JP2004277374A - カンプトテシン類含有医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】カンプトテシン類の安定な製剤を提供すること。
【解決手段】（ａ）カンプトテシン又はその誘導体、並びに（ｂ）アスコルビン酸又はその塩、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、エリソルビン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びα−チオグリセリンから選ばれる１種以上の化合物を含有することを特徴とするカンプトテシン類含有医薬組成物。
【選択図】 なし
【解決手段】（ａ）カンプトテシン又はその誘導体、並びに（ｂ）アスコルビン酸又はその塩、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、エリソルビン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びα−チオグリセリンから選ばれる１種以上の化合物を含有することを特徴とするカンプトテシン類含有医薬組成物。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、カンプトテシン又はその誘導体を長期保存した場合及び光照射した場合に生じる分解の抑制されたカンプトテシン類含有医薬組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ、ＣＰＴ）は、中国原産の喜樹（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ ａｃｕｍｉｎａｔａ）の葉や樹皮などに含有されるアルカロイドであり、またＣＰＴの半合成誘導体である７−エチル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン（ＣＰＴ−１１）（特許文献１参照）は、ＣＰＴの高い抗腫瘍活性を維持し、かつ毒性が軽減された化合物として特に重要な物質である。このＣＰＴ−１１は、生体内で代謝され、半合成誘導体である７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）（特許文献２参照）となり、活性が現れるとされている。
【０００３】
ＣＰＴ−１１の患者への投与は、主に静注により行なわれる。このため、現在ＣＰＴ−１１は、ソルビトールや生理食塩水により等張化した製剤として上市され、流通し使用されている。この製剤化についてはこれまで種々の試みがなされており、例えば、カンプトテシン誘導体をコラーゲンと２−ヒドロキシエチル・メタクリレートのコ・ポリマーに含有させた徐放性製剤（特許文献３参照）やカンプトテシン又はその誘導体をポリ乳酸−グリコール酸共重合体からなる担体に含有せしめた徐放性製剤（特許文献４参照）がそれぞれ報告されている。
【０００４】
一方、ＣＰＴ−１１については、その製剤中にラクトン環が開環した開環体が生成すること、この開環体には、抗腫瘍活性がないことが報告されている（非特許文献１参照）。また、ＣＰＴ−１１は光照射により分解物を生成する。その分解物のうち、主な３種類の構造（Ｄ−１、Ｄ−２、及びＤ−３）が、報告されている（非特許文献２参照）。こうした不純物の生成は、製剤の抗腫瘍活性を低下させ、また品質規格の逸脱などを引き起こしかねないため、その抑制が望まれる。現行製剤は遮光したバイアルを用いて光分解を抑制しているが、通常の室内散光程度でも長期にわたる保存の場合は分解が見られる。さらに、流通時等に製剤が過酷な条件に晒される場合も想定し、分解物抑制のための更なる検討が必要とされている。
【０００５】
さらに、遮光性のバイアルは、その性質上、光透過性が悪く、製造工程上や保存試験下での不溶性異物試験の目視や検査機器による品質検査が行ないにくく、品質規格試験の現場でも透明バイアルへの移行が望まれている。
【０００６】
【特許文献１】
特公平３−４０７７号公報
【特許文献２】
特公昭６２−４７１９３号公報
【特許文献３】
特開平７−２７７９８１号公報
【特許文献４】
特開平１０−１７４７２号公報
【非特許文献１】
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４２（１０），２１３５−２１３８（１９９４）
【非特許文献２】
Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，Ｖｏｌ．１（２），１１８（１９９６）
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らが、ＣＰＴ−１１製剤の分解物の生成について詳細に検討したところ、長期にわたる保存を行なった場合には、少量のＵ１（Ｃ環の開環体）が生成し、光照射下での保存においては、上記３種の分解物以外にも数多くの光分解物が生成した。
ＣＰＴ−１１製剤は、一次包装として通常遮光性のバイアルに充填され、二次包装として紙箱にいれられているため、そのような状態であれば、品質劣化に直接結びつくほどの影響は生じないものの、病院内等で直射日光に暴露された場合など保存条件が劣悪となった場合には光分解物を生成すること、また、遮光下においても３年にわたる長期保存において僅かであるがＵ１を生成することが判明した。当該製剤の品質を保証するためには、一層の分解物生成抑制手段が求められる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
上記課題に鑑み本発明者らは鋭意研究を行なった結果、カンプトテシン又はその誘導体を含む医薬組成物中に、特定の化合物を添加することにより、前記の分解物の生成を抑制できることを見出し本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、（ａ）カンプトテシン又はその誘導体、並びに（ｂ）アスコルビン酸又はその塩、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、エリソルビン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びα−チオグリセリンから選ばれる１種以上の化合物を含有することを特徴とするカンプトテシン類含有医薬組成物を提供するものである。
【００１０】
更にまた、本発明は、カンプトテシン又はその誘導体を含む組成物に、アスコルビン酸又はその塩、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、エリソルビン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びα−チオグリセリンから選ばれる１種以上の化合物を添加することを特徴とするカンプトテシン又はその誘導体の分解抑制方法をも提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
（ａ）カンプトテシン又はその誘導体（以下、カンプトテシン類ということがある）は、本発明医薬組成物の有効成分であり、この例としては、１０−ヒドロキシカンプトテシン、１１−ヒドロキシカンプトテシン、９−メトキシカンプトテシン、１０−メトキシカンプトテシン、１１−メトキシカンプトテシン等の天然由来のものが挙げられ、また当該天然のカンプトテシン等を原料に用いて化学修飾して得られる半合成法によるカンプトテシン誘導体（ＣＰＴ−１１）も挙げられる。
【００１２】
カンプトテシン類、例えばＣＰＴ−１１の分解物には、既知のＤ１、Ｄ２、Ｄ３以外に、長期保存下で生じるＵ１、光照射下で生じるＹ１、Ｙ２及びＹ３が存在する。
【００１３】
【化１】
【００１４】
【化２】
【００１５】
【化３】
【００１６】
本発明医薬組成物に用いられる（ｂ）成分は、カンプトテシン類の分解抑制作用を有するものであり、数多くの化合物のうち、アスコルビン酸又はその塩、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、エリソルビン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びα−チオグリセリンから選ばれる１種又は２種以上の化合物が特に優れた分解抑制作用を有する。このうち、アスコルビン酸の塩としてはナトリウム塩が挙げられる。
【００１７】
当該（ｂ）成分は、（ａ）カンプトテシン類１００ｍｇに対し、１ｍｇ〜３００ｍｇ、特に１０ｍｇ〜２００ｍｇ含有するのが、カンプトテシン類の分解抑制効果の点で好ましい。
【００１８】
本発明の医薬組成物には、さらに酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸及びマレイン酸から選ばれる１種又は２種以上の有機酸を含有させることによりカンプトテシン類の開環体の生成が特に顕著に抑制される。
【００１９】
本発明医薬組成物中のこれら有機酸の含有量は、特に限定されないが、室温における組成物のカンプトテシン類１０〜４０ｍｇ／ｍＬ水溶液のｐＨを２〜５とする量が、カンプトテシン類分解抑制効果の点で好ましい。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、有効成分であるカンプトテシン類が優れた悪性腫瘍治療効果を有することから、抗腫瘍性製剤として有用である。対象悪性腫瘍としては、肺がん、子宮がん、卵巣がん、胃がん、結腸・直腸がん、乳がん、リンパ腫、膵臓がん等が挙げられる。
【００２１】
また、本発明医薬組成物の剤形としては、注射用製剤、特に静脈内投与用製剤が好ましい。当該注射用製剤とするにあたって、上記成分以外に注射用蒸留水、グルコース、マンノース、乳糖に代表される糖類、食塩、リン酸塩等に代表される無機塩類、ＨＥＰＥＳ、ＰＩＰＥＳ等の有機アミン、その他通常注射剤に用いる安定剤、賦形剤、緩衝剤等の成分を用いても良い。注射用製剤中にカンプトテシン類は、１〜５０ｍｇ／ｍＬ、特に１０〜３０ｍｇ／ｍＬ含有するのが好ましい。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。また、長期保存時に生成するＵ１は、その後の検討で光照射により、短期間で分解促進させることが可能となったため、光分解による短期試験で評価した。
【００２３】
実施例１
（１）約５ｇのＣＰＴ−１１に０．５重量％酢酸（ｐＨ３．１）を２５０ｍＬ加え約８０℃のオイルバス中で溶かし（２０ｍｇ／ｍＬ）、放冷後０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過した。この液に各添加剤を加え、溶かした後にふた付きの透明ガラス容器２本に分注した。一方は遮光し、もう一方はそのまま光安定性試験装置に入れ、２５℃で１２０万Ｌｘ・ｈｒの光を照射した。これらの溶液をＨＰＬＣで分析し、遮光サンプルと光照射サンプルの各分解物のレベルを比較した。
【００２４】
ＨＰＬＣ条件
カラム ：Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ−Ｃ１８ ４．６×１５０ｍｍ
移動相 ：ＭｅＣＮ／５０ｍＭギ酸ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ約５．１）／ＭｅＯＨ＝１０／７５／１５→３０／５５／１５、３０分間のリニアグラジェント
カラム温度 ：５０℃
流速 ：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
注入量 ：０．２μＬ
検出波長 ：２５４ｎｍ
【００２５】
ＣＰＴ−１１の１００ｍｇ／５ｍＬ製剤に添加剤を適量加えて、試験試料とした。使用する添加剤は、医薬品への添加経験を有するものを選択した。添加剤と添加量の関係を表１に示す。
【００２６】
【表１】
【００２７】
＊１：静注経験の最大使用量が２００ｍｇ以上のものに関しては、添加量を２００ｍｇとした。
＊２：静注経験がないものに関しては、５ｍＬに対して５０ｍｇ添加した。但し、５０％グルコン酸については５０％のため５ｍＬあたり１００ｍｇを添加した。
その他のものに関しては、最大使用量を添加した。
【００２８】
各添加剤を加えたＣＰＴ−１１製剤における、Ｕ１の生成を図１に示す。アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、及びエリソルビン酸ナトリウムの５種類が、Ｕ１の生成を抑制したことがわかる。
【００２９】
（２）光照射サンプルと遮光サンプルにおける、主な光分解物であるＹ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３の生成及びＣＰＴ−１１の存在比を表２にまとめた。光照射サンプルでは、同定できない多数のピークが認められたが、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びアルファチオグリセリンの６種類が、光照射による分解物の生成を抑制した。
【００３０】
【表２】
【００３１】
各分解物の各種機器データを以下に示す。
Ｄ１
・ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ５５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｃ３２Ｈ３６Ｎ４Ｏ５：５５６）
・ＩＲ （ＫＢｒ） νｃｍ−１：２９６０， １７６４， １６６０， １５９８．
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．０６（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， １．４２（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．９３，２．２３（２Ｈ， ｍ）， ３．１８（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．３３（２Ｈ， ｓ）， ５．４０（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５Ｈｚ）， ７．３０（１Ｈ， ｓ）， ７．６１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９ ＆ ２Ｈｚ）， ７．８９（１Ｈ． ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．２３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）．
【００３２】
Ｄ２
・ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ５４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｃ３２Ｈ３６Ｎ４Ｏ４：５４０）
・ＩＲ （ＫＢｒ）νｃｍ−１：２９４６， １７２５， １６７０， １５９３， １０７０．
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．０４（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， １．２４（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２６（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．９５（２Ｈ， ｍ）， ５．０７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１７Ｈｚ）， ５．２１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１７Ｈｚ）， ７．２５（１Ｈ， ｓ）， ７．４３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．６５（１Ｈ， ｓ）， ７．８８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）．
【００３３】
Ｄ３
・ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ５４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｃ３２Ｈ３８Ｎ４Ｏ４：５４２）
・ＩＲ （ＫＢｒ） νｃｍ−１：２９４２， １７１５， １６５６， １６０８．
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．２４（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， １．４１（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．３０（３Ｈ， ｓ）， ２．８１（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７Ｈｚ），３．１８（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．２６（２Ｈ， ｓ）， ７．２１（１Ｈ， ｓ）， ７．５６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９Ｈｚ ＆ ２Ｈｚ）， ７．８１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．１８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）．
【００３４】
Ｙ−１
・ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ６０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｃ３２Ｈ３８Ｎ４Ｏ７：６０２）
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．０１ ＆ １．０３（３Ｈ×２， ｔ×２， Ｊ＝７Ｈｚ）， １．４４（３Ｈ×２， ｔ×２， Ｊ＝７Ｈｚ）， １．８５（２Ｈ×２， ｑ×２， Ｊ＝７Ｈｚ）， ３．２１ ＆ ３．５５（４Ｈ， ｍ）， ４．３５ ＆ ４．４１（２Ｈ×２， ｂｒ ｄ×２）， ５．２４ ＆ ５．２５（１Ｈ×２， ｄ×２， Ｊ＝１６Ｈｚ）， ５．６６ ＆ ５．６７（１Ｈ×２， ｄ×２， Ｊ＝１６Ｈｚ）， ７．０８ ＆ ７．１０（１Ｈ×２， ｓ×２）， ７．５１ ＆ ７．５４（１Ｈ×２， ｓ×２）， ７．５４ ＆ ７．５６（１Ｈ×２， ｄｄ×２， Ｊ＝１０Ｈｚ ＆ ３Ｈｚ）， ７．８２ ＆ ７．８３（１Ｈ×２， ｄ×２， Ｊ＝３Ｈｚ）， ８．１３ ＆ ８．１６（１Ｈ×２， ｄ×２， Ｊ＝１０Ｈｚ）．
【００３５】
Ｙ−２
・ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ６０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｃ３３Ｈ３９Ｎ４Ｏ７：６０３）
・ＩＲ （ＫＢｒ） νｃｍ−１：２９４０， １７１５， １６６０， １６００， １１８０．
・１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１７３．６（２）， １５７．４（１７）， １５１．２（２３）， １５０．４（７）， １５０．０（４， １１）， １４６．８（６， ８），１４５．０（１４）， １３１．５（９）， １２７．０（１３， １５）， １２５．３（１０）， １１８．５（１８）， １１４．２（１２）， ９７．９（５）， ７５．５（２４）， ７２．８（３）， ６６．１（１）， ５６．１（２６）， ５０．１（１６）， ４９．３（２９， ３３）， ３６．９（２８）， ３１．９（１９）， ２９．７（２５， ２７）， ２７．６（２５， ２７）， ２６．０（３０， ３２）， ２４．５（２１）， ２３．０（３１）， １３．９（２２）， ７．８（２０）．
【００３６】
Ｙ−３
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．０４ ＆ １．０５（３Ｈ×２， ｔ×２， Ｊ＝７Ｈｚ）， １．４３ ＆ １．４４（３Ｈ×２， ｔ×２， Ｊ＝７Ｈｚ）， １．８８（２Ｈ×２， ｑ×２， Ｊ＝７Ｈｚ）， ３．１８ ＆ ３．３２（４Ｈ， ｍ）， ５．２６ ＆ ５．２７（１Ｈ×２， ｄ×２， Ｊ＝１７Ｈｚ）， ５．０８ ＆５．７０（１Ｈ×２， ｄ×２， Ｊ＝１７Ｈｚ）， ７．０４ ＆ ７．０８（１Ｈ×２， ｂｒ ｓ）， ７．４２ ＆ ７．４３（１Ｈ×２． ｓ×２）， ７．５２ ＆ ７．５３（１Ｈ×２， ｂｒ×２）， ７．６９（１Ｈ×２， ｂｒ ｄ）， ８．１２（１Ｈ×２， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ）．
【００３７】
Ｕ−１
・ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ６１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｃ３３Ｈ３８Ｎ４Ｏ８：６１８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ：０．９１（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．２４（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．５−２．２（９Ｈ， ｍ）， ２．０９（２Ｈ， ｂｒ．ｄ）， ３．１３（２Ｈ， ｍ）， ３．４１（２Ｈ， ｍ）， ３．５１（２Ｈ， ｍ）， ３．６１（２Ｈ， ｍ）， ３．８５（１Ｈ， ｂｒ）， ３．９０（１Ｈ， ｂｒ．ｄ）， ４．５１（１Ｈ， ｂｒ．ｄ）， ５．３３（２Ｈ， ｓ）， ６．２０（２Ｈ， ｓ）， ７．１８（２Ｈ， ｓ）， ７．７０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈｚ）， ７．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．４１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ），
【００３８】
次の製法により、下記の例１〜例３の注射剤を得た。
注射用水の４．５ｍＬに塩酸イリノテカン１００ｍｇを加え、９０℃に加熱して溶かす。各添加剤を加えて溶かし、適量の水酸化ナトリウムを加えｐＨを約４に調整し、注射用水を加えて５ｍＬとする。
【００３９】
例１
塩酸イリノテカン １００ｍｇ
Ｄ−グルコース ２２５ｍｇ
アスコルビン酸 ２００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
注射用水 全量５ｍＬ
【００４０】
例２
塩酸イリノテカン １００ｍｇ
Ｄ−グルコース ２２５ｍｇ
ピロ亜硫酸ナトリウム ４０ｍｇ
乳酸 ４．５ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
注射用水 全量５ｍＬ
【００４１】
例３
塩酸イリノテカン １００ｍｇ
Ｄ−グルコース ２２５ｍｇ
アルファチオグリセリン ２４ｍｇ
乳酸 ４．５ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
注射用水 全量５ｍＬ
【００４２】
【発明の効果】
本発明の医薬組成物は、長期保存後及び光照射下でカンプトテシン類の分解が抑制されており、従来使用不可能であった、透明バイアル、現在多く使用されてきているキット製剤、プラスチックバイアル等の容器を使用することが可能となる。これにより、品質管理上の問題点が改善されるばかりでなく、キット製剤への応用では、臨床の現場における操作性の改善が図れる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＣＰＴ−１１に各種添加剤を加えた場合の遮光、光照射によるＵ１の生成量を示す図である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、カンプトテシン又はその誘導体を長期保存した場合及び光照射した場合に生じる分解の抑制されたカンプトテシン類含有医薬組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ、ＣＰＴ）は、中国原産の喜樹（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ ａｃｕｍｉｎａｔａ）の葉や樹皮などに含有されるアルカロイドであり、またＣＰＴの半合成誘導体である７−エチル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン（ＣＰＴ−１１）（特許文献１参照）は、ＣＰＴの高い抗腫瘍活性を維持し、かつ毒性が軽減された化合物として特に重要な物質である。このＣＰＴ−１１は、生体内で代謝され、半合成誘導体である７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）（特許文献２参照）となり、活性が現れるとされている。
【０００３】
ＣＰＴ−１１の患者への投与は、主に静注により行なわれる。このため、現在ＣＰＴ−１１は、ソルビトールや生理食塩水により等張化した製剤として上市され、流通し使用されている。この製剤化についてはこれまで種々の試みがなされており、例えば、カンプトテシン誘導体をコラーゲンと２−ヒドロキシエチル・メタクリレートのコ・ポリマーに含有させた徐放性製剤（特許文献３参照）やカンプトテシン又はその誘導体をポリ乳酸−グリコール酸共重合体からなる担体に含有せしめた徐放性製剤（特許文献４参照）がそれぞれ報告されている。
【０００４】
一方、ＣＰＴ−１１については、その製剤中にラクトン環が開環した開環体が生成すること、この開環体には、抗腫瘍活性がないことが報告されている（非特許文献１参照）。また、ＣＰＴ−１１は光照射により分解物を生成する。その分解物のうち、主な３種類の構造（Ｄ−１、Ｄ−２、及びＤ−３）が、報告されている（非特許文献２参照）。こうした不純物の生成は、製剤の抗腫瘍活性を低下させ、また品質規格の逸脱などを引き起こしかねないため、その抑制が望まれる。現行製剤は遮光したバイアルを用いて光分解を抑制しているが、通常の室内散光程度でも長期にわたる保存の場合は分解が見られる。さらに、流通時等に製剤が過酷な条件に晒される場合も想定し、分解物抑制のための更なる検討が必要とされている。
【０００５】
さらに、遮光性のバイアルは、その性質上、光透過性が悪く、製造工程上や保存試験下での不溶性異物試験の目視や検査機器による品質検査が行ないにくく、品質規格試験の現場でも透明バイアルへの移行が望まれている。
【０００６】
【特許文献１】
特公平３−４０７７号公報
【特許文献２】
特公昭６２−４７１９３号公報
【特許文献３】
特開平７−２７７９８１号公報
【特許文献４】
特開平１０−１７４７２号公報
【非特許文献１】
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４２（１０），２１３５−２１３８（１９９４）
【非特許文献２】
Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，Ｖｏｌ．１（２），１１８（１９９６）
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らが、ＣＰＴ−１１製剤の分解物の生成について詳細に検討したところ、長期にわたる保存を行なった場合には、少量のＵ１（Ｃ環の開環体）が生成し、光照射下での保存においては、上記３種の分解物以外にも数多くの光分解物が生成した。
ＣＰＴ−１１製剤は、一次包装として通常遮光性のバイアルに充填され、二次包装として紙箱にいれられているため、そのような状態であれば、品質劣化に直接結びつくほどの影響は生じないものの、病院内等で直射日光に暴露された場合など保存条件が劣悪となった場合には光分解物を生成すること、また、遮光下においても３年にわたる長期保存において僅かであるがＵ１を生成することが判明した。当該製剤の品質を保証するためには、一層の分解物生成抑制手段が求められる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
上記課題に鑑み本発明者らは鋭意研究を行なった結果、カンプトテシン又はその誘導体を含む医薬組成物中に、特定の化合物を添加することにより、前記の分解物の生成を抑制できることを見出し本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、（ａ）カンプトテシン又はその誘導体、並びに（ｂ）アスコルビン酸又はその塩、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、エリソルビン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びα−チオグリセリンから選ばれる１種以上の化合物を含有することを特徴とするカンプトテシン類含有医薬組成物を提供するものである。
【００１０】
更にまた、本発明は、カンプトテシン又はその誘導体を含む組成物に、アスコルビン酸又はその塩、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、エリソルビン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びα−チオグリセリンから選ばれる１種以上の化合物を添加することを特徴とするカンプトテシン又はその誘導体の分解抑制方法をも提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
（ａ）カンプトテシン又はその誘導体（以下、カンプトテシン類ということがある）は、本発明医薬組成物の有効成分であり、この例としては、１０−ヒドロキシカンプトテシン、１１−ヒドロキシカンプトテシン、９−メトキシカンプトテシン、１０−メトキシカンプトテシン、１１−メトキシカンプトテシン等の天然由来のものが挙げられ、また当該天然のカンプトテシン等を原料に用いて化学修飾して得られる半合成法によるカンプトテシン誘導体（ＣＰＴ−１１）も挙げられる。
【００１２】
カンプトテシン類、例えばＣＰＴ−１１の分解物には、既知のＤ１、Ｄ２、Ｄ３以外に、長期保存下で生じるＵ１、光照射下で生じるＹ１、Ｙ２及びＹ３が存在する。
【００１３】
【化１】
【化２】
【化３】
本発明医薬組成物に用いられる（ｂ）成分は、カンプトテシン類の分解抑制作用を有するものであり、数多くの化合物のうち、アスコルビン酸又はその塩、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、エリソルビン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びα−チオグリセリンから選ばれる１種又は２種以上の化合物が特に優れた分解抑制作用を有する。このうち、アスコルビン酸の塩としてはナトリウム塩が挙げられる。
【００１７】
当該（ｂ）成分は、（ａ）カンプトテシン類１００ｍｇに対し、１ｍｇ〜３００ｍｇ、特に１０ｍｇ〜２００ｍｇ含有するのが、カンプトテシン類の分解抑制効果の点で好ましい。
【００１８】
本発明の医薬組成物には、さらに酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸及びマレイン酸から選ばれる１種又は２種以上の有機酸を含有させることによりカンプトテシン類の開環体の生成が特に顕著に抑制される。
【００１９】
本発明医薬組成物中のこれら有機酸の含有量は、特に限定されないが、室温における組成物のカンプトテシン類１０〜４０ｍｇ／ｍＬ水溶液のｐＨを２〜５とする量が、カンプトテシン類分解抑制効果の点で好ましい。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、有効成分であるカンプトテシン類が優れた悪性腫瘍治療効果を有することから、抗腫瘍性製剤として有用である。対象悪性腫瘍としては、肺がん、子宮がん、卵巣がん、胃がん、結腸・直腸がん、乳がん、リンパ腫、膵臓がん等が挙げられる。
【００２１】
また、本発明医薬組成物の剤形としては、注射用製剤、特に静脈内投与用製剤が好ましい。当該注射用製剤とするにあたって、上記成分以外に注射用蒸留水、グルコース、マンノース、乳糖に代表される糖類、食塩、リン酸塩等に代表される無機塩類、ＨＥＰＥＳ、ＰＩＰＥＳ等の有機アミン、その他通常注射剤に用いる安定剤、賦形剤、緩衝剤等の成分を用いても良い。注射用製剤中にカンプトテシン類は、１〜５０ｍｇ／ｍＬ、特に１０〜３０ｍｇ／ｍＬ含有するのが好ましい。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。また、長期保存時に生成するＵ１は、その後の検討で光照射により、短期間で分解促進させることが可能となったため、光分解による短期試験で評価した。
【００２３】
実施例１
（１）約５ｇのＣＰＴ−１１に０．５重量％酢酸（ｐＨ３．１）を２５０ｍＬ加え約８０℃のオイルバス中で溶かし（２０ｍｇ／ｍＬ）、放冷後０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過した。この液に各添加剤を加え、溶かした後にふた付きの透明ガラス容器２本に分注した。一方は遮光し、もう一方はそのまま光安定性試験装置に入れ、２５℃で１２０万Ｌｘ・ｈｒの光を照射した。これらの溶液をＨＰＬＣで分析し、遮光サンプルと光照射サンプルの各分解物のレベルを比較した。
【００２４】
ＨＰＬＣ条件
カラム ：Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ−Ｃ１８ ４．６×１５０ｍｍ
移動相 ：ＭｅＣＮ／５０ｍＭギ酸ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ約５．１）／ＭｅＯＨ＝１０／７５／１５→３０／５５／１５、３０分間のリニアグラジェント
カラム温度 ：５０℃
流速 ：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
注入量 ：０．２μＬ
検出波長 ：２５４ｎｍ
【００２５】
ＣＰＴ−１１の１００ｍｇ／５ｍＬ製剤に添加剤を適量加えて、試験試料とした。使用する添加剤は、医薬品への添加経験を有するものを選択した。添加剤と添加量の関係を表１に示す。
【００２６】
【表１】
＊１：静注経験の最大使用量が２００ｍｇ以上のものに関しては、添加量を２００ｍｇとした。
＊２：静注経験がないものに関しては、５ｍＬに対して５０ｍｇ添加した。但し、５０％グルコン酸については５０％のため５ｍＬあたり１００ｍｇを添加した。
その他のものに関しては、最大使用量を添加した。
【００２８】
各添加剤を加えたＣＰＴ−１１製剤における、Ｕ１の生成を図１に示す。アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、及びエリソルビン酸ナトリウムの５種類が、Ｕ１の生成を抑制したことがわかる。
【００２９】
（２）光照射サンプルと遮光サンプルにおける、主な光分解物であるＹ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３の生成及びＣＰＴ−１１の存在比を表２にまとめた。光照射サンプルでは、同定できない多数のピークが認められたが、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びアルファチオグリセリンの６種類が、光照射による分解物の生成を抑制した。
【００３０】
【表２】
各分解物の各種機器データを以下に示す。
Ｄ１
・ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ５５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｃ３２Ｈ３６Ｎ４Ｏ５：５５６）
・ＩＲ （ＫＢｒ） νｃｍ−１：２９６０， １７６４， １６６０， １５９８．
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．０６（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， １．４２（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．９３，２．２３（２Ｈ， ｍ）， ３．１８（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．３３（２Ｈ， ｓ）， ５．４０（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５Ｈｚ）， ７．３０（１Ｈ， ｓ）， ７．６１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９ ＆ ２Ｈｚ）， ７．８９（１Ｈ． ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．２３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）．
【００３２】
Ｄ２
・ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ５４１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｃ３２Ｈ３６Ｎ４Ｏ４：５４０）
・ＩＲ （ＫＢｒ）νｃｍ−１：２９４６， １７２５， １６７０， １５９３， １０７０．
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．０４（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， １．２４（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．２６（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．９５（２Ｈ， ｍ）， ５．０７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１７Ｈｚ）， ５．２１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１７Ｈｚ）， ７．２５（１Ｈ， ｓ）， ７．４３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．６５（１Ｈ， ｓ）， ７．８８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）．
【００３３】
Ｄ３
・ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ５４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｃ３２Ｈ３８Ｎ４Ｏ４：５４２）
・ＩＲ （ＫＢｒ） νｃｍ−１：２９４２， １７１５， １６５６， １６０８．
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．２４（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ）， １．４１（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．３０（３Ｈ， ｓ）， ２．８１（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７Ｈｚ），３．１８（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝８Ｈｚ）， ５．２６（２Ｈ， ｓ）， ７．２１（１Ｈ， ｓ）， ７．５６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９Ｈｚ ＆ ２Ｈｚ）， ７．８１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．１８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）．
【００３４】
Ｙ−１
・ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ６０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｃ３２Ｈ３８Ｎ４Ｏ７：６０２）
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．０１ ＆ １．０３（３Ｈ×２， ｔ×２， Ｊ＝７Ｈｚ）， １．４４（３Ｈ×２， ｔ×２， Ｊ＝７Ｈｚ）， １．８５（２Ｈ×２， ｑ×２， Ｊ＝７Ｈｚ）， ３．２１ ＆ ３．５５（４Ｈ， ｍ）， ４．３５ ＆ ４．４１（２Ｈ×２， ｂｒ ｄ×２）， ５．２４ ＆ ５．２５（１Ｈ×２， ｄ×２， Ｊ＝１６Ｈｚ）， ５．６６ ＆ ５．６７（１Ｈ×２， ｄ×２， Ｊ＝１６Ｈｚ）， ７．０８ ＆ ７．１０（１Ｈ×２， ｓ×２）， ７．５１ ＆ ７．５４（１Ｈ×２， ｓ×２）， ７．５４ ＆ ７．５６（１Ｈ×２， ｄｄ×２， Ｊ＝１０Ｈｚ ＆ ３Ｈｚ）， ７．８２ ＆ ７．８３（１Ｈ×２， ｄ×２， Ｊ＝３Ｈｚ）， ８．１３ ＆ ８．１６（１Ｈ×２， ｄ×２， Ｊ＝１０Ｈｚ）．
【００３５】
Ｙ−２
・ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ６０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｃ３３Ｈ３９Ｎ４Ｏ７：６０３）
・ＩＲ （ＫＢｒ） νｃｍ−１：２９４０， １７１５， １６６０， １６００， １１８０．
・１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１７３．６（２）， １５７．４（１７）， １５１．２（２３）， １５０．４（７）， １５０．０（４， １１）， １４６．８（６， ８），１４５．０（１４）， １３１．５（９）， １２７．０（１３， １５）， １２５．３（１０）， １１８．５（１８）， １１４．２（１２）， ９７．９（５）， ７５．５（２４）， ７２．８（３）， ６６．１（１）， ５６．１（２６）， ５０．１（１６）， ４９．３（２９， ３３）， ３６．９（２８）， ３１．９（１９）， ２９．７（２５， ２７）， ２７．６（２５， ２７）， ２６．０（３０， ３２）， ２４．５（２１）， ２３．０（３１）， １３．９（２２）， ７．８（２０）．
【００３６】
Ｙ−３
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．０４ ＆ １．０５（３Ｈ×２， ｔ×２， Ｊ＝７Ｈｚ）， １．４３ ＆ １．４４（３Ｈ×２， ｔ×２， Ｊ＝７Ｈｚ）， １．８８（２Ｈ×２， ｑ×２， Ｊ＝７Ｈｚ）， ３．１８ ＆ ３．３２（４Ｈ， ｍ）， ５．２６ ＆ ５．２７（１Ｈ×２， ｄ×２， Ｊ＝１７Ｈｚ）， ５．０８ ＆５．７０（１Ｈ×２， ｄ×２， Ｊ＝１７Ｈｚ）， ７．０４ ＆ ７．０８（１Ｈ×２， ｂｒ ｓ）， ７．４２ ＆ ７．４３（１Ｈ×２． ｓ×２）， ７．５２ ＆ ７．５３（１Ｈ×２， ｂｒ×２）， ７．６９（１Ｈ×２， ｂｒ ｄ）， ８．１２（１Ｈ×２， ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ）．
【００３７】
Ｕ−１
・ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ ６１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋ （Ｃ３３Ｈ３８Ｎ４Ｏ８：６１８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ：０．９１（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．２４（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）， １．５−２．２（９Ｈ， ｍ）， ２．０９（２Ｈ， ｂｒ．ｄ）， ３．１３（２Ｈ， ｍ）， ３．４１（２Ｈ， ｍ）， ３．５１（２Ｈ， ｍ）， ３．６１（２Ｈ， ｍ）， ３．８５（１Ｈ， ｂｒ）， ３．９０（１Ｈ， ｂｒ．ｄ）， ４．５１（１Ｈ， ｂｒ．ｄ）， ５．３３（２Ｈ， ｓ）， ６．２０（２Ｈ， ｓ）， ７．１８（２Ｈ， ｓ）， ７．７０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈｚ）， ７．９５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）， ８．４１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ），
【００３８】
次の製法により、下記の例１〜例３の注射剤を得た。
注射用水の４．５ｍＬに塩酸イリノテカン１００ｍｇを加え、９０℃に加熱して溶かす。各添加剤を加えて溶かし、適量の水酸化ナトリウムを加えｐＨを約４に調整し、注射用水を加えて５ｍＬとする。
【００３９】
例１
塩酸イリノテカン １００ｍｇ
Ｄ−グルコース ２２５ｍｇ
アスコルビン酸 ２００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
注射用水 全量５ｍＬ
【００４０】
例２
塩酸イリノテカン １００ｍｇ
Ｄ−グルコース ２２５ｍｇ
ピロ亜硫酸ナトリウム ４０ｍｇ
乳酸 ４．５ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
注射用水 全量５ｍＬ
【００４１】
例３
塩酸イリノテカン １００ｍｇ
Ｄ−グルコース ２２５ｍｇ
アルファチオグリセリン ２４ｍｇ
乳酸 ４．５ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
注射用水 全量５ｍＬ
【００４２】
【発明の効果】
本発明の医薬組成物は、長期保存後及び光照射下でカンプトテシン類の分解が抑制されており、従来使用不可能であった、透明バイアル、現在多く使用されてきているキット製剤、プラスチックバイアル等の容器を使用することが可能となる。これにより、品質管理上の問題点が改善されるばかりでなく、キット製剤への応用では、臨床の現場における操作性の改善が図れる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＣＰＴ−１１に各種添加剤を加えた場合の遮光、光照射によるＵ１の生成量を示す図である。
Claims (6)
- （ａ）カンプトテシン又はその誘導体、並びに（ｂ）アスコルビン酸又はその塩、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、エリソルビン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びα−チオグリセリンから選ばれる１種以上の化合物を含有することを特徴とするカンプトテシン類含有医薬組成物。
- 更に、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸及びマレイン酸から選ばれる１種又は２種以上の有機酸を含むものである請求項１記載のカンプトテシン類含有医薬組成物。
- 組成物のカンプトテシン類１０〜４０ｍｇ／ｍＬ水溶液のｐＨが、２〜５である請求項１又は２記載のカンプトテシン類含有医薬組成物。
- 医薬組成物が、抗腫瘍性製剤である請求項１〜３のいずれか１項記載のカンプトテシン類含有医薬組成物。
- 注射用組成物である請求項１〜４のいずれか１項記載のカンプトテンシン類含有医薬組成物。
- カンプトテシン又はその誘導体を含む組成物に、アスコルビン酸又はその塩、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、エリソルビン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びα−チオグリセリンから選ばれる１種以上の化合物を添加することを特徴とするカンプトテシン又はその誘導体の分解抑制方法。
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