JP2005511197A - 血液生成物を調製するための方法およびシステム - Google Patents

Abstract

本発明は、病原体不活化処理準備のできた血液製剤を調製するための方法に関する。この方法は、少なくとも１つの暫定容器および合成媒体を含む容器を有する、容器システムを提供する工程を包含する。この合成媒体は、暫定容器と流体連絡している。この方法はさらに、容器システムから分離された、ある量の血液または血液成分を含む供給源容器を提供する工程を包含する。この供給源容器および暫定容器は、流体連絡して配置され、そしてこの血液または血液成分は、暫定容器に移される。この方法は、血液または血液成分の量を、選択された量の合成媒体と合わせて、選択された比率の媒体および血液成分（従って、処理準備のできた血液製剤）を提供する工程を包含する。

Description

本発明は、一般的に、確立された病原体不活化手順における処置の準備の出来た血液生成物を調製するための方法およびシステムに関し、これらは、長期の保存に適し、そして患者に容易に注入可能である。

（発明の背景）
ヒト全血は、複数の異なる成分（赤血球、白血球、および血小板が挙げられる）から構成される。これらの血液成分は、血漿（血液の液体媒体成分）中に懸濁されている。本明細書中で用いる場合、用語「成分」は、血漿を含む。

健康なドナーから回収された全血が、慣用的にその成分に分離され、そして１つ以上の分離された成分が、後に特定の成分を必要とし得る患者への投与（輸血）のために用いられる。例えば、赤血球が、血液の損失を戻すため、または慢性貧血の患者を処置するために投与され得る。血漿が、凝固因子欠損を処置するために投与され得る。血小板は、一般的に、化学療法により血小板を作製する能力に欠陥を生じている癌患者に治療剤として投与される。

血液成分は、「手動」と呼ばれる方法によってかまたは「アフェレーシス」により分離および回収され得る。例えば、血小板を回収するための手動システムにおいて、全血が、ドナーから取り出され、次いで血小板（血漿中に懸濁されている）および赤血球へと（例えば、遠心分離により）分離される。分離された血小板が回収され、そして、代表的には、患者への投与まで貯蔵される。複数の「無作為の」患者から回収された血小板は、しばしば、患者への単回の治療用量を提供するようにプールされる。血小板の「治療用量」（すなわち、１回の輸血において患者に輸血される血小板の数）は、一般的に、概して、２．０〜４．０×１０^１１の間、より代表的には、約３×１０^１１個の血小板を意味すると理解される。しかし、本明細書中で使用される場合、用語「治療用量」は、上で規定された数の血小板に限られず、治療の一部として患者に投与され得る任意の血小板の数を含む。

血小板（および他の血液成分）はまた、「アフェレーシス」により回収され得る。アフェレージスにおいて、全血が、ドナーから取り出され、そしてドナーの切開のためのしゃ血針、チューブ、および相互連結された容器を含む使い捨ての流体回路を通って通過する。流体回路は、分離デバイスに関連する。取り出された全血は、分離デバイスへと導入され、ここで、それは、その所望の成分へと分離される。血小板アフェレーシスにおいて、分離された血小板は、分離デバイス中および／または予め取り付けられた回収容器に回収される。

血小板アフェレーシス手順の間、ドナーは、このデバイスに「繋がれた」ままであり、そして赤血球および幾分かの血漿がドナーに戻される。他の成分（例えば、赤血球および血漿）を戻すことは、連続的なプロセスを提供し、そしてより大きい容量の血液が処理されることを可能にする。結果として、手動回収と異なり、血小板アフェレーシス手順において、約３×１０^１１個の血小板の治療容量は、１人の患者から回収され得る。そのような血小板は、しばしば、「単一ドナー血小板」と呼ばれる。実際、今日のアフェレーシスシステムはまた、１人のドナーの血小板の「２回容量」または「３回容量」の回収さえ可能にする。

赤血球は、従来、手動法により回収されてきた。しかし、より最近には、システムおよび方法が、アフェレーシスによる赤血球の回収を可能にするように開発されてきた。手動またはアフェレーシスのいずれかに関らず、赤血球が、血小板および血漿から分離され、回収され、そして通常、後の患者への投与まで貯蔵される。

複数の市販のアフェレーシスシステムが存在する。最も古くかつなお広範に用いられているシステムの１つは、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩｌｌｉｎｏｉｓのＢａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＣＳ３０００（登録商標）血球セパレータである。Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎはまた、Ａｍｉｃｕｓ（登録商標）セパレーターも製造販売している。ＣＳ３０００（登録商標）およびＡｍｉｃｕｓ（登録商標）の両方が血小板および血漿の回収において用いられる。Ａｌｙｘ^ＴＭデバイス（これもまたＢａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造されている）は、赤血球および他の血液成分の回収に適合した移動式アフェレーシスデバイスである。Ａｌｙｘ^ＴＭデバイスは、一般的に、本明細書中に参考として援用される米国特許第６，２９４，０９４号に記載される。

他のアフェレーシスシステム（例えば、ＣＯＢＥ ＳｐｅｃｔｒａおよびＣＯＢＥ Ｔｒｉｍａ）が、Ａｒｖａｄａ、ＣｏｌｏｒａｄｏのＣＯＢＥ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｇａｍｂｒｏの１つの事業部）から入手可能である。Ｂａｄ Ｈｏｍｂｕｒｇ、ＧｅｒｍａｎｙのＦｒｅｓｅｎｉｕｓ ＡＧは、ＡＳ−１０４およびＡＳ．ＴＥＣ−２０４の製品名の下、アフェレーシスシステムを販売している。Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ、ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓのＨａｅｍｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎは、ＭＣＳ Ｐｌｕｓ．の名前の下でデバイスを販売している。上記アフェレーシスシステムの全てが、血漿中懸濁された少なくとも約３×１０^１１個の血小板である１治療用量を提供し得ると考えられている。少なくともいくつかの上記のアフェレーシスシステムはまた、赤血球の回収に適合され得る。

手動で回収されるかまたはアフェレーシスにより回収されるかに関らず、患者への輸血の前に、回収された血液成分が、輸血のために意図される血液成分（例えば、血小板、血漿、赤血球）の安全性を確保するためのさらなる処理に供され得る。詳細には、回収された血液成分が、特定の血液成分中に存在し得るウイルスおよび／または細菌（「病原体」）を除去するかそうでなければ不活化するために処理され得る。病原体不活化方法の多くは、血小板を、病原体に直接的に作用する化学化合物と合わせる工程、または光により活性化される際に病原体に対して作用する光活性化合物を添加する工程を包含する。

これらの病原体不活化方法は、実質的に病原体を含まない血液生成物を提供するために開発されてきた。これらの方法は、政府管理の検査および承認を受けている。例として、赤血球における病原体の不活化のための方法が、本明細書中に参考として援用される米国特許第６，０９３，７２５号に記載されている。血小板および血漿における病原体の不活化のための方法が、１９９９年６月３日出願の米国特許出願番号０９／３２５，３２５号（これもまた本明細書中に参考として援用される）に記載される。この方法は、血液の血小板および／または血液の血漿に添加される光活性化ソラレン化合物を利用する。ソラレン化合物を伴う血小板が、特定の波長の光（例えば、ＵＶ−Ａ）と接触してソラレン化合物を活性化し、引き続いて、血液生成物中に存在する病原体を不活化する。ソラレン光活性化化合物を用いる病原体不活化のためのこの方法において、（血漿中の）回収された血小板が、特定の量の合成貯蔵媒体と合わせられる。合成貯蔵媒体と血小板が懸濁されている血漿との相対量および／または比率が、病原体不活化方法の効果を増強し、かつ貯蔵の間および輸血前の血小板の生存率を維持するように選択される。

上記の血小板病原体不活化方法において、合成貯蔵媒体と血漿との比率は、光化学化合物の活性化を増強し、そして増加したウイルス殺傷および細菌殺傷をもたらす環境を提供する。（血漿を有する）合成貯蔵媒体はまた、病原体の不活化に影響することならびに／または長期の貯蔵の間、血小板の代謝および生存率を維持することの助けとなるような好ましい生理学的条件（例えば、ｐＨ）、緩衝剤および窒素供給源の維持を提供および／または補助する。

不幸なことに、現在使用されている全てのアフェレーシスの手順およびシステムが、（病原体不活化）処理準備のできた血液製剤を生じるわけではない。例えば、血小板収集に関して、全てのアフェレーシス手順が、適切な合成媒体中、ならびに所望の相対比の量および／または比率の合成媒体と血漿との中に懸濁される、治療的にかまたは他のように受容可能な用量を含む、血小板製剤を生じるわけではない。従って、確立された血小板病原体不活化手順で収集された血小板を処理するために、「処理準備のできた」血小板製剤を得るためにこのような血小板を最初に「変換」する必要があり得る。同様に、他の血液成分（例えば、赤血球）に関して、収集した血液成分を、所定の血液成分の病原体不活化の確立された方法での処理に適切なものに「変換」することが必要であり得る。

従って、供給源血液成分を収集するために使用される方法にかかわらず、このような処理準備のできた血液製剤の容易な調製を可能にするための方法およびシステムを提供することが所望され得る。得られた「変換」された製剤は、（１）確立された病原体不活化プロトコルを使用する処理に適切であり、（２）必要な場合の長期の保存に適切であり、そして（３）患者への輸血に適切である製剤である。

（発明の要旨）
１つの局面において、本発明は、病原体不活化処理準備のできた血液製剤を調製するための方法に関する。この方法は、少なくとも１つの暫定容器および合成媒体を含む容器を有する、容器システムを提供する工程を包含する。この合成媒体は、暫定容器と流体連絡している。この方法はさらに、容器システムから分離された、ある量の血液または血液成分を含む供給源容器を提供する工程を包含する。この供給源容器および暫定容器は、流体連絡して配置され、そしてこの血液または血液成分は、暫定容器に移される。この方法は、血液または血液成分の量を、選択された量の合成媒体と合わせて、選択された比率の媒体および血液成分（従って、処理準備のできた血液製剤）を提供する工程を包含する。

別のより特定の局面において、本発明は、血小板、合成保存媒体および血漿を含む血液製剤を調製するための方法に関する。この方法は、暫定容器および液体合成保存媒体を含む容器を有する容器システムを提供する工程を包含する。この合成保存媒体容器は、暫定容器と流体連絡している。

この方法は、さらに、血漿中に懸濁された血小板を含む供給源容器を提供する工程を包含する。この方法によれば、供給源容器は、暫定容器に取り付けられ、そして血漿中の血小板は、暫定容器に移される。血漿中の血小板は、選択された比率で、合成保存媒体と合わされる。

別の局面において、本発明は、血小板、合成保存媒体および血漿を含む血小板製剤を調製するための容器システムに関する。このシステムは、合成保存媒体を含む容器と流体連絡した空の暫定容器を備える。この容器システムは、さらに、空の暫定容器と合成保存媒体容器との間の流路を備える。この暫定容器は、少なくとも１つの治療用量の血小板を含む血小板供給源への接続のために適合されている。

（図面の詳細な説明）
本発明は、任意の血液成分（赤血球、血漿および血小板を含む）の処理において適用を見出すことが、理解される。手動またはアフェレーシスによって収集された赤血球、血漿または血小板は、病原体不活化処理準備のできた血液製剤に転換され得る。１つの好ましいが限定的ではない実施形態において、本発明は、処理準備のできた血小板製剤を調製するための方法およびシステムに関する。従って、以下の記載は、大部分、処理準備のできた血小板製剤を調製することに関して示される。もちろん、他の血液製剤の調製に関する他の実施形態もまた可能であり、そして本発明の範囲内であることが、理解される。

ここで図面に転じて、図１には、本発明を具体化する容器システム１０の１例のみが示される。図１に示されるように、１実施形態において、容器システム１０は、空の暫定容器１２、合成保存媒体容器１６および空の過剰流体容器１４を備える。容器１２、１４および１６は、チュービング１８および２０によって相互連絡され、これらのチュービングは、暫定容器と、２つのサテライト容器１４および１６との間の流路を提供する。

チュービング１８および２０は、これらのチュービングを通る液体を制御するためのデバイスを伴い得る。図１に示されるように、チュービングは、フロー制御デバイス２３および２５を備え得る。フロー制御デバイスは、脆いコネクタ２３であり得、このコネクタは、壊れると、チュービングを通る開放流路を確立する。脆いコネクタは、米国特許第４，２９４，２４７号に記載される。フロー制御デバイスはまた、例えば、米国特許第３，９４２，２２８号に記載されるような、Ｒｏｂｅｒｔ型クランプのようなクランプ２５であり得る。図１は、フロー制御デバイスの配置の１実施形態を示す。もちろん、使用されるデバイスの型およびその位置は、必要または所望に応じて、当業者によって決定され得ることが理解される。

容器システム１０の容器は、医療分野における使用に適切な成体適合性材料（ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）ベースの材料、および非ＰＶＣベースの材料が挙げられるが、これらに限定されない）から作製され得る。この容器材料は、公知の滅菌技術（例えば、オートクレーブ（これに限定されない））によって滅菌され得る材料であるべきである。あるいは、充填された容器１６はオートクレーブされ得、そして空の容器は、他の形態の滅菌（例えば、電子ビームまたはγ線照射）によって滅菌され得る。容器システム１０は、別々に滅菌した部分を連結し、そして接続点を、例えば、米国特許第５，００９，６５４号（これは、本明細書中で参考として援用される）に記載されるような様式で、電子ビームによって滅菌することによって、アセンブルされ得る。

容器の内部容積は、必要に応じて変動し得、そして所定の容器に保蔵または導入されるべき血液製剤または他の溶液の容積に依存する。暫定容器１２は、空であり得、そしてアフェレーシスまたは他の（例えば、手動の）血液収集手順によって収集された血液製剤の容積を保持するのに十分な内部容積を有し得る。１つの好ましい実施形態において、収集された血液成分が、血漿中に血小板を含む場合、暫定容器１２は、約５００ｍｌと１ｌとの間の液体を保持するのに十分な内部容積を有し得る。

１つの好ましい実施形態において、暫定容器１２は、可塑剤（例えば、ＤＥＨＰ、ＴＥＨＴＭまたはクエン酸エステル（ｎ−ブチリルトリ−ｎ−ヘキシルシトレートが挙げられるが、これに限定されない）で可塑化された熱可塑性材料（例えば、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ））から作製され得る。このような可塑化ＰＶＣから作製される容器は、Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓから、製品コードＰＬ−１４６、ＰＬ−１２４０およびＰＬ−２２０９として入手可能である。もちろん、他の熱可塑性材料（スチレンエチレンブチレンスチレン（ＳＥＢＳ）ブロックコポリマー（例えば、ＫＲＡＴＯＮ（登録商標）またはエチレン−ビニル−アセテートおよびポリプロピレンとブレンドされた他のポリオレフィンコポリマーを含む）もまた、暫定容器１２を作製するために使用され得る。容器１２での使用に適切な材料のなお別の例は、超低密度ポリエチレンおよびエチレンビニルアセテートとブレンドされた上記のＳＥＢＳブロックコポリマーを含む材料である。このような容器はまた、Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓから、それぞれ、コードＰＬ−７３２およびＰＬ−２４１０として入手可能である。

図１に示されるように、容器１２は、いくつかのチュービングポート１７および１９を備え得、これらのチュービングポート１７および１９は、チュービングポートから延び、そして他の容器１４および１６と連絡する、プラスチックチュービング１８および２０を備える。容器１２は、さらに、例えば、図５に示されるような血液成分供給源２６への取り付けのための、チュービングポート２１および付随するチューブ２２を備え得る。容器１２はまた、病原体不活化処理２８のための使い捨て処理セットへの取り付けのための、別個のポートおよびチューブ（示さず）を備え得る（図１０）。あるいは、既存のチュービング１８、２０または２２のうち１つが、このような取り付けのために使用され得る。必要に応じて、図２に示されるように、容器システム１０はまた、暫定容器１２において血液成分をサンプリングするための、サンプリングポーチ１３を備え得る。サンプリングポーチ１３は、チュービング２４によって、暫定容器１２に予め取り付けられ得る。

図１に示される好ましい実施形態において、容器システム１０は、空の過剰流体容器１４を備える。１実施形態において、収集された血液成分が、血漿中に懸濁された血小板を含む場合、過剰流体容器１４は、以下により詳細に記載されるように、どんな量の暫定容器１２から移された過剰の血漿でも保持するのに十分な内部容積を有するべきである。例えば、２つのこのような実施形態において、過剰流体容器１４は、約４００ｍｌの流体を保持するのに十分な内部容積を有し得る。

過剰流体容器１４は、任意の熱可塑性材料から作製され得る。１つの好ましい材料は、可塑化ポリ塩化ビニルを含む熱可塑性材料である。この型の容器もまた、Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓから、コードＰＬ−１４６またはＰＬ−１２４０として入手可能である。もちろん、他の適切な可塑性材料もまた、使用され得る。

合成媒体容器１６は、収集された血液成分の処理において使用するための液体合成媒体を充填された容器として提供される。好ましくは、合成媒体容器１６は、血液成分と合わせるために必要な媒体の量を保持するのに十分な内部容積を有し得る。例えば、収集された血液製剤が血漿中の血小板である場合、容器１６は、少なくとも約２５０ｍｌの合成保存媒体を保持し得る。合成媒体容器１６は、任意の適切な生体適合性の熱可塑性材料から作製され得る。好ましくは、１つのこのような材料としては、上記の可塑化ＰＶＣ材料が挙げられる。他の適切な材料としては、超低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアミドおよび上記のＳＥＢＳコポリマーのブレンドが挙げられる。このような材料から作製される容器は、Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓから、製品コードＰＬ−１４６、ＰＬ−１２４０およびＰＬ−２４１１として入手可能である。

合成媒体自体は、血液成分の処理（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）、処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、調整および／または保存において適切かつ有用な、任意の媒体であり得る。例えば、液体合成媒体は、成分の引き続く病原体不活化処理を増強する媒体であり得る。あるいは、液体合成媒体は、保存の間の血液成分の寿命を延長させるように設計された保存媒体であり得る。液体合成媒体はまた、病原体不活化処理の効力を増大し、かつ血液製剤の保存寿命を延長させる媒体であり得る。

処理準備のできた血小板製剤を調製する場合、合成保存媒体は、血小板の長期保存に適切な任意の媒体であり得る。適切な保存媒体の例は、米国特許第Ｒｅ．３２，８７４号、同第４，６９５，４６０号、同第４，８２８，９７６号（これらは全て、本明細書中で参考として援用される）に記載される。他の適切な媒体としては、塩化ナトリウム溶液、酢酸ナトリウム溶液およびクエン酸ナトリウム溶液が挙げられる。

供給源血液成分が赤血球である場合、なお他の合成媒体が、病原体不活化のために赤血球を調整するために使用され得る。適切な溶液の例は、米国特許第５，９０６，９１５号および同第４，２６７，２６９号（これらもまた、本明細書中に参考として援用される）に記載される。処理準備のできた赤血球製剤の調製および調整において特に好ましいものは、米国特許第５，９０６，９１５号に記載されるような溶液であり、これは、少なくともクエン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、アデニンおよびマンニトール、ならびに必要に応じてデキストロースを含む。最も好ましいのは、約２５ｍＭのクエン酸ナトリウム二水和物、約４．４ｍＭの一塩基性リン酸ナトリウム、約１６ｍＭの二塩基性リン酸ナトリウム、約１．５ｍＭのアデニン、約３９．９ｍＭのマンニトールおよび必要に応じて、約４５．４ｍＭのデキストロースを含み、７．０〜７．５のｐＨ、好ましくは約７．３〜７．５のｐＨを有する、溶液である。この溶液は、Ｅｒｙｔｈｒｏｓｏｌ（またはＥ−ｓｏｌ）として公知であり、そしてＢａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能である。Ｅ−ｓｏｌは、２つの別個の部分として、赤血球に添加され得る。Ｉ部（しばしば、Ｅ−ｓｏｌ Ａと称される）は、約２６．６ｍＭのクエン酸ナトリウム、約１７．０ｍＭの二塩基性リン酸ナトリウム、約４．７ｍＭの一塩基性リン酸ナトリウム、約１．６ｍＭのアデニン、および約４２．５ｍＭのマンニトールを含み、そしてＩＩ部は、デキストロースを含む。Ｅ−ｓｏｌ ＡのｐＨは、約７．０〜７．５であり得、そして好ましくは、約７．３〜７．５であり得る。上記組成物は、±１５％だけ、上記の濃度を改変することによっても、作製され得る。

血小板の保存のために好ましい保存媒体は、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムを含む媒体である。より好ましくは、合成保存媒体は、約４５〜１２０ｍＭの間の塩化ナトリウム、５〜１５ｍＭのクエン酸ナトリウム、２０〜４０ｍＭの酢酸ナトリウムおよび２０〜４０ｍＭのリン酸ナトリウムを含み、約７．０〜７．４、そして好ましくは約７．２のｐＨを有する、媒体である。

さらにより好ましい実施形態において、合成血小板保存媒体は、約７０〜９０ｍＭの塩化ナトリウム、約８〜１２ｍＭのクエン酸ナトリウム、約２５〜３５ｍＭの酢酸ナトリウムおよび約２２〜５ ｍＭのリン酸ナトリウム（これは、種々のプロトン化リン酸ナトリウム種（例えば、二塩基性リン酸ナトリウムおよび一塩基性リン酸ナトリウム）の組み合わせであり得る）を含み得る。このような溶液のｐＨは、約７．０〜７．４であり、そして好ましくは約７．２である。最も好ましいのは、約７．２の任意のｐＨおよび以下の表１に示される処方を有する、合成保存媒体である。

上記の型の保存媒体は、Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩｌｌｉｎｏｉｓからＩｎｔｅｒｓｏｌ^ＴＭの名称で、入手可能である。もちろん、上記の処方が、媒体についての最初の処方であり、そしてｐＨの変化および調節に起因して、いくつかの成分の共役塩基に対する酸の比率は、シフトし得、従って、調製および保存の間に最初の処方を変更し得る。

上記血小板保存媒体は、少なくとも５日間、おそらく約７日以上、保存の間、収集された血小板の寿命を延ばすのに有効である。特定の確立された血小板病原体不活化手順およびプロトコル（特に、病原体不活化化合物として、５’−（４−アミノ−２−オキサ）ブチルー４，５’，８−トリメチルソラレンのようなソラレンを使用するプロトコル）において病原体不活化の効力を増強するのに有効である。このような病原体不活化プロトコルの例は、米国特許第５，５７８，７３６号および同第５，５９３，８２３号（両方が、本明細書中において参考として援用される）に記載される。

例えば、固定濃度の光化学化合物（例えば、ソラレン）および実質的に一定の再現可能な線量の紫外（ＵＶＡ）光が与えられると、病原体不活化は、収集される血小板が懸濁される血漿のいくらかを除去し、本明細書中に記載されるタイプの合成保存媒体で置き換える場合に改善されることが発見された。同時に、インビトロの血小板機能を維持するために、いくらかの血漿が必要とされることが発見された。従って、不活化効率とインビトロ血小板機能の維持との間のバランスが得られ、そしてこれらの確立された血小板病原体不活化プロトコルの一部になっている。

このバランスを達成するために、血小板について特定の確立された病原体不活化プロトコルは、血小板が、血小板の量に対して選択された量の合成媒体で懸濁されることを必要とする。１つのこのような確立された方法において、最終血小板産物は、約５０〜８０％（容積による）の合成血小板保存媒体（塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムを含む）および約２０〜５０％（容積による）の血漿を含む。より好ましくは、最終血小板産物は、約６０〜７０％（容積による）の合成血小板保存媒体（塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムを含む）および約３０〜４０％（容積による）の血漿を含む。さらにより好ましい実施形態において、病原体不活化プロトコルが５’−（４−アミノ−２−オキサ）ブチル−４，５’，８−トリメチルソラレンを病原体不活化化合物として使用する場合、処理−準備血小板産物は、約６５％（容積による）の上記表１に記載されるタイプの合成媒体および約３５％（容積による）の血漿を含むべきである。

合成媒体２２（必要に応じて、血漿と混合される）は、他のタイプの病原体不活化化合物を使用する他の病原体不活化系のために血小板濃度を調整し得る。例えば、他の病原体不活化系は、他の病原体不活化化合物（例えば、フタロシアニン誘導体、フェノチアジン誘導体（メチレンブルーまたはジメチル−メチレンブルーを含む）；内因性および外因性の光感作因子（例えば、アロキサジン、イソアロキサジン（リボフラビンを含む）、ビタミンＫ、ビタミンＬ、ナフスソギノン（ｎａｐｔｈｔｈｏｇｕｉｎｏｎｅ）、ナフタレン、ナフトール、および他の病原体不活化化合物（米国特許第６，２５８，５７７号、同第６，２６８，１２０号、および同第６，２７７，３３７号（これらは、本明細書中において参考として援用される）に開示される）、または「Ｐｅｎ １１０」（Ｖ．Ｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．によって作製される）（Ｉｎａｃｔｉｎｅ^ＴＭ化合物としても公知である）））を使用し得る。

赤血球病原体不活化方法において有用であり得る病原体不活化化合物の例としては、上記に開示される病原体不活化因子、および米国特許６，０９３，７２５号および米国出願番号０９／５３９，２２６（２０００年３月３０日に出願された）（これは、核酸親和性を有する化合物の使用に関し、そしてマスタード基、またはマスタード基等価物またはマスタード基中間体を含む）に開示される病原体不活化因子が挙げられる。米国特許６，０９３，７７５号および米国出願番号０９／５３９，２２６は、本明細書中において参考として援用される。赤血球病原体不活化のための好ましい化合物は、ｐ−アラニン、Ｎ−（アクリジン−９−イル）、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］エチルエステルである。

ここで、処理−準備血液製剤（例えば、本発明に従う血小板）を調製する方法に戻り、容器システム１０の暫定容器１２は、収集された血小板２６の供給源に装着するように適合される（図４）。供給源容器２６は、滅菌様式で、ジョイントチュービング２２および２７によって、暫定容器１２に装着され得る。好ましくは、滅菌様式のジョイントチュービングのための方法およびシステムは、血液処理の分野において周知である。暫定容器１２および供給源容器２６のチュービングを装着するための１つの特に有用なシステムは、米国特許第５，８０２，６８９号（これは、本明細書中において参考として援用される）に一般的に記載されるＴｅｒｕｍｏ ＳＣＤ３１２滅菌接続デバイスである。滅菌接続のための他の可能な手段はまた、当業者に公知であり、そして認識される。いずれにせよ、一旦、滅菌接続が作製されると、供給源容器２６からの供給源血小板は、暫定容器１２に移される。

容器システム１０および血液製剤を調製する関連する方法は、ある容量の血小板中に懸濁された、少なくとも標準治療用量の約３×１０^１１個の血小板を含む、供給源血小板から血小板産物を調製するための特定の適用を見出す。上に示されるように、治療用量の約３×１０^１１個の血小板は、いくつかの単位のプールされたランダムなドナーの血小板から構成され得る。より好ましくは、このような血小板は、Ｂａｘｔｅｒ ＣＳ３０００、Ｂａｘｔｅｒ Ａｍｉｃｕｓ（登録商標）、ＣＯＢＥ Ｓｐｅｃｔｒａ、ＣＯＢＥ Ｔｒｉｍａ、Ｈａｅｍｏｎｅｔｉｃｓ ＭＣＳ ＰｌｕｓならびにＦｒｅｓｅｎｉｕｓ ＡＳ−１０４、ＡＳ−２０４、およびＣｏｍ．ｔｅｃ．のようなアフェレーシス機器を使用するアフェレーシスによって得られる。上で同定されたタイプのいくつかのアフェレーシスシステムは、例えば、米国特許第５，７０４，８８９号、同第５，４９６，２６５号、同第５，７２０，７１６号、および同第６，１１３，５５４号に記載される。

しかし、これらの市販のアフェレーシスシステムのうちのいくつかを使用して収集された血小板は、しばしば、所望の量の血漿よりも多く懸濁され、そしてこのようなシステムは、選択された量または受容可能なタイプの合成媒体を添加するための容易に利用可能な手段を有さない。例えば、使用されるアフェレーシスデバイスに依存して、血小板は、多かれ少なかれ濃縮され、結果として、多かれ少なかれ、血漿を含み得る。しかし、最も代表的には、収集される血漿（血小板を含む）の容量は、約３００ｍｌである。約３００ｍｌの血漿中に保存される血小板は、病原体不活化のための特定の確立された方法（特に、ソラレン光活性化化合物を使用する方法）の一部としての処理に重要可能でないかもしれない。このように確立された方法を使用する病原体不活化のため、および保存のため、血小板産物は、選択された量（および／または比率）の合成媒体および血漿中に懸濁されなければならない。手短には、得られる血小板産物は、多くの場合において、このように確立されたプロトコルにおいて処理に適切（すなわち、「処理−準備」）であり、延長された保存に適切な血小板産物に「変換」されなければならない。

従って、本発明の１つの実施形態において、過剰な量の血漿を含む供給源血小板は、合成保存媒体の添加の前に、過剰な血漿のうちのいくらかを除去されなければならない。従って、供給源容器２６を暫定容器１２に接続（例えば、滅菌接続）し、そして血漿中に懸濁された約２５０〜３５０ｍｌの血小板（図５において６０として指定される）を移動した後に、暫定容器１２内に存在する血漿中の血小板は、血小板から過剰の血漿を分離するために遠心分離され得る。遠心分離の間、フローコントロールデバイス２３および２５（図１）は、閉位置にあり、暫定容器１２からの流体の流れを妨げる。１つの実施形態において、Ｓｏｒｖａｌ ＲＣ ３Ｂ Ｐｌｕｓ遠心分離機は、約６分間、約３８００ｒｐｍで回転されて、血漿からの血小板の十分な分離を達成し得る。もちろん、他の速度、「ｇ」力および遠心分離時間もまた、このような分離を達成するために使用され得る。

いずれの場合においても、遠心分離において、血漿は、一般的に、図６に示されるように、暫定容器１２において上層６２を形成し、いくらかの血漿６４内に懸濁された血小板濃縮物は、下層を形成する。次いで、上側血漿層６２は、図７に一般的に示されるように、チュービング１８を介して（フローコントロールデバイス２５を開くことによって）暫定容器１２から過剰流体容器１４に絞り出される（ｅｘｐｒｅｓｓ）。過剰な血漿は、手動によって、容器を絞って血漿層を除去することによって、またはより好ましくは、生物学的流体の分離された層の絞り出しのために特異的に設計されたデバイスを使用して、押し出され得る。このようなデバイスは、当業者に公知であり、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩｌｌｉｎｏｉｓのＢａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能である。

暫定容器１２から除去される血漿６２の量または残っている血漿中の血小板濃縮物の量は、暫定容器１２または過剰の液体容器１４のいずれかを秤量することによって決定され得る。例えば、元の血小板供給源が３００ｍｌの血漿中の血小板を含む１つの実施形態において、（遠心分離後に）過剰の血漿は、暫定容器中に残る容量が、約１０５ｍｌの血漿中の血小板であること、または暫定容器から除去される血漿の容量が、約１９５ｍｌであることを秤量することによって決定されるまで、暫定容器１２から除去される。

一旦、過剰の血漿６２が、暫定容器１２から除去されると、フローコントロールデバイス２３は、開けられ、そして容器１６からの合成保存媒体７０が、図８に示されるように、暫定容器１２内に導入され得る。上記の特定の実施形態において、結晶中の血小板濃縮物の容積は、約１０５ｍｌであり、添加される合成保存媒体の容積は、約１９５ｍｌであり、このようにして、血小板濃縮物を合成保存媒体および血漿７６内に提供する（図８）。従って、添加される合成媒体の量は、除去される血漿の量によって決定され得る。添加される合成媒体の量はまた、媒体が移されるので、容器１６の重さをモニタリングすることによって、または容器１２および／または１６内の変化する流体レベルを単純に観測することによって、決定され得る。１つの実施形態において、合成保存媒体容器１６は、１９５ｍｌの媒体で満たされ得、従って、容器１６を完全に空にすることによって、必要とされる量の媒体が、媒体および血漿の必要とされる比を達成するために添加されている。フローコントロールデバイス２３および２５はまた、必要に応じて、容器からの血漿および／または保存媒体の流れを制御するために、チュービング１８および２０と関連して使用され得る。

一旦、合成保存媒体が暫定容器１２に添加されると、必要な場合、過剰流体容器１４からいくらかのさらなる血漿６２が、所望な場合、暫定容器１２に戻されるように添加されて、選択された合成保存媒体 対 血漿の比を達成し得る。いずれにせよ、上記のように、血小板の病原体不活化のための１つの確立されたプロトコルにおいて、この比は、約６０〜７０％の保存媒体 対 ３０〜４０％の血漿の間であるべきである。より好ましくは、血小板は、６５：３５の合成保存媒体 対 血漿の比で懸濁される。

一旦、血小板保存媒体と血漿を、所望の量および比で組み合わせると、血小板産物は、ここで、処理−準備されており、図１０に一般的に示される血小板不活化システムに連結（例えば、滅菌様式で）され得る。血小板産物は、セット２８の暫定容器１２から、病原体不活化処理のために設計された使い捨て処理セットに移され得る。このような処理セットの例は、１９９９年６月３日に出願された、米国出願番号０９／３２５，５９９に記載され、これは、本明細書中において参考として援用される。暫定容器１２は、既存のチュービング１８、２０、２２または別の専用のチューブ（図示せず）のうちの少なくとも１つによって、セット２８（光化学化合物を保持する容器４０および処理容器４２を含む）に装着され得る。使い捨て処理セットは、病原体不活化処理に必要なさらなる容器を備え得る。

他の実施形態もまた本発明の範囲から逸脱することなく可能であることが、認識される。代替の実施形態において、供給源容器３０中の血小板が実質的に濃縮される場合、分離工程は、必要でなくても良い。従って、図３に示されるように、容器システム１０は、過剰の血漿を受容するための過剰流体容器１４を備えなくても良い。この実施形態において、いくらかであって多量ではない残留血漿を伴う治療用量の血小板は、さらなる分離工程を必要とすることなく、暫定容器１２に単純に移され得る。

従って、アフェレーシスによって収集された治療用量の血小板における血漿の容量が認識され、さらなる分離工程が必要とされない場合、選択された量の合成保存媒体が、６５：３５の保存媒体 対 血漿の所望の比を得るために添加され得る。次いで、血小板産物は、病原体不活化処理セット中での処理のために病原体不活化処理セットへ装着するために準備され得る。

同様に、血小板以外の血液製剤が調製される場合、さらなる分離（遠心分離または他の手段による）は必要とされなくて良い。例えば、処理−準備血漿産物が調製される場合、さらなる分離は、存在する任意の残留する血液成分（赤血球、血小板）の量に依存して、必要とされてもされなくても良い。同様に、処理−準備赤血球産物が調製される場合、さらなる分離が必要とされなくても良い。従って、いずれの場合においても、過剰の流体容器に必要とされてもされなくても良い。

血小板が十分に濃縮され、そして供給源血小板を伴う血漿の容量が既知である別の実施形態において、暫定容器１２は、既に、必要な容量または量の合成保存媒体を含み得る。従って、濃縮された血小板は、供給源容器から暫定容器（既に、必要とされるまたは所望の量で合成保存媒体を含む）に移され得る。従って、この実施形態において、血小板産物を含む暫定容器を病原体不活化のための使い捨て処理セットに連結する前に、さらなる処理は必要ではない。

上記記載は、単に説明の目的で提供されており、実施形態および方法のさらなる改変が、添付の特許請求の範囲に記載される本発明から逸脱することなく、可能であることが理解される。

図１は、本発明を具体化する容器システムの平面図である。 図２は、本発明を具体化する代替の容器システムの平面図である。 図３は、本発明を具体化する別の代替の容器システムの平面図である。 図４は、本発明の方法を具体化する工程を示す、流れ図である。 図５は、血小板供給源の取り付け前の、図１の容器システムの平面図である。 図６は、血漿への血小板供給源の分離および暫定容器における血小板濃縮の後の、図１の容器システムの平面図である。 図７は、暫定容器からの分離された血漿の除去および過剰流体容器への移動の後の、図１の容器システムの平面図である。 図８は、暫定容器への合成保存媒体の添加後の、図１の容器システムの平面図である。 図９は、過剰流体容器から暫定容器への血漿の添加後の、図１の容器システムの平面図である。 図１０は、病原体不活化処理のための処理セットへの取り付け前の、本発明を具体化する容器システムの平面図である。

Claims (24)

1. 病原体不活化処置の準備の出来た血液生成物を調製するための方法であって、該方法は、以下：
   少なくとも１つの暫定容器および液体合成媒体容器を備える容器システムを提供する工程であって、ここで、該媒体容器が、該暫定容器と流体連絡する、工程；
   該容器システムとは別個に、一定量の血液または血液成分を含む供給源容器を提供する工程；
   該供給源容器および該暫定容器を、流体連絡させる工程；
   該暫定容器に該血液または血液成分を移す工程；
   選択された量の該血液または血液成分を、選択された量の該合成媒体と合わせる工程、
   を包含する、方法。
2. 前記血液成分が実質的に赤血球を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記血液成分が実質的に血小板および血漿を含む、請求項１に記載の方法。
4. 前記血液成分が実質的に血漿を含む、請求項１に記載の方法。
5. 請求項１に記載の方法であって、該方法は、前記移す工程の前に、合成媒体に対する血液成分の選択された比率を達成するように前記血液成分と組み合わせるために必要とされる前記合成媒体の量を評価する工程を包含する、方法。
6. 請求項１に記載の方法であって、前記合わせる工程が、前記媒体容器からそれぞれの流体連絡を介して前記暫定容器へと、前記合成媒体を直接的に移すことにより実施される、方法。
7. 請求項１に記載の方法であって、前記供給源容器および暫定容器を流体連絡させる工程が、実質的に滅菌様式で実施される、方法。
8. 滅菌連絡デバイスが使用される、請求項７に記載の方法。
9. 請求項１に記載の方法であって、前記血液成分を前記合成媒体と合わせる工程の前に、該供給源容器を遠心分離して水性溶液から血液成分を分離する工程、および該溶液の少なくとも一部分を取り出す工程をさらに包含する、方法。
10. 請求項９に記載の方法であって、前記取り出された水性溶液の量を決定する工程または前記血液成分に合わせるべき前記合成媒体の量を決定する工程をさらに包含する、方法。
11. 血小板、合成貯蔵媒体および血漿を含む血液血小板生成物を調製するための方法であって、該方法は、以下：
    暫定容器および液体合成血小板貯蔵媒体を含む容器を備える容器システムを提供する工程であって、ここで、該媒体容器が、該暫定容器と流体連絡する、工程；
    血漿中に懸濁された一定量の血小板を含む供給源容器を提供する工程；
    該暫定容器に該供給源容器を接続する工程；
    該暫定容器に、該血漿中に懸濁された血小板を移す工程；
    合成貯蔵媒体と血漿との選択された比率を達成するように、該血漿中に懸濁された血小板を該合成貯蔵媒体と合わせる工程、
    を包含する、方法。
12. 請求項１１に記載の方法であって、該方法は、以下：
    過剰流体容器をさらに備える容器システムを提供する工程；
    前記暫定容器に前記血小板を移す工程の後であるが、該血小板を前記貯蔵媒体と合わせる工程の前に、該血小板を、濃縮した血小板と血漿へと分離する工程；
    該過剰流体容器に選択された量の該分離した血漿を移す工程；
    選択された量の該貯蔵媒体を該暫定容器に導入する工程；および
    必要とされる場合、該相対量を達成するために過剰流体容器から該暫定容器に血漿を移す工程、
    をさらに包含する、方法。
13. 請求項１２に記載の方法であって、該方法は、
    前記暫定容器に約２５０〜３５０ｍｌの３×１０^１１個の血小板を移す工程；および
    前記過剰流体容器に約１８０〜２００ｍｌの血漿を移す工程；
    をさらに包含する方法。
14. 前記濃縮した血小板に約１８０ｍｌの合成貯蔵媒体を添加する工程を包含する、請求項１３に記載の方法。
15. 塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびリン酸ナトリウムをほぼ含む合成貯蔵媒体を含む容器を提供する工程を包含する、請求項１１に記載の方法。
16. 約４５〜１２０ｍＭの塩化ナトリウム、約５〜１５ｍＭのクエン酸ナトリウム、約２０〜４０ｍＭの酢酸ナトリウム、および約２０〜４０ｍＭのリン酸ナトリウムを含む合成貯蔵媒体を含む容器を提供する工程を包含する、請求項１５に記載の方法。
17. 約７７．４ｍＭの塩化ナトリウム、約１０．８ｍＭのクエン酸ナトリウム、約３２．５ｍＭの酢酸ナトリウム、および約２８．２ｍＭのリン酸ナトリウムを含む合成貯蔵媒体を含む容器を提供する工程を包含する、請求項１５に記載の方法。
18. 前記合わせる工程の後に、使い捨ての病原体不活化処理セットに前記暫定容器を接続する工程をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
19. 前記合成貯蔵媒体および血漿中の血小板の相対量が、血漿中において、ほぼ、貯蔵媒体６０〜７０％：血小板３０〜４０％である、請求項１１に記載の方法。
20. 血小板、合成貯蔵媒体、および血漿を含む血液血小板生成物を調製するための容器システムであって、該容器システムは、以下：
    塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびリン酸ナトリウムを含む合成貯蔵媒体を含む容器と流体連絡する空の暫定容器；
    該流体経路と結合した流体制御デバイス；
    を備え、
    該暫定容器が、少なくとも１治療用量の血小板を含む血小板供給源に対して滅菌連絡するように適合されている、容器システム。
21. 請求項２０に記載の容器システムであって、該容器システムは、空の過剰流体容器および流体経路をさらに備え、該流体経路は、該過剰流体容器と前記暫定容器との間の流体連絡を提供する、容器システム。
22. 前記合成貯蔵媒体が、約４５〜１２０ｍＭの塩化ナトリウム、約５〜１５ｍＭのクエン酸ナトリウム、約２０〜４０ｍＭの酢酸ナトリウム、および約２０〜４０ｍＭのリン酸ナトリウムを含む、請求項２０に記載の容器システム。
23. 前記合成貯蔵媒体が、約７７．４ｍＭの塩化ナトリウム、約１０．８ｍＭのクエン酸ナトリウム、約３２．５ｍＭの酢酸ナトリウム、および約２８．２ｍＭのリン酸ナトリウムを含む、請求項２０に記載の容器システム。
24. 前記暫定容器が、使い捨ての病原体不活化処理セットとの流体連絡を確立するための流体経路を備える、請求項２０に記載の容器システム。

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