KR20050044689A - 혈액 산물을 제조하기 위한 방법 및 시스템 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 확립된 병원체 불활성화 방법에서 즉시 처리가능한 혈액 산물을 제조하기 위한 방법 및 시스템을 개시한다. 상기 방법은 혈액 성분의 공급원을 제공하고, 혈액 성분 대 합성 배지의 선택된 비율로 혈액 성분을 합성 배지와 혼합하는 것을 포함하며, 이와 같이 수득된 혈액 산물은 즉시 처리가능하다.

Description

혈액 산물을 제조하기 위한 방법 및 시스템 {Methods and Systems for Preparing Blood Products}
본 발명은 일반적으로 확립된 병원체 불활성화 방법에서 즉시 처리 가능하고, 장기 저장에 적합하고 환자에게 용이하게 수혈가능한 혈액 산물을 제조하기 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다.
인간 전혈은 적혈구, 백혈구 및 혈소판을 비롯한 여러가지 상이한 성분으로 구성된다. 이들 혈액 성분은 혈액의 액체 매질 성분인 혈장 중에 현탁되어 있다. 이하 사용되는 용어 "성분"은 혈장을 포함한다.
건강한 공혈자로부터 수집된 전혈은 통상적으로 각 성분으로 분리되어, 1종 이상의 분리된 성분은 특정 성분을 필요로 할 수 있는 환자에게 이후에 투여(수혈)하기 위해 사용된다. 예를 들면, 적혈구는 실혈(blood loss)을 대체하거나 만성 빈혈 환자를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 혈장은 응혈 인자 결핍증을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 혈소판은 화학 요법에 의해 혈소판 생성 능력이 감퇴된 암 환자의 치료법으로서 통상적으로 투여된다.
혈액 성분은 소위 "수동식" 방법 또는 "성분채집술(apheresis)"에 의해 분리하고 수집할 수 있다. 예를 들면, 혈소판 수집용 수동식 시스템에서는, 전혈을 공혈자로부터 채취한 후, (혈장 중에 현탁되어 있는) 혈소판과 적혈구로 (예를 들면, 원심분리에 의해) 분리한다. 분리된 혈소판을 수집하고, 환자에게 투여할 때까지 전형적으로 저장한다. 몇명의 "무작위" 공혈자로부터 수집한 혈소판은 환자에게 치료할 1회 투여량을 제공하도록 종종 풀링시킨다. 혈소판의 "치료 투여량"(즉, 1회 수혈시 환자에게 수혈되는 혈소판의 수)은 일반적으로 대략 2.0 내지 4.0 x 1011개, 보다 전형적으로 약 3 x 1011개의 혈소판을 의미하는 것으로 이해된다. 그러나, 본원에 사용되는 용어 "치료 투여량"은 상기한 혈소판의 수에 제한되지 않으며, 환자에게 치료의 일부로서 투여될 수 있는 혈소판의 임의의 수를 포함한다.
(기타 혈액 성분 뿐만 아니라) 혈소판은 "성분채집술"에 의해 수집할 수 있다. 성분채집술에서는, 전혈을 공혈자로부터 채취하고, 공혈자에게 삽입할 정맥절개술 바늘, 튜빙 및 상호 연결된 용기를 포함하는 1회용 유체 회로에 통과시킨다. 유체 회로는 분리 장치와 연결되어 있다. 채취한 전혈은 목적하는 성분으로 분리하는 분리 장치 내로 주입한다. 혈소판 성분채집술에서는, 분리된 혈소판을 분리 장치 및(또는) 예비 부착된 수집 용기에서 수집한다.
혈소판 성분채집 과정 동안, 공혈자는 장치와 "연결된" 상태로 두고, 적혈구 및 약간의 혈장을 공혈자에게 복귀시킨다. 적혈구 및 혈장과 같은 기타 성분이 복귀됨으로써 연속 과정을 제공하게 되어 다량의 혈액을 처리하게 할 수 있게 된다. 결과적으로, 혈소판 성분채집 과정에서는, 수동식 수집과는 달리, 약 3 x 1011개 혈소판의 치료 투여량을 단일 공혈자로부터 수집할 수 있다. 이러한 혈소판은 때때로 "단일 공혈자 혈소판"이라고 언급되기도 한다. 실제로, 최근의 몇몇 성분채집 시스템에서는 단일 공혈자 혈소판을 "이중 투여량" 또는 "삼중 투여량"으로 수집할 수 있다.
적혈구는 통상적으로 수동식 방법에 의해 수집되어 왔다. 그러나, 최근에 적혈구를 성분채집술에 의해 수집할 수 있는 시스템 및 방법이 개발되었다. 수동식으로 또는 성분채집술에 의해 수집되든지 간에, 적혈구는 혈소판 및 혈장으로부터 분리하여 수집하고, 이후에 환자에게 투여할 때까지 통상적으로 보관한다.
몇가지 시판용 성분채집 시스템이 있다. 최초이고 널리 사용되는 시스템 중 하나는 미국 일리노이주 디어필드에 소재한 백스터 헬쓰케어 코포레이션(Baxter Healthcare Corporation)으로부터 시판되고 있는 CS3000(등록 상표) 혈액 세포 분리기이다. 백스터 헬쓰케어 코포레이션은 또한 아미쿠스(Amicus, 등록상표) 분리기를 제조하여 시판하고 있다. 이들 CS 3000 및 아미쿠스는 혈소판과 혈장을 수집하는데 사용한다. 또한, 백스터 헬쓰케어 코포레이션에 의해 제조된 알릭스(Alyx™) 장치는 적혈구 뿐만 아니라 기타 혈액 성분을 수집하도록 적합화시킨 이동식 성분채집 장치이다. 알릭스 (등록상표) 장치는 본 명세서에 참고로 언급되어 있는 미국 특허 제6,294,094호에 개략적으로 기재되어 있다.
COBE 스펙트라(Spectra) 및 COBE 트리마(Trima)와 같은 기타 성분채집 시스템은 미국 콜로라도주 아르바다에 소재한 코베 래보라토리즈 인크[COBE Laboratories, Inc., 갬브로(Gambro)의 사업부]으로부터 시판되고 있다. 독일 바트 홈부르그(Bad Homburg)에 소재한 프레제니우스 아게(Fresenius AG)는 제품명 AS-104 및 AS.TEC-204 하에 성분채집 시스템을 시판한다. 미국 매사츠세츠주 브레인트리에 소재한 해모네틱스 코포레이션(Haemonetics Corporation)은 제품명 MCS 플러스(Plus) 하에 장치를 시판한다. 상기 모든 성분채집 시스템은 혈장 중에 현탁되어 있는 약 3 x 1011개 혈소판의 1회 이상의 치료 투여량을 제공할 수 있는 것으로 간주된다. 상기한 성분채집 시스템 중 적어도 몇가지는 적혈구를 수집하는데 적합화시킬 수 있다.
수동식으로 또는 성분채집술에 의해 수집되든지 간에, 환자에게 수혈하기 전에 수집한 혈액 성분은 수혈하고자 하는 혈액 성분(예: 혈소판, 혈장, 적혈구)의 안정성을 보장하기 위해 추가로 처리할 수 있다. 상세하게는, 수집한 혈액 성분은 특정 혈액 성분 중에 존재할 수 있는 바이러스 및(또는) 박테리아("병원체")를 제거하거나 달리 불활성화시키기 위해 처리할 수 있다. 다수의 병원체 불활성화 방법은 혈소판을 병원체에 직접 작용하는 화합물과 혼합하거나, 빛에 의해 자극되면 병원체에 작용하는 광활성화 화합물을 첨가하는 것을 포함한다.
병원체를 실질적으로 함유하지 않는 혈액 산물을 제공하기 위해, 상기 병원체 불활성화 방법이 개발되어 있다. 상기 방법은 정부의 정기적 검열 및 인증을 거친다. 예를 들면, 적혈구 내의 병원체 불활성화 방법은, 본 명세서에 참고로 언급되어 있는 미국 특허 제6,093,725호에 기재되어 있다. 또한, 혈소판 및 혈장내의 병원체 불활성화 방법은 본 명세서에 참고로 언급되어 있는 1990년 6월 3일자로 출원된 미국 특허 출원 제09/325,325호에 기재되어 있다. 상기 방법에서는 혈액 혈소판 및(또는) 혈액 혈장에 첨가되는 광활성화된 소랄렌 화합물을 이용한다. 소랄렌 화합물이 첨가된 혈소판은 특정 파장(예: UV-A)의 빛과 접촉하여 소랄렌 화합물을 활성화시켜, 결과적으로 혈액 산물 내에 존재하는 병원체를 불활성화시킨다. 상기 소랄렌 광활성화 화합물을 사용하는 병원체 불활성화 방법에서는 (혈장 중의) 수집된 혈소판을 특정량의 합성 저장 배지와 혼합한다. 합성 저장 배지 및 혈소판이 현탁되어 있는 혈장의 상대적인 양 및(또는) 비율은 병원체 불활성화 방법의 효능을 증진시킬 뿐만 아니라 수혈 전에 저장 동안 혈소판의 생존 가능성을 유지시킬 수 있도록 선택한다.
상기한 혈소판 병원체 불활성화 방법에서, 합성 저장 배지와 혈장의 비율은 광화학적 화합물 활성화를 증진시키고, 그 결과 바이러스 및 박테리아의 사멸이 증가되는 환경을 제공한다. (혈장과 함께) 합성 저장 배지는 병원체 불활성화에 효과적이고(이거나) 장기 저장하는 동안 혈소판 물질 대사 및 생존 가능성을 유지시켜 주는 적당한 생리학적 조건, 예를 들어 pH, 완충제 및 영양원을 공급하고(하거나) 유지하는 것을 도와준다.
불행하게도, 현재 사용되는 모든 성분채집 과정 및 시스템에 의해 (병원체 불활성화) 즉시 처리가능한 혈액 산물이 얻어지는 것은 아니다. 예를 들면, 혈소판 수집의 경우에, 모든 성분채집 과정에서 적당한 합성 배지 중에 현탁되어 있는 치료적으로 또는 달리 허용가능한 투여량의 혈소판 및 목적하는 상대적인 양 및(또는) 비율의 합성 배지와 혈장을 포함하는 혈소판 산물을 얻을 수 있는 것은 아니다. 따라서, 수집된 혈소판을 확립된 혈소판의 병원체 불활성화 과정에서 처리하기 위해서는, "즉시 처리가능한" 혈소판 산물을 수득하도록 상기 혈소판을 "전환"시켜야 한다. 이와 같이, 기타 혈액 산물(예, 적혈구)의 경우에도, 수집된 혈액 성분을 제공된 혈액 성분의 병원체 불활성화의 확립된 방법에서 처리하기에 적합한 산물로 "전환"시킬 필요가 있다.
따라서, 공급원 혈액 성분을 수집하는데 사용되는 방법과는 무관하게, 상기 즉시 처리가능한 혈액 산물을 쉽게 제조할 수 있는 방법 및 시스템을 제공하는 것이 바람직하다. 상기 수득한 "전환된" 산물은 (1) 확립된 병원체 불활성화 프로토콜을 사용하는 처리에 적당하고, (2) 필요한 경우, 장기 저장하기에 적당하고, (3) 환자에게 수혈하기에 적당하다.
발명의 요약
본 발명의 한 측면에 있어서, 본 발명은 병원체 불활성화 처리가 즉시 가능한 혈액 산물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 적어도 하나의 중간 용기 및 합성 배지를 함유하는 용기를 갖는 용기 시스템을 제공하는 것을 포함한다. 합성 배지 용기는 중간 용기와 유동 소통(flow communication) 상태에 있다. 또한, 상기 방법은 용기 시스템으로부터 독립되어 있는 다량의 혈액 또는 혈액 성분을 함유하는 공급원 용기를 제공하는 것이다. 공급원 용기 및 중간 용기는 유동 소통 상태로 위치시키고, 혈액 또는 혈액 성분을 중간 용기로 전달한다. 상기 방법은 선택된 비율의 배지 및 혈액 성분 (및 그에 따른 즉시 처리가능한 혈액 산물)을 제공하도록 다량의 혈액 또는 혈액 성분을 선택된 양의 합성 배지와 혼합하는 것을 포함한다.
보다 상세한 또다른 측면에 있어서, 본 발명은 혈소판, 합성 저장 배지 및 혈장을 함유하는 혈액 산물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 중간 용기 및 액체 합성 저장 배지를 함유하는 용기를 갖는 용기 시스템을 제공하는 것을 포함한다. 합성 저장 배지 용기는 중간 용기와 유동 소통 상태에 있다.
또한 본 발명의 방법은 혈장 중에 현탁되어 있는 혈소판을 함유하는 공급원 용기를 제공하는 것을 포함한다. 상기 방법에 따라서, 공급원 용기는 중간 용기에 부착시키고, 혈장 중의 혈소판을 중간 용기로 전달한다. 혈장 중의 혈소판은 선택된 비율로 합성 저장 배지와 혼합한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 혈소판, 합성 저장 배지 및 혈장을 함유하는 혈소판 산물을 제조하기 위한 용기 시스템에 관한 것이다. 상기 시스템은 합성 저장 배지를 함유하는 용기와 유동 소통 상태인 빈 중간 용기를 포함한다. 또한, 상기 용기 시스템은 빈 중간 용기와 합성 저장 배지 용기 사이에 유동 경로(flow path)를 포함한다. 중간 용기는 1회 이상의 치료 투여량의 혈소판을 포함하는 혈소판 공급원에의 연결에 적합화시킨다.
도 1은 본 발명을 구현하는 용기 시스템의 평면도이다.
도 2는 본 발명을 구현하는 대안적인 용기 시스템의 평면도이다.
도 3은 본 발명을 구현하는 또다른 대안적인 용기 시스템의 평면도이다.
도 4는 본 발명의 방법을 구현하는 단계를 나타내는 플로우 다이아그램이다.
도 5는 혈소판 공급원을 부착하기 전의 도 1의 용기 시스템의 평면도이다.
도 6은 혈소판 공급원을 중간 용기 내의 혈장 및 혈소판 농축물로 분리한 후의 도 1의 용기 시스템의 단면도이다.
도 7은 중간 용기로부터 분리된 혈장을 제거하여 여분의 유체 용기로 전달한 후의 도 1의 용기 시스템의 단면도이다.
도 8은 중간 용기에 합성 저장 배지를 첨가한 후의 도 1의 용기 시스템의 단면도이다.
도 9는 혈장을 여분의 유체 용기로부터 중간 용기에 첨가한 후의 도 1의 용기 시스템의 단면도이다.
도 10은 병원체 불활성화 처리를 위한 처리 세트에 부착되기 전의 본 발명을 구현하는 용기 시스템의 단면도이다.
본 발명은 적혈구, 혈장 및 혈소판을 비롯한 임의의 혈액 성분의 처리에서의 응용을 밝혀내었다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 수동식으로 또는 성분채집술에 의해 수집된 적혈구, 혈장 또는 혈소판은 병원체 불활성화 처리가 즉시 가능한 혈액 산물로 전환시킬 수 있다. 비제한적인 바람직한 일 구현예에 있어서, 본 발명은 즉시 처리가능한 혈소판 산물을 제조하기 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다. 따라서, 하기 명세서에 기재되는 내용의 대부분은 즉시 처리가능한 혈소판 산물의 제조와 관련하여 설명한다. 물론, 기타 혈액 산물의 제조에 관한 기타 구현예도 가능하고, 본 발명의 범주내에 속하는 것으로 이해할 수 있다.
도 1에 나타낸 도면은 본 발명을 구현하는 용기 시스템(10)의 일례이다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 일 구현예에 있어서, 용기 시스템(10)은 빈 중간 용기(12), 합성 저장 배지 용기(16) 및 빈 여분의 유체 용기(14)를 포함한다. 용기(12, 14 및 16)은 튜빙(18, 20)에 의해 상호 연결되어 있어서, 중간 용기와 두개의 위성 용기(14 및 16) 사이에 유동 경로를 제공한다.
튜빙(18 및 20)은 이를 통한 액체 유동을 제어하는 장치와 연결되어 있다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 튜빙은 유동 제어 장치(23 및 25)를 포함한다. 유동 제어 장치는 파열성 연결기(23)이고, 파열된 경우, 튜빙에 걸친 개방 유동 경로를 확립할 수 있다. 파열성 연결기는 미국 특허 제4,294,247호에 기재되어 있다. 유동 제어 장치는 예를 들면, 미국 특허 제3,942,228호에 기재된 바와 같은 로버츠-타입(Roberts-type) 클램프와 같은 클램프(25)일 수 있다. 도 1은 유동 제어 장치의 배치의 일 구현예를 나타낸다. 물론, 사용되는 장치의 유형 및 그의 위치는 필요에 따라 또는 목적하는 대로 당업자에 의해 결정될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
용기 시스템(10)의 용기들은 비제한적으로 폴리비닐 클로라이드(PVC)계 재료 및 비-PVC계 재료를 비롯한, 의학 분야에 사용하기에 적당한 생체적합성 재료로 제조할 수 있다. 용기 재료는 (비제한적인) 오토클레이빙과 같은 공지된 멸균 기술에 의해 멸균시킬 수 있는 것이어야 한다. 대안적으로, 충전된 용기(16)은 오토클레이빙시킬 수 있고, 빈 용기는 전자빔 또는 감마 방사선과 같은 다른 형태의 멸균법에 의해 멸균할 수 있다. 용기 시스템(10)은 분리하여 멸균한 부분들을 결합시키고, 예를 들면 본 명세서에 참고로 언급되어 있는 미국 특허 제5,009,654호에 기재된 방법으로 전자빔에 의해 결합점을 멸균시킴으로써 조립할 수 있다.
용기의 내부 용적은 필요에 따라 변할 수 있고, 제공된 용기에 저장 또는 도입되는 혈액 산물 또는 기타 용액의 용적에 의존한다. 중간 용기(12)는 빈 상태일 수 있고, 성분채집술 또는 기타(예, 수동식) 혈액 수집 방법에 의해 수집된 혈액 산물의 용적을 수용하기에 충분한 내부 용적을 가질 수 있다. 바람직한 일 구현예에 있어서, 수집한 혈액 성분이 혈장 중에 혈소판을 포함하는 경우, 중간 용기(12)는 약 500 ml 내지 1 ℓ의 액체를 수용하기에 충분한 내부 용적을 가질 수 있다.
바람직한 일 구현예에 있어서, 중간 용기(12)는 DEHP, TEHTM, 또는 비제한적으로 n-부티릴트리-n-헥실 시트레이트를 비롯한 시트레이트 에스테르와 같은 가소제로 가소화된 폴리비닐 클로라이드(PVC)와 같은 열가소성 재료로 제조할 수 있다. 가소화 PVC로부터 제조된 용기는 미국 일리노이주 디어필드에 소재한 백스터 헬쓰케어 코포레이션으로부터 제품 코드 PL-146, PL-1240 및 PL-2209 하에 시판되고 있다. 물론, 크라톤(KRATON, 등록 상표)과 같은 스티렌 에틸렌 부틸렌 스티렌(SEBS) 블록 공중합체 또는 에틸렌-비닐-아세테이트 및 폴리프로필렌과 혼합된 기타 폴리올레핀 공중합체를 포함하는 기타 열가소성 재료를 사용하여 중간 용기(12)를 제조할 수 있다. 용기(12)에 사용하기에 적당한 재료의 또다른 예는 초저밀도 폴리에틸렌과 에틸렌 비닐 아세테이트가 혼합된 상기한 SEBS 블록 공중합체를 포함하는 것이다. 이러한 용기는 미국 일리노이주 디어필드에 소재한 백스터 헬쓰케어 코포레이션으로부터 각각 제품 코드 PL-732 및 PL-2410 하에 시판되고 있다.
용기(12)는 도 1에 나타낸 바와 같이, 그로부터 연장되어 다른 용기(14 및 16)과 소통하는 플라스틱 튜빙(18 및 20)을 갖는 몇몇 튜빙 포트(17 및 19)를 포함할 수 있다. 또한 용기(12)는 예를 들면 도 5에 나타낸 바와 같이, 혈액 성분 공급원(26)에의 부착을 위해 연결된 튜브(22) 및 튜빙 포트(21)을 포함할 수 있다. 또한, 용기(12)는 병원체 불활성화 처리용 1회용 처리 세트(28)(도 10)에 부착시키기 위한 분리된 포트 및 튜브(나타내지 않음)를 포함할 수 있다. 대안적으로, 기존 튜브(18, 20 또는 22) 중 하나를 상기 부착에 사용할 수 있다. 선택적으로, 도 2에 나타낸 바와 같이, 용기 시스템(10)은 중간 용기(12) 내의 혈액 성분을 샘플링하기 위한 샘플링 파우치(13)을 포함할 수 있다. 샘플링 파우치(13)은 튜빙(24)에 의해 중간 용기(12)에 예비 부착시킬 수 있다.
바람직한 구현예에 있어서, 용기 시스템(10)은 도 1에 나타낸 바와 같이, 빈 여분의 유체 용기(14)를 포함한다. 일 구현예에 있어서, 수집한 혈액 성분이 혈장 중에 현탁되어 있는 혈소판을 포함하는 경우, 이하에 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 여분의 유체 용기(14)는 중간 용기(12)로부터 전달되는 어떠한 과량의 혈장도 수용하기에 충분한 내부 용적을 가져야 한다. 예를 들면, 상기 구현예에 있어서, 여분의 유체 용기(14)는 약 400 ml의 유체를 수용하기에 충분한 내부 용적을 가질 수 있다.
여분의 유체 용기(14)는 임의의 열가소성 재료로 제조할 수 있다. 바람직한 재료의 일례는 가소화 폴리비닐 클로라이드를 비롯한 열가소성 재료이다. 상기 유형의 용기는 미국 일리노이주 디어필드에 소재한 백스터 헬쓰케어 코포레이션으로부터 제품 코드 PL-146 또는 PL-1240 하에 시판되고 있다. 물론 기타 적당한 가소성 재료를 사용할 수 있다.
합성 배지 용기(16)은 수집한 혈액 성분의 처리에 사용할 액체 합성 배지를 충전한 용기로서 제공한다. 바람직하게는, 합성 배지 용기(16)은 혈액 성분과 혼합하는데 필요한 양의 배지를 수용하기에 충분한 내부 용적을 가질 수 있다. 예를 들면, 수집한 혈액 산물이 혈장 중의 혈소판인 경우, 용기(16)은 약 250 ml 이상의 합성 저장 배지를 수용할 수 있다. 합성 배지 용기(16)은 임의의 적당한 생체적합성 열가소성 재료로 제조할 수 있다. 바람직하게는, 상기 재료의 일례로서 상기한 가소화 PVC 재료를 포함한다. 기타 적당한 재료로는 상기한 초저밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아미드 및 SEBS 공중합체의 혼합물을 포함한다. 상기 재료로 제조된 용기는 미국 일리노이주 디어필드에 소재한 백스터 헬쓰케어 코포레이션으로부터 제품 코드 PL-146, PL-1240 및 PL-2411 하에 시판되고 있다.
합성 배지 자체는 혈액 성분의 가공처리, 처리, 컨디셔닝 및(또는) 저장에 적당하고 유용한 임의의 배지일 수 있다. 예를 들면, 액체 합성 배지는 성분을 후속적 병원체 불활성화 처리를 증진시키는 것일 수 있다. 대안적으로, 액체 합성 배지는 저장 동안 혈액 성분의 수명을 연장하도록 고안된 저장 배지일 수 있다. 또한, 액체 합성 배지는 병원체 불활성화 처리의 효능을 증진시키고, 혈액 산물의 저장 수명을 연장시킬 수 있는 것이다.
즉시 처리가능한 혈소판 산물을 제조하는 경우에, 합성 저장 배지는 혈소판의 저장 수명을 연장하는데 적당한 임의의 배지일 수 있다. 적당한 저장 배지의 예는, 모두 본 명세서에 참고로 언급되어 있는 미국 특허 재허여 제32,874호, 제4,695,460호 및 제4,828,976호에 기재되어 있다. 기타 적당한 배지로는 염화나트륨, 아세트산나트륨 및 시트르산나트륨 용액을 포함한다.
공급원 혈액 성분이 적혈구인 경우에도, 기타 합성 배지는 병원체 불활성화를 위한 적혈구를 컨디셔닝하는데 사용할 수 있다. 적당한 용액의 예는 본 명세서에 참고로 언급되어 있는 미국 특허 제5,906,915호 및 제4,267,269호에 기재된 것들이다. 즉시 처리가능한 적혈구 산물을 제조하고 컨디셔닝하는데 특히 바람직한 것은 적어도 시트르산나트륨, 일가 인산나트륨, 이가 인산나트륨, 아데닌 및 만니톨, 선택적으로 덱스트로즈를 비롯한, 미국 특허 제5,906,915호에 기재된 바와 같은 용액이다. 가장 바람직한 것은 약 25 mM 시트르산나트륨 이수화물, 약 4.4 mM 일가 인산나트륨, 약 16 mM 이가 인산나트륨, 약 1.5 mM 아데닌, 약 39.9 mM 만니톨 및 선택적으로 약 45.4 mM 덱스트로즈를 포함하고, 7.0 내지 7.5, 바람직하게는 7.3 내지 7.5의 pH를 갖는 용액이다. 이 용액은 에리트로졸 (Erythrosol, 또는 E-Sol)로 공지되어 있고, 백스터 헬씨케어 코포레이션으로부터 시판되고 있다. E-Sol은 두개의 분리된 부분으로서 적혈구에 첨가할 수 있다. 파트 Ⅰ(때로 E-Sol A라고 언급됨)은 약 26.6 mM 시트르산나트륨, 약 17.0 mM 이가 인산나트륨, 약 4.7 mM 인산나트륨, 약 1.6 mM 아데닌 및 약 42.5 mM 만니톨을 포함하고, 파트 Ⅱ는 덱스트로즈를 포함한다. E-Sol A의 pH는 약 7.0 내지 7.5이고, 바람직하게는 7.3 내지 7.5이다. 또한, 상기 조성물은 상기 농도를 ±15％ 변화시켜 제조할 수 있다.
혈소판 저장용으로 바람직한 저장 배지는 염화나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨 및 인산나트륨을 함유하는 것이다. 보다 바람직한 합성 저장 배지는 약 45 내지 120 mM 염화나트륨, 5 내지 15 mM 시트르산나트륨, 20 내지 40 mM 아세트산나트륨 및 20 내지 40 mM 인산나트륨을 함유하고, 약 7.0 내지 7.4, 바람직하게는 약 7.2의 pH를 갖는 것이다.
보다 바람직한 구현예에 있어서, 합성 혈소판 저장 배지는 약 70 내지 90 mM 염화나트륨, 약 8 내지 12 mM 시트르산나트륨, 약 25 내지 35 mM 아세트산나트륨 및 약 22-5 mM 인산나트륨(이가 인산나트륨 및 일가 인산나트륨과 같은 몇가지 종류의 양성자화 인산나트륨의 혼합물일 수 있음)을 포함할 수 있다. 상기 용액의 pH는 약 7.0 내지 7.4이고, 바람직하게는 7.2이다. 가장 바람직한 합성 저장 배지는 약 7.2의 pH를 갖고, 하기 표 1에 기재한 조성을 갖는다.
성분 몰농도(대략. mM)
이가 인산나트륨, 무수물 21.5
일가 인산나트륨, 일수화물 6.7
시트르산나트륨, 이수화물 10.8
아세트산나트륨, 삼수화물 32.5
염화나트륨 77.3
상기한 유형의 저장 배지는 미국 일리노이주 디어필드에 소재한 백스터 헬쓰케어 코포레이션으로부터 상품명 인터졸(Intersol™)하에 시판되고 있다. 물론, 상기 조성이 배지에 대한 초기 조성이라는 것과 pH 변화 및 조정으로 인해 상기 성분 중 몇가지의 짝 염기에 대한 산의 비율이 변하여 제조하고 저장하는 동안 초기 조성을 변화시킬 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
상기한 혈소판 저장 배지는 저장 동안 수집한 혈소판의 수명을 약 5일 이상, 가능하게는 약 7일 이상까지 연장시키는데 효과적이다. 또한, 이것은 소정의 확립된 혈소판 병원체 불활성화 방법 및 프로토콜, 특히 5'-(4-아미노-2-옥사)부틸-4,5',8-트리메틸 소랄렌과 같은 소랄렌을 병원체 불활성화 화합물로서 사용하는 프로토콜에서 병원체 불활성화의 효능을 증진시키는데 효과적이다. 이러한 병원체 불활성화 프로토콜은 본 명세서에 참고로 언급되어 있는 미국 특허 제5,578,736호 및 제5,593,823호에 기재되어 있다.
예를 들면, 고정된 농도의 광화학적 화합물(예, 소랄렌) 및 실제로 일정하고 재현성있는 선량의 자외선(UVA)이 제공되면, 수집한 혈소판이 현탁되어 있는 혈장의 일부를 제거하고 상기 유형의 합성 저장 배지로 대체시키는 경우, 병원체 불활성화가 향상된다는 것을 발견하였다. 동시에, 시험관내 혈소판 기능을 유지하는데 약간의 혈장이 필요하다는 것을 발견하였다. 따라서, 불활성화 효능과 시험관내 혈소판 기능 유지성 사이에 균형이 얻어지고, 상기 확립된 혈소판 병원체 불활성화 프로토콜의 일부가 되었다.
상기 균형을 이루려면, 혈소판에 대한 소정의 확립된 병원체 불활성화 프로토콜에서는 혈소판을 혈장 양에 대해 상대적으로 선택된 양의 합성 배지 중에 현탁시킬 필요가 있다. 이렇게 확립된 한 방법에 있어서, 최종 혈소판 산물은 염화나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨 및 인산나트륨을 함유하는 합성 혈소판 저장 배지 약 50 내지 80 (용적)％ 및 혈장 약 20 내지 50 (용적)％에 현탁되어 있는 혈소판을 포함한다. 보다 바람직하게는, 최종 혈소판 산물은 염화나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨 및 인산나트륨을 함유하는 합성 혈소판 저장 배지 약 60 내지 70 (용적)％ 및 혈장 약 30 내지 40 (용적)％에 현탁되어 있는 혈소판을 포함한다. 보다 더 바람직한 구현예에 있어서, 병원체 불활성화 프로토콜이 5'-(4-아미노-2-옥사)부틸-4,5',8-트리메틸 소랄렌을 사용하는 경우, 즉시 처리가능한 혈소판 산물은 상기 표 1에 기재된 유형의 합성 배지 약 65 (용적)％의 혈장 약 35 (용적)％에 현탁되어 있는 혈소판을 포함하여야 한다.
혈장과 선택적으로 혼합된 합성 배지(22)는 기타 유형의 병원체 불활성화 화합물을 사용하는 기타 병원체 불활성화 시스템에 대하여 혈소판 농도를 조정할 수 있다. 예를 들면, 기타 병원체 불활성화 시스템은 다음과 같은 기타 병원체 불활성화 화합물을 사용할 수 있다: 프탈로시아닌 유도체, 페노티아진 유도체(메틸렌 블루 또는 디메틸-메틸렌 블루를 포함함); 내인성 및 외인성 감광제[예, 알콕사진, 이소알콕사진(리보플라빈 포함), 비타민 K, 비타민 L, 나프토퀴논, 나프탈렌, 나프톨 및 기타 병원체 불활성화 화합물(본 명세서에 참고로 언급되어 있는 미국 특허 제6,258,577호, 제6,268,120호 및 제6,277,337호에 기재되어 있음)]; 또는 "펜(Pen) 110"[브이.아이. 테크놀로지, 인크.(V.I. Technologies, Inc.)제, 인액틴(Inactine™ ) 화합물로서 공지되어 있음].
적혈구 병원체 불활성화 방법에 유용한 병원체 불활성화 화합물의 예는 상기한 병원체 불활성화제 및 미국 특허 제6,093,725호 및 2000년 3월 30일자로 출원된 미국 특허 출원 제09/539,226호(핵산 친화성을 갖고 머스타드 군, 또는 머스타드 군 등가물 또는 머스타드 군 중간체를 함유한 화합물의 용도에 관한 발명)에 기재되어 있는 것들을 포함한다. 미국 특허 제6,093,775호 및 미국 특허 출원 제09/539,226호는 본 명세서에 참고로 언급되어 있다. 적혈구 병원체 불활성화에 바람직한 화합물은 p-알라닌, N-(아크리딘-9-일), 2-[비스(2-클로로에틸)아미노]에틸 에스테르이다.
본 발명에 따른 혈소판과 같은 즉시 처리가능한 혈액 산물의 제조 방법에 있어서, 용기 시스템(10)의 중간 용기(12)는 수집한 혈소판의 공급원(26)에 부착되도록 적합화시킨다(도 5). 공급원 용기(26)은 연결 튜빙(22 및 27)에 의해 중간 용기(12)에 멸균 방식으로 부착할 수 있다. 바람직하게는 멸균 방식으로 튜빙을 연결하는 방법 및 시스템은 당해 혈액 처리 기술 분야에 익히 공지되어 있다. 중간 용기(12)와 공급원 용기(26)의 튜빙을 부착하는데, 특히 유용한 시스템 중 하나는 본 명세서에 참고로 언급되어 있는 미국 특허 제5,802,689호에 개략적으로 기재된 테루모(Terumo) SCD 321 멸균 연결 장치이다. 기타 가능한 멸균 연결 수단은 당업자에게 공지되고 인지될 수 있다. 어떠한 경우에도, 일단 멸균 연결되면, 공급원 용기(26)로부터 공급원 혈소판이 중간 용기(12)로 전달된다.
용기 시스템(10) 및 혈액 산물을 제조하는 연관된 방법은 혈장 중에 현탁되어 있는 약 3 x 1011개 혈소판의 표준 치료 투여량 이상을 포함하는 공급원 혈소판으로부터 혈소판 산물을 제조하기 위한 특별한 응용을 발견한다. 상기한 바와 같이, 약 3 x 1011개 혈소판의 치료 투여량은 몇몇 단위의 집합된 무작위 공혈자 혈소판으로부터 제조할 수 있다. 보다 바람직하게는, 백스터 CS3000, 백스터 아미쿠스 (등록상표), COBE 스펙트라, COBE 트리마, 해모네틱스 MCS 플러스 및 프레제니우스 AS-104, AS-204 및 컴.텍(Com.tec.)과 같은 성분채집 장치를 사용하는 성분채집술에 의해 상기 혈소판을 얻는다. 상기한 유형의 몇몇 성분채집 시스템은 예를 들면, 미국 특허 제5,704,889호, 제5,496,265호, 제5,720,716호 및 제6,113,554호에 기재되어 있다.
그러나, 상기 특정 시판용 성분채집 시스템을 사용하여 수집한 혈소판은 종종 목적하는 것보다 더 많은 양의 혈장 중에 현탁되어 있고, 이러한 시스템은 선택된 양의 또는 허용가능한 유형의 합성 배지를 첨가할 수단을 쉽게 이용할 수 없다. 예를 들면, 사용하는 성분채집 장치에 따라 얻어진 혈소판은 다소 농축될 수 있어서, 더 적거나 더 많은 혈장을 포함할 수 있다. 그러나, 가장 전형적으로는, (혈소판을 포함하는) 수집한 혈장의 용적은 약 300 ml이다. 약 300 ml의 혈장 중에 저장된 혈소판은 어떤 확립된 병원체 불활성화 방법, 특히 소랄렌 광활성화 화합물을 사용하는 방법의 일부로서 처리하기에 허용가능하지 않을 수도 있다. 상기 확립된 방법을 사용하여, 저장 뿐만 아니라 병원체를 불활성화시키기 위해서는, 혈소판 산물을 선택된 양 [및(또는) 비율]의 합성 배지 및 혈장 중에 현탁시켜야 한다. 간단하게는, 수득한 혈소판 산물은 다수의 경우에 확립된 프로토콜에서 처리하기에 적당(즉, 즉시 처리가능)하고, 장기 저장하기에 적당한 혈소판 산물로 "전환"시켜야 한다.
따라서, 본 발명의 일 구현예에 있어서, 과량의 혈장을 함유하는 공급원 혈소판은 합성 저장 배지를 첨가하기 전에 제거되는 과량의 혈장 중 일부를 함유해야 한다. 따라서, 공급원 용기(26)을 중간 용기(12)에 (예를 들면, 멸균) 연결하고, 혈장 중에 현탁되어 있는 혈소판[도 5에서 (60)으로 나타냄] 약 250 내지 350 ml를 전달한 후에, 중간 용기(12) 내에 잔류하는 혈장 중의 혈소판을 원심분리하여, 혈소판으로부터 과량의 혈장을 분리할 수 있다. 원심분리하는 동안에, 유동 제어 장치(23 및 25)(도 1 참조)는 폐쇄 위치로 되어 있어서, 중간 용기(12)로부터의 유체의 유동을 막아준다. 일 구현예에 있어서, 소르발(Sorval) RC 3B 플러스(Plus) 원심분리기를 약 3800 rpm에서 약 6 분간 회전시켜 혈소판을 혈장으로부터 충분히 분리할 수 있다. 물론, 기타 속도, "g" 중력 및 원심분리 시간을 사용하여, 상기 분리를 수행할 수 있다.
어떠한 경우에도, 원심분리시에는, 도 6에 나타낸 바와 같이, 혈장이 중간 용기(12) 내에 상층(62)을 형성하고, 일부 혈장 중에 현탁되어 있는 혈소판 농축물이 하층(64)을 형성한다. 이어서, 상층 혈장(62)는 일반적으로 도 7에 나타낸 바와 같이, 중간 용기(12)로부터 (유동 제어 장치(25)를 개방함으로써) 튜빙(18)을 통해 여분의 유체 용기(14)로 전달한다. 과량의 혈장은 용기를 간단하게 압축시켜 혈장층을 제거함으로써 수동적으로, 또는 보다 바람직하게는 생물학적 유체의 분리 층을 전달하도록 위해 특별히 고안된 장치를 사용하여 전달한다. 이러한 장치는 당업자에게 공지되어 있고, 미국 일리노이주 디어필드에 소재한 백스터 헬쓰케어 코포레이션으로부터 시판되고 있다.
중간 용기(12)로부터 제거된 혈장(62)의 양 또는 잔류하는 혈장 중의 혈소판 농축물의 양은 중간 용기(12) 또는 여분의 액체 용기(14)의 중량을 측정하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 일 구현예에 있어서, 최초 혈소판 공급원이 300 ml의 혈소판을 함유하는 경우, (원심분리한 후) 과량의 혈장을 중간 용기(12)로부터 제거한 다음 중량을 측정한 결과, 중간 용기 내에 잔류하는 혈장 중의 혈소판 용적은 약 105 ml이거나, 중간 용기로부터 제거된 혈장의 용적은 약 195 ml이다.
도 8에 나타낸 바와 같이, 과량의 혈장(62)이 중간 용기(12)로부터 제거되면, 유동 제어 장치(23)을 개방하고, 용기(16)으로부터 합성 저장 배지(70)을 중간 용기(12) 내로 도입할 수 있다. 상기한 특정 구현예에 있어서, 혈장 중의 혈소판 농축액 용적이 약 105 ml인 경우, 약 195 ml의 합성 저장 배지를 첨가하여 합성 저장 배지 및 혈장 중의 혈소판 농축물(76)을 제공할 수 있다(도 8 참조). 따라서, 첨가되는 합성 배지의 양은 제거되는 혈장의 양에 의해 결정할 수 있다. 첨가되는 합성 배지의 양은 배지가 전달될 때의 용기(16)의 중량을 모니터링하거나 또는 용기[12 및(또는) 16] 내의 유체 수준의 변화를 간단하게 관찰함으로써 결정할 수 있다. 일 구현예에 있어서, 합성 저장 배지 용기(16)은 195 ml의 배지를 충전하여, 용기(16)을 완전히 비움으로써, 필요로 하는 양의 배지를 첨가하여, 배지와 혈장의 목적하는 비율을 달성한다. 또한, 유동 제어 장치(23 및 25)는 튜빙(18 및 20)과 관련하여 용기로부터 혈장 및(또는) 저장 배지의 유동을 제어하는데 선택적으로 사용할 수 있다.
합성 저장 배지가 중간 용기(12)에 첨가되면, 필요한 경우, 여분의 유체 용기(14)로부터 추가의 소정의 혈장(62)을 중간 용기(12)에 목적하는 대로 다시 첨가하여, 혈장에 대한 합성 저장 배지의 선택된 비율을 달성할 수 있다. 어떠한 경우에도 상기한 바와 같이, 혈소판의 병원체 불활성화를 위해 확립된 프로토콜에 있어서, 비율은 약 60 내지 70％ 저장 배지 대 30 내지 40％ 혈장이어야 한다. 보다 바람직하게는, 65:35의 합성 저장 배지 대 혈장의 비율로 혈소판을 현탁시킨다.
혈소판 저장 배지를 혈장과 목적하는 양 및 비율로 혼합하게 되면, 혈소판 산물은 즉시 처리가능하게 되고, 도 10에 대략적으로 나타낸 바와 같이, 병원체 불활성화 시스템에 (예를 들면, 멸균 방식으로) 연결할 수 있다. 혈소판 산물은 세트 (28)의 중간 용기(12)로부터 병원체 불활성화 처리용으로 고안된 1회용 처리 세트로 전달할 수 있다. 상기 처리 세트의 일예는 본 명세서에 참고로 언급되어 있는 1999년 6월 3일자로 출원된 미국 특허 출원 제09/325,599호에 기재되어 있다. 중간 용기(12)는 기존 튜빙(18, 20, 22)중 하나 또는 분리된 전용 튜브(나타내지 않음)를 통하여, 광화학적 화합물을 수용하는 용기(40) 및 처리 용기(42)를 포함하는 세트(28)에 부착할 수 있다. 1회용 처리 세트는 병원체 불활성 처리에 필요한 추가의 용기를 포함할 수 있다.
본 발명의 범주 내에서 벗어남이 없는 또다른 구현예가 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 대안적인 구현예에 있어서, 공급원 용기(30) 내에 혈소판이 실질적으로 농축되어 있을 경우, 분리 단계는 필요하지 않다. 따라서, 도 3에 나타낸 바와 같이, 용기 시스템(10)은 과량의 혈장을 수용하기 위한 여분의 유체 용기(14)를 포함하지 않을 수도 있다. 이러한 구현예에서는, 추가의 분리 단계를 필요로 하지 않으면서, 너무 많지 않은 약간의 잔류 혈장을 함유한 치료 투여량의 혈소판을 중간 용기(12)에 간단하게 전달할 수 있다.
따라서, 성분채집술에 의해 수집한 치료 투여량의 혈소판 중의 혈장의 용적은 식별가능하여 추가의 분리 단계가 필요하지 않은 경우, 선택된 양의 합성 저장 배지를 첨가하여, 저장 배지 대 혈장의 목적하는 비율 65:35를 얻을 수 있다. 이어서, 혈소판 산물은 이내에서 처리하기 위한 병원체 불활성화 처리 세트에 부착시킬 준비가 될 수 있다.
이와 같이, 혈소판 이외의 혈액 산물을 제조하는 경우에, (원심분리 또는 기타 수단에 의한) 추가의 분리 단계를 필요로 하지 않을 수도 있다. 예를 들면, 즉시 처리가능한 혈장 산물을 제조하는 경우에, 임의의 잔존하는 혈액 성분(적혈구, 혈소판)의 양에 따라 추가의 분리 단계를 필요로 하거나 필요로 하지 않을 수 있다. 유사하게는, 즉시 처리가능한 적혈구 산물을 제조하는 경우에, 추가의 분리 단계를 필요로 하지 않을 수도 있다. 따라서, 어떤 경우에, 여분의 유체 용기가 필요하거나 필요하지 않을 수도 있다.
또다른 구현예에 있어서, 공급원 혈소판이 충분히 농축되고 공급원 혈소판을 함유한 혈장의 용적을 알고 있는 경우에, 중간 용기(12)는 목적하는 용적 또는 양의 합성 저장 배지를 이미 함유할 수 있다. 따라서, 농축된 혈소판을 공급원 용기로부터 중간 용기로 전달하여, 중간 용기는 목적하는 양의 합성 저장 배지를 이미 포함할 수 있다. 따라서, 이러한 구현예에 있어서, 혈소판 산물을 함유하는 중간 용기를 1회용 병원체 불활성화 처리 세트에 연결시키기에 앞서, 추가의 처리는 필요하지 않다.
상기한 사항은 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 첨부한 청구의 범위에 기재된 본 발명의 범주 내에서 벗어남이 없이 구현예 및 방법을 추가로 수정할 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (24)

  1. 적어도 중간 용기, 및 상기 중간 용기와 유동 소통(flow communication) 상태인 액체 합성 배지 용기를 포함하는 용기 시스템을 제공하는 단계;
    용기 시스템과 독립되어 있는, 다량의 혈액 또는 혈액 성분을 함유하는 공급원 용기를 제공하는 단계;
    상기 공급원 용기 및 상기 중간 용기를 유동 소통 상태로 위치시키는 단계;
    상기 혈액 또는 혈액 성분을 상기 중간 용기로 전달하는 단계 및
    선택된 양의 상기 혈액 또는 혈액 성분을 선택된 양의 상기 합성 배지와 혼합하는 단계
    를 포함하는, 병원체 불활성화 처리가 즉시 가능한 혈액 산물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 혈액 성분이 적혈구를 실질적으로 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 혈액 성분이 혈소판 및 혈장을 실질적으로 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 혈액 성분이 혈장을 실질적으로 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 전달 단계 전에, 혈액 성분 대 합성 배지의 선택된 비율을 달성하기 위해 혈액 성분과 혼합하는데 필요한 합성 배지의 양을 확립하는 단계를 포함하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 합성 배지를 직접 상기 배지 용기로부터 각각 유동 소통을 통해 상기 중간 용기 내로 직접 전달함으로써 상기 혼합 단계를 수행하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 공급원 용기 및 중간 용기를 소통 상태로 위치시키는 단계를 필수적으로 멸균 방식으로 수행하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 멸균 연결 장치를 사용하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 공급원 용기를 원심분리하여 수용액으로부터 혈액 성분을 분리 수득하고, 상기 혈액 성분을 상기 합성 배지와 혼합하기 전에 상기 용액의 적어도 일부를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 제거되는 상기 수용액의 양을 결정하거나 또는 상기 혈액 성분과 혼합되는 상기 합성 배지의 양을 결정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  11. 중간 용기, 및 당해 중간 용기와 유동 소통 상태인 액체 합성 혈소판 저장 배지를 함유하는 용기를 포함하는 용기 시스템을 제공하는 단계;
    혈장 중에 현탁되어 있는 다량의 혈소판을 함유하는 공급원 용기를 제공하는 단계;
    상기 공급원 용기를 상기 중간 용기에 부착시키는 단계;
    상기 혈장 중에 현탁되어 있는 혈소판을 상기 중간 용기에 전달하는 단계; 및
    상기 혈장 중에 현탁되어 있는 혈소판을 상기 합성 저장 배지와 혼합하여, 혈장에 대한 합성 저장 배지의 선택된 비율을 달성하는 단계
    를 포함하는, 혈소판, 합성 저장 배지 및 혈장을 함유하는 혈액 혈소판 산물의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    여분의 유체 용기를 더 포함하는 용기 시스템을 제공하는 단계;
    상기 혈소판을 상기 중간 용기로 전달한 후와 상기 혈소판을 상기 저장 배지와 혼합하기 전 사이에, 상기 혈소판을 농축된 혈소판 및 혈장으로 분리하는 단계;
    선택된 양의 상기 분리된 혈장을 상기 여분의 유체 용기로 전달하는 단계;
    선택된 양의 상기 저장 배지를 중간 용기 내로 도입하는 단계; 및
    필요한 경우, 혈장을 상기 여분의 유체 용기로부터 상기 중간 용기로 전달하여 상기 상대적 양을 달성하는 단계
    를 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    3 x 1011 혈소판 약 250 내지 350 ml를 상기 중간 용기에 전달하는 단계; 및
    혈장 약 180 내지 200 ml를 상기 여분의 유체 용기에 전달하는 단계
    를 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 합성 저장 배지 약 180ml를 상기 농축된 혈소판에 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 제11항에 있어서, 대체적으로 염화나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨 및 인산나트륨을 포함하는 합성 저장 배지를 함유하는 용기를 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 약 45 내지 120 mM 염화나트륨, 약 5 내지 15 mM 시트르산나트륨, 약 20 내지 40 mM 아세트산나트륨 및 약 20 내지 40 mM 인산나트륨을 포함하는 합성 저장 배지를 함유하는 용기를 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 약 77.4 mM 염화나트륨, 약 10.8 mM 시트르산나트륨, 약 32.5 mM 아세트산나트륨 및 약 28.2 mM 인산나트륨을 포함하는 합성 저장 배지를 함유하는 용기를 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 제11항에 있어서, 상기 혼합 단계 후에 상기 중간 용기를 1회용 병원체 불활성화 처리 세트에 부착시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제11항에 있어서, 합성 저장 배지 대 혈장 중에 현탁되어 있는 혈소판의 상대적 양이 약 60 내지 70％ 합성 저장 배지 대 30 내지 40％ 혈장 중 혈소판인 방법.
  20. 염화나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨 및 인산나트륨을 포함하는 합성 저장 배지를 함유하는 용기와 유동 소통 상태이며, 1회 이상의 치료 투여량의 혈소판을 포함하는 혈소판 공급원 용기에 멸균 연결되도록 적합화되어 있는 빈 중간 용기 및
    상기 유동 경로와 연결된 유동 제어 장치를 포함하는,
    혈소판, 합성 저장 배지 및 혈장을 함유하는 혈액 혈소판 산물을 제조하기 위한 용기 시스템.
  21. 제20항에 있어서, 빈 여분의 유체 용기, 및 여분의 유체 용기와 중간 용기 사이에 유동 소통을 제공하는 유동 경로를 추가로 포함하는 용기 시스템.
  22. 제20항에 있어서, 상기 합성 저장 배지가 약 45 내지 120 mM 염화나트륨, 약 5 내지 15 mM 시트르산나트륨, 약 20 내지 40 mM 아세트산나트륨 및 약 20 내지 40 mM 인산나트륨을 포함하는 것인 용기 시스템.
  23. 제20항에 있어서, 상기 합성 저장 배지가 약 77.4 mM 염화나트륨, 약 10.8 mM 시트르산나트륨, 약 32.5 mM 아세트산나트륨 및 약 28.2 mM 인산나트륨을 포함하는 것인 용기 시스템.
  24. 제20항에 있어서, 상기 중간 용기가 1회용 병원체 불활성화 처리 세트와의 유동 소통을 확립하기 위한 유동 경로를 포함하는 것인 용기 시스템.
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