TW201625194A - 灌注劑型 - Google Patents

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Abstract

本發明係相關於使醫院或診所能夠將藥物劑量給藥予對其需要的病患並同時避免靜脈給藥前的操作、稀釋、還原、分裝、消毒、轉移、處理或合成之步驟的方法。 本發明係進一步相關於一種灌注系統，該系統包含不同組的灌注容器，每個容器包含立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的藥物灌注溶液，其中此組灌注容器單獨或結合地提供所需藥物劑量的直接靜脈內給藥予對其需要的病患，如此所輸送劑量相等於所計算劑量或在該所計算劑量的 ± 5%之內。

Description

灌注劑型
本發明係相關於使醫院或診所能夠將藥物劑量給藥予需要的病患並同時避免靜脈給藥前的操作、稀釋、還原、分裝、消毒、轉移、處理或合成之步驟的方法。 本發明係進一步相關於一種灌注系統，該系統包含不同組的灌注容器，每個容器包含立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的藥物灌注溶液，其中這組灌注容器單獨或結合地提供所需藥物劑量的直接靜脈內給藥予對其需要的病患，如此所輸送劑量相等於所計算劑量或在該所計算劑量的 ± 5%之內。
有與大多數商業上可得的腸胃外劑型，特別是化療劑的腸胃外劑型相關的缺點。 1.       首先，不能將這些市售產品直接給藥予病患而是需要操作，在注入之前需要使用合適的溶劑將濃縮的溶液稀釋或將凍乾的粉末還原。 2.       其次，除了不方便外，操作使涉入的人員（工人、藥劑師、醫務人員、護士）暴露於暴露在細胞毒性藥物的風險中。 3.       任何操作可能影響在靜脈灌注中所需的無菌性，特別是當它們被設計為不含防腐劑時。 4.       於製備此靜脈注入的溶液時，理想的最佳條件(例如藥物最穩定的所希望之pH)受到干擾。因此，若儲存注入液，降解作用可能發生地更加快速。 5.       人類的操作係與藥物（medication）/給藥（dosing）誤差相關聯。特別是抗癌藥物具有低治療指數（therapeutic index）。給藥或給藥速率方面的藥物誤差可能有非常不樂見的後果並且造成不利的治療結果。 本發明提供了一個方法，此方法實現藥物的精確給藥予病患，同時避免上述提及的誤差。本發明的方法免去了藥物希望劑量的靜脈給藥前之操作、稀釋、還原、分裝、消毒、轉移、處理或合成的步驟。
本發明提供了一個使醫院或診所能夠將藥物劑量給藥予對其需要的病患，並同時避免靜脈給藥前的操作、稀釋、還原、分裝、消毒、轉移、處理或合成之步驟的方法，該方法包含： (a) 操作包含第一較高濃度的立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的藥物灌注溶液之第一組的灌注容器，以及包含第二濃度的立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的藥物灌注溶液之第二組的補充（top-up）灌注容器，以及隨選地具有第三濃度的立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的藥物灌注溶液之第三組的補充灌注容器，該藥物的第一濃度係高於第二與第三濃度，在每一組灌注容器內的容器體積範圍自較低至較高體積， (b) 根據至少一個病患的參數計算要給藥予病患的劑量，並提供從第一組選擇一或更多灌注容器，且必要的話從第二或第三組選擇一或更多補充灌注容器，以及從所選擇的灌注容器直接地給藥該藥物的指示，如此所輸送劑量係相等於所計算劑量或在所計算劑量的 ± 5%之內， (c) 連同指示提供給經銷商或醫院或診所第一組的灌注容器與第二或第三組的補充容器。 根據本發明的進一步方面，提供了一灌注系統，該系統包含： 包含第一較高濃度的立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的藥物灌注溶液之一第一組的灌注容器，以及包含第二濃度的立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的藥物灌注溶液之第二組的補充（top-up）灌注容器，以及隨選地具有第三濃度的立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的藥物灌注溶液之第三組的補充灌注容器，該藥物的第一濃度係高於第二與第三濃度，第一至第三組灌注容器體積範圍自較高體積至較低體積， 從第一組選擇一或更多灌注容器，且必要的話從第二或第三組選擇一或更多補充灌注容器，以及從所選擇的灌注容器直接地給藥該藥物的指示，如此所輸送劑量係相等於根據至少一個病患的參數所計算劑量或在該所計算劑量的 ± 5%之內， 其中這組灌注容器單獨或結合地提供所需藥物劑量的直接靜脈內給藥予對其需要的病患，如此所輸送劑量係相等於所計算劑量或在該所計算劑量的 ± 5%之內。
該用語「灌注（perfusion）」如同本發明文中所使用地，意指流體經由淋巴系統或血管通過至器官或組織，特別地，此用語意指對於病患之緩慢的或延長的靜脈內注入或活性成分溶液的給藥。 該用語「立即可注入的（ready-to-infuse）」或「直接地給藥（directly administering）」或「直接靜脈內注入（direct intravenous infusion）」或「直接輸送（direct delivery）」如同本文所使用地意指藥物水溶液的直接靜脈內注入至病患而不涉及藥物溶液的靜脈腸胃外給藥前任何操作、稀釋、還原、分裝、消毒、轉移、處理或合成的中間步驟。可將藥物水溶液由灌注容器直接地腸胃外給藥。 該用語「計算劑量（calculated dose）」如同本文所使用地，意謂視可能影響劑量計算的病情或在其他方面的指標與病患參數，例如體表面積、體重、腎清除或肝功能與其他因素而要給藥予病患的藥物劑量。 該用語「輸送劑量（delivered dose）」如同本文所使用地，意謂由第一組灌注容器以及隨選地由第二與第三組被輸送至病患的藥物劑量。根據本發明的方法之輸送劑量係相等於計算劑量在該計算劑量的 ± 5%之內。可以輸送劑量與計算劑量間的差除以計算劑量之%計算變異%。 該用語「補充灌注容器（top-up perfusion containers）」意指含有低於在主要或第一組容器中存在的藥物水溶液濃度的濃度之藥物水溶液的灌注容器。 該用語「無菌的（sterile）」或「滅菌的（sterilized）」如同本發明內文中所使用地，意謂已處於無菌狀態，並且尚未接著暴露於微生物的汙染的溶液，即，存在於灌注容器內的水溶液的無菌性未受到破壞。 該用語「穩定的（stable）」如同本文中所使用地意謂當將此劑型儲存於室溫下（大約25°C及40%相對溼度）12個月，較佳地18個月，更較佳地24個月時，容器中填充的灌注水溶液如同符合可接受的規範所表現地在物理上以及化學上是穩定的。 根據本發明的方法或系統，提供了第一組灌注容器，該容器包含第一較高濃度之立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的藥物溶液。此溶液一般地以比起來自其他組灌注容器的藥物溶液較高濃度以及較高體積給藥。第二或第三組灌注容器包括低於藥物的第一濃度（如同第一組灌注容器中所提供者）之濃度的藥物水溶液。第一至第三組灌注容器體積範圍自較高至較低體積。這些填充無菌藥物水溶液的無菌灌注容器組係特別地於醫藥製造場所而非醫院場域製造，其中可能有已分別地在製造廠或場所製造，並且以散裝體積供應至醫院或藥局的水溶液分裝或混合的中間步驟。將灌注容器填充藥物灌注水溶液，並且將灌注容器於醫藥製造工廠經歷滅菌過程。 一般而言來自第一組容器的容器體積大於來自第二與第三組容器的容器體積，且來自第二組容器的容器體積一般地大於來自第三組容器的容器體積。 根據本發明的具體實施例，來自第一組容器的容器體積大於來自第二與第三組容器的容器體積，並且來自第三組容器的容器體積係約略與來自第二組容器的容器體積相同。一組容器中的每個容器可具有相同體積或不同體積。一般而言一組中的每個容器具有不同體積。 根據一具體實施例，第二與隨選地第三組容器具有具最低關聯體積之第一組容器之容器體積的10%至90%之相關體積；一般而言是50%至75%。 一般地在第一組容器中的藥物溶液濃度為大於第二與第三組容器中的藥物溶液濃度。在第二組容器中的藥物溶液濃度可大於或相等於第三組容器中的藥物濃度。根據一具體實施例，在第二組與隨選地第三組容器中的藥物溶液濃度較第一組容器中的藥物溶液濃度低10%至95%；一般而言低75%至95%。典型地，第二組容器中的藥物溶液濃度為第一組容器中的藥物溶液濃度之10%至30%。典型地，第三組容器中的藥物溶液濃度為第一組容器中的藥物溶液濃度之5%至15%。 可根據至少一個病患參數來計算待給藥予病患的劑量。提供指示，特別是書面指示，以供從第一組選擇一或更多灌注容器且若需要，從第二或第三組選擇一或更多補充灌注容器，並且由所選擇的灌注容器直接地給藥此藥物，這樣所輸送的劑量係相等於所計算劑量或在所計算劑量的 ± 5%之內。適合地，可由病患的體表面積、體重或理想體重、肝功能或腎功能其中之一所組成之群組選擇計算要給藥予病患之劑量所依據的病患參數。在一些較佳的具體實施例中，病患參數為病患的體表面積。 進一步地，本發明可包括將第一組的灌注容器與第二或第三組的補充容器連同指示，一般地以書面指示的形式提供給經銷商或醫院或診所。 本發明的方法或系統避免藥物所希望劑量的靜脈給藥前的操作、稀釋、還原、分裝、消毒、轉移、處理或合成之步驟。適合地，此方法避免任何操作、任何還原或稀釋的步驟，例如涉及傳統凍乾或濃縮產品所涉及的那些步驟。此方法進一步地不涉及在給藥前任何將注入溶液從一容器轉移至另一者，或在給藥前任何的體積調整(即從灌注容器中添加或抽出水溶液)的步驟。因而本發明的方法消除了任何潛在的計算或稀釋誤差的風險以及給藥前的微生物汙染風險。本發明的方法亦消除或極小化藥物被醫院人員的接觸，因而避免任何潛在的與藥物，特別是與具細胞毒性的抗癌藥物相關聯的副作用。 根據本發明的方法或系統之藥物為選自由抗癌症/化療劑、抗生素或抗菌劑、止痛或麻醉劑、α腎上腺素性促效劑、β腎上腺素性促效劑、肌肉鬆弛劑、抗真菌劑、抗病毒劑所組成之群組的活性成分。適合地，此藥物可選自由抗癌症/化療劑，例如但不限於以下所組成群組：伊立替康（irinotecan）、托泊替康（topotecan）、培美曲塞（pemetrexed）、多西他賽（docetaxel）、紫杉醇（paclitaxel）、吉西他濱（gemcitabine）、順鉑（cisplatin）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、卡鉑（carboplatin）、亞葉酸（leukovorin）、依托泊苷（etoposide）、阿黴素（doxorubicin）、道諾尼賓辛（daunonibicin）、表柔比星（epirubicin）、伊達比星（idarubicin）、長春新鹼（vincristine）、長春鹼（vinblastine）、長春瑞濱（vinorelbine）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）、異環磷醯胺（ifosfamide）、環磷醯胺（cyclophosphamide）、氮芥（mechlorethamine）、卡莫司汀（carmustine）、達卡巴嗪（dacarbazine）、克拉屈濱（cladribine）、氟維司群（fulvestrant）、培非司亭（pegfilgrastim）、帕米膦酸鹽（pamidronate）、唑來膦酸（zoledronic acid）、米托蒽醌（mitoxantrone）、鏈脲黴素（streptozocin）、絲裂黴素（mitomycin）、慶大黴素（gentamicin）、替尼泊苷（teniposide）；抗菌劑，例如但不限於萬古黴素（vancomycin）、甲氧西林（methicillin）、達托黴素（daptomycin）、妥布拉黴素（tobramycin）、阿米卡星（amikacin）、替卡西林（ticarcillin）；止痛或麻醉劑，例如但不限於咪達唑崙（midazolam）、丙泊酚（propofol）、芬太尼（fentanyl）、雷米芬太尼（remifentanil）、硫戊比妥（thiopental）；肌肉鬆弛劑，例如但不限於羅庫溴銨（rocuronium）、維庫溴銨（vecuronium）、阿曲庫銨（atracurium）；抗真菌劑，例如但不限於伏立康唑（voriconazole）；抗病毒劑，例如但不限於無環鳥苷（acyclovir）。 在較佳的具體實施例中，此藥物係選自由抗癌劑所組成之群組。在一較佳的具體實施例中，此藥物為伊立替康（irinotecan）或其藥學上可接受的鹽類。較佳地，此鹽類為鹽酸鹽。可在本發明的方法中以濃度由大約0.1 mg/ml至大約3.0 mg/ml的範圍；較佳地，由大約0.2 mg/ml至大約2.0 mg/ml的範圍使用伊立替康或其藥學上可接受之鹽類，舉例來說伊立替康鹽酸鹽。 適合地，根據本發明的一較佳的具體實施例，第一組灌注容器包含第一較高濃度之立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的藥物伊立替康鹽酸鹽灌注溶液，其中第一較高濃度範圍可由大約1.0 mg/ml至大約3.0 mg/ml。較佳地，第一較高濃度為1.5mg/ml。根據此具體實施例，第二或第三組注入容器包含濃度範圍可由大約0.1 mg/ml至大約0.8 mg/ml，較佳地由大約0.1 mg/ml至大約0.6 mg/ml之立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的伊立替康鹽酸鹽灌注溶液。較佳地，第二或第三組注入容器包含濃度分別為0.4 mg/ml與0.2 mg/ml之立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的伊立替康鹽酸鹽灌注溶液。 較佳地，根據本發明的此組灌注容器體積範圍可由較低至較高濃度。填充於第一組灌注容器的水溶液體積可由大約50 ml至大約1000 ml，較佳地由大約60 ml至大約800 ml，更較佳地由大約80 ml至大約500 ml變化。適合地，填充於第二與第三組灌注容器的水溶液體積可由大約10 ml至大約100 ml，較佳地由大約25 ml至大約80 ml，更較佳地由大約40 ml至大約60 ml變化。 在一較佳的具體實施例中，其中藥物為伊立替康或其藥學上可接受之鹽類，填充於第一組灌注容器的水溶液體積可由大約50 ml至大約500 ml，較佳地由大約80 ml至大約300 ml 變化。在特定的具體實施例中，第一組容器可包含 90 ml、100 ml、120 ml、150 ml、180 ml、200 ml、210 ml、240 ml、270 ml 或300 ml 的伊立替康或其藥學上可接受之鹽類的水溶液。在此較佳的具體實施例中，填充於第二與第三組補充灌注容器的水溶液體積可由大約10 ml至大約100 ml，較佳地由大約25 ml至大約75 ml 變化。在特定的具體實施例中，第二與第三組補充灌注容器可包含大約50 ml的伊立替康或其藥學上可接受之鹽類的水溶液。在一具體實施例中，可區分具有不同體積的不同組灌注容器。特別是可以視覺區分不同組的灌注容器，例如經由在一些或所有容器上使用不同圖案或顏色。特別是可使用不同顏色來標記。  在一較佳的具體實施例中，藥物為伊立替康鹽酸鹽，且伊立替康鹽酸鹽的立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的灌注溶液具有pH 範圍從大約3.0至4.5，並且伊立替康鹽酸鹽係以範圍由大約1.0 mg/ml至3.0 mg/ml的濃度存在於第一組的注入容器，以及以範圍由大約0.1 mg/ml至0.6 mg/ml的濃度存在於第二或第三組的注入容器中。在一較佳的特定具體實施例中，伊立替康鹽酸鹽係以1.5 mg/ml的濃度以及以範圍由大約50 ml至大約300 ml的體積存在於第一組的注入容器，以0.4 mg/ml的濃度以及以範圍由大約10 ml至大約100 ml的體積存在於第二組的注入容器中，以及以0.2 mg/ml的濃度以及以範圍由大約10 ml至大約100 ml的體積存在於第三組的注入容器中。 在一較佳的具體實施例中，其中藥物為伊立替康鹽酸鹽，目前批准的伊立替康鹽酸鹽產品（Camptosar® ）係被指出以下列兩種治療方案（結腸直腸結合療法以及結腸直腸單一劑療法）用於轉移性結腸直腸癌的治療，其中要輸送的伊立替康目標劑量係基於體表面積（BSA）。 a) 結腸直腸結合療法： ·        在6週的週期中於第1、8、15、22日，90分鐘內、125 mg/m2 伴隨5-氟尿嘧啶與菊白葉酸（leucovorin）的靜脈內（i.v . ）輸注 ·        在6週的週期中於第1、15、29日，90分鐘內、180 mg/m2 伴隨5-氟尿嘧啶與菊白葉酸（leucovorin）的i.v . 輸注 b) 結腸直腸單一劑療法： ·        於第1、8、15、22日，90分鐘內、125 mg/m2 的i.v . 注入，接著2星期的休息 ·        三週一次的90分鐘內、350 mg/m2 i.v . 輸注 本質上來說，對於不同劑量療法根據體表面積之批准劑量為125 mg/m2 或 180 mg/m2 或 350 mg/m2 。對於具有體表面積 1.8m2 的病患而言，可計算所需要的單日目標劑量分別為225mg 或 324mg或630mg。可以本發明的方法，經由選擇第一組注入容器，且若需要則從本發明的第二與第三組注入容器中選擇一或更多注入容器而輸送變異在 ± 5%之內的此劑量。舉例來說，為輸送225 mg劑量，一個人可選擇含有在濃度1.5 mg/ml之150 ml伊立替康鹽酸鹽水溶液的第一組灌注容器。為輸送324 mg，一個人可選擇含有在濃度1.5 mg/ml之210 ml伊立替康鹽酸鹽水溶液的第一組灌注容器，以及額外的含有在濃度0.2 mg/ml之50 ml伊立替康鹽酸鹽水溶液的第二組灌注容器。由這些容器輸送的劑量為325mg，即較所計算的希望劑量324 mg多出 0.3%，在 ± 5%變異限制內。 在此說明性具體實施例中，其中藥物為伊立替康鹽酸鹽，可根據本發明的方法或系統提供合適的指示，以根據病患參數中的一者(例如病患的體表面積)計算要給藥的劑量，並且用以從第一組選擇一或更多灌注容器，以及(如有需要)，從第二或第三組選擇一或更多的補充灌注容器，並且用以由所選擇的灌注容器直接給藥此藥物，這樣所輸送的劑量係相等於所計算劑量或在所計算劑量的 ± 5%之內。此類指示舉例來說列舉於以下表格a、b與c。 根據本發明的方法或系統的一具體實施例，提供了以下表格(a)中根據體表面積作為病患參數之劑量的計算與選擇以125 mg/m2 的劑量給藥伊立替康鹽酸鹽的一或更多灌注容器的指示： 表格 (a)： **  輸送劑量vs計算劑量間的變異% = [((a+b+c)- D]/D X 100 可適當地自第一、第二與第三組灌注容器中選擇一或更多灌注容器，以輸送變異在 ± 5%內的所計算目標劑量。 根據本發明的方法或系統的另一具體實施例，提供了以下表格(b)中根據體表面積作為病患參數之劑量的計算與選擇以180 mg/m2 的劑量給藥伊立替康鹽酸鹽的一或更多灌注容器的指示： 表格 (b)： ** 輸送劑量vs計算劑量間的變異% =  [((a+b+c)- D]/D X 100 可適當地自第一、第二與第三組灌注容器中選擇一或更多灌注容器以輸送變異在 ± 5%內的所計算目標劑量。 根據本發明的方法或系統的另一具體實施例，提供了以下表格(c)中根據體表面積作為病患參數之劑量的計算以及選擇以350 mg/m2 的劑量給藥伊立替康鹽酸鹽的一或更多灌注容器的指示： 表格(c)： ** 輸送劑量vs計算劑量間的變異% =  [((a+b+c)- D]/D X 100 可適當地自第一、第二與第三組灌注容器中選擇一或更多灌注容器以輸送變異在 ± 5%內的所計算目標劑量。 本發明的方法與系統特別地有優勢，由於它避免了靜脈注入的複雜及易出錯的輸送，其使用濃縮溶液，該濃縮溶液需要在靜脈內給藥前預稀釋。舉例來說，在使用目前市面上的濃縮產品Camptosar® 之伊立替康特定劑量的輸送方法與本發明的系統/方法間作比較。為了說明的目的，為輸送總劑量225 mg， Camptosar® 在濃度 20 mg/mL 有三種規格可選擇，即2 ml、5 ml與 15 mL；以下是可遵循的替代方案。 ·          2 ml 小瓶（每瓶包含40mg 伊立替康鹽酸鹽）- 將來自5瓶與第6瓶的1.25 ml 之溶液轉移至另一容器，接著使用稀釋劑例如葡萄糖溶液稀釋至150 ml （將剩餘的來自第6瓶的0.75ml溶液丟棄）。 ·          5 ml小瓶（每瓶包含100mg 伊立替康鹽酸鹽）- 將來自2瓶與第3瓶的1.25 ml 之溶液轉移至另一容器，接著使用稀釋劑例如葡萄糖溶液稀釋至150 ml （將剩餘的來自第3瓶的3.75ml溶液丟棄）。 ·          15ml小瓶（每瓶包含300mg 伊立替康鹽酸鹽）- 11.25ml溶液從15ml小瓶抽出，並且進一步地適量稀釋至150 ml （將剩餘的3.75ml溶液丟棄）。 使用Camptosar® 稀釋與給劑的步驟複雜，需要操作（稀釋）並且容易出錯，且亦涉及藥物溶液的浪費。相反地，本發明的方法提供所希望劑量的便利輸送，避免前述的缺點。因此，很明顯本發明的方法/系統便利地提供包含立即可注入的、穩定的、無菌的伊立替康鹽酸鹽水溶液之不同組的灌注容器與使用來自第一及/或第二或第三組灌注容器的二或更多灌注容器的組合之選擇適宜濃度的指示，以使得精確的劑量被輸送。舉例來說，為了輸送總劑量225 mg，本發明的方法提供了包含150 ml的1.5mg/ml 伊立替康鹽酸鹽之第一組灌注袋以及選擇同者的指示。 在一較佳的具體實施例中的第一組容器與第二和第三組容器中的藥物水溶液在賦形劑方面除了它們的濃度外是相似的。可於調製立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的藥物灌注溶液中使用的藥學上可接受的賦形劑或輔劑包括但不限於pH調整及/或緩衝劑、 張力調節劑、螫合劑、溶劑等。在一具體實施例中，水性的藥物灌注溶液為不含防腐劑的。 適合地，pH調整及/或緩衝劑係用以調整水溶液的pH至藥物溶液穩定的適當範圍。溶液的pH 可在希望的範圍內經由藥學領域已知的pH調整劑及/或緩衝劑的使用來調整。可使用於本發明的pH調整劑及/或緩衝劑可選自但不限於氨丁三醇、乳酸或其鹽類、乙酸或其鹽類、硼酸或其鹽類、磷酸或其鹽類、檸檬酸或其鹽類、酒石酸或其鹽類、鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉以及類似物及其混合物。 在一較佳的具體實施例中，將伊立替康或其鹽類例如(伊立替康鹽酸鹽)的水性灌注溶液調整至pH 範圍大約3.0至大約4.5，較佳地，大約3.5 至 4.25。在一特定的具體實施例中，將溶液的pH調整至大約3.5。 適合地，填充於灌注容器中的水性藥物輸注溶液可包含量足以使溶液等滲至血漿的滲透壓或張力調整劑，即，提供在大約250-375 mOsm/kg，較佳地280-320 mOsm/kg範圍的滲透壓。可於本發明中使用的張力調整劑係選自但不限於葡萄糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、甘露醇、甘油、山梨醇、丙二醇與類似物及其混合物。較佳地，張力調整劑為葡萄糖。 適合地，根據本發明的方法之灌注容器可能為灌注袋、注入袋、彈性包裝袋與軟袋。容器可由適合的材料製成，例如塑膠或其他聚合材料。容器可包括一或更多層的此類材料，因而容器可為單一或多層的。在較佳的具體實施例中，灌注容器的建構材料為使得它可承受定期滅菌例如高壓滅菌法。適合地，灌注容器的建構材料可選自但不限於聚烯烴聚合物、聚乙烯、聚丙烯；環烯烴聚合物、環烯烴共聚物、聚丙烯系聚烯烴聚合物；聚碳酸酯；修飾聚烯烴聚乙烯聚合物或苯乙烯-聚烯烴系聚合物及其嵌段共聚合物。適合地，容器可具有包含硼酸鹽或硼的材料。較佳地，根據一具體實施例，容器不包含聚氯乙烯。容器為易於處理與運送的。此灌注容器在本質上非不透水的，並且擁有一些滲透特性，且藥物水溶液於整個劑型的貯藏期間保持與這些容器材料的接觸。 在一特定較佳的具體實施例中，灌注容器係由聚醯胺11的外層、修飾聚烯烴的中間連接線以及線性低密度聚乙烯的內層製成。這些容器具有在（40°C/90%相對溼度）下測量的2g（m2 .日）水蒸汽傳輸率；在（23°C/0%相對溼度）下測量的900 ml/（m2 .24 小時.大氣壓）氧氣傳輸率，以及在23°C/0%相對溼度下測量的600 ml/（m2 .24 小時.大氣壓）二氧化碳傳輸率。此類容器係商業上可得的並且由Hosokawa製造成為Polyelite® AE-1。在另一較佳的具體實施例中，此灌注容器可由包含環烯烴的聚合物(例如環烯均聚物或環烯共聚物或其混合物)的材料製成 。具體而言，在特定的具體實施例中，此容器包含由環烯烴聚合物製成的內層 、由線性低密度聚乙烯聚合物製成的中層，以及由低密度聚乙烯聚合物製成的外層。此類容器為商業上可得的並且由Hosokawa製造成為Polyelite® EHC薄膜袋。在另一具體實施例中，此灌注容器可為由聚丙烯聚合物伴隨苯乙烯-乙烯-丁烯（SEB）嵌段共聚物製成的外層，以及由聚丙烯系的聚烯烴聚合物伴隨苯乙烯-乙烯丁烯嵌段共聚物所製成的中與內層。此類容器為商業上可得的並且由Technoflex製造。這些類型的容器具有在23°C/60%相對溼度下測量的0.62 g（m2 .日）水蒸汽傳輸率；在23°C/40%相對溼度下測量的1110 ml/（m2 .24 小時.大氣壓）氧氣滲透性，以及5149 ml/（m2 .24 小時.大氣壓）二氧化碳傳輸率。替代地，可將灌注容器由多層聚環烯烴膜（M312與M312A）伴隨多層聚環烯烴管（M916與M916A）製成。此類容器是可於Sippex品牌名下購得的。 在一具體實施例中，此灌注容器具有當靜脈內給藥時將水溶液自容器抽出的單一出口。適合地，所有容器具有這樣的單一出口。此設計避免了靜脈內輸注前的任何操作，例如體積調整（水溶液的加入或移除）。根據一較佳的具體實施例，單一出口是單一注入端口或連接器，其於一具體實施例中可具有三個組裝件，包括由氯化丁基橡膠（不含乳膠）製成的中央止擋器；上部可斷裂部以及一底部，此兩者皆由聚碳酸酯製成。此類端口是可於Minitulipe® 品牌名下購得的。在一特定的具體實施例中，止擋器係由Minitulipe M95A針頭埠伴隨氯化丁基（不含乳膠）的6321 GS joint Sippex 323製成。帶有單一出口端口的灌注容器係表示於第1圖。在一具體實施例中，在給藥前，注入端口容許注入組，套管/針的插入，這樣容許了與注入線的緊密連接並容許水溶液單一的向外流動。在一具體實施例中，灌注容器與連接至輸液針的輸送端口形成了一個系統，由此在溶液以靜脈內給藥至病患期間，溶液外流創造的真空狀態被灌注容器的彈性與可曲性容許，而不是外部非無菌的空氣的進入，這有利地維持並確保溶液的無菌性，直到其到達病患體內。 在一具體實施例中，灌注容器包括對於熱能以可熔回應的熱再密封部，以及具有密封的空腔、與再密封部流體連通以供接收本發明的水溶液於其中的容器本體。填充容器的方法包括以注射構件穿透再密封部，並引入本發明的水溶液進入腔室，在密合本體基部時抽出注射部，以大體上避免本體的軸向移動，並且應用熱能至再密封部，以熱熔其穿透區域。此類系統詳述於美國專利第US7,992,597號，將其以引用的方式併入本文。 在另一具體實施例中，灌注容器可包括接受本發明之水溶液的腔室以及與腔室流體連通的熱塑部。熱塑部界定了可被填充構件穿透的可穿透區域，並且是熱再密封的，以經由在預定期間及以預定的波長與功率施加雷射輻射以氣密地密封其中的孔。此類系統詳述於美國專利第US7,490,639號，將其以引用的方式併入本文。 在又一具體實施例中，灌注容器包括一密封的腔室；與腔室流體上連通的第一可穿透隔膜，其係由彈性材料形成，並且可被第一注射構件穿透以將本發明的水溶液經由其填充第一腔室；以及在第一與第二位置間可移動的第二可穿透隔膜。在第一位置，至少一部分的第二隔膜由第一隔膜被隔開，以容許注射構件穿透第一隔膜及經滅菌處理或無菌的以本發明的水溶液經由其填充腔室。在第二位置，第二隔膜部分覆蓋並密封在將第一注射構件由其抽出之後第一隔膜中生成的注射孔，並且可由第二注射構件穿透，以穿透第一與第二隔膜並由腔室及通過第二注射構件抽出所填充的本發明之水溶液。此類系統詳述於美國專利申請第US20130333796號，將其以引用的方式併入本文。 根據本發明的方法或系統亦可使用不具有任何再密封部的灌注容器。填充有藥物水溶液的灌注容器係以定期滅菌的方式滅菌。較佳地，定期滅菌係由已填充的灌注容器之高壓滅菌法完成。較佳地，本發明所使用的定期滅菌技術包括反壓滅菌器（counter pressure sterilizer），例如過熱水滅菌器（Super heated water sterilizer）以及蒸汽空氣混合滅菌器（steam air mixture sterilizers）的使用。根據一較佳的具體實施例，定期滅菌係藉由在過熱水噴霧滅菌器（super heated water spray sterilizer）中於下列程序參數經由高壓滅菌而進行：最低滅菌溫度-121.0°C；最高滅菌溫度-122.0°C；控制溫度-121.5°C；曝露時間-15.0分鐘以及滅菌壓力- 3.50 bar。 在一具體實施例中，將已如上述滅菌的灌注容器包裝在圍繞灌注容器的一個次級包裝中。次級包裝可包含第二容器，例如小袋或外包裝或紙盒。次級包裝可包含適合的小袋，例如覆蓋了第一組件的灌注容器的鋁袋。其可進一步地於灌注容器與外包裝或小袋之間包含去氧劑。在一較佳的具體實施例中，次級包裝包含了鋁袋與去氧劑兩者。次級包裝可進一步地包含外部的黑色聚乙烯袋以及纖維板圓筒。可將矽膠袋隨選地置於鋁袋與黑色聚乙烯袋之間。在一具體實施例中，第一組件的灌注容器或次級包裝係設計以保護藥物溶液避光。適合地，在一具體實施例中，灌注容器的材料是使得其提供了光保護作用。容器可為琥珀色或不透明，以提供避光的保護作用。在另一具體實施例中，灌注容器的構成材料是使得容器為透明的，其使得在藥物溶液的給藥之前以及期間進行藥物溶液的目視檢查為可能的，以確保安全。在此具體實施例中，次級包裝小袋或外包裝或紙盒係由適合的光保護材料製成，像是舉例來說鋁。在一具體實施例中，次級包裝/鋁袋包括了透明窗以供藥物水溶液的目視檢查。在一具體實施例中，灌注容器與次級包裝之間的空間係以一種惰性氣體例如氮氣或氬氣占據。 本發明在一具體實施例中亦提供一灌注系統，此系統包含第一組灌注容器，該容器包含、組成基本上是、或含有第一較高濃度的立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的藥物灌注溶液，以及第二組的補充灌注容器，該容器包含、組成基本上是、或含有第二濃度的立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的藥物灌注溶液所組成，以及隨選地第三組的補充灌注容器，該容器包含、組成基本上是、或含有第三濃度的立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的藥物灌注溶液，藥物的第一濃度係較第二與第三濃度高，第一至第三組的灌注容器體積範圍係由較高體積至較低體積，其中此組灌注容器單獨或結合地提供了藥物的所希望劑量之直接靜脈內給藥予對其需要的病患，這樣所輸送的劑量係相等於或在根據病患參數中的一者計算的所希望劑量或在該所希望劑量的 ± 5%之內。 特別地，本發明亦相關於一灌注系統，該系統包含： 第一組灌注容器，該容器包含第一較高濃度的立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的藥物灌注溶液，以及第二組的補充灌注容器，該容器包含第二濃度的立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的藥物灌注溶液，以及隨選地第三組的補充灌注容器，該容器包含第三濃度的立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的藥物灌注溶液，藥物的第一濃度係較第二與第三濃度高，第一至第三組的灌注容器體積範圍係由較高體積至較低體積， 供由第一組選擇一或更多灌注容器及如有需要時由第二或第三組中選擇一或更多補充灌注容器，並且供由所選擇的灌注容器直接給藥的指示，這樣所輸送劑量相等於根據至少一病患參數所計算的劑量或在該劑量的 ± 5%之內， 其中此組灌注容器單獨或結合地提供了藥物的所希望劑量之直接靜脈內給藥予對其需要的病患，這樣所輸送的劑量係相等於所計算劑量或在該所計算劑量的 ± 5%之內。 本發明在一具體實施例中亦提供了第一組灌注容器，該容器包含第一較高濃度範圍由1.0 mg/ml至3.0 mg/ml的立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的伊立替康或其藥學上可接受的鹽類之灌注溶液，以及包含第二濃度範圍由0.1 mg/ml至0.6 mg/ml的立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的伊立替康或其藥學上可接受的鹽類之灌注溶液之第二組的補充灌注容器，以及隨選地包含第三濃度由0.1 mg/ml至0.6 mg/ml的立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的伊立替康或其藥學上可接受的鹽類之灌注溶液之第三組的補充灌注容器，灌注容器組體積範圍由10 ml至500 ml，其中單獨或結合地此組灌注容器提供了藥物的所希望劑量之直接靜脈內給藥予對其需要的病患，這樣所輸送的劑量係相等於或在根據病患參數中的一者計算的所希望劑量或在該所希望劑量的 ± 5%之內 。一般而言來自第一組容器的體積係大於來自第二組容器的體積，且來自第三組容器的體積一般來說小於來自第二組容器的體積。在一較佳的具體實施例中，其中藥物為伊立替康鹽酸鹽，灌注容器為多層的且有彈性的。不與水溶液接觸的最外層係由聚醯胺製成，由經修飾的聚烯烴製成的中層，與伊立替康水溶液接觸的最內層則由線性低密度聚乙烯製成。對於所有組容器而言，灌注容器是相同的。將容器以具有去氧劑的光保護性材料覆蓋。覆蓋的材料可為鋁袋。立即可注入的水溶液包含份量足以使溶液等滲的滲透劑，以及pH調整劑或緩衝劑，以調整並維持pH在3.0至4.5的範圍。將已填充的灌注容器以定期滅菌法滅菌，例如高壓滅菌法，即溼熱滅菌法或於3.5 bar壓力下以121°C、15分鐘的蒸汽滅菌法。再將這些滅菌的已填充的灌注容器包裝於設計以保護藥物溶液避光的次級包裝中。更較佳地在此具體實施例中，滲透劑係選自葡萄糖（dextrose，右旋糖）、葡萄糖（glucose）、山梨糖醇或其混合物，並且pH 調整劑係選自乳酸、鹽酸、氫氧化鈉或其混合物。 適合地，根據本發明，當將劑型儲存於室溫下（20-25°C且40%相對溼度）至少十二個月，較佳地十八個月，更較佳地二十四個月或更長時，此填入灌注容器的灌注劑型或立即可注入的藥物水溶液係如同符合可接受規範所表現地在物理上與化學上為穩定的。當儲存於與2年貯藏期間穩定性相關聯的40°C/25%相對溼度的加速穩定性試驗條件下6個月時，此劑型亦表現符合可接受規範。各種參數例如藥物含量（試驗）以及相關物質含量，即已知與未知的雜質保持在例如根據ICH指引或藥典所指明的那些規範限制內。 在一較佳的具體實施例中，其中藥物為伊立替康，立即可注入的伊立替康水溶液保持物理上穩定，伴隨溶液於儲存時是澄清的、無可見的特殊物質、無沉澱或結晶或顏色改變，並且溶液儲存於室溫下18-24個月的貯藏期間透光度百分率數值保持大於90%，較佳地大於95%。進一步地，當儲存於室溫（大約25°C）下至少12個月以及於40°C/25%相對溼度6個月時，伊立替康溶液保持化學上穩定，其中各種參數例如藥物含量（伊立替康試驗）與相關物質，即已知與未知的雜質含量於儲存時皆保持在規定的限制之內。適合地，伊立替康試驗數值保持在標籤聲稱的重量90 %-110 %的規範限制內；最高的未知雜質保持在不多於0.2%的規範限制內；已知雜質或相關物質保持在不多於0.2%的規範限制內，且總雜質保持在不多於1.0%的規範限制內。包含伊立替康鹽酸鹽水溶液的密封灌注袋在貯藏期間保持穩定(當儲存於20°C -25°C（68-77°F）時並且其容許偏移在15°與30°C（59°與86°F）之間)。 下面，將對本發明以範例的方式進行更具體的描述。這些範例不意圖限制本發明的範圍而僅用以例證。範例 1 表格 1：具有伊立替康鹽酸鹽藥物的灌注容器組： 立即可注入的伊立替康水溶液的組成物與製備方法係提供於下： 表格 2：立即可注入的伊立替康水溶液的組成物 q.s .= 數量足夠 將注射用水以氮南吹氣。加入葡萄糖並攪拌容解，接著是山梨糖醇的加入與溶解。再加入乳酸並且攪拌溶解。再於持續攪拌下緩慢將伊立替康鹽酸鹽加至上述大量溶液中直至完全溶解並確認pH。再以10% w/v鹽酸或氫氧化鈉溶液將pH調整至3至5 。再將溶液經由濾膜濾芯（0.2µx10in）過濾。將過濾的大批溶液填充至灌注袋並且再將袋密閉。再將密封的灌注容器於過熱水噴霧滅菌器中藉由高壓滅菌法定期滅菌。再將灌注袋外覆鋁袋，並將去氧劑置於容器與鋁袋之間。 進行定期滅菌法的程序參數係提供於以下表格3。 表格 3：高壓滅菌程序參數 將根據範例1所製備的不同批灌注劑型於不同儲存條件-即於控制的室溫25° C/40%相對溼度下的長期穩定性測試以及在40°C/25%相對溼度下的加速穩定性測試條件下進行穩定性測試。將不同批的各種參數之觀察列於表格4至6。 表格 4：第一批的化學與物質穩定性結果： %T= 透光度百分率；RH=相對溼度 *相關化合物B- (S )-4,11-二乙基-4,9-二羥基-1H-哌喃并[3’,4’:6,7]吲哚嗪[1,2-b ]喹啉-3, 14 (4H ,12H )-二酮。 表格 5：第二批的化學與物質穩定性結果： %T= 透光度百分率；RH=相對溼度 *相關化合物B- (S )-4,11-二乙基-4,9-二羥基-1H-哌喃并[3’,4’:6,7]吲哚嗪[1,2-b ]喹啉-3, 14 (4H ,12H )-二酮。     表格 6：第三批的化學與物質穩定性結果： RH=相對溼度；BQL-低於定量限制；NMT- 不多於。 *相關化合物B 為 (S )-4,11-二乙基-4,9-二羥基-1H-哌喃并[3’,4’:6,7]吲哚嗪[1,2-b ]喹啉-3, 14 (4H ,12H )-二酮。 在所有批次中觀察到，於儲存期間藥物試驗保持在規範限制內。儲存期間所有雜質、最高未知雜質、總雜質與相關化合物皆保持在規範限制內。儲存期間顆粒狀物保持在規範內且溶液保持澄清。溶液的澄清指標之透光度百分率沒有改變，其保持在大約100%，表示溶液維持適當澄清度。於儲存期間溶液的滲透壓與pH沒有發生實質的變化。因此，可作出結論本發明的灌注劑型在整個貯藏期間維持物理與化學上適當的穩定性。
1‧‧‧灌注袋
2‧‧‧二次包裝-外包裝鋁袋
3‧‧‧單一出口
第1圖表示灌注劑型的配置，其中1為填有立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的藥物溶液的灌注袋，2為二次包裝－外包裝鋁袋，且3為經由靜脈內途徑的溶液輸送之單一出口。
1‧‧‧灌注袋
2‧‧‧二次包裝-外包裝鋁袋
3‧‧‧單一出口

Claims (10)

  1. 一種使醫院或診所能夠將一藥物的一劑量給藥予對其需要的病患而同時避免靜脈給藥前的操作、稀釋、還原、分裝、消毒、轉移、處理或合成之步驟的方法，該方法包含： (a) 操作一第一組的灌注容器，該灌注容器包含一第一較高濃度的一立即可注入的、穩定的、無菌的、液體的該藥物之灌注溶液，以及一第二組的補充（top-up）灌注容器，該補充容器包含一第二濃度的一立即可注入的、穩定的、無菌的、液體的該藥物之灌注溶液，以及隨選地具有一第三濃度的一立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的該藥物之灌注溶液的一第三組的補充灌注容器，藥物的該第一濃度係高於該第二與第三濃度，在每一組之灌注容器內的該容器之體積範圍自一較低至一較高體積， (b) 根據至少一個病患的參數計算要給藥予病患的該劑量，並提供從該第一組選擇一或更多灌注容器，且必要的話從該第二或第三組選擇一或更多補充灌注容器，以及從該所選擇的灌注容器直接地給藥該藥物的指示，如此該所輸送劑量係相等於該所計算劑量或在該所計算劑量的 ± 5%之內， (c) 連同該指示對該經銷商或醫院或診所提供該第一組的灌注容器與第二或第三組的補充容器。
  2. 如同申請專利第1項中所述的方法，其中該藥物係選自伊立替康（irinotecan）、托泊替康（topotecan）、培美曲塞（pemetrexed）、多西他賽（docetaxel）、紫杉醇（paclitaxel）、吉西他濱（gemcitabine）、順鉑（cisplatin）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、卡鉑（carboplatin）、亞葉酸（leukovorin）、依托泊苷（etoposide）、阿黴素（doxorubicin）、道諾尼賓辛（daunonibicin）、表柔比星（epirubicin）、伊達比星（idarubicin）、長春新鹼（vincristine）、長春鹼（vinblastine）、長春瑞濱（vinorelbine）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）、異環磷醯胺（ifosfamide）、環磷醯胺（cyclophosphamide）、氮芥（mechlorethamine）、卡莫司汀（carmustine）、達卡巴嗪（dacarbazine）、克拉屈濱（cladribine）、氟維司群（fulvestrant）、培非司亭（pegfilgrastim）、帕米膦酸鹽（pamidronate）、米托蒽醌（mitoxantrone）、鏈脲黴素（streptozocin）、絲裂黴素（mitomycin）、慶大黴素（gentamicin）、替尼泊苷（teniposide）、萬古黴素（vancomycin）、甲氧西林（methicillin）、達托黴素（daptomycin）、妥布拉黴素（tobramycin）、阿米卡星（amikacin）、咪達唑崙（midazolam）、丙泊酚（propofol）、芬太尼（fentanyl）、雷米芬太尼（remifentanil）、羅庫溴銨（rocuronium）、維庫溴銨（vecuronium）、阿曲庫銨（atracurium）、伏立康唑（voriconazole）或無環鳥苷（acyclovir）。
  3. 如同申請專利第1項中所述的方法，其中該藥物為伊立替康或其藥學上可接受之鹽類。
  4. 如同申請專利第3項中所述的方法，其中伊立替康或其藥學上可接受之鹽類為伊立替康鹽酸鹽，並且其中該立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的伊立替康鹽酸鹽灌注溶液具有範圍由大約3.0至4.5的一pH，並且其中伊立替康鹽酸鹽係以範圍由大約1.0 mg/ml至3.0 mg/ml的濃度存在於該第一組之注入容器，且以範圍由大約0.1 mg/ml至0.6 mg/ml的一濃度存在於該第二或第三組之注入容器。
  5. 如同申請專利第4項中所述的方法，其中伊立替康鹽酸鹽係以1.5 mg/ml的一濃度以及以範圍由大約50 ml至大約300 ml的一體積存在於該第一組之注入容器，以0.4 mg/ml的一濃度以及以範圍由大約10 ml至大約100 ml的一體積存在於該第二組之注入容器，並且以0.2 mg/ml的一濃度以及以範圍由大約10 ml至大約100 ml的一體積存在於該第三組之注入容器。
  6. 如同申請專利第1項中所述的方法，其中將填充藥物之該水溶液的該灌注容器定期滅菌。
  7. 如同申請專利第1項中所述的方法，其中將該灌注容器包裝於一次級包裝中，該包裝包含一外包裝袋與位於該灌注容器與該袋之間的一去氧劑。
  8. 如同申請專利第7項中所述的方法，其中灌注容器或該次級包裝中的至少一者係設計為保護該藥物之該溶液避光。
  9. 如同申請專利第4項中所述的方法，其中該立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的伊立替康鹽酸鹽灌注溶液包含一份量足以使該溶液等滲的一滲透劑，以及一pH調整劑或一緩衝劑，以調整並維持該pH在3.0至4.5的該範圍。
  10. 一種灌注系統，該系統包含： 包含一第一較高濃度的藥物之一立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的灌注溶液的一第一組的灌注容器，以及包含一第二濃度的該藥物的一立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的灌注溶液的一第二組的補充灌注容器，以及隨選地具有一第三濃度的該藥物之一立即可注入的、穩定的、無菌的、水性的灌注溶液的一第三組的補充灌注容器，該藥物的該第一濃度係高於第二與第三濃度，該第一至第三組的灌注容器得體積範圍自一較高體積至一較低體積， 從該第一組選擇一或更多灌注容器，且需要的話從該第二或第三組選擇一或更多補充灌注容器，以及從該所選擇的灌注容器直接地給藥該藥物指示，如此該所輸送劑量係相等於根據至少一個病患參數所計算的一劑量或在根據至少一個病患參數所計算的該劑量之 ± 5%之內， 其中該組的灌注溶液單獨或結合地提供該藥物一所希望劑量的直接靜脈給藥予對其需要的一病患，如此該所輸送劑量係相等於該所計算劑量或在該所計算劑量的 ± 5%之內。
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