JP2023551145A - 医薬化合物の錯化剤塩製剤 - Google Patents

医薬化合物の錯化剤塩製剤 Download PDF

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Abstract

【解決手段】本明細書には、錯化剤を対イオンとして使用する医薬製剤、および医薬化合物の塩が提供される。そのような製剤および塩は、種々の疾患および障害の処置に有用である。【選択図】図１

Description

本出願は、２０２０年１１月１８日に出願された米国仮出願第６３／１１５，４４５号、２０２０年１１月１８日に出願された米国仮出願第６３／１１５，４５１号、２０２０年１１月１８日に出願された米国仮出願第６３／１１５，４５３号、および２０２０年１１月１８日に出願された米国仮出願第６３／１１５，４５８号の利益を主張するものであり、これらの各出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ケタミン、メトキセタミン、デスクロロケタミン、デキストロメトルファン、トリプタミン、フェネチルアミン、オピオイド化合物、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン、アルキルアミノ置換ベンゾフラン、アンフェタミン、アミノインダン、および刺激剤などの医薬化合物およびそれらの誘導体は、様々な医薬目的に有用である。これらの化合物は、例えば、疼痛、うつ病、気分障害、ＰＴＳＤ、衝動性および衝動性制御障害、人格障害、認知障害、睡眠、炎症性障害、ならびに多数の他の精神障害および身体障害を処置するために使用することができる。しかしながら、化合物は、塩基性アミンの存在、限られた溶解度、疎水性、および本質的にイオン性の官能基を含む、医薬剤としての広範な使用に適した製剤を困難にする多くの物理化学的特性を有し得る。
本明細書には、塩基性窒素原子を有する医薬化合物の製剤および塩が提供される。いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子を有する医薬化合物は、解離性医薬化合物、解離性幻覚剤化合物、解離性麻酔薬化合物、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、またはＮＭＤＡ受容体を調節する化合物を含む。いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子を有する医薬化合物は、ケタミンを含まない。いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子を有する医薬化合物は、ケタミンの誘導体または類似体を含む。いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子を有する医薬化合物は、メトキセタミン、デスクロロケタミン、Ｎ－エチルデスクロロケタミン（エチシクリドン）、３－メトキシフェンシクリジン、メトキシエチシクリジン、エフェニジン、ラニセミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、またはメトキシケタミンを含む。いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子を有する医薬化合物は、幻覚作用特性を有し、これらに限定されないが、トリプタミン、フェネチルアミン、およびリセルガミドクラスの分子を含む。いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子を有する医薬化合物は、オピオイド受容体アンタゴニストを含むオピオイドを含む。いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子を有する医薬化合物は、共感発生（ｅｍｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ）またはエンタクトゲン性（ｅｎｔａｃｔｏｇｅｎｉｃ）特性を有し、これらに限定されないが、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン、アミノアルキル置換ベンゾフラン、アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、および他の化合物を含む。いくつかの実施態様では、本明細書に提供される製剤および塩は、それらの遊離酸形態の複数の酸性官能基を有する錯化剤（例えば、シクロデキストリン）を利用して、塩基性窒素原子を有する医薬化合物（例えば、アミン）との塩を生成する。いくつかの例では、得られる塩は、単一の錯化剤とイオン結合したプロトン化された医薬化合物の複数の分子を有する。このようなアプローチは、任意の医薬化合物または潜在的な医薬化合物（例えば、塩基性窒素原子を含む既存の薬物、塩基性窒素原子を含む新規化学物質、または医薬目的のための対象の塩基性窒素原子を含む任意の研究化学物質）と共に使用して、皮下、舌下、および鼻腔内製剤を含む様々な製剤において多数の利点を提供し得るような錯化剤との塩を形成することができる。いくつかの例では、ＮＭＤＡ受容体に作用する化合物を含む、化合物は、投与されたときに対象に対して解離特性を有する。本明細書に提供される製剤および塩は、塩基性窒素含有化合物のプロトン化形態に対する対イオンとして脱プロトン化酸性官能基を有する錯化剤、特にスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥＢＣＤ）などのシクロデキストリン錯化剤を利用する。ＳＢＥＢＣＤおよびアニオン官能性を有する他の類似のそのような錯化剤は、多数の状況において、多くの製剤の溶解度および安定性を増強するために使用することができるが、これらの薬剤の伝統的な使用は、高レベルの過剰イオンのために、特定の状況において有用性を欠く。いくつかの例では、これは、そのような錯化剤が、それらの複数の酸性官能基とともに、主にそれらのナトリウムまたは他のアルカリ金属塩として市販されているという事実に由来する。したがって、従来の方法で使用される場合、大量の過剰なナトリウムまたは他の不要もしくは望ましくない成分イオンが製剤に添加される。本開示は、その遊離塩基形態の塩基性窒素原子を有する医薬化合物を、その遊離酸形態のそのような錯化剤と対合させ、したがって錯化剤と化合物との間に直接塩を生成させ、実質的な過剰イオンの存在を排除することによって、この問題を解決する。
本明細書に提供されるこのような製剤および塩は、他のものを超える多くの利点を有する。いくつかの例では、医薬化合物自体または医薬化合物／錯化剤塩錯体のいずれかの溶解度は、錯化剤の塩形態を利用する製剤と比較して向上する。さらに、化合物の塩基性窒素原子のｐＫａが生理学的に許容可能なｐＨまたはその付近である特定の化合物について、本明細書に提供される塩を使用する製剤は、いかなる追加の緩衝剤または賦形剤も必要とせずに所望のｐＨを達成することができる。さらに、本明細書に提供される塩を使用する製剤は、本明細書に提供される錯化剤上の酸性官能基の多座性質のため、錯化剤および化合物の塩を使用する製剤と比較してだけでなく、化合物自体の塩を使用する製剤と比較しても、減少した重量オスモル濃度を有し得る。これらの利益の全てはまた、唾液または鼻粘膜のｐＨにおける溶解度の増加がバイオアベイラビリティおよび経粘膜吸収を増加させるため、特に舌下または鼻腔内送達投与のために、化合物をより吸収可能かつ生物学的に利用可能にする効果を有し得る。さらに、いくつかの例では、塩および医薬組成物は、長期保存のための粉末として保存することができ、したがって、そのような塩および組成物の安定性を増加させる。いくつかの例では、塩および医薬組成物は、医薬組成物の製造プロセスにおける中間体としてであろうと、直接使用される医薬組成物としてであろうと、使用の時点で容易に再溶解される。
１つの態様では、本明細書に医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ｉ）プロトン化された窒素原子を含む化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、および（ｉｉ）複数の酸性官能基を含む酸置換シクロデキストリンである錯化剤を含み、複数の酸性官能基が、医薬化合物のプロトン化された窒素原子に対する対イオンとして作用する酸性基を含む。いくつかの実施形態では、窒素原子を有する医薬化合物は、解離性医薬化合物、解離性幻覚剤化合物、解離性麻酔薬化合物、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、またはＮＭＤＡ受容体を調節する化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬化合物はケタミンを含まない。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、ケタミンの誘導体または類似体を含む。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、メトキセタミン、デスクロロケタミン、Ｎ－エチルデスクロロケタミン（エチシクリドン）、３－メトキシフェンシクリジン、メトキシエチシクリジン、エフェニジン、ラニセミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、またはメトキシケタミンを含む。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、トリプタミン、フェネチルアミン、またはリセルガミド化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬化合物はオピオイドを含む。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、または６－クロロ－２－アミノテトラリンを含む。
他の態様では、本明細書に医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ｉ）塩基性窒素原子を含み、解離性医薬化合物、解離性幻覚剤化合物、解離性麻酔薬化合物、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、またはＮＭＤＡ受容体を調節する化合物である医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、あるいは薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはその水和物、および（ｉｉ）複数の酸性官能基を含む錯化剤を含む。
他の態様では、本明細書に医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ｉ）塩基性窒素原子を含み、メトキセタミン、デスクロロケタミン、Ｎ－エチルデスクロロケタミン（エチシクリドン）、３－メトキシフェンシクリジン、メトキシエチシクリジン、エフェニジン、ラニセミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、またはメトキシケタミンである医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、あるいは薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはその水和物、および（ｉｉ）複数の酸性官能基を含む錯化剤を含む。
他の態様では、本明細書に医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ｉ）塩基性窒素原子を含み、トリプタミン、フェネチルアミンもしくはリセルガミド化合物である医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、および（ｉｉ）複数の酸性官能基を含む錯化剤を含む。
他の態様では、本明細書に医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ｉ）塩基性窒素原子を含むオピオイド、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体医薬化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および（ｉｉ）複数の酸性官能基を含む錯化剤を含む。
他の態様では、本明細書に医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ｉ）塩基性窒素原子を含み、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、もしくは６－クロロ－２－アミノテトラリンである医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、および（ｉｉ）複数の酸性官能基を含む錯化剤を含む。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、解離性医薬化合物、解離性幻覚剤化合物、解離性麻酔薬化合物、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、またはＮＭＤＡ受容体を調節する化合物である。いくつかの実施形態では、医薬化合物はケタミンではない。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、メトキセタミン、デスクロロケタミン、Ｎ－エチルデスクロロケタミン（エチシクリドン）、３－メトキシフェンシクリジン、メトキシエチシクリジン、エフェニジン、ラニセミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、またはメトキシケタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、トリプタミン、フェネチルアミン、またはリセルガミド化合物である。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、オピオイドである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、または６－クロロ－２－アミノテトラリンである。いくつかの実施形態では、錯化剤はスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬化合物の塩および錯化剤の塩を含む組成物よりも低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤の同じ濃度のナトリウム塩の溶液と実質的に同じ重量オスモル濃度を有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤の同じ濃度のナトリウム塩の溶液の溶液よりも低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、過剰イオンを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、医薬は、皮下、筋肉内、舌下、または鼻腔内投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、錯化剤は置換シクロデキストリンを含む。
いくつかの実施形態では、錯化剤は、少なくとも１つの酸性官能基で置換されたシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは３～８個の酸性官能基で置換される。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンはＳＢＥＢＣＤである。いくつかの実施形態では、組成物は、約１：４～約１：１０の錯化剤とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物との比を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇ以下の重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約４～約７のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、錯化剤は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍｌの量で存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤の量と比較して約０．１～約２０モル当量の非イオン化医薬化合物をさらに含む。
一態様では、本明細書には、化合物医薬の薬学的に許容可能な塩が提供され、該薬学的に許容可能な塩は、（ｉ）プロトン化された窒素原子を含む医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、および（ｉｉ）複数の酸性官能基を含む錯化剤の共役塩基を含み、錯化剤の共役塩基が医薬化合物の対イオンとして作用する。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、解離性医薬化合物、解離性幻覚剤化合物、解離性麻酔薬化合物、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、またはＮＭＤＡ受容体を調節する化合物である。いくつかの実施形態では、医薬化合物はケタミンではない。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、メトキセタミン、デスクロロケタミン、Ｎ－エチルデスクロロケタミン（エチシクリドン）、３－メトキシフェンシクリジン、メトキシエチシクリジン、エフェニジン、ラニセミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、またはメトキシケタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、トリプタミン、フェネチルアミン、またはリセルガミド化合物である。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、オピオイドである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、または６－クロロ－２－アミノテトラリンである。いくつかの実施形態では、塩は固体形態である。いくつかの実施形態では、固体形態は、結晶形態である。いくつかの実施形態では、固体は非晶質形態である。１つの実施形態では、固体形態は、凍結乾燥された粉末である。いくつかの実施形態では、塩は、水性媒体中に溶解または懸濁される。いくつかの実施形態では、塩は、有機溶媒中に溶解または懸濁される。いくつかの実施形態では、塩は、過剰イオンを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、錯化剤は置換シクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、錯化剤は、少なくとも１つの酸性官能基で置換されたシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは３～８個の酸性官能基で置換される。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンはＳＢＥＢＣＤである。いくつかの実施形態では、組成物は、約１：４～約１：１０であるプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物に対する錯化剤の比を有する。
別の態様では、本明細書に、化：
［Ａ］ａ［Ｂ］
を有する医薬化合物の薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供され、式中、Ａは、少なくとも１つの塩基性窒素原子を含む医薬化合物であり、Ｂは、複数の酸性官能基を含む錯化剤であり、およびａは１～７の数であり、Ａの塩基性窒素原子の総数がＢの酸性官能基の数と等しくなるように選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの塩基性窒素原子は、アミンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの塩基性窒素原子は複素環に含まれる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの塩基性窒素原子は、約４～約１０のｐＫａ値を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、単一の塩基性窒素原子のみを含む。いくつかの実施形態では、ａは酸性官能基の数に等しい。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、２つ以上の塩基性窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、錯化剤はシクロデキストリンである。いくつかの実施形態では、錯化剤は、式（Ｉ）：
の化合物、または立体異性体、立体異性体の混合物、またはその同位体変異体、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物であり、式中、Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、または任意選択で置換されたアルキルであり、ここで、少なくとも１つのＲ１は酸性官能基で置換され、Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、または任意選択で置換されたアルキルであり、および、ｎは６、７、または８である。
いくつかの実施形態では、錯化剤はＳＢＥＢＣＤである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、解離性医薬化合物、解離性幻覚剤化合物、解離性麻酔薬化合物、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、またはＮＭＤＡ受容体を調節する化合物である。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、メトキセタミン、デスクロロケタミン、Ｎ－エチルデスクロロケタミン（エチシクリドン）、３－メトキシフェンシクリジン、メトキシエチシクリジン、エフェニジン、ラニセミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、またはメトキシケタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物はケタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物はケタミンではない。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、トリプタミン、フェネチルアミン、またはリセルガミド化合物である。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジエチルトリプタミン、またはメスカリンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、オピオイドである。いくつかの実施形態では、オピオイドは、ラセモルファン、レボルファノール、ラセメトルファン、ブプレノルフィン、モルヒネ、ロペラミド、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニル、メタドン、トラマドール、α－メチルアセチルフェンタニル、アルフェンタニル、ブチリルフェンタニル、ブチルフェンタニル、カルフェンタニル、３－メチルカルフェンタニル、４－フルオロフェンタニル、β－ヒドロキシフェンタニル、α－メチルフェンタニル、シス－３－メチルフェンタニル、β－ヒドロキシ－３－メチルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、３－メチルチオフェンタニル、ナロキソン、またはナルトレキソンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、または６－クロロ－２－アミノテトラリンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、カチノン、アミノアルキル置換ベンゾフラン、またはアミノインダンである。
１つの態様では、本明細書に医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ｉ）プロトン化された窒素原子を含む化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、および（ｉｉ）複数の酸性官能基を含む錯化剤であって、複数の酸性官能基が、医薬化合物のプロトン化された窒素原子に対する対イオンとして作用する酸の共役塩基を含む、錯化剤、および（ｉｉｉ）非イオン化されている追加のモル当量の医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、舌下投与または鼻腔内投与のために製剤化される。幾つかの実施形態において、錯化剤はシクロデキストリンである。いくつかの実施形態では、錯化剤はスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンである。いくつかの実施形態では、錯化剤とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：４～約１：１０である。いくつかの実施形態では、医薬化合物の追加のモル当量は、錯化剤のモルに対して約０．１～約２０モルの医薬化合物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約４～約１０のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、解離性医薬化合物、解離性幻覚剤化合物、解離性麻酔薬化合物、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、またはＮＭＤＡ受容体を調節する化合物である。いくつかの実施形態では、医薬化合物はケタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物はケタミンではない。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、トリプタミン、フェネチルアミン、またはリセルガミド化合物である。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、オピオイドである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、または６－クロロ－２－アミノテトラリンである。
一態様では、医薬組成物を調製する方法であって、該方法は、適切な液体培地中で
ａ）少なくとも１つの塩基性窒素原子を含む医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体の遊離塩基形態、およびｂ）少なくとも１つの酸性官能基を含む錯化剤の遊離酸形態とを混合する工程を含む。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、解離性医薬化合物、解離性幻覚剤化合物、解離性麻酔薬化合物、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、またはＮＭＤＡ受容体を調節する化合物である。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、メトキセタミン、デスクロロケタミン、Ｎ－エチルデスクロロケタミン（エチシクリドン）、３－メトキシフェンシクリジン、メトキシエチシクリジン、エフェニジン、ラニセミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、またはメトキシケタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物はケタミンではない。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、トリプタミン、フェネチルアミン、またはリセルガミド化合物である。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジエチルトリプタミン、またはメスカリンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、オピオイドである。いくつかの実施形態では、オピオイドは、ラセモルファン、レボルファノール、ラセメトルファン、ブプレノルフィン、モルヒネ、ロペラミド、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニル、メタドン、トラマドール、α－メチルアセチルフェンタニル、アルフェンタニル、ブチリルフェンタニル、ブチルフェンタニル、カルフェンタニル、３－メチルカルフェンタニル、４－フルオロフェンタニル、β－ヒドロキシフェンタニル、α－メチルフェンタニル、シス－３－メチルフェンタニル、β－ヒドロキシ－３－メチルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、３－メチルチオフェンタニル、ナロキソン、またはナルトレキソンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、または６－クロロ－２－アミノテトラリンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、カチノン、アミノアルキル置換ベンゾフラン、またはアミノインダンである。
一態様では、医薬組成物を調製する方法であって、本明細書に提供される薬学的に許容可能な塩を、追加のモル当量の本明細書に開示される薬学的化合物と組み合わせる工程を含み、追加のモル当量の本明細書に開示される薬学的化合物は、非イオン化されている、方法が提供される。
別の態様では、医薬組成物を調製する方法であって、該方法は、適切な液体培地中で
ａ）少なくとも１つの塩基性窒素原子を含む医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体の遊離塩基形態と、ｂ）少なくとも１つの酸性官能基を含む錯化剤の遊離酸形態とを混合する工程を含む。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、解離性医薬化合物、解離性幻覚剤化合物、解離性麻酔薬化合物、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、またはＮＭＤＡ受容体を調節する化合物である。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、メトキセタミン、デスクロロケタミン、Ｎ－エチルデスクロロケタミン（エチシクリドン）、３－メトキシフェンシクリジン、メトキシエチシクリジン、エフェニジン、ラニセミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、またはメトキシケタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物はケタミンではない。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、トリプタミン、フェネチルアミン、またはリセルガミド化合物である。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジエチルトリプタミン、またはメスカリンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、オピオイドである。いくつかの実施形態では、オピオイドは、ラセモルファン、レボルファノール、ラセメトルファン、ブプレノルフィン、モルヒネ、ロペラミド、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニル、メタドン、トラマドール、α－メチルアセチルフェンタニル、アルフェンタニル、ブチリルフェンタニル、ブチルフェンタニル、カルフェンタニル、３－メチルカルフェンタニル、４－フルオロフェンタニル、β－ヒドロキシフェンタニル、α－メチルフェンタニル、シス－３－メチルフェンタニル、β－ヒドロキシ－３－メチルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、３－メチルチオフェンタニル、ナロキソン、またはナルトレキソンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、または６－クロロ－２－アミノテトラリンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、カチノン、アミノアルキル置換ベンゾフラン、またはアミノインダンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの塩基性窒素原子を含む医薬化合物と錯化剤の遊離酸形態の酸性官能基のモル数とのモル比は、約１：１～約１０：１である。いくつかの実施形態では、方法は、追加のモル当量の遊離塩基形態の医薬化合物を添加する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加のモル当量の遊離塩基形態の医薬化合物を添加する工程は、医薬組成物から液体培地を除去した後で行われる。
いくつかの実施形態では、医薬化合物はトリプタミンである。いくつかの実施形態では、トリプタミンは、トリプタミン環上に任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピオンアミドである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジエチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジプロピルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジアリルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－アリルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルトリプタミンから選択されるトリプタミンであり、トリプタミンは任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、トリプタミンは、トリプタミン環の４位または５位において、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシから選択される置換基で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、トリプタミンは、４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチルトリプタミン、５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルトリプタミン、またはＯ－アセチルプシロシン（４－アセトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン）である。いくつかの実施形態では、医薬化合物はリセルガミドである。いくつかの実施形態では、リセルガミドは、メチルイソプロピルリセルガミド、エチルイソプロピルリセルガミド、６－アリル－６－ノル－ＬＳＤ、６－エチル－６－ノル－リセルギ酸ジエチルアミド、１－アセチル－ＬＳＤ、１－プロピオニル－６－エチル－６－ノル－リセルギ酸ジエチルアミド、１－プロピオニル－リセルギ酸ジエチルアミド、１－シクロプロピオニル－ｄ－リセルギ酸ジエチルアミド、Ｎ１－ブチリル－リセルギ酸ジエチルアミド、または６－プロピル－６－ノル－リセルギン酸ジエチルアミドである。いくつかの実施形態では、医薬化合物はフェネチルアミンである。いくつかの実施形態では、フェネチルアミンは、メスカリン、２，５－ジメトキシ－４－ブロモフェネチルアミン（２Ｃ－Ｂ）、２－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２Ｃ－Ｉ）、２－（４－クロロ－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２Ｃ－Ｃ）、２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン、２－［２，５－ジメトキシ－４－（プロピルスルファニル）フェニル］エタン－１－アミン、または２－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ－［（２－メトキシフェニル）メチル］エタンアミンである。いくつかの実施形態では、フェネチルアミンはメスカリンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、（ｉ）４個以上のプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、および（ｉｉ）複数の酸性官能基を含む錯化剤の共役塩基を含み、錯化剤の共役塩基が医薬化合物の対イオンとして作用する。
実施形態では、医薬化合物は、ケタミンまたはその誘導体ではない。実施形態では、錯化剤は、５～１０の間の医薬化合物に対する対イオンとして作用する。実施形態では、錯化剤は、６～８の間の医薬化合物に対する対イオンとして作用する。実施形態では、プロトン化された窒素原子のｐＫａは約４～１２である。実施形態では、プロトン化された窒素原子のｐＫａは約８～１０である。実施形態では、プロトン化された窒素原子のｐＫａは約７～９である。実施形態では、プロトン化された窒素原子のｐＫａは約９～１１である。
実施形態では、医薬化合物は、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、メトキセタミン、デスクロロケタミン、Ｎ－エチルデスクロロケタミン（エチシクリドン）、３－メトキシフェンシクリジン、メトキシエチシクリジン、エフェニジン、ラニスミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、メトキシケタミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジエチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジプロピルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジアリルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－アリルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルトリプタミン、４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチルトリプタミン、５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルトリプタミン、Ｏ－アセチルプシロシン、メチルイソプロピルリセラミド、エチルイソプロピルリセラミド、６－アリル－６－ノル－ＬＳＤ、６－エチル－６－ノル－リセルギン酸ジエチルアミド、１－アセチル－ＬＳＤ、１－プロピオニル－６－エチル－６－ノル－リセルギン酸ジエチルアミド、１－プロピオニル－リセルギン酸ジエチルアミド、１－シクロプロピオニル－ｄ－リセルギン酸ジエチルアミド、Ｎ１－ブチリル－リセルギン酸ジエチルアミド、６－プロピル－６－ノル－リセルギン酸ジエチルアミド、メスカリン、２，５－ジメトキシ－４－ブロモフェネチルアミン（２Ｃ－Ｂ）、２－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２Ｃ－Ｉ）、２－（４－クロロ－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２Ｃ－Ｃ）、２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン、２－［２，５－ジメトキシ－４－（プロピルスルファニル）フェニル］エタン－１－アミン、２－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ－［（２－メトキシフェニル）メチル］エタンアミン、ラセモルファン、レボルファノール、ラセメトルファン、ブプレノルフィン、モルヒネ、ロペラミド、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニル、メタドン、トラマドール、α－メチルアセチルフェンタニル、アルフェンタニル、ブチリルフェンタニル、ブチルフェンタニル、カルフェンタニル、３－メチルカルフェンタニル、４－フルオロフェンタニル、β－ヒドロキシフェンタニル、α－メチルフェンタニル、シス－３－メチルフェンタニル、β－ヒドロキシ－３－メチルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、３－メチルチオフェンタニル、ナロキソン、ナルトレキソン、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、および６－クロロ－２－アミノテトラリンから選択される。実施形態では、錯化剤と医薬化合物とのモル比は、約１：４～約１：１０である。
実施形態では、錯化剤は、式（Ｉ）：
の化合物、または立体異性体、立体異性体の混合物、またはその同位体変異体、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物であり、
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、または任意選択で置換されたアルキルであり、ここで、少なくとも１つのＲ１は酸性官能基で置換され、
Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、または任意選択で置換されたアルキルであり、および、
ｎは６、７、または８である。実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および－ＯＣ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－８アルキルである。実施形態では、Ｒ１の酸性官能基は、１つ以上の無機酸で置換されたＣ１－８アルキルである。実施形態では、Ｒ１の酸性官能基は、１つ以上の有機酸で置換されたＣ１－８アルキルである。実施形態では、有機酸は、マロン酸、クエン酸、酒石酸、グルタミン酸、フタル酸、ベンジル酸、ケイ皮酸、フマル酸、グルタル酸、グルコン酸、ヘキサン酸、乳酸、リンゴ酸、葉酸、プロピオル酸、プロピオン酸、タンニン酸、トリフルオロ酢酸、尿酸、アスコルビン酸、没食子酸、アセチルサリチル酸、および酢酸から選択される。実施形態では、Ｒ２はＨである。実施形態では、Ｒ２は、非置換型Ｃ１－６アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、および－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）から選択されるもので置換されたＣ１－６アルキルである。実施形態では、式（Ｉ）の化合物のｎは、６である。実施形態では、式（Ｉ）の化合物のｎは、７である。実施形態では、式（Ｉ）の化合物のｎは、８である。実施形態では、錯化剤はスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンである。
別の態様では、医薬組成物を調製する方法である。方法は、適切な液体培地中でａ）医薬化合物が少なくとも１つの塩基性窒素原子を含み、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、または６－クロロ－２－アミノテトラリンである、塩基性窒素原子を含む医薬化合物の遊離塩基形態、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体と、ｂ）少なくとも１つの酸性官能基を含む錯化剤の遊離酸形態とを混合する工程を含む。
別の態様では、医薬組成物を調製する方法である。本方法は、本明細書に開示される薬学的に許容可能な塩を、追加のモル当量の本明細書に開示される医薬化合物と組み合わせることを含み、追加のモル当量の医薬化合物は、非イオン化されている。
別の態様では、医薬組成物を調製する方法である。方法は、適切な液体培地中でａ）医薬化合物が少なくとも１つの窒素原子を含み、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、または６－クロロ－２－アミノテトラリンである、塩基性窒素原子を含む医薬化合物の遊離塩基形態、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体と、ｂ）少なくとも１つの酸性官能基を含む錯化剤の遊離酸形態とを混合する工程を含む。実施形態では、少なくとも１つの塩基性窒素原子を含む医薬化合物と錯化剤の遊離酸形態の酸性官能基のモル数とのモル比は、約１：１～約１０：１である。実施形態では、方法は、追加のモル当量の遊離塩基形態の医薬化合物を添加する工程をさらに含む。実施形態では、追加のモル当量の遊離塩基形態の医薬化合物を添加する工程は、医薬組成物から液体培地を除去した後で行われる。
参照による引用
本明細書で言及される全ての出版物、特許、および特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、または特許出願が参照によって組み込まれるよう具体的かつ個別に示されるかのように、同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に提供される化合物－錯化剤塩の例示的な構造を示す。示される化合物－錯化剤塩は、メトキセタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩である。 追加の当量の遊離塩基メトキセタミンに対する包接錯体としてさらに作用するメトキセタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩の例示的な構造を示す。 デスクロロケタミン（ｄｅｓｃｈｌｏｒｏｋｅｔａｍｉｎｅ）－ＳＢＥＢＣＤ塩の例示的な構造を示す。 ３－メトキシフェンシクリジン－ＳＢＥＢＣＤ塩の例示的な構造を示す。 メトキシエチシクリジン－ＳｕＡＣＤ塩の例示的な構造を示す。 デキストロメトルファン－ＣＭＧＣＤ塩の例示的な構造を示す。 ケタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩製剤の舌下投与の概略図を示す。 過剰の遊離塩基ケタミンを含むケタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩製剤の舌下投与の概略図を示す。 は、本明細書に提供される化合物－錯化剤塩の例示的な構造を示す。示される化合物－錯化剤塩は、メスカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩である。 追加の当量の遊離塩基メスカリンに対する包接錯体としてさらに作用するメスカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩の例示的な構造を示す。 Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩の例示的な構造を示す。 ４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピル－トリプタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩の例示的な構造を示す。 ４－アセトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチル－トリプタミン－ＳｕＡＣＤ塩の例示的な構造を示す。 メチルイソプロピルリセルガミド－ＣＭＧＣＤ塩の例示的な構造を示す。 メスカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩製剤の舌下投与の概略図を示す。 過剰の遊離塩基メスカリンを含むメスカリンＳＢＥＢＣＤ塩製剤の舌下投与の概略図を示す。 本明細書に提供されるオピオイド－錯化剤塩の例示的な構造を示す。示されるオピオイド－錯化剤塩は、ラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩である。 追加の当量の遊離塩基ラセモルファンに対する包接錯体としてさらに作用するラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩の例示的な構造を示す。 レボルファノール－ＳＢＥＢＣＤ塩の例示的な構造を示す。 ラセメトルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩の例示的な構造を示す。 フェンタニル－ＳｕＡＣＤ塩の例示的な構造を示す。 ブプレノルフィン－ＣＭＧＣＤ塩の例示的な構造を示す。 ラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩製剤の舌下投与の概略図を示す。 過剰の遊離塩基ラセモルファンを含むラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩製剤の舌下投与の概略図を示す。 本明細書に提供される化合物－錯化剤塩の例示的な構造を示す。示される化合物－錯化剤塩は、３－メチルメタカチノン－ＳＢＥＢＣＤ塩である。 追加の当量の遊離塩基３－メチルメタカチノンに対する包接錯体としてさらに作用する３－メチルメタカチノン－－ＳＢＥＢＣＤ塩の例示的な構造を示す。 ジフェンヒドラミン－ＳＢＥＢＣＤ塩の例示的な構造を示す。 １－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－メチル－２－ブタンアミン（ＭＢＤＢ）－ＳＢＥＢＣＤ塩の例示的な構造を示す。 ５－（２－アミノプロピル）－ベンゾフラン（５－ＡＰＢ）－ＳｕＡＣＤ塩の例示的な構造を示す。 ５，６－メチレンジオキシ－２－アミノインダン（ＭＤＡＩ）－ＣＭＧＣＤ塩の例示的な構造を示す。 ３－メチルメタカチノン－ＳＢＥＢＣＤ塩製剤の舌下投与の概略図を示す。 過剰の遊離塩基メスカリンを含む３－メチルメタカチノン－ＳＢＥＢＣＤ塩製剤の舌下投与の概略図を示す。 光の非存在下および存在下での異なる時点における例示的なカプチゾール酸（ＣＡ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン （ＤＭＴ）塩溶液の外観を示す。 カプチゾールおよびフルマゼニルによる相溶解度曲線を示す。 Ｍｅ－３－ＭＭＣ製剤（ｐＨ７．０±０．１）のｐＨ対濃度測定曲線を示す。 Ｍｅ－３－ＭＭＣ製剤（ｐＨ７．０±０．１）の重量オスモル濃度対濃度測定曲線を示す。 Ｍｅ－３－ＦＭＡ製剤（ｐＨ７．０±０．１）のｐＨ対濃度測定曲線を示す。 Ｍｅ－３－ＦＭＡ製剤（ｐＨ７．０±０．１）の重量オスモル濃度対濃度測定曲線を示す。 ５－ＭＡＰＢ製剤（ｐＨ７．０±０．１）のｐＨ対濃度測定曲線を示す。 ５－ＭＡＰＢ製剤（ｐＨ７．０±０．１）の重量オスモル濃度対濃度測定曲線を示す。 １００ｍｇ／ｍＬのリドカイン（ＦＢ当量）（ｐＨ６．５±０．１）から開始して希釈したリドカイン製剤のｐＨ対濃度測定曲線を示す。 １００ｍｇ／ｍＬのリドカイン（ＦＢ当量）（ｐＨ６．５±０．１）から開始して希釈したリドカイン製剤の重量オスモル濃度対濃度測定曲線を示す。 濃度決定のための代表的なＨＰＬＣトレースを示す：２－Ｆ－ＤＣＫ ＦＢ－Ｃａｐ酸製剤、プロカイン（２．２０２分）、２－Ｆ－ＤＣＫ（２．９６５分）、移動相８０％１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液緩衝液：２０％アセトニトリル。 濃度決定のための代表的なＨＰＬＣトレースを示す：３－ＦＭＡ ＦＢ－Ｃａｐ酸製剤、プロカイン（２．２０２分）、３－ＦＭＡ（３．４６０分）、移動相８０％ １０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液緩衝液：２０％アセトニトリル。 濃度決定のための代表的なＨＰＬＣトレースを示す：５－ＩＡＩ ＦＢ－Ｃａｐ酸製剤、プロカイン（１．７４５分）、５－ＩＡＩ（２．７１２分）、移動相７０％ １０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液緩衝液：３０％アセトニトリル。 濃度決定のための代表的なＨＰＬＣトレースを示す：５－ＭＡＰＢ ＦＢ－Ｃａｐ酸製剤、プロカイン（２．２２７分）、５－ＭＡＰＢ（４．６９５分）、移動相８０％ １０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液緩衝液：２０％アセトニトリル。 濃度決定のための代表的なＨＰＬＣトレースを示す：ＤＣＫ ＦＢ－Ｃａｐ酸製剤、プロカイン（２．２１３分）、ＤＣＫ（２．９７２分）、移動相８０％ １０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液緩衝液：２０％アセトニトリル。 濃度決定のための代表的なＨＰＬＣトレースを示す：ＤＸＭ ＦＢ－Ｃａｐ酸製剤、プロカイン（１．７５６分）、ＤＸＭ（５．８５９分）、移動相７０％ １０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液緩衝液：３０％アセトニトリル。 濃度決定のための代表的なＨＰＬＣトレースを示す：Ｍｅ－３－ＭＭＣ ＦＢ－Ｃａｐ酸製剤、プロカイン（２．２１７分）、Ｍｅ－３－ＭＭＣ（３．９３０分）、移動相８０％ １０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液緩衝液：２０％アセトニトリル。 濃度決定のための代表的なＨＰＬＣトレースを示す：モルヒネ ＦＢ－Ｃａｐ酸製剤、プロカイン（２．２２６分）、モルヒネ（１．５７１分）、移動相８０％ １０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液緩衝液：２０％アセトニトリル。 ＨＰＬＣ：５－ＩＡＩによる濃度決定のための代表的な３点較正曲線を示す。Ｎ＝３、エラーバーはＳＥＭである。 ＨＰＬＣ：２－Ｆ－ＤＣＫによる濃度決定のための代表的な３点較正曲線を示す。Ｎ＝３、エラーバーはＳＥＭである。 ＨＰＬＣ：５－ＭＡＰＢによる濃度決定のための代表的な３点較正曲線を示す。Ｎ＝３、エラーバーはＳＥＭである。 ＨＰＬＣ：３－ＦＭＡによる濃度決定のための代表的な３点較正曲線を示す。Ｎ＝３、エラーバーはＳＥＭである。 ＨＰＬＣ：３－ＭＭＣによる濃度決定のための代表的な３点較正曲線を示す。Ｎ＝３、エラーバーはＳＥＭである。 ＨＰＬＣ：ＤＣＫによる濃度決定のための代表的な３点較正曲線を示す。Ｎ＝３、エラーバーはＳＥＭである。 ＨＰＬＣ：Ｍｅ－３－ＭＭＣによる濃度決定のための代表的な３点較正曲線を示す。Ｎ＝１。 ＨＰＬＣ：モルヒネによる濃度決定のための代表的な３点較正曲線を示す。Ｎ＝１。 希釈時のラセミケタミンＨＣｌおよびラセミケタミン錯体のｐＨの測定を示す。 １ＭのＨＣｌによるケタミンＨＣｌおよびケタミン錯体の滴定を示す。 希釈時のケタミンＨＣｌおよびケタミン錯体の重量オスモル濃度の測定を示す。
本明細書には、例えば、医薬化合物の塩と錯化剤を対イオンとして含む組成物が提供される。そのような塩は、組織および／または皮膚組織に対する刺激作用の低減、皮下、筋肉内、鼻腔内および舌下製剤を含む様々な医薬組成物において有用である。いくつかの態様では、皮下、鼻腔内、または舌下製剤における本明細書に提供される塩の使用は、投与部位における組織に対する刺激作用の減少、ならびに溶解度およびバイオアベイラビリティの増加に関連する。特定の態様では、塩基性窒素原子を有する医薬化合物を含む組成物は、皮下、舌下、または鼻腔内投与用に製剤化される。さらに本明細書には、例えば、疼痛を処置、予防、またはうつ病もしくはオピオイド過剰投与、精神障害、認知障害、神経障害、および他の様々な障害を管理する方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるサイケデリックな特性を有する医薬化合物の微量投与は、様々な疼痛障害および炎症性障害の処置に有用である。
Ｉ．定義
本明細書で使用される略語は、化学分野および生物学分野の中でそれ自体の従来の意味を有している。本明細書に記載される化学構造と式は、化学分野で既知の化学結合価の標準規則に従って構築される。
置換基がそれらの従来の化学式によって特定され、左から右に書かれる場合に、これらは、右から左に構造を書くことに起因する化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、－ＣＨ２Ｏ－は－ＯＣＨ２－に等しい。
本明細書で使用されるような「約」との用語は、数値または数値範囲を参照する際、例えば、記載された値または記載された制限範囲の１０％以内、または５％以内の数値または数値範囲の変動率を考慮に入れる。
本明細書で使用される用語「医薬化合物」および同様のそのような用語は、対象に投与される可能性を有し、（疾患の処置もしくは予防、疾患もしくは疾病の症状の軽減、または医薬品もしくは薬物を使用され得る任意の目的などの）対象に任意のタイプの治療利益をもたらし得る任意の化合物を指す。一般的に、これらの化合物は有機小分子であり得るが、ペプチドなどの他の化合物もまた、本明細書で使用される医薬化合物であると考えられる。好ましい実施形態では、医薬化合物は、カルボン酸またはスルホン酸などの酸性官能基との相互作用時にプロトン化され得る塩基性窒素原子（例えば、アミン基）を含む。医薬組成物に言及するとき、これらの化合物は一般的に「医薬品有効成分」または「ＡＰＩ」と呼ばれる場合がある。いくつかの場合には、本明細書の医薬化合物は単に「化合物」と呼ばれる場合がある。
用語「オピオイド医薬化合物」、「オピオイド医薬品」、または「オピオイド」、および類似のそのような用語は、すべて交換可能に使用され、同じ意味は、別段の指定がない限り、各用語によって意味される。この用語は、任意の天然に存在するオピオイドまたは任意の合成ホモログもしくはアナログを指し得る。さらに、対象のオピオイド受容体に対して同様の生物活性を有する任意の合成化合物、ならびにオピオイドアンタゴニスト活性を有する任意の化合物（例えば、ナルトレキソンまたはナロキソン）も包含されることが意図される。医薬組成物に言及するとき、これらの化合物は一般的に「医薬品有効成分」または「ＡＰＩ」と呼ばれる場合がある。
本明細書で使用されるように、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などの用語は、そのような用語が追加の要素、構成要素、または特徴を収容することができるように使用される、任意の請求項または実施形態を残すその典型的な意味で使用される。しかし、用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を使用するそれぞれの製剤、塩、方法、または本明細書に提供される他の開示において、製剤、塩、方法、または他の開示はさらに、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」がその場所で使用されたかのように、他の要素、構成要素、または特徴に限定され得ることも企図される。さらに、用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または同様のものはまた、用語「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」と同様に置き換えられ得ることも企図される。
本明細書で使用される「モル当量」は、別の物質のモル数と比較した物質のモル数の比較を指し、比較がモルまたはモル濃度基準（例えば、ある化合物のモルと別の化合物のモルとの比）であるべきであることを反映する。モル当量は、整数値である必要はない。例えば、医薬組成物が物質の「モル当量」を含むと記載する実施形態は、存在する物質の量が、ある種のモル濃度記述子、例えば、０．００１～１００モル当量の物質の追加の当量、または本明細書に指定される任意の他の範囲で測定されることを示す。
成分パーセントはすべて、特段の定めのない限り、重量パーセントで与えられる。
ポリマーの平均分子量は、特段の定めのない限り、重量平均分子量である。
本明細書で使用されるように、「個体」（処置の対象として）は、哺乳動物と非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物は、例えば、ヒト；非ヒト霊長類、例えば類人猿およびサル；および非霊長類、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ならびにヤギ、を含む。非哺乳動物は、例えば、魚および鳥を含む。
用語「疾患」、「障害」、または「疾病」は、本明細書に提供される化合物または方法による処置が可能な患者または対象の状態、または健康状態を指す。疾患は精神疾患または精神障害であり得る。疾患は気分障害であり得る。疾患は炎症性疾患であり得る。疾患は脳腫瘍であり得る。疾患は神経学的疾病または障害であり得る。いくつかのさらなる例では、「精神疾患または精神障害」は、大うつ病性障害、治療抵抗性大うつ病性障害、自殺性、自殺性疾患、気分障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、複雑性心的外傷（ｃｏｍｐｌｅｘ ｔｒａｕｍａ）、神経性食欲不振、神経性過食症、摂食障害ＮＯＳ、強迫性障害、物質関連障害（例えば、大麻依存症または離脱、バルビツレート依存症または離脱、ベンゾジアゼピン依存症または離脱、アンフェタミン依存症または離脱、オピオイド依存症または離脱、アルコール依存症または離脱、コカイン依存症または離脱）を含むヒトの精神疾患または精神障害、疼痛障害および炎症性障害を指す。。いくつかのさらなる例では、「神経学的疾患または障害」は、慢性疲労症候群、慢性疲労および免疫不全症候群、神経障害、線維筋痛症、線維筋痛症候群、筋肉作動性脳脊髄炎、片頭痛、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中、認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、帯状疱疹、帯状疱疹、神経根症、多発神経障害、ジスキネジア、ジストニア、耳鳴り、帯状疱疹後神経痛、複合性局所疼痛症候群、中枢性疼痛症候群、慢性疼痛、急性疼痛、疼痛を伴うファントム肢症候群、疼痛を伴わないファントム肢症候群、脊髄炎、気分障害、複雑性心的外傷、神経性食欲不振、神経性過食症、摂食障害ＮＯＳ、強迫性障害、間欠性爆発性障害、睡眠障害、疼痛障害または炎症性障害を含むヒト神経学的疾患または障害を指す。いくつかのさらなる実例では、脳腫瘍は、聴神経腫、星状細胞腫、脳転移、脈絡叢細胞腫、頭蓋咽頭腫、胚芽腫瘍、上衣腫、膠芽腫、神経膠腫、髄芽腫、髄膜腫、乏突起神経膠腫、小児脳腫瘍、松果体腫または下垂体腫瘍であり得る。いくつかの例では、疾患、障害、または疾病は、実質的または重大な疼痛に関連するものである。いくつかの態様では、疼痛を対処するために、対象に本明細書で提供される製剤の塩を投与する。疼痛は、オピオイド疼痛対処レジメンが許容される適切な状態と関連し得る。いくつかの態様では、脳腫瘍を処置するために、対象は本明細書で提供される製剤の塩を投与される。いくつかの態様では、脳腫瘍を処置するために、対象は、以下の製剤の塩：解離性薬物化合物、解離性幻覚剤化合物、解離性麻酔化合物、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、またはＮＭＤＡ受容体を調節する化合物、ケタミン、ケタミンの誘導体もしくは類似体、メトキセタミン、デスクロロケタミン、Ｎ－エチルデスクロロケタミン（エチシクリドン）、３－メトキシフェンシクリジン、メトキシエチシクリジン、エフェニジン、ラニセミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、またはメトキシケタミンを含む、塩基性窒素原子を有する医薬化合物を投与される。
「有効量」との表現は、障害に罹患している個体に対する治療について述べるために使用されるとき、個人の組織で関連する受容体を阻害するかそれ以外の方法で作用するのに効果的な本明細書に記載される化合物の量を指し、そのような阻害または他の作用は、有益な治療効果をもたらすのに十分な程度で生じる。有効量は、製剤に使用されるオピオイドまたは他のＡＰＩを含むがこれらに限定されない医薬化合物、およびオピオイドまたは他のＡＰＩを含むがこれらに限定されない前記化合物によって処置されることが意図される適応症に基づいて変動する。
「実質的に」とは本明細書で使用されるように、完全またはほぼ完全であることを意味する。例えば、構成要素を「実質的に含まない」組成物は、構成要素のいずれも有さないか、または組成物の任意の関連する機能的特性が微量の存在によって影響を受けないような微量を含有するかのいずれかである。例えば、「実質的に純粋な」化合物は、ごくわずかな微量の不純物しか存在しない。
特定の立体化学形態または異性体形態が特別に指示されていない限り、ある構造のすべてのキラル形態、ジアステレオマー形態、および／またはラセミ体の形態は意図される。本明細書に記載された化合物は、いかなるまたはすべての不斉原子で、記述から明らかなように、任意の濃縮の程度で、濃縮された光学異性体または分割された光学異性体を含み得る。ラセミ混合物とジアステレオマー混合物は両方とも、個々の光学異性体と同様に、エナンチオマーまたはジアステレオマーのパートナーをほぼ含まないように単離または合成することができ、これらはすべて本開示の範囲内である。
自然界における原子の天然のアイソトープ分布とは異なる分子中の１つ以上の原子のアイソトープの形態を包含することは、分子の「同位体標識された形態」と呼ばれる。原子の特定のアイソトープ形態が示されていない限り、原子のすべてのアイソトープ形態は、任意の分子の組成にオプションとして含まれる。例えば、分子中のどんな水素原子またはそのセットも、水素のアイソトープ形態のいずれか、すなわち、任意の組み合わせのプロチウム（１Ｈ）、ジューテリウム（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）でありえる。同様に、分子中の任意の炭素原子またはそのセットは、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、または１４Ｃなどの炭素のアイソトープ形態のいずれかであり得るか、あるいは、分子中の任意の窒素原子またはそのセットは、１３Ｎ、１４Ｎ、または１５Ｎなどの窒素のアイソトープ形態のいずれかであり得る。分子は、分子を構成する成分原子中にアイソトープの形態の任意の組み合わせを含むことができ、分子を形成するすべての原子のアイソトープの形態は独立して選択される。化合物の多重分子試料では、すべての個々の分子が必ずしも同じ同位体組成を有しているわけではない。例えば、化合物のある試料は、巨視的な試料を構築する分子のセットのわずかな部分だけが放射性原子を含むトリチウムまたは１４Ｃ放射標識された試料などの様々な異なる同位体組成を含む分子を含むことができる。人為的に同位体濃縮される多くの要素は、それ自体で１４Ｎおよび１５Ｎ、３２Ｓおよび３４Ｓなどの自然発生するアイソトープ形態の混合物であることが同様に理解される。本明細書に列挙される分子は、分子中のそれぞれの位置でそのすべての構成要素のアイソトープ形態を含むものとして定義される。当該技術分野で周知なように、同位体標識された化合物は、同位体標識された前駆体分子を交換することを除けば、化学合成の通常の方法によって調製することができる。放射性標識されたまたは安定したアイソトープは、原子炉中の前駆体核種の中性子吸収、サイクロトロン反応、または質量分析による生成などの当該技術分野の既存の方法で得ることができる。アイソトープの形態は任意の特別な合成ルートで使用するのに必要な前駆体に組み入れられる。例えば、１４Ｃおよび３Ｈは、原子炉で生成される中性子を使用して調製することができる。核変換後、１４Ｃおよび３Ｈを前駆体分子に組み入れ、その後、必要に応じてさらなる合成を伴う。
「水和物」は水分子を含む組成物中に存在する化合物である。組成物は、一水化物または二水和物などの化学量論的量で水を含むことがあり、あるいは任意の量で水を含むこともある。この用語が本明細書に使用される際、「水化物」は固体形態、すなわち、水溶液中の化合物を指すが、本明細書に使用されるような水和物ではなく、水和していることもある。
「溶媒和物」は、水以外の溶媒が水に取って代わる以外は同様の組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは「アルコラート」を形成することができ、これは再度、化学量論または非化学量論であり得る。この用語が本明細書で使用される際、「溶媒和物」とは固体形態、すなわち、溶剤中の溶液内の化合物であるが、本明細書に使用されるような溶媒和物ではなく、溶媒和されていることもある。
「プロドラッグ」は、当業者に周知なように、患者に投与することができる物質であり、物質は医薬品活性成分に対する酵素などの患者の身体内での生化学物質の作用によってインビボで変換される。プロドラッグの例としては、ヒトや他の哺乳動物の血流で見られるように、内因性のエステラーゼによって加水分解することができるカルボン酸基のエステルが挙げられる。プロドラッグのさらなる例としては、対応するボロン酸を提供するために生理学的条件下で加水分解可能なボロウ酸エステルが挙げられる。適切なプロドラッグ誘導体の選択と調製に関する従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５年に記載されている。
様々な実施形態では、実施例のいずれかで示される化合物、または典型的な化合物中の化合物が提供される。
開示されたカテゴリーあるいは実施形態のいずれかに条件が当てはめられることがあり、他の上で開示された実施形態または種のいずれか１つ以上がこうしたカテゴリーまたは実施形態から除外されることもある。
本明細書に記載された化合物中の異性
光学異性
本開示の化合物が１つ以上のキラル中心を含んでいる場合、化合物は純粋なエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態あるいはラセミ混合物で存在することもあれば、純粋なエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態あるいはラセミ混合物として単離されることもある。したがって、本開示は、本明細書に記載された化合物の任意の可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその混合物を含む。
キラル中心の存在に起因する異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる１対の重ねることができない（ｎｏｎ－ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｌｅ）異性体を含む。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは光学活性である、すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させることができる。単一のエナンチオマーは、カーン・インゴルド・プレローグ順位則（Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ ｓｙｓｔｅｍ）に従って指定される。置換基の優先度は原子量に基づいてランク付けされ、系統的の手順によって決定される高い原子量は優先度が高い。いったん４つの基の優先度順位が決定されると、最低順位の基が見る人から離れて示されるように分子は方向づけられる。その後、下降順位順の他の基が右回りに進む場合、分子は（Ｒ）と示され、下降順位順の他の基が左回りに進む場合、分子は（Ｓ）と示される。以下の例において、カーン・インゴルド・プレローグ順位則のランク付けは、Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最下位の順位の原子であるＤは、見る人から遠ざかるように方向づけられる。
本開示は、ジアステレオマーと、同様に、そのラセミ体および分解されたジアステレオマーとして純粋な、エナンチオマーとして純粋な形態や塩を包含することを目的としている。ジアステレオマー対は、順相クロマトグラフィーや逆相クロマトグラフィーを含む既知の分離技術と結晶化によって分解されることもある。
「単離した光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。好ましくは、単離した異性体は少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、さらに好ましくは少なくとも９８重量％、最も好ましくは少なくとも約９９重量％純粋である。
分解された光学異性体は、周知のキラル分離技術によってからラセミ混合物から精製されてもよい。１つのこのような方法に従って、本明細書に記載される化合物のラセミ混合物またはそのキラル中間体は、カラムのＤＡＩＣＥＬ（登録商標）ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ファミリーのシリーズのメンバー（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）などの適切なキラルのカラムを使用して、ＨＰＬＣによって９９％重量純粋な光学異性体へと分離される。カラムはメーカーの指示によって操作される。
本開示の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心またはキラル中心）あるいは二重結合を有し、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体の形態は、絶対立体化学に関して、アミノ酸のための（Ｒ）－または（Ｓ）－、あるいは（Ｄ）－または（Ｌ）－として定義され得、個々の異性体は本開示の範囲内に包含される。本開示の化合物は、当該技術分野においてあまりに不安定なため合成および／または分離ができないと知られるものを含まない。本開示は、ラセミ形態および光学的に純粋な形態で化合物を含むことを意図される。光学活性の（Ｒ）－および（Ｓ）－、または（Ｄ）－および（Ｌ）－の異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され、あるいは従来の技術を使用して分離され得る。本明細書に記載される化合物がオレフィンの結合または幾何学的な不斉の他の中心を含む場合、および別段の定めが無い限り、化合物がＥおよびＺの幾何異性体の両方を含むことが意図される。
本明細書で使用されるように、用語「異性体」は、同数および同種の原子、従って同じ分子量を有するが、原子の構造配列または構成に関しては異なる化合物を指す。
用語「互変異性体」は、本明細書で使用されるように、平衡状態で存在し、１つの異性体から別のものへと容易に変換される、２以上の構造の異性体の１つを指す。
本開示の特定の化合物が互変異性形態で存在し、該化合物のそのような互変異性形態の全ては本開示の範囲内にあることは、当業者に明白である。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造は、構造の全ての立体化学形態、例えば、各非対称中心のＲおよびＳ配置、を含むことも意味する。それ故、本発明の化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマーの形態と同様に、単一の立体化学異性体も、本開示の範囲内にある。
「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみから成る直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、これは任意選択で１つまたは複数の二重結合または三重結合で不飽和であってよく、好ましくは１～１５の炭素原子（例えば、Ｃ１－Ｃ１５アルキル）を有する。特定の実施形態では、アルキルは１～６の炭素原子（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル）を含む。特定の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。別段の指定がない限り、「アルキル」という用語およびその同等物は、直鎖状、分枝状、および／または環状アルキル基を包含する。いくつかの例では、「アルキル」は、環式および非環式（直鎖および／または分枝）アルキル成分の両方を含む。
用語「置換した」は、構造の１つ以上の炭素またはヘテロ原子上で水素を置き換える置換基を持つ部分を指す。「置換」または「～で置換される」は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容された原子価に従うものであり、かつ、置換の結果、例えば、再構成、環化、除去などによる変形を自発的に受けない、安定した化合物がもたらされるという、暗黙の条件を含んでいる。本明細書で使用されるように、用語「置換された」とは、有機化合物の許容可能な置換基をすべて含むと考慮される。広範囲の態様において、許容可能な置換基は、有機化合物の非環式および環式の、分枝および未分枝の、炭環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上および同じまたは異なるものであり得る。
置換基は、任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオキソ（＝Ｓ）、チオエステル、チオ酢酸塩、またはチオギ酸塩）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、オキシモ、ヒドラジノ、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、炭素環、複素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香部分およびヘテロ芳香部分を含み得る。
本明細書に使用されるように、「酸性官能基」または同様の用語（例えば、「酸性官能性」）は、酸性官能基の少なくとも１つの解離性プロトン（またはその同位体変異体）または共役塩基（例えば、脱プロトン化アニオン）を含有する化学部分を指す。特定の実施形態では、解離性プロトンは、水性系において共通のｐＨ（例えば、約１～約１４のｐＨ）で化学部分から解離する。特定の好ましい実施形態では、解離性プロトンは、（例えば、６未満、５未満、４未満、３未満、２未満、または１未満のｐＫａなどの７未満のｐＫａ値を有する）ｐＨ７未満の水性系中で化学部分から解離する。当業者によって理解されるように、酸性官能基が解離可能なプロトンを含有するかどうかは、化学部分が存在する系の条件（例えば、酸性官能基を有する分子を含有する水性系のｐＨまたは任意の塩基性分子の存在）に依存する。したがって、本明細書で使用される「酸性官能基」（またはカルボン酸もしくはスルホン酸などの特定の酸性官能基の言及）という用語は、別段の指定がない限り、部分のプロトン化されたバージョン、部分の脱プロトン化バージョン、および部分の任意の塩を包含することが意図される。
特に明記しない限り、本明細書に描写される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子（例えば、同位体変異体）の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、あるいは１３Ｃまたは１４Ｃの富化炭素による炭素の置換を除いて、本発明の構造を有している化合物は、本開示の範囲内にある。
本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１以上にて不自然な比率の原子の同位体を含み得る。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、または炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体によりと共に放射標識され得る。本開示の化合物の同位体の変形は全て、放射性であるか否かにかかわらず、本開陳の範囲内に包含される。
用語「ａ」または「ａｎ」は、本明細書で使用されるように、１以上を意味する。加えて、句「１つの（ａ［ｎ］）～で置換される」は、本明細書で使用されるように、特定の基が、指定された置換基の何れか１以上または全てにより置換され得ることを意味する。例えば、アルキルまたはヘテロアリール等の基が、非置換型Ｃ１－Ｃ２０アルキル、または非置換型の２～２０員のヘテロアルキルで置換される場合、基は、１以上の非置換型Ｃ１－Ｃ２０アルキル、および／または１以上の非置換型の２～２０員のヘテロアルキルを含み得る。
「塩」は、当業者に周知なように、対イオンと結合してイオン形態でカルボン酸、スルホン酸、またはアミンなどの有機化合物を含んでいる。例えば、こうしたアニオン形態の酸は、例えば、ナトリウム、カリウムなどの金属カチオンといったカチオン、ＮＨ４＋などのアンモニウム塩類下剤、または、テトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩を含む様々なアミンのカチオン、あるいはトリメチルスルホンイウムのようなそれ以外のカチオンなどを含む塩を形成することができる。用語「薬学的に許容可能な塩」および／または「薬理学的に許容可能な塩」は、本明細書に記載される化合物上に見出される特定の置換基に依存して、比較的無毒な酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むと意図される。本開示の化合物が比較的酸性の官能性を含む場合、塩基付加塩が、きちんとした（ｎｅａｔ）または適切な不活性溶媒において、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基に接触させることにより、得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、あるいは同様の塩を含む。本開示の化合物が比較的塩基性の官能性を含む場合、酸付加塩が、きちんとした（ｎｅａｔ）または適切な不活性溶媒において、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸に接触させることにより、得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸に由来するもの、同様に、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、コルク酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒な有機酸に由来する塩を含む。また、アルギニン酸等のアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる同種のもの（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１－１９を参照）。本開示の特定の特異的な化合物は、化合物が塩基または酸付加塩の何れかに変換されることを可能にする、塩基性および酸性両方の官能性を含んでいる。
故に、本開示の化合物は、薬学的に許容可能な酸などと共に、塩として存在し得る。本開示はそのような塩を含む。そのような塩の限定されない例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）－酒石酸塩、（－）－酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、および、グルタミン酸などのアミノ酸を備えた塩、および第四級アンモニウム塩（例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）を含む。このような塩は、当業者に既知の方法により調製され得る。
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸性に接触させ、従来の方法で親化合物を分離することにより再生成されることが好ましい。化合物の親の形態は、極性溶媒における可溶性などの、特定の物理的性質において様々な塩の形態とは異なり得る。特定の実施形態では、本開示の化合物は、化合物が塩基または酸付加塩の何れかに変換されることを可能にする、塩基性および酸性両方の官能性を含んでいる。化合物の中性形態は、塩を塩基または酸性に接触させ、従来の方法で親化合物を分離することにより再生成される場合がある。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なるが、特に指示がない限り、本明細書に開示される塩は、本開示の目的のための化合物の親形態と同等である。
塩の形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、本開示の化合物を提供するために生理学条件下で容易に化学変化を受ける化合物である。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、投与後にインビボで変換され得る。加えて、プロドラッグは、例えば、適切な酵素または化学試薬と接触される場合等、エキソビボの環境において化学的または生化学的な方法により本開示の化合物に変換され得る。
本開示の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて溶媒和形態で存在することができ、これらは水和形態を含む。通常、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。本開示の特定の化合物は、複数の結晶または非晶質形態で存在し得る。通常、物理的形状は全て、本開示により熟考された用途にあてはまり、本開示の範囲内にあるように意図される。
「薬学的に許容可能な賦形剤」および「薬学的に許容可能な担体」は、対象への化合物の投与および対象による吸収を補助するとともに、患者に対し著しく有害な毒物学的効果を引き起こすことなく本開示の組成物に含まれ得る、物質を指す。薬学的に許容可能な賦形剤の限定されない例は、水、ＮａＣｌ、生理食塩液、乳酸リンゲル液、標準のスクロース、標準のグルコース、錯化剤（例えば、シクロデキストリン）結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、着香料、（リンガー溶液などの）塩溶液、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）、および着色料などを含む。そのような調製物は滅菌され、所望される場合には、本開示の化合物と有害に反応しない、潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、バッファー、着色料、および／または芳香剤などの助剤と混合され得る。当業者は、他の医薬賦形剤が本開示に有用であることを認識する。
用語「調製」は、他の担体を含むまたは含まない活性成分が担体により囲まれ、従って担体と共同する、カプセル剤を提供する担体として封入材料を備えた、活性化合物の製剤を含むように意図される。同様に、カシェ剤とトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適している固形剤形として使用され得る。
「処置する」または「処置」という用語は、軽減、寛解、症状の減少または損傷、病状もしくは疾病を患者にとってより耐容性のあるものにすること、変性または低下の速度の減速、最終変性点をより弱くすること、患者の身体的または精神的な健康状態の改善などの任意の客観的または主観的パラメータを含む、傷害、疾患、病状または疾病の治療または改善における成功の任意の徴候を指す。症状の処置または改善は、身体検査、神経精神医学的検査、および／または精神医学的評価の結果を含む、客観的または主観的パラメータに基づくことができる。用語「処置すること」およびその活用形は、損傷、病状、疾病、または疾患の予防を含み得る。特定の実施形態では、処置は予防である。特定の実施形態では、処置は予防を含まない。
明細書で使用されるように（および当技術分野において周知のように）、「処置する」または「処置」は、臨床的結果を含む、対象の疾病における有益な結果または望ましい結果を得るためのいかなるアプローチをさらに広く含む。有益または所望の臨床結果は、部分的または全体的であろうと、および検出可能または検出不可能なものにかかわらず、限定されないが、１以上の症状または状態の緩和または改善、疾患の範囲の減少、疾患の安定化（即ち、悪化しない状態）、疾患の伝播または拡散の防止、疾患進行の遅延または減速、疾患状況の改善または軽減、疾患の再発の減少、および寛解を含む。言い換えれば、本明細書で使用される「処置」は、疾患の任意の治癒、改善、または予防を含む。処置は、疾患が生じることを予防すること、疾患の拡散を阻害すること、疾患の症状（例えば、眼の痛み、光の周りのハローを見ること、赤目、非常に高い眼圧）を軽減する、疾患の根底にある原因を完全にまたは部分的に除去すること、疾患の持続期間を短縮すること、またはこれらを組み合わせを行うことができる。関連症状は、特定のＡＰＩの意図される適応症に応じて変化する。
本明細書で使用されている「処置すること」および「処置」は、予防処置を含むこともある。処置方法は、対象に本明細書に記載される化合物の治療的に有効な量を投与する工程を含む。投与する工程は、一回投与から成る、または一連の投与を含むこともある。処置期間の長さは、疾病の重症度、患者の年齢、化合物の濃度、処置において使用される組成物の活性、またはそれらの組み合わせなどの様々な因子に依存する。処置または予防のために使用される薬剤の有効量は、特定の処置または予防の計画の間に増加または減少されることもあることも理解されるだろう。投与量の変化は、当該技術分野で既知の標準の診断アッセイにより結果として生じ、かつ明白となり得る。いくつかの例において、長期投与が必要とされる場合もある。例えば、組成物は、ある量で患者を治療するのに十分な期間、対象に投与される。
「予防する」という用語は、患者における疾患症状の発生の減少を指す。上記のように、予防は、完全（検出可能な症状なし）または部分的であり得、その結果、治療なしで起こり得る症状よりも少ない症状が観察される。特定の実施形態では、予防とは、疾患、障害、または疾病の進行を遅延させるか、または有害な状態もしくはそうでなければ望ましくない状態へのその進行を阻害することを指す。
「患者」または「必要とする対象」は、本明細書で提供されるような医薬組成物の投与により処置され得る疾患または疾病を患うか、あるいはそれらにかかりやすい生体を指す。限定されない例は、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、カウ、シカ、および他の非哺乳動物を含む。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。
「有効量」は、化合物が無い状態に比べて、化合物が明示された目的を達成するのに十分な量である（例えば、化合物が投与される効果を達成し、疾患を処置し、酵素活性を低減し、酵素活性を上昇させ、シグナル経路を減少させ、あるいは疾患または疾病の１以上の症状を減少させる）。「有効量」の一例は、疾患の症状の処置、予防、または減少に起因するのに十分な量であり、これは「治療上有効量」とも称することが出来る。症状の「減少」（およびこの句の文法上の同等物）は、症状の重症度または頻度の低下、または症状の排除を意味する。薬物の「予防的に有効な量」は、対象に投与された時に、例えば、損傷、疾患、病状、または疾病の発症（または再発）の予防または遅延、あるいは、損傷、疾患、病状、または疾病、またはそれらの症状の発症（または再発）の可能性の減少といった、意図した予防効果を持つ薬物の量である。完全な予防効果は必ずしも、１つの用量の投与によって生じず、一連の用量の投与の後にのみ生じることがある。故に、予防的に有効な量は、１以上の投与において投与され得る。「活性を低下させる量」は、本明細書で使用されるように、アンタゴニストの無い状態に比べて、酵素の活性を減少させることを要求されるアンタゴニストの量を指す。「機能を妨害する量」は、本明細書で使用されるように、アンタゴニストの無い状態に比べて、酵素またはタンパク質の機能を妨害することを要求されるアンタゴニストの量を指す。正確な量は、処置の目的に依存し、既知の技術を用いて当業者により解明可能となる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ （ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ （１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ （１９９９）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）。治療上有効量は、関連する生理学的効果を測定することによって確認することができ、投与レジメンおよび対象の状態の診断分析などに関連して調節することができる。例として、投与後の特定の時間における阻害剤（または、例えば、その代謝産物）の血清レベルの測定は、治療有効量が投与されたかどうかを示し得る。
本明細書に記載される任意の化合物について、治療上有効量は、細胞培養アッセイから最初に決定され得る。標的濃度は、本明細書に記載されるかまたは当該技術分野で既知の方法を用いて測定されるように、本明細書に記載される方法を達成することが出来る活性化合物の濃度である。
当該技術分野で周知のように、ヒトへの使用に治療上有効量は、動物モデルからも決定され得る。例えば、ヒトのための用量は、動物に有効であると見出された濃度を達成するように処方され得る。ヒトにおける投与量は、上述のように、化合物の効果をモニタリングして、投与量を上方または下方に調整することにより、調節され得る。上述の方法および他の方法に基づく、ヒトにおける最大限の効果を達成するための用量の調節は、当業者の能力内にあるのが適切である。上記の方法および他の方法に基づいて、ヒトにおいて最大治療域有効性または毒性を達成するように用量を調節することは、当業者の能力の範囲内である。
本明細書に記載されるように、「治療有効量」という用語は、本明細書に記載される障害を改善するのに充分な治療剤の量を指す。例えば、所与のパラメータについて、治療上有効量は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、または１００％の増加または減少を示すだろう。治療薬の有効性もまた「～倍」増加または減少すると表現されうる。例えば、治療的に有効な量は、対照に対して少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍、またはそれ以上の効果を有しうる。
投与量は、患者および利用される化合物の要件に依存して変動し得る。患者に投与される用量は、本開示との関連で、経時的に患者における有益な治療応答を達成するのに十分でなければならない。用量の大きさも、任意の副作用の存在、性質、および範囲により決定される。特定の状況に適切な投与量の決定は従事者の技能の範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適量未満である少ない投与量で開始される。その後、状況下での最適な効果に到達するまで、投与量を少量ずつ増やしていく。投与の量および間隔は、処置されている特定の臨床的指標に有効な、投与された化合物のレベルをもたらすよう個々に調整され得る。これにより、個体の病状の重症度と相応した治療レジメンがもたらされる。
本明細書で使用されるように、用語「投与」は、皮下（すなわち、「ＳＣ」、「ｓｕｂＱ」または「ＳＱ」）投与、経口投与、坐剤としての投与、局所接触もしくは投与、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、骨内、病巣内、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内、硬膜外、または徐放性デバイス、例えば、ミニ浸透圧ポンプの対象への移植を意味する。投与は、非経口および口腔粘膜（例えば、バッカル、舌下腺、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、または経皮）を含む任意の経路による。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、小動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内を含む。他の送達方法は、限定されないが、リポソーム製剤、静脈注射、経皮パッチなどの使用を含む。「同時投与」とは、本明細書に記載される組成物が、１つ以上の追加の療法（例えば、抗癌剤、化学療法剤、または神経変性疾患の治療）の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。本開示の化合物は、患者に単独で投与、または同時投与され得る。同時投与は、化合物の、個々にまたは組み合わせて（１より多くの化合物または薬剤）の同時または連続投与を含むように意図される。故に、調製物は、所望される場合には、（例えば、代謝性の分解を減らすために）他の作用物質と組み合わせることが出来る。本開示の組成物は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、顔料、粉末剤、およびエアロゾル剤として製剤化して、経皮的に局所経路により送達され得る。経口製剤は、患者による摂取に適した錠剤、丸剤、粉末剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などを含む。固体形態の調製物（Ｓｏｌｉｄ ｆｏｒｍ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散可能な顆粒剤を含む。液体形態の調製物は、溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液を含む。本開示の組成物は、持続放出および／または快適さを提供するための成分をさらに含み得る。そのような成分としては、高分子量のアニオン性ムコミメティック（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマー、ゲル化多糖類および微細に分割された薬物担体基質が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、第５，４０３，８４１号、第５，２１２，１６２号、および第４，８６１，７６０号においてより詳細に論じられる。これらの特許の全体内容は、あらゆる目的のために、その全体が参照することによって本明細書に組み入れられる。本開示の組成物はさらに、体内での徐放のためのミクロスフェアとして送達することができる。例えば、ミクロスフェアは、皮下にゆっくりと放出する薬物含有ミクロスフェアの皮内注射を介して（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３－６４５，１９９５を参照）、生分解性および注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７－８６３，１９９５を参照）、または、経口投与用のミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９－６７４，１９９７を参照）投与することができる。別の実施形態では、本開示の組成物の製剤は、細胞膜と融合するか、または、例えば、エンドサイトーシスをもたらす細胞の表面膜タンパク質受容体に結合する、リポソームに結合した受容体リガンドを使用することによってエンドサイトーシスを受けるリポソームの使用によって送達することができる。リポソームを使用することによって、特に、リポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを担持するか、またはそうでなければ特定の器官に優先的に配向される場合、本開示の組成物の標的細胞への送達をインビボで集中させることができる。（例えば、Ａｌ－Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３－３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８－７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６－１５８７，１９８９を参照）。本開示の組成物はさらに、ナノ粒子として送達することができる。
本明細書でされるように、「同時投与する」は、本明細書に記載される組成物が、１つ以上の追加の治療薬の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。本開示の化合物は、患者に単独で投与、または同時投与され得る。同時投与は、化合物の、個々にまたは組み合わせて（１より多くの化合物）の同時または連続投与を含むように意図される。本開示の組成物は、経皮的に局所経路により送達され得るか、またはアプリケータースティック、溶液、懸濁液、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、顔料、粉末剤、およびエアロゾル剤として製剤化され得る。
本明細書に提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさず、特定の患者によって示される臨床症状を処置するのに有効である、有効な予防的または治療的処置レジメンを計画することができる。本計画は、化合物の効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の存在および重症度、好ましい投与様式ならびに選択された薬剤の毒性プロファイルなどの因子を考慮することによって活性化合物を注意深く選択することを伴うべきである。
本明細書に記載される化合物は、精神疾患または精神障害、気分障害、神経学的疾病または障害、代謝障害（例えば、２型糖尿病および／またはその合併症）、子宮内膜症、緑内障、疼痛、または炎症性障害を処置するのに有用であることが知られている他の活性薬剤と、互いに組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、同時投与は、１つの活性薬剤を、第２の活性薬剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４時間、２日、４日、１週間または１ヶ月以内に投与することを含む。同時投与は、２つの活性薬剤を同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内に）、または任意の順で連続して投与することを含む。いくつかの実施形態では、同時投与は、共製剤化、例えば、両方の活性薬剤を含む単一の医薬組成物を調製すること、によって達成することができる。他の実施形態では、活性薬剤は別々に製剤化することができる。別の実施形態では、活性薬剤および／または補助剤は、互いに連結またはコンジュゲートされ得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、感染（例えば、細菌感染）、炎症、および／または血管拡張の処置と組み合わせられる場合がある。
本明細書に記載される化合物は、代謝性疾患もしくは障害（例えば、２型糖尿病および／またはその合併症）、精神疾患もしくは精神障害、気分障害、神経学的状態もしくは障害、子宮内膜症、緑内障、疼痛、または炎症性障害を処置するために投与することができる。これに関して、本明細書に開示される化合物は、そのような疾患または障害を処置するために単独で投与され得るか、またはそのような疾患または障害を処置するために別の治療剤と同時投与され得る。
本明細書に開示される化合物は、抗うつ薬、抗精神病薬、抗炎症薬、抗不安薬、および／または鎮痛薬を含むがこれらに限定されない他の活性薬剤と同時投与され得る。
本明細書に開示されるＡＰＩ（例えば、ケタミン、メトキセタミン、デスクロロケタミン、トリプタミン、フェネチルアミン、リセルガミド化合物、オピオイド、カチノン化合物、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン化合物誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、または６－クロロ－２－アミノテトラリンなど）は、試験が終了点に達するまで１日１回投与され得る。本明細書に開示される阻害剤は、少なくとも３回投与され得るが、いくつかの研究では、研究の長さおよび／または研究の設計に応じて４回以上投与され得る。
用語「バイオアベイラビリティ（Ｆ）」は、本明細書で使用されるように、その投与部位から吸収され、変化しない形態で全身循環に到達する薬物（例えば、エピネフリン）の用量の割合を指す。用語「絶対的バイオアベイラビリティ」は、吸収された薬物の割合がそのＩ．Ｖ．バイオアベイラビリティに関連する場合に使用される。これは、以下の数式を用いて算出することができる：
相対的バイオアベイラビリティ（Ｆｒｅｌ）という用語は、薬物投与の２つの異なる血管外経路を比較するために使用され、以下の数式を使用して算出することができる：
用語「クリアランス（ＣＬ）」は、本明細書で使用されるように、薬物が排除される速度をその血漿濃度で割ったことを指し、単位時間当たりに薬物が完全に除去される血漿容量を与える。ＣＬは、排出速度定数（λ）に分布容積（Ｖｄ）を乗じたものに等しく、「Ｖｄ」は、血漿中と同じ濃度で体内に存在する薬物の量を含有するために必要とされる流体容積である。本明細書で使用される「明白なクリアランス（ＣＬ／Ｆ）」との用語は、薬物のバイオアベイラビリティを考慮に入れないクリアランスを指す。これは、ＡＵＣに対する投与量比である。
「対照」または「対照実験」は、その単純な通常の意味に従って使用され、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬、または可変性の省略を除いて実験と並行して処理される実験を指す。いくつかの例では、対照は、実験効果を評価する際の比較の基準として使用される。いくつかの実施形態では、対照は、（実施形態および実施例を含む）本明細書に記載されるような化合物の無い状態でのタンパク質の活性の測定値である。
一般的に、組成物中の医薬化合物（ＡＰＩ）の投与量レベルは、約５μｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、あるいは約１０～１００ｍｇ、または２０～７５ｍｇ、または３～６０ｍｇ、または１０～２５０ｍｇ、または１０～４００ｍｇの固定用量、または４００ｍｇを超える量の範囲であり得る。
「実質的に純粋な」とは、構成要素が組成物の総含有量の約５０％超、典型的には総含有量の約６０％超を構成することを示す。より典型的には、「実質的に純粋な」とは、全組成物の少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％またはそれ以上が対象の構成要素である組成物を指す。いくつかの場合では、ポリペプチドは、組成物の総含量の約９０％超、または約９５％超（重量／重量ベースでのパーセンテージ）を構成する。
本出願の全体にわたり、マーカッシュグループ、例えば、１より多くの可能なアミノ酸を含有する各アミノ酸位置において代案が書かれることに、注意されたい。マーカッシュグループの各員が別々に考慮され、それにより別の実施形態を含み、かつマーカッシュグループは単一のユニットとして読み取られるものではないことが、具体的に考慮される。
「接触させる」は、その単純な通常の意味に従って使用されるものであり、少なくとも２つの別種（例えば、生体分子または細胞を含む化学化合物）が、反応、相互作用、または物理的接触を行うのに十分に隣接することを可能にするプロセスを指す。当然のことながら、しかし、結果として生じる反応生成物は、添加された試薬間の反応から直接、または反応混合物中で生成され得る添加された試薬の１つ以上からの中間体から生成され得る。
用語「接触させる」は、２つの種が反応、相互作用、または物理的接触を行うことを可能にすることを含み、ここで、２つの種は、本明細書に記載されるような化合物、およびタンパク質または酵素であり得る。いくつかの実施形態では、接触は、本明細書に記載される化合物が、シグナル経路（例えば、ＭＡＰキナーゼ経路）に関与するタンパク質または酵素と相互作用することを可能にすることを含む。
本明細書に定義されるように、タンパク質に関して、用語「活性化」、「活性化する」、「活性化すること」などは、タンパク質の、初期の不活性または不活性化状態から生物学的に活性な誘導体への変換を指す。これらの用語は、シグナル伝達、酵素完成、または疾患におけるタンパク質減少の量の、活性化、または活性化すること、感作させること、または上方調節することを指している。
用語「アゴニスト」、「活性化因子」、「上方調節因子（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｏｒ）」などは、所与の遺伝子またはタンパク質の発現または活性を検出可能に増加可能な物質を指す。アゴニストは、アゴニストの不在下での対照と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上発現または活性を増加させることができる。特定の例示では、発現または活性は、アゴニストの不在下での発現または活性よりも１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍またはそれより高い。実施形態では、アゴニストは、標的と相互作用して、標的の活性化の増加を引き起こすかまたは促進する分子である。実施形態では、活性化因子は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、または細胞を増加、活性化、促進、増強、感作、または上方調節する分子である。
分子の「活性」は、リガンドまたは受容体への分子の結合、触媒活性、遺伝子発現または細胞のシグナル伝達、分化、または成熟を刺激する能力、抗原活性、他の分子の活性の変調等を記載または指すことができる。
本明細書に記載されるように、「重量オスモル濃度」との用語は、溶媒のキログラム当たりの溶質の浸透圧（Ｏｓｍ）の数（ｏｓｍｏｌ／ｋｇまたはＯｓｍ／ｋｇ）として定義される。
本明細書に記載されるように、「容積オスモル濃度」」との用語は、溶液のリットル（Ｌ）当たりの溶質の浸透圧の数（ｏｓｍｏｌ／ＬまたはＯｓｍ／Ｌ）として定義される。
容積オスモル濃度は、重量オスモル濃度から以下のように算出することができる：容積オスモル濃度＝重量オスモル濃度ｘ（ρｓｏｌ－ｃａ）、式中、ρｓｏｌは、ｇ／ｍＬでの溶液の密度であり、ｃａは、ｇ／ｍＬでの（無水）溶質濃度である。特に明記しない限り、容積オスモル濃度は、前述の数式に従って重量オスモル濃度を使用して算出される。あるいは、容積オスモル濃度は、実験的に算出され得る。
ＩＩ．組成物
医薬化合物の錯化剤塩
本明細書には、少なくとも１つの塩基性窒素を含む医薬化合物の共役酸形態の塩および錯化剤の共役塩基形態が提供される。そのような塩は、錯化剤の性質および化合物を可溶化するその能力のために、多くの他の塩形態よりも可溶性であるため、化合物の他の塩よりも利点を有する。さらに、いくつかの実施形態では、このような錯化剤／医薬化合物の塩の調製によって、各成分の、または各成分の個別の個々の塩の組み合わせよりも、溶解時または溶液中での重量モル濃度が低い組成物が生成される。
一態様では、本明細書には、医薬化合物の薬学的に許容可能な塩が提供され、該薬学的に許容可能な塩は、（ｉ）プロトン化された窒素原子を含む医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、および（ｉｉ）複数の酸性官能基を含む錯化剤の共役塩基を含み、錯化剤の共役塩基が医薬化合物の対イオンとして作用し、医薬化合物は、解離性薬剤、解離性幻覚剤化合物、解離性麻酔化合物、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、ＮＭＤＡ受容体を調節する化合物、トリプタミン、フェネチルアミン、リセルガミド化合物、プロトン化された窒素原子を含むオピオイド、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミンアドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、または６－クロロ－２－アミノテトラリンである。いくつかの実施形態では、オピオイドは、ラセモルファン、レボルファノール、ラセメトルファン、ブプレノルフィン、モルヒネ、ロペラミド、コデイン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニル、メタドン、トラマドール、α－メチルアセチルフェンタニル、アルフェンタニル、ブチリルフェンタニル、ブチルフェンタニル、カルフェンタニル、３－メチルカルフェンタニル、４－フルオロフェンタニル、β－ヒドロキシフェンタニル、α－メチルフェンタニル、シス－３－メチルフェンタニル、β－ヒドロキシ－３－メチルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、３－メチルチオフェンタニル、ナロキソン、またはナルトレキソンである。いくつかの実施形態では、オピオイドはオピオイド受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、オピオイド受容体アンタゴニストはナロキソン、またはナルトレキソンである。
いくつかの実施形態では、複数の酸性官能基は、医薬化合物のプロトン化された窒素原子に対する対イオンとして作用する酸性基を含む。いくつかの実施形態では、酸性基は、酸性基の共役塩基である。いくつかの実施形態では、酸性基は、カルボン酸またはカルボン酸塩である。いくつかの実施形態では、酸性基は、カルボン酸塩である。いくつかの実施形態では、酸性基は、スルホン酸またはスルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、酸性基は、スルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、錯化剤の共役塩基は、複数の医薬化合物に対する対イオンとして作用する。複数の酸性官能基の酸性基それぞれは、複数の医薬化合物に対する対イオンとして作用する。いくつかの実施形態では、複数の酸性官能基の酸性基それぞれは、複数の医薬化合物のプロトン化アミンに対する対イオンとして作用する。いくつかの実施形態では、複数の酸性官能基のそれぞれは、プロトン化アミンに対する対イオンとして作用する。
いくつかの実施形態では、錯化剤は、複数の酸性官能基で置換されたシクロデキストリンである。いくつかの実施形態では、複数の酸性官能基は、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、ホスホン酸、もしくはホスフィン酸、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの酸性官能基で置換されている。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、３～８つの酸性官能基、３～７つの酸性官能基、４～８つの酸性官能基、４～７つの酸性官能基、５～８つの酸性官能基、６～８つの酸性官能基、または７～８つの酸性官能基で置換されている。
いくつかの実施形態では、錯化剤は、置換シクロデキストリンである。いくつかの場合では、本明細書で提供される置換シクロデキストリンは、個々のシクロデキストリン分子が他の個々のシクロデキストリン分子とは異なる数の置換基を含み得る複合的混合物である。そのような場合、本明細書で提供されるシクロデキストリン上に存在すると記載される置換基の数（例えば、酸性官能基の数）は、混合物の平均置換度を指し得る。例えば、シクロデキストリンが３～８つの酸性官能基で置換されていると記載される場合、３～８つの酸性官能基の平均置換度を有するシクロデキストリンの複合的混合物が包含されることが意図される。平均置換度は整数値である必要はなく、小数値であることが多い。例えば、市販のＳＢＥＢＣＤは、約６．５の平均置換度を有する。
いくつかの実施形態では、錯化剤は、置換シクロデキストリンである。いくつかの実施形態では、置換シクロデキストリンは、１つ以上の酸性官能基、またはその薬学的に許容可能な塩で置換される。いくつかの実施形態では、置換シクロデキストリンは、複数のカルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、ホスホン酸、またはホスフィン酸官能基で置換される。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの酸性官能基で置換されている。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、３～８つの酸性官能基、３～７つの酸性官能基、４～８つの酸性官能基、４～７つの酸性官能基、５～８つの酸性官能基、６～８つの酸性官能基、または７～８つの酸性官能基で置換されている。
いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：４～約１：８である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：４～約１：１０である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：５～約１：７である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：４である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：５である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：６である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：７である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：８である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：９である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：１０である。
いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約２：１～約１：２である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．７５：１～約１：１．７５である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．５：１～約１：１．５である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．４：１～約１：１．４である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、１．３：１～約１：１．３である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．２５：１～約１：１．２５である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．２：１～約１：１．２である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．１５：１～約１：１．１５である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．１：１～約１：１．１である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．０５：１～約１：１．０５である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：１である。
いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、式（Ｉ）：
の化合物、または立体異性体、立体異性体の混合物、またはその同位体変異体、
あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物あり、
式中、
Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、または任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒ２は、それぞれ独立してＨ、または任意選択で置換されたアルキルであり、
および、ｎは、６、７、または８である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、または極性官能基で任意選択で置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、極性官能基は、アミド官能基、酸性官能基、エステル官能基、ヒドロキシル官能基、アルコキシ官能基、またはポリ（アルキレンオキシド）官能基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、または酸性官能基もしくはヒドロキシル官能基で任意選択で置換されたアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、または酸性官能基で任意選択で置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、または酸性官能基で置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、または酸性官能基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、もしくはカルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、ホスホン酸、またはホスフィン酸から選択された酸性官能基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、
である。Ｒ１が酸性官能基を含むいくつかの実施形態では、Ｒ２は、それぞれＨまたはアセチルである。Ｒ１が酸性官能基を含むいくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、またはヒドロキシル官能基で任意選択で置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、またはヒドロキシル官能基で置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、またはヒドロキシル官能基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、またはヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、もしくはヒドロキシヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、またはヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、もしくはヒドロキシヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、または極性官能基で任意選択で置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、またはヒドロキシル官能基で任意選択で置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、またはヒドロキシル官能基で置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、またはヒドロキシル官能基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、またはヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、もしくはヒドロキシヘキシルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２はＨ、またはアセチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、または酸性官能基で任意選択で置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、それぞれ独立してＨ、または酸性官能基で任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、またはスルホン酸官能基もしくはカルボン酸官能基で任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｎは、６、または７である。いくつかの実施形態では、ｎは、７、または８である。いくつかの実施形態では、ｎは、６である。いくつかの実施形態では、ｎは、７である。いくつかの実施形態では、ｎは、８である。
いつかの実施形態では、シクロロデキストリンはＳＢＥＢＣＤである。
一態様では、本明細書に、式：
［Ａ］ａ［Ｂ］
を有する医薬化合物の薬学的に許容可能な塩が提供され、
式中、
Ａは、少なくとも１つの塩基性窒素原子を含む医薬化合物であり、医薬化合物は、解離性薬剤、解離性幻覚剤化合物、解離性麻酔薬化合物、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、ＮＭＤＡ受容体を調節する化合物、トリプタミン、フェネチルアミン、リセルガミド化合物、プロトン化された窒素原子をオピオイド、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、または６－クロロ－２－アミノテトラリンであり、Ｂは、複数の酸性官能基を含む錯化剤であり、およびａは１～８の数であり、Ａの塩基性窒素原子の総数がＢの酸性官能基の数と等しくなるように選択される。
いくつかの実施形態では、オピオイドは、ラセモルファン、レボルファノール、ラセメトルファン、ブプレノルフィン、モルヒネ、ロペラミド、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニル、メタドン、トラマドール、α－メチルアセチルフェンタニル、アルフェンタニル、ブチリルフェンタニル、ブチルフェンタニル、カルフェンタニル、３－メチルカルフェンタニル、４－フルオロフェンタニル、β－ヒドロキシフェンタニル、α－メチルフェンタニル、シス－３－メチルフェンタニル、β－ヒドロキシ－３－メチルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、または３－メチルチオフェンタニルである。いくつかの実施形態では、オピオイドは、ナロキソンまたはナルトレキソンなどのオピオイド受容体アンタゴニストである。
Ｂは、本明細書に提供されるシクロデキストリンまたは式（Ｉ）の化合物のいずれかを含むがこれらに限定されない本明細書に提供される錯化剤のいずれかであり得、このような化合物の酸性基の数はａの値に影響を及ぼす。
Ａは、その特性（例えば、塩基性窒素原子の数）がａの値に影響を及ぼす、本明細書で提供される医薬化合物のいずれかであり得る。医薬化合物は、複数の塩基性窒素原子を含んでもよく、その１つ以上（必ずしも全てではないが）が塩基性と見なされ得る。しかし、複数の塩基性窒素原子間のｐＫａ値の差に応じて、全ての窒素原子がプロトン化される必要はない。いくつかの実施形態では、閾値ｐＫａを上回るｐＫａ値（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１のｐＫａ）を有する塩基性窒素原子のみが、本明細書で提供される塩中で実際にプロトン化され、閾値を下回るｐＫａを有するいずれの窒素原子がプロトン化されないことが企図される。したがって、いくつかの実施形態では、少なくとも１つの塩基性窒素原子は、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、または少なくとも１１のｐＫａを有する医薬化合物の任意の窒素を含む。
いくつかの実施形態では、ａは、Ａの塩基性窒素原子の総数がＢの酸性官能基の数に等しく、したがって、中性電荷の化合物をもたらすように選択される数であり、Ｂの酸性官能基は、脱プロトン化され（したがって、アニオン性である）、Ａの塩基性窒素原子または複数の原子は、プロトン化される（したがって、カチオン性である）。結果として、全体として電荷が中性である錯化剤／医薬化合物塩が得られる。例えば、Ｂの錯化剤が６つの酸性官能基を含み、医薬化合物が単一の塩基性窒素原子のみを含む場合、ａは６である。さらに、Ｂの錯化剤が６つの酸性官能基を含み、医薬化合物が、両方とも生成物ｐＨでイオン化する２つの塩基性窒素原子を含む場合、ａは３となる。
ａの値は整数値である必要はない。例えば、Ｂの錯化剤が５つの酸性官能基を含み、Ａの医薬化合物が２つの塩基性窒素原子を含む場合、ａは２．５であり、塩錯体全体の構造は、Ｂの２つの分子間で効果的に「共有」されるＡの荷電分子をもたらす。
さらに、任意の錯化剤Ｂは、酸性官能基の同一の置換の均一な種である必要はなく、本開示によって、これがしばしば当てはまらないことが明示的に企図される。例えば、市販のＳＢＥＢＣＤには、約６．５の酸性官能基の平均置換度を有する。そのような場合、式［Ａ］ａ［Ｂ］を有する化合物は、そのような錯化剤の異種混合物を包含することが意図され、１つの塩基性窒素原子を有する医薬化合物の場合、ａは６．５である。
いくつかの実施形態では、Ａの医薬化合物は、１個、２個、または３個の塩基性窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、Ａの医薬化合物は１つの塩基性窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、Ａの医薬化合物は２個の塩基性窒素原子を含む。いくつかの実施形態では、Ａの医薬化合物は３個の塩基性窒素原子を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂは、約１つ～約８つの酸性官能基を含む。いくつかの実施形態では、Ｂは、約１つ～約２つ、約１つ～約３つ、約１つ～約４つ、約１つ～約５つ、約１つ～約６つ、約１つ～約７つ、約１つ～約８つ、約２つ～約３つ、約２つ～約４つ、約２つ～約５つ、約２つ～約６つ、約２つ～約７つ、約２つ～約８つ、約３つ～約４つ、約３つ～約５つ、約３つ～約６つ、約３つ～約７つ、約３つ～約８つ、約４つ～約５つ、約４つ～約６つ、約４つ～約７つ、約４つ～約８つ、約５つ～約６つ、約５つ～約７つ、約５つ～約８つ、約６つ～約７つ、約６つ～約８つ、または約７つ～約８の酸性官能基を含む。いくつかの実施形態では、Ｂは、約１つ、約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つ、約７つ、または約８つの酸性官能基を含む。いくつかの実施形態では、Ｂは、少なくとも約１つ、約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つ、または約７つの酸性官能基を含む。いくつかの実施形態では、Ｂは、最大で約２つ、約３つ、約４つ、約５つ、約６つ、約７つ、または約８つの酸性官能基を含む。いくつかの実施形態では、酸性官能基は強酸性（例えば、ｐＫａが２未満）である。いくつかの実施形態では、酸性官能基は、スルホン酸官能基、リン酸官能基、またはカルボン酸官能基である。いくつかの実施形態では、酸性官能基はスルホン酸官能基である。
実施形態では、塩基性窒素原子のｐＫａは約４～約１２である。いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子のｐＫａは、約４～約５、約４～約６、約４～約７、約４～約８、約４～約９、約４～約１０、約４～約１１、約４～約１２、約５～約６、約５～約７、約５～約８、約５～約９、約５～約１０、約５～約１１、約５～約１２、約６～約７、約６～約８、約６～約９、約６～約１０、約６～約１１、約６～約１２、約７～約８、約７～約９、約７～約１０、約７～約１１、約７～約１２、約８～約９、約８～約１０、約８～約１１、約８～約１２、約９～約１０、約９～約１１、約９～約１２、約１０～約１１、約１０～約１２、または約１１～約１２である。実施形態では、塩基性窒素原子のｐＫａは、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、または約１２である。いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子のｐＫａは、少なくとも約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、または約１１である。いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子のｐＫａは、最大で約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、または約１２である。
実施形態では、塩基性窒素原子のｐＫａは約４～約７である。いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子のｐＫａは、約４～約４．５、約４～約５、約４～約５．５、約４～約６、約４～約６．５、約４～約７、約４．５～約５、約４．５～約５．５、約４．５～約６、約４．５～約６．５、約４．５～約７、約５～約５．５、約５～約６、約５～約６．５、約５～約７、約５．５～約６、約５．５～約６．５、約５．５～約７、約６～約６．５、約６～約７、または約６．５～約７である。いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子のｐＫａは、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、または約７である。いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子のｐＫａは、少なくとも約４、約４．５、約５、約５．５、約６、または約６．５である。いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子のｐＫａは、最大で約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、または約７である。
実施形態では、塩基性窒素原子のｐＫａは約７～約１１である。いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子のｐＫａは、約７～約７．５、約７～約８、約７～約８．５、約７～約９、約７～約９．５、約７～約１０、約７～約１０．５、約７～約１１、約７．５～約８、約７．５～約８．５、約７．５～約９、約７．５～約９．５、約７．５～約１０、約７．５～約１０．５、約７．５～約１１、約８～約８．５、約８～約９、約８～約９．５、約８～約１０、約８～約１０．５、約８～約１１、約８．５～約９、約８．５～約９．５、約８．５～約１０、約８．５～約１０．５、約８．５～約１１、約９～約９．５、約９～約１０、約９～約１０．５、約９～約１１、約９．５～約１０、約９．５～約１０．５、約９．５～約１１、約１０～約１０．５、約１０～約１１、または約１０．５～約１１である。いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子のｐＫａは、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、約１０、約１０．５、または約１１である。いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子のｐＫａは、少なくとも約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、約１０、または約１０．５である。いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子のｐＫａは、最大で約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、約１０、約１０．５、または約１１である。
いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子のｐＫａは、化合物が生理学的に許容可能なｐＨで部分的にプロトン化されるようなものである。いくつかの実施形態では、ｐＫａは約４～約１１である。いくつかの実施形態では、ｐＫａは約４～約１０である。いくつかの実施形態では、ｐＫａは約４～約９である。いくつかの実施形態では、ｐＫａは約５～約１１である。いくつかの実施形態では、ｐＫａは約５～約１０である。いくつかの実施形態では、ｐＫａは約５～約９である。いくつかの実施形態では、ｐＫａは約６～約１１である。いくつかの実施形態では、ｐＫａは約６～約１０である。いくつかの実施形態では、ｐＫａは約６～約９である。いくつかの実施形態では、ｐＫａは約７～約１１である。いくつかの実施形態では、ｐＫａは約７～約１０である。いくつかの実施形態では、ｐＫａは約７～約９である。いくつかの実施形態では、ｐＫａは約８～約１１である。いくつかの実施形態では、ｐＫａは約８～約１０である。いくつかの実施形態では、ｐＫａは約８～約１０である。
いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子はアミンである。いくつかの実施形態では、アミンは、第一級アミン、第二級アミン、または第三級アミンである。いくつかの実施形態では、アミンはアルキルアミンである。いくつかの実施形態では、アミンはアリールアミン（例えば、アニリン）である。
いくつかの実施形態では、塩基性窒素原子は複素環に含まれる。いくつかの実施形態では、アミンは芳香族複素環に含まれる。そのような芳香族複素環の非限定的な例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、アザインドール、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ナフチリジン、キノキサリン、フェナジンなどが挙げられ、これらはそれぞれ置換されていてもよい。
一態様では、本明細書には、医薬化合物の薬学的に許容可能な塩が提供され、該薬学的に許容可能な塩は、（ｉ）プロトン化された窒素原子を含む医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、および（ｉｉ）ＳＢＥＢＣＤの共役塩基を含み、ＳＢＥＢＣＤの共役塩基がプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物の対イオンとして作用し、医薬化合物は、解離性薬剤、解離性幻覚剤化合物、解離性麻酔化合物、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、ＮＭＤＡ受容体を調節する化合物、トリプタミン、フェネチルアミン、リセルガミド化合物、プロトン化された窒素原子を含むオピオイド、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミンアドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、または６－クロロ－２－アミノテトラリンである。いくつかの実施形態では、オピオイドは、ラセモルファン、レボルファノール、ラセメトルファン、ブプレノルフィン、モルヒネ、ロペラミド、コデイン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニル、メタドン、トラマドール、α－メチルアセチルフェンタニル、アルフェンタニル、ブチリルフェンタニル、ブチルフェンタニル、カルフェンタニル、３－メチルカルフェンタニル、４－フルオロフェンタニル、β－ヒドロキシフェンタニル、α－メチルフェンタニル、シス－３－メチルフェンタニル、β－ヒドロキシ－３－メチルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、または３－メチルチオフェンタニル、ナロキソン、またはナルトレキソンである。いくつかの実施形態では、オピオイドはオピオイド受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、オピオイド受容体アンタゴニストはナロキソン、またはナルトレキソンである。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的に許容可能な塩は、錯化剤および医薬化合物から本質的になる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的に許容可能な塩は、錯化剤および医薬化合物からなる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的に許容可能な塩は、プロトン化された医薬化合物および脱プロトン化錯化剤からなる。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、固体形態である。いくつかの実施形態では、固体形態は、結晶形態または非晶質形態である。いくつかの実施形態では、固体形態は、非晶質粉末である。いくつかの実施形態では、固体形態は、凍結乾燥粉末である。いくつかの実施形態では、固体形態は、結晶形態である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的に許容可能な塩は、錯化剤およびオピオイドから本質的になる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的に許容可能な塩は、錯化剤およびオピオイドからなる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的に許容可能な塩は、プロトン化されたオピオイドおよび脱プロトン化された錯化剤からなる。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、液体培地に溶解または懸濁される。いくつかの実施形態では、液体培地は、水性媒体、有機溶媒、またはそれらの組合せである。いくつかの実施形態では、液体培地は水性媒体である。いくつかの実施形態では、液体培地は、有機溶媒である。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、炭素テトラクロリド、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジグリム、１，２，－ジメトキシエタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、エチルメチルケトン、エチレングリコール、ヘキサン、ヘキサメチルホスホルアミド、メタノール、ニトロメタン、ペンタン、２－プロポナール、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、またはこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、その調製または塩を含む医薬組成物の調製における中間工程として液体培地中に溶解または懸濁される。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、過剰イオンを実質的に含まない。このようなイオンの例は、塩の調製から残存し得る他の塩または塩の生成の副生成物（例えば、塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム、臭化ナトリウムなど）を含む。いくつかの実施形態では、過剰イオンは、脱プロトン化された酸性部位を占有する過剰ナトリウムイオンまたは過剰なプロトン化された医薬化合物に関連する塩化物イオンなどの、塩調製物中の過剰な錯化剤または医薬化合物に対する対イオンである。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、過剰の医薬化合物を含み得、過剰の医薬化合物は、非イオン化されている。過剰の医薬化合物の存在は、特定の状況において、塩が医薬組成物中で使用される場合、塩の単位重量または体積当たりの用量を増加させることを含む多数の利益を有し得る。さらに、医薬組成物中で使用される場合、遊離塩基または非イオン化医薬化合物の存在は、組成物が投与される際に組成物のｐＨを上昇させるために使用することができ、したがって、特定の状況（例えば、医薬化合物のｐＫａが、化合物を標的組織に快適に投与することができるｐＨよりも低い場合）においてバイオアベイラビリティおよび耐容性の両方を潜在的に促進する。さらに、本明細書で企図される錯化剤の多くは、非イオン化ＡＰＩ（例えば、シクロデキストリンの中央錯化部位）のための追加の配位部位を有する。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で使用される錯化剤は、単に酸／塩基化学およびイオン交換／イオン対形成によって達成されるものを超える医薬化合物のさらなる可溶化を提供することができる。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、医薬化合物の追加の当量を含む。いくつかの実施形態では、追加の当量は、錯化剤のモル数と比較して測定される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、医薬化合物の追加のモル当量を含む。いくつかの実施形態では、追加のモル当量は、錯化剤のモルと比較して測定される。いくつかの実施形態では、追加の当量は、錯化剤と塩を形成する医薬化合物（例えば、プロトン化された医薬化合物）のモル数と比較して測定される。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、錯化剤／プロトン化された医薬化合物塩のプロトン化された医薬化合物と比較して、非イオン化医薬化合物の追加のモル当量を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、非イオン化医薬化合物の約０．０１モル当量～約１０モル当量を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、非イオン化医薬化合物の約０．１モル当量～約１モル当量を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、非イオン化オピオイドの約０．１モル当量～約１０モル当量を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、約０．１モル当量～約０．２モル当量、約０．１モル当量～約０．５モル当量、約０．１モル当量～約０．７５モル当量、約０．１モル当量～約１モル当量、約０．２モル当量～約０．５モル当量、約０．２モル当量～約０．７５モル当量、約０．２モル当量～約１モル当量、約０．５モル当量～約０．７５モル当量、約０．５モル当量～約１モル当量、または約０．７５モル当量～約１モル当量を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、非イオン化医薬化合物の約０．１モル当量、約０．２モル当量、約０．５モル当量、約０．７５モル当量、または約１モル当量を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、非イオン化医薬化合物の少なくとも約０．１モル当量、約０．２モル当量、約０．５モル当量、または約０．７５モル当量を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、非イオン化医薬化合物の最大で約０．２モル当量、約０．５モル当量、約０．７５モル当量、または約１モル当量を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、非イオン化医薬化合物の約０．５モル当量～約５モル当量を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、非イオン化医薬化合物の約０．５当量～約１当量、約０．５当量～約２当量、約０．５当量～約３当量、約０．５当量～約４当量、約０．５当量～約５当量、約１当量～約２当量、約１当量～約３当量、約１当量～約４当量、約１当量～約５当量、約２当量～約３当量、約２当量～約４当量、約２当量～約５当量、約３当量～約４当量、約３当量～約５当量、または約４当量～約５当量を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、非イオン化医薬化合物の約０．５モル当量、約１モル当量、約２モル当量、約３モル当量、約４モル当量、または約５モル当量を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、非イオン化医薬化合物の少なくとも約０．５モル当量、約１モル当量、約２モル当量、約３モル当量、または約４モル当量を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、非イオン化医薬化合物の最大で約１モル当量、約２モル当量、約３モル当量、約４モル当量、または約５モル当量を含む。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、錯化剤／プロトン化された医薬化合物塩の錯化剤と比較して、非イオン化医薬化合物の追加のモル当量を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、非イオン化医薬化合物の約０．０１モル当量～約１０モル当量を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、非イオン化オピオイドの約０．１モル当量～約１０モル当量を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、非イオン化医薬化合物の、約０．１モル当量～約０．５モル当量、約０．１モル当量～約１モル当量、約０．１モル当量～約２モル当量、約０．１モル当量～約３モル当量、約０．１モル当量～約５モル当量、約０．１モル当量～約７モル当量、約０．１モル当量～約１０モル当量、約０．５モル当量～約１モル当量、約０．５モル当量～約２モル当量、約０．５モル当量～約３モル当量、約０．５モル当量～約５モル当量、約０．５モル当量～約７モル当量、約０．５モル当量～約１０モル当量、約１モル当量～約２モル当量、約１モル当量～約３モル当量、約１モル当量～約５モル当量、約１モル当量～約７モル当量、約１モル当量～約１０モル当量、約２モル当量～約３モル当量、約２モル当量～約５モル当量、約２モル当量～約７モル当量、約２モル当量～約１０モル当量、約３モル当量～約５モル当量、約３モル当量～約７モル当量、約３モル当量～約１０モル当量、約５モル当量～約７モル当量、約５モル当量～約１０モル当量、または約７モル当量～約１０モル当量を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、非イオン化医薬化合物の約０．１モル当量、約０．５モル当量、約１モル当量、約２モル当量、約３モル当量、約５モル当量、約７モル当量、または約１０モル当量を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、非イオン化医薬化合物の少なくとも約０．１モル当量、約０．５モル当量、約１モル当量、約２モル当量、約３モル当量、約５モル当量、または約７モル当量を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、非イオン化医薬化合物の最大で約０．５モル当量、約１モル当量、約２モル当量、約３モル当量、約５モル当量、約７モル当量、または約１０モル当量を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、錯化剤と比較して、非イオン化医薬化合物の約０．０１モル当量～約２０モル当量を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、錯化剤と比較して、非イオン化医薬化合物の約０．１モル当量～約２０モル当量を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤と比較して、非イオン化医薬化合物の約１モル当量～約２０モル当量を含む。いくつかの実施形態では、錯化剤に対する非イオン化医薬化合物のこれらの追加の当量の少なくとも一部は、錯化剤に錯化される（例えば、錯化剤のモルに対して約１モル当量までの非イオン化医薬化合物）。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、解離性医薬化合物、解離性幻覚剤化合物、解離性麻酔薬化合物、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、またはＮＭＤＡ受容体を調節する化合物である。いくつかの実施形態では、医薬化合物はケタミンではない。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、ＮＭＤＡ受容体を調節する。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、混合ＮＭＤＡ受容体アゴニスト－アンタゴニスト、またはＮＭＤＡ受容体逆アゴニストである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、ポリアミン部位、グリシン結合部位、グルタミン酸結合部位、ＰＣＰ結合部位、ケタミン結合部位、アロステリック調節部位、亜鉛結合部位、またはマグネシウム結合部位においてＮＭＤＡ受容体を調節する。いくつかの実施形態では、医薬化合物はケタミンではない。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、ＮＭＤＡ受容体を調節しない。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、ＮＭＤＡ受容体アゴニストではない。いくつかの実施形態では、医薬化合物はケタミンではない。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、メトキセタミン、デスクロロケタミン、Ｎ－エチルデスクロロケタミン（エチシクリドン）、３－メトキシフェンシクリジン、メトキシエチシクリジン、エフェニジン、ラニセミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、またはメトキシケタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物はメトキセタミン、またはデスクロロケタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物はメトキセタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物はデスクロロケタミンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、ケタミン、メトキセタミン、デスクロロケタミン、Ｎ－エチルデスクロロケタミン（エチシクリドン）、３－メトキシフェンシクリジン、メトキシエチシクリジン、エフェニジン、ラニセミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、またはメトキシケタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物はメトキセタミン、またはデスクロロケタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物はケタミンである。いくつかの実施形態では、ケタミンは、ラセミケタミンである。いくつかの実施形態では、ケタミンは、立体純粋または立体増強ケタミンである。いくつかの実施形態では、ケタミンは（Ｒ）－ケタミンである。いくつかの実施形態では、ケタミンは（Ｓ）－ケタミンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、トリプタミン、フェネチルアミン、またはリセルガミド化合物である。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、トリプタミン、フェネチルアミン、またはリセルガミドである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジエチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジプロピルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジアリルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－アリルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルトリプタミン、α－エチルトリプタミン、またはリセルガミドである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピオンアミドである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジエチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジプロピルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジアリルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－アリルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルトリプタミンから選択されるトリプタミンであり、トリプタミンは任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、トリプタミンは、トリプタミン環上に任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、トリプタミンは、トリプタミン環上で、ヒドロキシ、アセトキシ、アルコキシ、ハロゲン、またはアルキルから選択される置換基で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、トリプタミンは、トリプタミン環の４位または５位で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、トリプタミンは、トリプタミン環の４位または５位で、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシから選択される置換基で任意選択で置換される。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルトリプタミンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、プシロシン、Ｏ－アセチルプシロシン、または５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ，Ｎ－ジエチルトリプタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ、Ｎ－ジエチルトリプタミン、４－ヒドロキシ－ジエチル－トリプタミン、４－アセトキシ－Ｎ，Ｎ－ジエチルトリプタミン、または５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジエチルトリプタミンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ，Ｎ－ジプロピルトリプタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、ジプロピルトリプタミン、４－ヒドロキシ－ジプロピルトリプタミン、４－アセトキシ－Ｎ，Ｎ－ジプロピルトリプタミン、または５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジプロピルトリプタミンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルトリプタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルトリプタミン、４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルトリプタミン、４－アセトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルトリプタミン、または５－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルトリプタミンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルトリプタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルトリプタミン、４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチルトリプタミン、４－アセトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチルトリプタミン、または５－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチルトリプタミンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピルトリプタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピルトリプタミン、４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピルトリプタミン、４－アセトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピルトリプタミン、または５－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピルトリプタミンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ，Ｎ－ジアリルトリプタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ、Ｎ－ジアリルトリプタミン、４－ヒドロキシ－ジアリルトリプタミン、４－アセトキシ－Ｎ，Ｎ－ジアリルトリプタミン、または５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジアリルトリプタミンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－アリル－トリプタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ－メチル－Ｎ－アリル－トリプタミン、４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－アリル－トリプタミン、４－アセトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－アリル－トリプタミン、または５－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－アリル－トリプタミンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルトリプタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルトリプタミン、４－ヒドロキシ－Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルトリプタミン、４－アセトキシ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルトリプタミン、または５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルトリプタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、α－エチルトリプタミンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、リセルガミドである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、メチルイソプロピルリセルガミド、エチルイソプロピルリセルガミド、６－アリル－６－ノル－ＬＳＤ、６－エチル－６－ノル－リセルギ酸ジエチルアミド、１－アセチル－ＬＳＤ、１－プロピオニル－６－エチル－６－ノル－リセルギ酸ジエチルアミド、１－プロピオニル－リセルギ酸ジエチルアミド、１－シクロプロピオニル－ｄ－リセルギ酸ジエチルアミド、Ｎ１－ブチリル－リセルギ酸ジエチルアミド、または６－プロピル－６－ノル－リセルギン酸ジエチルアミドである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物はフェネチルアミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、メスカリン、２，５－ジメトキシ－４－ブロモフェネチルアミン（２Ｃ－Ｂ）、２－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２Ｃ－Ｉ）、２－（４－クロロ－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２Ｃ－Ｃ）、２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン、または２－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ－［（２－メトキシフェニル）メチル］エタンアミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物はメスカリンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、２，５－ジメトキシ－４－ブロモフェネチルアミン（２Ｃ－Ｂ）である。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、２－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２Ｃ－Ｉ）です。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、２－［２，５－ジメトキシ－４－（プロピルスルファニル）フェニル］エタン－１－アミンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、オピオイドである。いくつかの実施形態では、オピオイドは、天然に存在するオピオイドである。いつかの実施形態では、オピオイドは、合成オピオイドである。いくつかの実施形態では、オピオイドは、オピオイド誘導体である。いくつかの実施形態では、オピオイドは、モルヒネ誘導体である。いくつかの実施形態では、オピオイドは、フェンタニル誘導体である。いくつかの実施形態では、オピオイドは、半合成オピオイドである。
いくつかの実施形態では、オピオイドは、ラセモルファン、レボルファノール、ラセメトルファン、ブプレノルフィン、モルヒネ、ロペラミド、コデイン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニル、メタドン、トラマドール、α－メチルアセチルフェンタニル、アルフェンタニル、ブチリルフェンタニル、ブチルフェンタニル、カルフェンタニル、３－メチルカルフェンタニル、４－フルオロフェンタニル、β－ヒドロキシフェンタニル、α－メチルフェンタニル、シス－３－メチルフェンタニル、β－ヒドロキシ－３－メチルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、または３－メチルチオフェンタニルである。いくつかの実施形態では、オピオイドは、ラセモルファン、レボルファノール、またはラセメトルファンである。いくつかの実施形態では、オピオイドはラセモルファンである。いくつかの実施形態では、オピオイドはレボルファノールである。いくつかの実施形態では、オピオイドはラセメトルファンである。
いくつかの実施形態では、オピオイドは、約７～約１１のｐＫａを有する。いくつかの実施形態では、オピオイドは、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニル、メタドン、トラマドール、α－メチルアセチルフェンタニル、アルフェンタニル、ブチリルフェンタニル、ブチルフェンタニル、カルフェンタニル、３－メチルカルフェンタニル、４－フルオロフェンタニル、β－ヒドロキシフェンタニル、α－メチルフェンタニル、シス－３－メチルフェンタニル、β－ヒドロキシ－３－メチルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、または３－メチルチオフェンタニルである。
いくつかの実施形態では、オピオイドはオピオイド受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、オピオイド受容体アンタゴニストは、ナロキソン、またはナルトレキソンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、３－置換メトカチノン、３－置換エトカチノン、４－置換メトカチノン、４－置換エトカチノン、メチロン、エチロン、またはブチロンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、３－置換メトカチノンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、３－メチルメタカチノン、３－エチルメトカチノン、３－フルオロメトカチノン、３－クロロメトカチノン、または３－ブロモメトカチノンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、３－メチルメタカチノンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、３－置換エトカチノンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、３－メチルエトカチノン、３－エチルエトカチノン、３－フルオロエトカチノン、３－クロロエトカチノン、または３－ブロモエトカチノンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、４－置換メトカチノンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、４－メチルメタカチノン、４－エチルメトカチノン、４－フルオロメトカチノン、４－クロロメトカチノン、または４－ブロモメトカチノンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、４－置換エトカチノンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、４－メチルエトカチノン、４－エチルエトカチノン、４－フルオロエトカチノン、４－クロロエトカチノン、または４－ブロモエトカチノンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、メチロン、エチロン、またはブチロンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物はメチロンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物はエチロンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物はブチロンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体である。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、１－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－２－ブタンアミン、１－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－メチル－２－ブタンアミン、１－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－エチル－２－ブタンアミン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン、３，４－メチレン－ジオキシ－Ｎ－エチル－アンフェタミン、Ｓ－３，４－メチレン－ジオキシ－Ｎ－エチル－アンフェタミン、３，４－メチレンジオキシ－Ｎ－メチルアンフェタミン、５，６－メチレンジオキシ－２－アミノインダン、２－アミノ－（３，４－メチレンジオキシ）プロピオフェノン、またはメチレンジオキシピロバレロンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、アミノアルキル－置換ベンゾフランである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、５－（２－アミノプロピル）－ベンゾフラン、５－ＡＰＢの２，３－ジヒドロ異性体、１－（ベンゾフラン－５－イル）－Ｎ－メチルプロパン－２－アミン、６－（２－アミノプロピル）－ベンゾフラン、６－ＡＰＢの２，３－ジヒドロ異性体、または１－（ベンゾフラン－６－イル）－Ｎ－メチルプロパン－２－アミンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、置換アンフェタミンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、４－フルオロアンフェタミン、４－フルオロメトアンフェタミン、３－フルオロアンフェタミン、３－フルオロメトアンフェタミン、２－フルオロアンフェタミン、または２－フルオロメトアンフェタミンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、アミノインダンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、５－ヨード－２－アミノインダン、５，６－メチレンジオキシ－２－アミノインダン、５－メトキシ－２－アミノインダン（ＭＥＡ１）、Ｎ－アセチル－ＭＥＡ１、５－ヒドロキシ－Ｎ－アセチル－Ａ１、または５－メトキシ－６－メチル－２－アミノインダンである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、刺激剤である。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、エフェドリン、プソイドエフェドリン、アンフェタミン、（Ｒ）－１－フェニル－Ｎ－プロピルペンタン－２－アミン、ベンゾフラニルプロピルアミノペンタン、またはメチルフェニデートである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物は、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、または６－クロロ－２－アミノテトラリンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物はジフェンヒドラミンである。
医薬組成物
本明細書には、皮下注射、鼻腔内投与、および／または舌下投与を含む様々な経路による投与または投与に好適な医薬化合物の医薬製剤が提供される。これらの医薬組成物は、本明細書に提供される錯化剤／医薬化合物塩を利用する。このような塩は、各タイプの医薬組成物において多数の利点を提供し、そのうちのいくつかは投与経路に特有である。
一態様では、本明細書に医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ｉ）プロトン化された窒素原子を含む化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、および（ｉｉ）複数の酸性官能基を含む酸置換シクロデキストリンである錯化剤であって、複数の酸性官能基が、医薬化合物のプロトン化窒素原子に対する対イオンとして作用する酸性基を含む、錯化剤とを含む。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、解離性医薬化合物、解離性幻覚剤化合物、解離性麻酔薬化合物、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、またはＮＭＤＡ受容体を調節する化合物である。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、トリプタミン、フェネチルアミン、またはリセルガミド化合物である。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、オピオイドである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、または６－クロロ－２－アミノテトラリンである。
他の態様では、本明細書に医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ｉ）解離性医薬化合物、解離性幻覚剤化合物、解離性麻酔薬化合物、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、またはＮＭＤＡ受容体を調節する化合物である医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、あるいは薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはその水和物、および（ｉｉ）複数の酸性官能基を含む錯化剤を含む。
他の態様では、本明細書に医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ｉ）トリプタミン、フェネチルアミンもしくはリセルガミド化合物である医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、および（ｉｉ）複数の酸性官能基を含む錯化剤を含む。
他の態様では、本明細書に提供されるのは、（ｉ）オピオイド、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物、および（ｉｉ）複数の酸性官能基を含む錯化剤である。
他の態様では、本明細書に医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ｉ）カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、もしくは６－クロロ－２－アミノテトラリンである医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、および（ｉｉ）複数の酸性官能基を含む錯化剤を含む。
他の態様では、本明細書に医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ｉ）プロトン化された窒素原子を含む化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、（ｉｉ）複数の酸性官能基を含む錯化剤であって、複数の酸性官能基が、医薬化合物のプロトン化された窒素原子に対する対イオンとして作用する酸の共役塩基を含む、錯化剤、および（ｉｉｉ）非イオン化されている追加のモル当量の医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬化合物の追加のモル当量は、０．０１～２０モル当量である。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、解離性医薬化合物、解離性幻覚剤化合物、解離性麻酔薬化合物、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、またはＮＭＤＡ受容体を調節する化合物である。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、トリプタミン、フェネチルアミン、またはリセルガミド化合物である。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、オピオイドである。いくつかの実施形態では、オピオイドは、ラセモルファン、レボルファノール、ラセメトルファン、ブプレノルフィン、モルヒネ、ロペラミド、コデイン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニル、メタドン、トラマドール、α－メチルアセチルフェンタニル、アルフェンタニル、ブチリルフェンタニル、ブチルフェンタニル、カルフェンタニル、３－メチルカルフェンタニル、４－フルオロフェンタニル、β－ヒドロキシフェンタニル、α－メチルフェンタニル、シス－３－メチルフェンタニル、β－ヒドロキシ－３－メチルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、３－メチルチオフェンタニル、ナロキソン、またはナルトレキソンである。いくつかの実施形態では、オピオイドは、ラセモルファン、レボルファノール、またはラセメトルファンである。いくつかの実施形態では、オピオイドはラセモルファンである。いくつかの実施形態では、オピオイドはレボルファノールである。いくつかの実施形態では、オピオイドはラセメトルファンである。いくつかの実施形態では、オピオイドはオピオイド受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、オピオイド受容体アンタゴニストはナロキソン、またはナルトレキソンである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、または６－クロロ－２－アミノテトラリンである。
いくつかの実施形態では、複数の酸性官能基は、医薬化合物のプロトン化されたアミンに対する対イオンとして作用する酸性基を含む。いくつかの実施形態では、酸性基は、酸性基の共役塩基である。いくつかの実施形態では、酸性基は、カルボン酸またはカルボン酸塩である。いくつかの実施形態では、酸性基は、カルボン酸塩である。いくつかの実施形態では、酸性基は、スルホン酸またはスルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、酸性基は、スルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、錯化剤の共役塩基は、複数の医薬化合物に対する対イオンとして作用する。複数の酸性官能基の酸性基それぞれは、複数の医薬化合物に対する対イオンとして作用する。いくつかの実施形態では、複数の酸性官能基の酸性基それぞれは、複数の医薬化合物のプロトン化されたアミンに対する対イオンとして作用する。いくつかの実施形態では、複数の酸性官能基のそれぞれは、プロトン化されたアミンおよび／またはプロトン化された窒素原子に対する対イオンとして作用する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの酸性官能基で置換されたシクロデキストリンを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸性官能基は、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、ホスホン酸、もしくはホスフィン酸、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの酸性官能基で置換されている。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、３～８つの酸性官能基、３～７つの酸性官能基、４～８つの酸性官能基、４～７つの酸性官能基、５～８つの酸性官能基、６～８つの酸性官能基、または７～８つの酸性官能基で置換されている。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、錯化剤は置換または非置換のシクロデキストリンである。いくつかの場合では、本明細書で提供される置換シクロデキストリンは、個々のシクロデキストリン分子が他の個々のシクロデキストリン分子とは異なる数の置換基を含み得る複合的混合物である。そのような場合、本明細書で提供されるシクロデキストリン上に存在すると記載される置換基の数（例えば、酸性官能基の数）は、混合物の平均置換度を指し得る。例えば、シクロデキストリンが３～８つの酸性官能基で置換されていると記載される場合、３～８つの酸性官能基の平均置換度を有するシクロデキストリンの複合的混合物が包含されることが意図される。平均置換度は整数値である必要はなく、小数値であることが多い。例えば、市販のＳＢＥＢＣＤは、約６．５の平均置換度を有する。
いくつかの実施形態では、錯化剤は、置換シクロデキストリンである。いくつかの実施形態では、置換シクロデキストリンは、１つ以上の酸性官能基、またはその薬学的に許容可能な塩で置換される。いくつかの実施形態では、置換シクロデキストリンは、１つ以上のカルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、ホスホン酸、またはホスフィン酸で置換される。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの酸性官能基で置換されている。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、３つ～８つの酸性官能基、３つ～７つの酸性官能基、４つ～８つの酸性官能基、４つ～７つの酸性官能基、５つ～８つの酸性官能基、６つ～８つの酸性官能基、または７つ～８つの酸性官能基で置換されている。
いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：４～約１：８である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：４～約１：１０である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：５～約１：７である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：４である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：５である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：６である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：７である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：８である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：９である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：１０である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：４～約１：１０である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：５～約１：７である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：４である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：５である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：６である。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：７である。
いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約２：１～約１：２である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．７５：１～約１：１．７５である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．５：１～約１：１．５である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．４：１～約１：１．４である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、１．３：１～約１：１．３である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．２５：１～約１：１．２５である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．２：１～約１：１．２である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．１５：１～約１：１．１５である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．１：１～約１：１．１である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．０５：１～約１：１．０５である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：１である。
いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約２：１～約１：２である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．７５：１～約１：１．７５である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．５：１～約１：１．５である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．４：１～約１：１．４である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．３：１～約１：１．３である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．２５：１～約１：１．２５である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．２：１～約１：１．２である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．１５：１～約１：１．１５である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．１：１～約１：１．１である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１．０５：１～約１：１．０５である。いくつかの実施形態では、錯化剤の酸性官能基とプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：１である。
いくつかの実施形態では、サイクロデキストリンは式（Ｉ）：
の化合物、または立体異性体、立体異性体の混合物、またはその同位体変異体、
あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物であり、
式中、
Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、または任意選択で置換されたアルキルであり、
Ｒ２は、それぞれ独立してＨ、または任意選択で置換されたアルキルであり、
および、ｎは６、７、または８である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、または極性官能基で任意選択で置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、極性官能基は、アミド官能基、酸性官能基、エステル官能基、ヒドロキシル官能基、アルコキシ官能基、またはポリ（アルキレンオキシド）官能基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、または酸性官能基もしくはヒドロキシル官能基で任意選択で置換されたアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、または酸性官能基で任意選択で置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、または酸性官能基で置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、または酸性官能基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、もしくはカルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、ホスホン酸、またはホスフィン酸から選択された酸性官能基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、
である。Ｒ１が酸性官能基を含むいくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれＨまたはアセチルである。Ｒ１が酸性官能基を含むいくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、またはヒドロキシル官能基で任意選択で置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、またはヒドロキシル官能基で置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、またはヒドロキシル官能基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、またはヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、もしくはヒドロキシヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、またはヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、もしくはヒドロキシヘキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、または極性官能基で任意選択で置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、またはヒドロキシル官能基で任意選択で置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、またはヒドロキシル官能基で置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、またはヒドロキシル官能基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、またはヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、もしくはヒドロキシヘキシルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、各Ｒ２はＨ、またはアセチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、または酸性官能基で任意選択で置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、それぞれ独立してＨ、または酸性官能基で任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、またはスルホン酸官能基もしくはカルボン酸官能基で任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｎは、６、または７である。いくつかの実施形態では、ｎは、７、または８である。いくつかの実施形態では、ｎは、６である。いくつかの実施形態では、ｎは、７である。いくつかの実施形態では、ｎは、８である。
いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、スルホブチル－エーテル－β－シクロデキストリン（ＳＢＥＢＣＤ）、またはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）である。
いつかの実施形態では、シクロロデキストリンはＳＢＥＢＣＤである。いくつかの実施形態では、ＳＢＥＢＣＤは、ＳＢＥＢＣＤの遊離酸形態である。
いくつかの実施形態では、ＳＢＥＢＣＤとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：４～約１：８である。いくつかの実施形態では、ＳＢＥＢＣＤとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：４～約１：１０である。いくつかの実施形態では、ＳＢＥＢＣＤとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：４～約１：８である。いくつかの実施形態では、ＳＢＥＢＣＤとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：４～約１：１０である。いくつかの実施形態では、ＳＢＥＢＣＤとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：５～約１：７である。いくつかの実施形態では、ＳＢＥＢＣＤとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：４である。いくつかの実施形態では、ＳＢＥＢＣＤとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：５である。いくつかの実施形態では、ＳＢＥＢＣＤとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：６である。いくつかの実施形態では、ＳＢＥＢＣＤとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：７である。いくつかの実施形態では、ＳＢＥＢＣＤとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：８である。いくつかの実施形態では、ＳＢＥＢＣＤとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：９である。いくつかの実施形態では、ＳＢＥＢＣＤとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：１０である。いくつかの実施形態では、ＳＢＥＢＣＤとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：２～約１：１０である。いくつかの実施形態では、ＳＢＥＢＣＤとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：２～約１：３、約１：２～約１：４、約１：２～約１：５、約１：２～約１：６、約１：２～約１：７、約１：２～約１：８、約１：２～約１：９、約１：２～約１：１０、約１：３～約１：４、約１：３～約１：５、約１：３～約１：６、約１：３～約１：７、約１：３～約１：８、約１：３～約１：９、約１：３～約１：１０、約１：４～約１：５、約１：４～約１：６、約１：４～約１：７、約１：４～約１：８、約１：４～約１：９、約１：４～約１：１０、約１：５～約１：６、約１：５～約１：７、約１：５～約１：８、約１：５～約１：９、約１：５～約１：１０、約１：６～約１：７、約１：６～約１：８、約１：６～約１：９、約１：６～約１：１０、約１：７～約１：８、約１：７～約１：９、約１：７～約１：１０、約１：８～約１：９、約１：８～約１：１０、または約１：９～約１：１０である。いくつかの実施形態では、ＳＢＥＢＣＤとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、または約１：１０である。いくつかの実施形態では、ＳＢＥＢＣＤとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、少なくとも約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、または約１：９である。いくつかの実施形態では、ＳＢＥＢＣＤとプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物とのモル比は、最大で約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、または約１：１０である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的に許容可能な塩または医薬組成物は、錯化剤および医薬化合物から本質的になる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的に許容可能な塩または医薬組成物は、錯化剤および医薬化合物からなる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される薬学的に許容可能な塩または医薬組成物は、プロトン化された医薬化合物および脱プロトン化された錯化剤からなる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、塩基、緩衝剤、またはそれらの組合せをさらに含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、塩基、緩衝剤、またはそれらの組合せを含まない。
いくつかの実施形態では、共溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、ｔｗｅｅｎ２０、ｔｗｅｅｎ８０、グリセリン、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、錯化剤は置換または非置換のシクロデキストリンである。いくつかの場合では、本明細書で提供される置換シクロデキストリンは、個々のシクロデキストリン分子が他の個々のシクロデキストリン分子とは異なる数の置換基を含み得る複合的混合物である。そのような場合、本明細書で提供されるシクロデキストリン上に存在すると記載される置換基の数（例えば、酸性官能基の数）は、混合物の平均置換度を指し得る。例えば、シクロデキストリンが３～８つの酸性官能基で置換されていると記載される場合、３～８つの酸性官能基の平均置換度を有するシクロデキストリンの複合的混合物が包含されることが意図される。
いくつかの実施形態では、錯化剤は、置換シクロデキストリンである。いくつかの実施形態では、置換シクロデキストリンは、１つ以上の酸性官能基、またはその薬学的に許容可能な塩で置換される。いくつかの実施形態では、置換シクロデキストリンは、１つ以上のカルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、リン酸、またはホスホン酸で置換される。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つの酸性官能基で置換されている。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、３つ～８つの酸性官能基、３つ～７つの酸性官能基、４つ～８つの酸性官能基、４つ～７つの酸性官能基、５つ～８つの酸性官能基、６つ～８つの酸性官能基、または７つ～８つの酸性官能基で置換されている。
いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは式（Ｉ）の化合物である。
いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、スルホブチル－エーテル－β－シクロデキストリン（ＳＢＥＢＣＤ）である。
いくつかの実施形態では、ＳＢＥＢＣＤは、ＳＢＥＢＣＤの遊離酸形態である。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、溶液または懸濁液のいずれかとして水性媒体中で製剤化される。そのような溶液または懸濁液は、皮下投与、鼻腔内投与、または舌下投与のための製剤などの様々な製剤で使用することができる。いくつかの実施形態では、水性媒体中で製剤化されるとき、本明細書で提供される医薬組成物は、錯化剤、医薬化合物、またはその両方の塩を利用する、同じ濃度の錯化剤および医薬化合物を有する他の製剤と比較して、低い重量モル濃度を有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬化合物の塩および錯化剤の塩を含む組成物よりも低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬化合物の塩を含む組成物よりも低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤の塩（例えば、ナトリウム塩）を含む組成物よりも低い重量オスモル濃度を有する。医薬組成物は、錯化剤の同じ濃度の塩の溶液と実質的に同じ重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤の同じ濃度のナトリウム塩の溶液と実質的に同じ重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物の重量オスモル濃度の比較は、医薬化合物および錯化剤の濃度が同じであるものと比較される。いくつかの実施形態では、比較に使用される錯化剤の塩はナトリウム塩である。いくつかの実施形態では、医薬化合物の塩は、ＨＣｌ塩である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤の塩から調製された対応する医薬組成物よりも約１０％～約５０％低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤の塩から調製された対応する医薬組成物よりも約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、または、約４０％～約５０％低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤の塩から調製された対応する医薬組成物よりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤の塩から調製された対応する医薬組成物よりも少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、または約４０％低い重量オスモル濃度を有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬化合物の塩から調製される対応する医薬組成物よりも約１０％～約５０％低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬化合物の塩から調製される対応する医薬組成物よりも約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、または約４０％～約５０％低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬化合物の塩から調製される対応する医薬組成物よりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬化合物の塩から調製される対応する医薬組成物よりも少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、または約４０％低い重量オスモル濃度を有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤の塩から調製された対応する医薬組成物よりも約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤の塩から調製された対応する医薬組成物よりも約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤の塩から調製された対応する医薬組成物よりも約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤の塩から調製された対応する医薬組成物よりも少なくとも約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ低い重量オスモル濃度を有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬化合物の塩から調製される対応する医薬組成物よりも約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬化合物の塩から調製された対応する医薬組成物よりも約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬化合物の塩から調製された対応する医薬組成物よりも約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬化合物の塩から調製された対応する医薬組成物よりも少なくとも約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ低い重量オスモル濃度を有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬化合物の塩および錯化剤の塩から調製される対応する医薬組成物よりも約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬化合物の塩および錯化剤の塩から調製される対応する医薬組成物よりも約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬化合物の塩および錯化剤の塩から調製される対応する医薬組成物よりも約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、医薬化合物の塩および錯化剤の塩から調製された対応する医薬組成物よりも少なくとも約５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ低い重量オスモル濃度を有する。
いくつかの態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、皮下投与用に製剤化される。皮下送達可能な化合物は、化合物の他の形態（例えば、ＩＶまたはＩＭ送達）を上回る利点を有し、この利点は、対象が自宅で使用するなど、病院または臨床現場の外で使用することができる点にある。経口または経鼻送達製剤などの家庭での使用に適した化合物の他の製剤は、同等の臨床効果を達成するためにより高い用量を必要とする傾向があり、これは、より高い用量および解離効果による膀胱機能障害を含むリスクを伴う。加えて、経口または舌下投与は、胃または近位小腸における食物または糜汁の存在および実質的な初回通過代謝のために、時には信頼性が低い。鼻腔内投与は、特定の状況において、アレルギー性もしくは刺激性鼻炎、鼻出血（鼻血）、または細菌性もしくはウイルス性副鼻腔炎を引き起こし得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬製剤は、高濃度の化合物（例えば、＞２０ｍｇ／ｍＬ）を、皮下注射に理想的に適する製剤の付加的な特徴と組み合わせることができる。これらの付加的な特徴は、製剤の安定性および化合物の溶解度を依然として維持しながら、化合物および／または錯化剤の塩で排他的または部分的に調製される組成物で可能であるよりも生理学的レベルに近い浸透圧およびｐＨを含み得る。いくつかの実施形態では、これらの所望の特性は、高いｐＨ（例えば、約５．５と高いｐＨ、または目的の特定の化合物の緩衝能の下限に近い別のｐＨ）で化合物の溶解度を増強するように作用する錯化剤、特にシクロデキストリンの使用によって達成される。いくつかの実施形態では、これらの属性は、修飾シクロデキストリン、特にスルホネート官能基によって修飾されたシクロデキストリン（例えば、スルホブチル－エーテル－β－シクロデキストリン（ＳＢＥＢＣＤ））の使用によってさらに増強される。いくつかの実施形態では、スルホン酸官能基を形成するためにスルホン酸ナトリウム塩官能基中のナトリウムを置換するように修飾されたシクロデキストリン（例えば、ＳＢＥＢＣＤ）の使用は、スルホン酸官能基が化合物の非イオン化形態または遊離塩基形態をプロトン化するためのカウンターアニオンとして作用することができるので、特に有利である。そのような実施形態では、高濃度医薬化合物製剤における低浸透圧は、追加の塩および対イオンを製剤から省くことができるため達成される。したがって、皮下注射に適合するｐＨレベルでの高濃度の化合物は、生理学的レベル（～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に匹敵する重量オスモル濃度で達成することができ、したがって、疼痛または注射部位刺激などの副作用を伴わない化合物の皮下投与を可能にする。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は溶液である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は固体である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４よりも大きいｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は約４～約７のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は約４～約７のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４～約４．５、約４～約５、約４～約５．５、約４～約６、約４～約６．５、約４～約７、約４．５～約５、約４．５～約５．５、約４．５～約６、約４．５～約６．５、約４．５～約７、約５～約５．５、約５～約６、約５～約６．５、約５～約７、約５．５～約６、約５．５～約６．５、約５．５～約７、約６～約６．５、約６～約７、または約６．５～約７のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、または約７のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約４、約４．５、約５、約５．５、約６、または約６．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最大で約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、または約７のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は約４．５～約６．５のｐＨを有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４７５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約３００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約３７５ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約４００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約４２５ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約４７５ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約５００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇよりも低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８２５ｍＯｓｍ／ｋｇよりも低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８００ｍＯｓｍ／ｋｇよりも低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７７５ｍＯｓｍ／ｋｇよりも低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇよりも低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７２５ｍＯｓｍ／ｋｇよりも低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７００ｍＯｓｍ／ｋｇよりも低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６７５ｍＯｓｍ／ｋｇよりも低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇよりも低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６２５ｍＯｓｍ／ｋｇよりも低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇよりも低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５７５ｍＯｓｍ／ｋｇよりも低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇよりも低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５２５ｍＯｓｍ／ｋｇよりも低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５００ｍＯｓｍ／ｋｇよりも低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇよりも低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇよりも低い重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇよりも低い重量オスモル濃度を有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約８００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最大で約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約６５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約７５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は等張である
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。
いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約１５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約８０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約９５ｍｇ／ｍＬ～約１０５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約２５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約３５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約４０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約４５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約５５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約６０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約６５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約７０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約７５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約８０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約８５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約９０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約９５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約１０５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約１１０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約１１５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約１２０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約１２５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約１３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約１３５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約１４０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約１４５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約９５ｍｇ／ｍＬ、約９６ｍｇ／ｍＬ、約９７ｍｇ／ｍＬ、約９８ｍｇ／ｍＬ、約９９ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０１ｍｇ／ｍＬ、１０２ｍｇ／ｍＬ、約１０３ｍｇ／ｍＬ、約１０４ｍｇ／ｍＬ、または約１０５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、または約１４０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、約２０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、または約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、または約１４０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。いくつかの実施形態では、医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、またはその溶媒和物もしくは水和物は、最大で約４０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、または約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、約５０ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、約１０ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、約５０ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、または約５００ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、約５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ、または約６００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ、または約５００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、シクロデキストリンは、最大で約１００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ、または約６００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は保存剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、防腐剤は塩化ベンゼトニウムである。いくつかの実施形態では、塩化ベンゼトニウムは、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、防腐剤は、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、またはクロロキシレノールである。他の保存剤には、ベンジルアルコール、メチルパラベン、エチルまたはｎ－プロピル、およびｐ－ヒドロキシベンゾエートが含まれる。いくつかの実施形態では、防腐剤は、抗菌剤であり、フェノール、メタ－クレゾール、ベンジルアルコール、パラベン （メチル、プロピル、またはブチル）、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウムクロリド、クロロブタノール、ミリスチルガンマピコリニウムクロリド、２－フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、ソルベート（ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム）、エタノール、および／またはプロピレングリコールを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、保存剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、防腐剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ～約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ～約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ～約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ～約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ～約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ～約０．９ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、または約０．９ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、防腐剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ、または約１ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、保存剤は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、または約０．９ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、防腐剤は、最大で約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ、または約１ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、形態は、皮下（例えば、注入またはボーラス）剤形である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約３．０～約７．０である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約４．０～約５．０である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約４．５～約５．５である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約５．０～約６．０である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約５．５～約６．５である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約６．０～約７．０である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約３．０である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約３．５である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約４．０である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約４．５である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約５．０である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約５．１である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約５．２である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約５．３である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約５．４である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約５．５である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約５．６である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約５．７である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約５．８である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約５．９である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約６．０である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約６．５である。形態が皮下剤形である医薬組成物のいくつかの実施形態では、ｐＨは約７．０である。
鼻腔内製剤
いくつかの態様では、本明細書で提供される医薬化合物を含む医薬組成物は、鼻腔内投与用に製剤化される。医薬化合物の鼻腔内投与に対する多くの伝統的なアプローチは、乏しい組織耐容性（例えば、灼熱感、鼻出血、感染症）、バイオアベイラビリティ、および組織取り込み速度に起因する明確な課題に直面するが、本明細書において提供される錯化剤塩を含む医薬組成物は、これらの難点の多くを克服する。いくつかの場合では、錯化剤／医薬化合物塩は、鼻組織にも適合する浸透圧を維持しながら、天然組織条件に適合する標的ｐＨで選択された化合物の送達を可能にする。さらに、いくつかの場合では、医薬組成物が鼻組織に沈着し、イオンおよび他の化合物が鼻粘膜の成分と交換して化合物の取り込みを可能にするとき、医薬化合物とイオン的に会合した錯化剤の存在は、非イオン化化合物成分を可溶化するのに役立つ。いくつかの場合では、製剤中の錯化剤の存在は、さらに、送達後の周囲の鼻粘膜のｐＨにおける医薬化合物の溶解度の増強を可能にする。
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される錯化剤／医薬化合物の塩を含む医薬組成物は、非イオン化医薬化合物または異なる対イオンでイオン化されたものなど、錯化剤とイオン結合していない医薬化合物の追加の等価物を含む。追加の非イオン化医薬化合物を使用する場合、錯化剤（例えば、ＳＢＥＢＣＤなどのシクロデキストリン）は、非イオン性相互作用を介してこの追加の医薬化合物と錯化することができる。さらに、医薬組成物は、存在する錯化剤の量（例えば、最大２０モル当量の遊離塩基医薬化合物）に対して追加の等価物の非イオン化医薬化合物をさらに含んでもよい。実質的な過剰の医薬化合物が存在する場合、シクロデキストリンは、シクロデキストリンのコアとの錯化相互作用を介して一度に１当量の医薬化合物を送達および可溶化することができ、さらに、シャトル様機構で作用して、存在し得る追加のモル当量の遊離塩基医薬化合物をさらに可溶化することができる。このような製剤が投与される場合、バイオアベイラビリティおよび忍容性は、ある量の非イオン化医薬化合物の存在に起因して増加し得る。これは、遊離塩基（非イオン化）医薬化合物が関連細胞によってより容易に取り込まれ、体内の標的組織に（例えば受動拡散によって）分配されることを含む、複数の理由で起こり得る。さらに、追加の非イオン化医薬化合物の存在は、局在化組織の所望のｐＨ（添加される非イオン化医薬化合物の量および医薬化合物のｐＫａに依存する）を達成するのを補助する緩衝剤として作用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、所望のｐＨは、追加の塩基または緩衝液の存在なしに達成することができる。
いくつかの実施形態では、錯化剤／医薬化合物の塩を含む医薬組成物は、鼻腔内投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、鼻腔内投与用の吸入可能な粉末として製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、鼻腔内投与用の液体懸濁液として製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、鼻腔内投与用の液体溶液として製剤化される。いくつかの実施形態では、液体懸濁液は水性懸濁液である。いくつかの実施形態では、液体溶液は水溶液である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、追加の等価物の医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、追加のモル当量の医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、追加の当量は、錯化剤のモル数と比較して測定される。いくつかの実施形態では、追加の当量は、錯化剤と塩を形成する医薬化合物のモル数と比較して測定される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤／プロトン化された医薬化合物塩のプロトン化された医薬化合物と比較して、追加の等価物の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１モル当量～約１０モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１モル当量～約１モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１モル当量～約１モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１モル当量～約０．２モル当量、約０．１モル当量～約０．５モル当量、約０．１モル当量～約０．７５モル当量、約０．１モル当量～約１モル当量、約０．２モル当量～約０．５モル当量、約０．２モル当量～約０．７５モル当量、約０．２モル当量～約１モル当量、約０．５モル当量～約０．７５モル当量、約０．５モル当量～約１モル当量、または約０．７５モル当量～約１モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１モル当量、約０．２モル当量、約０．５モル当量、約０．７５モル当量、または約１モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約０．１モル当量、約０．２モル当量、約０．５モル当量、または約０．７５モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最大で約０．２モル当量、約０．５モル当量、約０．７５モル当量、または約１モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．５当量～約５当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．５当量～約１当量、約０．５当量～約２当量、約０．５当量～約３当量、約０．５当量～約４当量、約０．５当量～約５当量、約１当量～約２当量、約１当量～約３当量、約１当量～約４当量、約１当量～約５当量、約２当量～約３当量、約２当量～約４当量、約２当量～約５当量、約３当量～約４当量、約３当量～約５当量、または約４当量～約５当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．５当量、約１当量、約２当量、約３当量、約４当量、または約５当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約０．５当量、約１当量、約２当量、約３当量、または約４当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最大で約１当量、約２当量、約３当量、約４当量、または約５当量の非イオン化医薬化合物を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、組成物中のイオン化医薬化合物と緩衝系を形成するのに充分な量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、緩衝系は所望のｐＨである。いくつかの実施形態では、緩衝系は、鼻組織に投与されると所望のｐＨをもたらす。
いくつかの実施形態では、緩衝系は、医薬化合物のｐＫａ値の標的範囲内のｐＨをもたらす。いくつかの実施形態では、目標ｐＨは、ｐＫａ値の約０．２ｐＨ単位～約２ｐＨ単位以内である。いくつかの実施形態では、目標ｐＨは、ｐＫａ値の約０．２ｐＨ単位～約０．５ｐＨ単位、約０．２ｐＨ単位～約１ｐＨ単位、約０．２ｐＨ単位～約１．５ｐＨ単位、約０．２ｐＨ単位～約２ｐＨ単位、約０．５ｐＨ単位～約１ｐＨ単位、約０．５ｐＨ単位～約１．５ｐＨ単位、約０．５ｐＨ単位～約２ｐＨ単位、約１ｐＨ単位～約１．５ｐＨ単位、約１ｐＨ単位～約２ｐＨ単位、または約１．５ｐＨ単位～約２ｐＨ単位以内である。いくつかの実施形態では、目標ｐＨは、ｐＫａ値の約０．２ｐＨ単位、約０．５ｐＨ単位、約１ｐＨ単位、約１．５ｐＨ単位、または約２ｐＨ単位以内である。いくつかの実施形態では、標的ｐＨは、ｐＫａ値の少なくとも約０．２ｐＨ単位、約０．５ｐＨ単位、約１ｐＨ単位、または約１．５ｐＨ単位以内である。いくつかの実施形態では、標的ｐＨは、ｐＫａ値の最大で約０．５ｐＨ単位、約１ｐＨ単位、約１．５ｐＨ単位、または約２ｐＨ単位以内である。
いくつかの実施形態では、緩衝系は、投与時に特定のパーセンテージの医薬化合物がイオン化されるｐＨをもたらす。いくつかの実施形態では、緩衝系は、医薬化合物の約１％～約９９％がイオン化されるｐＨをもたらす。いくつかの実施形態では、緩衝系は、約１％～約５％、約１％～約１０％、約１％～約２５％、約１％～約５０％、約１％～約７０％、約１％～約９０％、約１％～約９５％、約１％～約９９％、約５％～約１０％、約５％～約２５％、約５％～約５０％、約５％～約７０％、約５％～約９０％、約５％～約９５％、約５％～約９９％、約１０％～約２５％、約１０％～約５０％、約１０％～約７０％。約１０％～約９０％、約１０％～約９５％、約１０％～約９９％、約２５％～約５０％、約２５％～約７０％、約２５％～約９０％、約２５％～約９５％、約２５％～約９９％、約５０％～約７０％、約５０％～約９０％。約５０％～約９５％、約５０％～約９９％、約７０％～約９０％、約７０％～約９５％、約７０％～約９９％、約９０％～約９５％、約９０％～約９９％、または約９５％～約９９％の医薬化合物がイオン化されるｐＨをもたらす。いくつかの実施形態では、緩衝系は、医薬化合物の約１％、約５％、約１０％、約２５％、約５０％、約７０％、約９０％、約９５％、または約９９％がイオン化されるｐＨをもたらす。いくつかの実施形態では、緩衝系は、医薬化合物の少なくとも約１％、約５％、約１０％、約２５％、約５０％、約７０％、約９０％、または約９５％がイオン化されるｐＨをもたらす。いくつかの実施形態では、緩衝系は、最大で約５％、約１０％、約２５％、約５０％、約７０％、約９０％、約９５％、または約９９％の医薬化合物がイオン化されるｐＨをもたらす。いくつかの実施形態では、パーセントイオン化は、投与直後に測定される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤／プロトン化された医薬化合物塩の錯化剤と比較して、追加のモル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤と比較して約０．０１モル当量～約１０モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１モル当量～約１０モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１モル当量～約１モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１モル当量～約０．５モル当量、約０．１モル当量～約１モル当量、約０．１モル当量～約２モル当量、約０．１モル当量～約３モル当量、約０．１モル当量～約５モル当量、約０．１モル当量～約７モル当量、約０．１モル当量～約１０モル当量、約０．５モル当量～約１モル当量、約０．５モル当量～約２モル当量、約０．５モル当量～約３モル当量、約０．５モル当量～約５モル当量、約０．５モル当量～約７モル当量、約０．５モル当量～約１０モル当量、約１モル当量～約２モル当量、約１モル当量～約３モル当量、約１モル当量～約５モル当量、約１モル当量～約７モル当量、約１モル当量～約１０モル当量、約２モル当量～約３モル当量、約２モル当量～約５モル当量、約２モル当量～約７モル当量、約２モル当量～約１０モル当量、約３モル当量～約５モル当量、約３モル当量～約７モル当量、約３モル当量～約１０モル当量、約５モル当量～約７モル当量、約５モル当量～約１０モル当量、または約７モル当量～約１０モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１モル当量、約０．５モル当量、約１モル当量、約２モル当量、約３モル当量、約５モル当量、約７モル当量、または約１０モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約０．１モル当量、約０．５モル当量、約１モル当量、約２モル当量、約３モル当量、約５モル当量、または約７モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最大で約０．５モル当量、約１モル当量、約２モル当量、約３モル当量、約５モル当量、約７モル当量、または約１０モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤と比較して約０．０１モル当量～約２０モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤と比較して約１モル当量～約２０モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、錯化剤に対する非イオン化医薬化合物のこれらの追加の等価物の少なくとも一部は、錯化剤（例えば、約１モル当量までの非イオン化医薬化合物）に錯化される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、鼻腔内投与に適した担体を含む。担体は、通常、不活性であり、しばしば、カプセルのような貯蔵容器またはデバイスに治療薬を分配するための希釈剤として機能するか、または医薬化合物の鼻腔内投与を補助する。いくつかの実施形態では、本組成物のための薬学的に許容可能な担体として、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、非生物学的ポリマー、生物学的ポリマー、単糖、炭水化物、ガム、無機塩、および単独でまたは組み合わせて存在し得る金属化合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体は、天然形態、誘導体化形態、修飾形態、またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、有用なタンパク質として、ゼラチンまたはアルブミンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体として役立ち得る有用な糖として、フルクトース、ガラクトース、グルコース、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトース、マンニトール、メレジトース、ミオイノシトール、パラチナイト、ラフィノース、スタキオース、スクロース、トレハロース、キシリトール、それらの水和物、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体として役立ち得る有用な炭水化物として、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アミロース、アミロペクチン、ペクチン、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルデンプン、および架橋デンプンなどのデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、薬学的に許容可能な担体として機能し得る有用な炭水化物として、セルロース、結晶セルロース、微結晶セルロース、α－セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および酢酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、有用な無機塩または金属化合物として、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、ケイ素、および亜鉛塩が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルミニウム塩は、例えば、アルミニウムヒドロキシクロリド、アルミニウムマグネシウムヒドロキシド、水酸化アルミニウム、アルミニウムスルファート、アルミニウムステアレート、アルミニウムモノステアレートおよびカリウムアルミニウムスルファートを含む。他の実施形態では、カルシウム塩には、例えば、アパタイト、ヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、カルシウムシトレート、ケイ酸カルシウム、カルシウムオキシド、カルシウムヒドロキシド、カルシウムステアレート、リン酸三塩基性カルシウム、乳酸カルシウム、カルシウムオレエート、パルミチン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、一次カルシウムリン酸塩、酢酸カルシウム、および硫酸カルシウムが含まれる。いくつかの実施形態では、マグネシウム化合物は、例えば、塩化マグネシウム、アルミン酸マグネシウムケイ酸塩、ケイ酸マグネシウム、マグネシウムオキシド、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、マグネシウムカルボネート、硫酸マグネシウム、およびケイ酸マグネシウムナトリウムを含む。
いくつかの実施形態では、担体は実質的に水不溶性である。さらなる実施形態では、実質的に水不溶性の担体は、ペプチド、タンパク質、非生物学的ポリマー、生物学的ポリマー、炭水化物、ガム、無機塩および金属化合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、実質的に水不溶性の炭水化物は、セルロース、結晶セルロース、および微結晶セルロースを含む。
いくつかの実施形態では、担体は実質的に水溶性である。さらなる実施形態では、実質的に水溶性の担体は、多糖類、糖、塩、ペプチド、タンパク質、炭水化物、非生物学的ポリマー、生物学的ポリマー、ガム、無機塩および金属化合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、実質的に水溶性の多糖はセルロースである。いくつかの実施形態では、セルロースは、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または酢酸セルロースである。他の実施形態では、実質的に水溶性の多糖はデンプンである。いくつかの実施形態では、実質的に水溶性のデンプンは、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋デンプン、アミロース、アミロペクチン、またはペクチン、およびこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、実質的に水溶性の糖は、フルクトース、ガラクトース、グルコース、ラクチトール、ラクトース、マルチトール、マルトース、マンニトール、メレジトース、ミオイノシトール、パラチナイト、ラフィノース、スタキオース、スクロース、トレハロース、キシリトール、それらの水和物、およびそれらの組み合わせを含む。
通常、担体は、薬物の平均粒径および／または粒径分布よりも実質的に大きい平均粒径および／または粒径分布を有する。小粒径の治療薬は、しばしば、非常に乏しい流動特性を呈し、カプセルのような貯蔵容器またはデバイスに充填されるときに、分配される薬剤の充填精度を損なう。同じ貧弱な流動特性はまた、エアロゾル化または噴霧特性を妨害し、患者に送達されるべき治療薬の意図される量を損なう。ミクロチン治療剤を、実質的により大きい中央粒径を有する過剰の担体とブレンドすることによって、組成物の流動特性は、本質的に担体の特性を決定し、それによって正確な分配および投与に必要な取扱い特性を改善する。
本明細書のいくつかの製剤について、担体粒子は、少なくとも１μｍ、少なくとも２μｍ、少なくとも３μｍ、少なくとも４μｍ、少なくとも５μｍ、少なくとも１０μｍ、少なくとも１５μｍ、少なくとも２０μｍ、少なくとも２５μｍ、少なくとも３０μｍ、少なくとも４０μｍ、少なくとも５０μｍ、少なくとも６０μｍ、少なくとも７０μｍ、少なくとも８０μｍ、少なくとも９０μｍ、少なくとも１００μｍ、少なくとも１５０μｍ、少なくとも２００μｍ、または少なくとも２５０μｍの平均粒径を有する。
鼻腔内医薬組成物はまた、限定されないが、任意の滑沢剤、流動化剤、界面活性剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、湿潤剤、または鼻腔内製剤と適合性である任意の他のそのような好適な賦形剤を含む、本明細書に提供される他の賦形剤のいずれかを含んでもよい。
舌下製剤
いくつかの態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、舌下投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、低いバイオアベイラビリティ、生理学的効果の遅い開始を有する医薬化合物、および胃腸管または肝臓に対して実質的な非標的効果を有する化合物は、本明細書で提供される錯化剤／医薬化合物塩を含む舌下用製剤での使用に理想的な化合物である。本明細書に提供される鼻腔内製剤と同様に、医薬化合物の製剤に対する伝統的な舌下アプローチは、乏しいバイオアベイラビリティ（いくつかの場合では、少なくとも部分的には、溶解度が低いことに起因する）ならびに口内の組織刺激（例えば、灼熱感または刺痛感）という欠点に悩まされている。本塩は、錯化剤または化合物の塩から作製される製剤と比較して、重量オスモル濃度の実質的な増加なしに、耐容性ｐＨおよび濃度で比較的高用量の化合物の溶解度を増強することによってこれを改善し、したがって、組織刺激を最小限に抑えると同時に、バイオアベイラビリティおよび吸収も最大限にする。
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される錯化剤／医薬化合物の塩を含む医薬組成物は、非イオン化医薬化合物または異なる対イオンでイオン化されたものなど、錯化剤とイオン結合していない医薬化合物の追加の等価物を含む。追加の非イオン化医薬化合物を使用する場合、錯化剤（例えば、ＳＢＥＢＣＤなどのシクロデキストリン）は、非イオン性相互作用を介してこの追加の医薬化合物と錯化することができる。このような製剤が投与される場合、バイオアベイラビリティおよび忍容性は、ある量の非イオン化医薬化合物の存在に起因して増加し得る。これは、遊離塩基（非イオン化）医薬化合物が関連細胞によってより容易に取り込まれ、体内の標的組織に（例えば受動拡散によって）分配されることを含む、複数の理由で起こり得る。さらに、錯化剤（例えば、ＳＢＥＢＣＤなどのシクロデキストリン）内で錯化されると予想される医薬化合物：錯化剤（例えば、最大２０：１またはさらに高い比である）の１：１モル比を超えてもなお、追加の非イオン化医薬化合物の存在は、舌下製剤を改善するように作用することができる。例えば、追加の当量の遊離塩基化合物は、緩衝液として、局在化組織の所望のｐＨ（添加される非イオン化医薬化合物の量および医薬化合物のｐＫａに依存する）を達成するための補助として、および組織による吸収および更新（例えば、粘膜吸収による）のための非イオン化または遊離塩基薬物製品の供給源として同時に作用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、所望のｐＨは、追加の塩基または緩衝液の存在なしに達成することができる。
いくつかの実施形態では、錯化剤／医薬化合物の塩を含む医薬組成物は、舌下投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、舌下錠、舌下ストリップ、舌下ドロップ、舌下スプレー、舌下トローチ、またはロゼンジとして製剤化される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤／プロトン化された医薬化合物塩のプロトン化された医薬化合物と比較して、追加の等価物の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１モル当量～約５モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１モル当量～約１モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１モル当量～約０．２モル当量、約０．１モル当量～約０．５モル当量、約０．１モル当量～約０．７５モル当量、約０．１モル当量～約１モル当量、約０．２モル当量～約０．５モル当量、約０．２モル当量～約０．７５モル当量、約０．２モル当量～約１モル当量、約０．５モル当量～約０．７５モル当量、約０．５モル当量～約１モル当量、または約０．７５モル当量～約１モル当量を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１モル当量、約０．２モル当量、約０．５モル当量、約０．７５モル当量、または約１モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約０．１モル当量、約０．２モル当量、約０．５モル当量、または約０．７５モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最大で約０．２モル当量、約０．５モル当量、約０．７５モル当量、または約１モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．５当量～約５当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．５当量～約１当量、約０．５当量～約２当量、約０．５当量～約３当量、約０．５当量～約４当量、約０．５当量～約５当量、約１当量～約２当量、約１当量～約３当量、約１当量～約４当量、約１当量～約５当量、約２当量～約３当量、約２当量～約４当量、約２当量～約５当量、約３当量～約４当量、約３当量～約５当量、または約４当量～約５当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．５当量、約１当量、約２当量、約３当量、約４当量、または約５当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約０．５当量、約１当量、約２当量、約３当量、または約４当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最大で約１当量、約２当量、約３当量、約４当量、または約５当量の非イオン化医薬化合物を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、組成物中のイオン化医薬化合物と緩衝系を形成するのに充分な量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、緩衝系は所望のｐＨである。いくつかの実施形態では、緩衝系は、舌下組織に投与されると所望のｐＨをもたらす。
いくつかの実施形態では、緩衝系は、医薬化合物のｐＫａ値の標的範囲内のｐＨをもたらす。いくつかの実施形態では、目標ｐＨは、ｐＫａ値の約０．２ｐＨ単位～約２ｐＨ単位以内である。いくつかの実施形態では、目標ｐＨは、ｐＫａ値の約０．２ｐＨ単位～約０．５ｐＨ単位、約０．２ｐＨ単位～約１ｐＨ単位、約０．２ｐＨ単位～約１．５ｐＨ単位、約０．２ｐＨ単位～約２ｐＨ単位、約０．５ｐＨ単位～約１ｐＨ単位、約０．５ｐＨ単位～約１．５ｐＨ単位、約０．５ｐＨ単位～約２ｐＨ単位、約１ｐＨ単位～約１．５ｐＨ単位、約１ｐＨ単位～約２ｐＨ単位、または約１．５ｐＨ単位～約２ｐＨ単位以内である。いくつかの実施形態では、目標ｐＨは、ｐＫａ値の約０．２ｐＨ単位、約０．５ｐＨ単位、約１ｐＨ単位、約１．５ｐＨ単位、または約２ｐＨ単位以内である。いくつかの実施形態では、標的ｐＨは、ｐＫａ値の少なくとも約０．２ｐＨ単位、約０．５ｐＨ単位、約１ｐＨ単位、または約１．５ｐＨ単位以内である。いくつかの実施形態では、標的ｐＨは、ｐＫａ値の最大で約０．５ｐＨ単位、約１ｐＨ単位、約１．５ｐＨ単位、または約２ｐＨ単位以内である。
［０３３０］ いくつかの実施形態では、緩衝系は、投与時に特定のパーセンテージの医薬化合物がイオン化されるｐＨをもたらす。いくつかの実施形態では、緩衝系は、医薬化合物の約１％～約９９％がイオン化されるｐＨをもたらす。いくつかの実施形態では、緩衝系は、約１％～約５％、約１％～約１０％、約１％～約２５％、約１％～約５０％、約１％～約７０％、約１％～約９０％、約１％～約９５％、約１％～約９９％、約５％～約１０％、約５％～約２５％、約５％～約５０％、約５％～約７０％、約５％～約９０％、約５％～約９５％、約５％～約９９％、約１０％～約２５％、約１０％～約５０％、約１０％～約７０％、約１０％～約９０％、約１０％～約９５％、約１０％～約９９％、約２５％～約５０％、約２５％～約７０％、約２５％～約９０％、約２５％～約９５％、約２５％～約９９％、約５０％～約７０％、約５０％～約９０％、約５０％～約９５％、約５０％～約９９％、約７０％～約９０％、約７０％～約９５％、約７０％～約９９％、約９０％～約９５％、約９０％～約９９％、または約９５％～約９９％の医薬化合物がイオン化されるｐＨをもたらす。いくつかの実施形態では、緩衝系は、医薬化合物の約１％、約５％、約１０％、約２５％、約５０％、約７０％、約９０％、約９５％、または約９９％がイオン化されるｐＨをもたらす。いくつかの実施形態では、緩衝系は、医薬化合物の少なくとも約１％、約５％、約１０％、約２５％、約５０％、約７０％、約９０％、または約９５％がイオン化されるｐＨをもたらす。いくつかの実施形態では、緩衝系は、最大で約５％、約１０％、約２５％、約５０％、約７０％、約９０％、約９５％、または約９９％の医薬化合物がイオン化されるｐＨをもたらす。いくつかの実施形態では、パーセントイオン化は、投与直後に測定される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤／プロトン化された医薬化合物塩の錯化剤と比較して、追加のモル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０１モル当量～約１０モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１モル当量～約１０モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１モル当量～約０．５モル当量、約０．１モル当量～約１モル当量、約０．１モル当量～約２モル当量、約０．１モル当量～約３モル当量、約０．１モル当量～約５モル当量、約０．１モル当量～約７モル当量、約０．１モル当量～約１０モル当量、約０．５モル当量～約１モル当量、約０．５モル当量～約２モル当量、約０．５モル当量～約３モル当量、約０．５モル当量～約５モル当量、約０．５モル当量～約７モル当量、約０．５モル当量～約１０モル当量、約１モル当量～約２モル当量、約１モル当量～約３モル当量、約１モル当量～約５モル当量、約１モル当量～約７モル当量、約１モル当量～約１０モル当量、約２モル当量～約３モル当量、約２モル当量～約５モル当量、約２モル当量～約７モル当量、約２モル当量～約１０モル当量、約３モル当量～約５モル当量、約３モル当量～約７モル当量、約３モル当量～約１０モル当量、約５モル当量～約７モル当量、約５モル当量～約１０モル当量、または約７モル当量～約１０モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１モル当量、約０．５モル当量、約１モル当量、約２モル当量、約３モル当量、約５モル当量、約７モル当量、または約１０モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は少なくとも約０．１モル当量、約０．５モル当量、約１モル当量、約２モル当量、約３モル当量、約５モル当量、または約７モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、最大で約０．５モル当量、約１モル当量、約２モル当量、約３モル当量、約５モル当量、約７モル当量、または約１０モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤と比較して約０．０１モル当量～約２０モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錯化剤と比較して約１モル当量～約２０モル当量の非イオン化医薬化合物を含む。いくつかの実施形態では、錯化剤に対する非イオン化医薬化合物のこれらの追加の等価物の少なくとも一部は、錯化剤（例えば、約１モル当量までの非イオン化医薬化合物）に錯化される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、舌下投与に特異的な特性を改善するための追加の成分を含む。このような追加の賦形剤または成分の非限定的な例として、透過促進剤、安定剤、凍結乾燥賦形剤、崩壊剤、マスキング剤、香味剤、結合剤、甘味剤、苦味剤、テクスチャリング剤、湿潤剤、分散剤、追加の緩衝剤、および他のこのような賦形剤が挙げられる。
追加の製剤成分
本開示の化合物（例えば、ケタミン、メトキセタミン、デスクロロケタミン、メスカリン、トリプタミン、フェネチルアミン、リセルガミド、ラセモルファン、レボルファノール、ラセメトルファン、３－メチルメタカチノン、エチルオン、ジフェンヒドラミンなど）は、対象への投与に適した組成物の形態であり得る。一般に、このような組成物は、化合物（例えば、ケタミン、メトキセタミン、デスクロロケタミン、メスカリン、トリプタミン、フェネチルアミン、リセルガミド、ラセモルファン、レボルファノール、ラセメトルファン、３－メチルメタカチノン、エチルオン、ジフェンヒドラミンなど）および１種以上の薬学的に許容可能なまたは生理学的に許容可能な希釈剤、担体または賦形剤を含む「医薬組成物」である。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、ケタミン、メトキセタミン、デスクロロケタミン、メスカリン、トリプタミン、フェネチルアミン、リセルガミド、ラセモルファン、レボルファノール、ラセメトルファン、３－メチルメタカチノン、エチルオン、ジフェンヒドラミンなど）は治療的に許容可能な量で存在する。医薬組成物は、本開示の方法において使用され得る、したがって、例えば、医薬組成物は、本明細書に記載の治療および予防方法および使用を実施するために、エクスビボまたはインビボで対象に投与することができる。
本開示の医薬組成物は、意図される投与方法または投与経路に適合するように製剤化することができる、例示的な投与経路を本明細書に記載する。
本明細書に記載の医薬組成物の特定の実施形態では、共溶媒は、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、プロピレングリコール、エタノール、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、クレメフォール、グリセリン、ベンジルアルコール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ｔｅｒｔ－ブタノール、またはこれらの組み合わせを含む。
ある特定の実施形態では、剤形または医薬組成物は、界面活性剤を含む。
本明細書に記載の医薬組成物の特定の実施形態では、界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）、レシチン、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ１）、またはこれらの組み合わせを含む。
特定の実施形態では、剤形または医薬組成物は、非イオン性界面活性剤を含む。
本明細書に記載の医薬組成物の特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ） ＲＨ４０、クレモフォール ＲＨ６０、ｄ－アルファ－トコフェロールポリエチレングリコール（ｔｏｐｏｐｈｅｒｏｌ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ） １０００ コハク酸、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ） ２０、ポリソルベート ８０、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５、ソルビタンモノオレエート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ） ４０７、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ－１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ－２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ ７６７、またはこれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の共溶媒、可溶化／可溶化剤、安定化剤、抗酸化剤、保存剤、凍結保護剤、凍結保護剤、増量剤、等張化剤、または抗菌剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの共溶媒を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの可溶化剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの安定化剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの保存剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの凍結保護剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの凍結乾燥保護剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの増量剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの等張化剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの抗菌剤を含む。
いくつかの実施形態では、製剤または医薬組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、製剤は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態である。この懸濁液は、本明細書で言及される適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用され得る許容可能な希釈剤、溶媒および分散媒としては、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標） ＥＬ（ＢＡＳＦ（ニュージャージー州パーシッパニー））またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）およびこれらの適切な混合物が挙げられる。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている、この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製において有用である。特定の注射用製剤の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、アルミニウムモノステアレートまたはゼラチン）を含めることによって達成することができる。いくつかの実施形態では、製剤は、共溶媒を含む。いくつかの実施形態では、適切な共溶媒は、プロピレングリコール、グリセリン、エタノール、ポリエチレングリコール（３００および４００）、ソルビトール、ジメチルアセトアミド、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、またはＮ－メチル－２－ ピロリドン、またはジメチルスルホキシドである。
いくつかの実施形態では、製剤または医薬組成物は水性懸濁液である。水性懸濁液は、活性物質を、その製造に適した賦形剤と混合して含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル－ピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、分散剤または湿潤剤、例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシ－エチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールの場合）、または、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤（例えば、塩化ベンゼトニウム）を含有してもよい。
いくつかの実施形態では、製剤または医薬組成物は安定化剤を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、表面活性可溶化剤を含む。界面活性可溶化剤として、以下が挙げられるが、これらに限定されない、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）、レシチン、およびポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ１）。いくつかの実施形態では、製剤は、非イオン性界面活性剤可溶化剤を含む。非イオン性界面活性剤として、以下が挙げられるが、これらに限定されない、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ６０、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール １０００スクシネート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １、ソルビタンモノオレエート、ポロキサマー４０７、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ－１９４４ＣＳ、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ－２１２５ＣＳ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ ７６７、ならびにＰＥＧ ３００、４００および１７５０のモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステル。いくつかの実施形態では、製剤は、水素化ダイズホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Ｌ－α－ジミリストイルホスファチジルコリン、またはＬ－α－ジミリストイルホスファチジルグリセロールなどのリン脂質可溶化剤を含む。
いくつかの実施形態では、製剤または医薬組成物は錯化剤を含む。いくつかの実施形態では、錯化剤は、ヒドロキシプロピル－ｂ－ シクロデキストリン、ブルフォブチルエーテル－ｂ－シクロデキストリン（カプチゾール１）、またはポリビニルピロリドンである。いくつかの実施形態では、錯体形成剤は、アルギニン、リジン、またはヒスチジンなどのアミノ酸である。いくつかの実施形態では、製剤または医薬組成物は、シクロデキストリン賦形剤を含む。シクロデキストリン賦形剤は、非経口水溶液中の化合物の安定性、耐容性および吸収を増強するために使用される。一般的なシクロデキストリン賦形剤として、α－シクロデキストリン（α－ＣＤ、β－シクロデキストリン（β－ＣＤ、γ－シクロデキストリン（γ－ＣＤ、ジエチル－エチル－β－シクロデキストリン（ＤＥ－β－ＣＤ）、ジメチル－エチル－β－シクロデキストリン（ＤＭ－β－ＣＤ）、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン（ＨＰ－γ－ＣＤ）、メチル－ｂ－シクロデキストリン（Ｍ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン（ＳＢＥ－β－ＣＤ）、ランダムメチル化－β－ＣＤ（ＲＭ－β－ＣＤ）、マルトシル－β－ＣＤ（ｍａｌ－β－ＣＤ）、ヒドロキシプロピル－α－ＣＤなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の製剤または医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば、大豆、レシチン、および脂肪酸に由来するエステルまたは部分エステル、ヘキシトール無水物、例えばソルビタンモノオレエート、および部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。
製剤または医薬組成物は、典型的には、治療有効量の活性化合物（例えば、ケタミン、メトキセタミン、デスクロロケタミン、メスカリン、トリプタミン、フェネチルアミン、リセルガミド、ラセモルファン、レボルファノール、またはラセメトルファン、３－メチルメタカチノン、エチルオン、ジフェンヒドラミンなど）、またはその水和物、溶媒和物、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の薬学的および生理学的に許容可能な製剤化剤とを含む。適切な薬学的に許容可能なまたは生理学的に許容可能な希釈剤、担体または賦形剤には、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸およびナトリウム重硫酸塩）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、エチルまたはｎ－プロピル，ｐ－ヒドロキシベンゾエート）、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、溶媒、充填剤、増量剤、界面活性剤、緩衝剤、ビヒクル、希釈剤および／またはアジュバントが含まれるが、これらに限定されない。例えば、適切なビヒクルは、おそらくは非経口投与用の医薬組成物に共通の他の材料で補充された生理食塩水またはクエン酸緩衝生理食塩水であり得る。中性緩衝生理食塩水または血清アルブミンと混合された生理食塩水は、さらなる例示的なビヒクルである。当業者は、本明細書で企図される医薬組成物および剤形に使用することができる様々な緩衝剤を容易に認識するであろう。典型的な緩衝剤として、薬学的に許容可能な弱酸、弱塩基、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。例として、緩衝成分は、リン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびそれらの塩などの水溶性材料であり得る。許容可能な緩衝剤としては、例えば、トリエタノールアミン（トリス）緩衝剤、ヒスチジン、重炭酸塩、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ’－（２－エタンスルホン酸））（ＨＥＰＥＳ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸）（ＭＯＰＳ）、およびＮ－トリス［ヒドロキシメチル］メチル－３－アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）が挙げられる。
医薬化合物を含む多くの活性医薬成分（ＡＰＩ）は、弱酸または弱塩基である。弱酸または弱塩基は、それぞれ、非イオン化形態で、または塩基もしくは酸の添加によって調製されるイオン化錯体として存在し得る。得られた錯体は、イオン相互作用によって安定化され、塩として知られている。この錯体は、イオン化ＡＰＩと反対に荷電した対イオンとの間のイオン結合を介して存在する。塩は、それらの非イオン化対応物を上回るいくつかの利点を提供する。対イオンの選択は、塩の特性に大きな影響を及ぼす可能性があり、医薬品における所与のＡＰＩの所与の塩形態の使用は、いくつかの要因、例えば安定性（光、加水分解および熱）、溶解度、物理化学的特性、固体特性（結晶化度、多形性、粒径、結晶形態、融点、圧縮性）、製造上の考慮事項（例えば、取り扱いおよび加工の容易さ）、溶解速度、薬物放出の調節、賦形剤および容器との適合性、製造の容易さおよび一貫性、所望の投与経路、および感覚刺激因子（例えば、味）によって影響を受け、導かれる。さらに、注射に関して、塩は、注射部位における疼痛および刺激に影響を及ぼし得る。
弱酸または弱塩基であるＡＰＩは、ＡＰＩのｐＫａに近いｐＨでそれら自体の緩衝液として作用することができる。例えば、約７．５のｐＫａを有するアミノ官能基を含む化合物は、したがって、ｐＫａ（例えば、約５．５～約９．５のｐＨである）から約±２ｐＨ単位の領域において緩衝液として役立ち得る。製剤がこの範囲内の目標ｐＨを有する場合、追加の緩衝液を必要としなくてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、追加の緩衝剤を含まない。
シクロデキストリン可溶化に関して、様々なＡＰＩの特定の塩は、シクロデキストリンと非イオン化ＡＰＩとの間で調製されたそれらの標準的なバイナリー錯体／系対応物と比較して、ならびにそのＡＰＩの異なる塩形態を含む他の多成分三元錯体／系と比較して、異なる望ましい特性を有し得る多成分錯体／系または三元系を形成することが見出されている。したがって、これらの多成分錯体／系は、水溶液中のＡＰＩの溶解度、溶解速度に劇的に影響を及ぼすことができ、生成物の安定性、および医薬製剤の薬物動態特性に影響を及ぼすことができる。
医薬組成物を製剤化した後、溶液、懸濁液、ゲル、エマルジョン、固体、または脱水もしくは凍結乾燥粉末として滅菌バイアル中に保存することができる。そのような製剤は、すぐに使用できる形態、使用前に再構成を必要とする凍結乾燥形態、使用前に希釈を必要とする液体形態、または他の許容可能な形態のいずれかで保存することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、単回使用容器（例えば、単回使用バイアル、アンプル、シリンジ、または自動注射器（例えば、ＥｐｉＰｅｎ（登録商標）に類似））で提供されるが、他の実施形態では、複数回使用容器（例えば、複数回使用バイアル）が提供される。
製剤または医薬組成物はまた、リポソーム、ヒドロゲル、プロドラッグおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤などの、身体からの急速な分解または消失から組成物を保護するための担体を含むことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独で、またはワックスと組み合わせて用いることができる。薬学的化合物を送達するために、インプラント（例えば、埋込型ポンプ）およびカテーテルシステム、低速注入ポンプ、ならびにデバイスを含む、任意の薬物送達装置が使用されてもよく、それらは全て、当業者に周知である。
いくつかの実施形態では、製剤または医薬組成物は、薬物送達デバイスのリザーバに保存される。いくつかの実施形態では、製剤は、薬物送達デバイスに挿入可能および／または取り付け可能なカートリッジに保存される。いくつかの実施形態では、カートリッジおよび／または薬物送達デバイスは、筋肉内注射用の製品ラベルを含む。いくつかの実施形態では、カートリッジおよび／または薬物送達デバイスは、皮下注射用の製品ラベルを含む。いくつかの実施形態では、カートリッジおよび／または薬物送達デバイスは、静脈内注射用の製品ラベルを含む。いくつかの実施形態では、本明細書において、筋肉内注射のための製品ラベルを含むキットが開示される。いくつかの実施形態では、本明細書において、皮下注射のための製品ラベルを含むキットが開示される。いくつかの実施形態では、本明細書において、静脈内注射のための製品ラベルを含むキットが開示される。
いくつかの実施形態では、製剤または医薬組成物は、医薬化合物を含む液体製剤である。
本明細書に開示される治療様式の１つ以上の物理的特性および／またはそれらが投与される様式を改善することは、しばしば有益である。物理的特性の改善には、例えば、水溶性、バイオアベイラビリティ、血清半減期、および／または治療半減期を増加させる方法、および／または生物学的活性の調節が含まれる。当技術分野で公知の修飾には、ペグ化、Ｆｃ融合およびアルブミン融合が含まれる。大分子薬剤（例えば、ポリペプチド）に概して関連するが、そのような修飾は、特定の小分子で近年評価されている。例として、Ｃｈｉａｎｇ，Ｍ．ら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１４，１３６（９）：３３７０－７３）は、免疫グロブリンＦｃドメインにコンジュゲートしたアデノシン２ａ受容体の小分子アゴニストを記載している。小分子－Ｆｃコンジュゲートは、強力なＦｃ受容体およびアデノシン２ａ受容体相互作用を保持し、非コンジュゲート小分子と比較して優れた特性を示した。小分子治療薬へのＰＥＧ分子の共有結合も記載されている（Ｌｉ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３３８：４２１－４４）。
本開示の医薬化合物は、例えば、投与の目標（例えば、所望の分割の程度）、および製剤が投与される対象の年齢、体重、性別、ならびに健康状態と身体状態、および投与経路、およびその疾患、障害、状態または症状の性質に依存する量で対象に投与され得る。投与レジメンはまた、投与される薬剤に関連する任意の有害作用の存在、性質、および程度を考慮に入れてもよい。有効な投与量および投与レジメンは、例えば、安全性および用量漸増試験、インビボ試験（例えば、動物モデル）、ならびに当業者に公知の他の方法から容易に決定することができる。
一般に、投与パラメーターは、投与量が、対象に対して不可逆的に毒性であり得る量（最大耐量（ＭＴＤ））未満であり、対象に対して測定可能な効果をもたらすのに必要な量以上であることを規定している。このような量は、例えば、投与経路および他の因子を考慮して、ＡＤＭＥに関連する薬物動態学的および薬力学的パラメーターによって決定される。
有効用量（ＥＤ）は、それを摂取する対象のいくつかの画分において治療応答または所望の効果をもたらす薬剤の用量または量である。薬剤の「有効用量中央値」またはＥＤ５０は、それが投与される集団の５０％において治療応答または所望の効果をもたらす薬剤の用量または量である。ＥＤ５０は、通常、薬剤の効果の合理的な期待の尺度として使用されるが、必ずしも、臨床医が全ての関連因子を考慮に入れて適切とみなし得る用量ではない。したがって、いくつかの状況では、有効量は計算されたＥＤ５０より多く、他の状況では、有効量は計算されたＥＤ５０より少なく、さらに他の状況では、有効量は計算されたＥＤ５０と同じである。
加えて、本開示の化合物の有効用量は、１つ以上の用量で対象に投与された場合に、健康な対象と比較して所望の結果をもたらす量であり得る。例えば、特定の障害を経験している対象について、有効用量は、その障害の診断パラメーター、尺度、マーカーなどを少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％以上改善するものであることができ、ここで１００％は、正常な対象によって示される診断パラメーター、尺度、マーカーなどとして定義される。
実施形態では、化合物の投与量は、「単位剤形」に含有される。用語「単位剤形」は、物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の効果を生じるのに充分な所定量の化合物（例えば、ケタミン、メトキセタミン、デスクロロケタミン、メスカリン、トリプタミン、フェネチルアミン、リセルガミド、ラセモルファン、レボルファノール、またはラセメトルファン、３－メチルメタカチノン、エチルオン、ジフェンヒドラミンなど）、またはその水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能な塩を含む。単位剤形のパラメーターは、特定の薬剤および達成されるべき効果に依存することが理解されるであろう。
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。上記のものなどの甘味剤および香味剤を添加して、口当たりのよい経口調製物を提供してもよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、および任意選択で１つ以上の懸濁化剤および／または防腐剤との混合物中の活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、本明細書において例示される。
概して皮下または筋肉内に投与されるデポー注射もまた、定義された期間にわたって本明細書に開示される化合物（例えば、ケタミン、メトキセタミン、デスクロロケタミン、メスカリン、トリプタミン、フェネチルアミン、リセルガミド、ラセモルファン、レボルファノール、またはラセメトルファン、３－メチルメタカチノン、エチルオン、ジフェンヒドラミンなど）を放出するために利用され得る。デポー注射剤は、通常、固体または油性のいずれかであり、通常、本明細書に記載の製剤成分の少なくとも１つを含む。当業者は、デポー注射の可能な製剤および使用に精通している。
いくつかの製剤において、１つ以上の安定化剤を含む。考えられる潜在的な安定化剤としては、アセタート、シトレート、ナトリウムシトレート、酒石酸塩、リン酸塩、ヒスチジン、重炭酸塩、トリエタノールアミン（トリス）などの緩衝剤、およびそれらの塩が挙げられる。いくつかの製剤において、潜在的な安定化剤は、抗酸化剤、およびアスコルビン酸、アセチルシステイン（ＮＡＣ）、亜硫酸塩（重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩）、モノチオグリセロール（Ｍｏｎｏｔｈｉｏｇｌｙｅｒｃｏｌ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、Ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、２’，４’，５’－トリヒドロキシブチロフェノンフェニルヒドラゾン（ＴＨＢＰ）、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ＳＦＳ）、トコフェロール（ビタミンＥ）、アスコルビルパルミテート、ガレート（例えば、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル）、システインエチルエーテル、酒石酸、リン酸、チオ尿素、ナトリウムチオグリコレート、窒素、および／またはアルゴンなどの保存剤を含み得る。
いくつかの製剤において、潜在的な安定化剤は、増量剤、凍結保護剤、および凍結保護剤を含み得る。考慮された薬剤は、マンニトール、グリシン、スクロース、ラクトース、トレハロース、デキストラン、ポビドン、ソルビトール、および／またはポリデキストロースを含む。いくつかの製剤において、潜在的な安定化剤は、等張化剤を含み得る。考慮された薬剤は、塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトール、デキストロース、および／またはグリセロールを含む。いくつかの製剤において、潜在的な安定化剤は、限定されないが、フェノール、メタ－クレゾール、ベンジルアルコール、パラベン （メチル、プロピル、またはブチル）、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウムクロリド、クロロブタノール、ミリスチルガンマピコリニウムクロリド、２－フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、ソルベート（ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム）、エタノール、および／またはプロピレングリコールなどを含む抗菌剤を含み得る。
いくつかの製剤において、無痛化剤は、リドカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、ブピビカイン、ロピバカイン、および／またはレボブピバカインなどの局所鎮痛剤を含み得る。
いくつかの製剤において、エマルジョン安定剤として、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）が挙げられる。
本開示によって企図される化合物（例えば、ケタミン、メトキセタミン、デスクロロケタミン）は、現在公知であるかまたは将来開発される任意の他の好適な医薬組成物の形態であり得る。
ＩＩＩ．医薬組成物を用いた治療方法
ある態様では、本明細書に提供されるのは、対象における疾患または状態を治療する方法であって、対象に本明細書に提供される医薬組成物を投与することを含む方法である。疾患または状態は、医薬組成物において選択される特定の化合物に依存する。
解離性化合物
概して、本明細書に提供される解離性化合物（例えば、ケタミンまたはその類似体もしくは誘導体）は、列挙された適応症の全てに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の製剤および方法は、疼痛または疼痛障害を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、慢性疼痛は、３ヶ月を超える持続時間を有する疼痛を指す。疼痛および疼痛障害の例には、急性疼痛、体痛、臀筋痛、腰痛、慢性背部痛、慢性尾部痛、慢性腰痛、慢性悪性疼痛、慢性頸部疼痛、慢性非悪性疼痛、慢性疼痛、および全身性疼痛などのペイントハット特異的疼痛（ＮＯＳ）が含まれる。いくつかの実施形態では、疼痛は、疼痛発作、臀部の疼痛、尾骨の疼痛（慢性または急性）、または新生物関連疼痛（慢性または急性）を含むことができる。いくつかの実施形態では、疼痛は慢性疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は急性疼痛である。
いくつかの実施形態では、疼痛は、慢性の処置後および／または手術後の疼痛である。処置後疼痛の例としては、両側全股関節形成術による慢性疼痛、両側全膝関節形成術による慢性疼痛、左全股関節形成術による慢性疼痛、左全膝関節置換術による慢性疼痛、右全股関節形成術による慢性疼痛、右全膝関節置換術による慢性疼痛、両側部分股関節形成術後の慢性疼痛、両側部分膝関節形成術後の慢性疼痛、左部分股関節形成術後の慢性疼痛、左部分膝関節形成術後の慢性疼痛、右部分股関節形成術後の慢性疼痛、右部分膝関節形成術後の慢性疼痛、両側全股関節形成術による疼痛、両側全膝関節形成術による疼痛、左全股関節形成術による疼痛、左全膝関節置換術による疼痛、右全股関節形成術による疼痛、右全膝関節置換術による疼痛、両側部分股関節形成術後の疼痛、両側部分膝関節形成術後の疼痛、左部分股関節形成術後の疼痛、左部分膝関節形成術後の疼痛、右部分股関節形成術後の疼痛、右部分膝関節形成術後の疼痛、慢性乳房切除後疼痛、慢性乳房切除後疼痛、および慢性術後疼痛が挙げられる。
いくつかの実施形態では、疼痛は、外傷または損傷による慢性疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は、慢性疼痛に起因する心理社会的機能障害または心理社会的機能障害に関連する慢性疼痛とも呼ばれる慢性疼痛症候群である。いくつかの実施形態では、疼痛は、新生物関連疼痛または新生物性疾患（慢性または急性）による疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は、カウザルギー（下肢および／または上肢）である。
いくつかの実施形態では、疼痛は、中枢性疼痛症候群、複合性局所疼痛症候群Ｉ、複合性局所疼痛症候群ＩＩ（下肢）、または複合性局所疼痛症候群ＩＩ（上肢）である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は精神障害である。いくつかの実施形態では、精神障害は、大うつ病性障害、治療抵抗性大うつ病性障害、自殺性、自殺念慮、気分障害もしくは持続性うつ病性障害、Ｉ型双極性うつ病性障害、ＩＩ型双極性うつ病性障害、慢性疼痛、摂食障害ＮＯＳ、疼痛障害ＮＯＳ、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経ジストロフィー、またはそれらの任意の組み合わせである。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は認知障害または神経障害である。いくつかの実施形態では、認知障害または神経障害は、ハンチントン病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、認知症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄外傷、脳卒中、びまん性外傷性脳損傷、ＨＩＶ関連認知症、てんかん、レット症候群、ジスキネジア、不特定のジストニア、または仮性球麻痺性情動である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される製剤および方法は、１つ以上のパーソナリティ障害を処置するために使用される。人格障害の例には、回避人格障害、依存人格障害、反社会性人格障害、ヒストリオン性人格障害、境界人格障害、強迫性人格障害、サイクロチミック人格障害、強迫性障害、および衝動制御障害（ＮＯＳ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される製剤および方法は、大うつ病性障害、治療抵抗性大うつ病性障害、自殺性、自殺念慮、気分障害、双極性障害（Ｉ型－抑制）、双極性障害（ＩＩ型－抑制）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニック障害、全身性不安障害、および物質乱用誘発性気分障害のうちの１つ以上を処置するために使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の製剤および方法は、薬物依存症を処置するために使用される。薬物依存症の例として、オピエート依存症、ベンゾジアゼピン依存症、鎮静（催眠または不安緩解）依存症、アルコール依存症、刺激薬依存症、コカイン依存症、大麻解毒、オピエート依存症（離脱症状を伴う）、ベンゾジアゼピン依存症（離脱症状を伴う）、鎮静（離脱症状を伴う）依存症、アルコール依存症（離脱症状を伴う）、刺激薬依存症（離脱症状を伴う）、コカイン依存症（離脱症状を伴う）、およびカンナビス解毒（離脱症状を伴う）などが挙げられる。
別の態様では、本明細書に開示される医薬組成物を用いて、障害、疾患、または状態の少なくとも１つの症状を治療、予防、または改善する方法が提供され、ここで、障害、疾患、または状態は、精神または精神障害、気分障害、神経学的状態または障害、２型糖尿病および／またはその合併症、子宮内膜症、緑内障、疼痛、または炎症性障害である。
精神病性化合物
概して、本明細書に提供される精神病化合物（例えば、メスカリンなど）は、列挙された適応症の全てに有用である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は精神障害である。いくつかの実施形態では、精神障害は、大うつ病性障害、治療抵抗性大うつ病性障害、気分障害、自殺、自殺念慮、気分障害または持続性うつ病性障害、双極性うつ病性障害Ｉ型、双極性うつ病性障害ＩＩ型、慢性疼痛、摂食障害ＮＯＳ、疼痛障害ＮＯＳ、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、人格障害、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経ジストロフィー、脳震盪後記憶障害および認知障害、外傷性脳損傷、化学療法後の認知機能障害および記憶障害、炎症性障害、認知障害、記憶障害、認知症ＮＯＳ、疲労、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、精神障害は、大うつ病性障害、治療抵抗性大うつ病性障害、自殺性、自殺性疾患、気分障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、複合性外傷、神経性食欲不振、神経性過食症、摂食障害ＮＯＳ、強迫性障害、スタンス下関連障害（例えば、大麻依存症または離脱症状、バルビツレート依存症または離脱症状、ベンゾジアゼピン依存症または離脱症状、アンフェタミン依存症または離脱症状、オピオイド依存症または離脱症状、アルコール依存症または離脱症状、コカイン依存症または離脱症状）である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される製剤および方法は、１つ以上のパーソナリティ障害を処置するために使用される。人格障害の例には、回避人格障害、依存人格障害、反社会性人格障害、ヒストリオン性人格障害、境界人格障害、強迫性人格障害、サイクロチミック人格障害、強迫性障害、および衝動制御障害（ＮＯＳ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される製剤および方法は、大うつ病性障害、治療抵抗性大うつ病性障害、自殺性、自殺念慮、気分障害、双極性障害（Ｉ型－抑制）、双極性障害（ＩＩ型－抑制）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニック障害、全身性不安障害、および物質乱用誘発性気分障害のうちの１つ以上を処置するために使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の製剤および方法は、薬物依存症を処置するために使用される。薬物依存症の例としては、オピエート依存症、ベンゾジアゼピン依存症、鎮静（催眠または不安緩解）依存症、アルコール依存症、刺激薬依存症、コカイン依存症、大麻解毒、オピエート依存症（離脱症状を伴う）、ベンゾジアゼピン依存症（離脱症状を伴う）、鎮静（離脱症状を伴う）依存症、アルコール依存症（離脱症状を伴う）、刺激薬依存症（離脱症状を伴う）、コカイン依存症（離脱症状を伴う）、およびカンナビス解毒（離脱症状を伴う）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の製剤および方法は、疼痛または疼痛障害を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される実施形態、製剤、および方法が疼痛を治療するために使用される場合、本明細書に提供される医薬化合物は、微量用量（例えば、精神病効果を誘導する閾値を下回る用量）として投与される。いくつかの実施形態では、慢性疼痛は、３ヶ月を超える持続時間を有する疼痛を指す。疼痛および疼痛障害の例としては、急性疼痛、体痛、臀筋痛、腰痛、慢性背部痛、慢性尾部痛、慢性腰痛、慢性悪性疼痛、慢性頸部疼痛、慢性非悪性疼痛、慢性疼痛、および全身性疼痛などの、他に特定されていない（ＮＯＳ）疼痛が挙げられる。いくつかの実施形態では、疼痛は、疼痛発作、臀部の疼痛、尾骨の疼痛（慢性または急性）、または新生物関連疼痛（慢性または急性）を含むことができる。いくつかの実施形態では、疼痛は慢性疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は急性疼痛である。
いくつかの実施形態では、疼痛は、慢性の処置後および／または手術後の疼痛である。処置後疼痛の例として、両側全股関節形成術による慢性疼痛、両側全膝関節形成術による慢性疼痛、左全股関節形成術による慢性疼痛、左全膝関節置換術による慢性疼痛、右全股関節形成術による慢性疼痛、右全膝関節置換術による慢性疼痛、両側部分股関節形成術後の慢性疼痛、両側部分膝関節形成術後の慢性疼痛、左部分股関節形成術後の慢性疼痛、左部分膝関節形成術後の慢性疼痛、右部分股関節形成術後の慢性疼痛、右部分膝関節形成術後の慢性疼痛、両側全股関節形成術による疼痛、両側全膝関節形成術による疼痛、左全股関節形成術による疼痛、左全膝関節置換術による疼痛、右全股関節形成術による疼痛、右全膝関節置換術による疼痛、両側部分股関節形成術後の疼痛、両側部分膝関節形成術後の疼痛、左部分股関節形成術後の疼痛、左部分膝関節形成術後の疼痛、右部分股関節形成術後の疼痛、右部分膝関節形成術後の疼痛、慢性乳房切除後疼痛、慢性乳房切除後疼痛、および慢性術後疼痛が挙げられる。
いくつかの実施形態では、疼痛は、外傷または損傷による慢性疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は、慢性疼痛に起因する心理社会的機能障害または心理社会的機能障害に関連する慢性疼痛とも呼ばれる慢性疼痛症候群である。いくつかの実施形態では、疼痛は、新生物関連疼痛または新生物性疾患（慢性または急性）による疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は、カウザルギー（下肢および／または上肢）である。
いくつかの実施形態では、疼痛は、中枢性疼痛症候群、複合性局所疼痛症候群Ｉ、複合性局所疼痛症候群ＩＩ（下肢）、または複合性局所疼痛症候群ＩＩ（上肢）である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、炎症に関連する炎症性障害または疾患である。炎症に関連する炎症性障害および疾患の非限定的な例としては、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、大腸炎、憩室炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、肥満細胞症、骨盤炎症性疾患、再灌流傷害、リウマチ熱、関節リウマチ、鼻炎、サルコイドーシス、移植片拒絶、および血管炎が挙げられる。
オピオイド
ある態様では、本明細書に提供されるのは、対象における疼痛を治療する方法であって、対象に本明細書に提供される医薬組成物を投与することを含む方法である。
いくつかの実施形態では、疼痛は急性または慢性疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は慢性疼痛である。
いくつかの実施形態では、疼痛は、複合性局所疼痛症候群、中枢性疼痛症候群、慢性疼痛、急性疼痛、または疼痛を伴う幻肢症候群である。いくつかの実施形態では、疼痛は急性疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は術後疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は、戦場創傷などの外傷によるものである。いくつかの実施形態では、疼痛は癌性疼痛である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の製剤および方法は、疼痛または疼痛障害を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、慢性疼痛は、３ヶ月を超える持続時間を有する疼痛を指す。疼痛および疼痛障害の例として、急性疼痛、体痛、臀筋痛、腰痛、慢性背部痛、慢性尾部痛、慢性腰痛、慢性悪性疼痛、慢性頸部疼痛、慢性非悪性疼痛、慢性疼痛、および全身性疼痛などの、他に特定されていない（ＮＯＳ）疼痛が挙げられる。いくつかの実施形態では、疼痛は、疼痛発作、臀部の疼痛、尾骨の疼痛（慢性または急性）、または新生物関連疼痛（慢性または急性）を含むことができる。いくつかの実施形態では、疼痛は慢性疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は急性疼痛である。
いくつかの実施形態では、疼痛は、慢性の処置後および／または手術後の疼痛である。処置後疼痛の例として、両側全股関節形成術による慢性疼痛、両側全膝関節形成術による慢性疼痛、左全股関節形成術による慢性疼痛、左全膝関節置換術による慢性疼痛、右全股関節形成術による慢性疼痛、右全膝関節置換術による慢性疼痛、両側部分股関節形成術後の慢性疼痛、両側部分膝関節形成術後の慢性疼痛、左部分股関節形成術後の慢性疼痛、左部分膝関節形成術後の慢性疼痛、右部分股関節形成術後の慢性疼痛、右部分膝関節形成術後の慢性疼痛、両側全股関節形成術による疼痛、両側全膝関節形成術による疼痛、左全股関節形成術による疼痛、左全膝関節置換術による疼痛、右全股関節形成術による疼痛、右全膝関節置換術による疼痛、両側部分股関節形成術後の疼痛、両側部分膝関節形成術後の疼痛、左部分股関節形成術後の疼痛、左部分膝関節形成術後の疼痛、右部分股関節形成術後の疼痛、右部分膝関節形成術後の疼痛、慢性乳房切除後疼痛、慢性乳房切除後疼痛、および慢性術後疼痛が挙げられる。
いくつかの実施形態では、疼痛は、外傷または損傷による慢性疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は、慢性疼痛に起因する心理社会的機能障害または心理社会的機能障害に関連する慢性疼痛とも呼ばれる慢性疼痛症候群である。いくつかの実施形態では、疼痛は、新生物関連疼痛または新生物性疾患（慢性または急性）による疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は、カウザルギー（下肢および／または上肢）である。
いくつかの実施形態では、疼痛は、中枢性疼痛症候群、複合性局所疼痛症候群Ｉ、複合性局所疼痛症候群ＩＩ（下肢）、または複合性局所疼痛症候群ＩＩ（上肢）である。
ある態様では、対象における疾患または状態を治療する方法であって、対象に本明細書で提供される医薬組成物を投与することを含み、疾患または状態がうつ病またはオピオイド過剰投与である方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、疾患または状態はオピオイド過剰投与であり、医薬組成物のオピオイドは、ナロキソンまたはナルトレキソンなどのオピオイド受容体アンタゴニストである。
線維症誘発性およびエンタクチン誘発性化合物
ある態様では、本明細書に提供されるのは、対象における疾患または障害を治療する方法であって、対象に本明細書に提供される医薬組成物を投与することを含む方法である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は急性疼痛または慢性疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は急性疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は術後疼痛である。いくつかの実施形態では、疼痛は、戦場創傷などの外傷によるものである。いくつかの実施形態では、疼痛は癌性疼痛である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の製剤および方法は、疼痛または疼痛障害を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、慢性疼痛は、３ヶ月を超える持続時間を有する疼痛を指す。疼痛および疼痛障害の例としては、急性疼痛、体痛、臀筋痛、腰痛、慢性背部痛、慢性尾部痛、慢性腰痛、慢性悪性疼痛、慢性頸部疼痛、慢性非悪性疼痛、慢性疼痛、および全身性疼痛などの、他に特定されていない（ＮＯＳ）疼痛が挙げられる。いくつかの実施形態では、疼痛は、疼痛発作、臀部の疼痛、尾骨の疼痛（慢性または急性）、または新生物関連疼痛（慢性または急性）を含むことができる。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は睡眠障害である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、炎症に関連する炎症性障害または疾患である。炎症に関連する炎症性障害および疾患の非限定的な例として、喘息、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、大腸炎、憩室炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、肥満細胞症、骨盤炎症性疾患、再灌流傷害、リウマチ熱、関節リウマチ、鼻炎、サルコイドーシス、移植片拒絶、および血管炎が挙げられる。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は精神障害である。いくつかの実施形態では、精神障害は、大うつ病性障害、治療抵抗性大うつ病性障害、自殺、自殺念慮、複合外傷、気分障害または持続性うつ病性障害、双極性うつ病性障害Ｉ型、双極性うつ病性障害ＩＩ型、慢性疼痛、摂食障害ＮＯＳ、疼痛障害ＮＯＳ、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、複合局所疼痛症候群、反射性交感神経ジストロフィー、間欠性爆発性障害、またはその任意の組み合わせである。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、認知障害または神経障害である。いくつかの実施形態では、認知障害または神経障害は、ハンチントン病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、認知症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄外傷、脳卒中、びまん性外傷性脳損傷、ＨＩＶ関連認知症、てんかん、レット症候群、ジスキネジア、不特定のジストニア、または仮性球麻痺性情動である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される製剤および方法は、１つ以上のパーソナリティ障害を処置するために使用される。人格障害の例には、回避人格障害、依存人格障害、反社会性人格障害、ヒストリオン性人格障害、境界人格障害、強迫性人格障害、サイクロチミック人格障害、強迫性障害、および衝動制御障害（ＮＯＳ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される製剤および方法は、１つ以上の摂食障害を処置するために使用される。摂食障害の例には、神経性食欲不振症および過食症、ならびに他に特定されていない他の摂食障害（ＮＯＳ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される製剤および方法は、大うつ病性障害、治療抵抗性大うつ病性障害、自殺性、自殺念慮、気分障害、双極性障害（Ｉ型－抑制）、双極性障害（ＩＩ型－抑制）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニック障害、全身性不安障害、および物質乱用誘発性気分障害のうちの１つ以上を処置するために使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される製剤および方法は、ハンチントン病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、認知症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄外傷、脳卒中、びまん性外傷性脳損傷、ＨＩＶ関連認知症、てんかん、自殺念慮、レット症候群、ジスキネジア、ジストニア（特定されていない）、または仮性球麻痺性情動などの認知または神経障害または状態を処置するために使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の製剤および方法は、薬物依存症を処置するために使用される。薬物依存症の例として、オピエート依存症、ベンゾジアゼピン依存症、鎮静（催眠または不安緩解）依存症、アルコール依存症、刺激薬依存症、コカイン依存症、大麻解毒、オピエート依存症（離脱症状を伴う）、ベンゾジアゼピン依存症（離脱症状を伴う）、鎮静（離脱症状を伴う）依存症、アルコール依存症（離脱症状を伴う）、刺激薬依存症（離脱症状を伴う）、コカイン依存症（離脱症状を伴う）、およびカンナビス解毒（離脱症状を伴う）が挙げられる。
医薬化合物の製剤化および医薬化合物の錯体形成剤塩の調製方法
一態様では、本明細書には、複数の酸性官能基を含む遊離酸形態の錯化剤と、塩基性窒素原子を含む遊離塩基形態の医薬化合物とを混合することを含む医薬組成物を調製する方法が提供される。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、解離性医薬化合物、解離性幻覚剤化合物、解離性麻酔薬化合物、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、またはＮＭＤＡ受容体を調節する化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬化合物はケタミンを含まない。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、メトキセタミン、デスクロロケタミン、Ｎ－エチルデスクロロケタミン（エチシクリドン）、３－メトキシフェンシクリジン、メトキシエチシクリジン、エフェニジン、ラニセミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、またはメトキシケタミンを含む。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、トリプタミン、フェネチルアミン、またはリセルガミド化合物である。いくつかの実施形態では、医薬化合物はオピオイドである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激薬、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、または６－クロロ－２－アミノテトラリンである。
別の態様では、複数の酸性官能基を含む遊離酸形態の錯化剤と、塩基性窒素原子を含む遊離塩基形態の医薬化合物とを混合することと、追加のモル当量の医薬化合物を添加することとを含み、追加のモル当量がイオン化されず、添加後にイオン化しない、医薬組成物を調製する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、解離性医薬化合物、解離性幻覚剤化合物、解離性麻酔薬化合物、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、０－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、またはＮＭＤＡ受容体を調節する化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬化合物はケタミンを含まない。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、トリプタミン、フェネチルアミン、またはリセルガミド化合物である。いくつかの実施形態では、医薬化合物はオピオイドである。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激薬、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、または６－クロロ－２－アミノテトラリンである。
いくつかの実施形態では、混合は適切な媒体中で行われる。いくつかの実施形態では、適切な媒体は水性媒体である。いくつかの実施形態では、適切な媒体は有機溶媒である。いくつかの実施形態では、混合は溶液中で行われる。いくつかの実施形態では、混合は、錯化剤および医薬化合物が粉末形態であるときに起こる。
いくつかの実施形態では、混合は、試薬のうちの１つの少量ずつの添加によって起こる。いくつかの実施形態では、医薬化合物は、錯化剤を含む溶液に分割して添加される。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮下注射による投薬または投与のための形態である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの酸性官能基を含む錯化剤はシクロデキストリンである。「組成物」の項で提供されるシクロデキストリンは、いずれも使用することができる。シクロデキストリンまたは他の錯化剤はまた、「組成物」の項で提供される任意の量で、または医薬化合物に対する酸性官能基の比を含む、そこで提供される任意のモル比で添加され得る。
いくつかの実施形態では、方法は、医薬組成物のｐＨを調整することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ｐＨの最小限の調整のみが必要である。いくつかの実施形態では、ｐＨは強塩基で調整される。いくつかの実施形態では、ｐＨは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、セシウムヒドロキシド、ストロンチウムヒドロキシドマグネシウムヒドロキシド、カルシウムヒドロキシド、リチウムヒドロキシドまたは水酸化ルビジウムで調整される。いくつかの実施形態では、ｐＨは水酸化ナトリウムで調整される。いくつかの実施形態では、ｐＨは所望のｐＨに調整される。いくつかの実施形態では、所望のｐＨは、「組成物」の項で本明細書に提供されるｐＨ値のいずれかである。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４を超えるｐＨを有する。医薬組成物のｐＨは、「組成物」の項で提供されるｐＨ値のいずれか、例えば約４～約７のｐＨ、または本明細書で提供されるｐＨ値もしくは範囲の任意の他のものであり得る。
いくつかの実施形態では、方法は、組成物に保存剤を添加することをさらに含む。防腐剤は、いつでもまたはいかなる順序で組成物に添加されてもよい。いくつかの実施形態では、防腐剤は、錯化剤および医薬化合物が添加された後に添加される。いくつかの実施形態では、保存剤は、医薬化合物を添加する前に添加される。いくつかの実施形態では、防腐剤は塩化ベンゼトニウムである。防腐剤はまた、「組成物」の項で提供される防腐剤のいずれかであってもよく、そこで提供される任意の濃度で添加されてもよい。
いくつかの実施形態では、方法は、塩基、緩衝液、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、共溶媒、またはそれらの任意の組み合わせを添加することをさらに含む。当該方法はまた、限定されないが、塩基、緩衝液、共溶媒、防腐剤、界面活性剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、抗酸化剤、凍結保護剤、凍結保護剤、増量剤、張度調整剤、抗菌剤、希釈剤、無痛化剤、および／または乳化安定剤を含む、「組成物」の項において本明細書に提供される追加の成分のいずれかを添加することをさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、方法は、医薬組成物の重量オスモル濃度を調整することをさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬の浸透圧を調整することは、医薬組成物を希釈することを含む。医薬組成物を希釈することは、水または他の生理学的に許容可能な緩衝液、例えばリン酸緩衝生理食塩水、または「組成物」の項で提供される緩衝液のいずれかで希釈することを含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物の重量オスモル濃度を調整することは、等張化剤を添加することを含む。等張性改変試薬は、塩化ナトリウムなどの任意の薬学的に許容可能な試薬、または「組成物」の項で提供される試薬のいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、医薬化合物または構造式（Ｉ）の化合物と錯化剤とを混合した後、医薬組成物の重量オスモル濃度を調整する必要はない。
医薬組成物の最終重量オスモル濃度は、「組成物」の項で提供される重量オスモル濃度のいずれか、例えば、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度、または本明細書で提供される任意の他の範囲もしくは値であり得る。
医薬組成物の構造式（Ｉ）の化合物の最終濃度は、「組成物」の項で提供される濃度のいずれかであってよく、１０もしくは２０ｍｇ／ｍＬを超える値、または本明細書で提供される他の値もしくは範囲のいずれかを含む。
いくつかの実施形態では、錯化剤の遊離酸形態の酸性官能基のモル数に対する少なくとも１つの塩基性窒素原子を含む医薬化合物のモル比は、医薬化合物のモル過剰が存在するようなものである。そのような場合、得られる製剤は、遊離塩基形態の医薬化合物の一部を保持する。いくつかの実施形態では、医薬化合物と錯化剤の酸性官能基のモル数とのモル比は約１：１であり、この場合、医薬化合物のすべてまたは実質的にすべてがプロトン化される。いくつかの実施形態では、医薬化合物と錯化剤の酸性官能基のモル数とのモル比は１：１（例えば、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、もしくは１０：１、またはそれより大きい）より大きく、この場合、医薬化合物の一部はイオン化されていないままである。
いくつかの実施形態では、医薬化合物の全部または一部は、遊離酸形態の錯化剤の添加時に液体媒体中でプロトン化される。この時点で、いくつかの実施形態では、次いで、モル過剰の遊離塩基形態の医薬化合物を添加する。いくつかの実施形態では、液体媒体は、モル過剰の遊離塩基形態の医薬化合物が添加される前に、適切な方法（例えば、蒸発、凍結乾燥など）によって最初に除去される。このような場合、本明細書で提供される非イオン化医薬化合物のモル当量の比のいずれかが使用され得る。
少なくとも１つの酸性官能基を含む錯化剤の遊離酸形態を生成する方法も本明細書で提供される。場合によっては、酸性官能基を含む錯化剤は、ナトリウム塩などの錯化剤の塩としてのみ市販されている。例えば、ＳＢＥＢＣＤはナトリウム塩として市販されている。
このような錯化剤の遊離酸形態は、任意の数の方法によって生成することができる。例えば、酸性官能基を含む錯化剤の塩を適切な酸性陽イオン交換樹脂（例えば、シグマ－アルドリッチなどの商業的供給業者から入手可能なＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標） ＩＲ１２０水素フォーム樹脂）に結合させ、次いで溶出させて錯化剤の所望の遊離酸形態を得ることができる。
この目的に潜在的に適している追加の方法は、錯化剤（例えばＳＢＥＢＣＤ）のナトリウム塩を適切な有機溶媒中で塩酸または他の適切な酸で処理することを含むことが可能であった。理想的には、有機溶媒は、得られる塩化ナトリウムが溶液から沈殿し、錯化剤遊離酸を溶液中に残すように選択される。次いで、塩化ナトリウム塩を濾過によって除去することができ、次いで、濾液を濃縮するか、または溶媒を除去して、遊離酸を得ることが可能であった。逆に、濾液は、真空下で標準的な共沸蒸留を使用して、注射用水と溶媒交換することが可能であった。あるいは、濾液を使用して製剤をそのまま調製し、後の段階で除去することが可能であった。
実施例１．メトキセタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩の調製
メトキセタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩を、スキーム１に示す基本プロトコルに従って調製する。本明細書で提供されるプロトコルは、安定した高濃度メトキセタミン溶液を調製するために使用される。この溶液は、皮下製剤における使用のために、生理学的レベル（～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に近い浸透圧およびメトキセタミンのｐＫａ値の緩衝能の下限範囲（～２ｐＨ単位以下）に近いｐＨに調整することができる。あるいは、水溶液を凍結乾燥して液体を除去し、メトキセタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩を固体形態で残し、次いでこれを任意の後続の所望の製剤に使用することができる。
メトキセタミンＳＢＥＢＣＤ塩の調製のための実験手順
ＨＰＬＣグレード溶媒は、特に断りのない限り、全ての手順を通して使用される。材料は、商業的供給業者から供給され、別段の記載がない限り、そのままで使用される。等価点を０．５Ｍ水酸化ナトリウムでの滴定によって決定し、データをプリズム８で分析する。
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）
Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（リガンド）（医薬品グレード）から購入することができる。水分含量をカールフィッシャー分析によって検証する。Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）は、１分子当たり平均６．５個のスルホブチル基および２，１６３の平均ＭＷを有するポリスルホブチル化β－シクロデキストリンナトリウム形態である。
メトキセタミンＨＣｌ
所望の製造業者から購入し、さらに精製することなく使用することができる。遊離塩基メトキセタミンを、濃水酸化ナトリウムを用いてＨＣｌ塩から調製し、真空濾過によって単離する。
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸の合成
アンバーライトＩＲ１２０水素形態樹脂（１９８ｇ、４．４ｍｅｑ／ｇ、２０当量）をＨＰＬＣグレードの水（４００ｍＬ）に５分間浸漬し、カラム（直径４０ｍｍ）に充填する。樹脂を２カラム体積のＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、試料を適用する前に圧縮空気を１０分間適用することによって完全に乾燥させた。１５％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（９０ｍＬ）の溶液をカラムに適用し、重力によってエルレンマイヤーフラスコに流す。重力流が停止すると、圧縮空気を使用して残りの体積を１０分間溶出する。溶離液を－２０°Ｃで凍結させ、凍結乾燥させ、高真空（＜０．０１ｍｍＨｇ）で３時間さらに乾燥させる。毎時間、固体を真空から取り出し、粉砕し、次いで真空下に戻す。固体の最終含水量をカールフィッシャー滴定により決定する。得られた白色で自由流動性の光沢のある固体を箔で包んだシンチレーションバイアル中に－２０°Ｃで保存する。
メトキセタミン遊離塩基
メトキセタミン塩酸塩をｄＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させる。追加の塩基がさらなる沈殿をもたらさないように過剰の塩基を添加する。２０分間静置した後、沈殿物を重力濾過によって収集し、３００ｍＬのＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、真空下で乾燥させる。純度をＨＰＬＣにより、含水量をカールフィッシャー分析により確認する。同一性は、ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳによって決定される。
メトキセタミン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の合成
上記で調製したＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸（実際の濃度を確認するために水分を補正した）を、テフロン撹拌棒を備えた試験管中のＨＰＬＣグレードの水に溶解する。溶液を激しく撹拌し、メトキセタミン遊離塩基（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸の酸性官能基当たり１当量）をスパチュラを介して約２０～４０ｍｇの分量で添加し、次の分量を加える前に、各分量を完全に溶解させた。固体を必要に応じて撹拌して溶解を促進する。添加が完了したら、２Ｍ水酸化ナトリウムを、ｐＨがメトキセタミンのｐＫａ未満の約２ｐＨ単位まで上昇するまで少量ずつ添加し、この時点で、メトキセタミンのほぼ全て（約９９％）がプロトン化される。溶液を０．４５μＭナイロンフィルターでシリンジ濾過し、周囲空気下で試験管に保存し、アルミニウム箔で包む。体積の一部を凍結乾燥して、メトキセタミン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の粉末を生成する。この得られた粉末を周囲条件下で観察して、あらゆる湿潤、変色、または他の観察可能な変化を観察する。メトキセタミン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩を含有する溶液の残りの体積を、目に見える変化について同様にモニタリングする。試料はまた、経時的な安定性を確認するためにＨＰＬＣによって定期的にモニタリングされる。得られたメトキセタミン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の構造を図１に示す。
実施例２．遊離塩基メトキセタミンがＳＢＥＢＣＤ内で錯体化されたメトキセタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩の調製
本明細書で提供される錯化剤／医薬化合物の塩形態は、追加のモル当量の遊離塩基化合物を組み込むように適合させることもできる。例えば、錯化剤がＳＢＥＢＣＤなどのシクロデキストリンである場合、シクロデキストリンの内部は追加の化合物分子を組み込むことができる。このような錯体の例示的な説明は、シクロデキストリンの内部にメトキセタミンのさらなる非荷電分子を組み込むように修飾された、実施例１に記載のメトキセタミン／ＳＢＥＢＣＤ塩錯体を示す図２に見ることができる。そのような錯体は、医薬組成物において使用される場合、投与時の化合物の溶解度の増加、化合物のバイオアベイラビリティの増加を含むさらなる利益を有することができ、遊離塩基化合物の存在は、遊離塩基化合物が塩錯体のプロトン化された化合物の酸性官能基のいくつかを中和するので、医薬組成物の送達時に、より生体適合性のｐＨを達成することを可能にする緩衝系を生成するように作用することができる。
このような錯体は、様々な方法で作製することができ、そのうちのいくつかを以下の実施例によって示す。追加の分子の化合物がシクロデキストリンの中心に組み込まれた混合物を調製するために添加する塩錯体対遊離塩基化合物の適切な比を確認するために、塩錯体の分子量を決定することが必要である。これは、出発物質の既知の分子量ならびに錯化剤および化合物の化学量論から容易に計算することができる。例えば、実施例１においてメトキセタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩を調製するために使用されるＳＢＥＢＣＤは、１分子当たり平均６．５個のスルホブチル基を有するので、得られる塩は、シクロデキストリン分子ごとに平均６．５個のメトキセタミン分子を有し、平均分子量が－３６３０ダルトンの塩をもたらす。この値は、以下のように計算することができる、ＳＢＥＢＣＤの平均分子量（平均分子量２，１６３）から、除去されたナトリウム原子の重量（６．５×２２．９９ダルトン）およびメトキセタミン分子の重量（６．５×２４７．３３ダルトン）および追加の水素原子の重量（６．５×１．０１ダルトン）を差し引く。約３６３０ダルトンの平均分子量を得る。さらに、得られた塩中の任意の残留水は、カールフィッシャー分析などの適切な手順によって測定することができる。
本実施例に記載される錯体は、限定されないが、以下に記載される手順を含む、任意の好適な方法によって調製することができる。
物理的混合法
必要モル量（１：１）の遊離塩基メトキセタミン（６８ｍｇ）および実施例１で調製した凍結乾燥メトキセタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩（１．０ｇ）を正確に秤量し、激しく摩砕しながら乳鉢で約３時間完全に混合する。次いで、混合物をふるいに通し、さらに使用するまで気密容器に保存する。
混練方法
必要量の遊離塩基メトキセタミン（６８ｍｇ）および実施例１で調製した凍結乾燥メトキセタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩（１．０ｇ）を正確に秤量する（モル比１：１をもたらす）。凍結乾燥したメトキセタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩の均質なペーストを、乳鉢中で、水メタノール（１：１）を少量で混合物に加えることによって調製する。次いで、遊離塩基メトキセタミン粉末をペーストに少しずつ添加し、３時間連続混練する。適切な量の水メタノール混合物を添加して、ペーストの適切な稠度を維持する。次いで、このペーストを熱風オーブン中で２４時間乾燥させる。次いで、乾燥した錯体を粉末化し、ふるいにかけ、次いで、さらなる使用まで気密容器に保存する。
共沈法
実施例１で調製した遊離塩基メトキセタミン（６８ｍｇ）および凍結乾燥メトキセタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩（１．０ｇ）の量を、それぞれメタノールおよび水に別々に溶解する。遊離塩基メトキセタミンの溶液をシクロデキストリン含有溶液に滴下する。内容物を６時間連続的に撹拌し、その時点でそれらを高温で４８時間乾燥させ、収集し、さらなる使用まで気密容器に保存する。
溶媒蒸発法
遊離塩基メトキセタミン（６８ｍｇ）を室温で適切な有機溶媒（例えばメタノール）に溶解する。実施例１で調製した凍結乾燥メトキセタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩（１．０ｇ）の必要量を熱水に溶解し、１時間にわたり連続的に撹拌しながら溶液に滴下する。次いで、得られた錯体を濾過し、真空下で乾燥させる。次いで、得られた固体塊を真空下でデシケーター中に一定重量まで保存する。乾燥した生成物を取り出し、ふるいにかけ、次いで密閉した気密容器に保存する。
結果として生じる包含錯体の特徴解析
次いで、得られた塩／包含錯体を、薬物含量、溶解度、および安定性について特徴解析する。試料は、得られる包接錯体が所望の量のメトキセタミンを有し、後の使用のために適切に安定であることを確実にするために、様々な時点で適切な分析技術（例えば、錯体中の薬物の共沈、物理的混合物の走査電子顕微鏡法、ＩＲスペクトル分析、示差走査熱量測定、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、および溶解／ＨＰＬＣ分析）によって分析される。このような包接錯体は、直接投与するか、またはさらなる製剤中で使用することができる。
代替調製法
上記の方法に加えて、本明細書に記載される塩－包含錯体の調製のための代替方法が利用可能である。例えば、包接錯体の調製は、遊離酸錯化剤を形成する前に調製することができ、次いでこれを使用して、後の工程において過剰の遊離塩基医薬化合物を中和する。あるいは、塩および錯体の調製は、ワンポット反応スキームにおいて同時に形成され得ることが企図される。
実施例３．デスクロロケタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩の調製
デスクロロケタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩を、スキーム２に示す基本プロトコルに従って調製する。本明細書で提供されるプロトコルは、安定した高濃度デスクロロケタミン溶液を調製するために使用される。この溶液は、皮下製剤における使用のために、生理学的レベル（～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に近い浸透圧およびデスクロロケタミンのｐＫａ値の緩衝能の下限範囲（～２ｐＨ単位以下）に近いｐＨに調整することができる。あるいは、水溶液を凍結乾燥して液体を除去し、デスクロロケタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩を固体形態で残し、次いでこれを任意の後続の所望の製剤に使用することができる。
デスクロロケタミンＳＢＥＢＣＤ塩の調製のための実験手順
ＨＰＬＣグレード溶媒は、特に断りのない限り、全ての手順を通して使用される。材料は、商業的供給業者から供給され、別段の記載がない限り、そのままで使用される。等価点を０．５Ｍ水酸化ナトリウムでの滴定によって決定し、データをプリズム８で分析する。
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸
実施例１に記載されるように調製した。
デスクロロケタミンＨＣｌ
所望の製造業者から購入し、さらに精製することなく使用することができる。濃水酸化ナトリウムを用いてＨＣｌ塩から遊離塩基デスクロロケタミンを調製し、真空濾過によって単離する。
デスクロロケタミン遊離塩基
デスクロロケタミン塩酸塩をｄＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させる。追加の塩基がさらなる沈殿をもたらさないように過剰の塩基を添加する。２０分間静置した後、沈殿物を重力濾過によって収集し、３００ｍＬのＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、真空下で乾燥させる。純度をＨＰＬＣにより、含水量をカールフィッシャー分析により確認する。同一性は、ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳによって決定される。
デスクロロケタミン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の合成
上記で調製したＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸（実際の濃度を確認するために水分を補正した）を、テフロン撹拌棒を備えた試験管中のＨＰＬＣグレードの水に溶解する。溶液を激しく撹拌し、デスクロロケタミン遊離塩基（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸の酸性官能基当たり１当量）を、スパチュラを介して約２０～４０ｍｇの分量で添加し、次の分量を加える前に、各分量を完全に溶解させた。固体を必要に応じて撹拌して溶解を促進する。添加が完了したら、ｐＨがデスクロロケタミンのｐＫａ未満の約２ｐＨ単位まで上昇するまで２Ｍ水酸化ナトリウムを少量ずつ添加し、その時点でデスクロロケタミンのほぼ全て（約９９％）がプロトン化される。溶液を０．４５μＭナイロンフィルターでシリンジ濾過し、周囲空気下で試験管に保存し、アルミニウム箔で包む。体積の一部を凍結乾燥して、デスクロロケタミン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の粉末を生成する。この得られた粉末を周囲条件下で観察して、あらゆる湿潤、変色、または他の観察可能な変化を観察する。デスクロロケタミン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩を含有する溶液の残りの体積を、目に見える変化について同様にモニタリングする。試料はまた、経時的な安定性を確認するためにＨＰＬＣによって定期的にモニタリングされる。得られたデスクロロケタミン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の構造を図３に示す。
実施例４．３－メトキシフェンシクリジン－ＳＢＥＢＣＤ塩の調製
３－メトキシフェンシクリジン－ＳＢＥＢＣＤ塩を、スキーム３に示す基本プロトコルに従って調製する。本明細書で提供されるプロトコルは、安定した高濃度３－メトキシフェンシクリジン溶液を調製するために使用される。この溶液は、皮下製剤における使用のために、生理学的レベル（～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に近い浸透圧および３－メトキシフェンシクリジンのｐＫａ値の緩衝能の下限範囲（～２ｐＨ単位以下）に近いｐＨに調整することができる。あるいは、水溶液を凍結乾燥して液体を除去し、３－メトキシフェンシクリジン－ＳＢＥＢＣＤ塩を固体形態で残し、次いでこれを任意の後続の所望の製剤に使用することができる。
３－メトキシフェンシクリジンＳＢＥＢＣＤ塩の調製のための実験手順
ＨＰＬＣグレード溶媒は、特に断りのない限り、全ての手順を通して使用される。材料は、商業的供給業者から供給され、別段の記載がない限り、そのままで使用される。等価点を０．５Ｍ水酸化ナトリウムでの滴定によって決定し、データをプリズム８で分析する。
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸
実施例１に記載されるように調製した。
３－メトキシフェンシクリジンＨＣｌ
所望の製造業者から購入し、さらに精製することなく使用することができる。濃水酸化ナトリウムを用いてＨＣｌ塩から遊離塩基３－メトキシフェンシクリジンを調製し、真空濾過によって単離する。
３－メトキシフェンシクリジン遊離塩基
３－メトキシフェンシクリジン塩酸塩をｄＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させる。追加の塩基がさらなる沈殿をもたらさないように過剰の塩基を添加する。２０分間静置した後、沈殿物を重力濾過によって収集し、３００ｍＬのＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、真空下で乾燥させる。純度をＨＰＬＣにより、含水量をカールフィッシャー分析により確認する。同一性は、ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳによって決定される。
３－メトキシフェンシクリジン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の合成
上記で調製したＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸（実際の濃度を確認するために水分を補正した）を、テフロン撹拌棒を備えた試験管中のＨＰＬＣグレードの水に溶解する。溶液を激しく撹拌し、３－メトキシフェンシクリジン遊離塩基（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸の酸性官能基当たり１当量）を、約２０～４０ｍｇの分量でスパチュラを介して添加し、次の分量を加える前に、各分量を完全に溶解させた。固体を必要に応じて撹拌して溶解を促進する。添加が完了したら、ｐＨが３－メトキシフェンシクリジンのｐＫａ未満の約２ｐＨ単位まで上昇するまで、２Ｍ水酸化ナトリウムを少量ずつ添加し、その時点で、３－メトキシフェンシクリジンのほぼすべて（約９９％）がプロトン化される。溶液を０．４５μＭナイロンフィルターでシリンジ濾過し、周囲空気下で試験管に保存し、アルミニウム箔で包む。体積の一部を凍結乾燥して、３－メトキシフェンシクリジン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の粉末を生成する。この得られた粉末を周囲条件下で観察して、あらゆる湿潤、変色、または他の観察可能な変化を観察する。３－メトキシフェンシクリジン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩を含有する溶液の残りの体積を、目に見える変化について同様にモニタリングする。試料はまた、経時的な安定性を確認するためにＨＰＬＣによって定期的にモニタリングされる。得られた３－メトキシフェンシクリジン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の構造を図４に示す。
実施例５．３－メトキシエチシクリジン－ＳｕＡＣＤ塩の調製
３－メトキシフェンシクリジン－スクシニル化α－シクロデキストリン（ＳｕＡＣＤ）塩を、スキーム４に示す基本プロトコルに従って調製する。本明細書で提供されるプロトコルは、安定した高濃度の３－メトキシエチシクリジン溶液を調製するために使用される。この溶液は、皮下製剤における使用のために、生理学的レベル（～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に近い浸透圧および３－メトキシフェンシクリジンのｐＫａ値の緩衝能の下限範囲（～２ｐＨ単位以下）に近いｐＨに調整することができる。あるいは、水溶液を凍結乾燥して液体を除去し、３－メトキシエチシクリジン－ＳｕＡＣＤ塩を固体形態で残し、次いでこれを任意の後続の所望の製剤に使用することができる。
３－メトキシエチシクリジンＳｕＡＣＤ塩の調製のための実験手順
ＨＰＬＣグレード溶媒は、特に断りのない限り、全ての手順を通して使用される。材料は、商業的供給業者から供給され、別段の記載がない限り、そのままで使用される。等価点を０．５Ｍ水酸化ナトリウムでの滴定によって決定し、データをプリズム８で分析する。
ＳｕＡＣＤ
Ａｒａｃｈｅｍ（Ｍ）Ｓｄｎ Ｂｈｄから購入することができる。（Ａｒａｃｈｅｍ）（医薬品グレード）。水分含量をカールフィッシャー分析によって検証する。ＳｕＡＣＤは、１分子当たり平均約４個のスクシニル基および約１３００の平均ＭＷを有するポリスクシニル化α－シクロデキストリンナトリウム形態である。
ＳｕＡＣＤ酸
アンバーライトＩＲ１２０水素形態樹脂（１９８ｇ、４．４ｍｅｑ／ｇ、２０当量）をＨＰＬＣグレードの水（４００ｍＬ）に５分間浸漬し、カラム（直径４０ｍｍ）に充填する。樹脂を２カラム体積のＨＰＬＣグレード水で洗浄し、圧縮空気を１０分間適用することによって完全に乾燥させた後、試料を適用する。１５％ＳｕＡＣＤ（９０ｍＬ）の溶液をカラムに適用し、重力によってエルレンマイヤーフラスコに流す。重力流が停止すると、圧縮空気を使用して残りの体積を１０分間溶出する。溶離液を－２０°Ｃで凍結させ、凍結乾燥させ、高真空（＜０．０１ｍｍＨｇ）で３時間さらに乾燥させる。毎時間、固体を真空から取り出し、粉砕し、次いで真空下に戻す。固体の最終含水量をカールフィッシャー滴定により決定する。得られた白色で自由流動性の光沢のある固体を箔で包んだシンチレーションバイアル中に－２０°Ｃで保存する。
３－メトキシエチシクリジンＨＣｌ
所望の製造業者から購入し、さらに精製することなく使用することができる。遊離塩基３－メトキシエチシクリジンを、濃水酸化ナトリウムを用いてＨＣｌ塩から調製し、真空濾過によって単離する。
３－メトキシエチシクリジン遊離塩基
３－メトキシエチシクリジン塩酸塩をｄＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させる。追加の塩基がさらなる沈殿をもたらさないように過剰の塩基を添加する。２０分間静置した後、沈殿物を重力濾過によって収集し、３００ｍＬのＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、真空下で乾燥させる。純度をＨＰＬＣにより、含水量をカールフィッシャー分析により確認する。同一性は、ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳによって決定される。
３－メトキシエチシクリジン－ＳｕＡＣＤ塩の合成
上記で調製したＵＡＣＤ酸（実際の濃度を確認するために水分を補正した）を、テフロン撹拌棒を備えた試験管中のＨＰＬＣグレードの水に溶解する。溶液を激しく撹拌し、３－メトキシエチシクリジン遊離塩基（ＳｕＡＣＤ酸の酸性官能基当たり１当量）を、約２０～４０ｍｇの分量でスパチュラを介して添加し、次の分量を加える前に、各分量を完全に溶解させた。固体を必要に応じて撹拌して溶解を促進する。添加が完了したら、ｐＨが３－メトキシエチシクリジンのｐＫａ未満の約２ｐＨ単位まで上昇するまで、２Ｍ水酸化ナトリウムを少量ずつ添加し、その時点で、３－メトキシフェンシクリジンのほぼすべて（約９９％）がプロトン化される。溶液を０．４５μＭナイロンフィルターでシリンジ濾過し、周囲空気下で試験管に保存し、アルミニウム箔で包む。体積の一部を凍結乾燥して、３－メトキシエチシクリジン－ＳｕＡＣＤ塩の粉末を生成する。この得られた粉末を周囲条件下で観察して、あらゆる湿潤、変色、または他の観察可能な変化を観察する。３－メトキシエチシクリジン－ＳｕＡＣＤ塩を含有する溶液の残りの体積を、目に見える変化について同様にモニタリングする。試料はまた、経時的な安定性を確認するためにＨＰＬＣによって定期的にモニタリングされる。得られた３－メトキシエチシクリジン－ＳｕＡＣＤ塩の構造を図５に示す。
実施例６．デキストロメトルファン－ＣＭＧＣＤ塩の調製
デキストロメトルファン－カルボキシi－γ－シクロデキストリン（ＣＭＧＣＤ）塩を、スキーム５に示す基本プロトコルに従って調製する。本明細書で提供されるプロトコルは、安定した高濃度デキストロメトルファン溶液を調製するために使用される。この溶液は、皮下製剤における使用のために、生理学的レベル（～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に近い浸透圧および３－メトキシフェンシクリジンのｐＫａ値の緩衝能の下限範囲（～２ｐＨ単位以下）に近いｐＨに調整することができる。あるいは、水溶液を凍結乾燥して液体を除去し、デキストロメトルファン－ＣＭＧＣＤ塩を固体の形態で残し、次いで、これを任意の後続の所望の製剤に使用することができる。
デキストロメトルファン－ＣＭＧＣＤ塩の調製のための実験手順
ＨＰＬＣグレード溶媒は、特に断りのない限り、全ての手順を通して使用される。材料は、商業的供給業者から供給され、別段の記載がない限り、そのままで使用される。等価点を０．５Ｍ水酸化ナトリウムでの滴定によって決定し、データをプリズム８で分析する。
ＣＭＧＣＤ
Ａｒａｃｈｅｍ（Ｍ）Ｓｄｎ Ｂｈｄ（Ａｒａｃｈｅｍ）から購入することができる。水分含量をカールフィッシャー分析によって検証する。ＣＭＧＣＤは、カルボキシメチル化γ－シクロデキストリンナトリウム形態であり、分子当たり平均約４個のカルボキシメチル基および約１６００の平均ＭＷを有する。
ＣＭＧＣＤ酸
アンバーライトＩＲ１２０水素形態樹脂（１９８ｇ、４．４ｍｅｑ／ｇ、２０当量）をＨＰＬＣグレードの水（４００ｍＬ）に５分間浸漬し、カラム（直径４０ｍｍ）に充填する。樹脂を２カラム体積のＨＰＬＣグレード水で洗浄し、圧縮空気を１０分間適用することによって完全に乾燥させた後、試料を適用する。１５％ＣＭＧＣＤ（９０ｍＬ）の溶液をカラムに適用し、重力によってエルレンマイヤーフラスコに流す。重力流が停止すると、圧縮空気を使用して残りの体積を１０分間溶出する。溶離液を－２０°Ｃで凍結させ、凍結乾燥させ、高真空（＜０．０１ｍｍＨｇ）で３時間さらに乾燥させる。毎時間、固体を真空から取り出し、粉砕し、次いで真空下に戻す。固体の最終含水量をカールフィッシャー滴定により決定する。得られた固体をホイルで包んだシンチレーションバイアル中に－２０°Ｃで保存する。
デキストロメトルファンＨＢｒ
所望の製造業者から購入し、さらに精製することなく使用することができる。遊離塩基デキストロメトルファンを、濃水酸化ナトリウムを用いてＨＢｒ塩から調製し、減圧濾過によって単離する。
デキストロメトルファン遊離塩基
臭化水素酸デキストロメトルファンをｄＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させる。追加の塩基がさらなる沈殿をもたらさないように過剰の塩基を添加する。２０分間静置した後、沈殿物を重力濾過によって収集し、３００ｍＬのＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、真空下で乾燥させる。純度をＨＰＬＣにより、含水量をカールフィッシャー分析により確認する。同一性は、ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳによって決定される。
デキストロメトルファンＣＭＧＣＤ塩の合成
上記で調製したＣＭＧＣＤ酸（実際の濃度を確認するために水分を補正した）を、テフロン撹拌棒を備えた試験管中のＨＰＬＣグレードの水に溶解する。溶液を激しく撹拌し、デキストロメトルファン遊離塩基（ＣＭＧＣＤ酸の酸性官能基当たり１当量）を、スパチュラを介して約２０～４０ｍｇの分量で添加し、次の分量を加える前に、各分量を完全に溶解させた。固体を必要に応じて撹拌して溶解を促進する。添加が完了したら、ｐＨがデキストロメトルファンのｐＫａ未満の約２ｐＨ単位まで上昇するまで、２Ｍの水酸化ナトリウムを少量ずつ添加し、その時点で、デキストロメトルファンのほぼすべて（約９９％）がプロトン化される。溶液を０．４５μＭナイロンフィルターでシリンジ濾過し、周囲空気下で試験管に保存し、アルミニウム箔で包む。容量の一部を凍結乾燥して、デキストロメトルファン－ＣＭＧＣＤ塩の粉末を生成する。この得られた粉末を周囲条件下で観察して、あらゆる湿潤、変色、または他の観察可能な変化を観察する。デキストロメトルファン－ＣＭＧＣＤ塩を含む溶液の残りの量を、同様に目に見える変化についてモニタリングする。試料はまた、経時的な安定性を確認するためにＨＰＬＣによって定期的にモニタリングされる。得られたデキストロメトルファン－ＣＭＧＣＤ塩の構造を図６に示す。
実施例７．ケタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩および遊離塩基ケタミンを含むケタミンの舌下製剤
さらなるモル当量の遊離塩基ケタミン（６７ｍｇ）を含むケタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩（実施例１に示されるものと類似の方法を用いて調製した１．０ｇ）を利用して、実施例２におけるように組成物を調製し、舌下トローチとして単位用量形態の舌下製剤のためにさらに製剤化する。そのような製剤の調製のための例示的なプロトコルは以下の通りである。
４００ｍＬビーカーを秤の上に置き、風袋を測定する。活性成分ケタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩／遊離塩基混合物を添加する。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）塩基（例えば、ＰＥＧ１４５０）は、ホットプレート上に置かれた水浴中で溶融することによって、別個のビーカー中で調製される。次いで、溶融したＰＥＧ塩基を、ケタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩／遊離塩基混合物を含有する４００ｍＬビーカーに、３０．０ｇの総重量まで添加する。ビーカーをホットプレート上に置き、撹拌棒を回転させる。透過促進剤、安定剤、凍結乾燥賦形剤、崩壊剤、マスキング剤、香味剤、結合剤、甘味剤、苦味剤、テクスチャー剤、湿潤剤、分散剤、または追加の緩衝剤を含む任意の追加の成分を添加し、すべての活性成分が溶解するまで混合物を回転させる。
次いで、トローチ混合物を型に注ぎ、混合物をそれぞれ約１ｇの２８個のトローチに分け、スパチュラで平らにし、乾燥させる。トローチの上部は、融解し始めるまでヘアドライヤーを用いてゆっくりと加熱される。余分なものはすべて、ガイドとして鋳型の格子を使用して、清潔な曲げスパチュラで均等に掻き取られる。余分なものは、任意の穴を満たし、各ロゼンジを均等な剤形に均等に排出するために使用される。これは、２～３回繰り返される必要があり得る。平らになったら、表面をわずかに加熱して仕上げる。次いで、金型を湿潤布で外側から洗浄する。
次いで、トローチを対象に舌下投与する。トローチは対象の口内で溶解し、ケタミンは対象の唾液中に放出される。追加の遊離塩基ケタミンは、唾液のｐＨ（～ｐＨ７）に厳密に適合するように、溶解時に組成物のｐＨを調節するように作用する。唾液において、可溶性遊離塩基ケタミンは、シクロデキストリンの中心からおよびケタミン塩から粘膜吸収のために遊離して、バイオアベイラビリティを増加させる。カプチゾール酸（例えば、ケタミンのプロトン化／塩形成および遊離塩基ケタミンの錯化）からの２つの作用機序の動的緩衝と平衡状態にある可溶化された非イオン化ケタミンは、ケタミンＨＣｌよりも高いｐＨを維持するのに役立ち、薬物製品のより高い割合およびより迅速な粘膜吸収を可能にする。
バイオアベイラビリティの増加をもたらすこの２つのメカニズム効果は、ＳＢ ＥＢＣＤのシクロデキストリンコア内の非イオン化ケタミンを示す図７に示されている。これは、非イオン化ケタミンであり、唾液中に放出され、次いで、粘膜吸収を介して吸収される。次いで、唾液内の緩衝効果は、プロトン化されたケタミンを非イオン化状態に変換し、これは、占有されていないシクロデキストリンコアと錯体化して、難溶性遊離塩基形態の可溶化を補助することができる。次いで、このプロセスは、ケタミンのすべてが吸収されるまで繰り返され、その結果、痛みがなく、投与中の薬物分子の崩壊を防止する舌下投与の成功をもたらす。これはまた、ケタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩中で錯体化されたイオン化ケタミン分子が、高度に可溶化された状態でさえ脱プロトン化または非イオン化されることを可能にするようにｐＨをより高く維持することができる動的緩衝の形態をもたらし、粘膜下吸収能の増加が重要である。ケタミンＨＣｌから作製された同様のトローチ製剤における同様の用量と比較して、耐容性、バイオアベイラビリティ、および溶解度はすべて、シクロデキストリンコア内で錯体化されたＳＢＥＣＤ塩錯体および遊離塩基ケタミンに起因して増強される。
実施例８．ケタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩および高モル当量の遊離塩基ケタミンを含むケタミンの舌下製剤
ケタミン－ＳＢＳＢＣＤ塩を実施例１で調製した塩と同様に調製し、さらに舌下トローチとして単位用量形態の舌下製剤に加工する。ここでの舌下用製剤は、製剤中の実質的な過剰の遊離塩基ケタミン（製剤中のケタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩と比較して１０倍モル当量）を利用する。実質的な過剰の遊離塩基ケタミンは、本明細書に提供される化合物錯化剤塩を使用する他の製剤に勝る多数の利点を提供する。
１つの利点は、過剰な遊離塩基化合物の存在が、投与時にインサイチュでｐＨ調整および緩衝化を可能にして組織ｐＨに密接に適合させることである。過剰な遊離塩基分子の存在は、化合物がそれ自体の緩衝液として作用することを可能にし、したがって、塩錯体単独の投与と比較してｐＨを上昇させる。化合物をそれ自体の緩衝液として使用することによって、追加の基本成分を省くことができるので、過剰な重量オスモル濃度に達することなく、より多量の目的の化合物を適用することができる。
さらに、緩衝液として化合物を使用することにより、投与後に材料が関連する組織によって吸収される場合であっても、総投与単位（この場合、舌下用量であるが、この概念は、他の剤形、特に鼻腔内投与にも等しく適用可能である）が所望のｐＨを維持することが可能になる。化合物が組織によって吸収されるにつれて、他の遊離塩基分子は、物理的に許容可能なレベルまでｐＨを緩衝し続けるために存在したままである。いくつかの例において、過剰の遊離塩基化合物の実質的な部分は、特に遊離塩基化合物がわずかにしか溶解しない場合に、特定の量の化合物が粘膜に吸収された後にのみ投与後に溶解し得る。そのような場合、化合物の吸収は、化合物が吸収される際の化合物の溶解の平衡を推進し、したがって、所望の生理学的に耐容可能なｐＨを維持するための適切な緩衝液として作用するために、所望の量の遊離塩基化合物のみがいつでも存在することを保証する。
最後に、余分な遊離塩基化合物の存在は、薬物生成物化合物が経時的に吸収されるにつれてシクロデキストリン内の錯化部位を連続的に占有することができる活性化合物の一貫した供給源を提供するという利点を有する。製剤中のシクロデキストリンは、化合物のシャトルとして作用し、化合物の可溶化を助け、次いでそれを身体に吸収させることができる。シクロデキストリンは、この錯化／可溶化プロセスを化合物のさらなる分子で繰り返して、残存する過剰な遊離塩基の可溶化を補助することができる。
実施例プロトコル
実施例１の塩と同様に調製した遊離塩基ケタミン（６７０ｍｇ、ＳＢ ＥＢＣＤの量と比較して１０倍モル過剰）および凍結乾燥ケタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩（１．０ｇ）の必要量を正確に秤量する（得られた１０：１の遊離塩基ケタミンのモル比：ＳＢＥＢＣＤ）。凍結乾燥ケタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩の均質なペーストを、水を添加することによって乳鉢中で調製する：エタノール（１：１）を少量の混合物に添加する。次いで、遊離塩基ケタミン粉末をペーストに少しずつ添加し、３時間連続混練する。適切な量の水エタノール混合物を添加して、ペーストの適切な稠度を維持する。次いで、このペーストを熱風オーブン中で２４時間乾燥させる。次いで、乾燥した錯体を粉末化し、ふるいにかけ、次いで、さらなる使用まで気密容器に保存する。
次いで、過剰の遊離塩基ケタミンを含む乾燥錯体を、舌下トローチとして単位用量形態で舌下製剤用に製剤化する。そのような製剤の調製のための例示的なプロトコルは以下の通りである。
４００ｍＬビーカーを秤の上に置き、風袋を測定する。上記で調製した活性成分ケタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩／遊離塩基混合物を添加する。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）塩基（例えば、ＰＥＧ１４５０）は、ホットプレート上に置かれた水浴中で溶融することによって、別個のビーカー中で調製される。次いで、溶融したＰＥＧ塩基を、ケタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩／遊離塩基混合物を含有する４００ｍＬビーカーに、３０．０ｇの総重量まで添加する。ビーカーをホットプレート上に置き、撹拌棒を回転させる。透過促進剤、安定剤、凍結乾燥賦形剤、崩壊剤、マスキング剤、香味剤、結合剤、甘味剤、苦味剤、テクスチャー剤、湿潤剤、分散剤、または追加の緩衝剤を含む任意の追加の成分を添加し、すべての活性成分が溶解するまで混合物を回転させる。
次いで、トローチ混合物を型に注ぎ、混合物をそれぞれ約１ｇの２８個のトローチに分け、スパチュラで平らにし、乾燥させる。トローチの上部は、融解し始めるまでヘアドライヤーを用いてゆっくりと加熱される。余分なものは、ガイドとして鋳型の格子を使用して、清潔な曲げスパチュラで均等に掻き取られる。余分なものは、任意の穴を満たし、各ロゼンジを均等な剤形に均等に排出するために使用される。これは、２～３回繰り返される必要があり得る。平らになったら、表面をわずかに加熱して仕上げる。次いで、金型を湿潤布で外側から洗浄する。
次いで、トローチを対象に舌下投与する。トローチは対象の口内で溶解し、ケタミンは対象の唾液中に放出される。追加の遊離塩基ケタミンは、唾液のｐＨ（～ｐＨ７）に厳密に適合するように、溶解時に組成物のｐＨを調節するように作用する。過剰の遊離塩基ケタミンは、ＳＢＥＢＣＤ塩からのプロトン化されたケタミンの酸性性質にうまく対抗する。唾液中では、可溶量の遊離塩基ケタミンが、シクロデキストリンから溶出することによっても、遊離塩基ケタミンの直接溶解によっても、より少ない程度で、粘膜吸収のために溶解する。次いで、可溶化された非イオン化ケタミンが鼻粘膜に吸収される。これは、より多くの遊離塩基ケタミンが溶液中およびシクロデキストリンの内部との錯体形成を介して可溶化されるように、可溶化の平衡を変動させる。この動的緩衝および可溶化プロセスは、２つの作用機序によって駆動される、ケタミンのプロトン化／塩形成（イオンの形成による可溶化）および遊離塩基ケタミンの錯化。したがって、平衡によって駆動されるこれらの連続効果は、化合物の吸収を増加させ、高濃度の薬物製品を、薬物製品が密集した製剤で送達することを可能にする。
ＳＢＥＢＣＤのシクロデキストリンコア内の非イオン化ケタミンおよび過剰の遊離塩基ケタミンも存在することを示す、システムのバイオアベイラビリティの増加および緩衝能の増強をもたらすこれらの効果の根底にある機構を図８に示す。非イオン化ケタミンは、最初にシクロデキストリンから唾液中に放出され、次いで粘膜吸収を介して吸収される。いったん吸収されると、系の平衡は変動し、より多くの遊離塩基ケタミンが、直接、またはより実質的に、シャトル様機構において、占有されていないシクロデキストリンコアとの付加的錯体化を通してのいずれかで、唾液中で溶解されることを可能にする。さらなる遊離塩基ケタミンが系に可溶化するにつれて、塩形態に存在するプロトン化されたケタミン分子の酸性度は、より多くの遊離塩基化合物が可溶化するにつれて中和され続けるので、製剤の所望の生理学的に許容可能なｐＨが維持される。次いで、このプロセスは、全てのケタミンが吸収されるまで繰り返され、無痛かつ有効な舌下投与の成功をもたらす。これはまた、過剰の遊離塩基薬物化合物を伴わない投与形態と比較してｐＨを上昇させ続けることができる動的緩衝の形態を生成し、したがって、ケタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩と会合したイオン化ケタミン分子が、高度に可溶化された状態にある間であっても脱プロトン化または非イオン化されることを可能にし、粘膜下吸収能力および速度を増加させる。ケタミンＨＣｌから作製された同様のトローチ製剤における同様の用量と比較して、耐容性、バイオアベイラビリティ、および溶解度はすべて、シクロデキストリンコア内で錯体化されたＳＢＥＣＤ－塩錯体および遊離塩基ケタミンに起因して増強される。
実施例９．メスカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩の調製
メスカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩を、スキーム６に示す基本プロトコルに従って調製する。本明細書で提供されるプロトコルは、安定した高濃度メスカリン溶液を調製するために使用される。この溶液は、皮下製剤における使用のために、生理学的レベル（～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に近い浸透圧およびメスカリンのｐＫａ値の緩衝能の下限範囲（～２ｐＨ単位以下）に近いｐＨに調整することができる。あるいは、水溶液を凍結乾燥して液体を除去し、メスカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩を固体形態で残し、次いでこれを任意の後続の所望の製剤に使用することができる。
メスカリンＳＢＥＢＣＤ塩の調製のための実験手順
ＨＰＬＣグレード溶媒は、特に断りのない限り、全ての手順を通して使用される。材料は、商業的供給業者から供給され、別段の記載がない限り、そのままで使用される。等価点を０．５Ｍ水酸化ナトリウムでの滴定によって決定し、データをプリズム８で分析する。
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）
Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｇａｎｄ）（医薬品グレード）から購入することができる。水分含量をカールフィッシャー分析によって検証する。Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）は、１分子当たり平均６．５個のスルホブチル基および２，１６３の平均ＭＷを有するポリスルホブチル化β－シクロデキストリンナトリウム形態である。
メスカリンＨＣｌ
所望の製造業者から購入し、さらに精製することなく使用することができる。濃水酸化ナトリウムを用いてＨＣｌ塩から遊離塩基メカリンを調製し、真空濾過によって単離する。
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸の合成。
アンバーライトＩＲ１２０水素形態樹脂（１９８ｇ、４．４ｍｅｑ／ｇ、２０当量）をＨＰＬＣグレードの水（４００ｍＬ）に５分間浸漬し、カラム（直径４０ｍｍ）に充填する。樹脂を２カラム体積のＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、試料を適用する前に圧縮空気を１０分間適用することによって完全に乾燥させた。１５％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（９０ｍＬ）の溶液をカラムに適用し、重力によってエルレンマイヤーフラスコに流す。重力流が停止すると、圧縮空気を使用して残りの体積を１０分間溶出する。溶離液を－２０°Ｃで凍結させ、凍結乾燥させ、高真空（＜０．０１ｍｍＨｇ）で３時間さらに乾燥させる。毎時間、固体を真空から取り出し、粉砕し、次いで真空下に戻す。固体の最終含水量をカールフィッシャー滴定により決定する。得られた白色で自由流動性の光沢のある固体を箔で包んだシンチレーションバイアル中に－２０°Ｃで保存する。
メスカリン遊離塩基
メスカリン塩酸塩をｄＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解する。２Ｍ ＮａＯＨを、沈殿物が形成されるまで撹拌しながら添加した。追加の塩基がさらなる沈殿をもたらさないように過剰の塩基を添加する。２０分間静置した後、沈殿物を重力濾過によって収集し、３００ｍＬのＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、真空下で乾燥させる。純度をＨＰＬＣにより、含水量をカールフィッシャー分析により確認する。同一性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）は、ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳによって決定される。
Ｍｅｓｃａｌｉｎｅ－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の合成
上記で調製したＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸（実際の濃度を確認するために水分を補正した）を、テフロン撹拌棒を備えた試験管中のＨＰＬＣグレードの水に溶解する。溶液を激しく撹拌し、メスカリン遊離塩基（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸の酸性官能基当たり１当量）をスパチュラを介して約２０～４０ｍｇの分量で添加し、次の分量を加える前に、各分量を完全に溶解させた。固体を必要に応じて撹拌して溶解を促進する。添加が完了したら、ｐＨがメスカリンのｐＫａ未満の約２ｐＨ単位まで上昇するまで２Ｍ水酸化ナトリウムを少量ずつ添加し、その時点でメスカリンのほぼ全て（約９９％）がプロトン化される。溶液を０．４５μＭナイロンフィルターでシリンジ濾過し、周囲空気下で試験管に保存し、アルミニウム箔で包む。体積の一部を凍結乾燥して、メスカリン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の粉末を生成する。この得られた粉末を周囲条件下で観察して、あらゆる湿潤、変色、または他の観察可能な変化を観察する。メスカリン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩を含有する溶液の残りの体積を、目に見える変化について同様にモニタリングする。試料はまた、経時的な安定性を確認するためにＨＰＬＣによって定期的にモニタリングされる。得られたメスカリン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の構造を図９に示す。
実施例１０．遊離塩基メスカリンがＳＢＥＢＣＤ中に複合されたメスカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩の調製
本明細書で提供される錯化剤／医薬化合物の塩形態は、追加のモル当量の遊離塩基化合物を組み込むように適合させることもできる。例えば、錯化剤がＳＢＥＢＣＤなどのシクロデキストリンである場合、シクロデキストリンの内部は追加の化合物分子を組み込むことができる。このような錯体の例示的な説明は、シクロデキストリンの内部にメスカリンのさらなる非荷電分子を組み込むように修飾された、実施例９に記載のメスカリン／ＳＢＥＢＣＤ塩錯体を示す図１０に見ることができる。そのような錯体は、医薬組成物において使用される場合、投与時の化合物の溶解度の増加、化合物のバイオアベイラビリティの増加を含むさらなる利益を有することができ、遊離塩基化合物の存在は、遊離塩基化合物が塩錯体のプロトン化された化合物の酸性官能基のいくつかを中和するので、医薬組成物の送達時に、より生体適合性のｐＨを達成することを可能にする緩衝系を生成するように作用することができる。
このような錯体は、様々な方法で作製することができ、そのうちのいくつかを以下の実施例によって示す。追加の分子の化合物がシクロデキストリンの中心に組み込まれた混合物を調製するために添加する塩錯体対遊離塩基化合物の適切な比を確認するために、塩錯体の分子量を決定することが必要である。これは、出発物質の既知の分子量ならびに錯化剤および化合物の化学量論から容易に計算することができる。例えば、実施例９においてメスカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩を調製するために使用されるＳＢＥＢＣＤは、１分子当たり平均６．５個のスルホブチル基を有するので、得られる塩は、シクロデキストリン分子ごとに平均６．５個のメスカリン分子を有し、約３６３０ダルトンの平均分子量を有する塩をもたらす。この値は、以下のように計算することができる、ＳＢＥＢＣＤの平均分子量（２，１６３の平均ＭＷ）から、除去されたナトリウム原子の重量（６．５×２２．９９ダルトン）およびメスカリン分子の重量（６．５×２１１．２６ダルトン）および追加の水素原子の重量（６．５×１．０１ダルトン）を差し引く。約３４００ダルトンの平均分子量を得る。さらに、得られた塩中の任意の残留水は、カールフィッシャー分析などの適切な手順によって測定することができる。
本実施例に記載される錯体は、限定されないが、以下に記載される手順を含む、任意の好適な方法によって調製することができる。
物理的混合法
必要モル量（１：１）の遊離塩基メカリン（６２ｍｇ）および実施例９で調製した凍結乾燥メカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩（１．０ｇ）を正確に秤量し、激しく摩砕しながら乳鉢中で約３時間完全に混合する。次いで、混合物をふるいに通し、さらに使用するまで気密容器に保存する。
混練方法
実施例９で調製した遊離塩基メカリン（６２ｍｇ）と凍結乾燥メカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩（１．０ｇ）の必要量を正確に秤量する（モル比１：１）。凍結乾燥したメスカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩の均質なペーストを、混合物に水対メタノール（１：１）を少量添加することによって乳鉢で調製する。次いで、遊離塩基メカリン粉末をペーストに少しずつ添加し、３時間連続混練する。適切な量の水対メタノールの混合物を添加して、ペーストの適切な稠度を維持する。次いで、このペーストを熱風オーブン中で２４時間乾燥させる。次いで、乾燥した錯体を粉末化し、ふるいにかけ、次いで、さらなる使用まで気密容器に保存する。
共沈法
実施例９で調製した遊離塩基メスカリン（６２ｍｇ）および凍結乾燥メスカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩（１．０ｇ）の量を、それぞれメタノールおよび水に別々に溶解する。遊離塩基メカリンの溶液をシクロデキストリン含有溶液に滴下する。内容物を６時間連続的に撹拌し、その時点でそれらを高温で４８時間乾燥させ、収集し、さらなる使用まで気密容器に保存する。
溶媒蒸発法
遊離塩基メスカリン（６２ｍｇ）を室温で好適な有機溶媒（例えばメタノール）に溶解する。実施例９で調製した凍結乾燥メカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩（１．０ｇ）の必要量を熱水に溶解し、１時間にわたり連続的に撹拌しながら溶液に滴下する。次いで、得られた錯体を濾過し、真空下で乾燥させる。次いで、得られた固体塊を真空下でデシケーター中に一定重量まで保存する。乾燥した生成物を取り出し、ふるいにかけ、次いで密閉した気密容器に保存する。
結果として生じる包含錯体の特徴解析
次いで、得られた塩／包含錯体を、薬物含量、溶解度、および安定性について特徴解析される。試料は、得られる包接錯体が所望の量のメスカリンを有し、後の使用のために適切に安定であることを確実にするために、様々な時点で適切な分析技術（例えば、錯体中の薬物の共沈、物理的混合物の走査電子顕微鏡法、ＩＲスペクトル分析、示差走査熱量測定、Ｘ線回折またはＸ線粉末回折、および溶解／ＨＰＬＣ分析）によって分析される。このような包接錯体は、直接投与するか、またはさらなる製剤中で使用することができる。
代替調製法
上記の方法に加えて、本明細書に記載される塩－包含錯体の調製のための代替方法が利用可能である。例えば、包接錯体の調製は、遊離酸錯化剤を形成する前に調製することができ、次いでこれを使用して、後の工程において過剰の遊離塩基医薬化合物を中和する。あるいは、塩および錯体の調製は、ワンポット反応スキームにおいて同時に形成され得ることが企図される。
実施例１１．Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩の調製
Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩は、スキーム７に示される一般的なプロトコルにしたがって調製される。本明細書に提供されるプロトコルは、安定した高濃度Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン溶液を調製するために使用される。この溶液は、皮下製剤における使用のために、生理学的レベル（～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に近い浸透圧およびＮ，Ｎ－ジメチルトリプタミンのｐＫａ値の緩衝能の下限範囲（～２ｐＨ単位以下）に近いｐＨに調整することができる。あるいは、水溶液を凍結乾燥して液体を除去し、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩を固体形態で残し、次いでこれを任意の後続の所望の製剤に使用することができる。
Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミンＳＢＥＢＣＤ塩の調製のための実験手順
ＨＰＬＣグレード溶媒は、特に断りのない限り、全ての手順を通して使用される。材料は、商業的供給業者から供給され、別段の記載がない限り、そのままで使用される。等価点を０．５Ｍ水酸化ナトリウムでの滴定によって決定し、データをプリズム８で分析する。
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸
実施例１に記載されるように調製した。
Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン ＨＣｌ
所望の製造業者から購入し、さらに精製することなく使用することができる。濃水酸化ナトリウムを用いてＨＣｌ塩から遊離塩基Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミンを調製し、真空濾過によって単離する。
Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン遊離塩基
Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン塩酸塩をｄＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させる。追加の塩基がさらなる沈殿をもたらさないように過剰の塩基を添加する。２０分間静置した後、沈殿物を重力濾過によって収集し、３００ｍＬのＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、真空下で乾燥させる。純度をＨＰＬＣにより、含水量をカールフィッシャー分析により確認する。同一性は、ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳによって決定される。
Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の合成
上記で調製したＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸（実際の濃度を確認するために水分を補正した）を、テフロン撹拌棒を備えた試験管中のＨＰＬＣグレードの水に溶解する。溶液を激しく撹拌し、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン遊離塩基（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸の酸性官能基当たり１当量）を、約２０～４０ｍｇの分量でスパチュラを介して添加し、次の分量を加える前に、各分量を完全に溶解させた。固体を必要に応じて撹拌して溶解を促進する。添加が完了したら、ｐＨがＮ，Ｎ－ジメチルトリプタミンのｐＫａ未満の約２ｐＨ単位まで上昇するまで２Ｍ水酸化ナトリウムを少量ずつ添加し、その時点でＮ，Ｎ－ジメチルトリプタミンのほぼ全て（約９９％）がプロトン化される。溶液を０．４５μＭナイロンフィルターでシリンジ濾過し、周囲空気下で試験管に保存し、アルミニウム箔で包む。体積の一部を凍結乾燥して、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の粉末を生成する。この得られた粉末を周囲条件下で観察して、あらゆる湿潤、変色、または他の観察可能な変化を観察する。Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩を含有する溶液の残りの体積を、目に見える変化について同様にモニタリングする。試料はまた、経時的な安定性を確認するためにＨＰＬＣによって定期的にモニタリングされる。得られたＮ，Ｎ－ジメチルトリプタミン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の構造を図１１に示す。
実施例１２．４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピル－トリプタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩の調製
４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピル－トリプタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩を、スキーム８に示す基本プロトコルに従って調製する。本明細書に提供されるプロトコルは、安定した高濃度４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピル－トリプタミン溶液を調製するために使用される。この溶液は、皮下製剤における使用のために、生理学的レベル（～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に近い浸透圧および４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピル－トリプタミンのｐＫａ値の緩衝能の下限範囲（～２ｐＨ単位以下）に近いｐＨに調整することができる。あるいは、水溶液を凍結乾燥して液体を除去し、４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピル－トリプタミン－ＳＢＥＢＣＤ塩を固体形態で残し、次いでこれを任意の後続の所望の製剤に使用することができる。
４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピル－トリプタミンＳＢＥＢＣＤ塩の調製のための実験手順
ＨＰＬＣグレード溶媒は、特に断りのない限り、全ての手順を通して使用される。材料は、商業的供給業者から供給され、別段の記載がない限り、そのままで使用される。等価点を０．５Ｍ水酸化ナトリウムでの滴定によって決定し、データをプリズム８で分析する。
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸
実施例９に記載されるように調製した。
４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピル－トリプタミン ＨＣｌ
所望の製造業者から購入し、さらに精製することなく使用することができる。濃水酸化ナトリウムを用いてＨＣｌ塩から遊離塩基４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピル－トリプタミンを調製し、真空濾過によって単離する。
４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピル－トリプタミン遊離塩基
４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピル－トリプタミン塩酸塩をｄＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させる。追加の塩基がさらなる沈殿をもたらさないように過剰の塩基を添加する。２０分間静置した後、沈殿物を重力濾過によって収集し、３００ｍＬのＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、真空下で乾燥させる。純度をＨＰＬＣにより、含水量をカールフィッシャー分析により確認する。同一性は、ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳによって決定される。
４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピル－トリプタミン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の合成
上記で調製したＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸（実際の濃度を確認するために水分を補正した）を、テフロン撹拌棒を備えた試験管中のＨＰＬＣグレードの水に溶解する。溶液を激しく撹拌し、４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピル－トリプタミン遊離塩基（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸の酸性官能基当たり１当量）を、約２０～４０ｍｇの分量でスパチュラを介して添加し、次の分量を加える前に、各分量を完全に溶解させた。固体を必要に応じて撹拌して溶解を促進する。添加が完了したら、ｐＨが４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピル－トリプタミンのｐＫａ未満の約２ｐＨ単位まで上昇するまで２Ｍ水酸化ナトリウムを少量ずつ添加し、その時点で４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピル－トリプタミンのほぼ全て（約９９％）がプロトン化される。溶液を０．４５μＭナイロンフィルターでシリンジ濾過し、周囲空気下で試験管に保存し、アルミニウム箔で包む。体積の一部を凍結乾燥して、４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピル－トリプタミン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の粉末を生成する。この得られた粉末を周囲条件下で観察して、あらゆる湿潤、変色、または他の観察可能な変化を観察する。４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピル－トリプタミン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩を含有する溶液の残りの体積を、目に見える変化について同様にモニタリングする。試料はまた、経時的な安定性を確認するためにＨＰＬＣによって定期的にモニタリングされる。得られた４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピル－トリプタミン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の構造を図１２に示す。
実施例１３．４－アセトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチル－トリプタミン－ＳｕＡＣＤ塩の調製
４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピル－トリプタミン－スクシネート化α－シクロデキストリン（ＳｕＡＣＤ）塩を、スキーム９に示す基本プロトコルに従って調製する。本明細書に提供されるプロトコルは、安定した高濃度４－アセトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチル－トリプタミン溶液を調製するために使用される。この溶液は、皮下製剤における使用のために、生理学的レベル（～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に近い浸透圧および４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピル－トリプタミンのｐＫａ値の緩衝能の下限範囲（～２ｐＨ単位以下）に近いｐＨに調整することができる。あるいは、水溶液を凍結乾燥して液体を除去し、４－アセトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチル－トリプタミン－ＳｕＡＣＤ塩を固体形態で残し、次いでこれを任意の後続の所望の製剤に使用することができる。
４－アセトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチル－トリプタミンＳｕＡＣＤ塩の調製のための実験手順
ＨＰＬＣグレード溶媒は、特に断りのない限り、全ての手順を通して使用される。材料は、商業的供給業者から供給され、別段の記載がない限り、そのままで使用される。等価点を０．５Ｍ水酸化ナトリウムでの滴定によって決定し、データをプリズム８で分析する。
ＳｕＡＣＤ
Ａｒａｃｈｅｍ（Ｍ）Ｓｄｎ Ｂｈｄから購入することができる。（Ａｒａｃｈｅｍ）（医薬品グレード）。水分含量をカールフィッシャー分析によって検証する。ＳｕＡＣＤは、１分子当たり平均約４個のスクシニル基および約１３００の平均ＭＷを有するポリスクシニル化α－シクロデキストリンナトリウム型である。
ＳｕＡＣＤ酸
アンバーライトＩＲ１２０水素型樹脂（１９８ｇ、４．４ｍｅｑ／ｇ、２０当量）をＨＰＬＣグレードの水（４００ｍＬ）に５分間浸漬し、カラム（直径４０ｍｍ）に充填する。樹脂を２カラム体積のＨＰＬＣグレード水で洗浄し、圧縮空気を１０分間適用することによって完全に乾燥させた後、試料を適用する。１５％ＳｕＡＣＤ（９０ｍＬ）の溶液をカラムに適用し、重力によってエルレンマイヤーフラスコに流す。重力流が停止すると、圧縮空気を使用して残りの体積を１０分間溶出する。溶離液を－２０°Ｃで凍結させ、凍結乾燥させ、高真空（＜０．０１ｍｍＨｇ）で３時間さらに乾燥させる。毎時間、固体を真空から取り出し、粉砕し、次いで真空下に戻す。固体の最終含水量をカールフィッシャー滴定により決定する。得られた白色で自由流動性の光沢のある固体を箔で包んだシンチレーションバイアル中に－２０°Ｃで保存する。
４－アセトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチル－トリプタミン ＨＣｌ
所望の製造業者から購入し、さらに精製することなく使用することができる。濃水酸化ナトリウムを用いてＨＣｌ塩から遊離塩基４－アセトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチル－トリプタミンを調製し、真空濾過によって単離する。
４－アセトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチル－トリプタミン遊離塩基
４－アセトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチル－トリプタミン塩酸塩をｄＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させる。追加の塩基がさらなる沈殿をもたらさないように過剰の塩基を添加する。２０分間静置した後、沈殿物を重力濾過によって収集し、３００ｍＬのＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、真空下で乾燥させる。純度をＨＰＬＣにより、含水量をカールフィッシャー分析により確認する。同一性は、ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳによって決定される。
４－アセトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチル－トリプタミン－ＳｕＡＣＤ塩の合成
上記で調製したＵＡＣＤ酸（実際の濃度を確認するために水分を補正した）を、テフロン撹拌棒を備えた試験管中のＨＰＬＣグレードの水に溶解する。溶液を激しく撹拌し、４－アセトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチル－トリプタミン遊離塩基（ＳｕＡＣＤ酸の酸性官能基当たり１当量）を約２０～４０ｍｇの分量でスパチュラを介して添加し、次の分量を加える前に、各分量を完全に溶解させた。固体を必要に応じて撹拌して溶解を促進する。添加が完了したら、ｐＨが４－アセトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチル－トリプタミンのｐＫａ未満の約２ｐＨ単位まで上昇するまで２Ｍ水酸化ナトリウムを少量ずつ添加し、その時点で４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピル－トリプタミンのほぼ全て（約９９％）がプロトン化される。溶液を０．４５μＭナイロンフィルターでシリンジ濾過し、周囲空気下で試験管に保存し、アルミニウム箔で包む。体積の一部を凍結乾燥して、４－アセトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチル－トリプタミン－ＳｕＡＣＤ塩の粉末を生成する。この得られた粉末を周囲条件下で観察して、あらゆる湿潤、変色、または他の観察可能な変化を観察する。４－アセトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチル－トリプタミン－ＳｕＡＣＤ塩を含有する溶液の残りの体積を、目に見える変化について同様にモニターする。試料はまた、経時的な安定性を確認するためにＨＰＬＣによって定期的にモニタリングされる。得られた４－アセトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチル－トリプタミン－ＳｕＡＣＤ塩の構造を図１３に示す。
実施例１４．メチルイソプロピルリセルガミド－ＣＭＧＣＤ塩の調製
メチルイソプロピルリセルガミド－カルボキシメチル－γ－シクロデキストリン（ＣＭＧＣＤ）塩を、スキーム１０に示す基本プロトコルに従って調製する。本明細書に提供されるプロトコルは、安定した高濃度メチルイソプロピルリセルガミド溶液を調製するために使用される。この溶液は、皮下製剤における使用のために、生理学的レベル（～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に近い浸透圧およびメチルイソプロピルリセルガミドのｐＫａ値の緩衝能の下限範囲（～２ｐＨ単位以下）に近いｐＨに調整することができる。あるいは、水溶液を凍結乾燥して液体を除去し、メチルイソプロピルリセルガミド－ＣＭＧＣＤ塩を固体形態で残し、次いでこれを任意の後続の所望の製剤に使用することができる。
メチルイソプロピルリセルガミド－ＣＭＧＣＤ塩の調製のための実験手順
ＨＰＬＣグレード溶媒は、特に断りのない限り、全ての手順を通して使用される。材料は、商業的供給業者から供給され、別段の記載がない限り、そのままで使用される。等価点を０．５Ｍ水酸化ナトリウムでの滴定によって決定し、データをプリズム８で分析する。
ＣＭＧＣＤ
Ａｒａｃｈｅｍ（Ｍ）Ｓｄｎ Ｂｈｄ（Ａｒａｃｈｅｍ）から購入することができる。水分含量をカールフィッシャー分析によって検証する。ＣＭＧＣＤは、カルボキシメチル化γ－シクロデキストリンナトリウム形態であり、分子当たり平均約４個のカルボキシメチル基および約１６００の平均ＭＷを有する。
ＣＭＧＣＤ酸
アンバーライトＩＲ１２０水素形態樹脂（１９８ｇ、４．４ｍｅｑ／ｇ、２０当量）をＨＰＬＣグレードの水（４００ｍＬ）に５分間浸漬し、カラム（直径４０ｍｍ）に充填する。樹脂を２カラム体積のＨＰＬＣグレード水で洗浄し、圧縮空気を１０分間適用することによって完全に乾燥させた後、試料を適用する。１５％ＣＭＧＣＤ（９０ｍＬ）の溶液をカラムに適用し、重力によってエルレンマイヤーフラスコに流す。重力流が停止すると、圧縮空気を使用して残りの体積を１０分間溶出する。溶離液を－２０°Ｃで凍結させ、凍結乾燥させ、高真空（＜０．０１ｍｍＨｇ）で３時間さらに乾燥させる。毎時間、固体を真空から取り出し、粉砕し、次いで真空下に戻す。固体の最終含水量をカールフィッシャー滴定により決定する。得られた固体をホイルで包んだシンチレーションバイアル中に－２０°Ｃで保存する。
メチルイソプロピルリセルガミドＨＣｌ
所望の製造業者から購入し、さらに精製することなく使用することができる。遊離塩基メチルイソプロピルリセルガミドを、濃水酸化ナトリウムを用いてＨＢｒ塩から調製し、真空濾過によって単離する。
メチルイソプロピルリセルガミド遊離塩基
メチルイソプロピルリセルガミド塩酸塩をｄＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させる。追加の塩基がさらなる沈殿をもたらさないように過剰の塩基を添加する。２０分間静置した後、沈殿物を重力濾過によって収集し、３００ｍＬのＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、真空下で乾燥させる。純度をＨＰＬＣにより、含水量をカールフィッシャー分析により確認する。同一性は、ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳによって決定される。
メチルイソプロピルリセルガミドＣＭＧＣＤ塩の合成
上記で調製したＣＭＧＣＤ酸（実際の濃度を確認するために水分を補正した）を、テフロン撹拌棒を備えた試験管中のＨＰＬＣグレードの水に溶解する。溶液を激しく撹拌し、メチルイソプロピルリセルガミド遊離塩基（ＣＭＧＣＤ酸の酸性官能基当たり１当量）を、スパチュラを介して約２０～４０ｍｇの分量で添加し、次の分量を加える前に、各分量を完全に溶解させた。固体を必要に応じて撹拌して溶解を促進する。添加が完了したら、２Ｍ水酸化ナトリウムを、ｐＨがメチルイソプロピルリセルガミドのｐＫａ未満の約２ｐＨ単位まで上昇するまで少量ずつ添加し、その時点で、メチルイソプロピルリセルガミドのほぼ全て（約９９％）がプロトン化される。溶液を０．４５μＭナイロンフィルターでシリンジ濾過し、周囲空気下で試験管に保存し、アルミニウム箔で包む。体積の一部を凍結乾燥して、メチルイソプロピルリセルガミド－ＣＭＧＣＤ塩の粉末を生成する。この得られた粉末を周囲条件下で観察して、あらゆる湿潤、変色、または他の観察可能な変化を観察する。メチルイソプロピルリセルガミド－ＣＭＧＣＤ塩を含有する溶液の残りの体積を、目に見える変化について同様にモニタリングする。試料はまた、経時的な安定性を確認するためにＨＰＬＣによって定期的にモニタリングされる。得られたメチルイソプロピルリセルガミド－ＣＭＧＣＤ塩の構造を図１４に示す。
実施例１５．メスカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩および遊離塩基メスカリンを含むメスカリンの舌下製剤
追加のモル当量の遊離塩基メスカリン（６２ｍｇ）を含むメスカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩（実施例９に示す方法と類似の方法を用いて調製した１．０ｇ）を利用して、実施例１０におけるように組成物を調製し、舌下トローチとして単位用量形態の舌下製剤のためにさらに製剤化する。そのような製剤の調製のための例示的なプロトコルは以下の通りである。
４００ｍＬビーカーを秤の上に置き、風袋を測定する。活性成分であるメスカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩／遊離塩基混合物を添加する。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）塩基（例えば、ＰＥＧ１４５０）は、ホットプレート上に置かれた水浴中で溶融することによって、別個のビーカー中で調製される。次いで、融解したＰＥＧ塩基を、メスカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩／遊離塩基混合物を含有する４００ｍＬビーカーに、３０．０ｇの総重量まで添加する。ビーカーをホットプレート上に置き、撹拌棒を回転させる。透過促進剤、安定剤、凍結乾燥賦形剤、崩壊剤、マスキング剤、香味剤、結合剤、甘味剤、苦味剤、テクスチャー剤、湿潤剤、分散剤、または追加の緩衝剤を含む任意の追加の成分を添加し、すべての活性成分が溶解するまで混合物を回転させる。
次いで、トローチ混合物を型に注ぎ、混合物をそれぞれ約１ｇの２８個のトローチに分け、スパチュラで平らにし、乾燥させる。トローチの上部は、融解し始めるまでヘアドライヤーを用いてゆっくりと加熱される。余分なものは、ガイドとして鋳型の格子を使用して、清潔な曲げスパチュラで均等に掻き取られる。余分なものは、任意の穴を満たし、各ロゼンジを均等な剤形に均等に排出するために使用される。これは、２～３回繰り返される必要があり得る。平らになったら、表面をわずかに加熱して仕上げる。次いで、金型を湿潤布で外側から洗浄する。
次いで、トローチを対象に舌下投与する。トローチは対象の口内で溶解し、メスカリンは対象の唾液中に放出される。追加の遊離塩基メカリンは、唾液のｐＨ（～ｐＨ７）に厳密に適合するように、溶解時に組成物のｐＨを調節するように作用する。唾液において、可溶性遊離塩基メスカリンは、シクロデキストリンの中心からおよびメスカリン塩から粘膜吸収のために遊離し、バイオアベイラビリティを増加させる。カプチゾール酸（例えば、メスカリンのプロトン化／塩形成および遊離塩基メスカリンの錯化）からの２つの作用機序の動的緩衝と平衡状態にある可溶化された非イオン化メスカリンは、メスカリンＨＣｌよりも高いｐＨを維持するのに役立ち、薬物製品のより高い割合およびより迅速な粘膜吸収を可能にする。
バイオアベイラビリティの増加をもたらすこの２つのメカニズム効果を図１５に示し、これはＳＢＥＢＣＤのシクロデキストリンコア内の非イオン化メカリンを示す。これは、非イオン化メスカリンであり、唾液中に放出され、次いで、粘膜吸収を介して吸収される。次いで、唾液内の緩衝効果は、プロトン化されたメカリンを非イオン化状態に変換し、これは、占有されていないシクロデキストリンコアと錯体化して、難溶性遊離塩基形態の可溶化を補助することができる。次いで、このプロセスは、全てのメスカリンが吸収されるまで繰り返され、その結果、痛みがなく、投与中の薬物分子の崩壊を防止する舌下投与の成功をもたらす。これはまた、ｐＨをより高く維持して、メスカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩に複合化されたイオン化メスカリン分子が、高度に可溶化された状態でさえ脱プロトン化または非イオン化されることを可能にすることができる動的緩衝の形態をもたらし、粘膜下吸収能の増加が重要である。メスカリンＨＣｌから作製された同様のトローチ製剤における同様の用量と比較して、耐容性、バイオアベイラビリティ、および溶解度はすべて、シクロデキストリンコア内で錯体化されたＳＢＥＣＤ－塩錯体および遊離塩基メスカリンに起因して増強される。
実施例１６．メスカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩および高モル当量の遊離塩基メスカリンを含むメスカリンの舌下製剤
メスカリン－ＳＢＳＢＣＤ塩を実施例９で調製した塩と同様に調製し、さらに舌下トローチとして単位用量形態の舌下製剤に加工する。ここでの舌下用製剤は、製剤中の遊離塩基メスカリンの実質的な過剰量（製剤中のメスカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩と比較して１０倍モル当量）を利用する。実質的な過剰の遊離塩基メカリンは、本明細書に提供される化合物錯化剤塩を使用する他の製剤に勝る多数の利点を提供する。
１つの利点は、過剰な遊離塩基化合物の存在が、投与時にインサイチュでｐＨ調整および緩衝化を可能にして組織ｐＨに密接に適合させることである。過剰な遊離塩基分子の存在は、化合物がそれ自体の緩衝液として作用することを可能にし、したがって、塩錯体単独の投与と比較してｐＨを上昇させる。化合物をそれ自体の緩衝液として使用することによって、追加の基本成分を省くことができるので、過剰な重量オスモル濃度に達することなく、より多量の目的の化合物を適用することができる。
さらに、緩衝液として化合物を使用することにより、投与後に材料が関連する組織によって吸収される場合であっても、総投与単位（この場合、舌下用量であるが、この概念は、他の剤形、特に鼻腔内投与にも等しく適用可能である）が所望のｐＨを維持することが可能になる。化合物が組織によって吸収されるにつれて、他の遊離塩基分子は、物理的に許容可能なレベルまでｐＨを緩衝し続けるために存在したままである。いくつかの例では、余分な遊離塩基化合物の実質的な部分は、特に遊離塩基化合物がわずかにしか溶解しない場合に、特定の量の化合物が粘膜に吸収された後にのみ投与後に溶解し得る。そのような場合、化合物の吸収は、化合物が吸収される際の化合物の溶解の平衡を推進し、したがって、所望の生理学的に耐容可能なｐＨを維持するための適切な緩衝液として作用するために、所望の量の遊離塩基化合物のみがいつでも存在することを保証する。
最後に、余分な遊離塩基化合物の存在は、薬物生成物化合物が経時的に吸収されるにつれてシクロデキストリン内の錯化部位を連続的に占有することができる活性化合物の一貫した供給源を提供するという利点を有する。製剤中のシクロデキストリンは、化合物のシャトルとして作用し、化合物の可溶化を助け、次いでそれを身体に吸収させることができる。シクロデキストリンは、この錯化／可溶化プロセスを化合物のさらなる分子で繰り返して、残存する余分な遊離塩基の可溶化を補助することができる。
実施例プロトコル
実施例１の塩と同様に調製した遊離塩基メスカリン（６２０ｍｇ、ＳＢＥＢＣＤの量と比較して１０倍モル過剰）および凍結乾燥メスカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩（１．０ｇ）の必要量を正確に秤量する（得られた１０：１の遊離塩基メスカリンのモル比：ＳＢＥＢＣＤ）。凍結乾燥したメスカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩の均質なペーストを、水：エタノール（１：１）を少量の混合物に添加することによって、乳鉢中で調製する。次いで、遊離塩基メカリン粉末をペーストに少しずつ添加し、３時間連続混練する。適切な量の水エタノール混合物を添加して、ペーストの適切な稠度を維持する。次いで、このペーストを熱風オーブン中で２４時間乾燥させる。次いで、乾燥した錯体を粉末化し、ふるいにかけ、次いで、その後の使用まで気密容器に保存する。
次いで、過剰の遊離塩基メカリンを含む乾燥錯体を、舌下トローチとして単位用量形態で舌下製剤用に製剤化する。そのような製剤の例示的なプロトコルまたは調製は以下の通りである。
４００ｍＬビーカーを秤の上に置き、風袋を測定する。上記で調製した活性成分メスカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩／遊離塩基混合物を添加する。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）塩基（例えば、ＰＥＧ１４５０）は、ホットプレート上に置かれた水浴中で溶融することによって、別個のビーカー中で調製される。次いで、融解したＰＥＧ塩基を、メスカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩／遊離塩基混合物を含有する４００ｍＬビーカーに、３０．０ｇの総重量まで添加する。ビーカーをホットプレート上に置き、撹拌棒を回転させる。透過促進剤、安定剤、凍結乾燥賦形剤、崩壊剤、マスキング剤、香味剤、結合剤、甘味剤、苦味剤、テクスチャー剤、湿潤剤、分散剤、または追加の緩衝剤を含む任意の追加の成分を添加し、すべての活性成分が溶解するまで混合物を回転させる。
次いで、トローチ混合物を型に注ぎ、混合物をそれぞれ２８トローチの－Ｉｇに分割し、スパチュラで均一化し、乾燥させる。トローチの上部は、融解し始めるまでヘアドライヤーを用いてゆっくりと加熱される。余分なものは、ガイドとして鋳型の格子を使用して、清潔な曲げスパチュラで均等に掻き取られる。余分なものは、いずれかの穴を満たすために使用し、各ロゼンジを均等な剤形にするようにならされる。これは、２～３回繰り返される必要があり得る。平らになったら、表面をわずかに加熱して仕上げる。次いで、金型を湿潤布で外側から洗浄する。
次いで、トローチを対象に舌下投与する。トローチは対象の口内で溶解し、メスカリンは対象の唾液中に放出される。追加の遊離塩基メカリンは、唾液のｐＨ（～ｐＨ７）に厳密に適合するように、溶解時に組成物のｐＨを調節するように作用する。余分な遊離塩基メカリンは、ＳＢＥＢＣＤ塩からのプロトン化されたメカリンの酸性性質にうまく対抗する。唾液中では、可溶量の遊離塩基メカリンが、シクロデキストリンから溶出することによっても、遊離塩基メカリンの直接溶解によっても、より少ない程度で、粘膜吸収のために溶解する。次いで、可溶化した非イオン化メスカリンを鼻粘膜に吸収させる。これは、より多くの遊離塩基メカリンが溶液中およびシクロデキストリンの内部との錯体形成の両方で可溶化されるように、可溶化の平衡を変動させる。この動的緩衝および可溶化プロセスは、２つの機構、メスカリンのプロトン化／塩形成（イオン形成による可溶化）および遊離塩基メスカリンの錯化によって駆動される。したがって、平衡によって駆動されるこれらの連続効果は、化合物の吸収を増加させ、高濃度の薬物製品を、薬物製品が密集した製剤で送達することを可能にする。
ＳＢＥＢＣＤのシクロデキストリンコア内の非イオン化メスカリンおよび余分な遊離塩基メスカリンも存在することを示す、システムのバイオアベイラビリティの増加および緩衝能の増強をもたらすこれらの効果の根底にある機構を図１６に示す。非イオン化メカリンは、まずシクロデキストリンから唾液中に放出され、次いで粘膜吸収を介して吸収される。いったん吸収されると、系の平衡は変動し、より多くの遊離塩基メスカリンが、直接、またはより実質的に、シャトル様機構において、占有されていないシクロデキストリンコアとの付加的錯体化を通してのいずれかで、唾液中で溶解されることを可能にする。さらなる遊離塩基メカリンが系に可溶化するにつれて、塩形態に存在するプロトン化されたメカリン分子の酸性度は、より多くの遊離塩基化合物が可溶化するにつれて中和され続けるので、製剤の所望の生理学的に許容可能なｐＨが維持される。次いで、このプロセスは、全てのメスカリンが吸収されるまで繰り返され、無痛かつ有効な舌下投与の成功をもたらす。これはまた、余分な遊離塩基薬物化合物を伴わない投与形態と比較してｐＨを上昇させ続けることができる動的緩衝化の形態を生成し、したがって、メスカリン－ＳＢＥＢＣＤ塩と会合したイオン化メスカリン分子が、高度に可溶化された状態にある間であっても脱プロトン化または非イオン化されることを可能にし、粘膜下吸収能力および速度を増加させる。メスカリンＨＣｌから作製された同様のトローチ製剤における同様の用量と比較して、耐容性、バイオアベイラビリティ、および溶解度はすべて、シクロデキストリンコア内で錯体化されたＳＢＥＣＤ－塩錯体および遊離塩基メスカリンに起因して増強される。
実施例１７．ラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩の調製
ラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩を、スキーム１１に示す基本プロトコルに従って調製する。本明細書に提供されるプロトコルは、安定した高濃度ラセモルファン溶液を調製するために使用される。この溶液は、皮下製剤における使用のために、生理学的レベル（～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に近い浸透圧およびラセモルファンのｐＫａ値の緩衝能の下限範囲（～２ｐＨ単位以下）に近いｐＨに調整することができる。あるいは、水溶液を凍結乾燥して液体を除去し、ラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩を固体形態で残し、次いでこれを任意の後続の所望の製剤に使用することができる。
ラセモルファンＳＢＥＢＣＤ塩の調製のための実験手順
ＨＰＬＣグレード溶媒は、特に断りのない限り、全ての手順を通して使用される。材料は、商業的供給業者から供給され、別段の記載がない限り、そのままで使用される。等価点を０．５Ｍ水酸化ナトリウムでの滴定によって決定し、データをプリズム８で分析する。
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）
Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｇａｎｄ）（医薬品グレード）から購入することができる。水分含量をカールフィッシャー分析によって検証する。Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）は、１分子当たり平均６．５個のスルホブチル基および２，１６３の平均ＭＷを有するポリスルホブチル化β－シクロデキストリンナトリウム形態である。
ラセモルファンＨＣｌ
所望の製造業者から購入し、さらに精製することなく使用することができる。遊離塩基ラセモルファンを、濃水酸化ナトリウムを用いてＨＣｌ塩から調製し、真空濾過によって単離する。
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸の合成。
アンバーライトＩＲ１２０水素形態樹脂（１９８ｇ、４．４ｍｅｑ／ｇ、２０当量）をＨＰＬＣグレードの水（４００ｍＬ）に５分間浸漬し、カラム（直径４０ｍｍ）に充填する。樹脂を２カラム体積のＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、試料を適用する前に圧縮空気を１０分間適用することによって完全に乾燥させた。１５％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（９０ｍＬ）の溶液をカラムに適用し、重力によってエルレンマイヤーフラスコに流す。重力流が停止すると、圧縮空気を使用して残りの体積を１０分間溶出する。溶離液を－２０°Ｃで凍結させ、凍結乾燥させ、高真空（＜０．０１ｍｍＨｇ）で３時間さらに乾燥させる。毎時間、固体を真空から取り出し、粉砕し、次いで真空下に戻す。固体の最終含水量をカールフィッシャー滴定により決定する。得られた白色で自由流動性の光沢のある固体を箔で包んだシンチレーションバイアル中に－２０°Ｃで保存する。
ラセモルファン遊離塩基
ラセモルファン塩酸塩をｄＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させる。追加の塩基がさらなる沈殿をもたらさないように過剰の塩基を添加する。２０分間静置した後、沈殿物を重力濾過によって収集し、３００ｍＬのＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、真空下で乾燥させる。純度をＨＰＬＣにより、含水量をカールフィッシャー分析により確認する。同一性は、ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳによって決定される。
ラセモルファン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の合成
上記で調製したＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸（実際の濃度を確認するために水分を補正した）を、テフロン撹拌棒を備えた試験管中のＨＰＬＣグレードの水に溶解する。溶液を激しく撹拌し、ラセモルファン遊離塩基（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸の酸性官能基当たり１当量）をスパチュラを介して約２０～４０ｍｇの分量で添加し、次の分量を加える前に、各分量を完全に溶解させた。固体を必要に応じて撹拌して溶解を促進する。添加が完了したら、２Ｍ水酸化ナトリウムを、ｐＨがラセモルファンのｐＫａ未満の約２ｐＨ単位まで上昇するまで少量ずつ添加し、この時点で、ほぼ全て（約９９％）のラセモルファンがプロトン化される。溶液を０．４５μＭナイロンフィルターでシリンジ濾過し、周囲空気下で試験管に保存し、アルミニウム箔で包む。体積の一部を凍結乾燥して、ラセモルファン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の粉末を生成する。この得られた粉末を周囲条件下で観察して、あらゆる湿潤、変色、または他の観察可能な変化を観察する。ラセモルファン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩を含有する溶液の残りの体積を、目に見える変化について同様にモニタリングする。試料はまた、経時的な安定性を確認するためにＨＰＬＣによって定期的にモニタリングされる。得られたラセモルファン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の構造を図１７に示す。
実施例１８．遊離塩基ラセモルファンがＳＢＥＢＣＤ中に複合されたラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩の調製
本明細書で提供される錯化剤／オピオイドの塩形態はまた、追加のモル当量の遊離塩基オピオイドを組み込むように適合させることができる。例えば、錯化剤がＳＢＥＢＣＤなどのシクロデキストリンである場合、シクロデキストリンの内部は追加のオピオイド分子を組み込むことができる。このような錯体の例示的な説明は、シクロデキストリンの内部にラセモルファンのさらなる非荷電分子を組み込むように修飾された、実施例１に記載のラセモルファン／ＳＢＥＢＣＤ塩錯体を示す図１８に見ることができる。このような錯体は、医薬組成物において使用される場合、投与時のオピオイドの溶解度の増加、オピオイドのバイオアベイラビリティの増加を含むさらなる利益を有することができ、遊離塩基オピオイドの存在は、遊離塩基オピオイドが塩錯体のプロトン化されたオピオイドの酸性官能基のいくつかを中和するので、医薬組成物の送達時により生体適合性のｐＨを達成することを可能にする緩衝系を作り出すように作用することができる。
このような錯体は、様々な方法で作製することができ、そのうちのいくつかを以下の実施例によって示す。追加のオピオイド分子がシクロデキストリンの中心に組み込まれた混合物を調製するための添加する塩錯体の遊離塩基オピオイドに対する適切な比を確認するために、塩錯体の分子量を決定することが必要である。これは、出発物質の既知の分子量ならびに錯化剤およびオピオイドの化学量論から容易に計算することができる。例えば、実施例１においてラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩を調製するために使用されるＳＢＥＢＣＤは、１分子当たり平均６．５個のスルホブチル基を有するので、得られる塩は、シクロデキストリン分子ごとに平均６．５個のラセモルファン分子を有し、平均分子量が－３６３０ダルトンの塩をもたらす。この値は、以下のように計算することができる、ＳＢＥＢＣＤの平均分子量（平均分子量２，１６３）から、除去されたナトリウム原子の重量（６．５×２２．９９ダルトン）を差し引き、ラセモルファン分子の重量（６．５×２５７．３７ダルトン）および追加の水素原子の重量（６．５×１．０１ダルトン）を加える。約３６９０ダルトンの平均分子量を得る。さらに、得られた塩中の任意の残留水は、カールフィッシャー分析などの適切な手順によって測定することができる。
本実施例に記載される錯体は、限定されないが、以下に記載される手順を含む、任意の好適な方法によって調製することができる。
物理的混合法
必要モル量（１：１）の遊離塩基ラセモルファン（７０ｍｇ）および実施例１で調製した凍結乾燥ラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩（１．０ｇ）を正確に秤量し、激しく摩砕しながら乳鉢で約３時間完全に混合する。次いで、混合物をふるいに通し、さらに使用するまで気密容器に保存する。
混練方法
必要量の遊離塩基ラセモルファン（７０ｍｇ）および実施例１７で調製した凍結乾燥ラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩（１．０ｇ）を正確に秤量する（モル比１：１をもたらす）。凍結乾燥したラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩の均質なペーストを、乳鉢中で、水メタノール（１：１）を少量の混合物に加えることによって調製する。次いで、遊離塩基ラセモルファン粉末をペーストに少しずつ添加し、３時間連続混練する。適切な量の水メタノール混合物を添加して、ペーストの適切な稠度を維持する。次いで、このペーストを熱風オーブン中で２４時間乾燥させる。次いで、乾燥した錯体を粉末化し、ふるいにかけ、次いで、さらなる使用まで気密容器に保存する。
共沈法
実施例１７で調製した遊離塩基ラセモルファン（７０ｍｇ）および凍結乾燥ラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩（１．０ｇ）の量を、それぞれメタノールおよび水に別々に溶解する。遊離塩基ラセモルファンの溶液をシクロデキストリン含有溶液に滴下する。内容物を６時間連続的に撹拌し、その時点でそれらを高温で４８時間乾燥させ、収集し、さらなる使用まで気密容器に保存する。
溶媒蒸発法
遊離塩基ラセモルファン（７０ｍｇ）を室温で適切な有機溶媒（例えばメタノール）に溶解する。実施例１で調製した凍結乾燥ラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩（１．０ｇ）の必要量を熱水に溶解し、１時間にわたり連続的に撹拌しながら溶液に滴下する。次いで、得られた錯体を濾過し、真空下で乾燥させる。次いで、得られた固体塊を真空下でデシケーター中に一定重量まで保存する。乾燥した生成物を取り出し、ふるいにかけ、次いで密閉した気密容器に保存する。
結果の包含錯体の特徴解析
次いで、得られた塩／包含錯体を、薬物含量、溶解度、および安定性について特徴解析する。試料は、得られる包接錯体が所望の量のラセモルファンを有し、後の使用のために適切に安定であることを確実にするために、様々な時点で適切な分析技術（例えば、錯体中の薬物の共沈、物理的混合物の走査電子顕微鏡法、ＩＲスペクトル分析、示差走査熱量測定、Ｘ線回折またはＸ線粉末回折、および溶解／ＨＰＬＣ分析）によって分析される。このような包接錯体は、直接投与するか、またはさらなる製剤中で使用することができる。
代替調製法
上記の方法に加えて、本明細書に記載される塩－包含錯体の調製のための代替方法が利用可能である。例えば、包接錯体の調製は、遊離酸錯化剤を形成する前に調製することができ、次いで、それを使用して、後の工程において過剰な遊離塩基オピオイドを中和する。あるいは、塩および錯体の調製は、ワンポット反応スキームにおいて同時に形成され得ることが企図される。
実施例１９．レボルファノール－ＳＢＥＢＣＤ塩の調製
レボルファノール－ＳＢＥＢＣＤ塩を、スキーム１２に示す基本プロトコルに従って調製する。本明細書で提供されるプロトコルは、安定した高濃度レボルファノール溶液を調製するために使用される。この溶液は、皮下製剤における使用のために、生理学的レベル（～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に近い浸透圧およびレボルファノールのｐＫａ値の緩衝能の下限範囲（～２ｐＨ単位以下）に近いｐＨに調整することができる。あるいは、水溶液を凍結乾燥して液体を除去し、レボルファノール－ＳＢＥＢＣＤ塩を固体形態で残し、次いでこれを任意の後続の所望の製剤に使用することができる。
レボルファノールＳＢＥＢＣＤ塩の調製のための実験手順
ＨＰＬＣグレード溶媒は、特に断りのない限り、全ての手順を通して使用される。材料は、商業的供給業者から供給され、別段の記載がない限り、そのままで使用される。等価点を０．５Ｍ水酸化ナトリウムでの滴定によって決定し、データをプリズム８で分析する。
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸
実施例１７に記載されるように調製した。
レボルファノールＨＣｌ
所望の製造業者から購入し、さらに精製することなく使用することができる。遊離塩基レボルファノールを、濃水酸化ナトリウムを用いてＨＣｌ塩から調製し、真空濾過によって単離する。
レボルファノール遊離塩基
レボルファノール塩酸塩をｄＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させる。追加の塩基がさらなる沈殿をもたらさないように余分な塩基を添加する。２０分間静置した後、沈殿物を重力濾過によって収集し、３００ｍＬのＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、真空下で乾燥させる。純度をＨＰＬＣにより、含水量をカールフィッシャー分析により確認する。同一性は、ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳによって決定される。
Ｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の合成
上記で調製したＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸（実際の濃度を確認するために水分を補正した）を、テフロン撹拌棒を備えた試験管中のＨＰＬＣグレードの水に溶解する。溶液を激しく撹拌し、レボルファノール遊離塩基（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸の酸性官能基当たり１当量）をスパチュラを介して約２０～４０ｍｇの分量で添加し、次の分量を加える前に、各分量を完全に溶解させた。固体を必要に応じて撹拌して溶解を促進する。添加が完了したら、２Ｍ水酸化ナトリウムを、ｐＨがレボルファノールのｐＫａ未満の約２ｐＨ単位まで上昇するまで少量ずつ添加し、その時点でレボルファノールのほぼ全て（約９９％）がプロトン化される。溶液を０．４５μＭナイロンフィルターでシリンジ濾過し、周囲空気下で試験管に保存し、アルミニウム箔で包む。体積の一部を凍結乾燥して、レボルファノール－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の粉末を生成する。この得られた粉末を周囲条件下で観察して、あらゆる湿潤、変色、または他の観察可能な変化を観察する。レボルファノール－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩を含有する溶液の残りの体積を、目に見える変化について同様にモニタリングする。試料はまた、経時的な安定性を確認するためにＨＰＬＣによって定期的にモニタリングされる。得られたレボルファノール－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の構造を図１９に示す。
実施例２０．ラセメトルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩の調製
ラセメトルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩を、スキーム１３に示す基本プロトコルに従って調製する。本明細書で提供されるプロトコルは、安定した高濃度ラセメトルファン溶液を調製するために使用される。この溶液は、皮下製剤における使用のために、生理学的レベル（～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に近い浸透圧およびラセメトルファンのｐＫａ値の緩衝能の下限範囲（～２ｐＨ単位以下）に近いｐＨに調整することができる。あるいは、水溶液を凍結乾燥して液体を除去し、ラセメトルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩を固体形態で残し、次いでこれを任意の後続の所望の製剤に使用することができる。
ラセメトルファンＳＢＥＢＣＤ塩の調製のための実験手順
ＨＰＬＣグレード溶媒は、特に断りのない限り、全ての手順を通して使用される。材料は、商業的供給業者から供給され、別段の記載がない限り、そのままで使用される。等価点を０．５Ｍ水酸化ナトリウムでの滴定によって決定し、データをプリズム８で分析する。
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸
実施例１に記載されるように調製した。
ラセメトルファンＨＣｌ
所望の製造業者から購入し、さらに精製することなく使用することができる。遊離塩基ラセメトルファンを、濃水酸化ナトリウムを用いてＨＣｌ塩から調製し、真空濾過によって単離する。
ラセメトルファン遊離塩基
ラセメトルファン塩酸塩をｄＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させる。追加の塩基がさらなる沈殿をもたらさないように余分な塩基を添加する。２０分間静置した後、沈殿物を重力濾過によって収集し、３００ｍＬのＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、真空下で乾燥させる。純度をＨＰＬＣにより、含水量をカールフィッシャー分析により確認する。同一性は、ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳによって決定される。
ラセメトルファン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の合成
上記で調製したＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸（実際の濃度を確認するために水分を補正した）を、テフロン撹拌棒を備えた試験管中のＨＰＬＣグレードの水に溶解する。溶液を激しく撹拌し、ラセメトルファン遊離塩基（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸の酸性官能基当たり１当量）をスパチュラを介して約２０～４０ｍｇの分量で添加し、次の分量を加える前に、各分量を完全に溶解させた。固体を必要に応じて撹拌して溶解を促進する。添加が完了したら、２Ｍ水酸化ナトリウムを、ｐＨがラセメトルファンのｐＫａ未満の約２ｐＨ単位まで上昇するまで少量ずつ添加し、その時点で、ほぼ全て（約９９％）のラセメトルファンがプロトン化される。溶液を０．４５μＭナイロンフィルターでシリンジ濾過し、周囲空気下で試験管に保存し、アルミニウム箔で包む。体積の一部を凍結乾燥して、ラセメトルファン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の粉末を生成する。この得られた粉末を周囲条件下で観察して、あらゆる湿潤、変色、または他の観察可能な変化を観察する。ラセメトルファン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩を含有する溶液の残りの体積を、目に見える変化について同様にモニタリングする。試料はまた、経時的な安定性を確認するためにＨＰＬＣによって定期的にモニタリングされる。得られたラセメトルファン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の構造を図２０に示す。
実施例２１．フェンタニル－ＳｕＡＣＤ塩の調製
ラセメトルファンコハク酸アルファ－シクロデキストリン（ＳｕＡＣＤ）塩を、スキーム１４に示す基本プロトコルに従って調製する。本明細書で提供されるプロトコルは、安定した高濃度フェンタニル溶液を調製するために使用される。この溶液は、皮下製剤における使用のために、生理学的レベル（～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に近い浸透圧およびフェンタニルのｐＫａ値の緩衝能の下限範囲（～２ｐＨ単位以下）に近いｐＨに調整することができる。あるいは、水溶液を凍結乾燥して液体を除去し、フェンタニル－ＳｕＡＣＤ塩を固体形態で残し、次いでこれを任意の後続の所望の製剤に使用することができる。
フェンタニルＳｕＡＣＤ塩の調製のための実験手順
ＨＰＬＣグレード溶媒は、特に断りのない限り、全ての手順を通して使用される。材料は、商業的供給業者から供給され、別段の記載がない限り、そのままで使用される。等価点を０．５Ｍ水酸化ナトリウムでの滴定によって決定し、データをプリズム８で分析する。
ＳｕＡＣＤ
Ａｒａｃｈｅｍ（Ｍ）Ｓｄｎ Ｂｈｄから購入することができる（Ａｒａｃｈｅｍ）（医薬品グレード）。水分含量をカールフィッシャー分析によって検証する。ＳｕＡＣＤは、１分子当たり平均約４個のスクシニル基および約１３００の平均ＭＷを有するポリスクシニル化α－シクロデキストリンナトリウム型である。
ＳｕＡＣＤ酸
アンバーライトＩＲ１２０水素型樹脂（１９８ｇ、４．４ｍｅｑ／ｇ、２０当量）をＨＰＬＣグレードの水（４００ｍＬ）に５分間浸漬し、カラム（直径４０ｍｍ）に充填する。樹脂を２カラム体積のＨＰＬＣグレード水で洗浄し、圧縮空気を１０分間適用することによって完全に乾燥させた後、試料を適用する。１５％ＳｕＡＣＤ（９０ｍＬ）の溶液をカラムに適用し、重力によってエルレンマイヤーフラスコに流す。重力流が停止すると、圧縮空気を使用して残りの体積を１０分間溶出する。溶離液を－２０°Ｃで凍結させ、凍結乾燥させ、高真空（＜０．０１ｍｍＨｇ）で３時間さらに乾燥させる。毎時間、固体を真空から取り出し、粉砕し、次いで真空下に戻す。固体の最終含水量をカールフィッシャー滴定により決定する。得られた白色で自由流動性の光沢のある固体を箔で包んだシンチレーションバイアル中に－２０°Ｃで保存する。
フェンタニルＨＣｌ
所望の製造業者から購入し、さらに精製することなく使用することができる。濃水酸化ナトリウムを用いてＨＣｌ塩から遊離塩基フェンタニルを調製し、真空濾過によって単離する。
フェンタニル遊離塩基
塩酸フェンタニルをｄＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、沈殿物が形成されるまで２Ｍ ＮａＯＨを撹拌しながら添加する。追加の塩基がさらなる沈殿をもたらさないように余分な塩基を添加する。２０分間静置した後、沈殿物を重力濾過によって収集し、３００ｍＬのＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、真空下で乾燥させる。純度をＨＰＬＣにより、含水量をカールフィッシャー分析により確認する。同一性は、ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳによって決定される。
フェンタニル－ＳｕＡＣＤ塩の合成
上記で調製したＵＡＣＤ酸（実際の濃度を確認するために水分を補正した）を、テフロン撹拌棒を備えた試験管中のＨＰＬＣグレードの水に溶解する。溶液を激しく撹拌し、フェンタニル遊離塩基（ＳｕＡＣＤ酸の酸性官能基当たり１当量）を、約２０～４０ｍｇの分量でスパチュラを介して添加し、次の分量を加える前に、各分量を完全に溶解させた。固体を必要に応じて撹拌して溶解を促進する。添加が完了したら、ｐＨがフェンタニルのｐＫａ未満の約２ｐＨ単位まで上昇するまで、２Ｍ水酸化ナトリウムを少量ずつ添加し、この時点で、ラセメトルファンのほぼすべて（約９９％）がプロトン化される。溶液を０．４５μＭナイロンフィルターでシリンジ濾過し、周囲空気下で試験管に保存し、アルミニウム箔で包む。体積の一部を凍結乾燥して、フェンタニル－ＳｕＡＣＤ塩の粉末を生成する。この得られた粉末を周囲条件下で観察して、あらゆる湿潤、変色、または他の観察可能な変化を観察する。フェンタニル－ＳｕＡＣＤ塩を含有する溶液の残りの体積を、目に見える変化について同様にモニタリングする。試料はまた、経時的な安定性を確認するためにＨＰＬＣによって定期的にモニタリングされる。得られたフェンタニル－ＳｕＡＣＤ塩の構造を図２１に示す。
実施例２２．ブプレノルフィン－ＣＭＧＣＤ塩の調製
ブプレノルフィン－カルボキシメチル－γ－シクロデキストリン（ＣＭＧＣＤ）塩を、スキーム１５に示す基本プロトコルに従って調製する。本明細書で提供されるプロトコルは、安定した高濃度ブプレノルフィン溶液を調製するために使用される。この溶液は、皮下製剤における使用のために、生理学的レベル（～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に近い浸透圧およびブプレノルフィンのｐＫａ値の緩衝能の下限範囲（～２ｐＨ単位以下）に近いｐＨに調整することができる。あるいは、水溶液を凍結乾燥して液体を除去し、ブプレノルフィン－ＣＭＧＣＤ塩を固体形態で残し、次いでこれを任意の後続の所望の製剤に使用することができる。
ブプレノルフィン－ＣＭＧＣＤ塩の調製のための実験手順
ＨＰＬＣグレード溶媒は、特に断りのない限り、全ての手順を通して使用される。材料は、商業的供給業者から供給され、別段の記載がない限り、そのままで使用される。等価点を０．５Ｍ水酸化ナトリウムでの滴定によって決定し、データをプリズム８で分析する。
ＣＭＧＣＤ
Ａｒａｃｈｅｍ（Ｍ）Ｓｄｎ Ｂｈｄ（Ａｒａｃｈｅｍ）から購入することができる。水分含量をカールフィッシャー分析によって検証する。ＣＭＧＣＤは、カルボキシメチル化γ－シクロデキストリンナトリウム形態であり、分子当たり平均約４個のカルボキシメチル基および約１６００の平均ＭＷを有する。
ＣＭＧＣＤ酸
アンバーライトＩＲ１２０水素形態樹脂（１９８ｇ、４．４ｍｅｑ／ｇ、２０当量）をＨＰＬＣグレードの水（４００ｍＬ）に５分間浸漬し、カラム（直径４０ｍｍ）に充填する。樹脂を２カラム体積のＨＰＬＣグレード水で洗浄し、圧縮空気を１０分間適用することによって完全に乾燥させた後、試料を適用する。１５％ＣＭＧＣＤ（９０ｍＬ）の溶液をカラムに適用し、重力によってエルレンマイヤーフラスコに流す。重力流が停止すると、圧縮空気を使用して残りの体積を１０分間溶出する。溶離液を－２０°Ｃで凍結させ、凍結乾燥させ、高真空（＜０．０１ｍｍＨｇ）で３時間さらに乾燥させる。毎時間、固体を真空から取り出し、粉砕し、次いで真空下に戻す。固体の最終含水量をカールフィッシャー滴定により決定する。得られた固体をホイルで包んだシンチレーションバイアル中に－２０°Ｃで保存する。
ブプレノルフィンＨＣｌ
所望の製造業者から購入し、さらに精製することなく使用することができる。遊離塩基ブプレノルフィンを、濃水酸化ナトリウムを用いてＨＢｒ塩から調製し、真空濾過によって単離する。
ブプレノルフィン遊離塩基
ブプレノルフィン塩酸塩をｄＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させる。追加の塩基がさらなる沈殿をもたらさないように余分な塩基を添加する。２０分間静置した後、沈殿物を重力濾過によって収集し、３００ｍＬのＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、真空下で乾燥させる。純度をＨＰＬＣにより、含水量をカールフィッシャー分析により確認する。同一性は、ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳによって決定される。
ブプレノルフィンＣＭＧＣＤ塩の合成
上記で調製したＣＭＧＣＤ酸（実際の濃度を確認するために水分を補正した）を、テフロン撹拌棒を備えた試験管中のＨＰＬＣグレードの水に溶解する。溶液を激しく撹拌し、ブプレノルフィン遊離塩基（ＣＭＧＣＤ酸の酸性官能基当たり１当量）を、約２０～４０ｍｇの分量でスパチュラを介して添加し、次の分量を加える前に、各分量を完全に溶解させた。固体を必要に応じて撹拌して溶解を促進する。添加が完了したら、２Ｍ水酸化ナトリウムを、ｐＨがブプレノルフィンのｐＫａ未満の約２ｐＨ単位まで上昇するまで少量ずつ添加し、その時点でブプレノルフィンのほぼすべて（約９９％）がプロトン化される。溶液を０．４５μＭナイロンフィルターでシリンジ濾過し、周囲空気下で試験管に保存し、アルミニウム箔で包む。体積の一部を凍結乾燥して、ブプレノルフィン－ＣＭＧＣＤ塩の粉末を生成する。この得られた粉末を周囲条件下で観察して、あらゆる湿潤、変色、または他の観察可能な変化を観察する。ブプレノルフィン－ＣＭＧＣＤ塩を含有する溶液の残りの体積を、目に見える変化について同様にモニタリングする。試料はまた、経時的な安定性を確認するためにＨＰＬＣによって定期的にモニタリングされる。得られたブプレノルフィン－ＣＭＧＣＤ塩の構造を図２２に示す。
実施例２３．ラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩および遊離塩基ラセモルファンを含むラセモルファンの舌下製剤
さらなるモル当量の遊離塩基ラセモルファン（７０ｍｇ）を含むラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩（実施例１７に示す方法と類似の方法を用いて調製した１．０ｇ）を利用して、実施例１８におけるように組成物を調製し、舌下トローチとして単位用量形態の舌下製剤のためにさらに製剤化する。そのような製剤の調製のための例示的なプロトコルは以下の通りである。
４００ｍＬビーカーを秤の上に置き、風袋を測定する。活性成分ラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩／遊離塩基混合物を添加する。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）塩基（例えば、ＰＥＧ１４５０）は、ホットプレート上に置かれた水浴中で溶融することによって、別個のビーカー中で調製される。次いで、融解したＰＥＧ塩基を、ラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩／遊離塩基混合物を含有する４００ｍＬビーカーに、３０．０ｇの総重量まで添加する。ビーカーをホットプレート上に置き、撹拌棒を回転させる。透過促進剤、安定剤、凍結乾燥賦形剤、崩壊剤、マスキング剤、香味剤、結合剤、甘味剤、苦味剤、テクスチャー剤、湿潤剤、分散剤、または追加の緩衝剤を含む任意の追加の成分を添加し、すべての活性成分が溶解するまで混合物を回転させる。
次いで、トローチ混合物を型に注ぎ、混合物をそれぞれ約１ｇの２８個のトローチに分け、スパチュラで平らにし、乾燥させる。トローチの上部は、融解し始めるまでヘアドライヤーを用いてゆっくりと加熱される。余分なものは、ガイドとして鋳型の格子を使用して、清潔な曲げスパチュラで均等に掻き取られる。余分なものは、いずれかの穴を満たしために使用され、各ロゼンジを均等な剤形にするためにならされる。これは、２～３回繰り返される必要があり得る。平らになったら、表面をわずかに加熱して仕上げる。次いで、金型を湿潤布で外側から洗浄する。
次いで、トローチを対象に舌下投与する。トローチは対象の口内で溶解し、ラセモルファンは対象の唾液中に放出される。追加の遊離塩基ラセモルファンは、唾液のｐＨ（～ｐＨ７）に厳密に適合するように、溶解時に組成物のｐＨを調節するように作用する。唾液において、可溶性遊離塩基ラセモルファンは、シクロデキストリンの中心からおよびラセモルファン塩から粘膜吸収のために遊離し、バイオアベイラビリティを増加させる。カプチゾール酸（例えば、ラセモルファンのプロトン化／塩形成および遊離塩基ラセモルファンの錯化）からの２つの作用機序の動的緩衝と平衡状態にある可溶化非イオン化ラセモルファンは、ラセモルファンＨＣｌよりも高いｐＨを維持するのに役立ち、薬物製品のより高い割合およびより迅速な粘膜吸収を可能にする。
バイオアベイラビリティの増加をもたらすこの２つのメカニズム効果を、ＳＢＥＢＣＤのシクロデキストリンコア内の非イオン化ラセモルファンを示す図２３に示す。これは、非イオン化ラセモルファンであり、唾液中に放出され、次いで、粘膜吸収を介して吸収される。次いで、唾液内の緩衝効果は、プロトン化されたラセモルファンを非イオン化状態に変換し、これは、占有されていないシクロデキストリンコアと錯体化して、難溶性遊離塩基形態の可溶化を補助することができる。次いで、このプロセスは、全てのラセモルファンが吸収されるまで繰り返され、その結果、痛みがなく、投与中の薬物分子の崩壊を防止する舌下投与が成功する。これはまた、高度に可溶化された状態であっても、ラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩に複合化されたイオン化ラセモルファン分子が脱プロトン化または非イオン化されることを可能にするためにｐＨをより高く維持することができる動的緩衝化の形態をもたらし、粘膜下吸収能の増加が懸念される。ラセモルファンＨＣｌから作製された類似のトローチ製剤における類似の用量と比較して、耐容性、バイオアベイラビリティ、および溶解度はすべて、シクロデキストリンコア内で錯体化されたＳＢＥＣＤ－塩錯体および遊離塩基ラセモルファンに起因して増強される。
実施例２４．ラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩および高モル当量遊離塩基ラセモルファンを含むラセモルファンの舌下製剤
ラセモルファン－ＳＢＳＢＣＤ塩を、実施例１７で調製した塩と同様に調製し、舌下トローチとして単位用量形態の舌下製剤にさらに加工する。ここでの舌下用製剤は、製剤中の遊離塩基ラセモルファンの実質的な過剰量（製剤中のラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩と比較して１０倍モル当量）を利用する。実質的な過剰の遊離塩基ラセモルファンは、本明細書に提供される化合物錯化剤塩を使用する他の製剤に勝る多数の利点を提供する。
１つの利点は、余分な遊離塩基化合物の存在が、投与時にインサイチュでｐＨ調整および緩衝化を可能にして組織ｐＨに対してより近く適合させることである。余分な遊離塩基分子の存在は、化合物がそれ自体の緩衝液として作用することを可能にし、したがって、塩錯体単独の投与と比較してｐＨを上昇させる。化合物をそれ自体の緩衝液として使用することによって、追加の基本成分を省くことができるので、過剰な重量オスモル濃度に達することなく、より多量の目的の化合物を適用することができる。
さらに、緩衝液として化合物を使用することにより、投与後に材料が関連する組織によって吸収される場合であっても、総投与単位（この場合、舌下用量であるが、この概念は、他の剤形、特に鼻腔内投与にも等しく適用可能である）が所望のｐＨを維持することが可能になる。化合物が組織によって吸収されるにつれて、他の遊離塩基分子は、物理的に許容可能なレベルまでｐＨを緩衝し続けるために存在したままである。いくつかの例では、余分な遊離塩基化合物の実質的な部分は、特に遊離塩基化合物がわずかにしか溶解しない場合に、特定の量の化合物が粘膜に吸収された後にのみ投与後に溶解し得る。そのような場合、化合物の吸収は、化合物が吸収される際の化合物の溶解の平衡を推進し、したがって、所望の生理学的に耐容可能なｐＨを維持するための適切な緩衝液として作用するために、所望の量の遊離塩基化合物のみがいつでも存在することを保証する。
最後に、余分な遊離塩基化合物の存在は、薬物生成物化合物が経時的に吸収されるにつれてシクロデキストリン内の錯化部位を連続的に占有することができる活性化合物の一貫した供給源を提供するという利点を有する。製剤中のシクロデキストリンは、化合物のシャトルとして作用し、化合物の可溶化を助け、次いでそれを身体に吸収させることができる。シクロデキストリンは、この錯化／可溶化プロセスを化合物のさらなる分子で繰り返して、残存する過剰な遊離塩基の可溶化を補助することができる。
実施例プロトコル
必要量の遊離塩基ラセモルファン（７００ｍｇ、ＳＢＥＢＣＤの量と比較して１０倍モル過剰）および実施例１７の塩と同様に調製した凍結乾燥ラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩（１．０ｇ）を正確に秤量する（得られた１０：１の遊離塩基ラセモルファンのモル比：ＳＢＥＢＣＤ）。凍結乾燥したラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩の均質なペーストを、水：エタノール（１：１）を少量の混合物に添加することによって、乳鉢で調製する。次いで、遊離塩基ラセモルファン粉末をペーストに少しずつ添加し、３時間連続混練する。適切な量の水エタノール混合物を添加して、ペーストの適切な稠度を維持する。次いで、このペーストを熱風オーブン中で２４時間乾燥させる。次いで、乾燥した錯体を粉末化し、ふるいにかけ、次いで、さらなる使用まで気密容器に保存する。
次いで、余分な遊離塩基ラセモルファンを含む乾燥錯体を、舌下用トローチとして単位用量形態で舌下用に製剤化する。そのような製剤の調製のための例示的なプロトコルは以下の通りである。
４００ｍＬビーカーを秤の上に置き、風袋を測定する。上記で調製した活性成分ラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩／遊離塩基混合物を添加する。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）塩基（例えば、ＰＥＧ１４５０）は、ホットプレート上に置かれた水浴中で溶融することによって、別個のビーカー中で調製される。次いで、融解したＰＥＧ塩基を、ラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩／遊離塩基混合物を含有する４００ｍＬビーカーに、３０．０ｇの総重量まで添加する。ビーカーをホットプレート上に置き、撹拌棒を回転させる。透過促進剤、安定剤、凍結乾燥賦形剤、崩壊剤、マスキング剤、香味剤、結合剤、甘味剤、苦味剤、テクスチャー剤、湿潤剤、分散剤、または追加の緩衝剤を含む任意の追加の成分を添加し、すべての活性成分が溶解するまで混合物を回転させる。
次いで、トローチ混合物を型に注ぎ、混合物をそれぞれ約１ｇの２８個のトローチに分け、スパチュラで平らにし、乾燥させる。トローチの上部は、融解し始めるまでヘアドライヤーを用いてゆっくりと加熱される。余分なものは、ガイドとして鋳型の格子を使用して、清潔な曲げスパチュラで均等に掻き取られる。余分なものは、任意の穴を満たし、各ロゼンジを均等な剤形に均等に排出するために使用される。これは、２～３回繰り返される必要があり得る。平らになったら、表面をわずかに加熱して仕上げる。次いで、金型を湿潤布で外側から洗浄する。
次いで、トローチを対象に舌下投与する。トローチは対象の口内で溶解し、ラセモルファンは対象の唾液中に放出される。追加の遊離塩基ラセモルファンは、唾液のｐＨ（～ｐＨ７）に厳密に適合するように、溶解時に組成物のｐＨを調節するように作用する。余分な遊離塩基ラセモルファンは、ＳＢＥＢＣＤ塩からのプロトン化されたラセモルファンの酸性性質にうまく対抗する。唾液中では、可溶量の遊離塩基ラセモルファンは、シクロデキストリンから溶出することによっても、遊離塩基ラセモルファンの直接溶解によっても、より少ない程度で、粘膜吸収のために溶解する。次いで、可溶化した非イオン化ラセモルファンを鼻粘膜に吸収させる。これは、より多くの遊離塩基ラセモルファンが、溶液中およびシクロデキストリンの内部との錯体形成を介して可溶化されるように、可溶化の平衡を変動させる。この動的緩衝および可溶化プロセスは、２つの作用機序によって駆動される、ラセモルファンのプロトン化／塩形成（イオン形成による可溶化）および遊離塩基ラセモルファンの錯化。したがって、平衡によって駆動されるこれらの連続効果は、化合物の吸収を増加させ、高濃度の薬物製品を、薬物製品が密集した製剤で送達することを可能にする。
ＳＢＥＢＣＤのシクロデキストリンコア内の非イオン化ラセモルファンおよび余分な遊離塩基ラセモルファンも存在することを示す、システムの生物学的利用能の増大および緩衝能の増強をもたらすこれらの効果の根底にある機構を図２４に示す。非イオン化ラセモルファンは、最初にシクロデキストリンから唾液中に放出され、次いで粘膜吸収を介して吸収される。いったん吸収されると、系の平衡は変動し、より多くの遊離塩基ラセモルファンが、直接、またはより実質的に、シャトル様機構において、占有されていないシクロデキストリンコアとの追加の錯体化を通して、唾液中で溶解されることを可能にする。さらなる遊離塩基ラセモルファンが系に可溶化するにつれて、塩形態に存在するプロトン化されたラセモルファン分子の酸性度は、より多くの遊離塩基化合物が可溶化するにつれて中和され続けるので、製剤の所望の生理学的に許容可能なｐＨが維持される。次いで、このプロセスは、全てのラセモルファンが吸収されるまで繰り返され、その結果、無痛かつ有効な舌下投与が成功する。これはまた、余分な遊離塩基薬物化合物を伴わない投与形態と比較してｐＨを上昇させ続けることができる動的緩衝の形態を生成し、したがって、ラセモルファン－ＳＢＥＢＣＤ塩と会合したイオン化ラセモルファン分子が、高度に可溶化された状態にある間であっても脱プロトン化または非イオン化されることを可能にし、粘膜下吸収能力および速度を増加させる。ラセモルファンＨＣｌから作製された類似のトローチ製剤における類似の用量と比較して、耐容性、バイオアベイラビリティ、および溶解度はすべて、シクロデキストリンコア内で錯体化されたＳＢＥＣＤ－塩錯体および遊離塩基ラセモルファンに起因して増強される。
実施例２５．３－メチルメタカチノンＳＢＥＢＣＤ塩の調製
３－メチルメタカチノンＳＢＥＢＣＤ塩を、スキーム１６に示す基本プロトコルに従って調製する。本明細書で提供されるプロトコルは、安定した高濃度の３－メチルメタカチノン溶液を調製するために使用される。この溶液は、皮下製剤における使用のために、生理学的レベル（～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に近い浸透圧および３－メチルメタカチノンのｐＫａ値の緩衝能の下限範囲（～２ｐＨ単位以下）に近いｐＨに調整することができる。あるいは、水溶液を凍結乾燥して液体を除去し、３－メチルメタカチノンＳＢＥＢＣＤ塩を固体形態で残し、次いでこれを任意の後続の所望の製剤に使用することができる。
３－メチルメタカチノンＳＢＥＢＣＤ塩の調製のための実験手順
ＨＰＬＣグレード溶媒は、特に断りのない限り、全ての手順を通して使用される。材料は、商業的供給業者から供給され、別段の記載がない限り、そのままで使用される。等価点を０．５Ｍ水酸化ナトリウムでの滴定によって決定し、データをプリズム８で分析する。
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）
Ｌｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｇａｎｄ）（医薬品グレード）から購入することができる。水分含量をカールフィッシャー分析によって検証する。Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）は、１分子当たり平均６．５個のスルホブチル基および２，１６３の平均ＭＷを有するポリスルホブチル化β－シクロデキストリンナトリウム形態である。
３－メチルメタカチノンＨＣｌ
所望の製造業者から購入し、さらに精製することなく使用することができる。濃水酸化ナトリウムを用いてＨＣｌ塩から遊離塩基３－メチルメタカチノンを調製し、真空濾過によって単離する。
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸の合成。
アンバーライトＩＲ１２０水素形態樹脂（１９８ｇ、４．４ｍｅｑ／ｇ、２０当量）をＨＰＬＣグレードの水（４００ｍＬ）に５分間浸漬し、カラム（直径４０ｍｍ）に充填する。樹脂を２カラム体積のＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、試料を適用する前に圧縮空気を１０分間適用することによって完全に乾燥させた。１５％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（９０ｍＬ）の溶液をカラムに適用し、重力によってエルレンマイヤーフラスコに流す。重力流が停止すると、圧縮空気を使用して残りの体積を１０分間溶出する。溶離液を－２０°Ｃで凍結させ、凍結乾燥させ、高真空（＜０．０１ｍｍＨｇ）で３時間さらに乾燥させる。毎時間、固体を真空から取り出し、粉砕し、次いで真空下に戻す。固体の最終含水量をカールフィッシャー滴定により決定する。得られた白色で自由流動性の光沢のある固体を箔で包んだシンチレーションバイアル中に－２０°Ｃで保存する。
３－メチルメトカチノン遊離塩基：３－メチルメトカチノン塩酸塩をｄＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解する。２Ｍ ＮａＯＨを、沈殿物が形成されるまで撹拌しながら添加する。追加の塩基がさらなる沈殿をもたらさないように過剰の塩基を添加する。２０分間静置した後、沈殿物を重力濾過によって収集し、３００ｍＬのＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、真空下で乾燥させる。純度をＨＰＬＣにより、含水量をカールフィッシャー分析により確認する。同一性は、ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳによって決定される。
３－メチルメトカチノン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の合成：上記で調製したＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸（実際の濃度を確認するために水分を補正した）を、テフロン撹拌子を備えた試験管中のＨＰＬＣグレードの水に溶解する。溶液を激しく撹拌し、３－メチルメトカチノン遊離塩基（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸の酸性官能基当たり１当量）を、約２０～４０ｍｇの分量でスパチュラを介して添加し、次の分量を添加する前に各分量を完全に溶解させる。固形物を必要に応じて撹拌して溶解を促進する。添加の完了に際して、ｐＨが３－メチルメトカチノンのｐＫａ未満の約２ｐＨ単位まで上昇するまで、２Ｍの水酸化ナトリウムを少量ずつ添加し、その時点で、３－メチルメトカチノンのほぼすべて（約９９％）がプロトン化される。溶液を０．４５μＭのナイロンフィルターでシリンジ濾過し、周囲空気下で試験管に保存し、アルミニウム箔で包む。体積の一部を凍結乾燥して、３－メチルメトカチノン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の粉末を生成する。この得られた粉末を周囲条件下で観察し、あらゆる湿潤、変色、または他の観察可能な変化を観察する。３－メチルメトカチノン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩を含有する溶液の残りの体積を、目に見える変化について同様にモニターする。試料はさらに、経時的な安定性を確認するためにＨＰＬＣによって定期的にモニターされる。得られた３－メチルメトカチノン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の構造を図２５に示す。
実施例２６．ＳＢＥＢＣＤ内に錯化した遊離塩基３－メチルメトカチノンでの３－メチルメトカチノン－ＳＢＥＢＣＤ塩の調製
本明細書で提供される錯化剤／医薬化合物の塩形態はさらに、追加のモル当量の遊離塩基化合物を組み込むように適合させることができる。例えば、錯化剤がＳＢＥＢＣＤなどのシクロデキストリンである例では、シクロデキストリンの内部の部分は、医薬化合物のさらなる分子を組み込むことができる。このような錯体の例示的な説明は、シクロデキストリンの内部上に３－メチルメトカチノンの追加の非荷電分子を組み込むように修飾された、実施例１に記載の３－メチルメトカチノン／ＳＢＥＢＣＤ塩錯体を示す図２６に見られる。そのような錯体は、医薬組成物において使用される場合、投与時の化合物の溶解度の増加、化合物のバイオアベイラビリティの増加を含むさらなる利益を有することができ、遊離塩基化合物の存在は、遊離塩基化合物が塩錯体のプロトン化された化合物の酸性官能基のいくつかを中和するため、医薬組成物の送達時に、より生体適合性のｐＨを達成することを可能にする緩衝系を生成するように作用することができる。
そのような錯体は、様々な方法で作製することができ、そのうちのいくつかを以下の実施例によって示す。追加の分子の化合物がシクロデキストリンの中心に組み込まれた混合物を調製するために添加する塩錯体と遊離塩基化合物との適切な比を確認するために、塩錯体の分子量を決定することが必要である。これは、出発物質の既知の分子量ならびに錯化剤および化合物の化学量論から容易に算出することができる。例えば、実施例２５において３－メチルメトカチノン－ＳＢＥＢＣＤ塩を調製するために使用したＳＢＥＢＣＤは、分子当たり平均６．５個のスルホブチル基を有するため、得られた塩は、シクロデキストリン分子ごとに平均６．５個の３－メチルメトカチノン分子を有し、約３１７０ダルトンの平均分子量を有する塩をもたらす。この値は、以下のように算出することができる：
ＳＢＥＢＣＤの平均分子量（２，１６３の平均ＭＷ）から、除去されたナトリウム原子の重量（６．５×２２．９９ダルトン）を差し引き、３－メチルメトカチノン分子の重量（６．５×１７７．２５ダルトン）および追加の水素原子の重量（６．５×１．０１ダルトン）を加え、約３１７０ダルトンの平均分子量を得る。さらに、得られた塩中の何らかの残留水は、カールフィッシャー分析などの適切な手順によって測定することができる。
本実施例に記載される錯体は、限定されないが、以下に記載される手順を含む、任意の好適な方法によって調製することができる。
物理的混合法－所望のモル量（１：１）の遊離塩基３－メチルメトカチノン（７０ｍｇ）および実施例１で調製した凍結乾燥３－メチルメトカチノン－ＳＢＥＢＣＤ塩（１．０ｇ）を正確に秤量し、激しく摩砕しながら乳鉢で約３時間完全に混合する。その後、混合物をふるいに通し、さらに使用するまで気密容器に保存する。
混練方法―必要量の遊離塩基３－メチルメトカチノン（５６ｍｇ）および実施例１で調製した凍結乾燥３－メチルメトカチノン－ＳＢＥＢＣＤ塩（１．０ｇ）を正確に秤量する（モル比１：１が得られる）。凍結乾燥した３－メチルメトカチノン－ＳＢＥＢＣＤ塩の均質なペーストを、少量の混合物に水：エタノール（１：１）を添加することによって乳鉢で調製する。次いで、３時間連続混練しながら、遊離塩基３－メチルメトカチノン粉末をペーストに少しずつ添加する。適切な量の水：エタノール混合物を添加し、ペーストの適切な稠度を維持する。その後、このペーストを熱風オーブン中で２４時間乾燥させる。次いで、乾燥した錯体を粉末化し、ふるいにかけ、次いで、さらなる使用まで気密容器に保存する。
共沈法―実施例１で調製した遊離塩基３－メチルメトカチノン（５６ｍｇ）および凍結乾燥３－メチルメトカチノン－ＳＢＥＢＣＤ塩（１．０ｇ）の量を、それぞれエタノールおよび水に別々に溶解する。遊離塩基３－メチルメトカチノンの溶液をシクロデキストリン含有溶液に滴下する。内容物を６時間連続的に撹拌し、その時点でそれらを高温で４８時間乾燥させ、収集し、さらなる使用まで気密容器に保存する。
溶媒蒸発法―遊離塩基３－メチルメトカチノン（５６ｍｇ）を室温で適切な有機溶媒（例えば、エタノール）に溶解する。実施例２５で調製した凍結乾燥３－メチルメトカチノン－ＳＢＥＢＣＤ塩の必要量（１．０ｇ）を熱水に溶解し、１時間にわたって連続的に撹拌しながら溶液に滴下する。次いで、得られた錯体を濾過し、真空下で乾燥させる。次いで、得られた固体塊を真空下でデシケーター中に一定重量まで保存する。乾燥した生成物を取り出し、ふるいにかけ、次いで密閉した気密容器に保存する。
得られた包含錯体の特徴解析
次いで、得られた塩／包含錯体を、薬物含量、溶解度、および安定性について特性評価する。試料は、得られる包接錯体が所望の量の３－メチルメトカチノンを有し、後の使用のために適切に安定であることを確実にするために、様々な時点で適切な分析技術（例えば、錯体中の薬物の共沈、物理的混合物の走査電子顕微鏡法、ＩＲスペクトル分析、示差走査熱量測定、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、および溶解／ＨＰＬＣ分析）によって分析される。そのような包接錯体は、直接投与するか、またはさらなる製剤中で使用することができる。
代替の調製法
本明細書に記載される塩－包接錯体の調製のための代替方法が利用可能である。例えば、包接錯体の調製は、遊離酸錯化剤を形成する前に調製することができ、次いでこれを使用して、後の工程において過剰の遊離塩基化合物を中和する。代替的に、塩および錯体の調製は、ワンポット反応スキームにおいて同時に形成され得ることが企図される。
包摂錯体の利点
得られた３－メチルメトカチノン－ＳＢＥＢＣＤ塩／３－メチルメトカチノン遊離塩基混合物は、（例えば、ＳＢＥＢＣＤのシクロデキストリンコア内で錯体化される）３－メチルメトカチノンの追加の遊離塩基分子も存在する、ＳＢＥＢＣＤのあらゆる分子に結合した約６～７個のプロトン化３－メチルメトカチノン分子を含有する。追加の非イオン化３－メチルメトカチノンは、薬物産物の吸収の改善および投与時の耐性の改善のためのｐＨ調節を提供する。そのような錯体は、他の調製物を上回るいくつかの利点を提供する。３－メチルメトカチノンの他の可能な調製物に対するこの調製物の１つの顕著な利点は、１モル当量の非イオン化３－メチルメトカチノンの添加の同時存在下で、その共役酸であるように修飾されたＳＢＥＢＣＤ分子と錯体化された高可溶性のイオン化３－メチルメトカチノンの存在であり、これは、舌下または鼻腔内送達のための乾燥粉末製剤上のｐＨを、唾液のｐＨ（約７．０）または鼻粘膜分泌物のｐＨに対してより近く合致するように上昇させることができる。これはまた、高度に可溶化された状態であっても、３－メチルメトカチノン－カプチゾール塩に複合化されたイオン化３－メチルメトカチノン分子が脱プロトン化または非イオン化されることを可能にするためにｐＨをより高く維持することができる動的緩衝化の形態をもたらし、粘膜下吸収能と吸収率を増大させる。
実施例２７．ジフェンヒドラミン－ＳＢＥＢＣＤ塩の調整
ジフェンヒドラミン－ＳＢＥＢＣＤ塩を、スキーム１７に示される基本プロトコルに従って調製する。本明細書に提供されるプロトコルは、安定した高濃度ジフェンヒドラミン溶液を調製するために使用される。この溶液は、皮下製剤での使用のために、生理学的レベル（～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に近い重量モル濃度およびジフェンヒドラミンのｐＫａ値の緩衝能の下限範囲（～２ｐＨ単位以下）に近いｐＨに調節することができる。代替的に、水溶液を凍結乾燥して液体を除去し、ジフェンヒドラミン－ＳＢＥＢＣＤ塩を固体形態で残し、次いでこれを任意の後続の所望の製剤に使用することができる。
ジフェンヒドラミンＳＢＥＢＣＤ塩の調製のための実験手順
ＨＰＬＣグレード溶媒は、別段の記載がない限り、全ての手順を通して使用される。材料は、商業的供給業者から供給され、別段の記載がない限り、そのままで使用される。等量点を、０．５Ｍの水酸化ナトリウムでの滴定によって決定し、データをプリズム８で分析する。
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸―実施例１に記載されるように調製した
ジフェンヒドラミンＨＣｌ：所望の製造業者から購入し、さらに精製することなく使用することができる。濃水酸化ナトリウムを用いてＨＣｌ塩から遊離塩基ジフェンヒドラミンを調製し、真空濾過によって単離する。
ジフェンヒドラミン遊離塩基：ジフェンヒドラミン塩酸塩をｄＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解する。２Ｍ ＮａＯＨを、沈殿物が形成されるまで撹拌しながら添加する。追加の塩基がさらなる沈殿をもたらさないように過剰の塩基を添加する。２０分間静置した後、沈殿物を重力濾過によって収集し、３００ｍＬのＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、真空下で乾燥させる。純度をＨＰＬＣにより、含水量をカールフィッシャー分析により確認する。同一性は、ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳによって決定される。
ジフェンヒドラミン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の合成：上記で調製したＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸（実際の濃度を確認するために水分を補正した）を、テフロン撹拌子を備えた試験管中のＨＰＬＣグレードの水に溶解する。溶液を激しく撹拌し、ジフェンヒドラミン遊離塩基（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸の酸性官能基当たり１当量）を、約２０～４０ｍｇの分量でスパチュラを介して添加し、次の分量を添加する前に各分量を完全に溶解させる。固形物を必要に応じて撹拌して溶解を促進する。添加の完了に際して、ｐＨがジフェンヒドラミンのｐＫａ未満の約２ｐＨ単位まで上昇するまで、２Ｍの水酸化ナトリウムを少量ずつ添加し、その時点で、ジフェンヒドラミンのほぼすべて（約９９％）がプロトン化される。溶液を０．４５μＭのナイロンフィルターでシリンジ濾過し、周囲空気下で試験管に保存し、アルミニウム箔で包む。体積の一部を凍結乾燥して、ジフェンヒドラミン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の粉末を生成する。この得られた粉末を周囲条件下で観察し、あらゆる湿潤、変色、または他の観察可能な変化を観察する。ジフェンヒドラミン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩を含有する溶液の残りの体積を、目に見える変化について同様にモニターする。試料はさらに、経時的な安定性を確認するためにＨＰＬＣによって定期的にモニターされる。得られたジフェンヒドラミン－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の構造を図２７に示す。
実施例２８．１－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－メチル－２－ブタンアミン（ＭＢＤＢ）－ＳＢＥＢＣＤ塩の調製
ＭＢＤＢ－ＳＢＥＢＣＤ塩を、スキーム１８に示される基本プロトコルに従って調製する。本明細書に提供されるプロトコルは、安定した高濃度ＭＢＤＢ溶液を調製するために使用される。この溶液は、皮下製剤での使用のために、生理学的レベル（～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に近い重量モル濃度およびＭＢＤＢのｐＫａ値の緩衝能の下限範囲（～２ｐＨ単位以下）に近いｐＨに調節することができる。代替的に、水溶液を凍結乾燥して液体を除去し、ＭＢＤＢ－ＳＢＥＢＣＤ塩を固体形態で残し、次いでこれを任意の後続の所望の製剤に使用することができる。
ＭＢＤＢ ＳＢＥＢＣＤ塩の調製のための実験手順
ＨＰＬＣグレード溶媒は、別段の記載がない限り、全ての手順を通して使用される。材料は、商業的供給業者から供給され、別段の記載がない限り、そのままで使用される。等量点を、０．５Ｍの水酸化ナトリウムでの滴定によって決定し、データをプリズム８で分析する。
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸―実施例１に記載されるように調製した。
ＭＢＤＢ ＨＣｌ：所望の製造業者から購入し、さらに精製することなく使用することができる。濃水酸化ナトリウムを用いてＨＣｌ塩から遊離塩基ＭＢＤＢを調製し、真空濾過によって単離する。
ＭＢＤＢ遊離塩基：ＭＢＤＢ塩酸塩をｄＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解する。２ＭのＮａＯＨを、沈殿物が形成されるまで撹拌しながら添加する。追加の塩基がさらなる沈殿をもたらさないように過剰の塩基を添加する。２０分間静置した後、沈殿物を重力濾過によって収集し、３００ｍＬのＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、真空下で乾燥させる。純度をＨＰＬＣにより、含水量をカールフィッシャー分析により確認する。同一性は、ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳによって決定される。
ＭＢＤＢ－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の合成：上記で調製したＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸（実際の濃度を確認するために水分を補正した）を、テフロン撹拌子を備えた試験管中のＨＰＬＣグレードの水に溶解する。溶液を激しく撹拌し、ＭＢＤＢ遊離塩基（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）酸の酸性官能基当たり１当量）を、約２０～４０ｍｇの分量でスパチュラを介して添加し、次の分量を添加する前に各分量を完全に溶解させる。固形物を必要に応じて撹拌して溶解を促進する。添加の完了に際して、ｐＨがＭＢＤＢのｐＫａ未満の約２ｐＨ単位まで上昇するまで、２Ｍの水酸化ナトリウムを少量ずつ添加し、その時点で、ＭＢＤＢのほぼすべて（～９９％）がプロトン化される。溶液を０．４５μＭのナイロンフィルターでシリンジ濾過し、周囲空気下で試験管に保存し、アルミニウム箔で包む。体積の一部を凍結乾燥して、ＭＢＤＢ－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の粉末を生成する。この得られた粉末を周囲条件下で観察し、あらゆる湿潤、変色、または他の観察可能な変化を観察する。ＭＢＤＢ－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩を含有する溶液の残りの体積を、目に見える変化について同様にモニターする。試料はさらに、経時的な安定性を確認するためにＨＰＬＣによって定期的にモニターされる。得られたＭＢＤＢ－Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）塩の構造を図２８に示す。
実施例２９．５－（２－アミノプロピル）－ベンゾフラン（５－ＡＰＢ）－ＳｕＡＣＤ塩の調整
５－ＡＰＢ－スクシネート化α－シクロデキストリン（ＳｕＡＣＤ）塩を、スキーム１９に示される基本プロトコルに従って調製する。本明細書に提供されるプロトコルは、安定した高濃度５－ＡＰＢ溶液を調製するために使用される。この溶液は、皮下製剤での使用のために、生理学的レベル（～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に近い重量モル濃度および５－ＡＰＢのｐＫａ値の緩衝能の下限範囲（～２ｐＨ単位以下）に近いｐＨに調節することができる。代替的に、水溶液を凍結乾燥して液体を除去し、５－ＡＰＢ－ＳｕＡＣＤ塩を固体形態で残し、次いでこれを任意の後続の所望の製剤に使用することができる。
５－ＡＰＢ ＳｕＡＣＤ塩の調製のための実験手順
ＨＰＬＣグレード溶媒は、別段の記載がない限り、全ての手順を通して使用される。材料は、商業的供給業者から供給され、別段の記載がない限り、そのままで使用される。等量点を、０．５Ｍの水酸化ナトリウムでの滴定によって決定し、データをプリズム８で分析する。
ＳｕＡＣＤ―Ａｒａｃｈｅｍ（Ｍ）Ｓｄｎ Ｂｈｄ．（Ａｒａｃｈｅｍ）（医薬品グレード）から購入可能。水分含量をカールフィッシャー分析によって検証する。ＳｕＡＣＤは、１分子当たり平均約４個のスクシニル基および約１３００の平均ＭＷを有するポリスクシニル化α－シクロデキストリンナトリウム型である。
ＳｕＡＣＤ酸―アンバーライトＩＲ１２０水素型樹脂（１９８ｇ、４．４ｍｅｑ／ｇ、２０当量）をＨＰＬＣグレードの水（４００ｍＬ）に５分間浸漬し、カラム（直径４０ｍｍ）に充填する。樹脂を２カラム体積のＨＰＬＣグレード水で洗浄し、圧縮空気を１０分間適用することによって完全に乾燥させた後、試料を適用する。ＳｕＡＣＤ（９０ｍＬ）の溶液をカラムに適用し、重力によってエルレンマイヤーフラスコに流す。重力流が停止すると、圧縮空気を使用して残りの体積を１０分間溶出する。溶離液を－２０℃で凍結させ、凍結乾燥させ、高真空（＜０．０１ｍｍＨｇ）で３時間さらに乾燥させる。毎時間、固形物を真空から取り出し、粉砕し、次いで真空下に戻す。固形物の最終含水量をカールフィッシャー滴定により決定する。得られた白色で自由流動性の光沢のある固形物を箔で包んだシンチレーションバイアル中に－２０°Ｃで保存する。
５－ＡＰＢ ＨＣｌ：所望の製造業者から購入し、さらに精製することなく使用することができる。濃水酸化ナトリウムを用いてＨＣｌ塩から遊離塩基５－ＡＰＢを調製し、真空濾過によって単離する。
５－ＡＰＢ遊離塩基：５－ＡＰＢ塩酸塩をｄＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させる。２ＭのＮａＯＨを、沈殿物が形成されるまで撹拌しながら添加する。追加の塩基がさらなる沈殿をもたらさないように過剰の塩基を添加する。２０分間静置した後、沈殿物を重力濾過によって収集し、３００ｍＬのＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、真空下で乾燥させる。純度をＨＰＬＣにより、含水量をカールフィッシャー分析により確認する。同一性は、ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳによって決定される。
５－ＡＰＢ－ＳｕＡＣＤ塩の合成：上記で調製したＳｕＡＣＤ酸（実際の濃度を確認するために水分を補正した）を、テフロン撹拌子を備えた試験管中のＨＰＬＣグレードの水に溶解する。溶液を激しく撹拌し、５－ＡＰＢ遊離塩基（ＳｕＡＣＤ酸の酸性官能基当たり１当量）を、約２０～４０ｍｇの分量でスパチュラを介して添加し、次の分量を添加する前に各分量を完全に溶解させる。固形物を必要に応じて撹拌して溶解を促進する。添加の完了に際して、ｐＨが５－ＡＰＢのｐＫａ未満の約２ｐＨ単位まで上昇するまで、２Ｍの水酸化ナトリウムを少量ずつ添加し、その時点で、ＭＢＤＢのほぼすべて（約９９％）がプロトン化される。溶液を０．４５μＭのナイロンフィルターでシリンジ濾過し、周囲空気下で試験管に保存し、アルミニウム箔で包む。体積の一部を凍結乾燥して、５－ＡＰＢ－ＳｕＡＣＤ塩の粉末を生成する。この得られた粉末を周囲条件下で観察し、あらゆる湿潤、変色、または他の観察可能な変化を観察する。５－ＡＰＢ－ＳｕＡＣＤ塩を含有する溶液の残りの体積を、目に見える変化について同様にモニターする。試料はさらに、経時的な安定性を確認するためにＨＰＬＣによって定期的にモニターされる。得られた５－ＡＰＢ－ＳｕＡＣＤ塩の構造は図２９に示される。
実施例３０．５，６－メチレンジオキシ－２－アミノインダン（ＭＤＡＩ）－ＣＭＧＣＤ塩の調整
ＭＤＡＩ－カルボキシメチル－γ－シクロデキストリン（ＣＭＧＣＤ）塩を、スキーム２０に示される基本プロトコルに従って調製する。本明細書に提供されるプロトコルは、安定した高濃度ＭＤＡＩ溶液を調製するために使用される。この溶液は、皮下製剤での使用のために、生理学的レベル（～３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）に近い重量モル濃度およびＭＤＡＩのｐＫａ値の緩衝能の下限範囲（～２ｐＨ単位以下）に近いｐＨに調節することができる。代替的に、水溶液を凍結乾燥して液体を除去し、ＭＤＡＩ－ＣＭＧＣＤ塩を固体形態で残し、次いでこれを任意の後続の所望の製剤に使用することができる。
ＭＤＡＩ－ＣＭＧＣＤ塩の調製のための実験手順
ＨＰＬＣグレード溶媒は、別段の記載がない限り、全ての手順を通して使用される。材料は、商業的供給業者から供給され、別段の記載がない限り、そのままで使用される。等量点を、０．５Ｍの水酸化ナトリウムでの滴定によって決定し、データをプリズム８で分析する。
ＣＭＧＣＤ―Ａｒａｃｈｅｍ（Ｍ）Ｓｄｎ Ｂｈｄ（Ａｒａｃｈｅｍ）から購入可能。水分含量をカールフィッシャー分析によって検証する。ＣＭＧＣＤは、カルボキシメチル化γ－シクロデキストリンナトリウム形態であり、分子当たり平均約４個のカルボキシメチル基および約１６００の平均ＭＷを有する。
ＣＭＧＣＤ酸―アンバーライトＩＲ１２０水素型樹脂（１９８ｇ、４．４ｍｅｑ／ｇ、２０当量）をＨＰＬＣグレードの水（４００ｍＬ）に５分間浸漬し、カラム（直径４０ｍｍ）に充填する。樹脂を２カラム体積のＨＰＬＣグレード水で洗浄し、圧縮空気を１０分間適用することによって完全に乾燥させた後、試料を適用する。ＣＭＧＣＤ（９０ｍＬ）の溶液をカラムに適用し、重力によってエルレンマイヤーフラスコに流す。重力流が停止すると、圧縮空気を使用して残りの体積を１０分間溶出する。溶離液を－２０℃で凍結させ、凍結乾燥させ、高真空（＜０．０１ｍｍＨｇ）で３時間さらに乾燥させる。毎時間、固形物を真空から取り出し、粉砕し、次いで真空下に戻す。固形物の最終含水量をカールフィッシャー滴定により決定する。得られた固形物を箔で包んだシンチレーションバイアル中に－２０°Ｃで保存する。
ＭＤＡＩ ＨＣｌ：所望の製造業者から購入し、さらに精製することなく使用することができる。濃水酸化ナトリウムを用いてＨＣｌ塩から遊離塩基ＭＤＡＩを調製し、真空濾過によって単離する。
ＭＤＡＩ遊離塩基：ＭＤＡＩ塩酸塩をｄＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解する。２ＭのＮａＯＨを、沈殿物が形成されるまで撹拌しながら添加する。追加の塩基がさらなる沈殿をもたらさないように過剰の塩基を添加する。２０分間静置した後、沈殿物を重力濾過によって収集し、３００ｍＬのＨＰＬＣグレードの水で洗浄し、真空下で乾燥させる。純度をＨＰＬＣにより、含水量をカールフィッシャー分析により確認する。同一性は、ＮＭＲおよびＧＣ－ＭＳによって決定される。
ＭＤＡＩ ＣＭＧＣＤ塩の合成：上記で調製したＣＭＧＣＤ酸（実際の濃度を確認するために水分を補正した）を、テフロン撹拌子を備えた試験管中のＨＰＬＣグレードの水に溶解する。溶液を激しく撹拌し、ＭＤＡＩ遊離塩基（ＣＭＧＣＤ酸の酸性官能基当たり１当量）を、２０～４０ｍｇまでの分量でスパチュラを介して添加し、次の分量を添加する前に各分量を完全に溶解させる。固形物を必要に応じて撹拌して溶解を促進する。添加の完了に際して、ｐＨがＭＤＡＩのｐＫａ未満の約２ｐＨ単位まで上昇するまで、２Ｍの水酸化ナトリウムを少量ずつ添加し、その時点で、ＭＤＡＩのほぼすべて（～９９％）がプロトン化される。溶液を０．４５μＭのナイロンフィルターでシリンジ濾過し、周囲空気下で試験管に保存し、アルミニウム箔で包む。体積の一部を凍結乾燥して、ＭＤＡＩ－ＣＭＧＣＤ塩の粉末を生成する。この得られた粉末を周囲条件下で観察し、あらゆる湿潤、変色、または他の観察可能な変化を観察する。ＭＤＡＩ－ＣＭＧＣＤ塩を含有する溶液の残りの体積を、目に見える変化について同様にモニターする。試料はさらに、経時的な安定性を確認するためにＨＰＬＣによって定期的にモニターされる。得られたＭＤＡＩ－ＣＭＧＣＤ塩の構造は図３０に示される。
実施例３１．３－メチルメトカチノン－ＳＢＥＢＣＤ塩および遊離塩基３－メチルメトカチノンを含む３－メチルメトカチノンの舌下製剤
追加のモル当量の遊離塩基３－メチルメトカチノンとともに３－メチルメトカチノン－ＳＢＥＢＣＤ塩を含む実施例２６で調製された組成物を、舌下トローチとして単位用量形態の舌下製剤のためにさらに製剤化する。そのような製剤の調製のための例示的なプロトコルは以下の通りである。
４００ｍＬのビーカーを秤の上に置き、風袋を測定する。有効成分３－メチルメトカチノン－ＳＢＥＢＣＤ塩／遊離塩基混合物を添加する。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）塩基（例えば、ＰＥＧ１４５０）を、ホットプレート上に置かれた水槽中で溶融することによって、別個のビーカー中で調製する。その後、融解したＰＥＧ塩基を、３－メチルメトカチノン－ＳＢＥＢＣＤ塩／遊離塩基混合物を含有する４００ｍＬのビーカーに、３０．０ｇの総重量まで添加する。ビーカーをホットプレート上に置き、撹拌子を回転させる。透過促進剤、安定化剤、凍結乾燥賦形剤、崩壊剤、マスキング剤、香味剤、結合剤、甘味剤、苦味剤、テクスチャー剤、湿潤剤、分散剤、または追加の緩衝剤を含む任意の追加の成分を添加し、すべての有効成分が溶解するまで混合物を回転させる。
その後、トローチ混合物を型に注ぎ、混合物をそれぞれ約１ｇの２８個のトローチに分け、スパチュラで平らにし、乾燥させる。トローチの上部は、融解し始めるまでヘアドライヤーを使用して、ゆっくりと加熱される。過剰の分は、ガイドとして鋳型の格子を使用して、清潔な曲げスパチュラで均等に掻き取られる。過剰の分は、任意の穴を満たし、各ロゼンジを均等な剤形に均等に排出するために使用される。これは、２～３回繰り返される必要があり得る。平らになったら、表面をわずかに加熱して仕上げる。その後、金型を湿潤布で外側から洗浄する。
その後、トローチを対象に舌下投与する。トローチは対象の口内で溶解し、３－メチルメトカチノンは対象の唾液中に放出される。追加の遊離塩基３－メチルメトカチノンは、唾液のｐＨ（～ｐＨ７）に厳密に適合するように、溶解時に組成物のｐＨを調節するように作用する。唾液において、可溶性遊離塩基３－メチルメトカチノンは、シクロデキストリンの中心からおよび３－メチルメトカチノン塩から粘膜吸収のために遊離し、バイオアベイラビリティを増加させる。カプチゾール酸からの２つの機構（例えば、３－メチルメトカチノンのプロトン化／塩形成と遊離塩基３－メチルメトカチノンの錯化）の動的緩衝と平衡状態にある可溶化非イオン化３－メチルメトカチノンは、３－メチルメトカチノンＨＣｌよりも高いｐＨを維持するのに役立ち、薬物産物のより高い割合およびより迅速な粘膜吸収を可能にする。
バイオアベイラビリティの増加をもたらすこの２機構の効果を示す図３１は、ＳＢＥＢＣＤのシクロデキストリンコア内の非イオン化３－メチルメトカチノンを示す。これは、非イオン化３－メチルメトカチノンが、唾液中に放出され、次いで、粘膜吸収を介して吸収される。次いで、唾液内の緩衝効果により、プロトン化３－メチルメトカチノンが非イオン化状態に変換され、これは、今占有されていないシクロデキストリンコアと錯体化して、難溶性遊離塩基形態の可溶化を助けることができる。その後、次いで、３－メチルメトカチノンのすべてが吸収されるまでこのプロセスを繰り返し、その結果、痛みがなく、投与中の薬物分子の崩壊を防止する舌下投与が成功する。これはまた、ｐＨをより高く維持し、３－メチルメトカチノン－ＳＢＥＢＣＤ塩に複合化されたイオン化３－メチルメトカチノン分子が、高度に可溶化された状態にある間であっても脱プロトン化または非イオン化されることを可能にし得る動的緩衝の形態をもたらし、粘膜下吸収能と吸収率を増大させる。３－メチルメトカチノンＨＣｌから作製された同様のトローチ製剤における同様の用量と比較して、耐容性、バイオアベイラビリティ、および溶解度はすべて、シクロデキストリンコア内で錯体化されたＳＢＥＣＤ－塩錯体および遊離塩基３－メチルメトカチノンに起因して増強される。
実施例３２．３－メチルメトカチノン－ＳＢＥＢＣＤ塩および高モル当量の遊離塩基３－メチルメタチノを含む３－メチルメトカチノンの舌下製剤
実施例２５で調製した３－メチルメトカチノン－ＳＢＳＢＣＤ塩を、舌下トローチとして単位用量形態の舌下製剤にさらに加工する。ここでの舌下製剤は、製剤中の実質的な過剰の遊離塩基３－メチルメトカチノン（製剤中の３－メチルメトカチノン－ＳＢＥＢＣＤ塩と比較して１０倍モル当量）を利用する。実質的な過剰の遊離塩基３－メチルメトカチノンは、本明細書で提供される化合物－錯化剤塩を使用する他の製剤に勝る多数の利点を提供する。
１つの利点は、過剰な遊離塩基化合物の存在が、投与時にインサイチュｐＨ調節および緩衝化を可能にして組織ｐＨに対してより近く適合させることである。過剰の遊離塩基分子の存在は、化合物がそれ自体の緩衝液として作用することを可能にし、したがって、塩錯体単独の投与と比較してｐＨを上昇させる。化合物をそれ自体の緩衝液として使用することによって、追加の塩基成分を省くことができるため、過剰の重量オスモル濃度に達することなく、より多量の目的の化合物を適用することができる。
さらに、緩衝液として化合物を使用することによって、投与後に材料が関連する組織によって吸収される場合であっても、総投与単位（この場合、舌下用量であるが、この概念は、他の剤形、特に鼻腔内投与にも等しく適用可能である）が所望のｐＨを維持することが可能になる。化合物が組織によって吸収されるにつれて、他の遊離塩基分子は、物理的に許容可能なレベルまでｐＨを緩衝し続けるために存在したままである。いくつかの例では、過剰の遊離塩基化合物の実質的な部分は、特に遊離塩基化合物がわずかにしか溶解しない場合に、特定の量の化合物が粘膜に吸収された後にのみ投与後に溶解し得る。そのような場合、化合物の吸収は、化合物が吸収される際の化合物の溶解の平衡を推進し、したがって、所望の生理学的に耐容可能なｐＨを維持するための適切な緩衝液として作用するために、所望の量だけの遊離塩基化合物がいつでも存在することを保証する。
最後に、過剰の遊離塩基化合物の存在は、薬物生成物化合物が経時的に吸収されるにつれてシクロデキストリン内の錯化部位を連続的に占有することができる活性化合物の一貫した供給源を提供するという利点を有する。製剤中のシクロデキストリンは、化合物のシャトルとして作用し、化合物の可溶化を助け、次いでそれを身体に吸収させることができる。その後、シクロデキストリンは、この錯化／可溶化プロセスを化合物の追加の分子で繰り返し、残存する過剰の遊離塩基の可溶化を助けることができる。
実施例プロトコル
必要量の遊離塩基３－メチルメタカチノン（５６０ｍｇ、ＳＢＥＢＣＤの量と比較して１０倍モル過剰）および実施例２５で調製した凍結乾燥３－メチルメタカチノンＳＢＥＢＣＤ塩（１．０ｇ）を正確に秤量する（遊離塩基３－メチルメタカチノン：ＳＢＥＢＣＤのモル比１０：１を得る）。凍結乾燥した３－メチルメタカチノンＳＢＥＢＣＤ塩の均質なペーストを、少量の混合物に水：エタノール（１：１）を添加することによって乳鉢で調製する。次いで、３時間連続混練しながら、遊離塩基３－メチルメトカチノン粉末をペーストに少しずつ添加する。適切な量の水：エタノール混合物を添加し、ペーストの適切な稠度を維持する。その後、このペーストを熱風オーブン中で２４時間乾燥させる。次いで、乾燥した錯体を粉末化し、ふるいにかけ、次いで、さらなる使用まで気密容器に保存する。
その後、過剰の遊離塩基３－メチルメタカチノンを含む乾燥錯体を、舌下トローチとして単位用量形態で舌下製剤用に製剤化する。そのような製剤の調製のための例示的なプロトコルは以下の通りである。
４００ｍＬのビーカーを秤の上に置き、風袋を測定する。上記で調整された有効成分３－メチルメタカチノンＳＢＥＢＣＤ塩／遊離塩基混合物を添加する。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）塩基（例えば、ＰＥＧ１４５０）を、ホットプレート上に置かれた水槽中で溶融することによって、別個のビーカー中で調製する。その後、融解したＰＥＧ塩基を、３－メチルメタカチノンＳＢＥＢＣＤ塩／遊離塩基混合物を含有する４００ｍＬのビーカーに、３０．０ｇの総重量まで添加する。ビーカーをホットプレート上に置き、撹拌子を回転させる。透過促進剤、安定化剤、凍結乾燥賦形剤、崩壊剤、マスキング剤、香味剤、結合剤、甘味剤、苦味剤、テクスチャー剤、湿潤剤、分散剤、または追加の緩衝剤を含む任意の追加の成分を添加し、すべての有効成分が溶解するまで混合物を回転させる。
その後、トローチ混合物を型に注ぎ、混合物をそれぞれ約１ｇの２８個のトローチに分け、スパチュラで平らにし、乾燥させる。トローチの上部は、融解し始めるまでヘアドライヤーを使用して、ゆっくりと加熱される。過剰の分は、ガイドとして鋳型の格子を使用して、清潔な曲げスパチュラで均等に掻き取られる。過剰の分は、いずれかの穴を満たすために使用され、各ロゼンジが均等な剤形にならされる。これは、２～３回繰り返される必要があり得る。平らになったら、表面をわずかに加熱して仕上げる。その後、金型を湿潤布で外側から洗浄する。
その後、トローチを対象に舌下投与する。トローチは対象の口内で溶解し、３－メチルメタカチノンは対象の唾液中に放出される。追加の遊離塩基３－メチルメタカチノンは、唾液のｐＨ（～ｐＨ７）に厳密に適合するように、溶解時に組成物のｐＨを調節するように作用する。過剰の遊離塩基３－メチルメタカチノンは、ＳＢＥＢＣＤ塩からのプロトン化された３－メチルメタカチノンの酸性性質にうまく対抗する。唾液中では、可溶量の遊離塩基３－メチルメチカチノンが、シクロデキストリンから溶出することによって、およびより少ない程度で遊離塩基３－メチルメチカチノンの直接溶解によって、粘膜吸収のために溶解する。その後、可溶化した非イオン化３－メチルメタカチノンを鼻粘膜に吸収させる。これは、より多くの遊離塩基３－メチルメタカチノンが、溶液中およびシクロデキストリンの内部との錯体形成の両方で可溶化されるように、可溶化の平衡を変動させる。この動的緩衝および可溶化のプロセスは、３－メチルメタカチノンのプロトン化／塩形成（イオンの形成による可溶化）および遊離塩基３－メチルメタカチノンの錯化の２つの機構によって駆動される。したがって、平衡によって駆動されるこれらの連続効果は、化合物の吸収を増加させ、高濃度の薬物生成物を、薬物生成物が密集した製剤で送達することを可能にする。
ＳＢＥＢＣＤのシクロデキストリンコア内の非イオン化３－メチルメタカチノンおよび過剰の遊離塩基３－メチルメタカチノンも存在することを示す、システムのバイオアベイラビリティの増加および緩衝能の増強をもたらすこれらの効果の根拠となる機構が図３２に示される。非イオン化３－メチルメタカチノンは、まずシクロデキストリンから唾液中に放出され、次いで粘膜吸収を介して吸収される。いったん吸収されると、系の平衡は変動し、より多くの遊離塩基３－メチルメタカチノンが、直接的に、またはより実質的に、シャトル様機構において、今占有されていないシクロデキストリンコアとのさらなる錯体化を通して、唾液中で溶解されることを可能にする。追加の遊離塩基３－メチルメタカチノンが系に可溶化するにつれて、塩形態に存在するプロトン化３－メチルメタカチノン分子の酸性度は、より多くの遊離塩基化合物が可溶化するにつれて中和され続けるため、製剤の所望の生理学的に許容可能なｐＨが維持される。その後、次いで、３－メチルメタカチノンのすべてが吸収されるまでこのプロセスを繰り返し、痛みがなく、有効な舌下投与が成功する。これはまた、過剰の遊離塩基薬物化合物を伴わない投与形態と比較してｐＨを上昇させ続けることができる動的緩衝の形態を生成し、したがって、３－メチルメタカチノンＳＢＥＢＣＤ塩と会合したイオン化３－メチルメタカチノン分子が、高度に可溶化された状態にある間であっても脱プロトン化または非イオン化されることを可能にし、粘膜下吸収能力および速度を増加させる。３－メチルメタカチノンＨＣｌから作製された同様のトローチ製剤における同様の用量と比較して、耐容性、バイオアベイラビリティ、および溶解度はすべて、シクロデキストリンコア内で錯体化されたＳＢＥＣＤ－塩錯体および遊離塩基３－メチルメタカチノンに起因して増強される。
実施例３３．カプチゾール酸（ＣＡ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）塩の特徴解析
ＣＡ－ＤＭＴ塩を、以下のプロセスに従って、スキーム２１に示される基本プロトコルに従って調製した。
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）ナトリウム形態を、スルホン酸含有Ｈイオン交換樹脂、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＦＰＣ１６ ＵＰＳを介してカプチゾール酸に変換し、水溶液として単離した。ＤＭＴを使用して、１：１のＤＭＴ：カプチゾール酸塩を生成した。カプチゾール酸足場あたり６．５のスルホブチル酸当量を仮定して、６．５当量のＤＭＴ遊離塩基をそれぞれ１：１のアミン：カプチゾール酸塩の調製に使用した。次いで、各アミン：カプチゾール酸塩をバルク原薬（ＢＤＳ）に配合し、それらのパラメータを仕様に基づいて調節した。ＣＡ－ＤＭＴ塩の溶液を、表１に列挙した成分を使用して調製した。
カプチソール酸含有溶液中のＤＭＴの濃度を決定するために、ＤＭＴ：カプチソール酸塩（１：１）を生成し、単離した。試験手順は以下のとおりである。カプチゾール酸（１当量）溶液を、撹拌子および窒素ガスを備えた窒素フラッシュ丸底フラスコ（ＲＢＦ）に添加した。カプチゾール酸足場あたり６．５分子のスルホブチル酸が存在するので、６．５当量のＤＭＴ遊離塩基をＲＢＦに添加して溶液を形成した。溶液形成を支援するために必要に応じて水を添加した。アミンが溶解したら、溶液を０．４５ミクロンのフィルターで濾過し、凍結乾燥した。得られた粉末を高真空でさらに乾燥させ、カプチゾール酸：アミン塩（１：１）を得た。１０．４９ｇのオフホワイトの粘着性固体ＤＭＴ：カプチゾール酸塩（１：１）を生成した。
水溶液中で１：１のＤＭＴ：カプチゾール酸の最大濃度を決定するために、ＤＭＴ：カプチゾール酸塩（１：１）を、固形物がもはや溶解しなくなるまでＨＰＬＣグレードの水に少しずつ添加した。各添加（０．５～１．０ｇの１：１塩）後、溶液の外観、重量およびｐＨを記録した。添加後１回おきに、重量オスモル濃度を記録した。溶液中のＤＭＴの推定濃度を、単位ｍｇ／ｇ溶液を用いて逆算した。出発物質が枯渇するまで試験を進行させた。初期溶液（表２の２行目）は、水中に０．６１０ｇの１：１塩を含有し、総溶液重量は８．０４６ｇである。ＤＭＴ溶液の推定濃度に基づいて、カプチソール酸（ＣＡ）の推定濃度を逆算した。試験を４０ｍＬバイアル中で行った。分析天秤を全ての重量測定に使用した。カプチソール酸－ＤＭＴ塩の溶液の化学的および物理的特性を、以下の表２に示されるように特徴付けた。
上記の表２に見られるように、各添加後、溶液は、色がより暗くなり、粘性が増し、透明度は増加した。合計９．７９ｇのＤＭＴ：カプチソール酸塩（１：１）を添加した後、溶液は、透明、暗黄色、均質、および非常に粘稠であった。アミン：カプチソール酸塩が枯渇したため、２１２．９ｍｇ／ｇが試験からのＤＭＴの推定最終濃度である（表２）。重量オスモル濃度測定は、溶液が凍結／シードしないため、最終濃度では達成できなかった。この最終溶液の密度は１．１７ｇ／ｍＬであると決定された。重量アッセイ（ＨＰＬＣ）に基づいて、最終ＤＭＴ濃度は２４８．４ｍｇ／ｍＬである。ＤＭＴ溶液の推定重量％に基づいて、カプチゾール酸（ＣＡ）の推定重量％を逆算した。
カプチゾール足場あたり約６．５当量のスルホブチル酸残基が存在し、６．５当量のＤＭＴが酸をクエンチするために必要とされる。この試験は、過剰のＤＭＴ（＞６．５当量）が１：１のＤＭＴ：カプチゾール酸を含有する溶液に溶解し得るかどうかを決定するものであった。追加の非キレート化ＤＭＴによって、ＮａＯＨなどの外部塩基を必要とすることなく、ｐＨを生理学的ｐＨに調節することができた。約１２４ｍｇ／ｇのＤＭＴ（１行目、表３）の開始濃度で、１：１のＤＭＴ：カプチゾール酸を含有する溶液に、５４ｍｇのＤＭＴ遊離塩基を添加した。この濃度では、５４ｍｇのＤＭＴ遊離塩基は、溶液中の約６．７５のアミンの全酸当量に対して約０．２５の酸当量の過剰アミンを占めた。ボルテックス後、固形物の全てが溶液にはならず、混合物を０．４５ミクロンフィルターで濾過し、外観、重量アッセイ（ＨＰＬＣ）、ｐＨ、および重量オスモル濃度によって分析した（２行目、表３）。ＤＭＴ溶液の推定濃度に基づいて、カプチゾール酸（ＣＡ）の推定濃度を逆算した。
この最終溶液の密度は１．０８７ｇ／ｍＬであると決定された。重量アッセイ（ＨＰＬＣ）に基づいて、最終ＤＭＴ濃度は１４２．９ｍｇ／ｍＬ（密度に基づいて１３１．５ｍｇ／ｇ）である。上記の試験に基づいて、溶液のｐＨは、アミン（＜６．７５総酸当量アミン）を添加してｐＨ７～８に調節することができる。ｐＨ６．８±０．５に達成するのに必要なアミンの酸当量を正確に得るには微調整が必要である。
ＤＭＴ ＢＤＳの微調整（Ｆｉｎｉｎｇ Ｔｕｎｉｎｇ）
臨床試験では、最終ＢＤＳは、６．８±０．５のｐＨおよび３００±３０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有することになる。これらの仕様がＤＭＴ ＢＤＳ溶液について達成され得るかどうかを決定するために、カプチゾール酸中の約１１０ｍｇ／ｇのＤＭＴ溶液を調製し、それに応じてｐＨおよび重量オスモル濃度を調節した。溶液の外観、ｐＨ、および重量オスモル濃度を、各調節の前後に記録し、以下の表４に列挙する。まず、ｐＨを１５０μＬの０．５Ｎ ＮａＯＨでｐＨ６．８７に調節し（表４の２行目）、わずかに濁った淡黄色の溶液を形成した。重量オスモル濃度のわずかな増加がｐＨ調節後に観察された。次に、重量オスモル濃度を１７ｍｇのＮａＣｌで２９６ｍＯｓｍ／ｋｇに調節した（表４の３行目）。この最終溶液の密度は１．０７６ｇ／ｍＬであると決定された。重量アッセイ（ＨＰＬＣ）に基づいて、最終ＤＭＴ濃度は１２１．２７ｍｇ／ｍＬ（密度に基づいて１１２．７ｍｇ／ｇ）であると算出された。ＤＭＴ溶液の推定濃度に基づいて、カプチゾール酸（ＣＡ）の推定濃度を逆算した。
上記の試験に基づいて、ＮａＯＨ水溶液を使用して、溶液のｐＨを、観察可能な沈殿を伴わずにｐＨ６．９に調節することができる。観察可能な沈殿を伴わずに溶液の重量オスモル濃度を１２１．２７ｍｇ／ｍＬのＤＭＴ濃度で２９６ｍＯｓｍ／ｋｇに調節するためには、最小量のＮａＣｌが必要とされる。溶液の透明度は、０．４５ミクロンフィルターを通す濾過によって回復することができる。
１１２．７ｍｇ／ｇのＤＭＴ研究に付随するために、約５６．４ｍｇ／ｇのＤＭＴの濃度を有するＢＤＳ溶液を生成し、ｐＨおよび重量モル濃度をそれぞれｐＨ６．８±０．５および３００±３０ｍＯｓｍ／ｋｇに調節した。溶液の外観、ｐＨ、および重量オスモル濃度を、各調節の前後に記録した（表５）。約１．０ｍｌの０．５Ｎ ＮａＯＨを使用してｐＨをｐＨ２．４１から６．９８に調節し（２行目、表５）、淡黄色の溶液およびわずかに濁った溶液を形成した。次に、重量オスモル濃度を、３３６ｍｇのＮａＣｌで１３４ｍＯｓｍ／ｋｇから３０１ｍＯｓｍ／ｋｇに調節し、溶液を０．４５ミクロンフィルターで濾過した（３行目、表５）。得られた淡黄色透明溶液の密度は、１．０４１ｇ／ｍＬであると決定された。重量アッセイ解析（ＨＰＬＣ）に基づいて、最終ＤＭＴ濃度は５８．５ｍｇ／ｍＬ（密度に基づいて５６．２ｍｇ／ｇ）である。ＤＭＴ溶液の推定濃度に基づいて、カプチゾール酸（ＣＡ）の推定濃度を逆算した。
上記の試験に基づいて、ＮａＯＨ水溶液を使用して、溶液のｐＨを、観察可能な沈殿を伴わずにｐＨ７．０に調節することができる。観察可能な沈殿を伴わずに溶液の重量オスモル濃度を５８．４８ｍｇ／ｍＬのＤＭＴ濃度で３０１ｍＯｓｍ／ｋｇに調節するためには、最小量のＮａＣｌが必要とされる。最終溶液の粘度は、水の粘度よりもわずかに高いことに留意されたい。
実施例３４．カプチゾール酸（ＣＡ）－５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）塩の特徴解析
ＣＡ－５－ＭｅＯ－ＤＭＴ塩を、スキーム２２に示される基本プロトコルに従って、実施例３３の手順と同様の以下の手順に従って調製した。
Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）ナトリウム形態を、スルホン酸含有Ｈイオン交換樹脂、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＦＰＣ １６ ＵＰＳを介してカプチゾール酸に変換し、水溶液として単離した。５－ＭｅＯ－ＤＭＴを使用して、１：１の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ：カプチゾール酸を生成させた。カプチゾール酸足場あたり６．５のスルホブチル酸当量であり、６．５当量の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ遊離塩基をそれぞれ１：１のアミン：カプチゾール酸塩の調製に使用した。次いで、各アミン：カプチゾール酸塩をバルク原薬（ＢＤＳ）に配合し、それらのパラメータを仕様に基づいて調整した。ＣＡ－５－ＭｅＯ－ＤＭＴ塩の溶液を、表６に列挙した成分を使用して調製した。
カプチソール酸含有溶液中の５－ＭｅＯ－ＤＭＴの濃度を決定するために、５－ＭｅＯ－ＤＭＴ：カプチソール酸塩（１：１）を生成し、単離した。手順は以下のとおりである。カプチゾール酸（１当量）溶液を、撹拌子および窒素ガスを備えた窒素フラッシュＲＢＦに添加した。カプチゾール酸足場あたりに６．５酸当量であり、６．５当量の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ遊離塩基をＲＢＦに添加して溶液を形成した。溶液形成を補助するために必要に応じて水を添加した。アミンが溶解したら、溶液を０．４５ミクロンのフィルターで濾過し、凍結乾燥した。得られた粉末を高真空でさらに乾燥させ、カプチゾール酸：アミン塩（１：１）を得た。１０．６６ｇのオフホワイトの綿毛状／クリスピーな固形物の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ：カプチゾール酸塩（１：１）を生成した。
水溶液中で１：１の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ：カプチゾール酸の最大濃度を決定するために、５－ＭｅＯ－ＤＭＴ：カプチゾール酸塩（１：１）を、固形物がもはや溶解できなくなるまでＨＰＬＣグレードの水に少しずつ添加した。各添加（０．５～１．０ｇの１：１塩）後、溶液の外観、重量およびｐＨを記録した。添加後１回おきに、重量オスモル濃度を記録した。溶液中の５－ＭｅＯ－ＤＭＴの推定濃度を、単位ｍｇ／ｇ溶液を用いて逆算した。溶液中の５－ＭｅＯ－ＤＭＴの推定濃度に基づいて、カプチソール酸（ＣＡ）の推定濃度を逆算した。出発物質が枯渇するまで試験を進行させた。初期溶液（１行目、表７）は、水中に０．５１５ｇの１：１塩を含有し、総溶液重量は１０．０１ｇである。試験を４０ｍＬバイアル中で行った。分析天秤を全ての重量測定に使用した。ＣＡ－５－ＭｅＯ－ＤＭＴ塩の溶液の化学的および物理的特性を、以下の表７に示されるように特徴付けた。
上記の表７に見られるように、それぞれの添加後、溶液は色がさらに濃くなり、粘性を増し、透明度が増加した。計９．９８ｇのアミン：カプチゾール：カプチゾール酸塩（１：１）を添加後、溶液は透明で、暗黄色で、均質で、かつ非常に粘性であった。アミン：カプチゾールｌ酸塩が枯渇したため、２１５．４ｍｇ／ｇが本試験での５－ＭｅＯ－ＤＭＴの推定最終濃度である（表７）。この最終溶液の密度を１．１５ｇ／ｍＬと決定した。重量アッセイ（ＨＰＬＣ）に基づき、最終の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ濃度は２４７．７ｍｇ／ｍＬである。５－ＭｅＯ－ＤＭＴ溶液の推定重量％に基づき、カプチゾール酸（ＣＡ）の推定重量％を逆算した。
本試験は、過量の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ（６．５当量超）が、１：１５－ＭｅＯ－ＤＭＴ：カプチゾール酸を含有する溶液に溶解し得るかどうかを決定するものであった。約１４８ｍｇ／ｇの５－ＭｅＯ－ＤＭＴの出発濃度を有する１：１５－ＭｅＯ－ＤＭＴ：カプチゾール酸を含有する溶液（表８の行１）に、１２９ｍｇの５－ＭｅＯ－ＤＭＴ遊離塩基を添加した。この濃度で、１２９ｍｇの５－ＭｅＯ－ＤＭＴ遊離塩基は、溶液中で計約６．９０酸等量のアミンに対して約０．４０酸当量の過量のアミンを占めている。ボルテックス後、固形物のすべてが溶液にはならず、混合物を０．４５ミクロンフィルターに通して濾過し、外観、重量アッセイ（ＨＰＬＣ）、ｐＨ、および重量オスモル濃度を介して分析した（表８の行）。５－ＭｅＯ－ＤＭＴ溶液の推定濃度に基づき、カプチゾール酸（ＣＡ）の推定濃度を逆算した。
この最終溶液の密度を１．０８４ｇ／ｍＬと決定した。重量アッセイに基づき、最終の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ濃度は１６０．８ｍｇ／ｍＬ（密度に基づき１４８．３ｍｇ／ｇ）である。上記の試験に基づき、溶液のｐＨは、アミンを添加することでｐＨ８．０７に調整できる（計６．９０酸当量未満のアミン）。ｐＨ６．８±０．５に達するのに必要なアミンの酸当量を正確に得るには、微調整が必要である。５－ＭｅＯ－ＤＭＴ ＢＤＳの微調整
５－ＭｅＯ－ＤＭＴ ＢＤＳ溶液を生成し、本明細書に開示される仕様を満たすように調整した。ＢＤＳ溶液の濃度を試験するために、約１３５ｍｇ／ｇの５－ＭｅＯ－ＤＭＴ ＢＤＳ溶液を調製し、溶液のｐＨと重量オスモル濃度を適宜調整した。溶液の外観、ｐＨ、および重量オスモル濃度を、それぞれの調整の前後に記録した（表９）。まず、２００μＬの０．５Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨをｐＨ６．８２に調整すると（表９の第２行）、淡黄色／褐色で、透明～濁りが薄く、かつ粘性がわずかな溶液が生じた。ｐＨ調整後、重量オスモル濃度が２０３ｍＯｓｍ／ｋｇから２１７ｍＯｓｍ／ｋｇにわずかに増加したのを観察した。次に、重量オスモル濃度を１５ｍｇのＮａＣｌにより３０３ｍＯｓｍ／ｋｇに調整した（第３行）。この最終溶液の密度を１．０７２ｇ／ｍＬと決定した。重量アッセイ分析（ＨＰＬＣ）後、調整されたＢＤＳ溶液の最終の５－ＭｅＯ－ＤＭＴ濃度は１４４．６９ｍｇ／ｍＬであった（密度に基づき１３５．０ｍｇ／ｇ）。溶液中の５－ＭｅＯ－ＤＭＴの推定重量％に基づき、カプチゾール酸（ＣＡ）の推定濃度を逆算した。
ＤＭＴ ＢＤＳ溶液で見られるように、ＮａＯＨ水溶液を使用して、観察可能な沈殿を伴わずに、５－ＭｅＯ－ＤＭＴ ＢＤＳ溶液のｐＨをｐＨ６．８に調整することができる（表９）。観察可能な沈殿を伴わずに、１４４．６９ｍｇ／ｍＬの５－ＭｅＯ－ＤＭＴ濃度で溶液の重量オスモル濃度を３０３ｍＯｓｍ／ｋｇに調整するには、少量のＮａＣｌが必要である。溶液の透明度は、０．４５ミクロンフィルターを通した濾過後に回復することができる。
１３５．０ｍｇ／ｇの５－ＭｅＯ－ＤＭＴ試験に伴い、約６７．５ｍｇ／ｇの濃度の５－ＭｅＯ－ＤＭＴを有するＢＤＳ溶液を生成し、ｐＨと重量オスモル濃度をそれぞれｐＨ６．８±０．５および３００±３０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整した。溶液の外観、ｐＨ、および重量オスモル濃度を、それぞれの調整の前後に記録した（表１０）。まず、約１．０ｍＬの０．５Ｎ ＮａＯＨを用いて溶液のｐＨをｐＨ２．４２から６．９４に調整すると（表１０の第２行）、淡黄色／褐色で濁りがわずかな溶液が生じた。次に、重量オスモル濃度を４３０ｍｇ ＮａＣｌにより１１３から２９４ｍＯｓｍ／ｋｇに調整し、０．４５ミクロンフィルターに通して濾過した（表１０の第３行）。得られた淡黄色／褐色で透明な溶液は、重量アッセイ分析（ＨＰＬＣ）に基づき、１．０４４ｇ／ｍＬの密度および７０．０９ｍｇ／ｍＬの濃度（密度に基づき６７．１ｍｇ／ｇ）の５－ＭｅＯ－ＤＭＴを有していた。ＤＭＴ溶液の推定濃度に基づき、カプチゾール酸（ＣＡ）の推定濃度を逆算した。
上記の試験に基づき、ＮａＯＨ水溶液を使用して、観察可能な沈殿を伴わずに溶液のｐＨをｐＨ６．９に調整することができる（表１０）。観察可能な沈殿を伴わずに７０．０９ｍｇ／ｍＬの５－ＭｅＯ－ＤＭＴ濃度で、溶液の重量オスモル濃度を２９４ｍＯｓｍ／ｋｇに調節するには、少量のＮａＣｌが必要である。なお、溶液の粘度は水の粘度よりも若干高いことに留意されたい。
実施例３５．カプチソール酸（ＣＡ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）塩溶液およびカプチソール酸（ＣＡ）－５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）塩溶液に対する安定性分析
実施例３３および３４のプロトコルに従い調製したＣＡ－ＤＭＴおよびＣＡ－５－ＭｅＯ－ＤＭＴ塩のそれぞれについて異なる濃度の溶液を、周囲温度、光の存在下または非存在下で、最大５４日間保存した。溶液の外観、アミンの濃度および純度、ｐＨ、および重量オスモル濃度を記録した。結果を表１１（ＣＡ－ＤＭＴ）と表１２（ＣＡ－５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）に列挙する。
実施例３６．高温でのカプチゾール酸（ＣＡ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）塩溶液に対する安定性分析
ＣＡ－ＤＭＴ塩溶液の安定性を、光の存在下（表１３）と非存在下（表１４）、６０℃で試験した。結果を表１３と表１４に示す。
ＣＡ－ＤＭＴ塩溶液の外観を、光の存在下（各時間点で左のボトル）と非存在下（各時間点で右のボトル）、０時間（左上）、６時間（右上）、１２時間（左下）、および２４時間（右下）で図３３に示した。
実施例３７．カプチソール酸を有するフルマゼニル塩溶液の調製
多くの方法を試験することで、下記に示すようにフルマゼニル塩溶液を調製した。
カプチゾール酸－フルマゼニル塩溶液を調製するために、カプチゾール酸（水分６．２６％、活性物質８．１４ｍｇ、８．７０ｍｇのＭ．Ｃ．）を試験管中、ＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏに溶解し、激しく撹拌した。計８．０ｍｇのフルマゼニルを秤量し、カプチゾール酸溶液に少量ずつ添加した。第１の部分（約２ｍｇ）を添加し、激しく撹拌した。フルマゼニルは直ちに溶解しなかったが、約３０分後には溶液になっていた。次いで、第２の部分（約２ｍｇ）を添加して撹拌したが、相当量の固形物が溶解しないままであった。混合物を一晩撹拌し、翌日に固形物をさらに溶液に懸濁させた。
有機溶媒を介してカプチゾール－フルマゼニル錯体を調製するために、２０ｍＬガラスシンチレーションバイアルに磁気Ｔｅｆｌｏｎ撹拌バーを入れ、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させたフルマゼニル（１０ｍｇ）の溶液を添加した。カプチゾール（水分５．５３％、活性物質２１４ｍｇ、２２７ｍｇのＭ．Ｃ．）を添加し、固形物がすべてが溶液になるまで（約３０分間）、懸濁液を室温で撹拌した。溶液をビーカに添加して一晩かけて蒸発させると、白色の綿毛状の固形物（２１４ｍｇ）が生じた。固形物の一部（９０ｍｇ）は、ＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解しなかった。ＨＰＬＣグレードＨ２Ｏの別の部分（０．５ｍＬ）を添加したが、固形物の溶解を依然として視認できなかった。溶液を底部からヒートガンにより加温すると、固形物は溶解したが、室温に降温し戻すと固形物は結晶化した。これらの結晶の外観は、Ｈ２Ｏから結晶化したフルマゼニルと同じであった。
フルマゼニル－γ－シクロデキストリン錯体を調製するために、γ－シクロデキストリン（２００ｍｇ）の溶液をＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏに溶解し、メスフラスコ中で１ｍＬの２０％溶液を作製した。次いで、フルマゼニル（１．１ｍｇ）を添加し、撹拌した。最初にフルマゼニルが溶解して透明な溶液を得たが、この溶液は時間が経つにつて濁っていった。超音波処理と激しい撹拌では、沈殿物は溶解しなかった。これにより、フルマゼニルでのγ－シクロデキストリン溶液の飽和の調査が促された。フルマゼニルの追加部分（４９ｍｇ、計５０．１ｍｇ）を濁った溶液に添加し、混合物を磁気Ｔｅｆｌｏｎ撹拌バーにより、室温で４８時間撹拌した。懸濁液を０．４５μｍシリンジフィルタに通して濾過し、複製して希釈することで、ＨＰＬＣによりフルマゼニルの濃度を決定した。［フルマゼニル］：２．４１ｍｇ／ｍＬ。
別のフルマゼニル溶液を調製するために、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（８００ｍｇ）をメスフラスコ中、ＨＰＬＣグレードＨ２Ｏに溶解することで、２ｍＬの４０％溶液を作製した。フルマゼニル（５０ｍｇ）と磁気Ｔｅｆｌｏｎ撹拌バーを添加し、試験管をパラフィルムで密封し、アルミニウム箔で覆い、室温で４８時間撹拌した。次いで、混合物を０．４５μｍシリンジフィルタに通して濾過し、重量オスモル濃度を測定した。試料を複製して希釈することで、ＨＰＬＣによりフルマゼニルの濃度を決定した。重量オスモル濃度：６５２ｍＯｓｍ／ｋｇ。［フルマゼニル］：３．８ｍｇ／ｍＬ。
ｐＨ調整なしにカプチゾール－エチレンジアミン－フルマゼニル錯体溶液を調製するために、カプチゾール酸のＨＰＬＣグレードＨ２Ｏ溶液をエチレンジアミン（０．５モル当量）により滴定することによって、カプチゾール－エチレンジアミン（４０％カプチゾール酸当量）を調製した。具体的には、カプチゾール酸（水分６．４１％、活性物質２．０ｇ、２．１４ｇのＭ．Ｃ．）をＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（２１５μＬ、１９３ｍｇ）を５回に分けてマイクロピペットにより添加した。アリコート添加の間に溶液を約２分間撹拌した。添加の完了に際して、溶液をメスフラスコ中、ＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏで希釈し、最終体積を５ｍＬとした。溶液を試験管中で３０％カプチゾール（酸当量）に希釈し、フルマゼニル（７．５ｍｇ）を添加することで、１．５ｍｇ／ｍＬの目標濃度とした。透明な黄色の溶液をパラフィルムで密封し、アルミニウム箔で覆い、室温で４８時間撹拌した。溶液を０．４５μｍシリンジフィルタに通して濾過し、重量オスモル濃度を測定した。また、試料を複製して希釈することで、ＨＰＬＣによりフルマゼニルの濃度を決定し、これを３回繰り返した。試料をパラフィルムで密封された２０ｍＬガラスシンチレーションバイアルに保存し、アルミニウム箔で覆うことで光を遮った。最終ｐＨ：６．４１。重量オスモル濃度：７０２ｍＯｓｍ／ｋｇ。［フルマゼニル］：１．１５±０．０５ｍｇ／ｍＬ。
ｐＨ調整されたカプチゾール－エチレンジアミン－フルマゼニル錯体を調製するために、カプチゾール酸（水分８．８１％、活性物質１．５０ｇ、１．６４ｇのＭ．Ｃ．）を、磁気Ｔｅｆｌｏｎ撹拌バーにより試験管中でＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、磁気撹拌によって激しく撹拌した。エチレンジアミン（１６１μＬ、１４４．９ｍｇ）を撹拌しながら一度に添加し、続いて塩化ベンゼトニウム（５０μＬの１％溶液、最終濃度０．０１％）を添加した。次いで、溶液を２Ｍ ＨＣｌ（計９０μＬ）により、最終ｐＨが４．９９になるまで滴定した。溶液をメスフラスコ中で最終体積５ｍＬまで希釈し、次いでフルマゼニル（７．６ｍｇ）をメスフラスコに直接添加した。混合物をパラフィルムで密封し、アルミニウム箔で覆い、定期的に撹拌しながら室温で４８時間静置した。混合物を０．４５μｍシリンジフィルタに通して濾過し、浸透圧を測定した。試料をさらに複製して希釈することで、ＨＰＬＣによりフルマゼニルの濃度を決定し、これを３回繰り返した。溶液をパラフィルムで密封されたシンチレーションバイアルに保存し、アルミニウム箔で覆うことで光を遮った。重量オスモル濃度：８７５．３ｍＯｓｍ／ｋｇ。［フルマゼニル］：１．３５±０．０７ｍｇ／ｍＬ。最終ｐＨ：４．９９。
カプチゾールおよびフルマゼニルでの相溶解度曲線を図３４に示した。フルマゼニルの異なる製剤を表１５に列挙した。
実施例３８．カプチソール酸薬物製剤に対する動物およびヒト薬物動態（ＰＫ）試験
動物ＰＫ試験
本明細書に開示される薬理学的化合物のカプチソール酸製剤および医薬化合物の元の製剤における血漿薬物動態（ＰＫ）を、げっ歯類種、例えば、マウスおよびラット、ならびに／または非げっ歯類種、例えば、イヌのいずれかに対して評価し、様々な投与経路、例えば、経口投与（ＰＯ）および静脈内投与（ＩＶ）後のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を評価する。
次いで、薬理学的化合物のカプチゾール酸製剤のＰＫデータを、既存の医薬化合物の製剤それぞれのＰＫデータと比較する。医薬化合物の元の製剤は、溶解度プロファイルが低いため、実現可能な医薬品として維持できなくなるか、またはＩＶによる送達が必要となる。
代謝およびＰＫ試験は、オスとメスの若年成体動物に対して実施する。これらの試験に用いた動物の数は、集団での変動性を確実に推定するのに充分な数である。薬物製剤を、経口胃管栄養法（ＰＯ）、および尾静脈注射（例えば、マウス）または頸静脈カニューレ（例えば、ラットおよびイヌ）のいずれかを介して動物に送達することで、血液試料のボーラス注射と採取の両方が容易になる。持ち越し汚染の可能性を回避するために、カニューレを正常な生理食塩水で洗浄する。
単回投与試験と複数回投与試験の両方を、適切な投与範囲と投与間隔で行う。各投与経路（ＲＯＡ）に適切な時点（例えば、ＩＶでは５、１５、３０、６０、１２０、２４０分、ＰＯでは１５、３０、６０、１２０、２４０ 、および３６０分）、および動物の数（対照群を含む）を、医薬化合物ごとに選択する。
血漿試料を採取し、質量分析およびＨＰＬＣ技法を用いて化合物濃度を測定する。投与された医薬化合物それぞれの薬物動態パラメータ（例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ、クリアランス、半減期）を算出し、比較する。
ヒトＰＫ研究
ヒト研究は、正常な健康なボランティアにおける静脈内投与または経口投与後のそれらの既存の製剤と比較して、医薬化合物の新規なカプチゾール酸製剤のバイオアベイラビリティを評価するために行われる。
ヒトＰＫ研究は、二重盲検クロスオーバー様式で実施され、適切な数の対象が、充分な統計力を得るために登録される。少なくとも８時間の絶食期間の後、対象を無作為化して、カプチゾール酸製剤または既存の製剤の経口投与または静脈内投与のいずれかを受け、各用量を最小７日間のウォッシュアウト期間によって分ける。
血漿試料は、試験されている物質および投与経路に応じて、注入後の適切な時点で得られる。ＩＶ投与および経口投与の両方の後に、限定されないが、時間０から最後の定量化可能な濃度時点までの受信者動作特性曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ０－ｔ）、ＡＵＣ０－∞、Ｃｍａｘ、Ｃｍａｘに達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、最終排出半減期（Ｔ１／２）、およびバイオアベイラビリティを含むＰＫパラメータについてすべての医薬化合物を評価する。
動物およびヒトのＰＫ研究結果は、カプチゾール酸製剤化医薬化合物が、それらの元の製剤と比較して、薬物溶解度およびバイオアベイラビリティならびに潜在的な治療有効性を改善することを示す。結果として、カプチゾール酸製剤化医薬化合物は、経口投与などの異なる投与経路による送達を成功させることができる。
動物およびヒトのＰＫ研究結果はさらに、ＩＶを介して送達される医薬化合物のカプチゾール酸製剤が、それらの元の製剤と比較して、ＩＶ投与後に改善されたバイオアベイラビリティを呈することを示す。したがって、医薬化合物のカプチゾール酸製剤の使用により、薬物の溶解度、溶解、およびバイオアベイラビリティ、ならびにインビボでの安定性および生物学的活性などの他の特性の肯定的な改善をもたらす。
実施例３９．カプチゾール酸－メスカリン塩の調製
カプチゾール酸－メスカリン塩は、スキーム２３に示される一般的なプロトコルに従って調製された。
カプチゾール酸－メスカリン塩は、表１６に列挙された成分を使用して調製された。
調製プロトコルは以下の通りである。７１．０１ｇのカプチゾール酸溶液を、撹拌棒と熱電対を備える窒素フラッシュした２５０ｍＬ丸底フラスコに添加し、撹拌を開始する。８．１０ｇのメスカリン塩をカプチゾール溶液に添加し、均質な溶液が形成されるまで５０℃で１０分間撹拌する。溶液の形成を促進するために、適切な量の水を溶液に添加する。溶液が形成されると、溶液を濾過し、４８時間かけて溶液をカプチゾール酸－メスカリンの固体塩に凍結乾燥する。得られた塩は、白色の綿毛状の固形物、１７．１３ｇ、ＫＦ＝０．７５％である。
カプチゾール酸－メスカリン塩の溶液を調製するために、固形物が溶解しなくなるまで、塩をＨＰＬＣグレードの水に少量ずつ添加する。各添加後（０．５～１．０ｇの１：１塩）、溶液の外観、重量、浸透圧、およびｐＨを記録した。溶液中のメスカリンの推定濃度を、単位ｍｇ／ｇ溶液で逆算した。すべての固形物が溶解するまで工程を繰り返した。最初の溶液（以下の第１のエントリー）は、１０．００１ｇの総溶液重量に対して、水中に０．５０５ｇの１：１塩を含有している。溶液中のメスカリンの推定濃度に基づいて、カプチゾール酸（ＣＡ）の推定濃度を逆算することができる。研究は４０ｍＬのバイアル中で行った。すべての重量測定に化学天秤を使用した。結果を表１７に示す。
合計９．２３ｇのカプチゾール酸－メスカリン塩を添加した後、溶液は透明で、淡黄色～黄色で、均質で、粘稠性があった。２０１．８ｍｇ／ｇが、この実施例におけるメスカリンの推定最大濃度であった。重量オスモル濃度の測定は、溶液が凍結／シードしなかったため、最後の２つのエントリーでは達成することができなかった。ｗｔアッセイ分析（ＨＰＬＣ）後、この実施例における最終メスカリン濃度は２４３．７ｍｇ／ｍＬ（２０１．８ｍｇ／ｇ）であった。最終溶液の密度は１．１６ｇ／ｍＬである。
カプチゾールナトリウム溶液中のＤＭＴ、５－ＭｅＯ－ＤＭＴ、およびメスカリンの溶解度を、以下の手順に従って実証した。等モル量のカプチゾールナトリウム形態および５ｍＬのＨＰＬＣグレードの水を、撹拌棒を備える３個の２０ｍＬバイアルに加えた。溶液が形成されると、６３８ｍｇのＤＭＴ、７００ｍｇの５－ＭｅＯ－ＤＭＴ、および７００ｍｇのメスカリンを各バイアルに加えた。総溶液重量が１０ｇになるまで、各溶液を水で希釈した。混合物を室温で一晩撹拌し、分析した。結果を表１８に示す。
表１８に示すように、少量のＤＭＴおよび５－ＭｅＯ－ＤＭＴは等モルのカプチゾールナトリウム形態の水溶液に可溶であったが、カプチゾールナトリウム形態の水溶液へのメスカリンの溶解は、カプチゾール酸水溶液における場合と同様であった。
メスカリンＢＤＳ溶液のｐＨ範囲を決定するために、カプチゾール酸（等モル）水溶液中のメスカリンの７０ｍｇ／ｍＬのストック溶液４０ｍＬを、メスフラスコ中で表１７の６．６８ｇのメスカリン製剤をＨＰＬＣグレードの水で２０ｍＬに希釈することによって、調製した（１回繰り返した）。７ｇのストック溶液を、撹拌棒付きの６個の２０ｍＬバイアルに移した。各溶液のｐＨを、１ＭのＮａＯＨおよび／または１ＭのＨＣｌを用いて、標的ｐＨに調整した。ｐＨ調整後、各溶液を室温で一晩撹拌し、外観、ｐＨ、および浸透圧を分析して、結果を表１９に示した。７．５～５．５のｐＨ範囲では、７０ｍｇ／ｍＬのメスカリン溶液中では沈殿物／残渣は観察されなかった。浸透圧に有意な変化は観察されなかった。表１９の最後の行は対照である。
実施例４０．様々な医薬化合物のカプチゾール酸製剤の調製および特性評価
実施例は、カプチゾール酸によって製剤化された多くの医薬化合物の調製および特性評価を説明する。
一般的な方法
一般手順。カプチゾール（登録商標）およびカプチゾール酸（ＣａｐＡｃｉｄ）の溶液に使用した質量を、カールフィッシャー滴定によって決定した水分含量について補正した。すべての水溶液は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス）のＨＰＬＣグレードの水を使用して調製した。線形回帰分析をＯｒｉｇｉｎＰｒｏ ２０２０（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（米国マサチューセッツ州ノーザンプトン））で行った。
化学物質および試薬。ＨＰＬＣ溶媒（水およびアセトニトリル）はすべてＨＰＬＣ Ｐｌｕｓグレードであり、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス）から購入した。以下の化学物質：ギ酸アンモニウム（≧９９．９％、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス））、プロカインＨＣｌ（≧９７％、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス））、ギ酸（≧９８％、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス））、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＣ１２０ Ｈ水素形態樹脂（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス））、エタノール（２００プルーフ、Ｐｈａｒｍｃｏ、Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ Ｇｌｏｂａｌ、カナダ・トロント）、水酸化ナトリウム（≧９７％、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス））、塩化ナトリウム（Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ ＡＣＳ結晶，Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，（ニュージャージー州フェアローン））、塩化ベンゼトニウム（≧９９％、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス））、カプチゾール（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））（ロット番号ＮＣ－０４ Ａ－１８０１８５，Ｃｙｄｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（カンザス州ローレンス））を入手して、それ以上精製することなく使用した。以下の塩基性アミン活性医薬成分（ＡＰＩ）：Ｓ－（－）－ニコチン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、マサチューセッツ州ワード・ヒル）、リドカイン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、カリフォルニア州ガーデナ）、コハク酸スマトリプタン（化学量論塩、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、（カリフォルニア州ガーデナ））、デキストロメトルファンＨＢｒ水和物（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、（ミズーリ州セントルイス））、５－ヨード－２－アミノインダン（５－ＩＡＩ、Ａ２Ｂ Ｃｈｅｍ、（カリフォルニア州サンディエゴ））、およびＤＸＭ遊離塩基（１ＰｌｕｓＣｈｅｍ、カリフォルニア州サンディエゴ）を購入した。以下の医薬品有効成分（ＡＰＩ）：３－フルオロメタンフェタミン（３－ＦＭＡ）、デスクロロケタミン（ＤＣＫ）、２－フルオロ－デスクロロケタミン（２－Ｆ－ＤＣＫ）、および１－（ベンゾフラン－５－イル）－Ｎ－メチルプロパン－２－アミン（５－ＭＡＰＢ）は、Ｓｍｏｋｅｙｓ Ｃｈｅｍ Ｓｉｔｅから購入した。
器具類
ｐＨおよび質量測定。Ｔｈｅｒｍｏ ｐＨ電極（９１４２ＢＮ）またはＯｒｉｏｎ ８１０３ＢＮＵＷＰ Ｒｏｓｓ Ｕｌｔｒａ Ｓｅｍｉ－ｍｉｃｒｏ ｐＨプローブ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（米国））のいずれかを備えたＯｒｉｏｎ ３スター（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（米国））ｐＨメーターを用いて、ｐＨ値を測定した。プローブを３ＭのＫＣｌ ＲＯＳＳ Ｏｒｉｏｎ充填溶液（Ｔｈｅｒｍｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（米国））で充填した。３×３インチの低窒素重量のＦｉｓｈｅｒｂｒａｎｄペーパー（Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ、米国ピッツバーグ）上のＯｈａｕｓ ＡＤＶＥＮＴＵＲＥＲ ＡＸ１２４化学天秤（Ｏｈａｕｓ、米国ニュージャージー州）で質量を測定した。測定誤差を減らすために、任意の所定の試料について少なくとも５ｍｇの質量を秤量した。使用直前にｐＨメーターおよびバランスの両方を較正した。バランス較正は、５±０．１ｍｇカットオフの５ｍｇ標準重量（Ｔｒｏｅｍｎｅｒ（ニュージャージー州ソロフェア））で確認した。
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。ＨＰＬＣ分析をＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムで行った。システムは、１２６０クォータナリーポンプＶＬ、１２６０ＡＬＳオートサンプラー、１２６０サーモスタットカラムコンパートメント、および１２００ＤＡＤ多重波長検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（米国カリフォルニア州サンタクララ））を含む。検出波長を２２０ｎｍに設定した。内部標準からのＡＰＩの分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（米国カリフォルニア州サンタクララ））からのＺｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ－Ｃ１８分析カラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）を使用して達成した。移動相ＡはｐＨ４．５に調整した１０ｍＭのギ酸アンモニウム水溶液緩衝液からなり、移動相Ｂはアセトニトリルからなっていた。注入体積を４０μＬに設定し、流速を１．０ｍＬ／分に設定し、カラム温度を４０℃に設定した。試料を２連で注入し、注入器の洗浄（２０：８０ Ａ：Ｂまたは３０：７０ Ａ：Ｂ）を実行している間に行った。実行時間は、８０％Ａおよび２０％Ｂ、または７０％Ａおよび３０％Ｂのいずれかの移動相比（均一濃度）で１０分であった。得られたクロマトグラムをＡｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（米国カリフォルニア州サンタクララ））を用いて分析した。
核磁気共鳴分光法。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルデータは、ＰＡ ＢＢＯ ４００Ｓ１ ＢＢＦ－Ｈ－Ｄ－０５ Ｚプラスプローブ（Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（米国マサチューセッツ州ビレリカ））を用いてＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ上で得た。ＤＭＳＯ－ｄ６（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス））中に約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で生成物を調製した。化学シフトは、１ＨについてＤＭＳＯ－ｄ６共鳴（δ＝２．５０ｐｐｍ）および１３Ｃについて（δ＝３９．５２ｐｐｍ）に対して百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
水分読取り。Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ Ｆｌｕｋａ（商標）からのＨＹＤＲＡＮＡＬ（商標）－Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＧ試薬を含有するＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ Ｃ２０カールフィッシャー電量滴定装置（ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ（米国オハイオ州コロンバス））で、試料上の水分（Ｈ２Ｏ）パーセンテージを得た。Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ Ｆｌｕｋａ（商標）からのＨＹＤＲＡＮＡＬ（商標）（１０ｍｇの水／ｇ溶液）水標準を、陽性対照として使用直前に実行した。測定は、＞５０ｍｇの質量で行った。
浸透圧。浸透圧の読み取りは、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ（商標） Ｍｉｃｒｏ Ｏｓｍｏｍｅｔｅｒ Ｍｏｄｅｌ ３３００（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．（米国マサチューセッツ州ノーウッド））で得た。生理食塩水溶液（０．９％および３％）を塩化ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ニュージャージー州フェアローン））で新たに調製し、陽性対照として実行した。各試料を、連続した３複製の測定値からの平均として計算した。
凍結乾燥。凍結乾燥はＳＰ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｗｉｚａｒｄ ２．０凍結乾燥機で行った。試料を、－６０℃、約４００ｍｍＨｇで２時間の凍結、および、その後の３０ｍｍＨｇで４８時間の乾燥のサイクルに供した。凍結乾燥機の扉をアルミニウム箔で覆って、試料を光から保護した。
高分解能質量スペクトル分析（ＨＲＭＳ）。ＨＲＭＳデータは、Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析器を備えたＴｈｅｒｍｏ Ｏｒｂｉｔｒａｐ Ｅｘａｃｔｉｖｅ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで得た。ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＰｉｅｒｃｅ（商標）ＬＴＱ ＥＳＩ 陽イオンキャリブレーション溶液（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｉｏｎ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を用いたエレクトロスプレーイオン化法を用いて機器を較正した。試料を、融点管を使用してアミン塩または遊離塩基のいずれかとして機器に導入し、大気圧固体分析プローブ（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ Ｓｏｌｉｄｓ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｏｂｅ）（ＡＳＡＰ）を介してイオン化した。以下の設定を使用した：
スプレー電圧－３．５０Ｖ、キャピラリー温度－２７５℃、キャピラリー電圧－２５．００Ｖ、チューブレンズ電圧－６５．００Ｖ、スキマー電圧－１４．００Ｖ、ヒーター温度－１００℃。Ｔｈｅｒｍｏ Ｘｃａｌｉｂｕｒ Ｑｕａｌ Ｂｒｏｗｓｅｒソフトウェアでデータを分析し、元素組成が５ｐｐｍ未満の誤差であるかどうかを確認した。
実験
カプチゾール酸（ＣａｐＡｃｉｄ）の合成。アンバーライトＩＲ１２０水素型樹脂（６２ｇ、４．４ｍｅｑ／ｇ、２０当量）をホウケイ酸ガラスビーカーに添加した。次いで、樹脂をＨＰＬＣ等級の水（２５０ｍＬ）に５分間浸漬した。樹脂を、洗い流した（ＨＰＬＣ等級の水）綿製プラグを含むホウケイ酸ガラスカラム（直径３０ｍｍ）に注意深く乗せた。樹脂を２カラム体積のＨＰＬＣ等級の水で洗浄し、次いで、空気流を使用して１０分間乾燥した。次いで、１５％カプチゾール（３０ｍＬ）のＨＰＬＣ等級の水の水溶液をカラムに添加し、空気圧を使用して、風袋計量済みのアルミニウム箔で包んだホウケイ酸ガラスビーカーに酸を溶出させた。次いで、樹脂をＨＰＬＣ等級の水（３０ｍＬ）でもう一度洗浄し、風袋計量済みのアルミニウム箔で包んだ別のホウケイ酸ガラスビーカーに収集した。溶離液を凍結し、次いで、ＳＰ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｗｉｚａｒｄ ２．０凍結乾燥機で、３０ｍｍＨｇで４８時間凍結乾燥に供した。得られた固形物をガラス撹拌棒で粉砕し、秤量し、カールフィッシャー滴定により含水量を測定した。得られた白色の光沢のある固形物（３．３０～４．０４ｇ、回収率７８．５～９６％、水分４．４０～７．８０％、ｎ＝５）を、使用するまで、アルミニウム箔で包み、パラフィルムで密封した２０ｍＬガラスシンチレーションバイアルに－２０℃で保存した。
３－ＭＭＣ塩酸塩の合成。テフロン被覆磁気撹拌棒付きの乾燥した丸底フラスコに、３－メチルプロピオフェノン（１０．１ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３Åモレキュラーシーブで乾燥したＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加した。この溶液を、テフロン被覆磁気撹拌棒を用いて室温（ＲＴ）で撹拌し、フラスコを乾燥添加漏斗に取り付けた。Ｂｒ２（３．６ｍＬ、１１．２ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）の、３Åモレキュラーシーブで乾燥したＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を添加漏斗に添加し、この溶液を室温で２時間かけて反応物に滴下した。次いで、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を５％ＮａＨＣＯ３（約５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（約１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬで２回）で抽出し、組み合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。この有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、中間体ブロミドを橙色の油状物（２２．６ｇ）として得て、これをさらに精製することなく使用した。中間体ブロミドを乾燥ＡＣＮ（２００ｍＬ）に溶解し、磁気撹拌しながらトリエチルアミン（２２ｍＬ、１５．９ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に、メチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加し、混合物を、完了するまでＴＬＣでモニターした（３時間）。反応物を二分して後処理し、反応物の半量ずつをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を１Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた水層を固体ＫＯＨ粉末で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで２回）で逆抽出した。組み合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して透明な油状物を得て、これを直ちに、以下の方法を使用して塩酸塩に変換した。油状物を２００プルーフのＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に溶解し、ｐＨが酸性（ｐＨ＜１）になるまで濃ＨＣｌで滴定した。溶媒および過剰のＨＣｌを、温かい空気流を用いて除去し、得られた白色の固形物を、Ｅｔ２Ｏ（約２０ｍＬで３回）で洗浄した。得られた塩酸塩を、沸騰させた最小量の２００プルーフのＥｔＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏで多層化することによって、３回結晶化し、３－ＭＭＣ塩酸塩（８．１ｇ、２工程にわたり４７％）を白色の粉末状結晶性固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－６６） δ ９．４９（ｂｓ，，２Ｈ），，７．８６（ｓ，，１Ｈ），，７．８３（ｄ，，Ｊ＝７．７Ｈｚ，，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １９６．４０，１３８．７１，１３５．２５，１３３．００，１２９．１０，１２９．０４，１２６．０１，５８．１６，３０．６０，２０．７８，１５．４４。
Ｍｅ－３－ＭＭＣ塩酸塩の合成。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を用いる以外は、３－ＭＭＣ ＨＣｌについて記載したように調製し、Ｍｅ－３－ＭＭＣ塩酸塩（１３．３ｇ、２工程にわたり８７％）を白色の粉末状結晶性固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １９６．３３，１３８．７０，１３５．３４，１３３．５０，１２９．１４，１２９．０４，１２６．０４，６３．７１，２０．７８，１３．８３。
ＡＰＩ塩からＡＰＩ遊離塩基を調製するための一般的手順。ＡＰＩ塩（約１．０ｇ）を少量の脱イオン水に溶解し、１０％水酸化ナトリウムの溶液に添加した。次いで、懸濁液を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（約７５ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を真空下で濃縮し、少量のＥｔＯＡｃを使用してビーカーに移し、温かい蒸気を使用して溶媒を除去してＡＰＩ遊離塩基を得た。次いで、遊離塩基をアルゴンでフラッシュし、アルミニウム箔で覆い、ビーカーをパラフィルムで密封した。生成物は、使用するまで－２０℃で保存した。ＮＭＲおよびＨＰＬＣを実施して、構造上の同一性を確認し、純度を推定した。３－ＭＭＣの場合は、分解により、変更を加えた手順を使用した。この手順について以下で説明する。
５－ヨード－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（５－ＩＡＩ）ＦＢ。明褐色の油状物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｔｄ，１５．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔｄ，Ｊ＝１６．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．４９（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １４５．５９，１４２．２６，１３４．６１，１３３．１８，１２６．８５，９１．３６，５２．８２，４２．２２，４１．６７。Ｃ９Ｈ１０ＩＮ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ（ＡＳＡＰ） ｍ／ｚ計算値：２５９．９９３１，実測値２５９．９９１８，δｐｐｍ：－５．００ｐｐｍ。
２－（２－フルオロフェニル）－２－（メチルアミノ）シクロヘキサン－１－オン（２－Ｆ－ＤＣＫ）ＦＢ。白色の粉末状固形物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．５９－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２０６．８６，１６０．２８（ｄ，Ｊ＝２４４．９Ｈｚ），１２９．１１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１２８．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１２８．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１２３．９５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１１５．６４（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ），６７．３６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３８．７０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３８．３２，２９．２７，２６．３１，２０．５２。Ｃ１３Ｈ１７ＦＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ（ＡＳＡＰ） ｍ／ｚ計算値：２２２．１２８９，実測値２２２．１２８７，δｐｐｍ：－０．９０ｐｐｍ。
１－（ベンゾフラン－５－イル）－Ｎ－メチルプロパン－２－アミン（５－ＭＡＰＢ）ＦＢ。透明な淡琥珀色の着色油状物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５２．９７，１４５．９２，１３４．３０，１２７．１６，１２５．６７，１２１．３９，１１０．６８，１０６．５２，５６．５２，４２．４１，３３．７２，１９．３３。Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ（ＡＳＡＰ） ｍ／ｚ計算値：１９０．１２２６，実測値１９０．１２２１，δｐｐｍ：－２．６２ｐｐｍ。
２－（メチルアミノ）－１－（ｍ－トリル）プロパン－１－オン（３－ＭＭＣ）ＦＢ。透明な無色油状物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８２－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２０３．１８，１３８．１９，１３５．７２，１３３．８２，１２８．６６，１２８．４７，１２５．３７，５８．６１，３３．７８，２０．８６，１８．６１．Ｃ１１Ｈ１６ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ（ＡＳＡＰ） ｍ／ｚ計算値：１７８．１２２６，実測値１７８．１２２４，δｐｐｍ：－１．１２ｐｐｍ。
１－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－メチルプロパン－２－アミン（３－ＦＭＡ）ＦＢ。淡黄色の油状物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３４－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９６（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６２．０８（ｄ，Ｊ＝２４２．８Ｈｚ），１４２．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１２９．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１２５．３７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１１５．８４（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ），１１２．５８（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ），５５．７８，４１．８０，３３．３４，１９．０２。Ｃ１０Ｈ１５ＦＮ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ（ＡＳＡＰ） ｍ／ｚ計算値：１６８．１１８３，実測値１６８．１１８１，δｐｐｍ：－１．１９ｐｐｍ。
２－（ジメチルアミノ）－１－（ｍ－トリル）プロパン－１－オン（Ｍｅ－３－ＭＭＣ）ＦＢ。淡黄色の油状物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８４－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２００．２２，１３７．７１，１３６．３５，１３３．４３，１２８．８２，１２８．３１，１２５．８５，６２．３５，４０．８１，２０．９１，８．７３。Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ（ＡＳＡＰ） ｍ／ｚ計算値：１９２．１３８３，実測値１９２．１３８０，δｐｐｍ：－１．５６ｐｐｍ。
１－（３－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（スマトリプタン）ＦＢ。白色の粉末状固形物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３５．８７，１２７．２６，１２３．６８，１２３．０９，１２０．７５，１１９．６５，１１２．６８，１１１．１０，６０．００，５６．５５，４５．１６，２８．９３，２３．１０。Ｃ１４Ｈ２２Ｎ３Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ（ＡＳＡＰ） ｍ／ｚ計算値：２９６．１４２７，実測値２９６．１４１９，δｐｐｍ：－３．２５ｐｐｍ．
２－（メチルアミノ）－２－フェニルシクロヘキサン－１－オン（ＤＣＫ）ＦＢ。透明な無色油状物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，３Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２１０．２３，１４０．３５，１２８．１４，１２７．３１，１２６．７６，６９．４１，３９．１１，３７．５１，２８．９３，２６．８０，２１．２７。Ｃ１３Ｈ１８ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ（ＡＳＡＰ） ｍ／ｚ計算値：２０４．１３８３，実測値２０４．１３７７，δｐｐｍ：－２．９３ｐｐｍ。
ＡＰＩ塩酸塩を調製するための一般的手順。ＡＰＩ ＦＢ（０．５～１．０ｇ）を無水ＥｔＯＨ（２０～４０ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（１．１モル当量）を、マイクロピペットを介して添加した。溶液を均一になるまで混合し、温風の蒸気を用いて蒸発し、無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬで３回）を継続して添加することによって過剰のＨＣｌを除去した。得られた固形物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬで３回）で洗浄し、最小体積の無水ＥｔＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏで多層化することによって再結晶化した。結晶化は３回繰り返した。次いで、得られた固形物をオーブンで６０～７０℃で４時間乾燥し、続いて高真空下で一晩保存した。ＡＰＩ ＨＣｌ塩を、使用するまでアルゴン下で、－２０℃で保存した。
２－Ｆ－ＤＣＫ ＨＣｌ。白色の粉末状固形物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１７（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｑｔ，Ｊ＝１３．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２０５．５４，１６０．６０（ｄ，Ｊ＝２４７Ｈｚ），１３３．１９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），１３０．８３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１２５．６６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１１８．１３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），１１６．８５（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ），６８．６８，３８．６０（ｄ，２．３Ｈｚ），３４．３９，２８．２９，２７．２１，２１．０７。Ｃ１３Ｈ１７ＦＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ（ＡＳＡＰ） ｍ／ｚ計算値：２２２．１２８９，実測値２２２．１２８４，δｐｐｍ：－２．２５ｐｐｍ．
３－ＦＭＡ ＨＣｌ．白色の粉末状固形物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２５（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６２．２５（ｄ，Ｊ＝２４３Ｈｚ），１３９．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１３０．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１２５．４７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１１５．９９（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ），１１３．６１（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ），５４．９０，３７．７５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），２９．４８，１４．９５。Ｃ１０Ｈ１５ＦＮ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ（ＡＳＡＰ） ｍ／ｚ計算値：１６８．１１８３，実測値１６８．１１８１，δｐｐｍ：－１．１９ｐｐｍ。
５－ＭＡＰＢ ＨＣｌ．白色の粉末状固形物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１４（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５３．３６，１４６．３７，１３１．２６，１２７．４９，１２５．５９，１２１．７８，１１１．２５，１０６．５８，５５．６１，３８．１０，２９．５１，１４．９０。Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ（ＡＳＡＰ） ｍ／ｚ計算値：１９０．１２２６，実測値１９０．１２２４，δｐｐｍ：－１．０５ｐｐｍ。
３－ＭＭＣ ＨＣｌ。白色の粉末状固形物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７６（ｂｓ，１Ｈ），９．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １９６．４１，１３８．７１，１３５．２６，１３３．０１，１２９．１０，１２９．０５，１２６．０２，５８．１７，３０．６０，２０．７９，１５．４５。Ｃ１１Ｈ１６ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ（ＡＳＡＰ） ｍ／ｚ計算値：１７８．１２２６，実測値１７８．１２２３，δｐｐｍ：－１．６８ｐｐｍ。
ＤＣＫ ＨＣｌ。白色の結晶性固形物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１１（ｂｓ，１Ｈ），９．３９（ｂｓ，１Ｈ），７．５８－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｔｄ，１３．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．４９（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ２０５．９２，１３０．２５，１３０．１１，１２９．６２，１２８．４１，７０．８９，３８．９６，３１．０６，２６．８９，２６．６３，２１．１８。Ｃ１３Ｈ１８ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ（ＡＳＡＰ） ｍ／ｚ計算値：２０４．１３８３，実測値２０４．１３８５，δｐｐｍ：０．９８ｐｐｍ。
Ｍｅ－３－ＭＭＣ ＨＣｌ。白色の粉末状固形物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．７８（ｂｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １９６．３３，１３８．７０，１３５．３４，１３３．５０，１２９．１４，１２９．０４，１２６．０４，６３．７１，２０．７８，１３．８３。Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ（ＡＳＡＰ） ｍ／ｚ計算値：１９２．１３８３，実測値１９２．１３７９，δｐｐｍ：－２．０８ｐｐｍ。
リドカインＨＣｌ。白色の粉末状固形物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５１（ｂｓ，１Ｈ），１０．０６（ｂｓ，１Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６３．３１，１３５．０１，１３３．８５，１２７．８３，１２６．９４，５２．０３，４８．３３，１８．１７，８．９７。Ｃ１４Ｈ２３Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ（ＡＳＡＰ） ｍ／ｚ計算値：２３５．１８０５，実測値２３５．１８０４，δｐｐｍ：－０．４２ｐｐｍ。
５－ＩＡＩ ＨＣｌ。淡灰色の粉末状固形物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４（ｂｓ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｔｄ，Ｊ＝１６．７，７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，５．５Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １４３．００，１３９．７９，１３５．４９，１３３．３８，１２６．９５，９２．４１，５０．２４，３６．９４，３６．９０。Ｃ９Ｈ１０ＩＮ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ（ＡＳＡＰ） ｍ／ｚ計算値：２５９．９９３１，実測値２５９．９９２５，δｐｐｍ：－２．３０ｐｐｍ。
３－ＭＭＣカプチゾール製剤（７０ｍｇ／ｍＬ）の調製。３－ＭＭＣ ＦＢを、使用直前に調製した。３－ＭＭＣ ＨＣｌ（１．０ｇ）を１０％ＮａＯＨで塩基性化し、分液漏斗に移した。水相をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬで２回）で抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、水槽を３０℃に設定し、真空を６００～７００ｍｂａｒに設定したロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた油状物をロータリーエバポレーターで１５ｍｂａｒで１０分間さらに乾燥し、油状物の一部（１４１．２ｍｇ）を５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管で直ちに測定した。ＣａｐＡｃｉｄ（８．４７％水分、２７０ｍｇ活性、２９４．９ｍｇ水分補正）のＨＰＬＣ等級のＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液を試験管に添加し、溶液が均一になるまで混合物をボルテックスした。塩化ベンゼトニウム（２０μＬの１％溶液、最終濃度０．０１％）を添加し、２Ｍ ＮａＯＨでｐＨを７．０に調整した。溶液をメスフラスコで２ｍＬに希釈し、次いで０．４５μｍシリンジフィルタで濾過した。希釈後の最終ｐＨを測定し、直ちに、０．９％生理食塩水標準および３％生理食塩水標準と共に重量オスモル濃度を測定した。
ＡＰＩ塩－カプチゾールＮａ＋製剤を調製するための一般的手順。製剤を２ｍＬスケールで調製した。テフロン被覆磁気撹拌棒を含む５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管で、ＡＰＩ塩（７０ｍｇ／ｍＬのＦＢ当量）およびカプチゾール（登録商標）（ＣａｐＡｃｉｄ当量水分補正中１．１モル当量）をＨＰＬＣ等級のＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解した。撹拌しながら、塩化ベンゼトニウム（２０μＬの１％溶液、最終濃度０．０１％）を、マイクロピペットを介して添加し、１Ｍまたは２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液のいずれかでｐＨを所望のｐＨに調整した。次いで、溶液を２ｍＬメスフラスコに移し、ＨＰＬＣ等級のＨ２Ｏで２ｍＬまで希釈した。希釈後の最終ｐＨを測定し、直ちに、０．９％生理食塩水標準および３％生理食塩水標準と共にオスモル濃度を測定した。
ＡＰＩ ＦＢ－ＣａｐＡｃｉｄ製剤を調製するための一般的手順。製剤を２ｍＬスケールで調製した。テフロン被覆磁気撹拌棒を含む５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管で、ＡＰＩ ＦＢ（１４０ｍｇ、７０ｍｇ／ｍＬ）を添加し、続いてＣａｐＡｃｉｄ（１．１モル当量水分補正）のＨＰＬＣ等級のＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、均一な溶液が形成されるまで撹拌し、塩化ベンゼトニウム（２０μＬの１％溶液、最終濃度０．０１％）を、マイクロピペットを介して添加した。１Ｍまたは２Ｍ水酸化ナトリウムのいずれかでＰＨを約７．０に調整し、次いで２ｍＬメスフラスコに移し、ＨＰＬＣ等級のＨ２Ｏで２ｍＬまで希釈した。希釈後の最終ｐＨを測定し、直ちに、０．９％生理食塩水標準および３％生理食塩水標準と共にオスモル濃度を測定した。いくつかの試料を、濃度についてＨＰＬＣで分析した。ＨＰＬＣにより測定した場合のＡＰＩ製剤の濃度を表２０に示す。
ＡＰＩ塩製剤の一般的な調製手順。製剤は、１ｍｌスケールで調製した。ＡＰＩ塩（ＦＢ当量で７０ｍｇ／ｍｌ）を、ＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解し、塩化ベンゼトニウム（１０μＬの１％溶液、最終濃度０．０１％）を添加した。溶液をメスフラスコ中で１ｍＬに希釈し、ｐＨを記録し、０．９％および３％の生理食塩水標準液とともにオスモル濃度を測定した。デキストロメトルファン臭化水素（ＤＸＭ ＨＢｒ）の最大溶解度は、ＨＰＬＣによって測定したところ、１６．４ｍｇ／ｍＬ（遊離塩基当量）であり、そのため、１５ｍｇ／ｍＬ（遊離塩基当量）の溶液を調製した。同様の理由で、５－ＩＡＩ ＨＣｌを、３５ｍｇ／ｍＬで調製した。
ＤＸＭ ＦＢ－Ｃａｐ酸の化学量論的塩の調製。ＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中のＣａｐ酸（水分８．４７％、活性３．２１ｇ、水分補正３．５１ｇ、カプチゾール１．５８ｍｍｏｌ、Ｈ＋１０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＸＭ ＦＢ（２．９１ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を溶解するまで撹拌した。少量の残留懸濁粒を、０．４５μｍのシリンジフィルタを通した濾過により除去した。得られた溶液のｐＨは４．４４であった。溶液を、２０ｍＬのホウケイ酸ガラスシンチレーションバイアルに移し、凍結させ、かつＳＰ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｗｉｚａｒｄ ２．０凍結乾燥機で、３０ｍｍＨｇで４８時間凍結乾燥した。得られた白色固形物を細粉化して自由流動粉末（５．９７ｇ）にし、高真空下（＜０．０５ｍｍＨｇ）でさらに乾燥させ、パラフィルムで密封したシンチレーションバイアル内で、使用するまで－２０℃で保存した。
ＤＸＭ ＨＢｒ水和物およびＤＸＭ ＦＢ－Ｃａｐ酸塩の飽和点の測定。Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）コーティングを施した磁気攪拌棒を備えた５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管２本に、ＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を注いだ。ＤＸＭ ＨＢｒ水和物およびＤＸＭ ＦＢ－Ｃａｐ酸塩を、目視で飽和しているように見えるまで、それぞれのバイアルに少量ずつ添加した。その後、確実に飽和させるために、固体の別の部分もそれぞれのバイアルに加え、かつバイアルをアルミホイルで覆い、混合物を室温で４８時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析のために、ＤＸＭ ＨＢｒ水和物の懸濁液を０．４５μｍのシリンジフィルタを通して遠心管に濾過し、５０～１５０μｇ／ｍＬの範囲のＤＸＭに希釈した。ＤＸＭ ＦＢ－Ｃａｐ酸塩は、体積が大幅に増加するとともに、粘性のある均質な溶液を生成した。溶液の一部を１ｍＬのメスフラスコに加え、次いで該１ｍＬ部分を２５ｍＬのメスフラスコに慎重に希釈して粘度を下げた。その後、ＨＰＬＣ分析のために、溶液を５０～１５０μｇ／ｍＬの範囲のＤＸＭに希釈した。試料を、ＤＸＭ ＨＢｒ水和物（ＦＢ当量で５０～１５０μｇ／ｍＬのＤＸＭ）の標準曲線を用いてＨＰＬＣ分析し、ＤＸＭの濃度を測定した。表２１は、ＨＰＬＣによって測定されたＤＸＭ ＨＢｒ水和物およびＤＸＭ ＦＢ－Ｃａｐ酸塩の飽和点溶解度を示す。
ニコチンＦＢ－Ｃａｐ酸の化学量論的塩の調製。 ＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＣａｐ酸（水分４．７６％、活性１．９０８ｇ、水分補正２．００ｇ、カプチゾール０．９４ｍｍｏｌ、Ｈ＋６．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｓ－（－）－ニコチンＦＢ（９９０μＬ，１．０ｇ，６．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を均質になるまで撹拌し、かつ０．４５μｍのシリンジフィルタを通して濾過した。その後、溶液を２０ｍＬのホウケイ酸ガラスシンチレーションバイアルに移し、凍結させ、４８時間凍結乾燥した。得られた黄色の吸湿性固形物を高真空下（＞０．０５ｍｍＨｇ）でさらに乾燥し、細粉化して自由流動粉末（２．８５ｇ）にした。
フマル酸ニコチン製剤の調製。製剤は、１ｍｌスケールで調製した。ニコチンＦＢ（６９．８ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管中のＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）に溶解し、フマル酸（５０．０ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を均質になるまでボルテックスし、次いで塩化ベンゼトニウム（１０μＬの１％溶液、最終濃度０．０１％）を添加した。溶液をメスフラスコ中で１ｍＬまで希釈し、最終ｐＨを測定し、０．９％および３％の生理食塩水標準液とともに重量オスモル濃度を測定した。
フマル酸ニコチン－カプチゾール（登録商標）製剤の調製。製剤は、１ｍｌスケールで調製した。ニコチンＦＢ（１３９．８ｍｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管中のＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏ（１．３ｍＬ）に溶解し、フマル酸（１００．１ｍｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を均質になるまでボルテックスし、次いで塩化ベンゼトニウム（２０μＬの１％溶液、最終濃度０．０１％）を添加した。その後、カプチゾール（登録商標）（活性３１５．８ｍｇ、水分補正３３４．３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を添加し、溶解するまでボルテックスした。２Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨを７に調整し、ＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏを含むメスフラスコ中で２ｍＬまで希釈した。最終ｐＨを測定し、０．９％および３％の生理食塩水標準液とともに重量オスモル濃度を測定した。
モルヒネ－Ｃａｐ酸の化学量論的塩の調製。モルヒネ遊離塩基（５４０ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を、ＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中のＣａｐ酸（水分８．４７％、活性６４６．７ｍｇ、水分補正７０６．５ｍｇ、カプチゾール０．３２ｍｍｏｌ、Ｈ＋２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合液を溶解するまで撹拌し、かつ残留懸濁粒を、０．４５μｍのシリンジフィルタを通した濾過により除去した。溶液を、２０ｍＬのホウケイ酸ガラスシンチレーションバイアルに移し、かつＳＰ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｗｉｚａｒｄ ２．０凍結乾燥機で、３０ｍｍＨｇで４８時間凍結乾燥した。得られた白色固形物を、ガラス撹拌棒を使用して細粉化して自由流動粉末（１．１４ｇ）にし、パラフィルムで密封したシンチレーションバイアル内で、使用するまで－２０℃で保存した。
モルヒネ－Ｃａｐ酸の化学量論的塩の溶解度の測定。モルヒネ－Ｃａｐ酸塩（５００ｍｇ）を、５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管に入れ、飽和しているように見えるまで（２００μＬ）、ＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏを添加した。混合液をパラフィルムで密封し、かつアルミホイルで覆い、室温で一晩静置した。モルヒネＦＢ－Ｃａｐ酸塩は、体積が大幅に増加するとともに、粘性のある均質な溶液を生成した。ＨＰＬＣ分析のために、溶液の一部をピペットで採取し、５０～１５０μｇ／ｍＬの範囲のモルヒネ濃度まで、２倍に希釈した。硫酸モルヒネ五水和物（ＦＢ当量で５０～１５０μｇ／ｍＬのモルヒネ）の標準曲線を用いたＨＰＬＣによって、濃度を測定した。表２２は、ＨＰＬＣによって測定されたモルヒネＦＢ－Ｃａｐ酸塩の溶解度を示す。
ＡＰＩ ＨＣｌ塩およびＡＰＩ ＦＢ－Ｃａｐ酸製剤の強制沈殿。ＡＰＩ ＨＣｌ（遊離塩基当量で７０ｍｇ／ｍＬ）およびＡＰＩ ＦＢ－Ｃａｐ酸（ＦＢ７０ｍｇ／ｍＬおよび１．１当量のＣａｐ酸）の溶液を、以下の手順によって１ｍＬスケールで新たに調製した。ＡＰＩ ＨＣｌ：ＡＰＩ ＨＣｌ（ＦＢ当量で７０ｍｇ）を、５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管に加え、ＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）に溶解した。混合液を均質になるまで撹拌またはボルテックスした。塩化ベンゼトニウム（１０μＬの１％溶液、最終濃度０．０１％）を、マイクロピペットを介して添加し、かつｐＨを０．５Ｍ、１Ｍ、または２ＭのいずれかのＮａＯＨ水溶液で７．０±０．１に調整した。次いで、溶液を、メスフラスコを使用して１ｍＬに希釈し、テフロンコーティングを施した磁気撹拌棒を備えた５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管に戻した。その後、溶液のｐＨを記録した。ＡＰＩ ＦＢ－Ｃａｐ酸：ＡＰＩ ＦＢ（７０ｍｇ）を、５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管に加え、続いてＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）中のＣａｐ酸（１．１ｍｏｌ当量の水分補正）の溶液を添加し、均質になるまで撹拌またはボルテックスした。塩化ベンゼトニウム（１０μＬの１％溶液、最終濃度０．０１％）を、マイクロピペットを介して添加し、かつｐＨを０．５Ｍ、１Ｍ、または２ＭのいずれかのＮａＯＨ水溶液で７．０±０．１に調整した。次いで、溶液を、メスフラスコを使用して１ｍＬに希釈し、テフロンコーティングを施した磁気撹拌棒を備えた５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管に戻した。その後、溶液のｐＨを記録した。
それぞれの溶液を２Ｍ ＮａＯＨで１μＬずつ滴定した。ｐＨを監視しながら、塩基を添加する合間に溶液を３０秒間撹拌した。沈殿は、目視可能な固形物、または溶液が沈殿により混濁したままである場合と定義した。表２３は、２Ｍ ＮａＯＨを１μＬずつ添加することによる、ＡＰＩ－カプチゾール製剤およびＡＰＩ ＨＣｌ塩（１ｍＬスケール）の強制沈殿を示す。製剤の開始ｐＨは７．０±０．１であった。
ＡＰＩ ＨＣｌ、ＡＰＩ ＨＣｌ－カプチゾール（登録商標）製剤、およびＡＰＩ ＦＢ－Ｃａｐ酸製剤の濃度に対するｐＨおよびオスモル濃度。 ＡＰＩ ＨＣｌ（ＦＢ当量で１００ｍｇ／ｍＬ）、ＡＰＩ ＦＢ－Ｃａｐ酸（ＦＢ１００ｍｇ／ｍＬおよび１．１ｍｏｌ当量のＣａｐ酸）、およびＡＰＩ ＨＣｌ－カプチゾール（登録商標）（ＦＢ当量で１００ｍｇ／ｍＬおよび１．１ｍｏｌ当量のカプチゾール（登録商標））の溶液を、以下の手順によって１ｍＬスケールで新たに調製した。ＡＰＩ ＨＣｌ：ＡＰＩ ＨＣｌ（ＦＢ当量で１００ｍｇ）を、５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管に加え、ＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）に溶解した。混合液を均質になるまで撹拌またはボルテックスした。塩化ベンゼトニウム（１０μＬの１％溶液、最終濃度０．０１％）を、マイクロピペットを介して添加し、かつｐＨを０．５Ｍ、１Ｍ、または２ＭのいずれかのＮａＯＨ水溶液で７．０±０．１に調整した。次いで、溶液を、メスフラスコを使用して１ｍＬに希釈し、テフロンコーティングを施した磁気撹拌棒を備えた５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管に戻した。その後、溶液のｐＨを記録した。ＡＰＩ ＦＢ－Ｃａｐ酸：ＡＰＩ ＦＢ（１００ｍｇ）を、５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管に加え、続いてＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）中のＣａｐ酸（１．１ｍｏｌ当量の水分補正）の溶液を添加し、均質になるまで撹拌またはボルテックスした。塩化ベンゼトニウム（１０μＬの１％溶液、最終濃度０．０１％）を、マイクロピペットを介して添加し、かつｐＨを０．５Ｍ、１Ｍ、または２ＭのいずれかのＮａＯＨ水溶液で７．０±０．１に調整した。次いで、溶液を、メスフラスコを使用して１ｍＬに希釈し、テフロンコーティングを施した磁気撹拌棒を備えた５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管に戻した。その後、溶液のｐＨを記録した。ＡＰＩ ＨＣｌ－カプチゾール（登録商標）：ＡＰＩ ＨＣｌ（ＦＢ当量で１００ｍｇ）およびカプチゾール（登録商標）を、５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管に加え、ＨＰＬＣグレードのＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）に溶解した。混合液を均質になるまで撹拌またはボルテックスした。塩化ベンゼトニウム（１０μＬの１％溶液）を、マイクロピペットを介して添加し、かつｐＨを０．５Ｍ、１Ｍ、または２ＭのいずれかのＮａＯＨ水溶液で７．０±０．１に調整した。次いで、溶液を、メスフラスコを使用して１ｍＬに希釈し、その後テフロンコーティングを施した磁気撹拌棒を備えた５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管に戻した。その後、溶液のｐＨを記録した。
該溶液を、７５、５０、２５、１０ｍｇ／ｍＬに段階希釈し、各希釈液についてｐＨを測定した。各希釈液の一部を、オスモル濃度測定のために採取した。０．９％および３％の生理食塩水標準液とともに、各試料の重量オスモル濃度を、３複製で測定した。表２４に示すように、いくつかのカプチゾール酸製剤は、オスモル濃度が低い。表２４は、最終ｐＨおよび平均重量オスモル濃度を有する、調整後のＡＰＩカプチゾール（登録商標）製剤およびＡＰＩ塩溶液を示す。
カプチゾール酸製剤のＡＰＩへの影響、例えばｐＨおよびオスモル濃度を、図３５～図４２に示す。図４３～図５８は、濃度のＨＰＬＣ測定値および検量線を示す。
本明細書に開示される製剤技術を、イオン化可能なアミン窒素を有する多数の分子に適用するプロセスにおいて、予想外であり、かつ溶液、または鼻腔内、舌下、筋肉内、静脈内、経直腸、もしくは経口の投与経路を対象とする他の製剤の重量オスモル濃度さらに低下させる上で価値のある、超錯体形成現象が発見された。いくつかのカプチゾール酸のオスモル濃度、すなわちＡＰＩ製剤のオスモル濃度は、ＡＰＩについて算出した容積オスモル濃度よりもかなり低く、これらのデータを表２５に記載した。特定のＡＰＩ－カプチゾール塩製剤の超錯体形成は、例えばケタミン、リドカイン、２－Ｆ－ＤＣＫおよびニコチンなどの他の分子と比較してさらに低い重量オスモル濃度を示し、理論算出した容積オスモル濃度に近い重量オスモル濃度を有する。言い換えれば、実験的に測定されたこれらの重量オスモル濃度は、カプチゾール環上に存在する平均置換数（カプチゾール１分子あたり、スルホン酸塩で終わるスルホブチル基約６．５個に等しい）およびこれらのスルホン酸基への約１：１ｍｏｌ当量のＡＰＩの添加に基づく化学量論比から予測される値を顕著に下回る。
具体的には、超錯体形成のプロセスのいくつかは、予想容積オスモル濃度の算出に基づいて予想されるオスモル濃度以上に、重量オスモル濃度の測定値をさらに大幅に低下させることが可能であることが実証された。表２５に示すデータから分かるように、ＤＸＭ、５－ＩＡＩ、スマトリプタンおよび５－ＭＡＰＢについては、観察されたオスモル濃度は、算出した容積オスモル濃度の５０％未満であり、モルヒネおよび３－ＦＭＡについては、算出した容積オスモル濃度の６５％未満であり、３－ＭＭＣおよびＭｅ－３－ＭＭＣについては、算出した容積オスモル濃度の７５％以下であった。
この超錯体化プロセスに関与するメカニズムを解明することができる潜在的な実験的アプローチには、錯体のサイズに応じて、溶液に対して行われる、粒径および濃度それぞれを示すことができる動的光散乱（ＤＬＳ）ならびに濁度測定が含まれる。クライオ透過型電子顕微鏡法（ＣｒｙｏＴＥＭ）は、試料を極低温に冷却し、それらを非晶質またはガラス質の水の環境に埋め込むこと、試料をグリッドメッシュに適用すること、液体エタン中でプランジ凍結すること、および錯体の生体分子構造を決定することによって、この超錯体化の発見の性質を特性評価する代替アプローチである。核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、非錯体化種と錯体化種の化学シフト差を比較し、回転フレーム核オーバーハウザー効果分光法（ＲＯＥＳＹ）、拡散整列分光法（ＤＯＳＹ）、および核オーバーハウザー効果分光法（ＮＯＥＳＹ）を含む二次元ＮＭＲ試験を実行することによって、超分子錯体の構造的性質を同定および特徴付けるために使用することができる別の測定ツールである（ＮＭＲ文献：Ｊａｈｅｄ，Ｖ．、Ｚａｒｒａｂｉ，Ａ．、Ｂｏｒｄｂａｒ，Ａ．Ｋ．、およびＨａｆｅｚｉ，Ｍ．Ｓ．、２０１４、ＮＭＲ（１Ｈ，ＲＯＥＳＹ）ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｆ β－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ａｎｄ ｃｕｒｃｕｍｉｎ、Ｆｏｏｄ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１６５、ｐｐ．２４１～２４６；Ｐａｓｔｏｒ，Ａ．およびＭａｒｔｉｎｅｚ－Ｖｉｖｉｅｎｔｅ，Ｅ．、２００８、ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ｉｎ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａ ｕｎｉｑｕｅ ａｎｄ ｐｏｗｅｒｆｕｌ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ、 Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２５２（２１～２２）、ｐｐ．２３１４～２３４５）。
実施例４１．カプチゾール酸：バンコマイシン製剤
この実施例は、バンコマイシンのカプチゾール酸製剤の利益および利点を例示する。バンコマイシンは、他の抗生物質に応答しないグラム陽性菌による重篤で生命に関わる感染症の処置に適応される、必須抗生物質である。この糖ペプチド抗生物質は、感染性心内膜炎の処置として、静脈内（ＩＶ）投与が８～１２時間毎に１５～２０ｍｇ／ｋｇ／用量ＩＶで承認されている。これは、応答に必要とされる血清中レベルを参照すると、経口送達経路では不可能である可能性が高い投薬を表す。これにより、ＩＶができる病院環境の外では心内膜炎の治療が不可能となる。
経口バンコマイシンの経口プロトコルおよび承認された適応症があるが、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）による偽膜性大腸炎の処置のために薬物が（胃腸）ＧＩ管腔に留まることを特異的に保証するために、これらの適応症および使用は、経口送達されるバンコマイシンの乏しいバイオアベイラビリティに特異的に依拠する。経口投与の推奨は、非重症および重症の初期症例の両方に対する一次治療の選択肢として、および以前にメトロニダゾールで処置された患者における最初の再発に対する処置として、１０日間にわたる、１日４回の１２５ｍｇの経口投与（ＰＯ）である。これら２つの非常に異なる適応症に対してバンコマイシンを投与された７０ｋｇの個体について、ＩＶ用量は、管腔内ＧＩ感染とは対照的に全身性に向けられた適応症については４，２００ｍｇ／日であるが、ＧＩ特異的適応症については用量は１日当たり５００ｍｇ／日である。
当業者にとって、バンコマイシンの確立された低い経口バイオアベイラビリティによって、特に、経口送達を介したこの管腔内治療適応が可能になることは明らかであるが、これによって、バンコマイシンが重大な処置であり得るどんな重篤な全身性感染症についても、経口投与が頼りにならない場合があることも明らかとなる。家庭環境におけるバンコマイシンの全身送達を改善する非経口送達製剤および／または送達系は、現在の家庭内経口送達アプローチを著しく改善し、活性ＡＰＩの血中レベルを実質的に増加させ、家庭環境におけるバンコマイシンに応答する全身性疾病の処置を可能にするという点で、実質的な潜在的価値がある。この潜在的な利益は、現在、経口送達技術によってのみ利用可能である、この分子の家庭送達における現在の技術に改善をもたらすと予想される。バンコマイシン送達における低いバイオアベイラビリティに関連する問題に関しては、代替経路が、当技術分野で訓練されている医師によって導入されており、これにより直腸に投与される製剤の即時調合につながり、低い経口バイオアベイラビリティおよびバンコマイシン薬物動態の他の理想的でない態様に関連する問題を解決することに留意されたい。当業者は、本明細書に開示される技術に基づいた経口バンコマイシン製剤によって経口バイオアベイラビリティが増加した場合、多くの臨床用途のためのそのような製品に実質的な価値および新たな有用性が生まれるであろうことを理解されたい。例えば、そのような製品によって、継続的なリハビリテーションの間、およびバンコマイシンに応答することが示された多種多様な疾病からの回復の間の家庭環境におけるバンコマイシンを用いた広範囲の処置が可能になり得る。
実施例４２．カプチゾール酸製剤のための医薬化合物候補
本明細書に開示される製剤技術によって提供される価値は、顕著である。この技術の適用から恩恵を受ける可能性がある医学的処置の多数のＡＰＩおよびカテゴリーがある。多くの抗生物質はその構造内にイオン化可能な窒素を有するので、これらのＡＰＩを用いてカプチゾール塩を作製し、錯体を凍結乾燥して錠剤に圧縮するか、または経口送達のためにカプセル化することが可能である。製剤技術がもたらす溶解度の増加は、薬物と腸粘膜層との表面接触を増加させ、流出または取り込みの増加、およびバイオアベイラビリティの増加を可能にすると予想される。また、これらの潜在的な利益は、舌下、鼻腔内、および経直腸の製剤に適用されると予想され得る。加えて、本明細書に開示される製剤技術の、等張性または重量オスモル濃度およびｐＨを皮下または筋肉内の組織のそれらとかなり一致する範囲に改善することにおいて実証された利点を用いて濃縮液体製剤を産生する能力は、多くのＡＰＩにおいて再利用できる価値または新たな価値をもたらすことが期待されるが、これは、ポンプまたは他のデバイスを介して、管理された環境においてより便利な様式で送達することが可能になり、さらには、入院患者の医療経済的な現実から、家庭環境においてまたは入院患者の環境において一般的に可能であるよりも長い期間にわたって、これらの有益な処置の送達を可能にし得るためである。例えば、以前は診療室での静脈内送達によってのみ利用可能であった重要な抗生物質は、着用可能なパッチポンプによって、家庭で１日～数日にわたって送達することができ、利便性、安全性、アクセスを増加させ、費用を削減する。
表２６は、本明細書に記載される製剤化技術が現行技術に対して価値ある利益および改善をもたらすようにする、１つ以上の理論的にイオン化可能な窒素を有する潜在的なＡＰＩを列挙する。この表は、完全であることを意味するものでも、この技術を適用することができる他の分子およびＡＰＩが存在し得ることを暗示するものでもない。
実施例４３．ケタミン－カプチゾール製剤の容積オスモル濃度およびｐＨ
本実施例は、本明細書に開示される方法による、ケタミンに対するカプチソール酸製剤の効果を例示する。
表２７は、ラセミケタミンＨＣｌおよびラセミケタミン錯体／共溶媒の平均重量オスモル濃度を示す。
表２８は、ｐＨ５．５の後の２Ｍ ＮａＯＨによるラセミケタミンの強制沈殿を示し、開始ｐＨは４．４９～５．５９の範囲である。試験は２ｍＬ容量で行った。塩基を１～２μＬの容量で添加した。
図５９は、希釈時のラセミケタミンＨＣｌおよびラセミケタミン錯体のｐＨ測定曲線を示す。図６０は、ケタミンＨＣｌおよび１Ｍ ＨＣｌとのケタミン錯体の滴定曲線を示す。図６１は、希釈時のケタミンＨＣｌおよびケタミン錯体の重量オスモル濃度を示す。
比較として、表２９は、市販のケタミンＨＣｌ溶液（ｎ＝３）のｐＨ測定値を示す。表３０は、市販のケタミンＨＣｌ溶液の重量オスモル濃度測定を示す（試料を０．９％生理食塩水標準と比較した：２９０．０±０．５２７ｍＯｓｍ／ｋｇ、ｎ＝３）。
表３１は、ラセミＫｅｔ－Ｃａｐ錯体および対照の重量オスモル濃度測定を示す。
表３２は、添加剤およびケタミンカプチゾール錯体を含む時と含まない時のケタミンＨＣｌの平均重量オスモル濃度の測定を示す。
本開示の好ましい実施形態が本明細書中で示され、記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないことが当業者に明らかであろう。当業者であれば、多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく思いつくだろう。本明細書に記載される実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲とその等価物の範囲内の方法と構造はそれにより包含されることが、意図されている。
本開示は、上記の実施例を参照して説明されているが、修正および変形が、本開示の精神および範囲内に包含されることが理解されるであろう。したがって、本開示は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。

Claims (56)

  1. （ｉ）プロトン化された窒素原子を含む医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体と、
    （ｉｉ）複数の酸性官能基を含む酸置換シクロデキストリンである錯化剤であって、前記複数の酸性官能基が、前記医薬化合物の前記プロトン化された窒素原子に対する対イオンとして作用する酸性基を含む、錯化剤と
    を含む医薬組成物。
  2. 前記錯化剤は置換シクロデキストリンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記錯化剤は、少なくとも１つの酸性官能基で置換されたシクロデキストリンを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 前記シクロデキストリンは、３つ～８つの酸性官能基で置換されている、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記シクロデキストリンは、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンである、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 前記医薬化合物の塩および前記錯化剤の塩を含む組成物よりも低い重量オスモル濃度を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 過剰イオンを実質的に含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 医薬品が皮下、筋肉内、舌下、経口、直腸、または鼻腔内投与用に製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 錯化剤と前記医薬化合物との比が約１：４～約１：１０である、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 約８５０ｍＯｓｍ／ｋｇ以下の重量オスモル濃度を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. 約４～約７のｐＨを有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記錯化剤は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
  13. 前記錯化剤の量と比較して約０．１～約２０モル当量の非イオン化医薬化合物をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  14. 医薬化合物の薬学的に許容可能な塩であって、
    （ｉ）プロトン化された窒素原子を含む医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物もしくは水和物と、
    （ｉｉ）複数の酸性官能基を含む錯化剤の共役塩基であって、前記錯化剤の共役塩基が医薬化合物の対イオンとして作用する、共役塩基と
    を含む、医学的に許容可能な塩。
  15. 結晶形態、非晶質形態、凍結乾燥粉末であり、水性媒体に溶解もしくは懸濁され、または有機溶媒に溶解もしくは懸濁される、請求項１４に記載の薬学的に許容可能な塩。
  16. 過剰イオンを実質的に含まない、請求項１４に記載の薬学的に許容可能な塩。
  17. 前記錯化剤は、置換シクロデキストリンを含む、請求項１４に記載の薬学的に許容可能な塩。
  18. 前記医薬化合物は、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、メトキセタミン、デスクロロケタミン、Ｎ－エチルデスクロロケタミン（エチシクリドン）、３－メトキシフェンシクリジン、メトキシエチシクリジン、エフェニジン、ラニセミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、メトキシケタミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジエチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジプロピルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジアリルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－アリルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルトリプタミン、４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチルトリプタミン、５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルトリプタミン、Ｏ－アセチルプシロシン、メチルイソプロピルリセルガミド、エチルイソプロピルリセルギアミド、６－アリル－６－ノル－ＬＳＤ、６－エチル－６－ノル－リセルギ酸ジエチルアミド、１－アセチル－ＬＳＤ、１－プロピオニル－６－エチル－６－ノル－リセルギ酸ジエチルアミド、１－プロピオニル－リセルギ酸ジエチルアミド、１－シクロプロピオニル－ｄ－リセルギ酸ジエチルアミド、Ｎ１－ブチリル－リセルギ酸ジエチルアミド、６－プロピル－６－ノル－リセルギ酸ジエチルアミド、メスカリン、２，５－ジメトキシ－４－ブロモフェネチルアミン（２Ｃ－Ｂ）、２－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２Ｃ－Ｉ）、２－（４－クロロ－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２Ｃ－Ｃ）、２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン、２－［２，５－ジメトキシ－４－（プロピルスルファニル）フェニル］エタン－１－アミン、２－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ－［（２－メトキシフェニル）メチル］エタンアミン）、ラセモルファン、レボルファノール、ラセメトルファン、ブプレノルフィン、モルヒネ、ロペラミド、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニル、メタドン、トラマドール、α－メチルアセチルフェンタニル、アルフェンタニル、ブチリルフェンタニル、ブチルフェンタニル、カルフェンタニル、３－メチルカルフェンタニル、４－フルオロフェンタニル、β－ヒドロキシフェンタニル、α－メチルフェンタニル、シス－３－メチルフェンタニル、β－ヒドロキシ－３－メチルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、３－メチルチオフェンタニル、ナロキソン、ナルトレキソン、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、および６－クロロ－２－アミノテトラリンからなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
  19. 式：
    ［Ａ］ａ［Ｂ］
    を有する医薬化合物の薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    Ａは、少なくとも１つの塩基性窒素原子を含む医薬化合物であり、
    Ｂは、複数の酸性官能基を含む錯化剤であり、
    ａは１～７の数であり、ここで数は、Ａの塩基性窒素原子の総数がＢの酸性官能基の数と等しくなるように選択される、薬学的に許容可能な塩。
  20. 前記少なくとも１つの塩基性窒素原子は、複素環に含まれる、請求項１９に記載の薬学的に許容可能な塩。
  21. 前記少なくとも１つの塩基性窒素原子は、約４～約１０のｐＫａ値を有する、請求項１９に記載の薬学的に許容可能な塩。
  22. 前記医薬化合物は、単一の塩基性窒素原子のみを含む、請求項１９に記載の薬学的に許容可能な塩。
  23. ａは酸性官能基の数に等しい、請求項１９～２２のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
  24. 前記医薬化合物は、２つ以上の塩基性窒素原子を含む、請求項１９～２１のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
  25. 前記錯化剤は、シクロデキストリンを含む、請求項１９～２４のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
  26. 前記錯化剤は、式（Ｉ）：
    Figure 2023551145000068
     の化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物であり、
    式中、
    Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、または任意選択で置換されたアルキルであり、ここで、少なくとも１つのＲ１は酸性官能基で置換されており、
    Ｒ２は、それぞれ独立してＨ、または任意選択で置換されたアルキルであり、および、
    ｎは、６、７、または８である、請求項１９～２５のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
  27. 前記錯化剤は、ＳＢＥＢＣＤである、請求項１９～２６のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
  28. 前記医薬化合物は、解離性薬剤、解離性幻覚剤化合物、解離性麻酔薬化合物、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、またはＮＭＤＡ受容体を調節する化合物である、請求項１９～２７のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
  29. 前記医薬化合物は、メトキセタミン、デスクロロケタミン、Ｎ－エチルデスクロロケタミン（エチシクリドン）、３－メトキシフェンシクリジン、メトキシエチシクリジン、エフェニジン、ラニセミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、またはメトキシケタミンである、請求項２８に記載の薬学的に許容可能な塩。
  30. 前記医薬化合物はケタミンである、請求項２９に記載の薬学的に許容可能な塩。
  31. 前記医薬化合物はケタミンではない、請求項２９に記載の薬学的に許容可能な塩。
  32. （ｉ）プロトン化された窒素原子を含む医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体と、
    （ｉｉ）複数の酸性官能基を含む錯化剤であって、前記複数の酸性官能基が、前記医薬化合物の前記プロトン化された窒素原子に対する対イオンとして作用する酸の共役塩基を含む、錯化剤と、
    （ｉｉｉ）非イオン化されている追加のモル当量の医薬化合物と
    を含む医薬組成物。
  33. 前記錯化剤はスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンである、請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. 前記医薬化合物は、解離性化合物、解離性幻覚剤化合物、解離性麻酔薬化合物、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、またはＮＭＤＡ受容体を調節する化合物である医薬化合物である、請求項３２～３３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  35. 医薬組成物を調製する方法であって、適切な液体培地中で
    ａ）少なくとも１つの塩基性窒素原子を含む医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体の遊離塩基形態と、
    ｂ）少なくとも１つの酸性官能基を含む錯化剤の遊離酸形態と
    を混合する工程を含む方法。
  36. 少なくとも１つの塩基性窒素原子を含む前記医薬化合物の、前記錯化剤の遊離酸形態の酸性官能基のモル数に対するモル比は、約１：１～約１０：１である、請求項３５に記載の方法。
  37. 追加のモル当量の前記遊離塩基形態の医薬化合物を添加する工程をさらに含む、請求項３５に記載の方法。
  38. 追加のモル当量の前記遊離塩基形態の医薬化合物を添加する工程は、前記医薬組成物から液体培地を除去した後で行われる、請求項３７に記載の方法。
  39. （ｉ）プロトン化された窒素原子を含み、かつトリプタミン、フェネチルアミン、またはリセルガミド化合物である医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体と、
    （ｉｉ）複数の酸性官能基を含む酸置換シクロデキストリンである錯化剤であって、複数の酸性官能基が、前記医薬化合物のプロトン化された窒素原子に対する対イオンとして作用する酸性基を含む、錯化剤と
    を含む医薬組成物。
  40. （ｉ）塩基性窒素原子を含み、トリプタミン、フェネチルアミンもしくはリセルガミド化合物である医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物と、
    （ｉｉ）複数の酸性官能基を含む錯化剤と
    を含む医薬組成物。
  41. （ｉ）プロトン化された窒素原子を含むオピオイド、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体と、
    （ｉｉ）複数の酸性官能基を含む酸置換シクロデキストリンである錯化剤であって、前記複数の酸性官能基が、前記オピオイドのプロトン化された窒素原子に対する対イオンとして作用する酸性基を含む、錯化剤と
    を含む医薬組成物。
  42. （ｉ）塩基性窒素原子を含むオピオイド、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物と、
    （ｉｉ）複数の酸性官能基を含む錯化剤と
    を含む医薬組成物。
  43. （ｉ）プロトン化された窒素原子を含み、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、または６－クロロ－２－アミノテトラリンである医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体と、
    （ｉｉ）複数の酸性官能基を含む酸置換シクロデキストリンである錯化剤であって、前記複数の酸性官能基が、前記医薬化合物のプロトン化された窒素原子に対する対イオンとして作用する酸性基を含む、錯化剤とを含む医薬組成物。
  44. （ｉ）塩基性窒素原子を含み、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、もしくは６－クロロ－２－アミノテトラリンである医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物と、
    （ｉｉ）複数の酸性官能基を含む錯化剤と
    を含む医薬組成物。
  45. 医薬化合物の薬学的に許容可能な塩であって、
    （ｉ）プロトン化された窒素原子を含み、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、もしくは６－クロロ－２－アミノテトラリンである医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物と、
    （ｉｉ）複数の酸性官能基を含む錯化剤の共役塩基であって、前記錯化剤の共役塩基が前記医薬化合物の対イオンとして作用する、共役塩基と
    を含む、薬学的に許容可能な塩。
  46. 医薬化合物の薬学的に許容可能な塩であって、
    （ｉ）４個以上のプロトン化された窒素原子を含む医薬化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物と、
    （ｉｉ）複数の酸性官能基を含む錯化剤の共役塩基であって、前記錯化剤の共役塩基が前記医薬化合物の対イオンとして作用する、共役塩基と
    を含む、薬学的に許容可能な塩。
  47. 前記医薬化合物は、ケタミンまたはその誘導体ではない、請求項４６に記載の薬学的に許容可能な塩。
  48. 前記錯化剤は、５～１０の間の医薬化合物に対する対イオンとして作用する、請求項４６または４７に記載の薬学的に許容可能な塩。
  49. 前記錯化剤は、６～８の間の医薬化合物に対する対イオンとして作用する、請求項４６～４８のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
  50. 前記プロトン化された窒素原子のｐＫａは、約４～１２の間である、請求項４６～４９のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
  51. 前記医薬化合物は、アリールシクロ－ヘキシルアミン、１，２－ジアリールエチルアミン、β－ケト－アリールシクロヘキシルアミン、メトキセタミン、デスクロロケタミン、Ｎ－エチルデスクロロケタミン（エチシクリドン）、３－メトキシフェンシクリジン、メトキシエチシクリジン、エフェニジン、ラニセミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、メトキシケタミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジエチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジプロピルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－イソプロピルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジアリルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－アリルトリプタミン、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルトリプタミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルトリプタミン、４－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－エチルトリプタミン、５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルトリプタミン、Ｏ－アセチルプシロシン、メチルイソプロピルリセラミド、エチルイソプロピルリセルギアミド、６－アリル－６－ノル－ＬＳＤ、６－エチル－６－ノル－リセルギ酸ジエチルアミド、１－アセチル－ＬＳＤ、１－プロピオニル－６－エチル－６－ノル－リセルギ酸ジエチルアミド、１－プロピオニル－リセルギ酸ジエチルアミド、１－シクロプロピオニル－ｄ－リセルギ酸ジエチルアミド、Ｎ１－ブチリル－リセルギ酸ジエチルアミド、６－プロピル－６－ノル－リセルギ酸ジエチルアミド、メスカリン、２，５－ジメトキシ－４－ブロモフェネチルアミン（２Ｃ－Ｂ）、２－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２Ｃ－Ｉ）、２－（４－クロロ－２，５－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン（２Ｃ－Ｃ）、２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン、２－［２，５－ジメトキシ－４－（プロピルスルファニル）フェニル］エタン－１－アミン、２－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ－［（２－メトキシフェニル）メチル］エタンアミン、ラセモルファン、レボルファノール、ラセメトルファン、ブプレノルフィン、モルヒネ、ロペラミド、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニル、メタドン、トラマドール、α－メチルアセチルフェンタニル、アルフェンタニル、ブチリルフェンタニル、ブチルフェンタニル、カルフェンタニル、３－メチルカルフェンタニル、４－フルオロフェンタニル、β－ヒドロキシフェンタニル、α－メチルフェンタニル、シス－３－メチルフェンタニル、β－ヒドロキシ－３－メチルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、３－メチルチオフェンタニル、ナロキソン、ナルトレキソン、カチノン、３，４－メチレンジオキシアンフェタミン誘導体、アミノアルキル置換ベンゾフラン、置換アンフェタミン、アミノインダン、刺激剤、ジフェンヒドラミン、ヒドロキサジン、フェニレフリン、ドーパミン、アドレナリン、リドカイン、オキシメタゾリン、クレマスチン、クロルフェニラミン、および６－クロロ－２－アミノテトラリンから選択される、請求項４６～５０のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
  52. 前記錯化剤と前記医薬化合物とのモル比は、約１：４～約１：１０である、請求項４６～５１のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
  53. 前記錯化剤は、式（Ｉ）：
    Figure 2023551145000069
     の化合物、または立体異性体、立体異性体の混合物、またはその同位体変異体、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物であり、
    式中、
    Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、または任意選択で置換されたアルキルであり、ここで、少なくとも１つのＲ１は酸性官能基で置換され、
    Ｒ２は、それぞれ独立してＨ、または任意選択で置換されたアルキルであり、
    ｎは、６、７、または８である、請求項４６～５２のいずれか１つに記載の薬学的に許容可能な塩。
  54. Ｒ１は、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および－ＯＣ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－８アルキルである、請求項５３に記載の薬学的に許容可能な塩。
  55. Ｒ１の前記酸性官能基は、１つ以上の無機酸で置換されたＣ１－８アルキルである、請求項５３または５４に記載の薬学的に許容可能な塩。
  56. Ｒ１の前記酸性官能基は、１つ以上の有機酸で置換されたＣ１－８アルキルである、請求項５３または５４に記載の薬学的に許容可能な塩。
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