BR112020013743A2 - hemiadipato de 5,8-dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1h-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina - Google Patents

Abstract

A presente invenção se relaciona com hemiadipato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina, que é não higroscópico. A presente invenção se relaciona também com composições farmacêuticas compreendendo hemiadipato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina, bem como o uso de hemiadipato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina em terapia. O hemiadipato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina sendo ilustrado abaixo. Fórmula (I)

Description

HEMIADIPATO DE 5,8-DIMETIL-2-[2-(1-METIL-4-FENIL-1H-IMIDAZOL-2-IL)- ETIL]-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A]PIRAZINA

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se relaciona com hemiadipato de 5,8-Dimetil-2- [2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina, que é uma nova forma sólida não higroscópica de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina. A presente invenção se relaciona também com composições farmacêuticas compreendendo hemiadipato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina, bem como o uso de hemiadipato de 5,8-Dimetil-2- [2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina em terapia.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] O composto 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina é um potente inibidor de Fosfodiesterase 10A (PDE10A) e a base livre deste composto foi descrita pela primeira vez em WO2009/152825 (Exemplo 12). A estrutura química de 5,8-Dimetil-2-[2-(1- metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina é apresentada abaixo e denotada Composto (I). WO2009/152825 descreve também um método para obtenção da base livre do Composto (I).

Composto (I)

[003] PDE10A é uma enzima que hidrolisa as moléculas de sinalização cAMP e cGMP até suas formas inativas; 5'AMP e 5'GMP, respectivamente (Fujishige K.

et al., 1999, J Biol Chem., 274 (26): 18438-18445), e foi proposto que os inibidores de PDE10A representam um novo mecanismo de ação útil para tratamento de todos os domínios de sintomas em esquizofrenia; sintomas positivos, sintomas negativos e disfunção cognitiva (Kehler e Nielsen, 2011, Current Pharmaceutical Design, vol.17: 137-150).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[004] Durante o desenvolvimento farmacêutico foi descoberto que a base livre do Composto (I) era muito higroscópica e que existem pelo menos duas formas de hidrato. Por estas razões, a base livre do Composto (I) foi considerada inadequada para desenvolvimento adicional e consequentemente isto deixou uma necessidade não atendida de uma forma sólida do Composto (I), adequada para ser avançada para desenvolvimento clínico.

[005] A presente invenção se relaciona com uma nova forma não higroscópica sólida de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina também referida como Composto (I) ao longo deste pedido. Especificamente, a presente invenção se relaciona com o hemiadipato do Composto (I) per se e com composições farmacêuticas compreendendo o referido hemiadipato do Composto (I) para uso em terapia.

[006] O hemiadipato do Composto (I) é representado pela estrutura molecular abaixo e é composto por 2 equivalentes do Composto (I) e 1 equivalente de ácido adípico.

[007] Em uma modalidade, a invenção se relaciona com o referido hemiadipato do Composto (I) para uso no tratamento de sintomas negativos persistentes ou sintomas negativos proeminentes persistentes, em particular na esquizofrenia.

[008] Em uma modalidade, a invenção se relaciona com um método de tratamento de sintomas negativos, sintomas negativos persistentes, sintomas negativos proeminentes, sintomas negativos proeminentes persistentes, sintomas negativos predominantes, sintomas negativos predominantes persistentes e/ou disfunções cognitivas em particular na esquizofrenia, no qual o método compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido hemiadipato do Composto (I).

[009] Em uma modalidade, a invenção se relaciona com o uso do referido hemiadipato do Composto (I) na fabricação de um medicamento.

[010] Em uma modalidade, a invenção se relaciona com o uso do referido hemiadipato do Composto (I) na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de sintomas negativos, sintomas negativos persistentes, sintomas negativos proeminentes, sintomas negativos proeminentes persistentes, sintomas negativos predominantes, sintomas negativos predominantes persistentes e/ou disfunções cognitivas.

[011] Em uma modalidade, a invenção se relaciona com uma forma de dosagem oral sólida compreendendo o referido hemiadipato do Composto (I).

DEFINIÇÕES

[012] No presente contexto, expressões como “hemiadipato do Composto (I) caracterizado pelo XRPD mostrado na Figura 1A” se destinam a descrever a forma cristalina de hemiadipato do Composto (I) que é identificável com referência a um XRPD substancialmente similar à Figura 1A, isto é, exibindo um padrão de XRPD com reflexões substancialmente nos ângulos como exemplificado na Figura 1A quando medido sob condições comparáveis.

[013] O termo “e/ou” como usado em afirmações como “sintomas negativos persistentes e/ou sintomas negativos proeminentes persistentes e/ou disfunções cognitivas” se destina a indicar um estado patológico, em que o paciente tem sintomas negativos persistentes, sintomas negativos proeminentes persistentes ou disfunções cognitivas, ou uma combinação de dois destes ou todos estes três tipos de sintomas, que são adicionalmente definidos doravante.

[014] O termo “sintomas negativos” como usado aqui se destina a descrever um ou mais sintoma(s) associado(s) a uma disfunção do CNS, em particular esquizofrenia. Exemplos específicos de tais sintomas são: alogia, amotivação, anedonia, associalidade, retração emocional, retração social, dificuldade no pensamento abstrato, falta de espontaneidade e fluxo de conversa, pensamento estereotipado, achatamento afetivo, avolição, pobreza de fala, humor disfórico, falta de discernimento e desmoralização.

[015] O termo “sintomas negativos persistentes” se destina a descrever um estado clínico de um paciente onde os sintomas negativos têm sido persistentes durante pelo menos 6 meses.

[016] O termo “sintomas negativos proeminentes” se destina a descrever um estado clínico de um paciente onde os sintomas negativos são uma parte proeminente da apresentação clínica do paciente.

[017] O termo “sintomas negativos proeminentes persistentes” se destina a descrever “sintomas negativos proeminentes”, como definidos acima, que têm sido persistentes durante pelo menos 6 meses.

[018] Os pacientes com “sintomas negativos predominantes” se destinam a descrever uma subpopulação de pacientes com “sintomas negativos proeminentes” que exibem sintomas negativos que têm gravidade pelo menos moderada, como avaliados em uma escala de classificação aceite e validada (por exemplo, a pontuação de sintomas negativos PANSS, a pontuação de Fatores de

Sintomas Negativos PANSS Marder ou a Escala de Sintomas Negativos Breves (BNSS)) e exibem nenhuns ou somente poucos sintomas positivos (por exemplo, avaliados pela pontuação de sintomas positivos PANSS).

[019] O termo “sintomas negativos predominantes persistentes” se destina a descrever “sintomas negativos predominantes”, como definidos acima, que têm sido persistentes durante pelo menos 6 meses.

[020] Os termos “disfunção cognitiva” e “comprometimento cognitivo” são usados indistintamente e se destinam a descrever sintomas afetando a cognição tais como funcionamento executivo comprometido, memória de trabalho comprometida, déficits de atenção, comprometimento cognitivo social, saltar para conclusões, comprometimentos da Teoria da Mente (TOM), déficits no reconhecimento de emoções ou discriminação de sentimentos.

[021] O termo “sintomas positivos clinicamente estáveis” ou “fase clinicamente estável” como usado aqui se destina a descrever um estado clínico de um paciente sofrendo de esquizofrenia, que não teve exacerbação de seus sintomas positivos, no espaço de um período de 6 meses antes do início de tratamento com hemiadipato do composto (I). Quaisquer sintomas positivos, que possam estar presentes durante a fase clinicamente estável, não devem exceder a gravidade moderada, como avaliada em uma escala de classificação aceite e válida, tal como PANSS.

[022] O termo “monoterapia” no presente contexto se destina a descrever o regime de tratamento relacionado diretamente com o diagnóstico esquizofrênico. Consequentemente, quando a presente invenção descreve o uso de hemiadipato do Composto (I) como monoterapia, significa que o referido composto não deve ser administrado como tratamento adjuvante/complementar a quaisquer regimes de tratamento antipsicóticos de fundo, que podem ser compreendidos por antipsicóticos típicos ou atípicos

(exemplos de tais fármacos são dados abaixo). Consequentemente, um paciente com administração de hemiadipato do Composto (I) como monoterapia para tratamento de sintomas negativos persistentes, sintomas negativos proeminentes, sintomas negativos proeminentes persistentes, sintoma negativo predominante, sintomas negativos predominantes persistentes e/ou comprometimentos cognitivos pode em paralelo com tal tratamento receber outros fármacos para tratar condições patológicas adicionais potenciais, que não estão relacionadas com o diagnóstico esquizofrênico.

[023] Na presente invenção, “fármacos antipsicóticos” se destinam a descrever uma classe específica de fármacos, que é principalmente usada para gerir a psicose. Na presente invenção, “fármacos antipsicóticos” podem por exemplo ser selecionados do grupo compreendendo haloperidol, pimozida, clorpromazina, flufenazina, perazina, perfenazina, trifluoperazina, clopentixol, tiotixeno, loxapina, sultoprida, iloperidona, lurasidona, paliperidona, risperidona, ziprasidona, aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina, asenapina, clozapina, olanzapina, quetiapina, zotepina, blonanserina, pimavanserina e sertindol.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[024] Figuras 1A e 1B: Padrão de XRPD de hemiadipato do Composto (I) e da base livre do Composto (I). O difratograma XRPD foi obtido usando radiação CuKα1. O eixo dos y mostra a intensidade (contagens) e o eixo dos x mostra os ângulos 2θ (°). A: o XRPD da única forma identificada do Composto (I), uma forma não higroscópica, não hidratada e não solvatada cristalina. B: as duas formas de hidrato conhecidas da base livre do Composto (I), Hidrato I (topo) e Hidrato II (fundo).

[025] Figura 2: Termograma de DSC de hemiadipato do Composto (I). O eixo dos X mostra a temperatura (°C), o eixo dos y mostra o fluxo de calor de DSC em mW.

[026] Figura 3: Diagrama de DVS de hemiadipato do Composto (I) (A) e da base livre do Composto (I) (B). A experiência de DVS foi realizada a 25°C. O primeiro eixo dos y (esquerda) mostra a mudança na massa (%) e o outro eixo dos y (direita) mostra a umidade relativa visada (RH) (%), enquanto o eixo dos x mostra o tempo em minutos. A linha fina mostra as mudanças na UR alvo e a linha a negrito as mudanças em relação à massa.

[027] Figura 4: Efeito do Composto (I) no ensaio de Resposta de Evitação Condicionada (CAR).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[028] A presente invenção proporciona o hemiadipato do Composto (I) não higroscópico representado pela estrutura química abaixo. O hemiadipato do composto (I) é composto por 2 equivalentes do Composto (I) e 1 equivalente de ácido adípico.

[029] Os inventores descobriram que a base livre do Composto (I) é desadequada para desenvolvimento farmacêutico porque esta forma sólida é muito higroscópica e existem pelo menos dois hidratos. Os inventores da presente invenção identificaram inesperadamente o hemiadipato do Composto (I) como sendo uma forma não higroscópica do Composto (I). Adicionalmente, o hemiadipato do Composto (I) adota somente uma forma polimórfica conhecida e não forma hidratos nem solvatos. Estas propriedades estabelecem que o hemiadipato do Composto (I) é superior às formas sólidas conhecidas do Composto (I) e particularmente bem adequado como um ingrediente farmacêutico ativo (API). Além do mais foi também descoberto que o hemiadipato do Composto (I) tem um perfil de dissolução mais ótimo em comparação com a base livre do Composto (I).

[030] Dentro da indústria farmacêutica é bem conhecido que os sólidos higroscópicos possuem o risco de absorver umidade no armazenamento e têm portanto de ser embalados em recipientes isentos de umidade ou armazenados sob condições muito secas, o que é bastante caro. Além do mais, os sólidos higroscópicos são mais difíceis de manusear durante o processamento em por exemplo produtos farmacêuticos devido ao risco de absorver umidade que pode influenciar a qualidade do produto final, especialmente se esta for uma forma de dosagem oral sólida. Estas desvantagens são evitadas por uso do hemiadipato do Composto (I) não higroscópico. A propriedade não higroscópica aumenta a estabilidade da forma sólida e pode facilitar vida de prateleira e estabilidade mais longas da forma de dosagem final, enquanto ao mesmo tempo reduz os custos associados à formulação e embalamento bem como condições de armazenamento. A característica não higroscópica torna também o hemiadipato do Composto (I) particularmente bem adequado para múltiplos métodos conhecidos no processamento de API, bem como granulação a úmido e compressão direta.

[031] O hemiadipato do Composto (I) é caracterizado por ser não higroscópico, significando que esta forma sólida não absorve água quando exposta a uma umidade relativa (RH) até cerca de 95% a cerca de 25°C.

[032] Como mostrado no Exemplo 4 da presente invenção, as experiências de DVS (Sorção Dinâmica de Vapor) foram realizadas a cerca de 25°C. Os resultados mostraram que substancialmente nenhuma água foi absorvida pelo hemiadipato do Composto (I) mesmo a cerca de 95% de RH, pelo contrário, a base livre do Composto (I) é claramente muito higroscópica (Figura 3).

[033] É, portanto, uma característica importante do hemiadipato do Composto (I) que é não higroscópico, como definido acima. Assim, a presente invenção se relaciona com hemiadipato do Composto (I) que é não higroscópico, significando que absorve menos do que cerca de 1,5% de seu peso em umidade quando exposto a cerca de 95% de RH a cerca de 25°C, tal como menos do que cerca de 1,0%, tal como menos do que cerca de 0,5%, tal como menos do que cerca de 0,3% de umidade é absorvida. Em uma modalidade, o hemiadipato do Composto (I) absorve menos do que cerca de 0,1% de seu peso em umidade quando exposto a cerca de 95% de RH a cerca de 25°C.

[034] Além do mais, para além de ser não higroscópico, o hemiadipato do Composto (I) parece adotar somente uma única forma cristalina. Isto é também altamente vantajoso em muitos aspectos do processamento farmacêutico pois facilita mais controle e previsibilidade do produto final. O hemiadipato do Composto (I) foi caracterizado por difratograma de raios X em pó (XRPD) de acordo com o exemplo 2 e o difratograma de XRPD resultante é ilustrado na Figura 1; as principais reflexões características estão nos seguintes ângulos 2θ 7,0; 9,9; 10,8; 14,0; 15,3; 16,2; 17,4; 19,1; 19,8;20,3 (± 0,1°2θ).

[035] Foi também descoberto que o hemiadipato do Composto (I) não forma hidratos quando precipitado a partir de água pura à temperatura ambiente, o que é adicionalmente descrito no exemplo 5. O hemiadipato do Composto (I) não formador de hidrato da presente invenção tem as vantagens de que é fácil de trabalhar, tanto da perspectiva da produção química como da produção e armazenamento farmacêuticos. Por exemplo, certos processos farmacêuticos tais como granulação por mistura de elevado cisalhamento ou processamento em leito fluidizado implica que o hemiadipato do Composto (I) será parcialmente ou totalmente dissolvido no líquido de granulação. Isto, se o hemiadipato do Composto (I) fosse formador de hidrato, induziria um risco de converter a forma sólida em uma forma sólida hidratada. A secagem subsequente do granulado tem o risco de que uma forma sólida hidratada perderia água e seria convertida em uma forma sólida menos hidratada. Consequentemente, tais mudanças poderiam alterar a estequiometria durante o processamento que tem desvantagens significativas, tais como o risco de se obter um produto final não atendendo às especificações do produto.

[036] Muitos processos farmacêuticos possuem o risco de formação de hidratos ou perda de água a partir de um hidrato, por exemplo, granulação a úmido; processamento em leito fluidizado; secagem a temperatura elevada tal como a uma temperatura na gama de 60-90°C; secagem por pulverização à base de água; revestimento à base de água de grânulos, péletes ou comprimidos; moagem a temperatura elevada, tal como a uma temperatura na gama de 60- 150°C. Neste sentido, o emprego do hemiadipato do Composto (I) não formador de hidrato como o API proporcionaria ao processo de desenvolvimento farmacêutico um grau de liberdade mais elevado, isto é, deixaria mais opções para conceber o melhor processo possível para o composto.

[037] Também no processamento químico, a evitação de formas sólidas formadoras de hidrato poderia ser vantajosa de um ponto de vista do processo pois permite o uso de água como um solvente no processo de purificação e, também, como um solvente para precipitação sem o risco de formação de hidratos.

[038] Foi também descoberto que o hemiadipato do Composto (I) era uma forma sólida não formadora de solvato do Composto (I), que foi avaliada nos seguintes solventes: acetona, acetonitrila, metanol, etanol, 1-propanol, 2- propanol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de etila, acetato de isopropila, cetona de metilisobutila, tetra-hidrofurano, dietiléter, N-metilpirrolidona, diclorometano e n-heptano. A propriedade não formadora de solvato do hemiadipato do Composto (I) da presente invenção, que é adicionalmente descrita no exemplo 6, traz vantagens em relação ao processamento químico, por exemplo, a ausência de formação de solvatos torna possível selecionar o solvente orgânico ótimo para o processo de cristalização e deste modo otimizar a purificação e o rendimento.

[039] O hemiadipato do Composto (I) tem várias características que o tornam superior à base livre em termos de desenvolvimento farmacêutico, por exemplo o hemiadipato do Composto (I) tem um perfil de dissolução, que é favorecido em relação ao perfil de dissolução da base livre, pois proporciona a oportunidade de uma liberação mais ótima do API a partir da forma de dosagem sólida. As taxas de dissolução Intrínsecas do hemiadipato do Composto (I) bem como da base livre do Composto (I) são adicionalmente descritas no exemplo 7.

[040] As muitas vantagens do hemiadipato do Composto (I) são maioritariamente reconhecidas no processo de formulação farmacêutica. Nestes processos é altamente preferencial trabalhar com um API, que é estável e fácil de controlar. A este respeito foi inesperadamente descoberto pelos inventores que o hemiadipato do Composto (I) era a forma sólida mais atraente do Composto (I) para desenvolvimento farmacêutico adicional. O hemiadipato do Composto (I) tem propriedades superiores em relação a pelo menos 20 outras formas sólidas do composto (I) incluindo a base livre. Estas propriedades são resumidos na tabela 2. Composições e excipientes farmacêuticos:

[041] A presente invenção proporciona também um processo para a fabricação de uma composição farmacêutica compreendendo o hemiadipato do Composto (I). As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas com excipientes farmaceuticamente aceitáveis de acordo com técnicas convencionais tais como aquelas reveladas em Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22a edição (2013), Editado por Allen, Loyd V., Jr.

[042] As composições farmacêuticas para administração oral incluem formas de dosagem oral sólidas tais como comprimidos, cápsulas, pós e grânulos; e formas de dosagem oral líquidas tais como soluções, emulsões, suspensões e xaropes bem como pós e grânulos a serem dissolvidos ou suspensos em um líquido apropriado.

[043] As composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões para injeção ou infusão aquosas e não aquosas estéreis, concentrados para injeção bem como pós estéreis a serem reconstituídos em soluções ou dispersões para injeção ou infusão estéreis antes do uso.

[044] Outros tipos de composições farmacêuticas incluem supositórios, inalantes, cremes, géis, pensos dérmicos, implantes e formulações para administração bucal ou sublingual. Definição de “excipiente”:

[045] No presente contexto, “excipiente” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável” se refere a excipientes farmacêuticos incluindo, mas não se limitando a, enchimentos, antiaderentes, aglutinantes, revestimentos, cores, desintegrantes, aromas, deslizantes, lubrificantes, conservantes, sorventes, adoçantes, solventes, veículos e adjuvantes.

[046] Exemplos de excipientes adequados para formulação oral sólida incluem, mas não estão limitados a, celulose microcristalina, amido de milho, lactose, manitol, povidona, croscarmelose sódica, sacarose, ciclodextrina, talco, gelatina, pectina, estearato de magnésio, ácido esteárico e éteres de alquila inferior de celulose. Similarmente, a formulação sólida pode incluir excipientes para formulações de liberação retardada ou prolongada conhecidas na técnica, tais como monoestearato de glicerila ou hipromelose.

[047] Exemplos de excipientes adequados para formulação oral líquida incluem, mas não estão limitados a etanol, propilenoglicol, glicerol, polietilenoglicóis, poloxâmeros, sorbitol, polissorbato, mono e diglicerídeos, ciclodextrinas, óleo de coco, óleo de palma e água.

[048] Podem ser usados excipientes adicionais em formulações orais sólidas e líquidas, tais como corantes, aromatizantes e conservantes, etc.

[049] Exemplos de excipientes adequados para formulação parenteral incluem, mas não estão limitados a água, óleo de coco, óleo de palma e soluções de ciclodextrinas. As formulações aquosas devem ser adequadamente tamponadas se necessário e tornadas isotônicas com solução salina ou glucose suficiente.

[050] É necessário que os excipientes usados para qualquer formulação farmacêutica cumpram com a via de administração pretendida e sejam compatíveis com os ingredientes ativos. Vias de administração e formas de dosagem:

[051] As composições farmacêuticas podem ser especificamente formuladas para administração por qualquer via adequada tal como a via oral, retal, nasal, bucal, sublingual, transdérmica e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular e intravenosa); a via oral sendo preferencial.

[052] Será apreciado que a via dependerá da condição geral e idade do sujeito a ser tratado, da natureza da condição a ser tratada e do ingrediente ativo.

[053] As formas de dosagem oral sólidas podem ser apresentadas como unidades discretas (por exemplo, comprimidos ou cápsulas duras ou moles), contendo cada um uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo e, preferencialmente, um ou mais excipientes adequados. Onde apropriado, as formas de dosagem sólidas podem ser preparadas com revestimentos tais como revestimentos entéricos ou podem ser formuladas de modo a proporcionarem liberação modificada do ingrediente ativo tal como liberação retardada ou prolongada de acordo com métodos bem conhecidos na técnica. Onde adequado, a forma de dosagem sólida pode ser uma forma de dosagem se desintegrando na saliva, como por exemplo um comprimido orodispersível.

[054] Se o material sólido for usado para administração oral, a formulação pode por exemplo ser preparada por mistura do ingrediente ativo com excipientes sólidos e subsequentemente compressão da mistura em uma máquina de preparação de comprimidos convencional; ou a formulação pode por exemplo ser colocada em uma cápsula dura, por exemplo, em forma de pó, pélete ou minicomprimido. A quantidade de excipiente sólido variará amplamente, mas variará tipicamente de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem.

[055] As formas de dosagem oral líquidas podem ser apresentadas como por exemplo elixires, xaropes, gotas orais ou uma cápsula cheia de líquido. As formas de dosagem oral líquidas podem ser também apresentadas como pós para uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso.

[056] As formas de dosagem oral líquidas podem por exemplo ser preparadas por dissolução ou suspensão do ingrediente ativo em um líquido aquoso ou não aquoso ou por incorporação do ingrediente ativo em uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo. Doses:

[057] Em uma modalidade, o hemiadipato do Composto (I) da presente invenção é administrado em uma quantidade de cerca de 0,001 mg/kg de peso corporal a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. Em particular, as dosagens diárias podem estar na gama de cerca de 0,01 mg/kg de peso corporal a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia. As dosagens exatas dependerão da frequência e modo de administração, do sexo, da idade, do peso e da condição geral do sujeito a ser tratado, da natureza e da gravidade da condição a ser tratada, quaisquer doenças concomitantes a serem tratadas, do efeito desejado do tratamento e outros fatores conhecidos dos peritos na técnica.

[058] Uma dosagem oral típica para adultos estará na gama de cerca de 0,01-500 mg/dia de um composto da presente invenção, tal como cerca de 0,1- 100 mg/dia, tal como cerca de 0,5-50 mg/dia ou cerca de 1-25 mg/dia. Convenientemente, os compostos da invenção são administrados em uma forma de dosagem unitária contendo os referidos compostos em uma quantidade de cerca de 0,01 a cerca de 500 mg, tal como cerca de 0,5 mg, cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4 mg, cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg ou cerca de 250 mg de um composto da presente invenção.

[059] Na presente invenção, dosagens orais diárias de cerca de 1-8 mg são preferenciais e esta dose é preferencialmente administrada uma vez ou duas vezes diariamente. Hemiadipato do Composto (I) para uso em tratamento

[060] Se acredita que o hemiadipato do Composto (I), um potente inibidor de PDE10, é útil no tratamento de sintomas negativos e comprometimentos cognitivos. Em uma modalidade, o paciente a ser tratado com o hemiadipato do Composto (I) está sofrendo de esquizofrenia ou uma disfunção relacionada com a esquizofrenia, tal como esquizofrenia residual, deficitária ou simples. Em uma modalidade adicional, o paciente a ser tratado sofre de esquizofrenia e é considerado como estando na fase clinicamente estável. Em uma modalidade, a referida fase clinicamente estável é caracterizada pela ausência de quaisquer incidentes de exacerbação aguda recentes, que requereram hospitalização ou mudança na medicação antipsicótica (com referência à mudança de um fármaco específico para outro ou mudança de uma dose específica para outra) no espaço dos últimos 6 meses. Em uma modalidade, a fase clinicamente estável é caracterizada por um paciente que foi tratado quanto à esquizofrenia com doses estáveis de um antipsicótico no espaço da gama de doses aprovada e sem qualquer aumento de dose durante os últimos 6 meses. Em uma modalidade, a fase clinicamente estável é caracterizada por um paciente que não teve admissões/hospitalização psiquiátricas devido à deterioração clínica durante os últimos 6 meses, contanto que as admissões/hospitalização excluam visitas ambulatoriais para solicitar aconselhamento à equipe de psiquiatria. Em uma modalidade, a fase clinicamente estável é caracterizada por um paciente que não esteve envolvido em quaisquer episódios violentos, incluindo tentativas de suicídio, durante os últimos 12 meses.

[061] Em um aspecto da presente invenção, o hemiadipato do Composto (I) é usado para tratar um paciente esquizofrênico que é ingênuo ao tratamento quanto a fármacos antipsicóticos, isto é, o referido paciente não foi previamente tratado com qualquer tipo de antipsicótico. Em outro aspecto, o hemiadipato do Composto (I) é usado para tratar um paciente esquizofrênico que previamente foi tratado com um fármaco antipsicótico mas descontinuou tal tratamento, por exemplo, porque o fármaco não proporcionou melhoria adequada em referência aos sintomas negativos e/ou porque o sujeito não pôde tolerar os efeitos secundários do fármaco. Em ainda outro aspecto da invenção, o hemiadipato do Composto (I) é usado para tratar um paciente esquizofrênico que, até agora, foi tratado com um fármaco antipsicótico mas tal tratamento não proporcionou melhoria adequada em referência aos sintomas negativos, e o paciente é portanto mudado para um regime de tratamento com o hemiadipato do Composto (I).

[062] Em uma modalidade, o hemiadipato do Composto (I) é usado como monoterapia para tratar sintomas negativos persistentes e/ou sintomas negativos proeminentes persistentes e/ou comprometimentos cognitivos em um paciente sofrendo de esquizofrenia, que são clinicamente estáveis em referência aos sintomas positivos. Em outra modalidade, o hemiadipato do Composto (I) é usado como monoterapia para tratar sintomas negativos persistentes e/ou sintomas negativos proeminentes persistentes e/ou comprometimentos cognitivos em um indivíduo que está na fase prodromal da esquizofrenia.

[063] Em um aspecto da presente invenção, os sintomas negativos a serem tratados são sintomas negativos primários. Os sintomas negativos primários estão etiologicamente relacionados com a patofisiologia nuclear da esquizofrenia ao passo que os sintomas negativos secundários são derivados de outros sintomas da esquizofrenia, outros processos de doença, medicações ou ambiente.

MODALIDADES

[064] As seguintes modalidades descrevem a invenção em detalhe adicional. As modalidades são numeradas consecutivamente, começando a partir do número 1.

[065] E1. Um hemiadipato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina.

[066] E2. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com a modalidade 1, representado pela fórmula

[067] E3. O hemiadipato do Composto (I), de acordo com qualquer uma das modalidades 1-2, em que o referido hemiadipato do Composto (I) compreende 2 equivalentes do Composto (I) e cerca de 0,8-1,2 equivalentes de ácido adípico, tal como 2 equivalentes do Composto (I) e cerca de 0,9-1,1 equivalentes de ácido adípico, tais como 2 equivalentes do Composto (I) e cerca de 0,95-1,05 equivalentes de ácido adípico, tal como 2 equivalentes do Composto (I) e cerca de 0,98-1,02 equivalentes de ácido adípico.

[068] E4. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-3, em que o referido hemiadipato do Composto (I) é cristalino.

[069] E5. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com a modalidade 4, cuja forma cristalina é caracterizada por um XRPD obtido usando radiação CuKα1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 7,0; 9,9; 10,8; 14,0; 15,3; 16,2; 17,4; 19,1; 19,8; 20,3 (± 0,1°2θ).

[070] E6. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com a modalidade 4, cuja forma cristalina é caracterizada por um XRPD obtido usando radiação CuKα1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 7,0; 9,9; 10,8; 14,0; 15,3; 16,2; 17,4 (± 0,1°2θ).

[071] E7. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 4-6, cuja forma cristalina é caracterizada por um XRPD obtido usando radiação CuKα1 (λ = 1,5406 Å) como ilustrado na figura 1A.

[072] E8. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 4-7, cuja forma cristalina é caracterizada por ter um traçado de DSC mostrando uma endoterma com pico a cerca de 185-187°C.

[073] E9. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-8, em que menos do que cerca de 1,5% de umidade é absorvida quando o referido hemiadipato do Composto (I) é exposto a cerca de

95% de RH a cerca de 25°C.

[074] E10. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-8, em que menos do que cerca de 1,5% de umidade é absorvida quando o referido hemiadipato do Composto (I) é exposto a cerca de 95% de RH a cerca de 25°C, quando determinada por Sorção Dinâmica de Vapor (DVS).

[075] E11. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-8, em que menos do que cerca de 1,5% de umidade é absorvida quando o referido hemiadipato do Composto (I) é exposto a cerca de 95% de RH a cerca de 25°C, quando determinada por Sorção Dinâmica de Vapor (DVS) de acordo com o método do Exemplo 4.

[076] E12. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-8, em que menos do que cerca de 0,5% de umidade é absorvida quando o referido hemiadipato do Composto (I) é exposto a cerca de 95% de RH a cerca de 25°C.

[077] E13. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-8, em que menos do que cerca de 0,5% de umidade é absorvida quando o referido hemiadipato do Composto (I) é exposto a cerca de 95% de RH a cerca de 25°C, quando determinada por Sorção Dinâmica de Vapor (DVS).

[078] E14. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-8, em que menos do que cerca de 0,5% de umidade é absorvida quando o referido hemiadipato do Composto (I) é exposto a cerca de 95% de RH a cerca de 25°C, quando determinada por Sorção Dinâmica de Vapor (DVS) de acordo com o método do Exemplo 4.

[079] E15. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-8, em que menos do que cerca de 0,1% de umidade é absorvida quando o referido hemiadipato do Composto (I) é exposto a cerca de 95% de RH a cerca de 25°C.

[080] E16. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-8, em que menos do que cerca de 0,1% de umidade é absorvida quando o referido hemiadipato do Composto (I) é exposto a cerca de 95% de RH a cerca de 25°C, quando determinada por Sorção Dinâmica de Vapor (DVS).

[081] E17. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-8, em que menos do que cerca de 0,1% de umidade é absorvida quando o referido hemiadipato do Composto (I) é exposto a cerca de 95% de RH a cerca de 25°C, quando determinada por Sorção Dinâmica de Vapor (DVS) de acordo com o método do Exemplo 4.

[082] E18. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17 para uso como um medicamento.

[083] E19. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17 para uso em terapia.

[084] E20. Uma composição farmacêutica compreendendo o hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 17 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[085] E21. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17, para uso no tratamento de um paciente sofrendo de sintomas negativos persistentes associados à esquizofrenia, contanto que o hemiadipato do Composto (I) seja administrado como monoterapia e em que o paciente tem sintomas positivos clinicamente estáveis.

[086] E22. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17, para uso no tratamento de um paciente sofrendo de sintomas negativos proeminentes persistentes associados à esquizofrenia,

contanto que o hemiadipato do Composto (I) seja administrado como monoterapia e em que o paciente tem sintomas positivos clinicamente estáveis.

[087] E23. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17, para uso de acordo com as modalidades 21-22, em que os sintomas negativos são sintomas negativos primários.

[088] E24. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17, para uso de acordo com as modalidades 21-22, em que os sintomas negativos são selecionados do grupo compreendendo: alogia, amotivação, anedonia, associalidade, retração emocional, retração social, dificuldade no pensamento abstrato, falta de espontaneidade e fluxo de conversa, pensamento estereotipado, achatamento afetivo, avolição, humor disfórico, falta de discernimento e desmoralização.

[089] E25. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17, para uso de acordo com as modalidades 21-22, em que os sintomas negativos são selecionados de retração social, anedonia e/ou avolição.

[090] E26. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17, para uso no tratamento de um paciente sofrendo de comprometimentos cognitivos associados à esquizofrenia, contanto que o hemiadipato do Composto (I) seja administrado como monoterapia e em que o paciente tem sintomas positivos clinicamente estáveis.

[091] E27. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17, para uso de acordo com a modalidade 26, em que a disfunção/comprometimento cognitivo é selecionado do grupo compreendendo: funcionamento executivo comprometido, memória de trabalho comprometida e déficits de atenção.

[092] E28. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 21-22 ou 26-27, em que o paciente sofre de esquizofrenia.

[093] E29. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17, para uso de acordo com a modalidade 28, em que o paciente esquizofrênico está em uma fase clinicamente estável.

[094] E30. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 21-22 ou 26-27, em que o paciente exibe síndrome de risco de psicose e/ou pródromo da esquizofrenia.

[095] E31. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17, para uso no tratamento de comprometimentos negativos e/ou cognitivos em um paciente que é não esquizofrênico

[096] E32. Um método de tratamento de sintomas negativos persistentes, método esse que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17 a um paciente com sua necessidade como monoterapia.

[097] E33. Um método de tratamento de sintomas negativos proeminentes persistentes, método esse que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17 a um paciente com sua necessidade como monoterapia.

[098] E34. Um método de tratamento de comprometimentos cognitivos, método esse que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17 a um paciente com sua necessidade como monoterapia.

[099] E35. Uso de hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17 na fabricação de um medicamento para tratamento de sintomas negativos persistentes.

[0100] E36. Uso de hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17 na fabricação de um medicamento para tratamento de sintomas negativos proeminentes persistentes.

[0101] E37. Uso de hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17 na fabricação de um medicamento para tratamento de comprometimentos cognitivos.

[0102] E38. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17, para uso em um método para tratamento de um paciente sofrendo de sintomas negativos persistentes, em que o hemiadipato do Composto (I) é administrado como monoterapia.

[0103] E39. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17, para uso em um método para tratamento de um paciente sofrendo de sintomas negativos proeminentes persistentes ou predominantes persistentes, em que o hemiadipato do Composto (I) é administrado como monoterapia.

[0104] E40. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1-17, para uso em um método para tratamento de um paciente sofrendo de comprometimentos cognitivos, em que o hemiadipato do Composto (I) é administrado como monoterapia.

[0105] E41. Um método de tratamento de sintomas negativos, sintomas negativos persistentes, sintomas negativos proeminentes, sintomas negativos proeminentes persistentes, sintomas negativos predominantes, sintomas negativos predominantes persistentes e/ou disfunções cognitivas, em que o paciente tem sintomas positivos clinicamente estáveis, o referido método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 17 como monoterapia.

[0106] E42. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 20, caracterizada por a referida composição ser fabricada por um processo compreendendo uma ou mais das etapas de processo selecionadas de granulação a úmido, processamento em leito fluidizado, secagem a elevada temperatura tal como a uma temperatura acima da temperatura ambiente, secagem por pulverização à base de água, revestimento à base de água de grânulos, péletes ou comprimidos, moagem a elevada temperatura.

[0107] E43. Um processo para a fabricação do hemiadipato do Composto (I) de qualquer uma das modalidades 1-17 compreendendo as etapas: a. Obtenção de uma solução da base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina; e b. Adição de ácido adípico à referida solução; e c. Isolamento do hemiadipato do Composto (I) resultante por filtração da solução obtida na etapa (b).

[0108] E44. Um processo para a fabricação de hemiadipato do Composto (I) de acordo com a modalidade 43, em que a solução obtida na etapa (a) é realizada em um solvente adequado, tal como etanol.

[0109] E45. Um processo para a fabricação de hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 43-44, em que as etapas (a) e (b) são realizadas a uma temperatura adequada, tal como cerca de 50-70°C, tal como cerca de 60-65°C.

[0110] E46. Um processo para a fabricação de hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 43-45, em que a solução obtida na etapa (b) é aquecida até o refluxo durante cerca de 1 hora e resfriada até cerca da temperatura ambiente antes de executar a etapa (c).

[0111] Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patentes e patentes, citadas aqui são deste modo incorporadas na sua totalidade e na mesma medida como se cada referência fosse individualmente e especificamente indicada como estando incorporada por referência e fosse apresentada na sua totalidade (na extensão máxima permitida pela lei).

[0112] Os títulos e subtítulos são usados aqui somente por conveniência e não devem ser interpretados como limitantes da invenção de algum modo.

[0113] A descrição aqui de qualquer aspecto ou aspecto da invenção usando termos tais como “compreendendo”, “tendo”, “incluindo” ou “contendo” com referência a um elemento ou elementos se destina a proporcionar fundamento para um aspecto ou aspecto da invenção similar que “consiste em”, “consiste essencialmente em” ou “compreende essencialmente” esse elemento ou elementos particulares, a não ser que de outro modo afirmado ou claramente contradito pelo contexto (por exemplo, uma composição descrita aqui como compreendendo um elemento particular deve ser entendida como descrevendo também uma composição consistindo em esse elemento, a não ser que de outro modo afirmado ou claramente contradito pelo contexto).

[0114] O uso de qualquer um dos e todos os exemplos ou linguagem exemplificativa (incluindo “a título de exemplo”, “por exemplo”, “por exemplo”, “tal como” e “como tal”) na presente especificação se destina meramente a melhor clarificar a invenção e não coloca uma limitação no escopo da invenção a não ser que de outro modo indicado.

[0115] Deve ser entendido que os vários aspectos, modalidades, implementações e características da invenção mencionados aqui podem ser reivindicados separadamente, ou em qualquer combinação.

[0116] A presente invenção inclui todas as modificações e equivalentes do assunto recitado nas reivindicações anexadas aqui, como permitido pela lei aplicável.

[0117] A invenção é adicionalmente descrita pelos seguintes Exemplos não limitantes.

SEÇÃO EXPERIMENTAL

MATERIAIS E MÉTODOS GERAIS Síntese de hemiadipato do Composto (I):

[0118] A base livre do Composto (I) é obtida, por exemplo, através do processo descrito em WO2009/152825 (Exemplo 12). Um solvente, tal como etanol, é adicionado à base do Composto (I) para produzir uma solução. À solução do Composto (I) é adicionado ácido adípico. Todos as etapas descritas até agora podem ser executadas a cerca de 60-65°C.

[0119] A mistura do Composto (I) e ácido adípico em etanol é aquecida até o refluxo durante cerca de 1 hora e resfriada até à temperatura ambiente ao longo de cerca de 2 horas. O hemiadipato do Composto (I) é obtido por filtração e pode ser opcionalmente lavado com um solvente, tal como etanol, e seco in vacuo a cerca de 50°C. Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC):

[0120] As medições de Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC) podem ser realizadas usando o equipamento Discovery DSC da TA-Instruments. Cerca de 2 mg de amostra são aquecidos a cerca de 5°C/min sob fluxo de nitrogênio em uma panela fechada com um furo na tampa. Sorção Dinâmica de Vapor (DVS):

[0121] A sorção de vapor pode ser investigada por análise de DVS. As experiências de Sorção Dinâmica de Vapor (DVS) podem ser realizadas usando um SMS DVS Advantage 01 mudando a umidade relativa entre cerca de 0% e cerca de 95% em etapas de cerca de 5-10% de RH.

EXEMPLOS

[0122] Os exemplos proporcionados abaixo servem para facilitar um entendimento mais completo da invenção. Os seguintes exemplos ilustram os modos exemplificativos de fabricação e prática da invenção. No entanto, o escopo da invenção não está limitado a modalidades específicas divulgadas nestes Exemplos, que são somente para propósitos de ilustração, uma vez que métodos alternativos podem ser utilizados para se obterem resultados similares. Exemplo 1: Preparação de hemiadipato do Composto (I)

[0123] À base do Composto (I) (21,8 g) foi adicionado etanol (175 mL); um processo para obtenção da base livre é descrito em WO2009/152825 (Exemplo 12). A mistura foi aquecida até 60°C onde o Composto (I) se dissolveu completamente. A solução quente foi passada através de um filtro seguido por um enxaguamento com etanol quente (22 mL). Os filtrados combinados foram aquecidos até 60°C. Em outro frasco foram adicionados ácido adípico (4,82 g) e etanol (44 mL). A mistura foi aquecida até 65°C onde a solução resultante foi passada através de um filtro. O filtrado quente de ácido adípico em etanol foi transferido para a solução quente a 60°C da base do Composto (I) em etanol. O frasco usado para dissolver o ácido adípico foi enxaguado com etanol quente (22 mL) e passado através do filtro e transferido para a mistura quente do Composto (I) e ácido adípico. A mistura foi aquecida até o refluxo durante 1 hora e depois resfriada até 20°C ao longo de 2 horas. O hemiadipato do Composto (I) foi isolado por filtração e lavado duas vezes com etanol (2x 44 mL). O hemiadipato do Composto (I) foi seco durante a noite in vacuo a 50°C. Rendimento: 23,9 g, 90%. Exemplo 2: Caracterização por difratograma de Raios X em pó (XRPD) Os difratogramas de Raios X em pó (XRPD) de hemiadipato do Composto (I) foram medidos em um Difratômetro de Raios X X'Pert PRO da PANalytical usando radiação CuKα1 (λ = 1,5406 Å). As amostras foram medidas no modo de reflexão na gama de 2θ 3-40° usando um detector X-celerator. O padrão de XRPD para hemiadipato do Composto (I) é mostrado na Figura 1. As principais reflexões características estão nos seguintes ângulos 2θ: 7,0, 9,9, 10,8, 14,0, 15,3, 16,2, 17,4, 19,1, 19,8 e 20,3. Esta forma cristalina é a única forma polimórfica conhecida de hemiadipato do Composto (I). Exemplo 3: Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC)

[0124] As medições de Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC) de hemiadipato do Composto (I) foram realizadas usando o equipamento Discovery DSC da TA-Instruments. Cerca de 2 mg de amostra foram aquecidos a 5°C/min sob fluxo de nitrogênio em uma panela fechada com um furo na tampa.

[0125] Um resultado de DSC ilustrativo para hemiadipato do Composto (I) é mostrado na Figura 2. Esta medição mostrou que o hemiadipato do composto (I) tinha um pico endotérmico a cerca de 186,0°C com início a cerca de 185,6°C. Exemplo 4: Sorção Dinâmica de Vapor (DVS)

[0126] A sorção de vapor foi investigada por análise de DVS. Foi descoberto que a sorção de vapor era menor do que 0,1% a 95% de RH a 25°C; pode, portanto, ser concluído que o hemiadipato do Composto (I) é uma forma sólida não higroscópica. Pelo contrário foi descoberto que a base livre era muito higroscópica. As experiências de Sorção Dinâmica de Vapor (DVS) foram realizadas usando um SMS DVS Advantage 01 mudando a umidade relativa entre 0% e 95% em etapas de 10% de RH (na etapa final, a RH foi somente aumentada 5%, de 90 a 95% de RH). A Figura 3 mostra as curvas de DVS resultantes para hemiadipato do Composto (I) (A) e da base livre do Composto (I) (B).

[0127] O hemiadipato do Composto (I) é a única forma sólida do Composto (I), que se sabe ser não higroscópico, ver tabela 2. Exemplo 5: Formação de Hidratos

[0128] Para se determinar se o hemiadipato do Composto (I) é propenso a formar hidratos foi investigado se a precipitação a partir de água equilibrada ao longo de 7 dias levou a uma nova forma cristalina. Adicionalmente foi explorado se o armazenamento de hemiadipato do Composto (I) a 95% de RH durante 5 meses levou a mudança na forma cristalina. Estas experiências mostraram que em ambas as circunstâncias a forma sólida obtida de hemiadipato do Composto (I) não havia mudado da forma original, como confirmado por XRPD. Estas experiências indicam fortemente que o hemiadipato do Composto (I) não forma hidratos.

[0129] O hemiadipato do Composto (I) é a única forma sólida do Composto (I), que se sabe não formar hidratos, ver tabela 2. Exemplo 6: Formação de Solvatos

[0130] Para se determinar se o hemiadipato do Composto (I) forma solvatos foi investigado se a formação de solvatos poderia ser observada a partir da precipitação em diferentes solventes orgânicos após equilíbrio durante 4 dias no método de frasco de agitação: O hemiadipato do Composto (I) foi precipitado em vários solventes orgânicos a partir de uma mistura 1:1 do Composto (I) e ácido adípico. Os solventes testados foram: acetona, acetonitrila, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de etila, acetato de isopropila, cetona de metilisobutila, tetra-hidrofurano, dietiléter, N- metilpirrolidona, diclorometano e n-heptano.

[0131] Estas experiências revelaram que, para todos os solventes testados, o difratograma de XRPD do precipitado resultante era comparável com o difratograma de XRPD mostrado na Figura 1 (isto é, a única forma cristalina conhecida de hemiadipato do Composto (I), que é uma forma não solvatada). Estas descobertas indicam fortemente que o hemiadipato do Composto (I) não forma solvatos. Exemplo 7: Taxa de Dissolução Intrínseca (IDR)

[0132] Comprimidos de 10 mg do Composto (I) (base livre ou hemiadipato) foram prensados e colocados em uma câmara de microdissolução. Foi subsequentemente medido quão rápido a substância foi dissolvida a partir da superfície bem definida do comprimido para o solvente. A duração de uma experiência de dissolução total foi 20 min e a IDR foi calculada na gama 1-2,5 min, determinada como o declive do perfil de dissolução em essa gama específica. A experiência a pH 2 foi realizada em HCl a 0,01 N, a pH 5 em tampão de acetato a 50 mM e a pH 6,8 em tampão de fosfato a 50 mM, respectivamente, todos a 37°C. Todas as experiências foram realizadas em duplicados.

[0133] Onde o comprimido não foi totalmente dissolvido após o final da experiência, a superfície foi examinada por XRPD, para identificar se quaisquer mudanças de forma sólida haviam ocorrido durante a experiência. Tabela 1: Dados de IDR resumidos, base livre do Composto (I) e hemiadipato do Composto (I) pH IDR Média IDR Média mg/cm2 x min mg/cm2 x min base livre do Composto (I) hemiadipato do Composto (I) 2 1,45 >2* 5 0,101 0,3 6,8 0,025 0,04 *Comprimido completamente dissolvido antes do final da experiência (20 min)

[0134] Estes dados mostram que o hemiadipato do Composto (I) proporciona um perfil de dissolução mais desejável para um API, uma vez que a dissolução é mais rápida em comparação com a base livre do Composto (I). Exemplo 8 - Eficácia do Composto (I) da Invenção na Resposta de Evitação Condicionada (CAR) em Ratos em Estado Rico em Dopamina:

[0135] Na tarefa de CAR, os animais são treinados para responder a um estímulo no espaço de um certo tempo por movimentação de um lugar para outro (evitação), todos os agentes antipsicóticos correntes produzem uma supressão seletiva da resposta de evitação e é portanto considerado que o paradigma de CAR possui um elevado grau de validade preditiva para a atividade antipsicótica (Wadenberg, 2010, Current Pharmaceutical Design, 16 (3), 358 – 370). Se sabe que os inibidores de PDE10A reduzem esta resposta de evitação condicionada e, consequentemente, é esperado que tenham atividade antipsicótica eficaz. Os inventores da presente invenção apresentaram a hipótese de que pode ser esperado que muitos pacientes com sintomas positivos exacerbados tenham níveis estriatais aumentados de dopamina. Uma vez que os receptores de dopamina regulam o sinal de dopamina por controle da síntese de cAMP e PDE10A regula o ganho deste sinal por controle da degradação de cAMP, o efeito da inibição de PDE10A poderia ser alterado em condições com tônus estriatal aumentado de dopamina, tal como encontrado em pacientes com sintomas positivos proeminentes.

[0136] Para se investigar isto adicionalmente, o efeito de compostos da invenção foi testado no ensaio de CAR em ratos que foram codoseados com uma dose baixa de d-anfetamina (0,20-0,25 mg/kg) para induzir um estado rico em dopamina (figura 4).

[0137] Este estudo confirma que os compostos da invenção sozinhos reduziram a CAR como antecipado. No entanto é também mostrado que a combinação de uma dose baixa de d-anfetamina com compostos da invenção (0,3 a 3 mg/kg) (figura 1) reduz claramente a capacidade dos compostos da invenção de suprimir a CAR, mesmo a doses normalmente levando à supressão total. Isto sugere que a eficácia antipsicótica presumida dos inibidores de PDE10A como medida no ensaio de CAR é suprimida quando os animais recebem uma dose baixa de d-anfetamina para modelar os níveis mais elevados de dopamina que se acredita estarem associados a fortes sintomas positivos.

[0138] A Figura 4 mostra o efeito de compostos da invenção no ensaio de Resposta de Evitação Condicionada (CAR) em ratos como adicionalmente descrito no exemplo 8. O Composto (I) foi testado sozinho e em combinação com uma dose baixa de d-anfetamina para induzir um estado rico em dopamina. A eficácia foi medida como o número médio de evitações e os resultados são ilustrados como média +/- SEM. O composto (I) doseado sozinho reduziu a CAR como esperado, mas, quando combinado com d-anfetamina, este efeito foi abolido.

[0139] O gráfico exibe o efeito do Composto (I) sozinho e em combinação com d-anfetamina em dose baixa. As barras representam os seguintes grupos de dose (da esquerda para a direita): 1) Veículo; 2) d-anfetamina (0,2 mg/kg); 3) Composto (I) (0,6 mg/kg); 4) Composto (I) (0,3 mg/kg) + d-anfetamina (0,2 mg/kg); 5) Composto (I) (0,6 mg/kg) + d-anfetamina (0,2 mg/kg); e 6) Composto (I) (3,0 mg/kg) + d-anfetamina (0,2 mg/kg). ** p<0,01 em comparação com veículo. ns = não significativo. SUMÁRIO DE PROPRIEDADES PARA FORMAS SÓLIDAS DO COMPOSTO (I): Tabela 2: N.D indica que a propriedade nunca foi determinada para essa forma sólida específica Forma sólida do Composto (I) Formação de Higroscópica hidratos (Sim/Não) (Sim/Não) Base livre Sim Sim Hemiadipato Não Não Brometo de Hidrogênio Sim Sim Cloreto de Hidrogênio Sim Sim

Forma sólida do Composto (I) Formação de Higroscópica hidratos (Sim/Não) (Sim/Não) Fosfato de Di-hidrogênio Sim N.D Sulfato de hidrogênio Sim N.D Citrato Sim Sim Fumarato Sim N.D Hemifumarato Sim Sim D-glucoronato Sim Sim Glutarato Sim N.D 2-oxoglutarato Sim Sim L(-)-malato Sim Sim Maleato Sim Sim Malonato Sim Sim Mesilato Sim N.D Oxalato Sim Sim Hemissuccinato Sim Sim L(+)-tartarato Sim N.D Tosilato Sim Sim

Claims (19)

REIVINDICAÇÕES

1. Um hemiadipato do Composto (I) com o nome químico: hemiadipato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazina.

2. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com a reivindicação 1, representado pela fórmula .

3. O hemiadipato do Composto (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, em que o referido hemiadipato do Composto (I) compreende cerca de 2 equivalentes do Composto (I) e cerca de 0,8 a 1,2 equivalentes de ácido adípico, tal como cerca de 2 equivalentes do Composto (I) e cerca de 0,9 a 1,1 equivalentes de ácido adípico, tal como cerca de 2 equivalentes do Composto (I) e cerca de 0,95 a 1,05 equivalentes de ácido adípico, tal como cerca de 2 equivalentes do Composto (I) e cerca de 0,98 a 1,02 equivalentes de ácido adípico.

4. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que o referido hemiadipato do Composto (I) é cristalino.

5. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com a reivindicação 4, cuja forma cristalina é caracterizada por um XRPD obtido usando radiação CuKα1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 7,0, 9,9, 10,8, 14,0, 15,3, 16,2, 17,4, 19,1, 19,8, 20,3 (± 0,1°2θ).

6. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com a reivindicação 4, cuja forma cristalina é caracterizada por um XRPD obtido usando radiação CuKα1 (λ = 1,5406 Å) mostrando picos nos seguintes ângulos 2θ: 7,0, 9,9, 10,8, 14,0, 15,3,

16,2, 17,4 (± 0,1°2θ).

7. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 4, cuja forma cristalina é identificável por um XRPD obtido usando radiação CuKα1 (λ = 1,5406 Å) como ilustrado na figura 1A.

8. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-7, cuja forma cristalina é caracterizada por ter um traçado de DSC mostrando uma endoterma com pico a cerca de 185-187°C.

9. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, em que menos do que cerca de 1,5% de umidade, preferencialmente menos do que 1,0%, 0,5% ou 0,3%, ou mais preferencialmente menos do que 0,1%, é absorvida quando o referido hemiadipato do Composto (I) é exposto a cerca de 95% de RH a cerca de 25°C.

10. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, em que menos do que cerca de 1,5% de umidade, preferencialmente menos do que 1,0%, 0,5% ou 0,3%, ou mais preferencialmente menos do que 0,1%, é absorvida quando o referido hemiadipato do Composto (I) é exposto a cerca de 95% de RH a cerca de 25°C, quando determinada por Sorção Dinâmica de Vapor (DVS).

11. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, em que menos do que cerca de 1,5% de umidade, preferencialmente menos do que 1,0%, 0,5% ou 0,3%, ou mais preferencialmente menos do que 0,1%, é absorvida quando o referido hemiadipato do Composto (I) é exposto a cerca de 95% de RH a cerca de 25°C, quando determinada por Sorção Dinâmica de Vapor (DVS) de acordo com o método do Exemplo 4.

12. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11 para uso como um medicamento.

13. O hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11 para uso em terapia.

14. Uma composição farmacêutica compreendendo o hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

15. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a referida composição é fabricada por um processo compreendendo uma ou mais das etapas de processo selecionadas de granulação a úmido, processamento em leito fluidizado, secagem a elevada temperatura, tal como a uma temperatura acima da temperatura ambiente, secagem por pulverização à base de água, revestimento à base de água de grânulos, péletes ou comprimidos, moagem a elevada temperatura.

16. Um processo para a fabricação do hemiadipato do Composto (I) de qualquer uma das reivindicações 1-11 compreendendo as etapas: a. Obtenção de uma solução da base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina; e b. Adição de ácido adípico à referida solução; e c. Isolamento do hemiadipato do Composto (I) resultante por filtração da solução obtida na etapa (b).

17. O processo para a fabricação do hemiadipato do Composto (I) de acordo com a reivindicação 16, em que a solução obtida na etapa (a) é realizada em um solvente adequado, tal como etanol.

18. O processo para a fabricação do hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 16-17, em que as etapas (a) e (b) são realizadas a uma temperatura adequada, tal como cerca de 50-70°C, tal como cerca de 60-65°C.

19. O processo para a fabricação do hemiadipato do Composto (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 16-18, em que a solução obtida na etapa (b) é aquecida até o refluxo durante cerca de 1 hora e resfriada até cerca da temperatura ambiente antes de executar a etapa (c).