PT732333E - Indazolecarboxamidas - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "INDAZOLECARBOXAMIDAS" O presente invento pertence aos campos de farmacologia e química orgânica sintética, e fornece uma série de indazolecarboxamidas as quais são agonistas e antagonistas parciais do receptor 5-HT4 da serotonina.

Os processos do cérebro e de outros órgãos envolvendo serotonina como um neurotransmissor têm sido um campo importante da investigação farmacológica durante algumas décadas. Um largo número de processos que dependem da serotonina têm sido identificados, e numerosos compostos terapêuticos que afectam tais processos estão em uso espalhado. Mais de uma dúzia de receptores que são activados pela serotonina têm sido identificados. Alguns dos mecanismos fisiológicos dos receptores foram identificados, e outros são ainda o assunto de investigação extensa e activa.

Um dos receptores de serotonina identificado mais recentemente é conhecido como 5-HT4. Métodos terapêuticos fazendo uso do receptor 5-HT4 tem sido contidos pela falta de compostos que afectem o receptor 5-HT4 sem efeito substancial nos outros receptores. O presente invento fornece uma série de novos agentes farmacêuticos que têm grande afinidade e selectividade no receptor 5-HT4. O presente invento fornece compostos de fórmula -2- i/ÍM·! <*/<!

em que: R é hidrogénio, Cj-Cô alquilo, C3-C6 cicloalquilo;

Ri é hidrogénio, halo, CrC4 alquilo, hidroxilo, C1-C4 alcoxilo ou alquiltio, ciano, triíluorometilo, carboxamido, mono- ou di (C1-C4. alquil)-carboxamido. m, n e o são independentemente 0-5, desde que a soma de m, n e o seja 2-5; “5 » · R é hidrogénio ou C1-C4 alquilo; R3 e R4 combinam-se com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, l,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinilo, 2,3-dihidro-l-indolinilo, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo ou 1-hexametileneoiminilo, substituído com fenilo, naftilo, (fenilo ou naftilo) (C1-C3 alquilo), (fenilo ou naftilo) (C]-C3 alcanoílo), amino, mono- ou di(CrC4 alquil)amino, ou um grupo de fórmula -NH-Y-R5; desde que um grupo piperazinilo ou morfolinilo não possa ser substituído com amino, mono- ou di(Ci-C4 alquil)amino, ou -NH-Y-R5; em que um grupo fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído com 1-3 halos, grupos Ci-C3 alquilo ou CrC3 alcoxilo; -3- u*i Y é carbonilo, sulfonilo, aminocarbonilo ou oxicarbonilo; R5 é CrC6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C6-Cn biciclo- ou tricicloalquilo, (fenilo ou naftilo)( C1-C3) alquilo, fenilo ou naftilo; em que um grupo cicloalquilo, biciclo- ou tricicloalquilo, fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído com 1-3 hidroxilo, halo, grupos C1-C3 alquilo ou CrC3 alcoxilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. O invento fornece ainda composições farmacêuticas compreendendo os compostos acima e um veículo farmaceuticamente aceitável. O invento também fornece compostos para uso no tratamento ou profilaxia de perturbações causadas ou afectadas por disfunção do receptor 5-HT4. Tais perturbações para as quais os presentes compostos fornecem tratamento ou profilaxia incluem patologias do sistema nervoso central tais como ansiedade, dor, depressão, esquizofrenia, perturbações de memória, e demência; patologias do tracto gastrointestinal tais como síndroma do cólon irritável, náusea, doença de refluxo gastroesofágico, dispepsia, perturbações da mobilidade gastrointestinal, e prisão de ventre; perturbações cardiovasculares tais como fibrilação arterial, arritmias e taquicardia; e perturbações genito-urinárias tais como retenção urinária, incontinência urinária, e dor na micção. O invento fornece ainda um método de preparação daqueles compostos de fórmula I em que R3 e R4 se combinam com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar 1-pirrolidinilo, l,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinilo, 2,3-dihidro-l-indolinilo, 1-piperidinilo ou 1-hexametileneoiminilo, substituído com um grupo de fórmula -NH-Y-R5; -4-

J Y é carbonilo; R5 é C3-C8 alquilo, Cô-Ch biciclo- ou tricicloalquilo, (fenilo ou naftilo)( C1-C3 alquilo), fenilo ou naftilo; em que um grupo cicloalquilo, biciclo-ou tricicloalquilo, fenilo ou naftilo é substituído com 1-3 grupos hidroxilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; compreendendo a reacção de um composto de fórmula I em que R3 e R4 se combinam com um átomo de azoto ao qual estão ligados para formar 1 -pirrolidinil amino-substituído, l,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolilo, 2,3-dihidro-l-indolinilo, 1-piperidinilo ou 1-hexametilenoiminilo, com um composto de fórmula H02C-R5 na presença de um agente de acoplamento para as reacções de formação de amida.

No presente documento, todas as expressões de concentração, percentagem, razão etc serão expressas em unidades de peso salvo indicação em contrário, excepto para misturas de solventes as quais serão expressas em unidades de volume. Todas as temperaturas não indicadas de outro modo serão expressas em graus Celsius.

Compostos

Na fórmula geral acima, os termos químicos gerais têm os seus significados usuais. Por exemplo, os termos Q-Q alquilo, C1-C4 alquilo e C1-C3 alquilo incluem grupos tais como metilo, etilo, propilo, isobutilo, isopropilo, t- -5-butilo, 2-etilbutilo, hexilo, isohexilo. Os termos C3-C6 cicloalquilo e C3-C8 cicloalquilo incluem grupos tais como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo e ciclooctilo. Os grupos CrC4 alcoxilo, C1-C4 alquiltio e C1-C3 alcoxilo incluem os os grupos alquilo correspondentes ligados através de um átomo de oxigénio ou enxofre. O termo C1-C3 alcanoílo inclui carbonilo, acetilo e propionilo. O termo C6-Cn biciclo- ou tricicloalquilo inclui grupos tais como biciclo[2.2.0]hexilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[3.2.0]heptilo, espiro[3.4]octilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[4.2.0]octilo, espiro[3. 5]nonilo, biciclo[5.2.0]nonilo, biciclo[7.2.0]undecilo, biciclo[3.3.0]octilo, norbomilo, espiro[4.4]nonilo, biciclo-[4.3.0]nonilo, biciclo[3.2.1]octilo, espiro[4.5]decilo, biciclo[0.3.5]decilo, espiro-[4.6]undecilo, adamantilo, triciclo[1.3.3.0]nonilo, triciclo[1.3.3.0]nonilo, triciclo-[3.3.0.0]octilo, e espiro[ciclopentilo-l,7]norbornilo. O termo halo inclui cloro, fluoro, bromo e iodo. O anel de seis membros do grupo indazole pode ser substituído a qualquer uma das quatro posições disponíveis com um dos grupos R1, tais como flúor, etilo, hidroxilo, propoxilo, metiltio, ciano, trifluorometilo, carboxamido, N-etilcarboxamido ou N,N-dipropilcarboxamido. O átomo de azoto da posição 1 do indazole pode ser substituído com um grupo R, tal como metilo, propilo ou ciclopentilo. R2

I O grupo ligante alquileno (CH2)m-( CH)n-(CH2)0 pode ser substituído com um grupo R, tal como metilo ou isopropilo. Será visto que o grupo ligante compreende 2 a 5 grupos metileno, e que qualquer um dos grupos metileno pode estar ausente. Assim, 0 grupo ligante pode ser substituído em cada metileno, ou pode ser não substituído, ou pode ter um substituinte R2 alquilo em qualquer -6- -6-

/ posição no grupo. Assim, grupos ligantes apropriados incluem etileno, propileno, pentileno, e os grupos seguintes: CH2CH3 I -CH-CH2-CH2- CH3 -ch2-ch- çh3 -CH-CH- 1 ch3 {ÇH2)3CH3 -CH2-CH2-CH2*CH- çh3 -CH2-CH-CH-CH2-CH2- ch3

No conceito ambos os compostos novos do invento e os compostos para uso nos métodos de tratamento do presente invento, os grupos R1 e R2 3 combinam-se com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um grupo heterocíclico. No conceito dos novos compostos do presente invento, o grupo heterocíclico assim formado é substituído.

Grupos cíclicos que são substituintes no grupo heterocíclico, ou que são componentes de um substituinte no grupo heterocíclico, podem ser não-substituídos ou substituídos com um ou mais grupos tais como cloro, hidroxilo, bromo, metilo, metoxilo, etilo, propoxilo ou isopropilo.

Visto que os grupos heterocíclicos formados por R1 e R2 podem ser algo complexos na sua substituição, um número de tais grupos típicos será ilustrado abaixo para assegurar compreensão completa pelo leitor. 1 -fenil-1 -piperidinilo 2 3 -(4-cloro-6-etilo-2-naftilo)-1 -piperazinilo 3 - [2-(3-metilfenil)etil] -1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolilo -7- U-η 5- (2,4,6-triclorofenilo)acetilo-2,3-dihidro-l-indolinilo 3-(2-norbomilcarbonilamino)-1 -pirrolidinilo 3-(ciclooctilsulfonilamino)-1 - piperidinilo 3- (hexilaminocarbonilamino)-1 -hexametilenoiminilo 4- [2-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)etil]-oxicarbonilamino-1 -piperidinilo 2- (4-bromo-3-etoxi-1 -naftil)carbonilamino-1 -pirrolidinilo 4-(6-fluoro-8-propilo-2-naftilo)metilsulfonilamino-1 -indolinilo 3- (l -adamantil)oxicarbonilamino-1 -pirrolidinilo 6- (4-etil-2,6-difluorofenil)aminocarbonilamino-2,3-dihidro-1 - indolinilo 3-(3-fenilpropil)carbonilamino-l-piperidinilo 3 -(4-hidroxi-2-norbomilcarbonilamino)-1 -pirrolidinilo 3-(3-hidroxicicloheptilsuIfonilamino)-1 -piperidinilo 2-(4-hidroxi-2-fluoro-1 -naftil)carbonilamino-1 -pirrolidinilo

Como descrito na fórmula I, o invento inclui sais farmaceu-ticamente aceitáveis dos compostos definidos pela fórmula acima. Compostos deste invento reagem com qualquer um de um número de ácidos orgânicos e inorgânicos não tóxicos para se formar um sal farmaceuticamente aceitável. Ácidos correntemente empregados para formar sais de adição ácida são ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, etc, e ácidos orgânicos tais como p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido g-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido acético, etc., Exemplos de tais sais farmaceuticamente aceitáveis são assim sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butine-l,4-dioato, -8- Uuj hexine-l,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenil-acetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, gama-hidroxibutirato, glicolato, tartarato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato, etc., Sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis preferidos são aqueles formados com ácidos minerais tais como ácido clorídrico e ácido bromídrico, e aqueles formados com ácidos orgânicos tais como ácido maleico e ácido metanosulfónico.

Todos os compostos descritos no presente documento são activos e úteis, mas certos grupos de compostos são particularmente interessantes e são preferidos. A listagem seguinte expõe vários grupos de compostos preferidos. Será compreendido que cada uma das listagens pode ser combinada com outras listagens para criar grupos de compostos preferidos adicionais, mais vastos ou mais limitados. a) R é hidrogénio. b) R é C1-C3 alquilo ou C5-C6 cicloalquilo. c) R é hidrogénio ou CrC3 alquilo. d) R é hidrogénio ou Q-Cô alquilo secundário. e) R1 é hidrogénio. f) R1 é hidrogénio, halo, alquilo ou alcoxilo. g) R2 é hidrogénio ou metilo. h)R é hidrogénio. i) A soma de m, n e o é 2-4. j) R3 e R4 combinam-se com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperazinilo ou 1-piperidinilo. k) O substituinte no grupo heterocíclico formado por R3 , R4 e o átomo de azoto é fenilo, naftilo ou (fenil ou naftil)(Ci-C3alquilo). l) O substituinte no grupo heterocíclico formado por R3, R4 e o átomo de azoto é amino, ou mono- ou di(Ci-C4 alquil)amino. m) O substituinte no grupo heterocíclico formado por R3, R4 e o átomo de azoto é -NH-Y-R5. η) Y é carbonilo ou oxicarbonilo. o) Y é aminocarbonilo ou sulfonilo. p) R5 é alquilo ou cicloalquilo. q) R5 é adamantilo ou norbomilo. r) R5 é fenilo, naftilo ou (fenil ou naftil) (CrC3 alquilo). s) R5 é substituído com 1-3 grupos hidroxilo.

- ιο ί) R5 é adamantilo substituído com 1-3 grupos hidroxilo. u) R5 é cicloalquilo substituído com 1-3 grupos hidroxilo. v) O composto é um sal farmaceuticamente aceitável. Síntese

Os compostos do presente invento são preparados a partir do ácido 1 H-indazolo-3-carboxílico, tendo o substituinte R1 desejado, os quais são compostos bem-conhecidos. A reacção básica na síntese é a formação de uma carboxamida entre o ácido indazolocarboxílico e um composto amina feito do grupo ligante e do sistema -N(R3)(R4). Formação de uma amida é prontamente levada a cabo de uma maneira convencional, como com Ι,Γ-carbonildimidazolo como um agente activante em qualquer solvente inerte a uma temperatura moderada. Tetrahidrofurano é usualmente um solvente conveniente e preferido, num processo levado a cabo a uma temperatura de cerca de 0°C até cerca de 50°C, usualmente de preferência à temperatura ambiente. Síntese do reagente amina é convencional, visto que o reagente é feito de unidades convencionalmente usadas e prontamente reactivas. Será compreendido que os reagentes tendo grupos amino livres, grupos hidroxilo etc, precisarão de ser protegidos na maneira convencional durante a reacção, e os grupos protectores removidos antes do isolamento do produto.

Além disso, grupos substituintes no grupo heterocíclico combinado de R3 e R4 frequentemente podem convenientemente ser adicionados como um segundo passo, como pela reacção de tal grupo heterocíclico com, por exemplo, um halogeneto de aroílo para fornecer um substituinte benzoílo ou - 11 -

naftilcarbonilo, por exemplo. Semelhantemente, halogenetos de sulfonilo substituídos podem ser usados como reagente para fornecer substituintes sulfonamido em que Y é sulfonilo. É usualmente preferível adicionar o substituinte R num segundo passo, após o resto da molécula ter sido sintetizada. Reacção com um derivado substituído com iodo do substituinte R desejado, na presença de uma base muito forte tal como hidreto de sódio, fornece prontamente o produto desejado. A reacção é melhor levada a cabo a uma temperatura baixa no intervalo desde cerca de 0 °C até cerca da temperatura ambiente; dimetilformamida é ffequentemente um solvente preferido. O processo particularmente preferido deste invento, ilustrado nos Exemplos 37 e 38 abaixo, fornece compostos de fórmula I tendo grupos R5 substituídos com hidroxilo duma maneira inesperadamente simples. Um artesão esperaria que o grupo hidroxilo do composto de partida devesse ser protegido para evitar a formação de substâncias poliméricas indesejáveis. Os exemplos abaixo demonstram, contudo, que a reacção com compostos hidroxilo desprotegidos prossegue suavemente com rendimento e pureza excelentes. O processo pode ser levado a cabo a temperaturas desde cerca 0°C até 80 °C, de preferência temperatura ambiente até cerca de 60 °C, em solventes próticos tais como alcanos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio e dicloreto de etileno, amidas tais como dimetilformamida e dimetilacetamida, éteres tais como éter dietílico e tetrahidrofurano. Nenhuma protecção especial contra humidade ou oxigénio é necessária. O agente de acoplamento preferido é carbonildiimidazolo, mas qualquer agente de acoplamento tais como os correntemente usados para assistir na formação de ligações amida, especialmente na química de peptídeos é útil. Ver, e.g., The Peptides. Gross e Meienhofer, Eds., Academic Press (1979), cap. 2, para tais agentes acoplantes. - 12-

Mais informação acerca da síntese dos compostos presentes pode ser obtida a partir dos seguintes exemplos preparativos. O leitor experimentado compreenderá que os exemplos são ilustrativos mas não exaustivos, e inúmeras variações úteis do processo ocorrerão ao leitor.

Exemplo 1

Preparação do cloreto de N-[2-(l-piperidinil)etil]-lH-indazolo-3-carboxamida A uma solução de ácido lH-indazolo-3-carboxílico (0,778 g, 4,8 mmol) em 25 mL de tetrahidrofurano, foi adicionado Ι,Γ-carbonil-diimidazol (o,778 g, 4,8 mmol). Esta solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A esta foi adicionada gota à gota uma solução de l-(2-aminoetil)piperidina (0,615 g, 4,8 mmol) dissolvida em 3,0 mL de tetrahidrofurano. Esta solução foi então agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, e foi evaporada e diluída com água. Extracção com acetato de etilo seguido de lavagens com água e sal deu 1,14 g de sólido de baixo ponto de fusão. Cristalização como o sal cloreto a partir de acetato de etilo/metanol forneceu 0,407 g de cristais incolores. Pf. 252 °C. Espectro de massa, m+ =273. Anal (Ci5H2iC1N40) teórico C, 58,34; H, 6,85; N, 18,14; determinado C, 58,57; H, 6,97; N, 18,02.

Exemplo 2

Preparação do cloreto de N-[2-(l-piperidinil)etil]-l-(2--propil)-1 H-indazolo-3 -carboxamida

Uma porção da base livre do Exemplo 1 (1,41 g, 5,17 mmol) foi agitada em 35 mL de dimetilformamida à temperatura ambiente enquanto hidreto - 13 -

de sódio (0,207 g, 5,17 mmol, como uma dispersão de 60% em óleo) foi adicionado. Após agitação à temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura da reacção foi arrefecida num banho de gelo a 15 °C e 2-iodopropano (0,57 ml, 5,7 mmol foi adicionado gota à gota. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, e o solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. Após lavagem da solução de acetato de etilo com uma solução de carbonato de sódio a 10%, água e sal, a evaporação produziu 1,76 g de óleo. Cromatografia de flash [sílica gel, cloreto de metileno/metanol 85/15)] produziu 1,35 g de óleo. Cristalização como o sal cloreto a partir de acetato de etilo/metanol forneceu 1,109 g de cristais incolores. Pf >250 °C. Espectro de massa, m+ = 314. Anal. (Ci8H27C1N40) teórico C, 61,61; H, 7,76; N, 15,97; determinado C, 61,85; H, 7,79; N, 15,98.

Exemplo 3

Preparação de N-[3-(l-piperidinil)propil]-lH-indazolo-3-carboxamida

Seguido o mesmo processo como descrito no Exemplo 1. Foram usadas as seguintes quantidades: ácido lH-indazolo-3-carboxílico (0,65 g, 4 mmol), Ι,Γ-carbonildiimidazolo (0,65 g, 4 mmol) e l-(3-aminopropil)piperidina (0,57 g, 4 mmol). Os extractos de acetato de etilo foram evaporados a 0,906 g de óleo. Cromatografia "flash" [sílica gel, cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio (100/10/0,5)]produziu 0,457 g de óleo. Espectro de massa, m+ = 287.

Exemplo 4

Preparação do cloreto de N-[3-(l-piperidinil)propil]-l-(2-propil)-lH-indazolo-3- carboxamida

Seguido o mesmo processo como descrito no Exemplo 2. Foram -14-

Λ

usadas as seguintes quantidades: Produto do exemplo 3 (0,457 g, 1,6 mmol), hidreto de sódio (0,064 g, 1,6 mmol, como uma dispersão em óleo a 60%) e 2-iodopropano (0,18 mL, 1,76 mmol). Cromatografia de flash [sílica gel, cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio (100/2,5/0,5)] produziu 0,366 g de óleo. Cristalização como o sal cloreto a partir de acetato de etilo/metanol forneceu 0,145 g de cristais incolores. Pf = 156-158°C. Espectro de massa, m+ = 329. Anal. (C19H29CIN4O) teórico C, 62,54; H, 8,01; N, 15,35; determinado C, 62,69; H, 7,91; N, 15,60.

Exemplo 5

Preparação de N-[4-(l-piperidinil)butil]-lH-indazolo-3-carboxamida A uma solução de ácido lH-indazolo-3-carboxílico (0,745 g, 4,6 mmol) em 20 mL de dimetilformamida, foi adicionado Ι,Γ-carbonildiimidazolo (0,745 g, 4,6 mmol). Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, e a ela foi adicionada gota à gota uma solução de l-(4-aminobutil)-piperidina (0,718 g, 4,6 mmol) dissolvida em 3 mL de dimetilformamida. Esta solução foi então agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, os voláteis foram evaporados e o resíduo foi diluído com água. Extracção com acetato de etilo seguida por lavagens com água e sal deu 1,40 g de um óleo o qual era suficientemente puro para usar na próxima reacção. Espectro de massa, m+ = 301.

Exemplo 6

Preparação do oxalato de N-[4-(l-piperidinil)butil]-l--(2-propil)-lH-indazolo-3-carboxamida

Seguido o mesmo processo como descrito no Exemplo 2. Foram - 15- U**i ^ usadas as seguintes quantidades: Produto do exemplo 5 (1,40 g, 4,66 mmol), hidreto de sódio (0,190 g, 4,66 mmol, como uma dispersão em óleo a 60%) e 2-iodopropano (0,52 mL, 5,13 mmol). Os extractos de acetato de etilo produziram 1,48 g de óleo. Duas cristalizações como o sal oxalato a partir de 2-propanol forneceram 0,14 g de cristais incolores. Pf = 143 °C. Espectro de massa, m+ = 343. Anal. (C22H32N4O5) teórico C, 61,09; H, 7,46; N, 12,95; determinado C, 61,05; H, 7,51; N, 13,02.

Preparação 1

Preparação de l-(2-aminoetil)-4-benziloxicarbonilaminopiperidina A uma mistura arrefecida (10 °C) e agitada de 4-amino-l-benzil-piperidina (15,2 g, 80 mmol), bicarbonato de sódio (9,54 g, 110 mmol), 310 mL de tetrahidroíurano e 155 mL de água, foi adicionado gota à gota cloroformato de benzilo (14,0 mL, 98 mmol). A mistura resultante foi agitada a 5-20 °C durante 2 h. A mistura da reacção foi deitada em 1000 mL de água. Extracção com acetato de etilo, lavagem com água e sal, secagem e evaporação do acetato de etilo deu um óleo viscoso. Trituração com hexanos produziu 18,56 g de sólido. Pf 74-76 °C. Espectro de massa, m+ = 324. O intermediário acima (18,5 g, 57 mmol) foi agitado em 300 mL de 1,2-dicloroetano e arrefecido num banho de gelo a 5 0 C, enquanto cloroformato de 1-cloroetilo (12,3 mL, 114 mmol) foi adicionado gota à gota. Após agitação á temperatura ambiente durante 1 h, o 1,2-dicloroetano foi evaporado até um resíduo. 300 mL de metanol foram adicionados ao resíduo e a solução aquecida à temperatura de refluxo durante 1 hora. Evaporação do metanol, adição de 300 mL de acetato de etilo e filtração forneceu 15,67 g de um sólido amarelo. Pf 178 0 C. Espectro de massa, m+ = 235, - 16-

7 O intermediário acima (2,07 g, 7,6 mmol), N-(2-bromoetil)ftali-mida (1,94 g, 7,6 mmol) e carbonato de sódio (2,83 g, 26,6 mmol) foram aquecidos conjuntamente em 40 mL de dimetilformamida a 100 °C durante 18 horas. Evaporação da dimetilformamida, diluição com água e extracção com acetato de etilo seguida de lavagem com água, lavagem com água e sal e secagem, forneceu, após evaporação, 3,15 g de sólido. Cristalização a partir de etanol forneceu 1,58 g de cristais incolores. Pf 159-161 °C. Espectro de massa, m+ = 407. Anal (C23H25N3O4) teórico C, 57,80; H, 6,18; N, 10,31; determinado C, 57,71; H, 6,32; N, 10,20. O intermediário preparado como acima (11,9 g, 29,2 mmol) foi agitado em 600 mL de etanol enquanto 15,8 mL de hidrato de hidrazina foram adicionados. Esta mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento, 0 precipitado foi filtrado e o filtrado foi evaporado a um resíduo. A este resíduo foram cuidadosamente adicionados 250 mL de solução de hidróxido de sódio IN, seguidos da adição de cloreto de sódio sólido até à saturação da solução. Extracção repetida com acetato de etilo, secagem e evaporação deu 8,19 g de óleo. Espectro de massa, m+ = 278.

Exemplo 7

Preparação de N-[2-(4-benziloxicarbonilamino-l--piperidinil)etil]-lH-indazolo-3-carboxamida

Seguido o mesmo processo como descrito no Exemplo 5. Foram usadas as seguintes quantidades: ácido lH-indazolo-3-carboxílico (4,70 g, 29 mmol), Ι,Γ-carbonildiimidazolo (4,70 g, 29 mmol) e 0 intermediário a partir da Preparação 1 (8,10 g, 29 mmol). Os extractos de acetato de etilo foram -17- £/Uí| evaporados para dar 11,17 g de um sólido o qual foi suficientemente puro para usar na reacção seguinte. Pf = 184-187°C. Espectro de massa, m+ = 422.

Exemplo 8

Preparação do oxalato de N-[2-(4-benziloxicarbonilamino-l--piperidinil)etil] -1 -(2-propil)-1 H-indazolo-3-carboxamida

Seguido o mesmo processo como descrito no Exemplo 2. Foram usadas as seguintes quantidades: Produto do exemplo 7 (11,1 g, 26,3 mmol), hidreto de sódio (1,05 g, 26,3 mmol, como uma dispersão em óleo a 60%) e 2-iodopropano (2,90 mL, 29 mmol). Cromatografia de flash [sílica gel, cloreto de metileno/metanol (95/5)] produziu 10,60 g de óleo. Cristalização como o sal oxalato a partir de acetato de etilo/metanol forneceu cristais incolores. Pf = 149-151°C. Espectro de massa, m+ = 463. Anal. (C28H35N5O7) teórico C, 60,75; H, 6,37; N, 12,65; determinado C, 60,53; H, 6,37; N, 12,47.

Exxemplo 9

Preparação de N- [2-( 1 -pirrolidinil)etil] -1 H-indazolo-3 -carboxamida

Seguido o mesmo processo como descrito no Exemplo 1. Foram usadas as seguintes quantidades: ácido lH-indazolo-3-carboxílico (0,65 g, 4 mmol), Ι,Γ-carbonildiimidazolo (0,65 g, 4 mmol) e l-(2-aminoetil)pirrolidina (0,458 g, 4 mmol). Os extractos de acetato de etilo foram evaporados para 0,754 g de óleo. Cromatografia "flash" [sílica gel, cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio (100/10/0,5)] produziram 0,421 g de óleo. Espectro de massa, m+ = 258. -18-

Exemplo 10

Preparação do cloreto de N- [2-( 1 -pirrolidinil)etil]-1 --(2-propil)-lH-indazolo-3-carboxamida

Seguido o mesmo processo como descrito no Exemplo 2. Foram usadas as seguintes quantidades: Produto do exemplo 9 (0,421 g, 1,63 mmol), hidreto de sódio (0,065 g, 1,63 mmol, como uma dispersão em óleo a 60%) e 2-iodopropano (0,18 mL, 1,77 mmol). Os extractos de acetato de etilo foram evaporados para 0,526 g de óleo. Cromatografia de flash [sílica gel, cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio (100/5/0,5)] produziu 0,385 g de óleo. Cristalização como o sal cloreto a partir de acetato de etilo/metanol forneceu 0,197 g de cristais incolores. Pf = 210-212 °C. Espectro de massa, m+ = 300. Anal. (C17H25CIN4O) teórico C, 60,61; H, 7,48; N, 16,63; determinado C, 60,44; H, 7,21; N, 16,58.

Preparação 2

Preparação de N-(2-aminoetil)hexametileneimina

Hexametilenoimina (5,7 mL, 50 mmol), N-(2-bromoetil)ftalimida (12,7 g, 50 mmol) e carbonato de sódio (13,3 g, 125 mmol) foram aquecidos conjuntamente em 250 mL de dimetilformamida a 100 °C durante 18 horas. Evaporação da dimetilformamida, diluição com água e extracção com acetato de etilo seguida de lavagem com água, lavagem com água e sal e secagem, forneceu após evaporação, 12,71 g de óleo. Cristalização como 0 sal tosilato a partir de 2-propanol forneceu 13,29 g de cristais incolores. Pf 180-182 °C. Espectro de massa, m+ = 272. Anal (C23H28N2O5S) teórico C, 62,14; H, 6,35; N, 6,30; determinado C, 62,37; H, 6,19; N, 6,35. -19 - (Μη

Ο intermediário acima (como a base livre) (3,33 g, 12,2 mmol) foi agitado em 220 ml de etanol enquanto 5,0 mL de hidrato de hidrazina foram adicionados. Esta mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 4 h. Após arrefecimento, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado até um resíduo. Este resíduo foi cuidadosamente diluído com uma solução de hidróxido de sódio IN, seguido por extracção com éter dietílico, secagem e evaporação para dar 1,33 g de óleo. Este material era apropriado para usar na reacção seguinte.

Exemplo 11

Preparação de N- [2-( 1 -hexametilenoiminil)etil-1 H-indazolo-3 -carboxamida

Seguido o mesmo processo como descrito no Exemplo 5. Foram usadas as seguintes quantidades: Intermediário da preparação 2 (1,33 g, 9,3 mmol), ácido lH-indazolo-3-carboxílico (1,51 g, 9,3 mmol) e Ι,Γ-carbonildiimidazolo (1,51 g, 9,3 mmol). Os extractos de acetato de etilo foram evaporados até um sólido. Adição de ciclohexano e filtração forneceu 2,46 g de sólido. Pf = 104-115°C. Espectro de massa, m+ = 287.

Exemplo 12

Preparação de cloreto de N-[2-(l-hexametilenoiminil)etil]--1 -(2-propil)-1 H-indazolo-3-carboxamida

Seguido o mesmo processo como descrito no Exemplo 2. Foram usadas as seguintes quantidades: Produto do exemplo 11 (2,45 g, 8,55 mmol), hidreto de sódio (0,342 g, 8,55 mmol, como uma dispersão em óleo a 60%) e 2-iodopropano (0,94 mL, 9,4 mmol). Os extractos de acetato de etilo foram ι Α -ΙΟ- evaporados para 3,0 g de óleo. Cromatografia de flash [sílica gel, cloreto de metileno/metanol (85/15)] produziu 1,39 g de óleo. Cristalização como o sal cloreto a partir de acetato de etilo/metanol forneceu 1,05 g de cristais incolores. Pf = 216-218°C. Espectro de massa, m+ = 328. Anal. (C19H29CIN4O) teórico C, 62,54; H, 8,01; N, 15,35; determinado C, 62,52; H, 8,09; N, 15,48.

Exemplo 13

Preparação de N-[2-(4-morfolinil)etil]-lH-indazolo-3-carboxamida

Seguido o mesmo processo como descrito no Exemplo 1. Foram usadas as seguintes quantidades: ácido lH-indazolo-3-carboxílico (0,65 g, 4 mmol), l,l'-carbonildiimidazolo (0,65 g, 4 mmol)e 4-(2-aminoetil)morfolina (0,52 mL, 4 mmol). Os extractos de acetato de etilo foram evaporados até 0,468 g de sólido. Cristalização a partir do acetato de etilo forneceu 0,267 g de cristais incolores. Espectro de massa, m+ = 274.

Exemplo 14

Preparação do cloreto de N-[2-(4-morfolinil)etil]-l--(2-propil)-lH-indazolo-3-carboxamida

Seguido o mesmo processo como descrito no Exemplo 2. Foram usadas as seguintes quantidades: Produto do exemplo 13 (0,267 g, 0,97 mmol), hidreto de sódio (0,040 g, 0,97 mmol, como uma dispersão em óleo a 60%) e 2-iodopropano (0,107 mL, 1,07 mmol). Os extractos de acetato de etilo foram evaporados para 0,324 g de óleo. Duas cristalizações como o sal cloreto a partir de acetato de etilo/metanol produziram 0,122 g de cristais incolores. Pf = 201-203°C. Espectro de massa, m+ = 316. Anal. (C17H25CIN4O2) teórico C, 57,87; H, 7,14; N, 15,88; determinado C, 57,71; H, 7,04; N, 16,07.

Preparação 3

Preparação da l-(2aminoetil)-4-benzilpiperazina 1-benzilpiperazina (8,81 g, 50 mmol), N-(2-bromoetil)ftalimida (12,7 g, 50 mmol) e carbonato de sódio (13,25 g, 125 mmol) foram aquecidas conjuntamente a 100 °C durante 18h. Evaporação da dimetilformamida, diluição com água e extracção com acetato de etilo seguida de lavagem com água, lavagem com água e sal e secagem, forneceu após evaporação, 18,47 g de óleo. Cristalização como o sal cloreto a partir de metanol forneceu 8,70 g de cristais incolores. Pf. > 250 °C. Espectro de massa, m+ = 349. Anal (C21H25CI2N3O2) teórico C, 59,72; H, 5,97; N, 9,95; determinado C, 60,04; H, 6,00, N, 10,04. O intermediário acima (8,48 g, 20 mmol) foi agitado em 400 mL de etanol enquanto 10,0 mL de hidrato de hidrazina foram adicionados. Esta mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 4 h. Após arrefecimento, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado até ficar um resíduo. Este resíduo foi cuidadosamente diluído com 300 mL de solução de hidróxido de sódio IN, seguido de extracção com éter dietílico, secagem e evaporação para dar 3,69 g de óleo, Espectro de massa, m+ = 219.

Exemplo 15

Preparação de N-[2-(4-benzil-l -piperazinil)etil]-1 H-indazolo-3-carboxamida

Seguido o mesmo processo como descrito no Exemplo 5. Foram usadas as seguintes quantidades: ácido lH-indazolo-3-carboxílico (2,72 g, 16,7 mmol), l,l'-carbonildiimidazolo (2,72 g, 16,7 mmol) e o intermediário da 1 - 22 - ί/υη 7y i''

Preparação 3 (3,68 g, 16,7 mmol). Os extractos de acetato de etilo foram evaporados até 5,72 g de sólido. Espectro de massa, m+ = 364

ExemplO 16

Preparação do dicloreto de N-[2-(4-benzil-l-piperazinil)etil]--1 -(2-propil)-1 H-indazolo-3-carboxamida

Seguido o mesmo processo como descrito no Exemplo 2. Foram usadas as seguintes quantidades: Produto do exemplo 15 (5,72 g, 15,7 mmol), hidreto de sódio (0,630 g, 15,7 mmol, como uma dispersão em óleo a 60%) e 2-iodopropano (1,73 mL, 17,3 mmol). Os extractos de acetato de etilo foram evaporados para 7,24 g de óleo. Cromatografia "flash" [sílica gel, cloreto de metileno/metanol (93/7)] produziram 2,85 g de óleo. Cristalização como o sal dicloreto a partir de 2-propanol produziram cristais incolores. Pf = 242°C. Espectro de massa, m+ = 405. Anal. (C24H33CI2N5O2) teórico C, 60,25; H, 6,95; N, 14,64; determinado C, 60,04; H, 7,01; N, 14,53.

Exemplo 17

Preparação de N-[2-( 1 -piperazinil)etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazolo-3-carboxamida O produto do Exemplo 16, como a base livre (2,35 g, 5,8 mmol), foi feito reagir com hidrogénio gasoso na presença de 5% de Pd/C (40 °C/18h/60 PSI) numa solução de etanol. Após filtração do catalisador, o etanol foi evaporado até ficarem 1,49 g de óleo. Cromatografia "flash" [sílica gel, cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio (100/15/0,5)] produziu 0,951 g de óleo. Espectro de massa, m+ = 315. -23- /

Exemplo 18

Preparação do oxalato de N-[2-(4-benzoíl-l-piperazinil)etil]--1 -2-propil)-1 H-indazolo-3 -carboxamida O produto do Exemplo 17 (0,315 g, 1 mmol) e trietilamina (0,146 mL, 1,05 mmol) foram agitados em 10,0 mL de tetrahidrofurano e arefecidos ligeiramente num banho de gelo. À mistura foi adicionado gota à gota cloreto de benzoílo (0,116 mL, lmmol) e a mistura resultante foi agitada 18 h à temperatura ambiente, filtrada e evaporada para um óleo. Cristalização como sal oxalato a partir de acetato de etilo/metanol forneceu 0,284 g de cristais incolores. Pf 105 °C. Espectro de massa, m+ = 419. Massa exacta teórica, 419,2321; determinada, 419,2315.

Preparação 4

Preparação da 1 -(2-aminoetil)-4-benzilpiperidina 4-benziIpiperidina (5,30 mL, 30 mmol), N-(2-bromoetil)ftalimida (7,6 g, 30 mmol) e carbonato de sódio (7,95 g, 75 mmol) foram aquecidos conjuntamente em 150 mL de dimetilformamida a 100 °C durante 18h. Evaporação da dimetilformamida, diluição com água e extracção com acetato de etilo seguida de lavagem com água, lavagem com água e sal e secagem, forneceu após evaporação, 11,61 g de óleo. Cristalização como o sal tosilato a partir de etanol forneceu 10,39 g de cristais incolores. Pf. 194-196 °C. Espectro de massa, m+ = 348. Anal (C29H32N2O5S) teórico C, 66,90; H, 6,20; N, 5,38; determinado C, 66,68; H, 6,40, N, 5,16. O intermediário acima como base livre (5,05 g, 14 mmol) foi agitado em 225 mL de etanol enquanto 5,0 mL de hidrato de hidrazina foram adicionados. Esta mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 4 h. -24-

Após arrefecimento, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado até ficar um resíduo. Este resíduo foi cuidadosamente diluído com solução de hidróxido de sódio IN, seguido de extracção com éter dietílico, secagem e evaporação para dar 3,13 g de óleo, Espectro de massa, m+ = 218.

Exemplo 19

Preparação deN-[2-(4-benzil-l-piperidinil)etil]-lH-indazolo-3-carboxamida

Seguido o mesmo processo como descrito no Exemplo 5. Foram usados os seguintes reagentes e quantidades: ácido lH-indazolo-3-carboxílico (1,62 g, 10 mmol), Ι,Γ-carbonildiimidazolo (1,62 g, 10 mmol) e o intermediário da Preparação 4 (2,18 g, 10 mmol). Os extractos de acetato de etilo foram evaporados até ficar um sólido. Adição de ciclohexano e filtração forneceu 3,52 g de sólido. Espectro de massa, m+ = 363

Exemplo 20

Preparação do oxalato de N-[2-(4-benzil-l-piperidinil)etil]--1 -(2-propil)-1 H-indazolo-3-carboxamida

Seguido o mesmo processo como descrito no Exemplo 2. Foram usadas as seguintes quantidades: Produto do exemplo 19 (3,50 g, 9,7 mmol), hidreto de sódio (0,390 g, 9,7 mmol, como uma dispersão em óleo a 60%) e 2-iodopropano (1,07 mL, 10,7 mmol). Os extractos de acetato de etilo foram evaporados para 4,30 g de óleo. Cromatografia "flash" [sílica gel, cloreto de metileno/metanol (93/7)] produziram 2,52 g de óleo. Cristalização como o sal oxalato forneceu 2,51 g de cristais incolores. Pf 149°C. Espectro de massa, m+ = 404. Anal. (C27H34N4O5) teórico C, 65,57; H, 6,93; N, 11,33; determinado C, 65,32; H, 6,86; N, 11,48. .25. ^ ί^~η

Preparação 5

Preparação de 2-(2-aminoetil)-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (3,76 mL, 30 mmol), N-(2-bromoetil)ftalimida (7,6 g, 30 mmol) e carbonato de sódio (8,0 g, 75 mmol) foram aquecidas conjuntamente em 150 mL de dimetilformamidaa 100 °C durante 18h. Evaporação da dimetilformamida, diluição com água e extracção com acetato de etilo seguida de lavagem com água, lavagem com água e sal e secagem, forneceu após evaporação, 10,46 g de óleo. Cristalização como o sal tosilato a partir de etanol forneceu 10,30 g de cristais incolores. Pf. 196-198 °C. Espectro de massa, m+ = 306. Anal (C26H26N2O5S) teórico C, 65,26; H, 5,48; N, 5,85; determinado C, 65,37; H, 5,45, N, 5,95. O intermediário acima como base livre (3,06 g, 10 mmol) foi agitado em 200 mL de etanol enquanto 5,0 mL de hidrato de hidrazina foram adicionados. Esta mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 4 h. Após arrefecimento, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado até ficar um resíduo. Este resíduo foi cuidadosamente diluído com solução de hidróxido de sódio IN, seguido de extracção com éter dietílico, secagem e evaporação para dar 1,62 g de óleo, Espectro de massa, m+ = 176.

Exemplo 21

Preparação de N-[2-(l,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinil)etil]--1 H-indazolo-3-carboxamida

Seguido o mesmo processo como descrito no Exemplo 5. Foram -26-

usadas as seguintes quantidades: ácido lH-indazolo-3-carboxílico (1,49 g, 9,2 mmol), Ι,Γ-carbonildiimidazolo (1,49 g, 9,2 mmol) e o intermediário da Preparação 5 (1,62 g, 9,2 mmol). Os extractos de acetato de etilo foram evaporados até ficar um sólido. Adição de ciclohexano e filtração forneceu 2,73 g de sólido. Espectro de massa, m+ = 321.

Exemplo 22

Preparação do oxalato deN-[2-(l,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinil)-etil] -1 -(2-propil)-1 H-indazolo-3 -carboxamida

Seguido o mesmo processo como descrito no Exemplo 2. Foram usadas as seguintes quantidades: Produto do exemplo 21 (2,70 g, 8,5 mmol), hidreto de sódio (0,340 g, 8,5 mmol, como uma dispersão em óleo a 60%) e 2-iodopropano (0,94 mL, 9,4 mmol). Os extractos de acetato de etilo foram evaporados para 3,28 g de óleo. Cromatografia "flash" [sílica gel, cloreto de metileno/metanol (97/3)] produziram 2,62 g de óleo. Cristalização como o sal oxalato a partir de etanol forneceu 2,47g de cristais incolores. Pf 191°C. Espectro de massa, m+ = 362. Anal. (C24H28N4O5) teórico C, 63,70; H, 6,24; N, 12,38; determinado C, 63,96; H, 6,47; N, 12,26.

Exemplo 23

Preparação do dioxalato deN-[2-(4-amino-l-piperidinil)etil]--1 -2-(propil)~ 1 H-indazolo-3 -carboxamida O produto do Exemplo 8, como a base livre (8,71 g, 18,8 mmol), foi feito reagir com hidrogénio gasoso na presença de 5% de Pd/C (25 °C/18h/60 PSI) numa solução de etanol. Após filtração do catalisador, 0 etanol foi -27- Ιλ^Ι

evaporado até ficarem 5,0 g de óleo. Cristalização como o sal dioxalato a partir de metanol/água forneceu cristais incolores. Pf 232 °C. Espectro de massa, m+ = 329. Anal (C22H31N5O9) teórico C, 51,86; H, 6,13; N, 13,75; determinado C, 51,61; H, 6,04; N, 13,48.

Exemplo 24

Preparação do oxalato de N-[2-(4-metilsulfonilamino-l-piperidinil)-etil]-l-(2-propil)-lH-indazolo-3-carboxamida O produto do Exemplo 23, como base livre (0,330 g, 1 mmol) e trietilamina (0,15 mL, 1,05 mmol) foram agitados em 10,0 mL de tetrahidrofurano e arrefecidos ligeiramente num banho de gelo. A mistura foi adicionado gota à gota cloreto de metanosulfonilo (0,08 mL, lmmol) e a mistura resultante foi agitada 18 h à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para 0,401 g óleo. Cromatografia "flash" [sílica gel, cloreto de metileno/metanol produziu 0,147 g de óleo. Cristalização como 0 sal oxalato a partir de acetato de etilo/metanol 90/10]fomeceu 0,149 g de cristais incolores. Pf 204 °C. Espectro de massa, m+ = 407. Massa exacta teórica, 408,2069 determinada, 408,2026.

Exemplo 25

Preparação do oxalato de N-[2-(4-benzoílamino-l-piperidinil)-etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazolo-3-carboxamida O produto do Exemplo 23, como base livre (0,330 g, 1 mmol) e trietilamina (0,15 mL, 1,05 mmol) foram agitados em 10,0 mL de tetrahidrofurano e arrefecidos ligeiramente num banho de gelo. À mistura foi adicionado gota à gota cloreto de benzoílo (0,116 mL, 1 mmol) e a mistura resultante foi agitada 18 h à temperatura ambiente, e filtrada e o filtrado foi evaporado para 0,498 g óleo. Cristalização como o sal oxalato a partir de acetato de etilo/metanol forneceu 0,265 g de cristais incolores. Pf 130 °C. Espectro de massa, m+ = 433. Anal (C27H33N5O6) teórico C, 61,94; H, 6,35; N, 13,38; determinado C, 61,73; H, 6,35; N, 13,33.

Exemplo 26

Preparação do oxalato de N-[2-(4-benzilcarbonilamino-l-piperidinil)-etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazolo-3-carboxamida O produto do Exemplo 23, como base livre (0,310 g, 0,94 mmol) e trietilamina (0,13 mL, 0,94 mmol) foram agitados em 10,0 mL de tetrahidrofurano e arrefecidos ligeiramente num banho de gelo. À mistura foi adicionado gota à gota cloreto de fenilacetilo (0,12 mL, 0,94 mmol) e a mistura resultante foi agitada 18 h à temperatura ambiente, e filtrada e o filtrado foi evaporado para um óleo. Cristalização como o sal oxalato a partir de acetato de etilo/metanol forneceu 0,176 g de cristais incolores. Pf 168 °C. Espectro de massa, m+ = 447. Anal (C28H35N5O6) teórico C, 62,56; H, 6,56; N, 13,03; determinado C, 62,61; H, 6,65; N, 12,83.

Exemplo 27

Preparação do oxalato de N-[2-(4-(l-adamantilcarbonilamino)--1 -piperidinil)-etil]-1 -(2-propil)- lH-indazolo-3-carboxamida O produto do Exemplo 23, como base livre (0,330 g, 1 mmol) e trietilamina (0,15 mL, 1,05 mmol) foram agitados em 10,0 mL de -29- -29-

ί>7-. tetrahidrofiirano e arrefecidos ligeiramente num banho de gelo. À mistura foi adicionado em porções cloreto de adamantanocarbonilo (0,199 g, 1 mmol) e a mistura resultante foi agitada 18 h à temperatura ambiente e filtrada, e o filtrado foi evaporado para 0,565 g de óleo. Cristalização como o sal oxalato a partir de acetato de etilo/metanol forneceu 0,267 g de cristais incolores. Pf 228 °C. Espectro de massa, m+ = 491. Anal (C31H43N5O6) teórico C, 64,01; H, 7,45; N, 12,04; determinado C, 63,89; H, 7,53; N, 12,12.

Exemplo 28

Preparação do oxalato de N-[2-(4-acetilamino-l-piperidinil)-etil]-1 -(2-propil)- lH-indazolo-3-carboxamida O produto do Exemplo 23, como base livre (0,330 g, 1 mmol) e trietilamina (0,15 mL, 1,05 mmol) foram agitados em 10,0 mL de tetrahidrofurano e arrefecidos ligeiramente num banho de gelo. À mistura foi adicionado gota à gota cloreto de acetilo (0,071 mL, 1 mmol) e a mistura resultante foi agitada 18 h à temperatura ambiente e filtrada, e o filtrado foi evaporado para 0,360 g de óleo. Cristalização como o sal oxalato a partir de acetato de etilo/metanol forneceu 0,243 g de cristais incolores. Pf 176 °C. Espectro de massa, m+ = 371. Anal (C22H3IN506) teórico C, 57,25; H, 6,77; N, 15,17; determinado C, 56,95; H, 6,74; N, 14,99.

Exemplo 29

Preparação do oxalato de N-[2-(4-propionilamino-l-piperidinil)-etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazolo-3-carboxamida O produto do Exemplo 23, como base livre (0,310 g, 0,94 mmol) e -30-

trietilamina (0,13 mL, 0,94 mmol) foram agitados em 10,0 mL de tetrahidrofurano e arrefecidos ligeiramente num banho de gelo. À mistura foi adicionado gota à gota cloreto de propionilo (0,08 mL, 0,94 mmol) e a mistura resultante foi agitada 18 h à temperatura ambiente e filtrada, e o filtrado foi evaporado para um óleo. Cristalização como o sal oxalato a partir de acetato de etilo/metanol forneceu 0,168 g de cristais incolores. Pf 169 °C. Espectro de massa, m+ = 385. Anal (C23H33N5O6) teórico C, 58,09; H, 6,99; N, 14,73; determinado C, 57,79; H, 6,93; N, 14,46.

Exemplo 30

Preparação do oxalato de N-[2-(4-butirilamino-l-piperidinil)-etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazolo-3-carboxamida O produto do Exemplo 23, como base livre (0,330 g, 1 mmol) e trietilamina (0,15 mL, 1,05 mmol) foram agitados em 10,0 mL de tetrahidrofurano e arrefecidos ligeiramente num banho de gelo. À mistura foi adicionado gota à gota cloreto de butirilo (0,1 mL, 1 mmol) e a mistura resultante foi agitada 18 h à temperatura ambiente e filtrada, e o filtrado foi evaporado para 0,389 g de óleo. Cristalização como o sal oxalato a partir de acetato de etilo/metanol forneceu 0,149 g de cristais incolores. Pf 122 °C. Espectro de massa, m+ = 399. Anal (C24H35N5O6) teórico C, 58,88; H, 7,21; N, 14,32; determinado C, 58,60; H, 7,15; N, 14,30

Exemplo 31

Preparação de N-[2-(4-valerilamino-l-piperidinil)-etil]-1 -(2-propil)- lH-indazolo-3-carboxamida O produto do Exemplo 23, como base livre (0,330 g, 1 mmol) e -31 - r

trietilamina (0,15 mL, 1,05 mmol) foram agitados em 10,0 mL de tetrahidrofurano e arrefecidos ligeiramente num banho de gelo. À mistura foi adicionado gota à gota cloreto de valerilo (0,12 mL, 1 mmol) e a mistura resultante foi agitada 18 h à temperatura ambiente e filtrada, e o filtrado foi evaporado para 0,385 g de óleo. Cristalização a partir de éter dietílico forneceu 0,176 g de cristais incolores. Pf 107-109 °C. Espectro de massa, m+ = 413. Anal (C23H35N5O2) teórico C, 66,80; H, 8,53; N, 16,93; determinado C, 66,59; H, 8,66; N, 17,04.

Exemplo 32

Preparação do oxalato de N-[2-(4-isobutirilamino-l-piperidinil)-etil]-l-(2-propil)-lH-indazolo-3-carboxamida O produto do Exemplo 23, como base livre (0,330 g, 1 mmol) e trietilamina (0,15 mL, 1,05 mmol) foram agitados em 10,0 mL de tetrahidrofurano e arrefecidos ligeiramente num banho de gelo. À mistura foi adicionado gota à gota cloreto de isobutirilo (0,10 mL, 1 mmol) e a mistura resultante foi agitada 18 h à temperatura ambiente e filtrada, e o filtrado foi evaporado para 0,417 g de óleo. Cristalização como o sal oxalato a partir de 2-propanol forneceu 0,194 g de cristais incolores. Pf 193 °C. Espectro de massa, m+ = 399. Anal (C24H35N5O6) teórico C, 58,88; H, 7,21; N, 14,30; determinado C, 58,60; H, 6,95; N, 14,11.

Exemplo 33

Preparação do oxalato de N-[2-(4-trimetilacetilamino-l-piperidinil)-etil]-l-(2-propil)-lH-indazolo-3-carboxamida O produto do Exemplo 23, como base livre (0,330 g, 1 mmol) e -32-

trietilamina (0,15 mL, 1,05 mmol) foram agitados em 10,0 mL de tetrahidrofurano e arrefecidos ligeiramente num banho de gelo. À mistura foi adicionado gota à gota cloreto de trimetilacetilo (0,12 mL, 1 mmol) e a mistura resultante foi agitada 18 h à temperatura ambiente e filtrada, e o filtrado foi evaporado para 0,384 g de óleo. Cristalização como o sal oxalato a partir de 2-propanol forneceu 0,297 g de cristais incolores. Pf 194 °C. Espectro de massa, m+ = 413. Anal (C25H37N5O6) teórico C, 59,63; H, 7,41; N, 13,91; determinado C, 59,47; H, 7,62; N, 13,63.

Exemplo 34

Preparação do oxalato de N-[2-(4-benzilaminocarbonilamino-l-piperidinil)-etil]-1 -(2-propil)- lH-indazolo-3-carboxamida O produto do Exemplo 23, como base livre (0,330 g, 1 mmol) foi agitado em 8 mL de tetrahidrofurano e arrefecido num banho de gelo a 10 °C. À mistura foi adicionado gota à gota isocianato de benzilo (0,12 mL, 1 mmol) e a mistura resultante foi agitada 1,5 h à temperatura ambiente e evaporada para um óleo. Cristalização como o sal oxalato a partir de etanol forneceu 0,319 g de cristais incolores. Pf 168 °C. Espectro de massa, m+ = 463. Massa exacta teórica, 463,2821; determinada 463,2838.

Exemplo 35

Preparação do oxalato de N-[2-(4-fenilaminocarbonilamino)-l-piperidinil)-etil]-l-(2-propil)-lH-indazolo-3-carboxamida

O produto do Exemplo 23, como base livre (0,330 g, 1 mmol) foi agitado em 8 mL de tetrahidrofurano e arrefecido num banho de gelo a 10 C. A mistura foi adicionado gota à gota isocianato de fenilo (0,11 mL, 1 mmol) e a mistura resultante foi agitada 1,5 h à temperatura ambiente e evaporada para um óleo. Cristalização como o sal oxalato a partir de etanol forneceu 0,299 g de cristais incolores. Pf 198 °C. Espectro de massa, m+ = 449. Anal (C27H34N606) teórico C, 60,21; H, 6,36; N, 15,60; determinado C, 60,42; H, 6,60; N, 15,47.

Exemplo 36

Preparação do oxalato de N-[2-(4-fluorofenilaminocarbonilamino)-l-piperidinil)-etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazolo-3-carboxamida O produto do Exemplo 23, como base livre (0,330 g, 1 mmol) foi agitado em 8 mL de tetrahidrofurano e arrefecido num banho de gelo a 10 °C. A mistura foi adicionado gota à gota isocianato de 4-fluorofenilo (0,11 mL, 1 mmol) e a mistura resultante foi agitada 1,5 h à temperatura ambiente e filtrada, e o filtrado foi evaporado para um óleo. Cristalização como o sal oxalato a partir de acetato de etilo/metanol forneceu 0,147 g de cristais incolores. Pf 158 °C. Espectro de massa, m+ = 466. Anal (C27H33FN606) teórico C, 58,27; H, 5,98; N, 15,10; determinado C, 58,48; H, 6,23; N, 14,94.

Exemplo 37

Preparação do oxalato deN[2-(4-(3-hidroxi-l-adamantilcarbonilamino)--1 -piperidinil)etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazolo-3-carboxamida

Uma mistura de 1,07 g (5,45 mmol) do ácido 3-hidroxi-l-adamantilcarboxílico e 0,88 g (5,45 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazolo em 10 ml de dimetilformamida foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A esta solução foi adicionado gota à gota 1,80 g (5,45 mmol) do produto do Exemplo 23 -34- -34-

em 7 mL de dimetilformamida. A reacção foi agitada durante 18 horas e depois concentrada in vacuo, diluída com diclorometano e os sólidos removidos por filtração. O produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica, 9:1 diclorometano-metanol) para fornecer 1,30 g (47%) do produto desejado como uma espuma. Tratamento posterior do produto com 0,23 g (2,62 mmol) de ácido oxálico em 20 mL de etanol forneceram, por concentração da solução, 1,51 g do sal oxalato (LSN343031). RMN *H (500 MHz, DMSO-d*) d 8,51 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,9 (1 s, 3H), 7,78 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 5,06 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,24 (11, 2H), 3,07 (11, 2H), 2,11 (1 s, 2H), 1,82 (m, 4H), 1,64 (m, 6H), 1,55 (m, 10H), 1,48 (1 s, 2H).

Exemplo 38

Preparação do oxalato deN-[2-(4-(4-hidroxi-l-adamantilcarbonilamino)--1 -piperidinil)etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazolo-3-carboxamida

Uma mistura de 0,50 g (2,55 mmol) do ácido 4-hidroxi-l-adamantilcarboxílico e 0,44 g (2,71 mmol) de Ι,Γ-carbonildiimidazolo em 10 ml de dimetilformamida foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A esta solução foi adicionado gota à gota 0,90 g (2,75 mmol) do produto do Exemplo 23 em 7 mL de dimetilformamida. A reacção foi agitada durante 18 horas e depois concentrada in vacuo, diluída com diclorometano e os sólidos removidos por filtração. O produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica, 9:1 diclorometano-metanol) para fornecer 0,71 g (55%) do produto desejado como uma espuma. Tratamento posterior de 500 mg de produto com 88 mg de ácido oxálico em 15 mL de etanol forneceram, por concentração da solução, 580 mg do sal oxalato (LSN343032). RMN !H (300 MHz, DMSO-d*) d 8,47 (t, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,3 (1 s, 3H), 5,04 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,59 (m, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 1,69 (m, 13H), 1,47 (d, 6H), 1,25 (d, 2H). -35-/^

Tratamento

Compostos representativos do presente invento foram biologicamente testados para demonstrar a sua interacção com o receptor 5-HT4. O teste foi levado a cabo no músculo liso do esófago, removido na altura de ratinhos machos Wistar pesando 250-300 g cada. Os ratos foram mortos por deslocação cervical, e o esófago removido e dissecado livre de tecido conectivo. Os esófagos foram usados como preparações longitudinais-obtendo duas preparações a partir de cada animal.

Os tecidos foram atados com fio em cada extremidade estando a extremidade inferior ligada a uma vareta de vidro estacionária e a extremidade superior a um transdutor de força. Os tecidos foram montados em banhos de orgãos contendo 10 mL de solução de Krebs modificada de composição seguinte (milimolar) NaCl 118,2; KC1 4,6; CaCl2.2H20 1,6; KH2P04 1,2; MgS04 1,2; dextrose 10,0; e NaHC03 24,8. As soluções de banho de tecidos foram mantidas a 37 °C e arejadas com 95% 02-5C02. Os tecidos foram colocados sob força restauradora óptima, 1 g, e foram deixados equilibrar durante 1 hora antes de serem expostos aos fármacos. Contracções isométricas foram registadas como alterações em gramas de força no sistema de aquisição de dados Modular Instruments Inc. (Malvem, Pa) com transdutores Sensotec (Columbus, Ohio) modelo MBL 5514-02.

Para estudos com agonistas parciais ou antagonistas, os tecidos foram pré-incubados com veículo ou antagonista durante 45 minutos. Todos os fármacos foram preparados diariamente em água desionizada e mantidos em gelo durante o decorrer da experiência. Os tecidos foram contraídos por incubação com carbamilcolina 10'7-10'5 M, e foram relaxados por adição de serotonina a 10' -36-

Uuj 7 8 10* * -10" M, cujo tratamento relaxou o tecido e reduziu a contracção provocada pela carbamilcolina. Adição de um composto do presente invento antagonizou a resposta da serotonina e reduziu as relaxações observadas do tecido. Foram levados a cabo testes repetidos de cada composto a várias concentrações, e a concentração que causou uma mudança de duas-vezes da curva de relaxação foi calculada. Essa concentração está registada aqui como o logaritmo negativo. Em cada caso, o SEM dos dados foi calculado e está mostrado abaixo, assim como está o número de experiências levadas a cabo com cada composto.

Composto do Exemnlo N° -Log KR 1 7,5+,01(4) 2 8,0±,3(9) 4 8,1+,4(3) 6 8,2±,1(5) 8 8,8±,2( 15) 10 7,7,1+,1(3) 12 8,0+,6(4) 14 7,6+2(7) 16 8,0+,3(6) 18 7,5+,4(4) 20 7,3+,2(5) 22 8,0+,3(4) 23 6,8+1(4) 24 7,9+,6(4) 25 8,6+,2(8) 26 8,4+,2(8) -37-

27 9,9+,4(6) 28 8,3+,3(4) 29 8,5+,2(3) 30 7,8±,3(4) 31 7,7±,4(4) 32 8,6±,2(5) 33 8,5±,3(3) 34 8,31,4(3) 35 8,0+,2(3) 36 7,6+,05(3) 37 8,9 38 8,7

Os dados acima demonstram que os compostos do presente invento têm uma afinidade extremamente elevada para o receptor 5-HT4. Além disso, foi encontrado que os compostos do presente invento têm um duração de acção in vivo usualmente longa, particularmente quando comparada com cisapride, um composto presentemente conhecido com uma afinidade elevada para o receptor 5-HT4. É também notável que compostos do presente invento sejam marcadamente mais potentes nas suas afinidades para o receptor 5-HT4 do que noutras actividades e noutros receptores; a selectividade é frequentemente provada por diferenças de concentração equivalentes a duas ou mesmo mais ordens de grandeza para alcançar a mesma potência de ligação.

De acordo com isto, os compostos do presente invento são muito potentes na afectação do receptor 5-HT4, e particularmente em fornecer um efeito antagonista naquele receptor. Os compostos do presente invento são usados em tratamento pela administração de um composto como descrito acima numa dose -38-

7 efectiva a um sujeito com necessidade de tal efeito no receptor 5-HT4> ou em necessidade de tratamento ou profilaxia de uma disfunção ou perturbação do recceptor 5-HT4. Uma dose efectiva, na contemplação do presente invento, é uma quantidade de composto que seja adequada para fornecer o efeito desejado, ou para fornecer tratamento para a perturbação. Os compostos são efectivos, em geral, em doses bastante baixas, e são efectivos num intervalo de dosagem substancial. Doses efectivas cairão normalmente num intervalo desde cerca de 0,001 até cerca de 30 mg/kg/dia de peso do corpo. Como é usual em tratamentos farmacêuticos, a dose diária pode ser administrada numa pílula única, ou em doses divididas, de acordo com o julgamento do médico encarregado. Um intervalo de dosagem mais preferido é desde cerca de 0,1 até cerca de 3,0 mg/kg/dia. Será compreendido pelo leitor que a dose para um dado sujeito será sempre acertada pelo julgamento do médico assistente, e que a dose está sujeita a modificação baseada no tamanho do paciente, na natureza magra ou gorda do sujeito, das características do composto particular escolhido, da intensidade dos sintomas do sujeito ou envolvimento da doença, e talvez dos factores fisiológicos que podem afectar as respostas fisiológicas do sujeito.

Os compostos são efectivos em mamíferos que possuem um receptor 5-HT4; o sujeito preferido é o humano.

Como mencionado brevemente acima, mostrou-se que uma variedade de funções fisiológicas são influenciadas pelo receptor 5-HT4. De acordo com isto, os compostos do presente invento podem ser usados no tratamento ou profilaxia de patologias do sistema nervoso central taos como ansiedade, dor, depressão, esquizofrenia, perturbações de memória e demência; patologias do tracto gastrointestinal tais como síndroma do cólon irritável, náusea, doença do refluxo gastroesofágico, dispepsia, perturbações da mobilidade gastrointestinal, e prisão de ventre; perturbações cardiovasculares tais como -39-

fibrilação arterial, arritmias e taquicardia; e perturbações genitourinárias tais como retenção urinária, incotinência urinária, e dor na micção. As proporções das doses para o tratamento das perturbações precedentes são aquelas que acabaram de ser mencionadas como efectivas no bloqueio do receptor 5-HT4, visto que o tratamento ou profilaxia é obtido pela actividade naquele receptor.

Composições farmacêuticas É costume formular fármacos para administração, fornecer controle da dosagem e estabilidade do produto na remessa e armazenamento, e os métodos usuais de formulação são inteiramente aplicáveis aos compostos de Fórmula I. Tais composições, compreendendo pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, são valiosas e originais por causa da presença de compostos de Fórmula I. Embora os químicos fármacos tenham conhecimento de muitos modos efectivos de formular farmacêuticos, qual a tecnologia aplicável aos presentes compostos, será dada aqui alguma discussão do assunto para conveniência do leitor.

Os métodos usuais de formulação usados na ciência farmacêutica e os tipos usuais de composições que podem ser usados, incluindo comprimidos, comprimidos mastigáveis, cápsulas, soluções, soluções parentéticas, sprays intranasais ou pós, trocisco, supositórios, emplastros transdérmicos e suspensões. Em geral, composições contendo desde cerca de de 0,5% até cerca de 50% do composto no total, dependendo da dose desejada e do tipo de composição a ser usada. Contudo, a quantidade de composto, é melhor definida como a quantidade efectiva, isto e, a quantidade de cada composto que fornece a dose desejada ao doente em necessidade de tal tratamento. A actividade dos compostos não depende da natureza da composição, portanto as composições são escolhidas e formuladas somente por conveniência e economia. Qualquer composto pode ser

formulado em qualquer forma de composição desejada. Será fornecida alguma discussão das diferentes composições, seguida de algumas formulações típicas. Cápsulas são preparadas misturando o composto com um diluente apropriado e enchendo as cápsulas com a quantidade apropriada da mistura. Os diluentes usuais incluem substâncias em pó inertes tais como amido de muitas espécies diferentes, celulose em pó, especialmente celulose cristalina e microcristaliana, açúcares tais como frutose, mannitol e sucrose, grãos de farinha e pós semelhantes comestíveis.

Os comprimidos são preparados por compressão directa, por granulação húmida, ou por granulação a seco. As suas formulações incorporam usualmente diluentes, aglutinadores, lubrificantes e desintegrantes bem como o composto. Diluentes típicos incluem, por exemplo, vários tipos de amido, lactose, manitol, caulino, sulfato ou fosfato de cálcio, sais inorgânicos tais como cloreto de sódio e açúcar em pó. Derivados de celulose em pó são também úteis. Aglutinadores típicos de comprimidos são substâncias tais como amido, gelatina e açúcares tais como lactose, frutose, glucose etc. Gomas naturais e sintéticas são também convenientes, incluindo acácia, alginatos, metilcelulose, polivinilpirrolidina, etc. Polietilenoglicol, etilcelulose e ceras podem também servir como aglutinadores.

Um lubrificante é necessário numa formulação de um comprimido para evitar que o comprimido e os furadores se colem ao molde. O lubrificante é escolhido a partir de sólidos escorregadios como talco, estearato de magnésio e cálcio, ácido esteárico e óleos vegetais hidrogenados.

Os desintegradores de comprimidos são substâncias que incham quando molhadas para partir o comprimido e libertar o composto. Eles incluem amidos, argilas, celuloses, alginas e gomas. Mais particularmente, amidos de milho e batata, metilcelulose, agar, bentonite, celulose da madeira, esponja natural em pó, resinas de troca catiónica, ácido algínico, goma de "guar", polpa de citrino e carboximetilcelulose, por exemplo, podem ser usados, bem como sulfato laurílico de sódio.

Formulações entéricas são frequentemente usadas para proteger um ingrediente activo do conteúdo fortemente acídico do estômago. Tais formulações são criadas revestindo uma forma de dosagem sólida com um filme de um polímero que é insolúvel em ambientes ácidos e solúvel em ambientes básicos. Filmes exemplares são ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose.

Os comprimidos são frequentemente revestidos com açúcar como aromatizante e vedante, ou com agentes protectores que formam filmes para modificar as propriedades de dissolução do comprimido. Os compostos também podem ser formulados como comprimidos mastigáveis, usando, na formulação, grandes quantidades de substâncias agradáveis ao gosto tais como manitol, como é agora uma prática bem estabelecida. Formulações de dissolução instantânea semelhantes aos comprimidos são também agora frequentemente usadas para assegurar que o doente consome a forma de dosagem, e para evitar a dificuldade na deglutição de objectos sólidos que incomoda alguns doentes.

Quando é desejável administrar a combinação como um supositório, as bases usuais podem ser usadas. Manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, a qual pode ser modificada por adição de ceras para aumentar o seu ponto de fusão ligeiramente. Bases de supositório solúveis em água compreendendo, particularmente, polietilenoglicóis, de vários pesos moleculares, têm também um uso muito vasto. -42-

Emplastros transdérmicos tomaram-se recentemente populares.

Compreendem tipicamente uma composição resinosa na qual as drogas se dissolverão, ou se dissolverão parcialmente, o qual é mantido em contacto com a pele por um filme que protege a composição. Muitas patentes apareceram recentemente no campo. Também são usadas outras composições mais complicadas de emplastro, particularmente aquelas que têm uma membrana perfurada com inúmeros poros através através dos quais as drogas são bombeadas por acção osmótica.

As seguintes fórmulas típicas são fornecidas para interesse e informação do cientista farmacêutico.

Formulação 1 Cápsulas de gelatina dura são preparadas usando os seguites ingredientes:

Quantidade (mg/cápsula) 20 mg 200 mg lOjng 230 mg

Exemplo 27 Amido, seco Estearato de magnésio

Total

Formulação 2

Um comprimido é preparado usando os ingredientes abaixo:

Quantidade ímg/cápsula) Exemplo 28 10 mg Celulose, microcristalina 400 mg Dióxido de sílicio, micronizado 10 mg Ácido esteárico 5mg Total 425 mg

Os componentes são misturados e comprimidos para formar comprimidos pesando 425 mg cada um.

Formulação 3

Comprimidos, contendo cada um 10 mg de ingrediente activo, são feitos como se segue:

Exemplo 8 Quantidade (me/cápsulal 10 mg Amido 45 mg Celulose microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona 4 mg (como solução a 10% em água) Carboximetilamido sódico 4,5 mg Estearato de magnésio 0,5 mg Talco 1 mg Total 100 mg O ingrediente activo, amido e celulose são passados através de uma -44- peneira de malha N° 45 U.S. e misturados meticulosamente. A solução aquosa contendo polivinilpirrolidona é misturada com o pó resultante, e a mistura é então passada através de uma peneira de malha N° 14 U.S.. Os grânulos assim produzidos são secos a 50 °C e passados através de uma peneira de malha N° 18 U.S.. O carboximetilamido sódico, estearato de magnésio e talco, passados previamente através de uma peneira de malha N° 60 U.S., são então adicionados aos grânulos os quais, após mistura, são comprimidos numa máquina de comprimidos para produzir comprimidos pesando 100 mg cada um.

Formulação 4 Cápsulas, contendo 30 mg cada uma de ingrediente activo, são feitas como se segue:

Quantidade (me/cápsulal Exemplo 11 30 mg Amido 59 mg Celulose microcristalina 59 mg Estearato de magnésio 2 me Total 150 mg O ingrediente activo, celulose, amido, e estearato de magnésio são misturados, passados através de uma peneira de malha N° 45 U.S., e deitados em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 150 mg.

Formulação 5

Supositórios, contendo cada um 5 mg de ingrediente activo, são feitas como se segue: -45- iyUv

Quantidade (ing/cápsulat

Exemplo 21 5 mg

Glicerídeos de ácidos gordos saturados 2 000 mg

Total 2 005 mg O ingrediente activo é passado através de uma peneira U.S. malha N° 45 e suspenso nos glicerídeos de ácidos gordos saturados fundidos previamente usando o mínimo aquecimento possível. A mistura é então deitada num molde de supositório de capacidade nominal 2 g e deixada arrefecer.

Formulação 6

Suspensões, contendo cada uma 10 mg de ingrediente activo por dose de 5 ml, são feitas como se segue:

Quantidade (mg/cáosulal Exemplo 6 10 mg Carboximetilcelulose sódica 50 mg Xarope 1,25 ml Solução de ácido benzóico 0,10 ml Aroma q.v. Cor q.v. Água purificada para um total de 5 ml O ingrdiente activo é passado através de um peneira malha N° 45 U.S e misturada com carboximetilcelulose de sódio e xarope para formar uma pasta suave. A solução de ácido benzóico, aroma e cor são diluídos com uma -46- porção de água e adicionados, com agitação. Água suficiente é então adicionada para produzir o volume necessário.

Formulação 7

Uma formulação intravenosa pode ser preparada como se segue:

Quantidade (mg/cápsula)

Exemplo 8 10 mg

Solução salina isotónica 1 000 ml

Lisboa, 2 de Agosto de 2001

LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VtCTOR CORDON, 14 1200 USBOA

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula R2

   R I em que: R é hidrogénio, CrC6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo; Ri é hidrogénio, halo, CrC4 alquilo, hidroxilo, CrC4 alcoxilo ou alquiltio, ciano, trifluorometilo, carboxamido, mono- ou di (CrC4_ alquil)-carboxamido. m, n e o são independentemente 0-5, desde que a soma de m, n e o seja 2-5; R é hidrogénio ou CrC4 alquilo; R3 e R4 combinam-se com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, l,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinilo, 2,3-dihidro-l-indolinilo, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo ou 1-hexametileneoiminilo, substituído com fenilo, naftilo, (fenilo ou naftilo) (Ci-C3 alquilo), (fenilo ou naftilo) (CrC3 alcanoílo), amino, mono- ou di(CrC4 alquil)amino, ou um grupo de fórmula -NH-Y-R5; desde que um grupo piperazinilo ou morfolinilo não possa ser substituído com amino, mono- ou di(CrC4 alquil)amino, ou -NH-Y-R5; -2- Uuj J em que um grupo fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído com 1-3 halos, grupos C1-C3 alquilo ou C1-C3 alcoxilo; Y é carbonilo, sulfonilo, aminocarbonilo ou oxicarbonilo; R1 é CrC6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C6-Cn biciclo- ou tricicloalquilo, (fenilo ou nafitilo)( CrC3) alquilo, fenilo ou naftilo; em que um grupo cicloalquilo, biciclo- ou tricicloalquilo, fenilo ou naftilo é não substituído ou substituído com 1-3 hidroxilo, halo, grupos CrC3 alquilo ou CrC3 alcoxilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. 2. Um composto da Reivindicação 1, em que m+n+o é 2-4, e R é hidrogénio ou alquilo.
3. 3. Um composto da Reivindicação 2, em que R1 é hidrogénio, halo, alquilo ou alcoxilo.
4. 4. Um composto da Reivindicação 3, em que o grupo formado pela combinação de R3 e R4 com o átomo de azoto ao qual estão ligados é substituído com um grupo de fórmula -NH-Y-R1. 1 O composto da Reivindicação 1 que é N-[2-(4-(3-hidroxi-l-adamantilcarbonilamino)-1-piperidinil)etil]-1-(2-propil)-1 H-indazolo-3-carboxa-mida ou N-[2-(4-(4-hidroxi-l -adamantilcarbonilamino)-1 -piperidinil)etil]-1 -(2-propil)-lH-indazolo-3-carboxamida, N-[2-(4-benziloxicarbonilamino-l-piperidi-nil)etil]-1 -(2-propil)-1 H-indazolo-3-carboxamida, N-[2-(4-acetilamino-1 -piperi-dinil)etil]-l-(2-propil)-lH-indazolo-3-carboxamida, ou N-[2-(4-(l-adamantilcar-bonilamino)-l-piperidinil)etil]-l-(2-propil)-lH-indazolo-3-carboxamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. -3-

   ÍA4' 7
5. 6. Uma formulação farmacêutica compreendendo como ingrediente activo um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1-5, associado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis para esse fim.
6. 7. Um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1-5, para uso no tratamento ou profilaxia de perturbações causadas por ou afectadas por disfunção do receptor 5-HT4.
7. 8. Um processo para preparação dum composto de fórmula

   em que: R é hidrogénio, CrC6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo; Ri é hidrogénio, halo, CrC4 alquilo, hidroxilo, CrC4 alcoxilo ou alquiltio, ciano, trifluorometilo, carboxamido, mono- ou di (CrC4_ alquil)-carboxamido. m, n e o são independentemente 0-5, desde que a soma de m, n e o seja 2-5; R2 é hidrogénio ou Ci-C4 alquilo; -4- R3 e R4 combinam-se com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar 1-pirrolidinilo, l,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinilo, 2,3-dihidro-l-indolinilo, 1-piperidinilo ou 1-hexametileneoiminilo, substituído com um grupo de fórmula -NH-Y-R5; Y é carbonilo; R5 é C3-C8 cicloalquilo, C6-Cn biciclo- ou tricicloalquilo, (fenilo ou naftilo)( C1-C3) alquilo, fenilo ou naftilo; em que um grupo cicloalquilo, biciclo- ou tricicloalquilo, fenilo ou naftilo é substituído com 1-3 grupos hidroxilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; compreendendo a reacção de um composto de fórmula I em que R3 eR4 se combinam com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar 1-pirrolidinilo substituído com um grupo amino, l,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinilo, 2,3-dihidro-l-indolinilo, 1-piperidinilo ou 1-hexametileneoiminilo, com um composto de fórmula H02C-R5 na presença de um agente de acoplamento para reacções de formação de amida. Lisboa, 2 de Agosto de 2001 Í44Aj Ι^αλ^ luís silva carvalho ' Agente Oficial da Propriedade Industrie RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA