RU2767410C2 - Новые композиции и способы - Google Patents

Новые композиции и способы Download PDF

Info

Publication number
RU2767410C2
RU2767410C2 RU2019133676A RU2019133676A RU2767410C2 RU 2767410 C2 RU2767410 C2 RU 2767410C2 RU 2019133676 A RU2019133676 A RU 2019133676A RU 2019133676 A RU2019133676 A RU 2019133676A RU 2767410 C2 RU2767410 C2 RU 2767410C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition
compound
formula
sublingual
film
Prior art date
Application number
RU2019133676A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019133676A3 (ru
RU2019133676A (ru
Inventor
Пэн ЛИ
Вэй ЯО
Роберт ДЭВИС
Original Assignee
Интра-Селлулар Терапиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Интра-Селлулар Терапиз, Инк. filed Critical Интра-Селлулар Терапиз, Инк.
Publication of RU2019133676A publication Critical patent/RU2019133676A/ru
Publication of RU2019133676A3 publication Critical patent/RU2019133676A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2767410C2 publication Critical patent/RU2767410C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к трансмукозальной фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения психиатрических и неврологических заболеваний, содержащей терапевтически эффективное количество 1-(4-фтор-фенил)-4-((6bR,10aS)-3-метил-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-1H,7H-пиридо[3′,4′:4,5]пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-8-ил)-бутан-1-она, или 1-(4-фтор-фенил)-4-((6bR,10aS)-2,2-d2-3-метил-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-1H,7H-пиридо[3′,4′:4,5]пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-8-ил)-бутан-1-она, или 1-(4-фтор-фенил)-4-((6bR,10aS)-1,1,2,2-d4-3-метил-2,3,6b,9,10,10a-гексагидро-1H,7H-пиридо[3′,4′:4,5]пирроло[1,2,3-de]хиноксалин-8-ил)-бутан-1-она в форме свободных оснований или фармацевтически приемлемых солей; где композиция представляет собой быстрорастворимую таблетку или облатку, сублингвальную таблетку или облатку, быстрорастворимую пленку, сублингвальную пленку, буккальную пленку, пероральный гель или быстрорастворимый сублингвальный или буккальный гель. Изобретение обеспечивает композиции, обладающие высокой биодоступностью и низким уровнем образования метаболитов. 26 з.п. ф-лы, 4 табл., 3 пр.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США № 62/476538, поданной 24 марта 2017 г., содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей ее полноте.
[0002] Данное раскрытие относится к некоторым новым трансмукозальным и подкожным фармацевтическим композициям, включающим замещенные гетероциклические конденсированные гамма–карболины, получению таких композиций и способам их применения, например, в лечении заболеваний или патологических состояний, связанных с или опосредованных сигнальными путями 5–HT2A рецептора, серотонинового транспортера (SERT) и/или дофаминового рецептора D1/D2. Изобретение включает способы лечения и/или профилактики заболеваний и расстройств включая, но не ограничиваясь ими, тревогу, психоз, шизофрению, расстройства сна, сексуальные расстройства, мигрень, связанные с головной болью состояния, социальные фобии, желудочно–кишечные расстройства, такие как дисфункция моторики желудочно–кишечного тракта и ожирение; депрессию (включая большое депрессивное расстройство (MDD)) и расстройства настроения, связанные с психозом или болезнью Паркинсона; психоз, такой как шизофрения, ассоциированная с депрессией; биполярное расстройство (например, биполярная депрессия); и другие психиатрические и неврологические состояния, а также комбинации с другими средствами.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] 1–(4–фтор–фенил)–4–((6bR,10aS)–3–метил–2,3,6b,9,10,10a–гексагидро–1H,7H–пиридо[3′,4′:4,5]пирроло[1,2,3–de]хиноксалин–8–ил)–бутан–1–он (иногда называемый 4–((6bR,10aS)–3–метил–2,3,6b,9,10,10a–гексагидро–1H–пиридо[3',4':4,5]пирроло[1,2,3–de]хиноксалин–8(7H)–ил)–1–(4–фторфенил)–1–бутаноном или ITI–007) имеет следующую структуру:
Figure 00000001
Формула I
[0004] Соединение формулы I является сильным лигандом рецептора 5–HT2A (Ki=0,5 nM) с сильным сродством к дофаминовым (DA) D2–рецепторам (Ki=32 нM) и транспортеру серотонина (SERT) (Ki= 26 нM, измеренная с использованием замещения связывания 3H–имипрамина с рекомбинантным SERT человека), но незначительным связыванием с рецепторами, ассоциированными с когнитивными и метаболическими побочными эффектами антипсихотических препаратов (например, H1 гистаминергическими, 5–HT2C и мускариновыми рецепторами). Это соединение в настоящее время проходит клинические испытания, то есть для лечения шизофрении, биполярного расстройства и деменции, включая болезнь Альцгеймера. Соединение формулы I и его аналоги, его соли и способы лечения, включающие такие соединения, и способы получения таких соединений раскрыты, например, в патентах США 6548493; 7238690; 6552017; 6713471; 7183282; RE39680; RE39679; Патентных публикациях США 2004/209864, 2010/113781, 2011/071080, 2011/112105, 2013/0202692, 2015/0079172, 2017/0183350; и PCT публикации WO 2017/165843 и WO 2017/117514. Содержание каждого из этих патентов США, патентных публикаций США и публикаций PCT включено посредством ссылки в полном объеме.
[0005] Дейтерированные варианты ITI–007 в общем виде раскрыты в US 2017/0183350 и WO 2017/165843. Дейтерированные соединения предназначены для замедления или ингибирования метаболизма in vivo путем замещения атомов водорода ITI–007 атомами дейтерия в молекулярных положениях, которые являются объектом метаболической активности. Природные метаболиты ITI–007 являются фармакологически активными, но с несколько иными профилями селективности к рецепторам. Следовательно, эти дейтерированные производные могут обеспечивать модифицированные фармакокинетические профили вследствие измененных скоростей или путей метаболизма, а также модифицированный общий фармакологический профиль вследствие сдвига баланса между активными исходным видом и активным метаболитом.
[0006] Одно такое дейтерированное соединение представляет собой 1–(4–фтор–фенил)–4–((6bR,10aS)–2,2–d 2–3–метил–2,3,6b,9,10,10a–гексагидро–1H,7H–пиридо[3′,4′:4,5]пирроло[1,2,3–de]хиноксалин–8–ил)–бутан–1–он, соединение формулы II:
Figure 00000002
Формула II
[0007] Другое такое дейтерированное соединение представляет собой 1–(4–фтор–фенил)–4–((6bR,10aS)–1,1,2,2–d 4–3–метил–2,3,6b,9,10,10a–гексагидро–1H,7H–пиридо[3′,4′:4,5]пирроло[1,2,3–de]хиноксалин–8–ил)–бутан–1–он, соединение формулы III:
Figure 00000003
Формула III
[0008] Каждое из соединений формулы I, II и формулы III подвергается значительному пресистемному метаболизму в печени. Высокая скорость метаболизма требует введения более высоких пероральных доз лекарственного средства, чем было бы необходимо в противном случае, что приводит к увеличению нагрузки на печень, увеличению затрат на производство, сложностям в формулировании и потенциально более высокой вариабельности дозозависимых эффектов у различных пациентов. Следовательно, существует необходимость в новых путях введения, которые позволят избежать пресистемного метаболизма и которые привели бы к соответственно более низким необходимым дозировкам.
[0009] Было раскрыто, что для ряда лекарственных средств трансмукозальная доставка, такая как сублингвальная доставка, трансбуккальная доставка и интраназальная доставка, и подкожная доставка являются эффективными альтернативами традиционным лекарственным формам, таким как парентеральное и пероральное введение. Парентеральное (внутривенное) введение очень эффективно для предотвращения пресистемного метаболизма, но ограничено в его полезности, поскольку требует, чтобы введение осуществляли обученные специалисты, обычно в клинических условиях. В противоположность этому, трансмукозальные системы доставки можно использовать для формулирования лекарственных препаратов, которые пациенты могут принимать без профессионального надзора и могут привести к быстрой абсорбции лекарственного средства с минимальным пресистемным метаболизмом. Подкожная доставка также обеспечивает высокоэффективную абсорбцию лекарственного средства с минимальным пресистемным метаболизмом, а также обеспечивает возможность замедленного или пролонгированного высвобождения (по сравнению с в/в введением).
[0010] Использование композиций для трансмукозальной доставки лекарственного средства хорошо известно, при этом сублингвальные композиции нитроглицерина ведут свое начало от 1847 года. Эти композиции включают перенос активного лекарственного средства через слизистые оболочки, включая слизистую оболочку полости рта, слизистую оболочку носа и слизистую оболочку влагалища. Эти мукозальные поверхности гораздо более проницаемы для лекарственных средств, чем кожа (кератинизированный эпителий) и имеют такую же проницаемость, что и слизистая оболочка желудочно–кишечного тракта, но без проблемы, связанной с тем, что абсорбция лекарственных средств в ЖКТ приводит к немедленному прохождению в печень для метаболизма. Пероральные мукозальные системы доставки включают буккальные и сублингвальные системы.
[0011] Существующие трансмукозальные системы доставки включают быстрораспадающиеся таблетки и облатки, тонкие растворимые пленки, аэрозольные спреи, растворимые гели, а также водные растворы. Примеры систем доставки в форме растворимой пленки включают системы, раскрытые в патенте США № 4136145, выданном Fuchs, Патенте США № 4849246, выданном Schmidt, Патенте США № 5629003, выданном Horstmann, Патенте США № 5948430, выданном Zerbe, Патенте США № 9108340, выданном Yang, Патенте США № 8906277, выданном Yang, Патенте США № 8900498, выданном Yang, Патенте США № 8900497, выданном Yang, Патенте США № 8652378, выданном Yang, Патенте США № 8603514, выданном Yang, Патенте США № 9427412, выданном Bryson, и Патенте США № 8414922, выданном Bryson. Другие трансмукозальные системы раскрыты в Патенте США № 5763476, выданном Delbressine (сублингвальные и буккальные растворы и твердые составы), Патенте США № 9216175, выданном Amancha (сублингвальный спрей), Патенте США № 8835459, выданном Kottayil (сублингвальный спрей), и Патенте США № 6552024, выданном Chen (различные мукозальные системы доставки). Однако было обнаружено, что некоторые лекарственные средства, такие как апоморфин, являются переносимыми и эффективными в некоторых формах трансмукозальной доставки, но не в других (см. Патент США № 9427412, описывающий отсутствие эффективности или переносимости сублингвальных таблеток и интраназальных спреев, но не для сублингвальных пленок). Кроме того, отдельные композиции должны быть точно настроены на конкретные активные фармацевтические ингредиенты, чтобы обеспечить надежность доставки. Таким образом, хотя область трансмукозальной доставки лекарственного средства имеет давнюю историю, требуются значительные усилия для адаптации любой выбранной технологии трансмукозальной доставки к конкретному активному фармацевтическому ингредиенту.
[0012] Подкожная инъекция также хорошо известна в данной области и широко используется для введения инсулина, морфина, метотрексата и многих других лекарственных средств и вакцин. Подкожная инъекция часто выполняется врачами и другим медицинским персоналом, используя традиционные шприцы с иглами небольшого размера, но также существует множество специальных устройств для самостоятельного введения пациентом подкожных инъекций, таких как предварительно заполненные шприцы, автоинжекторы и портативные инжекторы. Такие устройства включают HumatroPen для инъекции инсулина (Eli Lilly, Indianapolis, Indiana, U.S.) и автоинжектор Otrexup для инъекции метотрексата (Antares Pharma, Ewing, New Jersey, U.S.).
[0013] Существует потребность в улучшенных системах доставки фармацевтических препаратов для безопасной, эффективной и надежной доставки соединений формулы I и/или соединений формулы II. Настоящее раскрытие обеспечивает новые трансмукозальные и подкожные композиции для доставки этих соединений без недостатков существующих систем парентеральной и пероральной доставки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0014] Настоящее раскрытие направлено на новые трансмукозальные и подкожные фармацевтические композиции, включающие 1–(4–фтор–фенил)–4–((6bR,10aS)–3–метил–2,3,6b,9,10,10a–гексагидро–1H,7H–пиридо[3′,4′:4,5]пирроло[1,2,3–de]хиноксалин–8–ил)–бутан–1–он, а также его дейтерированные варианты, в формах свободного основания, со–кристалла или соли. Трансмукозальные композиции включают, но не ограничены этим, пероральные, назальные и вагинальные композиции в жидких, твердых и/или аэрозольных формах, включая сублингвальные, буккальные, интраназальные и интравагинальные таблетки, облатки, пленки, спреи и гели.
[0015] Дополнительные области применимости настоящего изобретения станут очевидными из подробного описания, приведенного ниже. Следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, хотя и указывают предпочтительные варианты осуществления изобретения, предназначены только для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0016] Следующее описание предпочтительных вариантов осуществления является просто иллюстративным по своей сути и никоим образом не предназначено для ограничения изобретения, его применения или использования.
[0017] Используемые в настоящем описании диапазоны используются как сокращение для описания каждого значения в пределах диапазона. Любое значение в пределах диапазона может быть выбрано в качестве конца диапазона. Кроме того, все ссылки, цитируемые в настоящей заявке, включены посредством ссылки во всей их полноте. В случае противоречия между определением в настоящем раскрытии и определением в цитируемой ссылке, настоящее раскрытие имеет преимущество.
[0018] Если не указано иное, все проценты и количества, указанные в данном или другом разделе описания, следует понимать как относящиеся к процентам по массе. Количества указаны в расчете на активную массу материала в эквивалентной свободному основанию форме.
[0019] В первом варианте осуществления настоящее раскрытие обеспечивает трансмукозальную фармацевтическую композицию (Композиция 1), включающую 1–(4–фтор–фенил)–4–((6bR,10aS)–3–метил–2,3,6b,9,10,10a–гексагидро–1H,7H–пиридо[3′,4′:4,5]пирроло[1,2,3–de]хиноксалин–8–ил)–бутан–1–он (Соединение формулы I) в форме свободного основания, со–кристалла или соли. Настоящее раскрытие также обеспечивает следующие Композиции:
1.1. Композиция 1, где композиция включает соединение формулы I в форме свободного основания.
1.2. Композиция 1, где композиция включает соединение формулы I в форме соли, например в форме фармацевтически приемлемой соли, необязательно в форме аморфного твердого вещества или кристаллической соли; или в форме со–кристалла, например, в форме никотинамидного или изоникотинамидного со–кристалла.
1.3. Композиция 1.2, где солевая форма представляет собой тозилат, оксалат, цикламат, 4–аминосалицилат или гидрохлоридную соль, при этом необязательно указанная солевая форма представляет собой кристаллическую солевую форму.
1.4. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,01 до 100 мг соединения формулы I (эквивалент свободного основания), например, от 0,01 до 75 мг, от 0,01 до 50 мг, от 0,01 до 30 мг, от 0,01 до 20 мг, от 0,1 до 20 мг, от 5 до 20 мг, от 10 до 20 мг, от 10 до 30 мг, от 20 до 30 мг, от 20 до 50 мг или от 50 до 100 мг.
1.5. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,01 до 10 мг соединения формулы I (эквивалент свободного основания).
1.6. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,05 до 8 мг соединения формулы I (эквивалент свободного основания), например от 0,1 до 5 мг или от 5 до 10 мг.
1.7. Любая предшествующая композиция, дополнительно включающая один или несколько гидрофильных водорастворимых или набухающих в воде полимеров.
1.8. Композиция 1.7, где полимер выбран из группы, состоящей из природных или модифицированных целлюлозных полимеров, полимеров этиленоксида и/или пропиленоксида, полимеров, включающих мономеры акриловой кислоты, природных или модифицированных смол (например, ксантановой камеди), природных или модифицированных крахмалов (например, предварительно желатинизированных крахмалов) или любой их смеси.
1.9. Любая предшествующая композиция, дополнительно включающая гидрофобный полимер или плохо растворимый в воде полимер, например, силиконовый полимер или полиалкиленовый полимер (например, полиэтилен).
1.10. Любая предшествующая композиция, дополнительно включающая один или несколько эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из пластификаторов, поверхностно–активных веществ, осушителей, ароматизаторов, подсластителей, связующих, разрыхлителей, увлажнителей (например, полиолов), смачивающих агентов, антиоксидантов, буферных агентов (например, кислот, оснований и/или их солей) и загустителей (например, гелеобразующих агентов).
1.11. Композиция 1.10, где один или несколько эксципиентов выбраны из любого из следующих: спирты (этанол, глицерин, пропиленгликоль), камеди (например, аравийская камедь, гуар, агар, ксантан, трагакант, карайя, геллан), полисахариды и производные полисахаридов (например, крахмалы, декстраны, пектины, альгинаты, каррагинаны, целлюлоза, производные целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлоза (например, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза)), желатины, включая негелеобразующие и гелеобразующие типы (например, желатины млекопитающих, такие как бычий желатин, свиные желатины, птичьи желатины, рыбьи желатины (например, смешанные высокомолекулярные и низкомолекулярные желатины), синтетические полимеры (например, поливинилпирролидоны, полимеры и сополимеры полиэтиленоксида и/или полипропиленоксида (например, полоксамеры, такие как полоксамер 188), полиакрилатные полимеры (например, карбополы), полиамидные полимеры), сахара и сахарные спирты (например, декстроза, лактоза, галактоза, глюкоза, рибоза, сахароза, трегалоза, маннит, мальтит, лактитол, сорбит, ксилит, эритрит, галактит, инозит) полипептиды/белки, аминокислоты, неорганические или органические кислоты (например, лимонная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, толуолсульфоновая кислота, фосфорная кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота, винная кислота, щавелевая кислота, цикламиновая кислота, аскорбиновая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, муравьиная кислота) и их соли (например, натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые, литиевые, аммониевые соли вышеперечисленных кислот), неорганические или органические основания (например, карбонаты, бикарбонаты, гидроксиды, оксиды щелочных или щелочноземельных металлов), анионные поверхностно–активные вещества (например, лаурилсульфат натрия, лауретсульфат натрия, додецилбензолсульфонат натрия, лауроилсаркозинат натрия, стеарат натрия), катионные поверхностно–активные вещества (например, галогениды бензалкония, галогениды цетилпиридиния, галогениды цетримония, галогениды бензетония), цвиттер–ионные поверхностно–активные вещества (например, кокамидоалкилбетаины, такие как кокамидопропилбетаин), неионные поверхностно–активные вещества (например, этоксилаты жирных спиртов (например, полидодециловые эфиры полиэтиленгликоля), сложные эфиры сорбитана (например, сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, сорбитантристеарат), полиэтоксилированные сложные эфиры сорбита (например, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80) и антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, метабисульфит натрия, BHT, BHA, TBHQ, пропилгаллат, бета–каротин, токоферолы, токотриенолы).
1.12. Композиция 1.11, где любой один или несколько из указанных эксципиентов присутствуют в количестве от 0,01 до 20% по массе композиции, например, 0,01–15%, или 0,01–10%, или 0,1–20%, или 0,1–15%, или 0,1–10%, или 0,5–10%, или 0,5–5%, или 1–5%, или 2,5–5%, или 1–3%, или 0,1–1%.
1.13. Любая предшествующая композиция, которая не содержит добавленного пластификатора, поверхностно–активного вещества или увлажнителя (например, полиола).
1.14. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,01 до 99% воды, например, от 0,01 до 10% воды, или от 0,01 до 5% воды, или от 50 до 99% воды, или от 75 до 99% воды, или от 25 до 75% воды.
1.15. Любая предшествующая композиция, где композиция представляет собой быстрорастворимую таблетку или облатку, например, сублингвальную таблетку или облатку.
1.16. Любая из композиций 1 или 1.1–1.14, где композиция представляет собой пероральный спрей, например, сублингвальный спрей или буккальный спрей.
1.17. Любая из композиций 1 или 1.1–1.14, где композиция представляет собой быстрорастворимую пленку, например, сублингвальную пленку или буккальную пленку.
1.18. Композиция 1.17, где пленка представляет собой однослойную или многослойную пленку.
1.19. Композиция 1.17 или 1.18, где пленка имеет однородную или по существу однородную толщину.
1.20. Композиция 1.17, 1.18 или 1.19, где соединение формулы I равномерно или по существу равномерно распределено по всей пленке.
1.21. Любая из композиций 1 или 1.1–1.14, где композиция представляет собой интраназальный спрей.
1.22. Любая из композиций 1 или 1.1–1.14, где композиция представляет собой пероральный гель, например, быстрорастворимый сублингвальный или буккальный гель.
1.23. Любая из композиций 1 или 1.1–1.14, где композиция представляет собой интравагинальную композицию, например, интравагинальную быстрорастворимую таблетку, облатку или гель, или интравагинальный спрей или интравагинальную быстрорастворимую пленку.
1.24. Любая предшествующая композиция, где соединение формулы I включено в композицию в виде микрочастиц (например, частиц, имеющих средний диаметр менее 50 мкм, менее 30 мкм, менее 10 мкм или менее 5 мкм, или менее 1 мкм).
1.25. Любая предшествующая композиция, где соединение формулы I включено в композицию в виде микрочастиц (например, частиц, имеющих средний диаметр менее 100 нм, менее 50 нм или менее 10 нм).
1.26. Любая предшествующая композиция, где композиция абсорбируется слизистой оболочкой (например, растворяется) менее чем через 30 секунд после введения.
1.27. Любая предшествующая композиция, где доза соединения формулы I составляет от 1 до 20% от стандартной суточной дозы для перорального введения, например, от 5 до 15% от пероральной дозы.
1.28. Любая предшествующая композиция, где композиция дополнительно включает соединение формулы II или соединение формулы III или их комбинацию.
1.29. Любая предшествующая композиция, где композиция сформулирована для введения один раз в день, или два раза в день, или три раза в день, или четыре раза в день, или один раз каждые два дня, или один раз каждые три дня.
1.30. Любая предшествующая композиция, где композиция включает соединение формулы I в форме тозилатной соли, например, в форме монотозилатной соли или в форме дитозилатной соли, или их смеси.
1.31. Композиция 1.30, где композиция дополнительно включает толуолсульфоновую кислоту, например, где композиция включает соединение формулы I в форме тозилатной соли и толуолсульфоновую кислоту в соотношении от 1:3 до 3:1, или от 1:2 до 2:1, или от 1:1,5 до 1,5:1, или около 1:1.
1.32. Любая предшествующая композиция, где соединение формулы I обогащено дейтерием в одном или нескольких положениях атома водорода, например, где в любом одном или нескольких положениях атома водорода существенно больше, чем естественный уровень включения дейтерия в таких положениях структуры (например, больше чем 0,1%, или больше чем 05%, или больше чем 1%, или больше чем 5%).
1.33. Композиция 1.32, где соединение формулы I имеет больше чем 50% включения дейтерия в любом одном или нескольких положениях атома водорода в структуре (т.е. больше чем 50 атом.% D), например, больше чем 60%, или больше чем 70%, или больше чем 80%, или больше чем 90%. или больше чем 95%, или больше чем 96%, или больше чем 97%, или больше чем 98%, или больше чем 99%.
1.34. Любая из композиций 1 или 1.1–1.31, где все положения атомов водорода соединения формулы I не обогащены дейтерием (то есть каждое положение атома водорода имеет природное содержание дейтерия или менее 0,1% дейтерия.
[0020] Во втором варианте осуществления настоящее раскрытие обеспечивает трансмукозальную фармацевтическую композицию (Композиция 2), включающую 1–(4–фтор–фенил)–4–((6bR,10aS)–2,2–d 2–3–метил–2,3,6b,9,10,10a–гексагидро–1H,7H–пиридо[3′,4′:4,5]пирроло[1,2,3–de]хиноксалин–8–ил)–бутан–1–он (Соединение формулы II) в форме свободного основания, со–кристалла или соли. Настоящее раскрытие также обеспечивает следующие Композиции:
2.1. Композиция 2, где композиция включает соединение формулы II в форме свободного основания.
2.2. Композиция 2, где композиция включает соединение формулы II в форме соли, например, в форме фармацевтически приемлемой соли, необязательно в форме аморфного твердого вещества или кристаллической соли; или в форме со–кристалла, например, в форме никотинамидного или изоникотинамидного со–кристалла.
2.3. Композиция 2.2, где солевая форма представляет собой тозилат, оксалат, цикламат, 4–аминосалицилат или гидрохлоридную соль, при этом необязательно указанная солевая форма представляет собой кристаллическую солевую форму.
2.4. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,01 до 100 мг соединения формулы II (эквивалент свободного основания), например, 0,01–75 мг, 0,01–50 мг, 0,01–30 мг, 0,01–20 мг, 0,1–20 мг, 5–20 мг, 10–20 мг, 10–30 мг, 20–30 мг, 20–50 мг или 50–100 мг.
2.5. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,01 до 10 мг соединения формулы II (эквивалент свободного основания).
2.6. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,05 до 8 мг соединения формулы II (эквивалент свободного основания), например от 0,1 до 5 мг или от 5 до 10 мг.
2.7. Любая предшествующая композиция, дополнительно включающая один или несколько гидрофильных водорастворимых или набухающих в воде полимеров.
2.8. Композиция 2.7, где полимер выбран из группы, состоящей из природных или модифицированных целлюлозных полимеров, полимеров этиленоксида и/или пропиленоксида, полимеров, включающих мономеры акриловой кислоты, природных или модифицированных смол (например, ксантановой камеди), природных или модифицированных крахмалов (например, предварительно желатинизированных крахмалов) или любой их смеси.
2.9. Любая предшествующая композиция, дополнительно включающая гидрофобный полимер или плохо растворимый в воде полимер, например, силиконовый полимер или полиалкиленовый полимер (например, полиэтилен).
2.10. Любая предшествующая композиция, дополнительно включающая один или несколько эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из пластификаторов, поверхностно–активных веществ, осушителей, ароматизаторов, подсластителей, связующих веществ, разрыхлителей, увлажнителей (например, полиолов), смачивающих агентов, антиоксидантов, буферных агентов (например, кислот, оснований и/или их солей) и загустителей (например, гелеобразующих агентов).
2.11. Композиция 2.10, где один или несколько эксципиентов выбраны из любого из следующих: спирты (этанол, глицерин, пропиленгликоль), камеди (например, аравийская камедь, гуар, агар, ксантан, трагакант, карайя, геллан), полисахариды и производные полисахаридов (например, крахмалы, декстраны, пектины, альгинаты, каррагинаны, целлюлоза, производные целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлоза (например, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза)), желатины, включая негелеобразующие и гелеобразующие типы (например, желатины млекопитающих, такие как бычий желатин, свиные желатины, птичьи желатины, рыбьи желатины (например, смешанные высокомолекулярные и низкомолекулярные желатины), синтетические полимеры (например, поливинилпирролидоны, полимеры и сополимеры полиэтиленоксида и/или полипропиленоксида (например, полоксамеры, такие как полоксамер 188), полиакрилатные полимеры (например, карбополы), полиамидные полимеры), сахара и сахарные спирты (например, декстроза, лактоза, галактоза, глюкоза, рибоза, сахароза, трегалоза, маннит, мальтит, лактитол, сорбит, ксилит, эритрит, галактит, инозит) полипептиды/белки, аминокислоты, неорганические или органические кислоты (например, лимонная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, толуолсульфоновая кислота, фосфорная кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота, винная кислота, щавелевая кислота, цикламиновая кислота, аскорбиновая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, муравьиная кислота) и их соли (например, натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые, литиевые, аммониевые соли вышеперечисленных кислот), неорганические или органические основания (например, карбонаты, бикарбонаты, гидроксиды, оксиды щелочных или щелочноземельных металлов), анионные поверхностно–активные вещества (например, лаурилсульфат натрия, лауретсульфат натрия, додецилбензолсульфонат натрия, лауроилсаркозинат натрия, стеарат натрия), катионные поверхностно–активные вещества (например, галогениды бензалкония, галогениды цетилпиридиния, галогениды цетримония, галогениды бензетония), цвиттер–ионные поверхностно–активные вещества (например, кокамидоалкилбетаины, такие как кокамидопропилбетаин), неионные поверхностно–активные вещества (например, этоксилаты жирных спиртов (например, полидодециловые эфиры полиэтиленгликоля), сложные эфиры сорбитана (например, сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, сорбитантристеарат), полиэтоксилированные сложные эфиры сорбита (например, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80) и антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, метабисульфит натрия, BHT, BHA, TBHQ, пропилгаллат, бета–каротин, токоферолы, токотриенолы).
2.12. Композиция 2.11, где любой один или несколько из указанных эксципиентов присутствуют в количестве от 0,01 до 20% по массе композиции, например, 0,01–15%, или 0,01–10%, или 0,1–20%, или 0,1–15%, или 0,1–10%, или 0,5–10%, или 0,5–5%, или 1–5%, или 2,5–5%, или 1–3%, или 0,1–1%.
2.13. Любая предшествующая композиция, которая не содержит добавленного пластификатора, поверхностно–активного вещества или увлажнителя (например, полиола).
2.14. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,01 до 99% воды, например, от 0,01 до 10% воды, или от 0,01 до 5% воды, или от 50 до 99% воды, или от 75 до 99% воды, или от 25 до 75% воды.
2.15. Любая предшествующая композиция, где композиция представляет собой быстрорастворимую таблетку или облатку, например, сублингвальную таблетку или облатку.
2.16. Любая из композиций 2 или 2.1–2.14, где композиция представляет собой пероральный спрей, например, сублингвальный спрей или буккальный спрей.
2.17. Любая из композиций 2 или 2.1–2.14, где композиция представляет собой быстрорастворимую пленку, например, сублингвальную пленку или буккальную пленку.
2.18. Композиция 2.17, где пленка представляет собой однослойную или многослойную пленку.
2.19. Композиция 2.17 или 2.18, где пленка имеет однородную или по существу однородную толщину.
2.20. Композиция 2.17, 2.18 или 2.19 где соединение формулы II равномерно или по существу равномерно распределено по всей пленке.
2.21. Любая из композиций 2 или 2.1–2.14, где композиция представляет собой интраназальный спрей.
2.22. Любая из композиций 2 или 2.1–2.14, где композиция представляет собой пероральный гель, например, быстрорастворимый сублингвальный или буккальный гель.
2.23. Любая из композиций 2 или 2.1–2.14, где композиция представляет собой интравагинальную композицию, например, интравагинальную быстрорастворимую таблетку, облатку или гель, или интравагинальный спрей, или интравагинальную быстрорастворимую пленку.
2.24. Любая предшествующая композиция, где соединение формулы II включено в композицию в виде микрочастиц (например, частиц, имеющих средний диаметр менее 50 мкм, менее 30 мкм, менее 10 мкм или менее 5 мкм, или менее 1 мкм).
2.25. Любая предшествующая композиция, где соединение формулы II включено в композицию в виде микрочастиц (например, частиц, имеющих средний диаметр менее 100 нм, менее 50 нм или менее 10 нм).
2.26. Любая предшествующая композиция, где композиция абсорбируется слизистой оболочкой (например, растворяется) менее чем через 30 секунд после введения.
2.27. Любая предшествующая композиция, где доза соединения формулы II составляет от 1 до 20% от стандартной суточной дозы для перорального введения, например от 5 до 15% от пероральной дозы.
2.28. Любая предшествующая композиция, где композиция дополнительно включает соединение формулы I или соединение формулы III или их комбинацию.
2.29. Любая предшествующая композиция, где композиция сформулирована для введения один раз в день, или два раза в день, или три раза в день, или четыре раза в день, или один раз каждые два дня, или один раз каждые три дня.
2.30. Любая предшествующая композиция, где композиция включает соединение формулы II в форме тозилатной соли, например в форме монотозилатной соли или в форме дитозилатной соли, или их смеси.
2.31. Композиция 2.30, где композиция дополнительно включает толуолсульфоновую кислоту, например, где композиция включает соединение формулы II в форме тозилатной соли и толуолсульфоновую кислоту в соотношении от 1:3 до 3:1 или от 1:2 до 2:1, или от 1:1,5 до 1,5:1, или около 1:1.
[0021] В третьем варианте осуществления настоящее раскрытие обеспечивает подкожную фармацевтическую композицию (Композиция 3), включающую 1–(4–фтор–фенил)–4–((6bR,10aS)–3–метил–2,3,6b,9,10,10a–гексагидро–1H,7H–пиридо[3′,4′:4,5]пирроло[1,2,3–de]хиноксалин–8–ил)–бутан–1–он (Соединение формулы I), в форме свободного основания, со–кристалла или соли. Настоящее раскрытие далее обеспечивает следующие Композиции:
3.1. Композиция 3, где композиция включает соединение формулы I в форме свободного основания.
3.2. Композиция 3, где композиция включает соединение формулы I в форме соли, например, в форме фармацевтически приемлемой соли, необязательно в форме аморфного твердого вещества или кристаллической соли; или в форме со–кристалла, например, в форме никотинамидного или изоникотинамидного со–кристалла.
3.3. Композиция 3.2, где солевая форма представляет собой тозилат, оксалат, цикламат, 4–аминосалицилат или гидрохлоридную соль, при этом необязательно указанная солевая форма представляет собой кристаллическую солевую форму.
3.4. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,01 до 100 мг соединения формулы I (эквивалент свободного основания), например, 0,01–75 мг, 0,01–50 мг, 0,01–30 мг, 0,01–20 мг, 0,1–20 мг, 5–20 мг, 10–20 мг, 10–30 мг, 20–30 мг, 20–50 мг или 50–100 мг.
3.5. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,01 до 10 мг соединения формулы I (эквивалент свободного основания).
3.6. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,05 до 8 мг соединения формулы I (эквивалент свободного основания), например от 0,1 до 5 мг или от 5 до 10 мг.
3.7. Любая предшествующая композиция, дополнительно включающая одно или несколько веществ, выбранных из воды, водорастворимых полимеров (например, модифицированные целлюлозы, поливинилпирролидоны, полиэтиленгликоли), смешивающихся с водой спиртов (например, этанол, глицерин и пропиленгликоль), объемообразующих агентов (например, сахара, сахарные спирты и аминокислоты), неорганических солей (например, хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид калия), буферов (например, карбонатные и бикарбонатные соли, цитратные соли, фосфатные соли, трис–соли), консервантов, антиоксидантов, хелатирующих агентов и их смесей.
3.8. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,01 до 99% воды, например, от 0,01 до 10% воды, или от 0,01 до 5% воды, или от 50 до 99% воды, или от 75 до 99% воды, или от 25 до 75% воды.
3.9. Любая предшествующая композиция, где значительное количество (например, больше чем 75% или больше чем 85%, или больше чем 90%) соединения формулы I абсорбируется немедленно (например, менее чем за 1 минуту или менее чем за 5 минут).
3.10. Любая предшествующая композиция, где значительное количество (например, больше чем 25%, или больше чем 50% или больше чем 75%) соединения формулы I не абсорбируется немедленно (например, за более чем 5 минут, или за более чем 10 минут, или за более чем 30 минут, или за более чем 1 час, или за более чем 5 часов).
3.11. Любая предшествующая композиция, где композиция упакована для использования в предварительно заполненный шприц, предварительно заполненный автоинжектор или в герметичный флакон или подобный контейнер.
3.12. Любая предшествующая композиция, где композиция упакована для использования в виде сухого твердого вещества, например лиофилизированного твердого вещества, для восстановления в фармацевтически приемлемом растворителе (например в стерильной воде для инъекций) во время использования.
3.13. Любая предшествующая композиция, где доза соединения формулы I составляет от 1 до 20% от стандартной суточной дозы для перорального введения, например, от 5 до 15% от пероральной дозы.
3.14. Любая предшествующая композиция, где композиция дополнительно включает соединение формулы II или соединение формулы III, или их комбинацию.
3.15. Любая предшествующая композиция, где композиция сформулирована для введения один раз в день или один раз каждые два дня, или один раз каждые три дня, или один раз в неделю, или один раз каждые две недели, или один раз каждые три недели, или один раз в месяц, или один раз в два месяца, или один раз каждые три месяца, или один раз каждые шесть месяцев.
3.16. Любая предшествующая композиция, где композиция включает соединение формулы I в форме тозилатной соли, например, в форме монотозилатной соли или в форме дитозилатной соли, или их смеси.
3.17. Композиция 3.16, где композиция дополнительно включает толуолсульфоновую кислоту, например, где композиция включает соединение формулы I в форме тозилатной соли и толуолсульфоновую кислоту в соотношении от 1:3 до 3:1 или от 1:2 до 2:1, или от 1:1,5 до 1,5:1, или около 1:1.
3.18. Любая предшествующая композиция, где соединение формулы I обогащено дейтерием в одном или нескольких положениях атома водорода, например, где в любом одном или нескольких положениях атома водорода существенно больше, чем естественный уровень включения дейтерия в таких положениях структуры (например, больше чем 0,1%, или больше чем 05%, или больше чем 1%, или больше чем 5%).
3.19. Композиция 3.18, где соединение формулы I имеет больше чем 50% включения дейтерия в любом одном или нескольких положениях атома водорода в структуре (т.е., более 50 атом.% D), например, больше чем 60% или больше чем 70%, или больше чем 80%, или больше чем 90% или больше чем 95%, или больше чем 96%, или больше чем 97%, или больше чем 98%, или больше чем 99%.
3.20. Любая из композиций 3 или 3.1–3.17, где все положения атомов водорода соединения формулы I не обогащены дейтерием (то есть каждое положение атома водорода имеет природное содержание дейтерия или менее 0,1% дейтерия.
[0022] В четвертом варианте осуществления настоящее раскрытие обеспечивает подкожную фармацевтическую композицию (Композиция 4), включающую 1–(4–фтор–фенил)–4–((6bR,10aS)–2,2–d 2–3–метил–2,3,6b,9,10,10a–гексагидро–1H,7H–пиридо[3′,4′:4,5]пирроло[1,2,3–de]хиноксалин–8–ил)–бутан–1–он (Соединение формулы II) в форме свободного основания, со–кристалла или соли. Настоящее раскрытие также обеспечивает следующие Композиции:
4.1. Композиция 4, где композиция включает соединение формулы II в форме свободного основания.
4.2. Композиция 4, где композиция включает соединение формулы II в форме соли, например, в форме фармацевтически приемлемой соли, необязательно в форме аморфного твердого вещества или кристаллической соли; или в форме со–кристалла, например, в форме никотинамидного или изоникотинамидного со–кристалла.
4.3. Композиция 4.2, где солевая форма представляет собой тозилат, оксалат, цикламат, 4–аминосалицилат, или гидрохлоридную соль, при этом необязательно указанная солевая форма представляет собой кристаллическую солевую форму.
4.4. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,01 до 100 мг соединения формулы II (эквивалент свободного основания), например, 0,01–75 мг, 0,01–50 мг, 0,01–30 мг, 0,01–20 мг, 0,1–20 мг, 5–20 мг, 10–20 мг, 10–30 мг, 20–30 мг, 20–50 мг или 50–100 мг.
4.5. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,01 до 10 мг соединения формулы II (эквивалент свободного основания).
4.6. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,05 до 8 мг соединения формулы II (эквивалент свободного основания), например, от 0,1 до 5 мг или от 5 до 10 мг.
4.7. Любая предшествующая композиция, дополнительно включающая одно или несколько веществ, выбранных из воды, водорастворимых полимеров (например, модифицированные целлюлозы, поливинилпирролидоны, полиэтиленгликоли), смешивающихся с водой спиртов (например, этанол, глицерин и пропиленгликоль), объемообразующих агентов (например, сахара, сахарные спирты и аминокислоты), неорганических солей (например, хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид калия), буферов (например, карбонатные и бикарбонатные соли, цитратные соли, фосфатные соли, трис–соли), консервантов, антиоксидантов, хелатирующих агентов и их смесей.
4.8. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,01 до 99% воды, например, от 0,01 до 10% воды, или от 0,01 до 5% воды, или от 50 до 99% воды, или от 75 до 99% воды, или от 25 до 75% воды.
4.9. Любая предшествующая композиция, где значительное количество (например, больше чем 75%, или больше чем 85%, или больше чем 90%) соединения формулы II абсорбируется немедленно (например, менее чем за 1 минуту или менее чем за 5 минут).
4.10. Любая предшествующая композиция, где значительное количество (например, больше чем 25%, или больше чем 50%, или больше чем 75%) соединения формулы II не абсорбируется немедленно (например, за более чем 5 минут, или за более чем 10 минут, или за более чем 30 минут, или за более чем 1 час, или за более чем 5 часов).
4.11. Любая предшествующая композиция, где композиция упакована для использования в предварительно заполненный шприц, предварительно заполненный автоинжектор или в герметичный флакон или подобный контейнер.
4.12. Любая предшествующая композиция, где композиция упакована для использования в виде сухого твердого вещества, например лиофилизированного твердого вещества, для восстановления в фармацевтически приемлемом растворителе (например в стерильной воде для инъекций) во время использования.
4.13. Любая предшествующая композиция, где доза соединения формулы II составляет от 1 до 20% от стандартной суточной дозы для перорального введения, например, от 5 до 15% от пероральной дозы.
4.14. Любая предшествующая композиция, где композиция дополнительно включает соединение формулы I или соединение формулы III, или их комбинацию.
4.15. Любая предшествующая композиция, где композиция сформулирована для введения один раз в день, или один раз каждые два дня, или один раз каждые три дня, или один раз в неделю, или один раз каждые две недели, или один раз каждые три недели, или один раз в месяц, или один раз в два месяца, или один раз каждые три месяца, или один раз каждые шесть месяцев.
4.16. Любая предшествующая композиция, где композиция включает соединение формулы II в форме тозилатной соли, например в форме монотозилатной соли или в форме дитозилатной соли, или их смеси.
4.17. Композиция 4.16, где композиция дополнительно включает толуолсульфоновую кислоту, например, где композиция включает соединение формулы II в форме тозилатной соли и толуолсульфоновую кислоту в соотношении от 1:3 до 3:1, или от 1:2 до 2:1, или от 1:1,5 до 1,5:1, или около 1:1.
[0023] В пятом варианте осуществления настоящее раскрытие обеспечивает трансмукозальную фармацевтическую композицию (Композиция 5), включающую 1–(4–фтор–фенил)–4–((6bR,10aS)–1,1,2,2–d 4–3–метил–2,3,6b,9,10,10a–гексагидро–1H,7H–пиридо[3′,4′:4,5]пирроло[1,2,3–de]хиноксалин–8–ил)–бутан–1–он (Соединение формулы III) в форме свободного основания, со–кристалла или соли. Настоящее раскрытие также обеспечивает следующие Композиции:
5.1. Композиция 5, где композиция включает соединение формулы III в форме свободного основания.
5.2. Композиция 5, где композиция включает соединение формулы III в форме соли, например в форме фармацевтически приемлемой соли, необязательно в форме аморфного твердого вещества или кристаллической соли; или в форме со–кристалла, например в форме никотинамидного или изоникотинамидного со–кристалла.
5.3. Композиция 5.2, где солевая форма представляет собой тозилат, оксалат, цикламат, 4–аминосалицилат или гидрохлоридную соль, при этом необязательно указанная солевая форма представляет собой кристаллическую солевую форму.
5.4. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,01 до 100 мг соединения формулы III (эквивалент свободного основания), например, 0,01–75 мг, 0,01–50 мг, 0,01–30 мг, 0,01–20 мг, 0,1–20 мг, 5–20 мг, 10–20 мг, 10–30 мг, 20–30 мг, 20–50 мг или 50–100 мг.
5.5. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,01 до 10 мг соединения формулы III (эквивалент свободного основания).
5.6. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,05 до 8 мг соединения формулы III (эквивалент свободного основания), например, от 0,1 до 5 мг или от 5 до 10 мг.
5.7. Любая предшествующая композиция, дополнительно включающая один или несколько гидрофильных водорастворимых или набухающих в воде полимеров.
5.8. Композиция 51.7, где полимер выбран из группы, состоящей из природных или модифицированных целлюлозных полимеров, полимеров этиленоксида и/или пропиленоксида, полимеров, включающих мономеры акриловой кислоты, природных или модифицированных смол (например, ксантановой камеди), природных или модифицированных крахмалов (например, предварительно желатинизированных крахмалов) или любой их смеси.
5.9. Любая предшествующая композиция, дополнительно включающая гидрофобный полимер или плохо растворимый в воде полимер, например силиконовый полимер или полиалкиленовый полимер (например, полиэтилен).
5.10. Любая предшествующая композиция, дополнительно включающая один или несколько эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из пластификаторов, поверхностно–активных веществ, осушителей, ароматизаторов, подсластителей, связующих веществ, разрыхлителей, увлажнителей (например, полиолов), смачивающих агентов, антиоксидантов, буферных агентов (например, кислот, оснований и/или их солей) и загустителей (например, гелеобразующих агентов).
5.11. Композиция 5.10, где один или несколько эксципиентов выбраны из любого из следующих: спирты (этанол, глицерин, пропиленгликоль), камеди (например, аравийская камедь, гуар, агар, ксантан, трагакант, карайя, геллан), полисахариды и производные полисахаридов (например, крахмалы, декстраны, пектины, альгинаты, каррагинаны, целлюлоза, производные целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлоза (например, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза)), желатины, включая негелеобразующие и гелеобразующие типы (например, желатины млекопитающих, такие как бычий желатин, свиные желатины, птичьи желатины, рыбьи желатины (например, смешанные высокомолекулярные и низкомолекулярные желатины), синтетические полимеры (например, поливинилпирролидоны, полимеры и сополимеры полиэтиленоксида и/или полипропиленоксида (например, полоксамеры, такие как полоксамер 188), полиакрилатные полимеры (например, карбополы), полиамидные полимеры), сахара и сахарные спирты (например, декстроза, лактоза, галактоза, глюкоза, рибоза, сахароза, трегалоза, маннит, мальтит, лактитол, сорбит, ксилит, эритрит, галактит, инозит), полипептиды/белки, аминокислоты, неорганические или органические кислоты (например, лимонная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, толуолсульфоновая кислота, фосфорная кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота, винная кислота, щавелевая кислота, цикламиновая кислота, аскорбиновая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, муравьиная кислота) и их соли (например, натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые, литиевые, аммониевые соли вышеперечисленных кислот), неорганические или органические основания (например, карбонаты, бикарбонаты, гидроксиды, оксиды щелочных или щелочноземельных металлов), анионные поверхностно–активные вещества (например, лаурилсульфат натрия, лауретсульфат натрия, додецилбензолсульфонат натрия, лауроилсаркозинат натрия, стеарат натрия), катионные поверхностно–активные вещества (например, галогениды бензалкония, галогениды цетилпиридиния, галогениды цетримония, галогениды бензетония), цвиттер–ионные поверхностно–активные вещества (например, кокамидоалкилбетаины, такие как кокамидопропилбетаин), неионные поверхностно–активные вещества (например, этоксилаты жирных спиртов (например, полидодециловые эфиры полиэтиленгликоля), сложные эфиры сорбитана (например, сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, сорбитантристеарат), полиэтоксилированные сложные эфиры сорбита (например, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80) и антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, метабисульфит натрия, BHT, BHA, TBHQ, пропилгаллат, бета–каротин, токоферолы, токотриенолы).
5.12. Композиция 5.11, где любой один или несколько из указанных эксципиентов присутствуют в количестве от 0,01 до 20% по массе композиции, например, 0,01–15%, или 0,01–10%, или 0,1–20%, или 0,1–15% или 0,1–10%, или 0,5–10%, или 0,5–5%, или 1–5%, или 2,5–5%, или 1–3%, или 0,1–1%.
5.13. Любая предшествующая композиция, которая не содержит добавленного пластификатора, поверхностно–активного вещества или увлажнителя (например, полиола).
5.14. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,01 до 99% воды, например, от 0,01 до 10% воды, или от 0,01 до 5% воды, или от 50 до 99% воды, или от 75 до 99% воды, или от 25 до 75% воды.
5.15. Любая предшествующая композиция, где композиция представляет собой быстрорастворимую таблетку или облатку, например, сублингвальную таблетку или облатку.
5.16. Любая из композиций 5 или 5.1–5.14, где композиция представляет собой пероральный спрей, например, сублингвальный спрей или буккальный спрей.
5.17. Любая из композиций 5 или 5.1–5.14, где композиция представляет собой быстрорастворимую пленку, например, сублингвальную пленку или буккальную пленку.
5.18. Композиция 5.17, где пленка представляет собой однослойную или многослойную пленку.
5.19. Композиция 5.17 или 5.18, где пленка имеет однородную или по существу однородную толщину.
5.20. Композиция 5.17, 5.18 или 5.19, где соединение формулы III равномерно или по существу равномерно распределено по всей пленке.
5.21. Любая из композиций 5 или 5.1–5.14, где композиция представляет собой интраназальный спрей.
5.22. Любая из композиций 5 или 5.1–5.14, где композиция представляет собой пероральный гель, например, быстрорастворимый сублингвальный или буккальный гель.
5.23. Любая из композиций 5 или 5.1–5.14, где композиция представляет собой интравагинальную композицию, например, интравагинальную быстрорастворимую таблетку, облатку или гель, или интравагинальный спрей, или интравагинальную быстрорастворимую пленку.
5.24. Любая предшествующая композиция, где соединение формулы III включено в композицию в виде микрочастиц (например, частиц, имеющих средний диаметр менее 50 мкм, менее 30 мкм, менее 10 мкм или менее 5 мкм, или менее 1 мкм).
5.25. Любая предшествующая композиция, где соединение формулы III включено в композицию в виде микрочастиц (например, частиц, имеющих средний диаметр менее 100 нм, менее 50 нм или менее 10 нм).
5.26. Любая предшествующая композиция, где композиция абсорбируется слизистой оболочкой (например, растворяется) менее чем через 30 секунд после введения.
5.27. Любая предшествующая композиция, где доза соединения формулы III составляет от 1 до 20% от стандартной суточной дозы для перорального введения, например, от 5 до 15% от пероральной дозы.
5.28. Любая предшествующая композиция, где композиция дополнительно включает соединение формулы II или соединение формулы I или их комбинацию.
5.29. Любая предшествующая композиция, где композиция сформулирована для введения один раз в день, или два раза в день, или три раза в день, или четыре раза в день, или один раз каждые два дня, или один раз каждые три дня.
5.30. Любая предшествующая композиция, где композиция включает соединение формулы III в форме тозилатной соли, например в форме монотозилатной соли или в форме дитозилатной соли, или их смеси.
5.31. Композиция 5.30, где композиция дополнительно включает толуолсульфоновую кислоту, например, где композиция включает соединение формулы III в форме тозилатной соли и толуолсульфоновую кислоту в соотношении от 1:3 до 3:1, или от 1:2 до 2:1, или от 1:1,5 до 1,5:1, или около 1:1.
[0024] В шестом варианте осуществления настоящее раскрытие обеспечивает подкожную фармацевтическую композицию (Композиция 6), включающую 1–(4–фтор–фенил)–4–((6bR,10aS)–1,1,2,2–d 4–3–метил–2,3,6b,9,10,10a–гексагидро–1H,7H–пиридо[3′,4′:4,5]пирроло[1,2,3–de]хиноксалин–8–ил)–бутан–1–он (Соединение формулы III) в форме свободного основания, со–кристалла или соли. Настоящее раскрытие также обеспечивает следующие Композиции:
6.1. Композиция 6, где композиция включает соединение формулы III в форме свободного основания.
6.2. Композиция 6, где композиция включает соединение формулы III в форме соли, например, в форме фармацевтически приемлемой соли, необязательно в форме аморфного твердого вещества или кристаллической соли; или в форме со–кристалла, например в форме никотинамидного или изоникотинамидного со–кристалла.
6.3. Композиция 6.2, где солевая форма представляет собой тозилат, оксалат, цикламат, 4–аминосалицилат или гидрохлоридную соль, при этом необязательно указанная солевая форма представляет собой кристаллическую солевую форму.
6.4. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,01 до 100 мг соединения формулы III (эквивалент свободного основания), например, 0,01–75 мг, 0,01–50 мг, 0,01–30 мг, 0,01–20 мг, 0,1–20 мг, 5–20 мг, 10–20 мг, 10–30 мг, 20–30 мг, 20–50 мг или 50–100 мг.
6.5. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,01 до 10 мг соединения формулы III (эквивалент свободного основания).
6.6. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,05 до 8 мг соединения формулы III (эквивалент свободного основания), например, от 0,1 до 5 мг, или от 5 до 10 мг.
6.7. Любая предшествующая композиция, дополнительно включающая одно или несколько веществ, выбранных из воды, водорастворимых полимеров (например, модифицированные целлюлозы, поливинилпирролидоны, полиэтиленгликоли), смешивающихся с водой спиртов (например, этанол, глицерин и пропиленгликоль), объемообразующих агентов (например, сахара, сахарные спирты и аминокислоты), неорганических солей (например, хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид калия), буферов (например, карбонатные и бикарбонатные соли, цитратные соли, фосфатные соли, трис–соли), консервантов, антиоксидантов, хелатирующих агентов и их смесей.
6.8. Любая предшествующая композиция, где композиция включает от 0,01 до 99% воды, например, от 0,01 до 10% воды, или от 0,01 до 5% воды, или от 50 до 99% воды, или от 75 до 99% воды, или от 25 до 75% воды.
6.9. Любая предшествующая композиция, где значительное количество (например, больше чем 75%, или больше чем 85%, или больше чем 90%) соединения формулы III абсорбируется немедленно (например, менее чем за 1 минуту или менее чем за 5 минут).
6.10. Любая предшествующая композиция, где значительное количество (например, больше чем 25%, или больше чем 50%, или больше чем 75%) соединения формулы III не абсорбируется немедленно (например, за более чем 5 минут, или за более чем 10 минут, или за более чем 30 минут, или за более чем 1 час, или за более чем 5 часов).
6.11. Любая предшествующая композиция, где композиция упакована для использования в предварительно заполненный шприц, предварительно заполненный автоинжектор или в герметичный флакон или подобный контейнер.
6.12. Любая предшествующая композиция, где композиция упакована для использования в виде сухого твердого вещества, например лиофилизированного твердого вещества, для восстановления в фармацевтически приемлемом растворителе (например в стерильной воде для инъекций) во время использования.
6.13. Любая предшествующая композиция, где доза соединения формулы III составляет от 1 до 20% от стандартной суточной дозы для перорального введения, например, от 5 до 15% от пероральной дозы.
6.14. Любая предшествующая композиция, где композиция дополнительно включает соединение формулы II или соединение формулы I, или их комбинацию.
6.15. Любая предшествующая композиция, где композиция сформулирована для введения один раз в день или один раз каждые два дня, или один раз каждые три дня, или один раз в неделю, или один раз каждые две недели, или один раз каждые три недели, или один раз в месяц, или один раз в два месяца, или один раз каждые три месяца, или один раз каждые шесть месяцев.
6.16. Любая предшествующая композиция, где композиция включает соединение формулы III в форме тозилатной соли, например в форме монотозилатной соли или в форме дитозилатной соли, или их смеси.
6.17. Композиция 4.16, где композиция дополнительно включает толуолсульфоновую кислоту, например, где композиция включает соединение формулы III в форме тозилатной соли и толуолсульфоновую кислоту в соотношении от 1:3 до 3:1, или от 1:2 до 2:1, или от 1:1,5 до 1,5:1, или около 1:1.
[0025] В контексте настоящей заявки “дейтерирование” относится к замещению атома водорода (протий, 1H) в химической структуре атомом дейтерия (2H). Положение атома водорода в структуре считается замещенным дейтерием, когда содержание дейтерия в этом положении увеличивается. Естественное содержание дейтерия составляет около 0,02%, поэтому соединение “обагащено” дейтерием в определенном положении, когда частота включения дейтерия в этом положении превышает 0,02%. Следовательно, в любом варианте осуществления дейтерированного соединения, представленного в настоящей заявке, любой один или несколько атомов водорода могут быть обогащены дейтерием на уровне больше чем 0,1%, или больше чем 0,5%, или больше чем 1%, или больше чем 5%, таком как больше чем 50%, или больше чем 60%, или больше чем 70%, или больше чем 80%, или больше чем 90%, или больше чем 95%, или больше чем 96%, или больше чем 97%, или больше чем 98%, или больше чем 99%.
[0026] Во всех аспектах и вариантах осуществления настоящего раскрытия, включающих соединение формулы I, указанное соединение формулы I может быть необязательно дейтерировано в одном или нескольких положениях атома водорода.
[0027] Во всех аспектах и вариантах осуществления настоящего раскрытия, включающих соединение формулы II, указанное соединение формулы II обогащено только в обозначенных положениях (2,2–d 2).
[0028] Во всех аспектах и вариантах осуществления настоящего раскрытия, включающих соединение формулы III, указанное соединение формулы III обогащено только в обозначенных положениях (1,1,2,2–d 4).
[0029] Во втором аспекте настоящее раскрытие обеспечивает способ (Способ 1) для получения трансмукозальной композиции Композиции 1 и т.п., или Композиции 2 и т.п., или Композиции 5 и т.п., включающий стадии:
(a) объединения соединения формулы I в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, и/или соединения формулы II в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, и/или соединения формулы III в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, с подходящими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, необязательно в подходящем растворителе или смеси растворителей; и
(b) либо (1) удаления растворителя с получением сухой пленки, либо (2) удаления растворителя с получением сухого порошка, подходящего для прессования в таблетки или облатки, или (3) удаления растворителя или его части с получением раствора, подходящего для введения через устройство аэрозольного распыления.
[0030] В третьем аспекте настоящее раскрытие обеспечивает способ (Способ 2) для получения подкожной композиции Композиции 3 и т.п., или Композиции 4 и т.п., или Композиции 6 и т.п., включающий стадии либо:
(a) Объединения соединения формулы I в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, и/или соединения формулы II в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, и/или соединения формулы III в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, с подходящими фармацевтически приемлемыми эксципиентами в подходящем растворителе или смеси растворителей для инъекции, и затем упаковки полученного раствора для использования (например, в предварительно заполненный шприц, или в герметичный флакон или аналогичный контейнер, или в предварительно заправленный автоинжектор); или
(b) Объединения соединения формулы I в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, и/или соединения формулы II в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, и/или соединения формулы III в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли, необязательно с подходящими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, в подходящем растворителе или смеси растворителей, и затем удаления указанного растворителя(растворителей) с получением сухого твердого вещества (например, лиофилизированного твердого вещества) для упаковки.
[0031] Фармацевтические композиции, раскрытые в настоящей заявке, например Композиция 1 и т.п., Композиция 2 и т.п., Композиция 3 и т.п., Композиция 4 и т.п., Композиция 5 и т.п. и Композиция 6 и т.п., могут включать любые подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, включая но не ограничиваясь этим: разбавители, такие как крахмалы, предварительно желатинизированные крахмалы, лактозу, порошкообразные целлюлозы, микрокристаллические целлюлозы, дикальцийфосфат, трикальцийфосфат, маннит, сорбит, ксилит, сахар и подобные; связующие, такие как аравийская камедь, гуаровая камедь, трагакантовая камедь, желатин, поливинилпирролидоны, такие как поливинилпирролидоны (PVP K–30, K–90), поли (винилпирролидон–со–винилацетат) (PVP–VA) и подобные, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, ацетат–сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC–AS) и подобные; разрыхлители, такие как крахмалы, натрий крахмалгликолят, предварительно желатинизированные крахмалы, кросповидоны, натрий кроскармеллозу и подобные; смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат цинка и подобные; глиданты, такие как коллоидный диоксид кремния и подобные; усилители растворимости или смачивания, такие как анионные или катионные или нейтральные поверхностно–активные вещества; мальтодекстрин, комплексообразующие агенты, такие как циклодекстрины и смолы различных сортов; агенты, контролирующие скорость высвобождения, такие как гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, метилцеллюлозы, различные сорта метилметакрилатов, воски и подобные; и пленкообразователи, пластификаторы, красители, ароматизаторы, подсластители, усилители вязкости, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, объемообразующие агенты и подобные.
[0032] В некоторых вариантах осуществления композиции могут дополнительно включать один или несколько антиоксидантов, например токоферол, бутилированный гидрокситолуол (BHT), пропилгаллат (OPG) или аскорбиновую кислоту или подобные. Включение антиоксиданта может дополнительно улучшить химическую стабильность композиций, предотвращая окислительное химическое разложение активного ингредиента.
[0033] В другом аспекте настоящее раскрытие обеспечивает Композицию 1 и т.п., Композицию 2 и т.п., Композицию 3 и т.п., Композицию 4 и т.п., Композицию 5 и т.п. или Композицию 6 и т.п. для применения в лечении заболеваний или патологических состояний, связанных с или опосредованных сигнальными путями 5–HT2A рецептора, серотонинового транспортера (SERT) и/или дофаминового рецептора D1/D2, например, расстройства, выбранного из ожирения, анорексии, булимии, депрессии (включая большое депрессивное расстройство (MDD)), тревоги, психоза, шизофрении, обсессивно–компульсивного расстройства, сексуальных расстройств, мигрени, расстройства дефицита внимания, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью, расстройства сна, связанных с головной болью состояний, социальных фобий, деменции (включая деменцию при болезни Альцгеймера и Паркинсона), желудочно–кишечных расстройств, таких как дисфункция моторики желудочно–кишечного тракта и ожирение, или биполярного расстройства (например, биполярной депрессии).
[0034] В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает способ (Способ 1) для профилактики или лечения заболевания или патологического состояния, связанного с или опосредованного сигнальными путями 5–HT2A рецептора, серотонинового транспортера (SERT) и/или дофаминового рецептора D1/D2, у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту трансмукозальным или подкожным путем терапевтически эффективного количества соединения формулы I и/или соединения формулы II и/или соединения формулы III. Дополнительные варианты осуществления Способа 1 включают:
1.1 Способ 1, где соединение формулы I и/или соединение формулы II и/или соединение формулы III вводят трансмукозальным путем (например, интраорально, интраназально, посредством буккальной абсорбции или сублингвальной абсорбции).
1.2 Способ 1.1, где соединение формулы I и/или соединение формулы II и/или соединение формулы III вводят в форме композиции, выбранной из любой из Композиции 1 и т.п., или Композиции 2 и т.п., или Композиции 4 и т.п.
1.3 Способ 1.1 или 1.2, где соединение формулы I и/или соединение формулы II и/или соединение формулы III вводят сублингвально, например с использованием сублингвальной пленки, сублингвального спрея, сублингвальной таблетки или облатки (например, быстрорастворимой таблетки или облатки) или сублингвального раствора (например, водный раствор).
1.4 Способ 1.1 или 1.2, где соединение формулы I и/или соединение формулы II и/или соединение формулы III вводят буккально, например с использованием буккальной пленки, буккального спрея, буккальной сублингвальной таблетки или облатки (например, быстрорастворимой таблетки или облатки).
1.5 Способ 1.1 или 1.2, где соединение формулы I и/или соединение формулы II и/или соединение формулы III вводят интраорально, например с использованием интраорального спрея (например, аэрозольного спрея).
1.6 Способ 1.1 или 1.2, где соединение формулы I и/или соединение формулы II и/или соединение формулы III вводят интраназально, например, с использованием интраназального спрея (например, аэрозольного спрея).
1.7 Способ 1, где соединение формулы I и/или соединение формулы II и/или соединение формулы III вводят подкожным путем (например, подкожной инъекцией).
1.8 Способ 1.7, где соединение формулы I и/или соединение формулы II и/или соединение формулы III вводят в форме композиции, выбранной из любой из Композиции 3 и т.п., или Композиции 4 и т.п., или Композиции 6 и т.п.
1.9 Способ 1.7 или 1.8, где соединение формулы I и/или соединение формулы II и/или соединение формулы III вводят через предварительно заполненный шприц, автоинжектор, портативный инжектор.
1.10 Способ 1.7, 1.8 или 1.9, где соединение формулы I и/или соединение формулы II и/или соединение формулы III вводится пациентом (например, вводится самостоятельно).
1.11 Способ 1 или любой из 1.1 и т.д., где заболевание или состояние выбрано из ожирения, анорексии, булемии, депрессии (включая большое депрессивное расстройство (MDD)), тревоги, психоза, шизофрении, обсессивно–компульсивного расстройства, сексуальных расстройств, мигрени, расстройства дефицита внимания, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью, расстройства сна, связанных с головной болью состояний, социальных фобий, деменции (включая деменцию при болезни Альцгеймера и Паркинсона), желудочно–кишечных расстройств, таких как дисфункция моторики желудочно–кишечного тракта и ожирение, или биполярного расстройства (например, биполярной депрессии).
1.12 Способ 1 или любой из 1.1 и т.д., где заболевание или состояние, подлежащее лечению, требует быстрого вмешательства, например, острая тревога, острое возбуждение или острый психоз.
1.13 Способ 1 или любой из 1.1 и т.д., где доза, вводимая трансмукозальным (например, сублингвальным, трансбуккальным, интраназальным или интраоральным путем) или подкожным путем, составляет от 1 до 20% от дозы, вводимой для того же состояния пероральным путем, например, от 5 до 15% от пероральной дозы.
[0035] Соединение формулы I или Соединение формулы II и/или Соединение формулы III, для применения в Способе 1 или любом из Способа 1.1 и т.д.
[0036] Фармацевтическая композиция, выбранная из любой из Композиции 1 и т.п., Композиции 2 и т.п., Композиции 3 и т.п., Композиции 4 и т.п., Композиции 5 и т.п. или Композиции 6 и т.п., для применения в Способе 1 или любом из Способа 1.1 и т.д.
[0037] Применение Соединения формулы I или Соединения формулы II или Соединения формулы III для получения лекарственного средства для трансмукозального или подкожного введения, например лекарственого средства в соответствии с любой из Композиции 1 и т.п., Композиции 2 и т.п., Композиции 3 и т.п., Композиции 4 и т.п., Композиции 5 и т.п. или Композиции 6 и т.п., для применения в способе лечения в соответствии со Способом 1 или любым из Способа 1.1 и т.д.
[0038] Способы синтеза соединений формулы I и соединений формулы II известны в данной области и включают способы, раскрытые в WO PCT/US08/03340 (WO 2008/112280); Заявке на патент США, серийный № 10/786,935; Патенте США № 6548493; 7238690; 6552017; 6713471; 7183282; U.S. RE39680 и U.S. RE39679 и WO 2015/154025, содержание каждого из которых включено в качестве ссылки во всей их полноте. Соли соединений по изобретению также могут быть получены, как аналогичным образом описано в патенте США № 6548493; 7238690; 6552017; 6713471; 7183282; U.S. RE39680; U.S. RE39679; и WO 2009/114181, содержание каждого из которых включено в качестве ссылки во всей их полноте.
[0039] Выделение или очистку диастереомеров соединений по изобретению можно осуществить обычными способами, известными в данной области, например, очисткой на колонке, препаративной тонкослойной хроматографией, препаративной ВЭЖХ, кристаллизацией, растиранием в порошок, в псевдоожиженном слое и т.п.
[0040] Фармацевтически приемлемые соли соединений формул I, II и III могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия этих соединений в форме свободного основания со стехиометрическим количеством подходящей кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси этих двух веществ; обычно предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Дополнительные подробности получения этих солей, например соли толуолсульфоновой кислоты в аморфной или кристаллической форме, можно найти в PCT/US08/03340 и/или предварительной заявке США № 61/036069.
[0041] Трансмукозальные лекарственные формы известны специалистам в данной области, и описаны общие процедуры, при помощи которых эти лекарственные формы можно получить. Примеры систем доставки растворимой пленки включают системы, раскрытые в патенте США № 4136145, выданном Fuchs, Патенте США № 4849246, выданном Schmidt, Патенте США № 5629003, выданном Horstmann, Патенте США № 5948430, выданном Zerbe, Патенте США № 9108340, выданном Yang, Патенте США № 8906277, выданном Yang, Патенте США № 8900498, выданном Yang, Патенте США № 8900497, выданном Yang, Патенте США № 8652378, выданном Yang, Патенте США № 8603514, выданном Yang, Патенте США № 9427412, выданном Bryson, и Патенте США № 8414922, выданном Bryson. Получение других трансмукозальных систем раскрыто в Патенте США № 5763476, выданном Delbressine (сублингвальные и буккальные растворы и твердые вещества), Патенте США № 9216175, выданном Amancha (сублингвальный спрей), Патенте США № 883459, выданном Kottayil (сублингвальный спрей), и Патенте США 6552024, выданном Chen (различные мукозальные системы доставки). Содержание каждой из этих ссылок включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте.
ПРИМЕРЫ
Пример 1A: Сравнение фармакокинетики между подкожным (SC) и сублингвальным (SL) введением у собак
[0042] Абсорбцию и дистрибуцию in vivo соединения формулы I и соединения формулы II, оба в форме их тозилатной соли, сравнивали между подкожным (п/к) и сублингвальным (с/л) введением в неперекрестных последовательных клинических исследованиях на собаках.
[0043] П/к введение: Шесть самцов собак породы бигль возраста от 2 до 5 лет рандомизировали в две группы по три собаки в каждой. Собакам из группы 1 вводили соединение формулы I в дозе 1 мг/кг (эквивалент свободного основания) в растворителе 0,5% метилцеллюлоза/дистиллированая вода. Собакам из группы 2 вводили соединение формулы II в дозе 1 мг/кг (эквивалент свободного основания) в растворителе 0,5% метилцеллюлоза/дистиллированая вода. Введение является подкожным в межлопаточную область через иглу 22 или 23 размера. Образцы цельной крови собирали до введения препарата в головную вену собаки, а также после введения через 5, 15 и 30 минут, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа. После минимум 7–дневного периода отмывки собак переводили на сублингвальную часть исследования.
[0044] С/л введение: Собакам группы 1 вводили соединение формулы I в дозе 1 мг/кг (эквивалент свободного основания) в растворителе 0,5% метилцеллюлоза/дистиллированая вода. Собакам из группы 2 вводили соединение формулы II в дозе 1 мг/кг (эквивалент свободного основания) в растворителе 0,5% метилцеллюлоза/дистиллированая вода. Животных анестезировали перед введением дозы с использованием пропофола (6 мг/кг), и анестезию поддерживали в течение 30 минут с использованием 3–4,5% изофлурана. Введение является сублингвальным, и дозу наносили на 30 минут, затем вытирали нетканой марлей. Образцы цельной крови собирали до введения препарата в головную вену собаки, а также после введения через 5, 15 и 30 минут, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 36 и 48 часов.
[0045] Все образцы крови обрабатывали с получением плазмы и анализировали на концентрации лекарственного средства, используя жидкостную хроматографию–тандемную масс–спектрометрию (ЖХ–МС/МС). Площадь под кривой (AUC) исходного соединения и метаболитов на основе данных концентрации в плазме в зависимости от времени рассчитывали с использованием программного обеспечения Prism 5.04 (GraphPad Software, Inc.).
[0046] Результаты представлены в Таблице 1A ниже (AUC показана для 0–24 часов):
Таблица 1A
Тестируемое соединение (1 мг/кг): Формула I Формула II
с/л AUC (нг–час/мл) 734 1262
Cmax (нг/мл) 259 562
Tmax (час) 1,0 1,0
п/к AUC (нг–час/мл) 813 785
Cmax (нг/мл) 110 79
Tmax (час) 1,0 1,0
[0047] Результаты демонстрируют, что как п/к, так и с/л введение приводит к высокой концентрации в плазме и высокой AUC. С/л введение также приводит к значительно более высокой максимальной концентрации в плазме лекарственного средства (Cmax) по сравнению с п/к введением для обоих соединений. Для соединения формулы II с/л введение также приводит к значительно более высокой общей AUC в то время, как AUC для соединения формулы I показывает сопоставимую AUC между п/к и с/л введением. Время достижения максимальной концентрации в плазме также одинаково для п/к и с/л введения для обоих соединений.
Пример 1B: Сравнение фармакокинетики между подкожным и сублингвальным введением у собак при помощи анализа метаболитов
[0048] Второе исследование осуществляют, по существу, как описано для Примера 1A, за исключением того, что образцы плазмы анализируют на исходные (вводимые) соединения, а также на основные известные метаболиты. После введения Соединения формулы I или Соединения формулы II обнаружено, что основными циркулирующими видами являются исходное соединение и N–дезметил–метаболит. Результаты представлены в Таблице 1B ниже (AUC показана для 0–24 часов):
Таблица 1B
Тестируемое соединение (1 мг/кг): Формула I Формула II
с/л AUC (нг–час/мл)–Исходное соединение 507 1262
Cmax (нг/мл)–Исходное соединение 179 562
Tmax (час)–Исходное соединение 1,0 1,0
AUC (нг–час/мл)–Дезметил 23 104
Cmax (нг/мл)–Дезметил 4,0 27
Tmax (час)–Дезметил 1,0 1,0
п/к AUC (нг–час/мл)–Исходное соединение 560 785
Cmax (нг/мл)–Исходное соединение 76 79
Tmax (час)–Исходное соединение 1,0 1,0
AUC (нг–час/мл)–Дезметил 20 49
Cmax (нг/мл)–Дезметил 4,0 1,0
Tmax (час)–Дезметил 1,7 1,0
[0049] Эти результаты дополнительно демонстрируют, что и п/к и с/л введение приводит к высокой концентрации в плазме и высокой AUC в плазме для введенных соединений. С/л введение также приводит к более высокой максимальной концентрации в плазме лекарственного средства (Cmax) по сравнению с п/к введением для обоих соединений. Кроме того, результаты показывают, что как п/к, так и с/л введение приводит к очень низким скоростям образования метаболитов, указывая на то, что эти пути эффективно обходят основной участок метаболического разложения этих соединений (печеночный метаболизм). Соединение формулы I циркулировало в плазме при AUC приблизительно в 22 раза больше для исходного соединения, чем метаболита после с/л введения, и в 27 раз больше для п/к введения. I Напротив, при пероральном введении было обнаружено, что соединение формулы I и его дезметил–метаболит циркулируют в плазме с значениями AUC примерно 1:1 или меньше. Аналогичным образом, результаты показаны для соединения формулы II (отношение исходное соединение/метаболит около 12 для с/л и около 16 для п/к).
Пример 2: Фармакокинетика при пероральном введении у собак
[0050] В отличие от фармакокинетики при подкожном и сублингвальном введении, представленной в Примере 1, этот Пример демонстрирует, что пероральное введение приводит к существенно более низкой системной экспозиции лекарственного средства из–за высокой степени пресистемного метаболизма в печени. Это верно даже при использовании доз в 2,5–15 раз выше, чем дозы, использованные в исследовании с п/к и с/л введением.
[0051] В качестве части более крупного долгосрочного токсикологического исследования, 20 самцам и самкам собак породы бигль вводили либо контроль, либо соединение формулы I в форме тозилатной соли в дозе 2,5, 5, 10 или 15 мг/кг. В качестве контроля собакам вводили пустые капсулы. Соединение формулы I вводили собакам в форме пероральных капсул с нормальным высвобождением. Образцы крови получали через 0,25 часа, 0,5 часа, 1 час, 4 часа, 8 часов и 24 часа. Образцы крови обрабатывали для получения плазмы и анализировали на концентрацию соединения формулы I при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии–масс–спектрометрии. Cmax, Tmax и площадь под кривой (AUC, 0–24 часа) рассчитывали с использованием программного обеспечения Phoenix WinNonlin. Результаты показаны в таблице 2 ниже:
Таблица 2
Дозирование: 2,5 мг/кг 5 мг/кг 10 мг/кг 15 мг/кг
AUC (нг–час/мл) 40,05 52,45 142,5 248
Cmax (нг/мл) 5,51 7,72 29,0 44,5
Tmax (час) 0,469 0,875 0,813 1,63
[0052] Соединение формулы I демонстрирует дозозависимую пероральную абсорбцию, и что концентрация в плазме, достигаемая даже при самой высокой пероральной дозе, намного ниже концентрации в плазме и AUC, достигаемых при сублингвальном и подкожном введении, как показано в Примере 1. Сублингвальное и подкожное введение соединения формулы I только в концентрации 1,0 мг/кг приводит к 24–часовой AUC, которая более чем в 18 раз выше, чем при пероральном введении в концентрации 2,5 мг/кг. Сублингвальное и подкожное введение даже обеспечивает 24–часовую AUC примерно в три раза выше при 1,0 мг/кг, чем при пероральном введении при 15 мг/кг.
[0053] Эти результаты, взятые вместе, ясно демонстрируют большую потерю в экспозиции в результате пресистемного метаболизма в печени и неожиданно значительное улучшение экспозиции, которое достигается при использовании трансмукозальных систем введения.
Пример 3: Фармакокинетика при п/к и в/в введении у обезьян
[0054] Также проводят исследование на обезьянах для определения концентраций в плазме как соединения формулы I, так и его основных метаболитов после как с/л, так и п/к введения в дозе 0,5 мг/кг. Шесть макак–крабоедов разделяли на две группы для в/в и п/к введения соединения формулы I. Животным вводили дозу натощак. Образцы крови собирали до введения препарата и через 5 минут, 15 минут, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 36 и 48 часов после введения. Все образцы крови обрабатывали для получения плазмы и затем анализировали методом жидкостной хроматографии–тандемной масс–спектрометрии. Образцы тестировали на концентрацию соединения формулы I, а также на его пять основных известных метаболитов. PK параметры рассчитывали с использованием программного обеспечения PK Solutions 2.0 (Summit Research Services, Colorado, US).
[0055] Результаты показывают, что биодоступность (на основании сравнения в/в и п/к фармакокинетики) составляет около 74% для соединения формулы I или п/к введения. Обнаружено, что большинство протестированных метаболитов присутствуют на уровнях ниже предела количественного определения. Обнаружено, что в значительных концентрациях присутствуют только дезметил–метаболит и амид–метаболит (окисление метилена, смежного с N–метильной группой до карбонила). Установлено, что концентрации обоих метаболитов ниже после п/к введения, чем после в/в введения. Результаты показаны в Таблице 3 ниже:
Таблица 3
Аналит: Исходное соединение Дезметил–метаболит Амид–метаболит
в/в AUC (нг–час/мл) 297 9,2 20
Cmax (нг/мл) 94 1,5 1,9
Tmax (час) 0,083 1,0 4,0
п/к AUC (нг–час/мл) 220 2,3 3,3
Cmax (нг/мл) 23 0,3 0,3
Tmax (час) 2,0 2,0 6,0
[0056] Результаты показывают, что п/к введение приводит к существенно более низким уровням образования основных метаболитов по сравнению с в/в введением.

Claims (28)

1. Трансмукозальная фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения психиатрических и неврологических заболеваний, содержащая терапевтически эффективное количество 1–(4–фтор–фенил)–4–((6bR,10aS)–3–метил–2,3,6b,9,10,10a–гексагидро–1H,7H–пиридо[3′,4′:4,5]пирроло[1,2,3–de]хиноксалин–8–ил)–бутан–1–она (соединение формулы I) в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли, или содержащая терапевтически эффективное количество 1–(4–фтор–фенил)–4–((6bR,10aS)–2,2–d2–3–метил–2,3,6b,9,10,10a–гексагидро–1H,7H–пиридо[3′,4′:4,5]пирроло[1,2,3–de]хиноксалин–8–ил)–бутан–1–она (соединение формулы II) в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли, или содержащая терапевтически эффективное количество 1–(4–фтор–фенил)–4–((6bR,10aS)–1,1,2,2–d4–3–метил–2,3,6b,9,10,10a–гексагидро–1H,7H–пиридо[3′,4′:4,5]пирроло[1,2,3–de]хиноксалин–8–ил)–бутан–1–она (соединение формулы III) в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли,
где композиция представляет собой быстрорастворимую таблетку или облатку, сублингвальную таблетку или облатку, быстрорастворимую пленку, сублингвальную пленку, буккальную пленку, пероральный гель или быстрорастворимый сублингвальный или буккальный гель.
2. Композиция по п. 1, где композиция включает соединение формулы I, или соединение формулы II, или соединение формулы III в форме свободного основания.
3. Композиция по п. 1, где композиция включает соединение формулы I, или соединение формулы II, или соединение формулы III в форме фармацевтически приемлемой соли.
4. Композиция по п. 3, где солевая форма представляет собой тозилат.
5. Композиция по п.1, где композиция включает от 0,01 до 10 мг соединения формулы I (эквивалент свободного основания), или соединения формулы II (эквивалент свободного основания), или соединения формулы III (эквивалент свободного основания).
6. Композиция по п. 1, дополнительно включающая один или несколько гидрофильных водорастворимых или набухающих в воде полимеров.
7. Композиция по п. 6, где полимер выбран из группы, состоящей из природных или модифицированных целлюлозных полимеров, полимеров этиленоксида и/или пропиленоксида, полимеров, включающих мономеры акриловой кислоты, природных или модифицированных смол, природных или модифицированных крахмалов или любой их смеси.
8. Композиция по п. 1, дополнительно включающая один или несколько эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из пластификаторов, поверхностно–активных веществ, осушителей, ароматизаторов, подсластителей, связующих, разрыхлителей, увлажнителей, смачивающих агентов, антиоксидантов, буферных агентов и загустителей.
9. Композиция по п. 1, где композиция представляет собой быстрорастворимую таблетку или облатку или сублингвальную таблетку или облатку.
10. Композиция по п. 1, где композиция представляет собой пероральный спрей, или сублингвальный спрей, или буккальный спрей.
11. Композиция по п. 1, где композиция представляет собой быстрорастворимую пленку, или сублингвальную пленку, или буккальную пленку.
12. Композиция по п. 11, где пленка имеет однородную или по существу однородную толщину.
13. Композиция по п. 11, где соединение формулы I, или II, или III равномерно или по существу равномерно распределено по всей пленке.
14. Композиция по п. 1, где композиция представляет собой пероральный гель, или быстрорастворимый сублингвальный или буккальный гель.
15. Композиция по п. 1, где композиция представляет собой интравагинальную композицию, или интравагинальную быстрорастворимую таблетку, облатку или гель, или интравагинальный спрей, или интравагинальную быстрорастворимую пленку.
16. Композиция по п. 1, где соединение формулы I, или соединение формулы II, или соединение формулы III включено в композицию в виде микрочастиц.
17. Композиция по п. 1, где соединение формулы I, или соединение формулы II, или соединение формулы III включено в композицию в виде наночастиц.
18. Композиция по п. 1, где композиция абсорбируется слизистой оболочкой или растворяется менее чем через 30 с после введения.
19. Композиция по п. 1, где композиция включает соединение формулы I в тозилатной солевой форме.
20. Композиция по п. 9, где композиция включает соединение формулы I в тозилатной солевой форме.
21. Композиция по п. 11, где композиция включает соединение формулы I в тозилатной солевой форме.
22. Композиция по любому из пп. 1-21, где психиатрическое и неврологическое заболевание представляет собой заболевание, опосредованное рецептором 5-HT2A, серотониновым транспортером и/или сигнальными путями рецептора допамина D1/D2.
23. Композиция по любому из пп. 1-21, где психиатрическое и неврологическое заболевание представляет собой заболевание, выбранное из депрессии, большого депрессивного расстройства, тревоги, психоза, шизофрении, деменции и биполярного расстройства.
24. Композиция по любому из пп. 1-21, где психиатрическим и неврологическим заболеванием является шизофрения.
25. Композиция по любому из пп. 1-21, где психиатрическое и неврологическое заболевание представляет собой депрессию или большое депрессивное расстройство.
26. Композиция по любому из пп. 1-21, где психиатрическим и неврологическим заболеванием является деменция.
27. Композиция по любому из пп. 1-21, где психиатрическое и неврологическое заболевание представляет собой биполярное расстройство.
RU2019133676A 2017-03-24 2018-03-23 Новые композиции и способы RU2767410C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762476538P 2017-03-24 2017-03-24
US62/476,538 2017-03-24
PCT/US2018/024150 WO2018175969A1 (en) 2017-03-24 2018-03-23 Novel compositions and methods

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2022103663A Division RU2022103663A (ru) 2017-03-24 2018-03-23 Новые композиции и способы

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019133676A RU2019133676A (ru) 2021-04-26
RU2019133676A3 RU2019133676A3 (ru) 2021-07-19
RU2767410C2 true RU2767410C2 (ru) 2022-03-17

Family

ID=63581397

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2022103663A RU2022103663A (ru) 2017-03-24 2018-03-23 Новые композиции и способы
RU2019133676A RU2767410C2 (ru) 2017-03-24 2018-03-23 Новые композиции и способы

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2022103663A RU2022103663A (ru) 2017-03-24 2018-03-23 Новые композиции и способы

Country Status (12)

Country Link
US (5) US10716786B2 (ru)
EP (1) EP3600325A4 (ru)
JP (2) JP7132939B2 (ru)
KR (2) KR20220066988A (ru)
CN (2) CN110430879B (ru)
AU (2) AU2018240540B2 (ru)
BR (1) BR112019019875A2 (ru)
CA (1) CA3054841A1 (ru)
IL (2) IL268970B2 (ru)
MX (3) MX2021013640A (ru)
RU (2) RU2022103663A (ru)
WO (1) WO2018175969A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013155506A1 (en) 2012-04-14 2013-10-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
CA3148303C (en) * 2013-12-03 2024-02-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Heterocycle fused gamma-carboline compounds for use in treatment of bipolar disorders
MX2021014508A (es) 2014-04-04 2023-05-18 Intra Cellular Therapies Inc Gamma-carbolinas fusionadas con heterociclos sustituidas con deuterio.
IL309536A (en) 2016-01-26 2024-02-01 Intra Cellular Therapies Inc organic compounds
IL304192B1 (en) 2016-03-25 2024-08-01 Intra Cellular Therapies Inc Deuterated lometaferone for use in the treatment of bipolar disorder or bipolar depression
JP6997718B2 (ja) * 2016-03-28 2022-01-18 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規共結晶
HRP20211666T1 (hr) 2016-08-09 2022-02-18 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Oblici soli lumateperon ditozilata u krutom stanju
KR20220066988A (ko) 2017-03-24 2022-05-24 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 신규한 조성물 및 방법
IL272252B2 (en) 2017-07-26 2024-03-01 Intra Cellular Therapies Inc Transformed histories of gamma-carbolines fused with heterocyclics, pharmaceutical preparations containing them and their use for treatment
US11440911B2 (en) 2017-09-26 2022-09-13 Intra-Cellular Therapies, Inc. Salts and crystals
MX2020009668A (es) 2018-03-16 2021-01-08 Intra Cellular Therapies Inc Métodos novedosos.
WO2019237037A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
WO2020047241A1 (en) * 2018-08-29 2020-03-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
MX2021002322A (es) 2018-08-31 2021-04-28 Intra Cellular Therapies Inc Nuevos metodos.
EP3843739A4 (en) 2018-08-31 2022-06-01 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW METHODS
JP7261942B2 (ja) 2019-12-11 2023-04-20 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
IL301847A (en) * 2020-10-09 2023-06-01 Shujing Biopharma Co Ltd A modified heterocyclic γ-carboline derivative, a method of preparation thereof, its intermediate form and its use
TW202417443A (zh) * 2022-10-26 2024-05-01 大陸商上海樞境生物科技有限公司 一種雜環取代的稠合γ-咔啉類衍生物的甲磺酸鹽、晶型及其製備方法和應用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6713471B1 (en) * 1999-06-15 2004-03-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
WO2011133224A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2013155504A1 (en) * 2012-04-14 2013-10-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
WO2015085004A1 (en) * 2013-12-03 2015-06-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
WO2015154030A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2015154025A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds

Family Cites Families (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2490813A (en) 1944-11-29 1949-12-13 Standard Oil Co Continuous process for making aryl amines
US3299078A (en) 1962-10-01 1967-01-17 Smith Kline French Lab Pyrido [3', 4': 4, 5] pyrrolo [3, 2, 1-hi] indoles and-[3, 2, 1-ij] quinolines
US3813392A (en) 1969-06-09 1974-05-28 J Sellstedt Pyrrolo(1,2,3-alpha epsilon)quinoxalin-2(3h)-ones and related compounds
US4115577A (en) 1972-06-19 1978-09-19 Endo Laboratories, Inc. Pyridopyrrolobenzheterocycles
US3914421A (en) 1972-06-19 1975-10-21 Endo Lab Pyridopyrrolobenzheterocycles for combatting depression
US4183936A (en) 1972-06-19 1980-01-15 Endo Laboratories, Inc. Pyridopyrrolobenzheterocycles
US4238607A (en) 1972-06-19 1980-12-09 Endo Laboratories Inc. Pyridopyrrolo benzheterocycles
IE41352B1 (en) 1974-04-01 1979-12-19 Pfizer 5-aryl-1,2,3,4-tetrahydro- -carbolines
US4001263A (en) 1974-04-01 1977-01-04 Pfizer Inc. 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines
US4136145A (en) 1974-07-05 1979-01-23 Schering Aktiengesellschaft Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein
US4219550A (en) 1978-11-09 1980-08-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Cis- and trans- octahydropyridopyrrolobenzheterocycles
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4530840A (en) 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4522944A (en) 1982-12-23 1985-06-11 Erba Farmitalia Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines, compositions and use
CH656884A5 (de) 1983-08-26 1986-07-31 Sandoz Ag Polyolester, deren herstellung und verwendung.
EP0283474A1 (de) 1985-10-09 1988-09-28 Desitin Arzneimittel GmbH Verfahren zur herstellung einer darreichungs- und dosierungsform für arzneimittelwirkstoffe, reagentien oder andere wirkstoffe
ZA871987B (en) 1986-03-19 1988-05-25 Kumiai Chemical Industry Co 5h-1,3,4-thiadiazole(3,2-a)pyrimidin-5-one derivatives and fungicidal compositions containing the same
DE3786365T2 (de) 1986-04-07 1993-10-21 Ihara Chemical Ind Co 5H-1,3,4-Thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-Derivate und diese enthaltende Gartenbau- und landwirtschaftliche Fungizidmittel.
HU208484B (en) 1988-08-17 1993-11-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical composition containing acid additional salt of selegilin as active component for treating schisofrenia
US5114976A (en) 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
US5538739A (en) 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
DE4018247A1 (de) 1990-06-07 1991-12-12 Lohmann Therapie Syst Lts Herstellungsverfahren fuer schnellzerfallende folienfoermige darreichungsformen
IT1271352B (it) 1993-04-08 1997-05-27 Boehringer Ingelheim Italia Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale
WO1995013814A1 (en) 1993-11-19 1995-05-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Microencapsulated 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
NZ282394A (en) 1994-03-02 1997-12-19 Akzo Nobel Nv Dissolving tablets contain a dibenz[2,3:6,7] oxepino[4,5-c]pyrrole derivative for sublingual or buccal administration
ES2293638T3 (es) 1994-03-25 2008-03-16 Isotechnika, Inc. Mejora de la eficacia de farmacos por deuteracion.
US6221335B1 (en) 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
US5576460A (en) 1994-07-27 1996-11-19 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of arylamines
US5654482A (en) 1996-02-29 1997-08-05 Xerox Corporation Triarylamine processes
US5648539A (en) 1996-02-29 1997-07-15 Xerox Corporation Low temperature arylamine processes
US5648542A (en) 1996-02-29 1997-07-15 Xerox Corporation Arylamine processes
US5847166A (en) 1996-10-10 1998-12-08 Massachusetts Institute Of Technology Synthesis of aryl ethers
DE19646392A1 (de) 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
US5723671A (en) 1997-01-30 1998-03-03 Xerox Corporation Arylamine processes
US5705697A (en) 1997-01-30 1998-01-06 Xerox Corporation Arylamine processes
US5723669A (en) 1997-01-30 1998-03-03 Xerox Corporation Arylamine processes
TWI242011B (en) 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
US6323366B1 (en) 1997-07-29 2001-11-27 Massachusetts Institute Of Technology Arylamine synthesis
GB2328686B (en) 1997-08-25 2001-09-26 Sankio Chemical Co Ltd Method for producing arylamine
US6884429B2 (en) 1997-09-05 2005-04-26 Isotechnika International Inc. Medical devices incorporating deuterated rapamycin for controlled delivery thereof
WO1999018057A1 (en) 1997-10-06 1999-04-15 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of diaryl ether by condensation reactions
EP1058678B1 (en) 1998-02-26 2002-12-11 Massachusetts Institute of Technology Metal-catalyzed arylations and vinylations of hydrazines, hydrazones, hydroxylamines and oximes
US6235936B1 (en) 1998-02-26 2001-05-22 Massachusetts Institute Of Technology Metal-catalyzed arylations of hydrazines, hydrazones, and related substrates
US5902901A (en) 1998-05-07 1999-05-11 Xerox Corporation Arylamine processes
US6395916B1 (en) 1998-07-10 2002-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US6307087B1 (en) 1998-07-10 2001-10-23 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
ATE316532T1 (de) 1998-07-10 2006-02-15 Massachusetts Inst Technology Liganden für metalle und metall-katalysiertes verfahren
US7223879B2 (en) 1998-07-10 2007-05-29 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US20010008942A1 (en) 1998-12-08 2001-07-19 Buchwald Stephen L. Synthesis of aryl ethers
US6440710B1 (en) 1998-12-10 2002-08-27 The Scripps Research Institute Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds
IL143691A0 (en) 1998-12-17 2002-04-21 Alza Corp Conversion of liquid filled gelatin capsules into controlled release systems by multiple coatings
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
NO309305B1 (no) 1999-02-19 2001-01-15 Norsk Hydro As Anvendelse av benzaldehydderivater ved fremstilling av farmasöytiske preparater for forebygging og/eller behandling av kreft, samt visse nye benzaldehydderivater
PE20010052A1 (es) 1999-04-23 2001-01-27 Upjohn Co Compuestos de azepinindol tetraciclico como agonistas o antagonistas del receptor de 5-ht
US6407092B1 (en) 1999-04-23 2002-06-18 Pharmacia & Upjohn Company Tetracyclic azepinoindole compounds
US7071186B2 (en) 1999-06-15 2006-07-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
NZ516031A (en) 1999-06-15 2003-10-31 Bristol Myers Squibb Pharma Co Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
EP1104760B1 (en) 1999-12-03 2003-03-12 Pfizer Products Inc. Sulfamoylheteroaryl pyrazole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6541639B2 (en) 2000-07-26 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Efficient ligand-mediated Ullmann coupling of anilines and azoles
US6583135B2 (en) 2000-09-20 2003-06-24 Pharmacia & Upjohn Company Substituted azepino[4,5b]indole derivatives
US6849619B2 (en) 2000-12-20 2005-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists
BR0116429A (pt) 2000-12-20 2006-05-09 Bristol Myers Squibb Co piridoindóis substituìdos como agonistas e antagonistas da serotonina
EP1390340B1 (en) 2001-04-24 2017-03-01 Massachusetts Institute Of Technology Copper-catalyzed formation of carbon-heteroatom and carbon-carbon bonds
DE10123129A1 (de) 2001-05-02 2002-11-14 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte 3-Piperidinopropiophenone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO2003000235A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
MXPA04001203A (es) 2001-08-08 2004-05-20 Pharmacia & Upjhon Company 1-h-pirido[4,3-b] indoles terapeuticos.
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
EP1314554A1 (fr) 2001-11-23 2003-05-28 Kba-Giori S.A. Dispositif de décollage d'éléments de sécurité
DE10162121A1 (de) 2001-12-12 2003-06-18 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE60316454T2 (de) 2002-07-29 2008-06-26 Alza Corp., Mountain View Verfahren und dosierformen für die kontrollierte abgabe von paliperidon
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
EP1534671A4 (en) 2002-08-02 2007-10-24 Massachusetts Inst Technology FORMATION OF CARBON-HETEROATOME AND CARBON-CARBON BONDS CATALYZED WITH COPPER
US20040142970A1 (en) 2002-11-01 2004-07-22 Kathryn Chung Treatment of hyperkinetic movement disorder with donepezil
US7223870B2 (en) 2002-11-01 2007-05-29 Pfizer Inc. Methods for preparing N-arylated oxazolidinones via a copper catalyzed cross coupling reaction
TW200413273A (en) 2002-11-15 2004-08-01 Wako Pure Chem Ind Ltd Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings
US7109339B2 (en) 2002-12-19 2006-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic gamma-carbolines as serotonin receptor agonists and antagonists
DK1587789T3 (da) 2003-01-16 2009-01-05 Acadia Pharm Inc Selektiv serotomin - 2A/2C - receptor - inverse - agonister som terapeutiske midler til neurodegenerative sygdomme
CN1852893A (zh) 2003-07-21 2006-10-25 史密丝克莱恩比彻姆公司 (2S,4S)－4－氟－1－[4－氟－β－(4－氟苯基)－L－苯基丙氨酰基]－2－吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐及其无水晶体形式
TW200514785A (en) 2003-09-26 2005-05-01 Solvay Pharm Bv Hexa- and octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazine derivatives with NK1 antagonistic activity
JP2005259113A (ja) 2004-02-12 2005-09-22 Ricoh Co Ltd プロセス編集装置、プロセス管理装置、プロセス編集プログラム、プロセス管理プログラム、記録媒体、プロセス編集方法及びプロセス管理方法
CA2564018A1 (en) 2004-03-05 2005-10-13 Pharma C S.A. 8-phenoxy-.gamma. carboline derivatives
US20050222209A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
US7592454B2 (en) 2004-04-14 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists
JP5289765B2 (ja) 2004-09-20 2013-09-11 マウント シナイ スクール オブ メディシン 自閉症、強迫神経症、および衝動性の治療のためのメマンチン（ナメンダ）の使用
MX2007002459A (es) 2004-09-21 2007-05-04 Pfizer Prod Inc N-metilhidroxietilamina util en el tratamiento de afecciones del snc.
US7614727B2 (en) 2004-09-30 2009-11-10 Fujifilm Corporation Liquid ejection head, manufacturing method thereof, and image forming apparatus
NZ555476A (en) 2004-12-15 2009-09-25 Hoffmann La Roche Bi- and tricyclic substituted phenyl methanones as glycine transporter I (GLYT-1) inhibitors for the treatment of alzheimerÆs disease
WO2006081251A2 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Celgene Corporation Methods and compositions using 4-amino-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindole-1-3-dione
WO2006081332A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Epix Delaware, Inc. Substituted arylamine compounds and their use as 5-ht6 modulators
US20080194592A1 (en) 2005-08-23 2008-08-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic Compounds
EP1933851A4 (en) 2005-09-07 2008-09-24 Bebaas Inc COMPOSITIONS OF VITAMIN B12
JP2009511481A (ja) 2005-10-06 2009-03-19 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 増強された治療特性を持つ、胃Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅの重水素化阻害剤
KR20080114688A (ko) 2006-01-13 2008-12-31 와이어쓰 5-히드록시트립타민 수용체에 대한 리간드로서의 술포닐 치환된 1ｈ-인돌
US7750168B2 (en) 2006-02-10 2010-07-06 Sigma-Aldrich Co. Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
KR102372149B1 (ko) 2007-03-12 2022-03-07 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 치환된 헤테로환 융합 감마-카르볼린 합성
ES2409554T3 (es) 2007-06-21 2013-06-27 Fujimoto Co., Ltd. Composición para administración transdérmica
AU2008282742A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Medivation Neurology, Inc. Methods and compositions for treating schizophrenia using antipsychotic combination therapy
PT2180844T (pt) 2007-08-02 2018-04-06 Insys Dev Co Inc Nebulizador sub-lingual de fentanilo
JP5393677B2 (ja) 2007-08-15 2014-01-22 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
US20090209608A1 (en) 2007-08-29 2009-08-20 Protia, Llc Deuterium-enriched asenapine
US20090076159A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched eplivanserin
CN101983058A (zh) 2008-02-05 2011-03-02 克莱拉有限公司 缓解抑郁症或改善认知的组合物和方法
AR070346A1 (es) 2008-02-07 2010-03-31 Schering Corp Anticuerpo especifico del receptor de linfopoyetina estromal timica (tslpr) y usos en trastornos inflamatorios e inflamatorios alergicos
AU2009223701B2 (en) 2008-03-12 2015-04-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines solid
WO2009145900A1 (en) 2008-05-27 2009-12-03 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods and compositions for sleep disorders and other disorders
US8309772B2 (en) 2008-07-31 2012-11-13 Celanese International Corporation Tunable catalyst gas phase hydrogenation of carboxylic acids
US20100159033A1 (en) 2008-09-29 2010-06-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzisoxazole modulators of d2 receptor, and/or 5-ht2a receptor
WO2011044019A1 (en) 2009-10-05 2011-04-14 Bristol-Myers Squibb Company (R)-1-(4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-5-METHYLPYRROLO[2,1-f][1,2,4]TRIAZIN-6-YLOXY)PROPAN-2-OL METABOLITES
EA031156B1 (ru) 2010-12-16 2018-11-30 Суновион Фармасьютикалз Инк. Сублингвальные пленки
WO2012088038A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
US20150004237A1 (en) 2012-01-09 2015-01-01 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Cellulose derivatives for inhibiting crystallization of poorly water-soluble drugs
JP2014074145A (ja) 2012-10-05 2014-04-24 Olympus Corp セルロースナノファイバーとその製造方法、複合樹脂組成物、成形体
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
WO2014145192A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CA2923811C (en) 2013-09-10 2021-07-27 Insys Pharma, Inc. Sublingual buprenorphine spray
BR112016006182B1 (pt) 2013-09-30 2023-01-10 Zoetis Services Llc Composição veterinária de longa duração e seus usos
WO2015191554A1 (en) 2014-06-09 2015-12-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compounds and methods of use to treat schizophrenia
US10363220B2 (en) * 2015-06-03 2019-07-30 Triastek, Inc. Compartmented pharmaceutical dosage forms
WO2017117514A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Tung Roger D Deuterated iti-007
IL309536A (en) 2016-01-26 2024-02-01 Intra Cellular Therapies Inc organic compounds
IL304192B1 (en) * 2016-03-25 2024-08-01 Intra Cellular Therapies Inc Deuterated lometaferone for use in the treatment of bipolar disorder or bipolar depression
US20200392135A1 (en) 2016-03-25 2020-12-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP3436455A4 (en) 2016-03-28 2019-09-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. NOVEL SALTS AND CRYSTALS
HRP20211666T1 (hr) 2016-08-09 2022-02-18 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Oblici soli lumateperon ditozilata u krutom stanju
CN110072518B (zh) 2016-10-12 2021-10-26 细胞内治疗公司 无定形固体分散体
WO2018106916A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated quinoxaline compounds
KR20220066988A (ko) 2017-03-24 2022-05-24 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 신규한 조성물 및 방법
US11292793B2 (en) 2017-04-10 2022-04-05 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid dispersions of amorphous Lumateperone p-Tosylate
BR112020001666A2 (pt) 2017-07-26 2020-07-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. compostos orgânicos
IL272252B2 (en) 2017-07-26 2024-03-01 Intra Cellular Therapies Inc Transformed histories of gamma-carbolines fused with heterocyclics, pharmaceutical preparations containing them and their use for treatment
EP3717484A4 (en) 2017-11-27 2021-08-04 Egis Gyógyszergyár Zrt. PROCESS FOR THE PRODUCTION OF LUMATEPERON AND ITS SALT

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6713471B1 (en) * 1999-06-15 2004-03-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
WO2011133224A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2013155504A1 (en) * 2012-04-14 2013-10-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
WO2013155506A1 (en) * 2012-04-14 2013-10-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
WO2015085004A1 (en) * 2013-12-03 2015-06-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
WO2015154030A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2015154025A1 (en) * 2014-04-04 2015-10-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GADADE D.D. et al. Pharmaceutical Cocrystals: Regulatory and Strategic Aspects, Design and Development // Adv Pharm Bull. 2016. Vol. 6(4). P. 479-494. *
IZUTSU K. et al. Characterization and Quality Control of Pharmaceutical Cocrystals // Chem Pharm Bull (Tokyo). 2016. Vol. 64(10). P. 1421-1430. *
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - 1216 с. *
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - 1216 с. GADADE D.D. et al. Pharmaceutical Cocrystals: Regulatory and Strategic Aspects, Design and Development // Adv Pharm Bull. 2016. Vol. 6(4). P. 479-494. IZUTSU K. et al. Characterization and Quality Control of Pharmaceutical Cocrystals // Chem Pharm Bull (Tokyo). 2016. Vol. 64(10). P. 1421-1430. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018175969A1 (en) 2018-09-27
AU2018240540B2 (en) 2021-09-23
EP3600325A1 (en) 2020-02-05
KR102398194B1 (ko) 2022-05-18
US11806347B2 (en) 2023-11-07
EP3600325A4 (en) 2021-01-06
IL268970B2 (en) 2023-12-01
IL304026A (en) 2023-08-01
US20240016802A1 (en) 2024-01-18
AU2018240540A1 (en) 2019-09-26
CN110430879A (zh) 2019-11-08
JP2022084651A (ja) 2022-06-07
RU2019133676A3 (ru) 2021-07-19
AU2021286423B2 (en) 2023-07-20
JP7132939B2 (ja) 2022-09-07
BR112019019875A2 (pt) 2020-04-22
RU2019133676A (ru) 2021-04-26
CN110430879B (zh) 2023-04-21
AU2021286423A1 (en) 2022-01-20
IL304026B1 (en) 2024-07-01
CA3054841A1 (en) 2018-09-27
IL268970A (en) 2019-10-31
MX2021013640A (es) 2022-08-31
RU2022103663A (ru) 2022-04-07
CN116327770A (zh) 2023-06-27
JP2020512328A (ja) 2020-04-23
KR20190132671A (ko) 2019-11-28
KR20220066988A (ko) 2022-05-24
MX2019011329A (es) 2019-12-02
MX2022010797A (es) 2022-09-27
US20230301995A1 (en) 2023-09-28
US20200375988A1 (en) 2020-12-03
US20180271862A1 (en) 2018-09-27
US11052083B2 (en) 2021-07-06
US20210361648A1 (en) 2021-11-25
IL268970B1 (en) 2023-08-01
US10716786B2 (en) 2020-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2767410C2 (ru) Новые композиции и способы
EP3785698B1 (en) Edaravone pharmaceutical composition
JP2005247866A (ja) ４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な医薬品組成物
EP3843729A1 (en) Novel compositions and methods
US20230321039A1 (en) N-n-dimethyltryptamine (dmt) and dmt analog compositions, methods of making, and methods of use thereof
JP2628020B2 (ja) 医薬製剤用水溶液
KR101695071B1 (ko) 액상으로 약물을 분산시킨 필름형태의 약제학적 조성물