WO2005077370A1 - カンプトテシン類含有水溶液製剤 - Google Patents

カンプトテシン類含有水溶液製剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2005077370A1
WO2005077370A1 PCT/JP2005/001902 JP2005001902W WO2005077370A1 WO 2005077370 A1 WO2005077370 A1 WO 2005077370A1 JP 2005001902 W JP2005001902 W JP 2005001902W WO 2005077370 A1 WO2005077370 A1 WO 2005077370A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
aqueous solution
camptothecins
sodium
solution preparation
cpt
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/001902
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2005077370A8 (ja
Inventor
Masako Nakazawa
Ritsuo Aiyama
Original Assignee
Kabushiki Kaisha Yakult Honsha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kabushiki Kaisha Yakult Honsha filed Critical Kabushiki Kaisha Yakult Honsha
Priority to AT05709954T priority Critical patent/ATE489094T1/de
Priority to JP2005517946A priority patent/JP4451850B2/ja
Priority to CA002556254A priority patent/CA2556254A1/en
Priority to DE602005024923T priority patent/DE602005024923D1/de
Priority to US10/586,879 priority patent/US20080242691A1/en
Priority to EP05709954A priority patent/EP1714653B1/en
Publication of WO2005077370A1 publication Critical patent/WO2005077370A1/ja
Publication of WO2005077370A8 publication Critical patent/WO2005077370A8/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a stable aqueous solution preparation having excellent solubility of camptothecins.
  • Camptothecin is an alkaloid contained in fruits and roots of Chinese origin (camptotheca acu minata), and is a semisynthetic derivative of camptothecin 7-ethyl-10-piperidino Piperidinocarbo-boxycamptothecin (CPT-11) (Patent Document 1) is a substance that is particularly important as a compound that maintains the high antitumor activity of camptothecin and has reduced toxicity.
  • camptothecins such as 7-ethyl 10-piperidino piperidino carbo-boxy camptothecin to patients is mainly performed by intravenous injection. Because of this, currently
  • Camptothecins such as 10-piperidino piperidino carbonyloxy camptothecin and the like are marketed, distributed and used as a preparation which is isotonic with sorbitol and the like.
  • Various attempts have been made for this preparation, and for example, a sustained release preparation containing a camptothecin derivative in a co-polymer of collagen and 2 -hydroxy-metatalylate (Patent Document 3), camptothecin or There is known a sustained release preparation (Patent Document 4) in which the derivative is contained in a carrier consisting of a polylactic acid-glycolic acid copolymer.
  • camptothecins must be prepared by heating to have a low solubility in water to prepare an aqueous solution preparation, which requires no heating to simplify the process. It is desirable to develop an aqueous solution formulation containing
  • Patent Document 1 Japanese Examined Patent Publication No. 3-4077
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 62-47193
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-277981
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-17472
  • An object of the present invention is to provide a camptothecins-containing aqueous solution preparation in which camptothecins are stably dissolved, which does not need to be heated at the time of production.
  • camptothecins As a result of intensive studies conducted in view of the above problems, the present inventors have formulated acetic acid and sodium acetate into an aqueous solution formulation containing camptothecins, and further adjusting to a specific pH range, camptothecins. It has been found that the solubility of the compound in aqueous solution is increased, and camptothecins are dissolved at a higher concentration than in the prior art, and a stable camptothecin-containing aqueous solution preparation can be obtained, thereby completing the present invention.
  • the present invention provides the following components (A) and (B):
  • camptothecins can be dissolved at high concentration without heating at the time of production.
  • Camptothecins are active ingredients of aqueous solution preparation, and for example, 10-hydroxycamptothecin, 11-hydroxycamptothecin, 9 methoxycamptothecin, 10-methoxycamptothecin, 11- Examples include naturally occurring ones such as methoxycamptothecin and the like, and 7-ethyl-10-piperidinopiperidinocarbo- oxicamptothecin (hereinafter referred to as CPT) obtained by chemical modification using natural camptothecin etc. as a raw material. And the like) and the like.
  • camptothecins Is preferably CPT-11.
  • Sodium acetate in the component (B) used in the aqueous solution preparation of the present invention may be produced by adding acetic acid and an alkaline agent in the aqueous solution preparation.
  • the alkali agent include sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like, and sodium hydroxide is preferable.
  • sodium acetate may be formed by salt exchange with other compounds in an aqueous solution preparation.
  • component (B) acetic acid and sodium acetate are preferably contained in an amount of 0.1 to 10% by weight in terms of acetic acid.
  • An aqueous solution of camptothecins containing camptothecins in the aqueous solution preparation of the present invention in an amount of acetic acid and sodium acetate in an amount of 101 to 2000 mg in terms of acetic acid and sodium acetate It is preferable at the point of the solubility improvement in the sexing agent.
  • the aqueous solution preparation of the present invention further comprises (i) a cyclodextrin, (ii) cyclodextrin, (ii) sodium ascorbate and sodium ascorbate, (iii) propylene glycol or (iv) sodium bisulfite, sodium sulfite, pyrochlorine as the component (C).
  • a cyclodextrin cyclodextrin, sodium ascorbate and sodium ascorbate, (iii) propylene glycol or (iv) sodium bisulfite, sodium sulfite, pyrochlorine as the component (C).
  • Grouping power of potassium sulfite, sodium erythorbate, sodium thiodaricholic acid, sodium metabisulfite and ⁇ -thioglycerin When one or more compounds selected are blended, the solubility of the camptothecins is further improved, preferably.
  • Component (C) is a non-reducing malto-oligosaccharide in which 6-12 glucose molecules are linked in a cyclic manner via 4-darcoside bond, and is a cyclodextrin or j8-cyclo. Examples include dextrin, gamma cyclodextrin and derivatives thereof. Examples of derivatives of cyclodextrin include maltosyl cyclodextrin, dulcosyl cyclodextrin, dimethyl cyclodextrin, hydroxypropyl cyclodextrin and the like. As cyclodextrin, j8-cyclodextrin, y-cyclodextrin, hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin and the like are preferred.
  • cyclodextrin is preferred in view of the solubility of camptothecins, containing 120% by weight, particularly 1.5 to 14% by weight.
  • the amount of cyclodextrin in the aqueous solution preparation of the present invention is preferably 30 to 1000 mg, particularly 90 to 700 mg relative to 100 mg of camptothecins, from the viewpoint of improving the solubility of camptothecins in the aqueous solution.
  • a component (B) containing Yuryou acetate equivalent amount of acetic acid and sodium acetate, 0. 1-5. 0 weight 0/0, further 0. 3 3.0 wt 0 It is preferable in view of the solubility of camptothecins that it is / 0 , particularly 0.5 to 2.0% by weight.
  • Sodium ascorbate may be produced by adding an alkali agent to ascorbic acid in an aqueous solution preparation.
  • the alkaline agent include sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate and the like, with sodium hydroxide being preferred.
  • sodium ascorbate may be formed by salt exchange with other compounds in an aqueous solution preparation.
  • ascorbic acid and sodium ascorbic acid be contained in an amount of 5 to 20% by weight, particularly 0 to 0 %, particularly 6 to 15% by weight in terms of iscorbic acid.
  • the content of the component (B) acetic acid and sodium acetate is 0.5 to 8% by weight, especially 0.7 to 6% by weight in terms of acetic acid.
  • acetic acid, Asukorubin acid and sodium salts thereof, 0.1 at a total amount of content in terms of each of the acid 1 20 weight 0/0, further 0. 3 15 weight 0/0, especially 0. 4 14 weight 0/0 for containing is preferred in view of solubility of the camptothecins.
  • camptothecins lOOmg in the aqueous solution preparation of the present invention acetic acid, ascorbic acid and their sodium salts are contained in a total amount of the content converted to each acid of 500-20
  • the force containing OOmg, particularly 800-1500mg is preferred in terms of improving the solubility of camptothecins in an aqueous solution.
  • the aqueous solution preparation of the present invention preferably contains 40 to 70% by weight, particularly 50 to 60% by weight.
  • propylene glycol is preferable to the camptothecins in the aqueous solution preparation of the present invention in terms of improving the solubility of camptothecins in an aqueous solution containing 14 g, particularly 2-3 g, relative to lOOmg of camptothecins. ,.
  • the content of component (B) acetic acid and sodium acetate is 0.5 to 8% by weight, particularly 0.7 to 6% by weight, based on the amount of acetic acid. Preferred in terms of solubility.
  • the aqueous solution preparation of the present invention comprises, as component (C), (iv) sodium bisulfite, sodium sulfite, potassium pyrosulfite, sodium erythorbate, sodium thioglycollate, sodium pyrosulfite and ⁇ -thioglycerine.
  • component (C) sodium bisulfite, sodium sulfite, potassium pyrosulfite, sodium erythorbate, sodium thioglycollate, sodium pyrosulfite and ⁇ -thioglycerine.
  • the compound selected from component (C) (iv) in the aqueous solution preparation of the present invention relative to lOOmg of compound preferably contains 1 to 300mg, particularly 10 to 200mg of the compound from the viewpoint of solubility of camptothecins. .
  • the pH of the aqueous solution preparation of the present invention is preferably from 2 to 5 at room temperature (25 ° C.), from the viewpoint of the solubility of the camptothecins to a force of 2.5-4.
  • the pH adjustment is preferably performed using an acid containing an acid such as acetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid, sodium such as sodium hydroxide, sodium carbonate or sodium hydrogencarbonate.
  • the aqueous solution preparation of the present invention is useful as an antitumor preparation because camptothecins which are active ingredients have excellent therapeutic effect on malignant tumors.
  • Target malignancies include lung cancer, uterine cancer, ovarian cancer, stomach cancer, colon 'rectum cancer, breast cancer, lymphoma, spleen cancer and the like.
  • a preparation for injection particularly a preparation for intravenous administration is preferable.
  • the preparation for injection includes distilled water for injection, glucose, mannose, saccharides typified by lactose, inorganic salts typified by sodium chloride, organic amines such as HEPES, PIPES, etc. You may use the components, such as a stabilizer used for an agent, an excipient, and a buffer.
  • camptothecins are preferably contained at a dose of 50 mg ZmL, in particular 10-30 mg Z mL! /.
  • Example 1 Acetic acid was added to adjust pH to 250 mL of CPT-11 added to 10 mL of the aqueous solution described in Table 1 and sonicated for 10 minutes to disperse and dissolve CPT-11 in water. Stir at room temperature. The solution was then sampled, centrifuged at 3000 rZ min for 30 minutes, and the supernatant filtered through a 0.45 m filter. 1 mL of the filtered supernatant was accurately weighed and made up to 50 mL with a 90% aqueous methanol solution. The amount of dissolved CPT-11 was measured by HPLC under the following conditions.
  • CPT-11 250 to 500 mg was added to 10 mL of the aqueous solution described in Table 2, and sonicated for 10 minutes to disperse and dissolve CPT-11 in water, followed by stirring at room temperature for the required number of days. The solution was then sampled, centrifuged at 3000 rZ min for 30 minutes, and the supernatant filtered through a 0.45 ⁇ m filter. 1 mL of the filtered supernatant was accurately weighed and made up to 50 mL with 90% aqueous methanol solution. Under the same conditions as in Example 1, the amount of dissolved CPT-11 was measured by HPLC.
  • camptothecins-containing aqueous solution formulations of the present invention of Nos. 6-13 were all excellent in the solubility of CPT-11. Moreover, these aqueous solution preparations did not change color even when left to stand at room temperature (25 ° C.) for 3 days without light shielding, and did not precipitate crystals. Furthermore, precipitation of CPT-11 crystal was not observed even if it was vibrated. On the other hand, ascorbic acid alone did not have sufficient solubility for CPT-11.
  • camptothecins-containing aqueous solution formulations of the present invention of No. 14120 were excellent in the solubility of CPT-11.
  • these aqueous solution preparations did not discolor even if they were allowed to stand at room temperature (25 ° C.) for 3 days without shading, and crystals were not precipitated. Furthermore, even when it was vibrated, precipitation of CPT-11 crystals was not observed.
  • Example 17 The camptothecins-containing aqueous solution preparations (injections) were all slightly yellow and clear aqueous solutions, and crystallization of irinotecan hydrochloride was not observed.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

　製造時に加熱する必要がなく、カンプトテシン類が安定に溶解しているカンプトテシン類含有水溶液製剤の提供。 　酢酸及び酢酸ナトリウムを含有し、ｐＨが２～５であることを特徴とするカンプトテシン類含有水溶液製剤。

Description

明 細 書
力ンプトテシン類含有水溶液製剤
技術分野
[0001] 本発明は、カンプトテシン類の溶解性に優れ、安定な水溶液製剤に関するものであ る。
背景技術
[0002] カンプトテシン（camptothecin、 CPT)は、中国原産の喜榭（camptotheca acu minata)の実や根などに含有されるアルカロイドであり、またカンプトテシンの半合成 誘導体である 7—ェチルー 10—ピペリジノピペリジノカルボ-ルォキシカンプトテシン（ CPT— 11) (特許文献 1)は、カンプトテシンの高い抗腫瘍活性を維持し、かつ毒性が 軽減された化合物として特に重要な物質である。この 7—ェチルー 10—ピペリジノピぺ リジノカルボ-ルォキシカンプトテシンは、生体内で代謝され、半合成誘導体である 7 ーェチルー 10—ヒドロキシカンプトテシン (SN— 38) (特許文献 2)となり、活性が現れる とされている。
[0003] 7—ェチルー 10—ピペリジノピペリジノカルボ-ルォキシカンプトテシン等のカンプト テシン類の患者への投与は、主に静注により行なわれる。このため、現在 7—ェチルー
10—ピペリジノピペリジノカルボニルォキシカンプトテシン等のカンプトテシン類は、ソ ルビトールなどにより等張ィ匕した製剤として上巿され、流通し使用されている。この製 剤化についてはこれまで種々の試みがなされており、例えば、カンプトテシン誘導体 をコラーゲンと 2ーヒドロキシェチル.メタタリレートのコ.ポリマーに含有させた徐放性 製剤（特許文献 3)やカンプトテシン又はその誘導体をポリ乳酸ーグリコール酸共重合 体からなる担体に含有せしめた徐放性製剤 (特許文献 4)が知られて ヽる。
しカゝしながら、カンプトテシン類は水に対する溶解性が低ぐ加熱して水溶液製剤を 調製しなくてはならず、工程の簡略化のために加熱を要しな 、で製造可能なカンプト テシン類を含有する水溶液製剤の開発が望まれている。
特許文献 1：特公平 3-4077号公報
特許文献 2：特公昭 62 - 47193号公報 特許文献 3 :特開平 7-277981号公報
特許文献 4:特開平 10-17472号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の目的は、製造時に加熱する必要がなぐカンプトテシン類が安定に溶解し ているカンプトテシン類含有水溶液製剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究を行った結果、カンプトテシン類を含有 する水溶液製剤に、酢酸及び酢酸ナトリウムを配合し、更に特定の pH範囲に調整す ると、カンプトテシン類の水溶液中への溶解性が増大し、従来よりもカンプトテシン類 を高濃度で溶解し、安定なカンプトテシン類含有水溶液製剤が得られることを見出し 、本発明を完成した。
[0006] すなわち、本発明は、次の成分 (A)及び (B)：
(A)カンプトテシン類
(B)酢酸及び酢酸ナトリウム
を含有し、 pHが 2— 5であることを特徴とするカンプトテシン類含有水溶液製剤を提 供するものである。
発明の効果
[0007] 本発明の水溶液製剤には、製造時に加熱することなくカンプトテシン類を高濃度に 溶解することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 本発明の水溶液製剤で使用する成分 (A)カンプトテシン類は、水溶液製剤の有効 成分であり、例えば、 10—ヒドロキシカンプトテシン、 11ーヒドロキシカンプトテシン、 9 メトキシカンプトテシン、 10—メトキシカンプトテシン、 11ーメトキシカンプトテシン等の 天然由来のものが挙げられ、また、天然のカンプトテシン等を原料に用いて化学修飾 して得られる 7—ェチルー 10—ピペリジノピペリジノカルボ-ルォキシカンプトテシン（以 下、 CPT— 11と記載することもある）等の化合物も挙げられる。カンプトテシン類として は CPT— 11が好ましい。
[0009] 本発明の水溶液製剤で使用する成分 (B)中の酢酸ナトリウムは、水溶液製剤中で 酢酸及びアルカリ剤を添加して生成させてもよい。この場合、アルカリ剤としては、水 酸ィ匕ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、水酸化ナトリウムが 好ましい。また、水溶液製剤中において、他の化合物との塩交換によって酢酸ナトリ ゥムを形成してもよい。
[0010] 本発明の水溶液製剤中において、成分 (B)酢酸及び酢酸ナトリウムは酢酸に換算 して、好ましくは 0. 1— 10重量％含有する。
本発明の水溶液製剤中のカンプトテシン類 lOOmgに対し、酢酸及び酢酸ナトリウ ム ίま醉酸換算量で 10一 2000mg、更【こ 10一 1000mg、特【こ 20一 500mg含有する の力 カンプトテシン類の水溶液性剤中への溶解性向上の点で好ましい。
[0011] 本発明の水溶液製剤に、更に成分 (C)として (i)サイクロデキストリン、 （ii)ァスコル ビン酸及びァスコルビン酸ナトリウム、（iii)プロピレングリコール又は（iv)亜硫酸水素 ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、エリソルビン酸ナトリウム、チォダリ コール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及び α—チォグリセリンの群力 選ばれる 1 種以上の化合物を配合すると、カンプトテシン類の溶解性がより向上し好ま 、。
[0012] 成分（C)の（i)サイクロデキストリンは、 6— 12個のグルコース分子が 4ダルコ シド結合で環状に連なった非還元性マルトオリゴ糖であって、 a サイクロデキストリ ン、 j8—サイクロデキストリン、 γ サイクロデキストリン及びそれらの誘導体が挙げられ る。サイクロデキストリンの誘導体としては、マルトシルサイクロデキストリン、ダルコシ ルサイクロデキストリン、ジメチルサイクロデキストリン、ヒドロキシプロピルサイクロデキ ストリン等が挙げられる。サイクロデキストリンとしては、 j8 -サイクロデキストリン、 y - サイクロデキストリン、ヒドロキシプロピル β サイクロデキストリン等が好まし 、。
[0013] 本発明の水溶液製剤中には、サイクロデキストリンは、 1一 20重量％、特に 1. 5— 1 4重量％含有するの力 カンプトテシン類の溶解性の点で好ま 、。
本発明の水溶液製剤中のカンプトテシン類 lOOmgに対し、サイクロデキストリンは、 30— 1000mg、特に 90— 700mg含有するのが、カンプトテシン類の水溶液性剤中 への溶解性向上の点で好まし 、。 また、サイクロデキストリンを使用する場合は、成分 (B)酢酸及び酢酸ナトリウムの含 有量は酢酸換算量で、 0. 1-5. 0重量0 /0、更に 0. 3— 3. 0重量0 /0、特に 0. 5— 2. 0重量％であるのがカンプトテシン類の溶解性の点で好ましい。
[0014] 本発明の水溶液製剤中に、成分 (C)として、（ii)ァスコルビン酸及びァスコルビン 酸ナトリウムを配合すると、カンプトテシン類の溶解性がより向上した水溶液製剤が得 られ好ましい。
[0015] ァスコルビン酸ナトリウムは、水溶液製剤中でァスコルビン酸にアルカリ剤を添カロし て生成させてもよい。この場合、アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム 、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、水酸ィ匕ナトリウムが好ましい。また、水溶液製剤 中にお 、て、他の化合物との塩交換によってァスコルビン酸ナトリウムを形成してもよ い。
[0016] 本発明の水溶液製剤中には、ァスコルビン酸及びァスコルビン酸ナトリウムを、ァス コルビン酸に換算して 5— 20重量0 /0、特に 6— 15重量％含有するのが好ましい。 ァスコルビン酸及びァスコルビン酸ナトリウムを使用する場合は、成分 (B)酢酸及び 酢酸ナトリウムの含有量は、酢酸換算量で、更に 0. 5— 8重量％、特に 0. 7— 6重量
%含有するのがカンプトテシン類の溶解性の点で好ましい。
[0017] また、酢酸、ァスコルビン酸及びそれらのナトリウム塩は、それぞれの酸に換算した 含有量の合計量で 0. 1— 20重量0 /0、更に 0. 3— 15重量0 /0、特に 0. 4— 14重量0 /0 含有するのが、カンプトテシン類の溶解性の点で好ま 、。
本発明の水溶液製剤中のカンプトテシン類 lOOmgに対し、酢酸、ァスコルビン酸 及びそれらのナトリウム塩は、それぞれの酸に換算した含有量の合計量で 500— 20
OOmg、特〖こ 800— 1500mg含有するの力 カンプトテシン類の水溶液性剤中への 溶解性向上の点で好まし 、。
[0018] 成分 (C)として、（iii)プロピレングリコールを使用する場合は、本発明の水溶液製 剤中には、 40— 70重量％、特に 50— 60重量％含有するのが好ましい。
また、本発明の水溶液製剤中のカンプトテシン類 lOOmgに対し、プロピレングリコ ールは、 1一 4g、特に 2— 3g含有するの力 カンプトテシン類の水溶液性剤中への 溶解性向上の点で好まし 、。 プロピレングリコールを使用する場合は、成分 (B)酢酸及び酢酸ナトリウムの含有 量は、酢酸換算量で、更に 0. 5— 8重量％、特に 0. 7— 6重量％含有するの力 カン プトテシン類の溶解性の点で好まし 、。
[0019] 本発明の水溶液製剤に、成分 (C)として、（iv)亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリ ゥム、ピロ亜硫酸カリウム、エリソルビン酸ナトリウム、チォグリコール酸ナトリウム、ピロ 亜硫酸ナトリウム及び α—チォグリセリンの群力も選ばれる 1種以上の化合物を配合 すると、カンプトテシン類の溶解性がより向上した水溶液製剤が得られ好ま 、。
[0020] 本発明の水溶液製剤中のカンプトテシン類 lOOmgに対し、成分 (C)の（iv)から選 ばれる化合物は 1一 300mg、特に 10— 200mg含有するの力 カンプトテシン類の 溶解性の点で好ましい。
[0021] 本発明の水溶液製剤の pHは、室温（25°C)において 2— 5である力 2. 5-4. 8と するのがカンプトテシン類の溶解性の点でより好ましい。 pH調整は、酢酸、塩酸、硫 酸等の酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のナトリウムを含 有するアル力リを用いて行うのが好ましい。
[0022] 本発明の水溶液製剤は、有効成分であるカンプトテシン類が優れた悪性腫瘍治療 効果を有することから、抗腫瘍性製剤として有用である。対象悪性腫瘍としては、肺 がん、子宮がん、卵巣がん、胃がん、結腸 '直腸がん、乳がん、リンパ腫、脾臓がん等 が挙げられる。
[0023] また、本発明の水溶液製剤の剤形としては、注射用製剤、特に静脈内投与用製剤 が好ましい。当該注射用製剤とするにあたって、上記成分以外に注射用蒸留水、グ ルコース、マンノース、乳糖に代表される糖類、食塩等に代表される無機塩類、 HEP ES、 PIPES等の有機ァミン、その他通常注射剤に用いる安定剤、賦形剤、緩衝剤 等の成分を用いても良い。注射用製剤中にカンプトテシン類は、 1一 50mgZmL、 特に 10— 30mgZmL含有するのが好まし!/、。
実施例
[0024] 以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限 定されるものではない。
[0025] 実施例 1 酢酸を加えて pHを調整した表 1に記載の水溶液 10mLに CPT— 11を 250— 500 mg加えて、 10分間超音波処理して CPT— 11を水中に分散、溶解させた後、所要日 数、室温で攪拌した。次いで、溶液をサンプリングし、 3000rZminで 30分間遠心分 離し、上清を 0. 45 mフィルターでろ過した。ろ取した上清 lmLを正確に量り取り、 90%メタノール水溶液で 50mLにメスアップした。下記の条件で、溶解している CPT — 11量を HPLCにて測定した。
[0026] HPLC条件：
カラム ； Symmetry Shield RP18 (3. 5 m、 4. 6 X 50mm)
カラム温度； 50°C
流速 ；2. OmL/ min
移動相 ； A液を 50mmol/Lギ酸緩衝液 (pH5. 5) /ァセトニトリル/メタノール = 850/100/50, B液を 50mmolZLギ酸緩衝液（pH5. 5) Zァセトニトリル Zメタ ノーノレ = 750/250/50とし、 B液を 0— 100%に 15分間でリニアグラジエンドし、そ の後 5分間、 A液 100%で平衡ィ匕した。
注入量 ■, 10 μ L·
検出波長 ；254nm
[0027] 室温での攪拌を 1日及び 2日した後の各水溶液中の CPT— 11溶解量を測定した結 果を表 1に示す。なお、結果は水溶液 lmLあたりの溶解 CPT— 11量 (CPT— l lmg /mL)で示す。
[0028] 【表 1】
Figure imgf000007_0001
* 1 ：酢酸を加えて p Hを調整した。 [0029] 本発明のカンプトテシン類含有水溶液製剤は、 、ずれも CPT— 11の溶解性に優れ ていた。また、これらの水溶液製剤は、室温（25°C)に 3日間、遮光せずに静置しても 、変色は起こらず、結晶も析出しな力つた。更に、振動しても CPT— 11の結晶の析出 は認められなかった。
[0030] 実施例 2
表 2に記載の水溶液 10mLに CPT— 11を 250— 500mg加えて、 10分間超音波処 理して CPT— 11を水中に分散、溶解させた後、所要日数、室温で攪拌した。次いで 、溶液をサンプリングし、 3000rZminで 30分間遠心分離し、上清を 0. 45 μ mフィ ルターでろ過した。ろ取した上清 lmLを正確に量り取り、 90%メタノール水溶液で 50 mLにメスアップした。実施例 1と同条件で、溶解している CPT— 11量を HPLCにて 測定した。
[0031] 室温での攪拌を 1日及び 2日した後の各水溶液中の CPT— 11溶解量を測定した結 果を表 2に示す。なお、結果は水溶液 lmLあたりの溶解 CPT— 11量 (CPT— l lmg /mL)で示す。
[0032] 【表 2】
Figure imgf000008_0001
* 2 ：水酸化ナトリゥムを加えて p H調整した,
[0033] No. 6— 13の本発明のカンプトテシン類含有水溶液製剤は、いずれも CPT— 11の 溶解性に優れていた。また、これらの水溶液製剤は、室温（25°C)に 3日間、遮光せ ずに静置しても、変色は起こらず、結晶も析出しなかった。更に、振動しても CPT— 1 1の結晶の析出は認められなカゝつた。一方、ァスコルビン酸単独は CPT— 11の溶解 '性は充分でなかった。 [0034] 実施例 3
酢酸を用 、て pHを 4. 0に調整した表 3に記載の水溶液 1 OmLに CPT— 11を 250 一 500mgカ卩えて、 10分間超音波処理して CPT— 11を水中に分散、溶解させた後、 所要日数、室温で攪拌した。次いで、溶液をサンプリングし、 3000rZminで 30分間 遠心分離し、上清を 0. 45 mフィルターでろ過した。ろ取した上清 lmLを正確に量 り取り、 90%メタノール水溶液で 50mLにメスアップした。実施例 1と同条件で、溶解 して 、る CPT— 11量を測定した。
[0035] 室温での攪拌を 1日及び 2日した後、各水溶液中の CPT— 11の溶解量を測定した 結果を表 3に示す。なお、結果は水溶液 lmLあたりの溶解 CPT— 11量 (CPT— 11m g/mL)で示す。
[0036] 【表 3】
Figure imgf000009_0001
* 3 ：酢酸を加えて p Hを調整した。
[0037] No. 14一 20の本発明のカンプトテシン類含有水溶液製剤は、いずれも CPT— 11 の溶解性に優れていた。また、これらの水溶液製剤は、室温（25°C)に 3日間、遮光 せずに静置しても変色は起こらず、結晶も析出しな力つた。更に、振動しても CPT— 1 1の結晶の析出は認められなかった。
[0038] 実施例 4
酢酸ナトリウム 100mg、酢酸 20mg、亜硫酸ナトリウム 60mg及びプロピレングリコー ノレ 3000mgを含有する pH4. 0の水溶液 1 OmLに CPT— 11を 250— 500mgカロ免て 、 10分間超音波処理して CPT— 11を水中に分散、溶解させた後、実施例 1と同様に して、水溶液 lmLあたりの溶解 CPT— 11量（CPT— llmgZmL)を測定した。 1日目 32. 26mgZmL、 2日目 31. 20mgZmLであった。比較として、酢酸ナトリウム、酢 酸及び亜硫酸ナトリウムを除いた溶液では、 1日目 18. 46mgZmL、 2日目 18. 12 mgZmLの溶解量であった。
[0039] 実施例 5
次の製法により、下記の例 1一 7の注射剤を得た。
各添加剤を予め加えて溶カゝしておいた溶液の 3.5mLに塩酸イリノテカン（CPT— 1 1) lOOmgを加え、よく攪拌して溶力した。この液に各添加剤を含む溶液を加えて 5m 乙とした。
[0040] 例 1
塩酸ィリ 10 Om g
酢酸ナトリウム o 0 m g
酢酸 12 Om g
注射用水 全量 5mL
p H 4. 0
[0041]
例 2
塩酸ィリ 10 Om g
酢酸ナトリウム 10 Omg
酢酸 38 Om g
サイクロデキストリン 92. 5m g
注射用水 全量 5mL
p H 4. 0
[0042] 例 3
塩酸ィリノテカン 10 Omg
酢酸 38 Omg
水酸ィ匕ナトリウム 46 m g
γサイクロデキストリン 672mg
注射用水 全量 5mL
p H 4. 0 例 4
塩酸ィリ 10 Om g ァスコルビン酸 70 Om g 酢酸ナトリウム 10 Omg 酢酸 20 Omg 注射用水 全量 5mL p H 3. 6
[0044]
例 5
塩酸ィリ 0 Om g 酢酸ナトリウム 2 Om g ァスコノレビン酸ナトリウム 70 Omg 酢酸 200 m g 注射用水 全量 5mL H 4. 5
[0045] 例 6
塩酸ィリノテカン 100 m g ァスコルビン酸ナトリウム 2 Om g 水酸化ナトリゥム 10 Om g 酢酸 2 Om g 注射用水 全量 5mL p H 4. 5 例 7
塩酸ィリ 10 Omg
鲊酸ナトリウム 3 Omg
酢酸 10 Omg
亜硫酸ナトリウム 10 Om g
注射用水 全量 5 mし
p H 4. 0 例 1一 7のカンプトテシン類含有水溶液製剤（注射剤）は、いずれも微黄色澄明な 水溶液であって、塩酸イリノテカンの結晶析出は認められな力つた。

Claims

請求の範囲
[1] 次の成分 (A)及び (B) :
(A)カンプトテシン類
(B)酢酸及び酢酸ナトリウム
を含有し、 pHが 2— 5であることを特徴とするカンプトテシン類含有水溶液製剤。
[2] 更に成分 (C) :
(C) (i)サイクロデキストリン、
(ii)ァスコルビン酸及びァスコルビン酸ナトリウム、
(iii)プロピレングリコール
又は
(iv)亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、エリソルビン 酸ナトリウム、チォグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及び α -チォグリセリ ンの群力 選ばれる 1種以上の化合物
を含有する請求項 1記載のカンプトテシン類含有水溶液製剤。
[3] カンプトテシン類が、 7—ェチルー 10—ピペリジノピペリジノカルボ-ルォキシカンプト テシンである請求項 1又は 2記載のカンプトテシン類含有水溶液製剤。
[4] 水溶液製剤が、抗腫瘍性製剤である請求項 1一 3の ヽずれか 1項記載のカンプトテ シン類含有水溶液製剤。
[5] 注射用製剤である請求項 1一 4の 、ずれか 1項記載のカンプトテシン類含有水溶液 製剤。
PCT/JP2005/001902 2004-02-13 2005-02-09 カンプトテシン類含有水溶液製剤 WO2005077370A1 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT05709954T ATE489094T1 (de) 2004-02-13 2005-02-09 Wässrige lösung mit einem camptothecin
JP2005517946A JP4451850B2 (ja) 2004-02-13 2005-02-09 カンプトテシン類含有水溶液製剤
CA002556254A CA2556254A1 (en) 2004-02-13 2005-02-09 Aqueous solution preparation containing camptothecins
DE602005024923T DE602005024923D1 (de) 2004-02-13 2005-02-09 Wässrige lösung mit einem camptothecin
US10/586,879 US20080242691A1 (en) 2004-02-13 2005-02-09 Aqueous Solution Preparation Containing Camptothecins
EP05709954A EP1714653B1 (en) 2004-02-13 2005-02-09 Aqueous solution preparation containing a camptothecin

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004035986 2004-02-13
JP2004035985 2004-02-13
JP2004-035986 2004-02-13
JP2004-035985 2004-02-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2005077370A1 true WO2005077370A1 (ja) 2005-08-25
WO2005077370A8 WO2005077370A8 (ja) 2006-01-05

Family

ID=34863456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/001902 WO2005077370A1 (ja) 2004-02-13 2005-02-09 カンプトテシン類含有水溶液製剤

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20080242691A1 (ja)
EP (1) EP1714653B1 (ja)
JP (1) JP4451850B2 (ja)
AT (1) ATE489094T1 (ja)
CA (1) CA2556254A1 (ja)
DE (1) DE602005024923D1 (ja)
TW (1) TW200538457A (ja)
WO (1) WO2005077370A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008148080A2 (en) * 2007-05-24 2008-12-04 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions of [5(s)-(2'-hydroxyethoxy)-20(s)-camptothecin]
AU2009234283B2 (en) * 2008-04-11 2015-04-02 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Diterpene glycosides as natural solubilizers
EP2445535A4 (en) 2009-06-24 2014-12-17 Univ Louisiana State TERPENIC GLYCOSIDES AND THEIR COMBINATIONS AS SOLUBILIZATION AGENTS
US10098813B2 (en) 2014-09-03 2018-10-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Perfusion dosage form

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH034077B2 (ja) * 1983-07-14 1991-01-22 Yakult Honsha Kk
US6476043B1 (en) 1998-08-05 2002-11-05 Aventis Pharma S.A. Use of camptothecin derivatives, with reduced gastrointestinal toxicity
US6653319B1 (en) * 2001-08-10 2003-11-25 University Of Kentucky Research Foundation Pharmaceutical formulation for poorly water soluble camptothecin analogues
JP2004277374A (ja) 2003-03-18 2004-10-07 Yakult Honsha Co Ltd カンプトテシン類含有医薬組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5447936A (en) * 1993-12-22 1995-09-05 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof
JP4094710B2 (ja) * 1997-11-06 2008-06-04 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
WO2001066123A2 (en) * 2000-03-09 2001-09-13 Yale University Composition consisting of phy906 and chemotherapeutic agents
TW200306314A (en) * 2002-04-16 2003-11-16 Tanabe Seiyaku Co Liquid preparation comprising camptothecin derivative and pharmaceutical composition producible by lyophilizing the preparation
US20060030578A1 (en) * 2002-08-20 2006-02-09 Neopharm, Inc. Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH034077B2 (ja) * 1983-07-14 1991-01-22 Yakult Honsha Kk
US6476043B1 (en) 1998-08-05 2002-11-05 Aventis Pharma S.A. Use of camptothecin derivatives, with reduced gastrointestinal toxicity
US6653319B1 (en) * 2001-08-10 2003-11-25 University Of Kentucky Research Foundation Pharmaceutical formulation for poorly water soluble camptothecin analogues
JP2004277374A (ja) 2003-03-18 2004-10-07 Yakult Honsha Co Ltd カンプトテシン類含有医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
JP4451850B2 (ja) 2010-04-14
TW200538457A (en) 2005-12-01
US20080242691A1 (en) 2008-10-02
WO2005077370A8 (ja) 2006-01-05
EP1714653A4 (en) 2008-05-21
ATE489094T1 (de) 2010-12-15
JPWO2005077370A1 (ja) 2007-10-18
EP1714653A1 (en) 2006-10-25
CA2556254A1 (en) 2005-08-25
DE602005024923D1 (de) 2011-01-05
EP1714653B1 (en) 2010-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100941210B1 (ko) 백금 유도체를 포함하는 제약 제제
TWI394774B (zh) Novel block copolymers, microcell modifiers, and anticancer agents that are useful as an active ingredient
US9993569B2 (en) Pharmaceutical preparation of camptothecin-containing polymer derivative
ES2355133T3 (es) Complejos de inclusión de butilftalida con derivados de ciclodextrina y procedimientos para su preparación.
US9561284B2 (en) Pharmaceutical composition containing a block copolymer bound to a boronic acid compound
ES2959891T3 (es) Producción de trans-[tetraclorobis(1H-indazol)rutenato (III)] y composiciones del mismo
JP2017523141A (ja) がん治療のための組成物及び方法
WO2005077370A1 (ja) カンプトテシン類含有水溶液製剤
JP2023014110A (ja) ホスファプラチン液体製剤
CN111467500A (zh) 一种低氧双靶向性agt抑制剂偶联物及其制备方法与应用
KR101095382B1 (ko) 이리노테칸 염산염의 결정다형의 제조방법
WO2007143895A1 (fr) Solution supersaturée de chlorhydrate de gemcitabine et son procédé de préparation
US10543281B2 (en) Pharmaceutical composition containing camptothecin polymer derivative
WO2007013490A1 (ja) カンプトテシン類含有水溶液製剤
WO2013149538A1 (zh) 药用组合物
US6979676B2 (en) Pharmaceutical composition containing and indolopyrrolocarbazole derivative
ES2354434T3 (es) Preparación de una solución acuosa que contiene una camptotecina.
CN114364401A (zh) 防止含有对二羟硼基苯丙氨酸的注射液剂的析出的方法
EP3424513A1 (en) Pharmaceutical preparation containing camptothecin-based polymeric derivative

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
CFP Corrected version of a pamphlet front page
CR1 Correction of entry in section i

Free format text: IN PCT GAZETTE 34/2005 UNDER (81) ADD "SM"

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005517946

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005709954

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10586879

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2556254

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: DE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005709954

Country of ref document: EP