 또 용액은 투명하다. 용액의 투명성을 나타내는 지표인 % 투과율은 변화하지 않고, 약 100% 내에 존재하는 것은 용액이 적합한 투명성을 유지하고 있음을 나타낸다. 저장시 용액의 삼투압 및 pH에서 실질적 변화가 생기지 않는다. 따라서, 본 발명의 관류 투여 형태는 저장 수명을 통하여 물리적 및 화학적으로 적합한 안정성을 유지한다고 결론지을 수 있다.

Claims (10)

  1. (a) 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 제1 고농도의 약물의 관류 수용액을 함유하는 제1 세트의 관류 용기(perfusion container), 및 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 제2 농도의 약물의 관류 수용액을 함유하는 제2 세트의 탑업(top-up) 관류 용기 및 경우에 따라, 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 제3 농도의 약물의 관류 수용액을 함유하는 제3 세트의 탑업 관류 용기를 제조하는 단계, 이때 약물의 제1 농도는 제2 및 제3 농도보다 더 높고, 각 세트의 관류 용기 내의 용기는 부피가 고 부피 내지 저 부피 범위임,
    (b) 적어도 하나의 환자 변수에 따라 환자에 투여될 투여량을 계산하고 또 제1 세트로부터의 하나 이상의 관류 용기(들) 및 필요한 경우 제2 또는 제3 세트로부터의 하나 이상의 탑업 관류 용기(들)을 선택하기 위한, 및 전달된 투여량이 계산된 투여량과 동일하거나 또는 계산된 투여량의 ± 5% 내이도록 선택된 관류 용기로부터 약물을 직접 투여하기 위한 설명서를 제공하는 단계;
    (c) 배급자 또는 병원 또는 의원 클리닉에게 상기 설명서와 함께 제1 세트의 관류 용기 및 제2 또는 제3 세트의 탑업 용기를 제공하는 단계를 포함하는,
    병원 또는 의원 클리닉들이 약물을 정맥 투여하기 전에 조작, 희석, 재구성, 분배, 멸균, 이동, 취급 또는 배합 단계를 피하면서 치료를 필요로 하는 환자에게 약물의 투여량을 투여할 수 있게 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약물은 이리노테칸, 토포테칸, 페메트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 젬시타빈, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 류코보린, 에토포시드, 독소루비신, 다우노니비신, 에피루비신, 이다루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 5-플루오로우라실, 이포스파미드, 시클로포스파미드, 메클로레타민, 카르무스틴, 다카르바진, 클라드리빈, 풀베스트란트, 페그필그라스틴, 파미드로네이트, 미토산트론, 스트렙토조신, 미토마이신, 젠타마이신, 테니포시드, 반코마이신, 메티실린, 답토마이신, 토브라마이신, 아미카신, 미다졸람, 프로포폴, 펜타닐, 레미펜타닐, 로쿠로늄, 베쿠로늄, 아트라쿠륨, 보리코나졸 또는 아시클로비르로부터 선택되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 약물이 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 이리노테칸 히드로클로라이드이고 또 상기 즉시주입가능하고, 안정하며, 멸균성인 이리노테칸 히드로클로라이드의 관류 수용액이 약 3.0 내지 4.5 범위의 pH를 갖고, 또 이리노테칸 히드로클로라이드가 제1 세트의 주입 용기에서 약 1.0 mg/ml 내지 3.0 mg/ml의 농도로 존재하고 또 제2 또는 제3 세트의 주입 용기에서 약 0.1 mg/ml 내지 0.6 mg/ml의 농도로 존재하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 이리노테칸 히드로클로라이드가 제1 세트의 주입 용기에서1.5 mg/ml 농도 및 약 50 ml 내지 약 300 ml 범위의 부피로 존재하고, 제2 세트의 주입 용기에서는 0.4 mg/ml의 농도 및 약 10 ml 내지 약 100 ml 범위의 부피로 존재하며 또 제3 세트의 주입 용기에서 0.2 mg/ml의 농도와 약 10 ml 내지 약 100 ml 범위의 부피로 존재하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 약물 수용액이 충전된 상기 관류 용기가 종말멸균되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 관류 용기는 겉포장(overwrap) 파우치 및 상기 관류 용기와 파우치 사이에 산소제거제를 포함하는 이차 팩케이징에 포장되는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 관류 용기 또는 이차 팩케이징의 적어도 하나는 광으로부터 약물 용액을 보호하도록 설계되는 방법.
  9. 제4항에 있어서, 즉시주입가능하고, 안정하며, 멸균성인 이리노테칸 히드로클로라이드의 관류 수용액이 상기 용액을 등삼투성으로 만들기에 충분한 양의 삼투제 및 pH를 3.0 내지 4.5 범위로 조정하고 유지하기 위한 pH 조절제 또는 완충제를 포함하는 방법.
  10. 관류 시스템에 있어서, 상기 관류 시스템은,
    즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 제1 고농도의 약물의 관류 수용액을 포함하는 제1 세트의 관류 용기, 및 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 제2 농도의 약물의 관류 수용액을 포함하는 제2 세트의 탑업 관류 용기 및 경우에 따라, 즉시주입 가능하고, 안정하며, 멸균성인 제3 농도의 약물의 관류 수용액을 포함하는 제3 세트의 탑업 관류 용기, 이때 약물의 제1 농도는 제2 및 제3 농도보다 더 높고, 상기 제1 내지 제3 세트의 관류 용기는 부피가 고 부피 내지 저 부피 범위임; 및
    제1 세트로부터의 하나 이상의 관류 용기(들) 및 필요한 경우 제2 또는 제3 세트로부터의 하나 이상의 탑업 관류 용기(들)을 선택하기 위한, 및 전달된 투여량이 적어도 하나의 환자 변수에 따라 계산된 투여량과 동일하거나 또는 ± 5% 이내이도록 상기 선택된 관류 용기로부터 약물을 직접적으로 투여하기 위한 설명서를 포함하고,
    상기 관류 용기 세트 단독 또는 조합은 전달된 투여량이 계산된 투여량과 동일하거나 또는 ± 5% 내에 들도록 소망하는 투여량의 약물을 치료를 필요로 하는 환자에게 직접 정맥 투여되도록 제공됨.

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