JPH11502230A

JPH11502230A - インダゾールカルボキサミド類

Info

Publication number: JPH11502230A
Application number: JP8528690A
Authority: JP
Inventors: カトロー，ジョン・ティ; コーエン，マーレーン・エル; マーティネリ，マイケル・ジェイ; ショース，ジョン・エム; スワンソン，スティーブン・ピー; トンプソン，デニス・シー; ウィルソン，トーマス・エム
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-03-16
Filing date: 1996-03-14
Publication date: 1999-02-23
Also published as: IL117438A; HUP9801386A3; NZ315971A; US5798367A; PT732333E; BR9608223A; SK283924B6; DE69614164D1; ATE203748T1; NO312833B1; WO1996033713A1; CN1112923C; RO119617B1; CN1183041A; CA2215359A1; EA199700242A1; US5817676A; PL183867B1; EP0732333B1; EA000699B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、セロトニン５−ＨＴ₄受容体の拮抗薬および部分作用薬として使用され、かつ５−ＨＴ₄受容体の機能不全によって起るまたは影響を受ける障害を処置するための治療法を付与するインダゾールカルボキサミド類を提供する。本発明のかかる化合物は、次式Ｉで示され、その医薬的に許容しうる塩をも包含する。 [式中、Ｒ,Ｒ¹,m,n,o,Ｒ²,Ｒ³およびＲ⁴は明細書の記載と同意義である]

Description

【発明の詳細な説明】インダゾールカルボキサミド類技術分野本発明は薬理学および有機合成化学の分野に属し、セロトニン５−ＨＴ₄受容体の部分作用薬および拮抗薬である一連のインダゾールカルボキサミド類を提供する。背景技術神経伝達物質としてセロトニンを必然的に伴う脳や他の器官の病理学的過程は、数１０年間にわたる薬理学的研究の重要な領域である。セロトニンによる多数の病理学的過程が確認され、このような病理学的過程に影響を与える多くの治療化合物が広範囲にわたって使用されている。セロトニンによって効果があらわれる１２以上の受容体が確認されている。かかる受容体の生理学的メカニズムの幾つかは確認されているが、他のものについてはなお、長期のかつ活動中の研究課題である。もっと最近に確認されたセロトニン受容体の１つとして、５−ＨＴ₄が知られている。５−ＨＴ₄受容体を使用する治療法は、５−ＨＴ₄受容体に影響を及ぼすが、他の受容体では実質的な効果がない化合物の不足のために抑制されている。本発明は、５−ＨＴ₄受容体において高い親和性と選択性を有する一連の新しい医薬作用物質を提供するものである。発明の開示本発明は下式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。 [式中、Ｒは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル; Ｒ¹は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはアルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキサミド、モノもしくはジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)カルボキサミド; ｍ、ｎおよびｏはそれぞれ独立して０〜５、但し、ｍ、ｎおよびｏの合計数は２〜５; Ｒ²は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル; Ｒ³とＲ⁴はそれらが結合する窒素原子と共に合して、フェニル，ナフチル，( フェニルもしくはナフチル)(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル)，(フェニルもしくはナフチル)( Ｃ₁−Ｃ₃アルカノイル)，アミノ，モノもしくはジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ，または式:−ＮＨ−Ｙ−Ｒ⁵の基で置換された、１−ピロリジニル、１−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル、２,３−ジヒドロ−１ −インドリニル、４−モルホリニル、１−ピペリジニルまたは１−ヘキサメチレンイミニルを形成し、但し、上記ピペラジニルまたはモルホリニル基はアミノ，モノもしくはジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ，または−ＮＨ−Ｙ−Ｒ⁵で置換されてはならず、また上記フェニルまたはナフチル基は非置換またはハロ、Ｃ₁−Ｃ₃ アルキルまたはＣ₁−Ｃ₃アルコキシ基の１〜３個で置換されている; Ｙはカルボニル、スルホニル、アミノカルボニルまたはオキシカルボニル; Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₁ビシクロもしくはトリシクロアルキル、(フェニルもしくはナフチル)(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル)、フェニルまたはナフチル、ここで、上記シクロアルキル、ビシクロもしくはトリシクロアルキル、フェニルまたはナフチル基は非置換またはヒドロキシ，ハロ，Ｃ₁ −Ｃ₃アルキルまたはＣ₁−Ｃ₃アルコキシ基の１〜３個で置換されている] さらに本発明は、上記化合物および医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物を提供し、および式Ｉの化合物、並びにＲ³とＲ⁴およびそれらが結合する窒素原子との結合によって形成される複素環式基が置換されていない他の化合物を使用することから成る薬学法を提供する。本発明の薬学法は、５−ＨＴ₄受容体に影響を及ぼす方法、特に該受容体において部分作用薬および拮抗薬活性を付与する方法を包含する。従って、本発明は５−ＨＴ₄受容体の機能不全によって起こるまたは影響を受ける障害の治療または予防のための方法、並びに式Ｉの化合物の上記目的への用途を提供する。本発明化合物が治療または予防を行なうといった障害としては、中枢神経系の異常、たとえば不安、痛み、うつ病、精神分裂病、記憶障害、および痴呆; 胃腸管の異常、たとえば腸過敏症候群、吐気、胃食道逆流病、消化不良、胃腸運動性障害、および便秘; 心臓血管障害、たとえば心房細動、不整脈および頻拍; 尿生殖器障害、たとえば尿停留、尿失禁および排尿痛が挙げられる。さらに本発明は、式Ｉにおいて、Ｒ³とＲ⁴がそれらが結合する窒素原子と共に合して、式: −ＮＨ−Ｙ−Ｒ⁵の基で置換された、１−ピロリジニル、１,２,３, ４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル、２,３−ジヒドロ−１−インドリニル、１−ピペリジニルまたは１−ヘキサメチレンイミニルを形成し; Ｙがカルボニル; Ｒ⁵がＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₁ビシクロもしくはトリシクロアルキル、(フェニルもしくはナフチル)(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル)、フェニルまたはナフチル、ここで上記シクロアルキル、ビシクロもしくはトリシクロアルキル、フェニルまたはナフチル基は１〜３個のヒドロキシ基で置換; である化合物、またはその医薬的に許容しうる塩の製造法を提供し、かかる製造法は、Ｒ³とＲ⁴がそれらが結合する窒素原子と共に合して、アミノ置換された、１−ピロリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル、２,３− ジヒドロ−１−インドリニル、１−ピペリジニルまたは１−ヘキサメチレンイミニルを形成する式Ｉの化合物を、アミド形成反応用のカップリング剤の存在下、式: ＨＯ₂Ｃ−Ｒ⁵ の化合物と反応させることから成る。本明細書において、濃度、％、比等の表示は、他に特別な指示がない限り、全て重量単位で表す(但し、容量単位で表示する溶剤混合物の場合は除く)。他に特別な指示のない温度の全ては、℃で表示する。化合物上記一般式における、一般化学用語はそれらの通常の意味を有する。たとえば、用語のＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびＣ₁−Ｃ₃アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−エチルブチル、ヘキシル、イソヘキシルなどの基を包含する。用語のＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルおよびＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルなどの基を包含する。Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルキルチオおよびＣ₁−Ｃ₃アルコキシ基は、対応するアルキル基が酸素原子または硫黄原子を介して結合したものを包含する。用語のＣ₆−Ｃ₁₁ビシクロもしくはトリシクロアルキルは、ビシクロ[２.２.０ ]ヘキシル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[３.２.０]ヘプチル、スピロ[３.４]オクチル、ビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[４.２.０]オクチル、スピロ[３.５]ノニル、ビシクロ[５.２.０]ノニル、ビシクロ[７.２.０]ウンデシル、ビシクロ[３.３.０]オクチル、ノルボルニル、スピロ[４.４]ノニル、ビシクロ[４.３.０]ノニル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、スピロ[４.５]デシル、ビシクロ[０.３.５]デシル、スピロ[４.６]ウンデシル、アダマンチル、トリシクロ[１.３.３.０]ノニル、トリシクロ[１.３.３.０]ノニル、トリシクロ [３.３.０.０]オクチル、およびスピロ[シクロペンチル−１,７']ノルボルニルなどの基を包含する。用語のハロは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含する。インダゾール基の６員環は、４つの有効位置(available positions)のいずれかが、Ｒ¹基の１つ、たとえばフルオロ、エチル、ヒドロキシ、プロポキシ、メチルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミドまたはＮ,Ｎ−ジプロピルカルボキサミドで置換されていてもよい。インダゾールの１位窒素原子は、Ｒ基、たとえばメチル、プロピルまたはシクロペンチルで置換されていてもよい。えばメチルまたはイソプロピルで置換されていてもよい。かかる連結基は２〜５個のメチレン基で構成され、および該メチレン基のいずれかは無くてもよいことが認められる。このように、連結基は各メチレンが置換もしくは非置換であってよく、あるいは連結基のいずれかの位置がＲ²アルキル置換基を有していてもよい。すなわち、適当な連結基としては、エチレン、プロピレン、ペンチレン、および以下の基が挙げられる。本発明の新規化合物並びに本発明の治療法で用いる化合物の両方に関して、Ｒ³ とＲ⁴基はそれらが結合する窒素原子と共に合して、複素環式基を形成する。本発明の新規化合物に関して、形成される複素環式基は置換されており、また本発明方法で用いる化合物に関しては、複素環式基は非置換または置換されていてもよい。複素環式基上の置換基である、あるいは複素環式基上の置換基の成分である環式基は、非置換または１個以上の基、たとえばクロロ、ヒドロキシ、ブロモ、メチル、メトキシ、エチル、プロポキシまたはイソプロピルで置換されてよい。Ｒ³とＲ⁴によって形成される複素環式基は、その置換が多少複雑となりうるので、かかる代表的な基の幾つかを以下に例示して、当業者が十分に理解できるようにする。３−フェニル−１−ピペリジニル３−(４−クロロ−６−エチル−２−ナフチル)−１−ピペラジニル５−[２−(３−メチルフェニル)エチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２− イソキノリニル５−(２,４,６−トリクロロフェニル)アセチル−２,３−ジヒドロ−１−インドリニル３−(２−ノルボルニルカルボニルアミノ)−１−ピロリジニル３−(シクロオクチルスルホニルアミノ)−１−ピペリジニル３−(ヘキシルアミノカルボニルアミノ)−１−ヘキサメチレンイミニル４−[２−(４−クロロ−３,５−ジメチルフェニル)エチル]オキシカルボニルアミノ−１−ピペリジニル２−(４−ブロモ−３−エトキシ−１−ナフチル)カルボニルアミノ−１−ピロリジニル４−(６−フルオロ−８−プロピル−２−ナフチル)メチルスルホニルアミノ− １−インドリニル３−(１−アダマンチル)オキシカルボニルアミノ−１−ピロリジニル６−(４−エチル−２,６−ジフルオロフェニル)アミノカルボニルアミノ−２, ３−ジヒドロ−１−インドリニル３−(３−フェニルプロピル)カルボニルアミノ−１−ピペリジニル３−(４−ヒドロキシ−２−ノルボルニルカルボニルアミノ)−１−ピロリジニル３−(３−ヒドロキシシクロヘプチルスルホニルアミノ)−１−ピペリジニル２−(４−ヒドロキシ−２−フルオロ−１−ナフチル)カルボニルアミノ−１− ピロリジニル式Ｉで記載の如く、本発明は該式で示される化合物の医薬的に許容しうる塩を包含する。本発明化合物を幾つかの非毒性無機および有機酸のいずれかと反応させることにより、医薬的に許容しうる塩が形成される。酸付加塩の形成に一般に用いられる酸は、無機酸、たとえば塩酸、臭酸、沃酸、硫酸、リン酸等; および有機酸、たとえばp−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等である。すなわち、かかる医薬的に許容しうる塩の具体例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭酸塩、沃酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート塩(propiolate)、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１ ,４−ジオエート塩、ヘキシン−１,６−ジオエート塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等である。好ましい医薬的に許容しうる酸付加塩は、塩酸や臭酸などの鉱酸で形成したもの、マレイン酸やメタンスルホン酸などの有機酸で形成したものである。本明細書に記載の化合物の全ては、活性で有用であるが、特定グループの化合物が特に興味深く、好ましい。以下に示すリストに、好ましい化合物の幾つかのグループを記載する。なお、各リストのそれぞれを他のリストのものと組合せることにより、該リスト以外の、好ましい化合物のより広いあるいはより狭いグループを創作しうることが理解されよう。 a）Ｒが水素 b）ＲがＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはＣ₅−Ｃ₆シクロアルキル c）Ｒが水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキル d）Ｒが水素またはセカンダリーＣ₁−Ｃ₆アルキル e）Ｒ¹が水素 f）Ｒ₁が水素、ハロ、アルキルまたはアルコキシ g）Ｒ²が水素またはメチル h）Ｒ²が水素 i）m、nおよびoの合計数は２〜４ j）Ｒ³とＲ⁴がそれらが結合する窒素原子と共に合して、１−ピロリジニル、１−ピペラジニルまたは１−ピペリジニルを形成 k）Ｒ³，Ｒ⁴と窒素原子で形成される複素環式基上の置換基がフェニル、ナフチルまたは(フェニルもしくはナフチル)(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル) l）Ｒ³，Ｒ⁴と窒素原子で形成される複素環式基上の置換基がアミノ、またはモノもしくはジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ m）Ｒ³，Ｒ⁴と窒素原子で形成される複素環式基上の置換基が−ＮＨ−Ｙ−Ｒ⁵ n)Ｙがカルボニルまたはスルホニル o）Ｙがアミノカルボニルまたはオキシカルボニル p）Ｒ⁵がアルキルまたはシクロアルキル q）Ｒ⁵がアダマンチルまたはノルボルニル r）Ｒ⁵がフェニル、ナフチルまたは(フェニルもしくはナフチル)(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル) s）Ｒ⁵が１〜３個のヒドロキシ基で置換 t）Ｒ⁵が１〜３個のヒドロキシ基で置換されたアダマンチル u）Ｒ⁵が１〜３個のヒドロキシ基で置換されたシクロアルキル v）化合物が医薬的に許容しうる塩合成本発明化合物は、周知の化合物である、所定のＲ¹置換基を有する１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸から製造される。かかる合成の基本反応は、インダゾールカルボン酸と、連結基および−Ｎ(Ｒ³)(Ｒ⁴)基から構成されるアミン化合物間のカルボキサミドの形成である。かかるアミド形成は、通常の方法で、たとえばいずれかの不活性溶媒中、中温にて、活性化剤として１,１'−カルボニルジイミダゾールを用いることにより、容易に行なわれる。約０〜５０℃の温度、通常好ましくは周囲温度で実施する方法では、テトラヒドロフランが一般に便利で好ましい溶媒である。アミン反応体の合成は通常であるが、その理由は、該反応体が慣用のもので容易に反応する単位(units)から作られるからである。遊離のアミノ基、ヒドロキシ基等を有する反応体は、反応中常法により保護しておく必要があり、また保護基は生成物の単離の前に脱離されることが理解されよう。さらに、頻繁なＲ³およびＲ⁴基を合せた複素環式基上の置換基は便宜的に、第２段階として、かかる複素環式基とたとえばアロイルハライドとの反応によって、たとえばベンゾイルまたはナフチルカルボニル置換基として付加することができる。同様に、反応体として置換スルホニルハライドを使用することにより、Ｙがスルホニルである置換スルホンアミド置換基を形成しうる。一般に、分子の残部を合成した後に、第２段階でＲ置換基を付加することが好ましい。水素化ナトリウムなどの極めて強い塩基の存在下で、所定のＲ置換基の沃素−置換誘導体との反応によって、所望の生成物が容易に得られる。反応は、約０℃〜周囲温度範囲の冷却温度にて最適に実施され、またジメチルホルムアミドが好ましい溶媒であることが少なくない。下記実施例３７および３８で例示される、本発明の特に好ましい方法により、予想外にも簡単な方法で、ヒドロキシ−置換Ｒ⁵基を有する式Ｉの化合物が得られる。当業者であれば、出発化合物のヒドロキシ基を保護して、望ましくないポリマー物質の形成を防止しなければならないことを予期するであろう。しかしながら、下記の実施例によれば、未保護のヒドロキシ化合物の反応がすばらしい収量および純度でスムーズに進行することが明らかである。方法はプロトン性溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムおよび二塩化エチレンなどのハロゲン化アルカン類; ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドなどのアミド類 ; およびジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類中、約０〜８０℃、好ましくは周囲温度〜約６０℃の温度にて実施しうる。水分あるいは酸素からの特別な保護の必要はない。アミド結合の形成を助成するのに、好ましいカップリング剤はカルボニルジイミダゾールであるが、普通に用いられている、特にペプチド化学で使用されているようないずれのカップリング剤も使用できる。かかるカップリング剤については、たとえば、グロスおよびマイエンホファー著「Ｔhe Ｐeptides」(アカデミック・プレス、１９７９年、２章）参照。本発明化合物の合成に関する他の情報は、以下に示す製造実施例から得ることができる。当業者であれば、以下の実施例があくまで実例であって、徹底的なものでないこと、および製造法について多数の有用な改変を成しうることが理解されよう。実施例１Ｎ−[２−(１−ピペリジニル)エチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の製造２５mlのテトラヒドロフラン中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(０.７７８g、４.８ミリモル)の溶液に、１,１'−カルボニル−ジイミダゾール(０.７７８g、４.８ミリモル)を加える。この溶液を室温で３h(時間)撹拌する。これに、１−(２−アミノエチル)ピペリジン(０.６１５g、４.８ミリモル)を３.０mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液を滴下する。次いで、この溶液を室温で１８ h撹拌し、蒸発し、水希釈する。酢酸エチルで抽出後、水および塩水洗浄を行って１.１４gの低融点固体を得る。酢酸エチル／メタノールより、塩酸塩として結晶化を行って、０.４０７gの無色結晶を得る。m.p.２５２℃。質量スペクトル: m⁺＝２７３。元素分析(Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＣlＮ₄Ｏとして) 理論値: Ｃ５８.３４、Ｈ６.８５、Ｎ１８.１４実測値: Ｃ５８.５７、Ｈ６.９７、Ｎ１８.０２実施例２Ｎ−[２−(１−ピペリジニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の製造実施例１の遊離塩基の一部(１.４１g、５.１７ミリモル)を、３５mlのジメチルホルムアミド中室温にて撹拌し、その間に、水素化ナトリウム(０.２０７g、５.１７ミリモル、６０％鉱油分散体として)を加える。室温で４h撹拌後、反応混合物を氷浴で１５℃まで冷却し、２−ヨードプロパン(０.５７ml、５.７ミリモル)を滴下する。得られる混合物を室温で１８h撹拌し、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル溶液を１０％炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗った後、蒸発を行って１.７６gの油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、塩化メチレン／メタノール(８５／１５)]を行い、１.３５gの油状物を得る。酢酸エチル／メタノールより、塩酸塩として結晶化を行って、１.１０９gの無色結晶を得る。m.p.＞２５０℃。質量スペクトル: m⁺＝３１４。元素分析(Ｃ₁₈Ｈ₂₇ＣlＮ₄Ｏとして) 理論値: Ｃ６１.６１、Ｈ７.７６、Ｎ１５.９７実測値: Ｃ６１.８５、Ｈ７.７９、Ｎ１５.９８実施例３Ｎ−[３−(１−ピペリジニル)プロピル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製造実施例１の記載と同様な操作を行なう。以下に示す量を用いる。１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(０.６５g、４ミリモル)、１,１'−カルボニルジイミダゾール(０.６５g、４ミリモル)および１−(３−アミノプロピル)ピペリジン(０. ５７g、４ミリモル)。酢酸エチル抽出物を蒸発して、０.９０６gの油状物とする。フラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム(１００／１０／０.５)]を行い、０.４５７gの油状物を得る。質量スペクトル: m⁺＝２８７。実施例４Ｎ−[３−(１−ピペリジニル)プロピル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の製造実施例２の記載と同様な操作を行なう。以下に示す量を用いる。実施例３からの生成物(０.４５７g、１.６ミリモル)、水素化ナトリウム(０.０６４g、１.６ミリモル、６０％鉱油分散体として)および２−ヨードプロパン(０.１８ml、１. ７６ミリモル)。フラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム(１００／２.５／０.５)]を行い、０.３６６gの油状物を得る。酢酸エチル／メタノールより、塩酸塩として結晶化を行って、０ .１４５gの無色結晶を得る。m.p.１５６〜１５８℃。質量スペクトル: m⁺＝３２９。元素分析(Ｃ₁₉Ｈ₂₉ＣlＮ₄Ｏとして) 理論値: Ｃ６２.５４、Ｈ８.０１、Ｎ１５.３５実測値: Ｃ６２.６９、Ｈ７.９１、Ｎ１５.６０実施例５Ｎ−[４−(１−ピペリジニル)ブチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製造２０mlのジメチルホルムアミド中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(０. ７４５g、４.６ミリモル)の溶液に、１,１'−カルボニルジイミダゾール(０.７４５g、４.６ミリモル)を加える。この混合物を室温で４h撹拌し、これに、１− (４−アミノブチル)ピペリジン(０.７１８g、４.６ミリモル)を３mlのジメチルホルムアミドに溶解した溶液を滴下する。次いで、この溶液を室温で１８h撹拌し、揮発物を蒸発し、残渣を水で希釈する。酢酸エチルで抽出後、水および塩水洗浄を行い、１.４０gの油状物を得る。これは次反応での使用に十分純粋であった。質量スペクトル: m⁺＝３０１。実施例６Ｎ−[４−(１−ピペリジニル)ブチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド・シュウ酸塩の製造実施例２の記載と同様な操作を行なう。以下に示す量を用いる。実施例５からの生成物(１.４０g、４.６６ミリモル)、水素化ナトリウム(０.１９０g、４.６６ミリモル、６０％鉱油分散体として)および２−ヨードプロパン(０.５２ml、５.１３ミリモル)。酢酸エチル抽出物より、１.４８gの油状物を得る。２−プロパノールより、シュウ酸塩として２回の結晶化を行って、０.４１gの無色結晶を得る。m.p.１４３℃。質量スペクトル: m⁺＝３４３。元素分析(Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₅として) 理論値: Ｃ６１.０９、Ｈ７.４６、Ｎ１２.９５実測値: Ｃ６１.０５、Ｈ７.５１、Ｎ１３.０２製造１１−(２−アミノエチル)−４−ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジンの製造４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン(１５.２g、８０ミリモル)、重炭酸ナトリウム(９.５４g、１１０ミリモル)、３１０mlのテトラヒドロフランおよび１５５mlの水の冷(１０℃)撹拌混合物に、クロロギ酸ベンジル(１４.０ml、９８ミリモル)を滴下する。得られる混合物を５〜１０℃で２h撹拌する。反応混合物を１０００mlの水に注ぐ。酢酸エチルで抽出、塩水で洗浄、乾燥および酢酸エチルの蒸発を行って、粘稠油状物を得る。ヘキサンと共にトリチュレートして、１８ .５６gの固体を得る。m.p.７４〜７６℃。質量スペクトル: m⁺＝３２４。上記中間体（１８.５g、５７ミリモル）を３００mlの１,２−ジクロロエタン中で撹拌し、氷浴で５℃まで冷却し、その間、クロロギ酸１−クロロエチル(１２.３ml、１１４ミリモル)を滴下する。室温で１h撹拌後、１,２−ジクロロエタンを蒸発して、残渣を得る。残渣に３００mlのメタノールを加え、溶液を還流温度で１h加熱する。メタノールの蒸発、酢酸エチル３００mlの添加および濾過を行い、１５.６７gの黄色固体を得る。m.p.１７８℃。質量スペクトル: m⁺＝２３５。上記中間体(２.０７g、７.６ミリモル)、Ｎ−(２−ブロモエチル)フタルイミド(１.９４g、７.６ミリモル)および炭酸ナトリウム(２.８３g、２６.６ミリモル)を共に、４０mlのジメチルホルムアミド中、１００℃にて１８h加熱する。ジメチルホルムアミドの蒸発、水で希釈および酢酸エチルで抽出、次いで水洗浄、塩水洗浄および乾燥を行い、蒸発後に３.１５gの固体を得る。エタノールより結晶化して、１.５８gの無色結晶を得る。m.p.１５９〜１６１℃。質量スペクトル : m⁺＝４０７。元素分析(Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄として) 理論値: Ｃ５７.８０、Ｈ６.１８、Ｎ１０.３１実測値: Ｃ５７.７１、Ｈ６.３２、Ｎ１０.２０上記で製造した中間体(１１.９g、２９.２ミリモル)を６００mlのエタノール中で撹拌し、その間、１５.８mlのヒドラジン水和物を加える。この混合物を還流温度で４h加熱する。冷却後、沈澱物を濾過し、濾液を蒸発して残渣を得る。この残渣に、２５０mlの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を注意深く加えた後、溶液が飽和になるまで、塩化ナトリウム固体を加える。ジエチルエーテルで繰返して抽出を行い、乾燥および蒸発して８.１９gの油状物を得る。質量スペクトル: m⁺＝２７８。実施例７Ｎ−[２−(４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ピペリジニル)エチル] −１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製造実施例５の記載と同様な操作を行なう。以下に示す量を用いる。１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(４.７０g、２９ミリモル)、１,１'−カルボニルジイミダゾール(４.７０g、２９ミリモル)および製造１からの中間体(８.１０g、２９ミリモル)。酢酸エチル抽出物を蒸発して、１１．１７gの固体を得る。これは次反応での使用に十分純粋であった。m.p.１８４〜１８７℃。質量スペクトル: m⁺ ＝４２２。実施例８Ｎ−[２−(４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ピペリジニル)エチル] −１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド・シュウ酸塩の製造実施例２の記載と同様な操作を行なう。以下に示す量を用いる。実施例７からの生成物(１１.１g、２６.３ミリモル)、水素化ナトリウム(１.０５g、２６.３ミリモル、６０％鉱油分散体として)および２−ヨードプロパン(２.９０ml、２９ミリモル)。フラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、塩化メチレン／メタノール(９５／５)]を行って、１０.６０gの油状物を得る。酢酸エチル／メタノールより、シュウ酸塩として結晶化を行って無色結晶を得る。m.p.１４９〜１５１℃。質量スペクトル: m⁺＝４６３。元素分析(Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₇として）理論値: Ｃ６０.７５、Ｈ６.３７、Ｎ１２.６５実測値: Ｃ６０.５３、Ｈ６.３７、Ｎ１２.４７実施例９Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)エチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製造実施例１の記載と同様な操作を行なう。以下に示す量を用いる。１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(０.６５g、４ミリモル)、１,１'−カルボニルジイミダゾール(０.６５g、４ミリモル)および１−(２−アミノエチル)ピロリジン(０.４５８g、４ミリモル)。酢酸エチル抽出物を蒸発して、０.７５４gの油状物とする。フラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム(１００／１０／０.５)]を行い、０.４２１gの油状物を得る。質量スペクトル: m⁺＝２５８。実施例１０Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の製造実施例２の記載と同様な操作を行なう。以下に示す量を用いる。実施例９からの生成物(０.４２１g、１.６３ミリモル)、水素化ナトリウム(０.０６５g、１. ６３ミリモル、６０％鉱油分散体として)および２−ヨードプロパン(０.１８ml 、１.７７ミリモル)。酢酸エチル抽出物を蒸発して、０.５２６gの油状物とする。フラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム(１００／５／０.５)]を行なって、０.３８５gの油状物を得る。酢酸エチル／メタノールより、塩酸塩として結晶化を行い、０.１９７gの無色結晶を得る。m.p.２１０〜２１２℃。質量スペクトル: m⁺＝３００。元素分析(Ｃ₁₇Ｈ₂₅ＣlＮ₄Ｏとして) 理論値: Ｃ６０.６１、Ｈ７.４８、Ｎ１６.６３実測値: Ｃ６０.４４、Ｈ７.２１、Ｎ１６.５８製造２Ｎ−(２−アミノエチル)ヘキサメチレンイミンの製造ヘキサメチレンイミン(５.７ml、５０ミリモル)、Ｎ−(２−ブロモエチル)フタルイミド(１２.７g、５０ミリモル)および炭酸ナトリウム(１３.３g、１２５ミリモル)を共に、２５０mlのジメチルホルムアミド中、１００℃にて１８h加熱する。ジメチルホルムアミドの蒸発、水で希釈および酢酸エチルで抽出を行った後、水洗浄、塩水洗浄および乾燥を行い、蒸発後に１２.７１gの油状物を得る。２−プロパノールより、トシレート塩として結晶化を行って、１３.２９gの無色結晶を得る。m.p.１８０〜１８２℃。質量スペクトル: m⁺＝２７２。元素分析(Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₅Ｓとして) 理論値: Ｃ６２.１４、Ｈ６.３５、Ｎ６.３０実測値: Ｃ６２.３７、Ｈ６.１９、Ｎ６.３５上記中間体(遊離塩基として)(３.３３g、１２.２ミリモル)を２２０mlのエタノール中で撹拌し、その間、５.０mlのヒドラジン水和物を加える。この混合物を還流温度で４h加熱する。冷却後、混合物を濾過し、濾液を蒸発して残渣とする。この残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で注意深く希釈した後、ジエチルエーテルで抽出、乾燥および蒸発を行って、１.３３gの油状物を得る。この物質は、次反応での使用に好適である。実施例１１Ｎ−[２−(１−ヘキサメチレンイミニル)エチル]−１Ｈ−インダゾール−３− カルボキサミドの製造実施例５の記載と同様な操作を行なう。以下に示す量を用いる。製造２からの中間体(１.３３g、９.３ミリモル)、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１. ５１g、９.３ミリモル)および１,１'−カルボニルジイミダゾール(１.５１g、９ .３ミリモル)。酢酸エチル抽出物を蒸発して、固体とする。シクロヘキサンの添加および濾過を行って、２.４６gの固体を得る。m.p.１０４〜１１５℃。質量スペクトル: m⁺＝２８７。実施例１２Ｎ−[２−(１−ヘキサメチレンイミニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ −インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の製造実施例２の記載と同様な操作を行なう。以下に示す量を用いる。実施例１１からの生成物(２.４５g、８.５５ミリモル)、水素化ナトリウム(０.３４２g、８. ５５ミリモル、６０％鉱油分散体として)および２−ヨードプロパン(０.９４ml 、９.４ミリモル)。酢酸エチル抽出物を蒸発して、３.０gの油状物とする。フラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、塩化メチレン／メタノール(８５／１５ )]を行って、１.３９gの油状物を得る。酢酸エチル／メタノールより、塩酸塩として結晶化を行い、１.０５gの無色結晶を得る。m.p.２１６〜２１８℃。質量スペクトル: m⁺＝３２８。元素分析(Ｃ₁₉Ｈ₂₉ＣlＮ₄Ｏとして) 理論値: Ｃ６２.５４、Ｈ８.０１、Ｎ１５.３５実測値: Ｃ６２.５２、Ｈ８.０９、Ｎ１５.４８実施例１３Ｎ−[２−(４−モルホリニル)エチル]−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製造実施例１の記載と同様な操作を行なう。以下に示す量を用いる。１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(０.６５g、４ミリモル)、１,１'−カルボニルジイミダゾール(０.６５g、４ミリモル)および４−(２−アミノエチル)モルホリン(０.５２ml、４ミリモル)。酢酸エチル抽出物を蒸発して、０.４６８gの固体とする。酢酸エチルより結晶化して、０.２６７gの無色結晶を得る。質量スペクトル: m⁺ ＝２７４。実施例１４Ｎ−[２−(４−モルホリニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の製造実施例２の記載と同様な操作を行なう。以下に示す量を用いる。実施例１３からの生成物(０.２６７g、０.９７ミリモル)、水素化ナトリウム(０.０４０g、０ .９７ミリモル、６０％鉱油分散体として)および２−ヨードプロパン(０.１０７ ml、１.０７ミリモル)、酢酸エチル抽出物を蒸発して、０.３２４gの油状物とする。酢酸エチル／メタノールより、塩酸塩として２回の結晶化を行い、０.１２２gの無色結晶を得る。m.p.２０１〜２０３℃。質量スペクトル: m⁺＝３１６。元素分析(Ｃ₁₇Ｈ₂₅ＣlＮ₄Ｏ₂として) 理論値: Ｃ５７.８７、Ｈ７.１４、Ｎ１５.８８実測値: Ｃ５７.７１、Ｈ７.０４、Ｎ１６.０７製造３１−(２−アミノエチル)−４−ベンジルピペラジンの製造１−ベンジルピペラジン(８.８１g、５０ミリモル)、Ｎ−(２−ブロモエチル) フタルイミド(１２.７g、５０ミリモル)および炭酸ナトリウム(１３.２５g、１２５ミリモル)を共に、２５０mlのジメチルホルムアミド中、１００℃にて１８h 加熱する。ジメチルホルムアミドの蒸発、水で希釈および酢酸エチルで抽出を行った後、水洗浄、塩水洗浄および乾燥を行い、蒸発後に１８.４７gの油状物を得る。メタノールより、ジ塩酸塩として結晶化を行い、８.７０gの無色結晶を得る。m.p.＞２５０℃。質量スペクトル: m⁺＝３４９。元素分析(Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｃl₂Ｎ₃Ｏ₂として) 理論値: Ｃ５９.７２、Ｈ５.９７、Ｎ９.９５実測値: Ｃ６０.０４、Ｈ６.００、Ｎ１０.０４上記中間体(８.４８g、２０ミリモル)を４００mlのエタノール中で撹拌し、その間、１０.０mlのヒドラジン水和物を加える。この混合物を還流温度で４h加熱する。冷却後、混合物を濾過し、濾液を蒸発して残渣とする。この残渣を３００ mlの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で注意深く希釈した後、ジエチルエーテルで抽出、乾燥および蒸発を行って、３.６９gの油状物を得る。質量スペクトル: m⁺＝２１９。実施例１５Ｎ−[２−(４−ベンジル−１−ピペラジニル)エチル]−１Ｈ−インダゾール− ３−カルボキサミドの製造実施例５の記載と同様な操作を行なう。以下に示す量を用いる。１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(２.７２g、１６.７ミリモル)、１,１'−カルボニルジイミダゾール(２.７２g、１６.７ミリモル)および製造３からの中間体(３.６８g 、１６.７ミリモル)。酢酸エチル抽出物を蒸発して、５.７２gの固体とする。質量スペクトル: m⁺＝３６４。実施例１６Ｎ−[２−(４−ベンジル−１−ピペラジニル)エチル]−１−(２−プロピル)− １Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド・ジ塩酸塩の製造実施例２の記載と同様な操作を行なう。以下に示す量を用いる。実施例１５からの生成物(５.７２g、１５.７ミリモル)、水素化ナトリウム(０.６３０g、１５ . ７ミリモル、６０％鉱油分散体として)および２−ヨードプロパン(１.７３ml、１.７３ミリモル)。酢酸エチル抽出物を蒸発して、７.２４gの油状物とする。フラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、塩化メチレン／メタノール(９３／７ )]により、２.８５gの油状物を得る。２−プロパノールより、ジ塩酸塩として結晶化を行い、無色結晶を得る。m.p.２４２℃。質量スペクトル: m⁺＝４０５。元素分析(Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｃ₁₂Ｎ₅Ｏとして) 理論値: Ｃ６０.２５、Ｈ６.９５、Ｎ１４.６４実測値: Ｃ６０.０４、Ｈ７.０１、Ｎ１４.５３実施例１７Ｎ−[２−(１−ピペラジニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製造遊離塩基の実施例１６からの生成物(２.３５g、５.８ミリモル)を、エタノール溶液中、５％Ｐd／Ｃの存在下水素ガスと反応させる(４０℃／１８h／６０ＰＳＩ)。触媒の濾去後、エタノールを蒸発して、１.４９gの油状物とする。フラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム(１００／１５／０.５)]により、０.９５１gの油状物を得る。質量スペクトル: m⁺＝３１５。実施例１８Ｎ−[２−(４−ベンゾイル−１−ピペラジニル)エチル]−１−(２−プロピル) −１Ｈ−インダゾール−３１５カルボキサミド・シュウ酸塩の製造実施例１７からの生成物(０.３１５g、１ミリモル)およびトリエチルアミン( ０.１４６ml、１.０５ミリモル)を、１０.０mlのテトラヒドロフラン中で撹拌し、氷浴で少しの間冷却する。混合物に塩化ベンゾイル(０.１１６ml、１ミリモル )を滴下し、得られる混合物を室温で１８h撹拌し、濾過し、蒸発して油状物とする。酢酸エチル／メタノールより、シュウ酸塩として結晶化を行い、０.２８４g の無色結晶を得る。m.p.１０５℃。質量スペクトル: m⁺＝４１９。正確な質量理論値４１９.２３２１; 実測値４１９.２３１５。製造４１−(２−アミノエチル)−４−ベンジルピペリジンの製造４−ベンジルピペリジン(５.３０ml、３０ミリモル)、Ｎ−(２−ブロモエチル )フタルイミド(７.６g、３０ミリモル)および炭酸ナトリウム(７.９５g、７５ミリモル)を共に、１５０mlのジメチルホルムアミド中、１００℃にて１８h加熱する。ジメチルホルムアミドの蒸発、水で希釈および酢酸エチルで抽出を行った後、水洗浄、塩水洗浄および乾燥を行い、蒸発後に１１.６１gの油状物を得る。エタノールより、トシレート塩として結晶化を行い、１０.３９gの無色結晶を得る。m.p.１９４〜１９６℃。質量スペクトル: m⁺＝３４８。元素分析(Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓとして) 理論値: Ｃ６６.９０、Ｈ６.２０、Ｎ５.３８実測値: Ｃ６６.６８、Ｈ６.４０、Ｎ５.１６遊離塩基の上記中間体(５.０５g、１４ミリモル)を２２５mlのエタノール中で撹拌し、その間、５.０mlのヒドラジン水和物を加える。この混合物を還流温度で４h加熱する。冷却後、混合物を濾過し、濾液を蒸発して残渣とする。この残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で注意深く希釈した後、ジエチルエーテルで抽出、乾燥および蒸発を行って、３.１３gの油状物を得る。質量スペクトル: m⁺＝２１８。実施例１９Ｎ−[２−(４−ベンジル−１−ピペリジニル)エチル]−１Ｈ−インダゾール− ３−カルボキサミドの製造実施例５の記載と同様な操作を行なう。以下に示す量を用いる。１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１.６２g、１０ミリモル)、１,１'−カルボニルジイミダゾール(１.６２g、１０ミリモル)および製造４からの中間体(２.１８g、１０ミリモル)。酢酸エチル抽出物を蒸発して固体とする。シクロヘキサンの添加および濾過により、３.５２gの固体を得る。質量スペクトル: m⁺＝３６３。実施例２０Ｎ−[２−(４−ベンジル−１−ピペリジニル)エチル]−１−(２−プロピル)− １Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド・シュウ酸塩の製造実施例２の記載と同様な操作を行なう。以下に示す量を用いる。実施例１９からの生成物(３.５０g、９.７ミリモル)、水素化ナトリウム(０.３９０g、９.７ミリモル、６０％鉱油分散体として)および２−ヨードプロパン(１.０７ml、１０.７ミリモル)。酢酸エチル抽出物を蒸発して、４.３０gの油状物とする。フラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、塩化メチレン／メタノール(９３／７)] により、２.５２gの油状物を得る。エタノールより、シュウ酸塩として結晶化を行い、２.５１gの無色結晶を得る。m.p.１４９℃。質量スペクトル: m⁺＝４０４。元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₅として) 理論値: Ｃ６５.５７、Ｈ６.９３、Ｎ１１.３３実測値: Ｃ６５.３２、Ｈ６.８６、Ｎ１１.４８製造５２−(２−アミノエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンの製造１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン(３.７６ml、３０ミリモル)、Ｎ−( ２−ブロモエチル)フタルイミド(７.６g、３０ミリモル)および炭酸ナトリウム( ８.０g、７５ミリモル)を共に、１５０mlのジメチルホルムアミド中、１００℃ にて１８h加熱する。ジメチルホルムアミドの蒸発、水で希釈および酢酸エチルで抽出を行った後、水洗浄、塩水洗浄および乾燥を行い、蒸発後に１０.４６gの油状物を得る。エタノールより、トシレート塩として結晶化を行い、１０.３０g の無色結晶を得る。m.p.１９６〜１９８℃。質量スペクトル: m⁺＝３０６。元素分析(Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₅Ｓとして) 理論値: Ｃ６５.２６、Ｈ５.４８、Ｎ５.８５実測値: Ｃ６５.３７、Ｈ５.４５、Ｎ５.９５遊離塩基の上記中間体(３.０６g、１０ミリモル)を２００mlのエタノール中で撹拌し、その間、５.０mlのヒドラジン水和物を加える。この混合物を還流温度で４h加熱する。冷却後、混合物を濾過し、濾液を蒸発して残渣とする。この残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で注意深く希釈した後、ジエチルエーテルで抽出、乾燥および蒸発を行って、１.６２gの油状物を得る。質量スペクトル: m⁺＝１７６。実施例２１Ｎ−[２−(１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル)エチル]−１Ｈ −インダゾール−３−カルボキサミドの製造実施例５の記載と同様な操作を行なう。以下に示す量を用いる。１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(１.４９g、９.２ミリモル)、１,１'−カルボニルジイミダゾール(１.４９g、９.２ミリモル)および製造５からの中間体(１.６２g、９ .２ミリモル)。酢酸エチル抽出物を蒸発して固体とする。シクロヘキサンの添加および濾過により、２.７３gの固体を得る。質量スペクトル: m⁺＝３２１。実施例２２Ｎ−[２−(１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル)エチル]−１−( ２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド・シュウ酸塩の製造実施例２の記載と同様な操作を行なう。以下に示す量を用いる。実施例２１からの生成物(２.７０g、８.５ミリモル)、水素化ナトリウム(０.３４０g、８.５ミリモル、６０％鉱油分散体として)および２−ヨードプロパン(０.９４ml、９. ４ミリモル)。酢酸エチル抽出物を蒸発して、３.２８gの油状物とする。フラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、塩化メチレン／メタノール(９７／３)]により、２.６２gの油状物を得る。エタノールより、シュウ酸塩として結晶化を行い、２.４７gの無色結晶を得る。m.p.１９１℃。質量スペクトル: m⁺＝３６２。元素分析(Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₅として) 理論値: Ｃ６３.７０、Ｈ６.２４、Ｎ１２.３８実測値: Ｃ６３.９６、Ｈ６.４７、Ｎ１２.２６実施例２３Ｎ−[２−(４−アミノ−１−ピペリジニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド・ジシュウ酸塩の製造遊離塩基の実施例８からの生成物(８.７１g、１８.８ミリモル)を、エタノール溶液中、５％Ｐd／Ｃの存在下で水素ガスと反応させる(２５℃／１８h／６０ＰＳＩ)。触媒の濾去後、エタノールを蒸発して５.０gの油状物とする。メタノール／水より、ジシュウ酸塩として結晶化を行い、無色の結晶を得る。m.p.２３２℃。質量スペクトル: m⁺＝３２９。元素分析(Ｃ₂₂Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₉として) 理論値: Ｃ５１.８６、Ｈ６.１３、Ｎ１３.７５実測値: Ｃ５１.６１、Ｈ６.０４、Ｎ１３.４８実施例２４Ｎ−[２−(４−メチルスルホニルアミノ−１−ピペリジニル)エチル]−１−( ２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド・シュウ酸塩の製造遊離塩基の実施例２３からの生成物(０.３３０g、１ミリモル)およびトリエチルアミン(０.１５ml、１.０５ミリモル)を、１０.０mlのテトラヒドロフラン中で撹拌し、氷浴で少しの間冷却する。混合物に塩化メタンスルホニル(０.０８ml 、１ミリモル)を滴下し、得られる混合物を室温で１８h撹拌する。混合物を濾過し、濾液を蒸発して０.４０１gの油状物とする。フラッシュクロマトグラフィー [シリカゲル、塩化メチレン／メタノール(９０／１０)]により、０.１４７gの油状物を得る。酢酸エチル／メタノールより、シュウ酸塩として結晶化を行い、０ .１４９gの無色結晶を得る。m.p.２０４℃。質量スペクトル: m⁺＝４０７。正確な質量理論値４０８.２０６９; 実測値４０８.２０６６。実施例２５Ｎ−[２−(４−ベンゾイルアミノ−１−ピペリジニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド・シュウ酸塩の製造遊離塩基の実施例２３からの生成物(０.３３０g、１ミリモル)およびトリエチルアミン(０.１５ml、１.０５ミリモル)を、１０.０mlのテトラヒドロフラン中で撹拌し、氷浴で少しの間冷却する。混合物に塩化ベンゾイル(０.１１６ml、１ミリモル)を滴下し、得られる混合物を室温で１８h撹拌し、濾過し、濾液を蒸発して０.４９８gの油状物とする。酢酸エチル／メタノールより、シュウ酸塩として結晶化を行い、０.２６５gの無色結晶を得る。m.p.１３０℃。質量スペクトル : m⁺＝４３３。元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₆として) 理論値: Ｃ６１.９４、Ｈ６.３５、Ｎ１３.３８実測値: Ｃ６１.７３、Ｈ６.３５、Ｎ１３.３３実施例２６Ｎ-[２-(４-ベンジルカルボニルアミノ-１-ピペリジニル)エチル]-１-(２-プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド・シュウ酸塩の製造遊離塩基の実施例２３からの生成物(０.３１０g、０.９４ミリモル)およびトリエチルアミン(０.１３ml、０.９４ミリモル)を、１０.０mlのテトラヒドロフラン中で撹拌し、氷浴で少しの間冷却する。混合物に塩化フェニルアセチル(０. １２ml、０.９４ミリモル)を滴下し、得られる混合物を室温で１８h撹拌し、濾過し、濾液を蒸発して油状物とする。酢酸エチル／メタノールより、シュウ酸塩として結晶化を行い、０.１７６gの無色結晶を得る。m.p.１６８℃。質量スペクトル: m⁺＝４４７。元素分析(Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₆として) 理論値: Ｃ６２.５６、Ｈ６.５６、Ｎ１３.０３実測値: Ｃ６２.６１、Ｈ６.６５、Ｎ１２.８３実施例２７Ｎ−[２−(４−(１−アダマンチルカルボニルアミノ)−１−ピペリジニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド・シュウ酸塩の製造遊離塩基の実施例２３からの生成物(０.３３０g、１ミリモル)およびトリエチルアミン(０.１５ml、１.０５ミリモル)を、１０.０mlのテトラヒドロフラン中で撹拌し、氷浴で少しの間冷却する。混合物に塩化１−アダマンチルカルボニル (０.１９９g、１ミリモル)を少量づつ加え、得られる混合物を室温で１８h撹拌し、濾過し、濾液を蒸発して０.５６５gの油状物とする。酢酸エチル／メタノールより、シュウ酸塩として結晶化を行い、０.２６７gの無色結晶を得る。m.p.２２８℃。質量スペクトル: m⁺=４９１。元素分析(Ｃ₃₁Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₆として) 理論値: Ｃ６４.０１、Ｈ７.４５、Ｎ１２.０４実測値: Ｃ６３.８９、Ｈ７.５３、Ｎ１２.１２実施例２８Ｎ−[２−(４−アセチルアミノ−１−ピペリジニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド・シュウ酸塩の製造遊離塩基の実施例２３からの生成物(０.３３０g、１ミリモル)およびトリエチルアミン(０.１５ml、１.０５ミリモル)を、１０.０mlのテトラヒドロフラン中で撹拌し、氷浴で少しの間冷却する。混合物に塩化アセチル(０.０７１ml、１ミリモル)を滴下し、得られる混合物を室温で１８h撹拌し、濾過し、濾液を蒸発して０.３６０gの油状物とする。酢酸エチル／メタノールより、シュウ酸塩として結晶化を行い、０.２４３gの無色結晶を得る。m.p.１７６℃。質量スペクトル: m⁺＝３７１。元素分析(Ｃ₂₂Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₆として) 理論値: Ｃ５７.２５、Ｈ６.７７、Ｎ１５.１７実測値: Ｃ５６.９５、Ｈ６.７４、Ｎ１４.９９実施例２９Ｎ−[２−(４−プロピオニルアミノ−１−ピペリジニル)エチル]−１−(２− プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド・シュウ酸塩の製造遊離塩基の実施例２３からの生成物(０.３１０g、０.９４ミリモル)およびトリエチルアミン(０.１３ml、０.９４ミリモル)を、１０.０mlのテトラヒドロフラン中で撹拌し、氷浴で少しの間冷却する。混合物に塩化プロピオニル(０.０８ ml、０.９４ミリモル)を滴下し、得られる混合物を室温で１８h撹拌し、濾過し、濾液を蒸発して油状物とする。酢酸エチル／メタノールより、シュウ酸塩として結晶化を行い、０.１６８gの無色結晶を得る。m.p.１６９℃。質量スペクトル : m⁺＝３８５。元素分析(Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₆として) 理論値: Ｃ５８.０９、Ｈ６.９９、Ｎ１４.７３実測値: Ｃ５７.７９、Ｈ６.９３、Ｎ１４.４６実施例３０Ｎ−[２−(４−ブチリルアミノ−１−ピペリジニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド・シュウ酸塩の製造遊離塩基の実施例２３からの生成物(０.３３０g、１ミリモル)およびトリエチルアミン(０.１５ml、１.０５ミリモル)を、１０.０mlのテトラヒドロフラン中で撹拌し、氷浴で少しの間冷却する。混合物に塩化ブチリル(０.１ml、１ミリモル)を滴下し、得られる混合物を室温で１８h撹拌し、濾過し、濾液を蒸発して０ .３８９gの油状物とする。酢酸エチル／メタノールより、シュウ酸塩として結晶化を行い、０.１４９gの無色結晶を得る。m.p.１２２℃。質量スペクトル: m⁺＝３９９。元素分析(Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₆として）理論値: Ｃ５８.８８、Ｈ７.２１、Ｎ１４.３２実測値: Ｃ５８.６０、Ｈ７.１５、Ｎ１４.３０実施例３１Ｎ−[２−(４−バレリルアミノ−１−ピペリジニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの製造遊離塩基の実施例２３からの生成物(０.３３０g、１ミリモル)およびトリエチルアミン(０.１５ml、１.０５ミリモル)を、１０.０mlのテトラヒドロフラン中で撹拌し、氷浴で少しの間冷却する。混合物に塩化バレリル(０.１２ml、１ミリモル)を滴下し、得られる混合物を室温で１８h撹拌し、濾過し、濾液を蒸発して０.３８５gの油状物とする。ジエチルエーテルより結晶化を行い、０.１７６gの無色結晶を得る。m.p.１０７〜１０９℃。質量スペクトル: m⁺＝４１３。元素分析(Ｃ₂₃Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₂として) 理論値: Ｃ６６.８０、Ｈ８.５３、Ｎ１６.９３実測値: Ｃ６６.５９、Ｈ８.６６、Ｎ１７.０４実施例３２Ｎ−[２−(４−イソブチリルアミノ−１−ピペリジニル)エチル]−１−(２− プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド・シュウ酸塩の製造遊離塩基の実施例２３からの生成物(０.３３０g、１ミリモル)およびトリエチルアミン(０.１５ml、１.０５ミリモル)を、１０.０mlのテトラヒドロフラン中で撹拌し、氷浴で少しの間冷却する。混合物に塩化イソブチリル(０.１０ml、１ミリモル)を滴下し、得られる混合物を室温で１８h撹拌し、濾過し、濾液を蒸発して０.４１７gの油状物とする。２−プロパノールより、シュウ酸塩として結晶化を行い、０.１９４gの無色結晶を得る。m.p.１９３℃。質量スペクトル: m⁺＝３９９。元素分析(Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₆として) 理論値: Ｃ５８.８８、Ｈ７.２１、Ｎ１４.３０実測値: Ｃ５８.６０、Ｈ６.９５、Ｎ１４.１１実施例３３Ｎ-[２-(４−トリメチルアセチルアミノ-１-ピペリジニル)エチル]-１-(２-プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-カルボキサミド・シュウ酸塩の製造遊離塩基の実施例２３からの生成物(０.３３０g、１ミリモル)およびトリエチルアミン(０.１５ml、１.０５ミリモル)を、１０.０mlのテトラヒドロフラン中で撹拌し、氷浴で少しの間冷却する。混合物に塩化トリメチルアセチル(０.１２ ml、１ミリモル)を滴下し、得られる混合物を室温で１８h撹拌し、濾過し、濾液を蒸発して０.３８４gの油状物とする。２−プロパノールより、シュウ酸塩として結晶化を行い、０.２９７gの無色結晶を得る。m.p.１９４℃。質量スペクトル : m⁺＝４１３。元素分析(Ｃ₂₅Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₆として) 理論値: Ｃ５９.６３、Ｈ７.４１、Ｎ１３.９１実測値: Ｃ５９.４７、Ｈ７.６２、Ｎ１３.６３実施例３４Ｎ−[２−(４−ベンジルアミノカルボニルアミノ−１−ピペリジニル)エチル] −１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド・シュウ酸塩の製造遊離塩基の実施例２３からの生成物(０.３３０g、１ミリモル)を、８mlのテトラヒドロフラン中で撹拌し、氷浴で１０℃まで冷却する。混合物にベンジルイソシアネート(０.１２ml、１ミリモル)を滴下し、得られる混合物を室温で１.５h 撹拌し、蒸発して油状物とする。エタノールより、シュウ酸塩として結晶化を行い、０.３１９gの無色結晶を得る。m.p.１６８℃。質量スペクトル: m⁺＝４６３。正確な質量理論値４６３.２８２１; 実測値４６３.２８３８。実施例３５Ｎ−[２−(４−フェニルアミノカルボニルアミノ−１−ピペリジニル)エチル] −１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド・シュウ酸塩の製造遊離塩基の実施例２３からの生成物(０.３３０g、１ミリモル)を、８mlのテトラヒドロフラン中で撹拌し、氷浴で１０℃まで冷却する。混合物にフェニルイソシアネート(０.１１ml、１ミリモル)を滴下し、得られる混合物を室温で１.５h 撹拌し、蒸発して油状物とする。エタノールより、シュウ酸塩として結晶化を行い、０.２９９gの無色結晶を得る。m.p.１９８℃。質量スペクトル: m⁺＝４４９。元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₆として) 理論値: Ｃ６０.２１、Ｈ６.３６、Ｎ１５.６０実測値: Ｃ６０.４２、Ｈ６.６０、Ｎ１５.４７実施例３６Ｎ−[２−(４−(４−フルオロフェニルアミノカルボニルアミノ)−１−ピペリジニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド・シュウ酸塩の製造遊離塩基の実施例２３からの生成物(０.３３０g、１ミリモル)を、８mlのテトラヒドロフラン中で撹拌し、氷浴で１０℃まで冷却する。混合物に４−フルオロフェニルイソシアネート(０.１１ml、１ミリモル)を滴下し、得られる混合物を室温で１.５h撹拌し、濾過し、濾液を蒸発して油状物とする。酢酸エチル／メタノールより、シュウ酸塩として結晶化を行い、０.１４７gの無色結晶を得る。m. p.１５８℃。質量スペクトル: m⁺=４６６。元素分析(Ｃ₂₇Ｈ₃₃ＦＮ₆Ｏ₆として）理論値: Ｃ５８.２７、Ｈ５.９８、Ｎ１５.１０実測値: Ｃ５８.４８、Ｈ６.２３、Ｎ１４.９４実施例３７Ｎ−[２−(４−(３−ヒドロキシ−１−アダマンチルカルボニルアミノ)−１− ピペリジニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド・シュウ酸塩の製造１０mlのジメチルホルムアミド中の１.０７gの(５.４５ミリモル)の３−ヒドロキシ−１−アダマンチルカルボン酸および０.８８g(５.４５ミリモル)の１,１ '−カルボニルジイミダゾールの混合物を、周囲温度で２時間撹拌する。この溶液に、７mlのジメチルホルムアミド中の実施例２３の生成物１.８０g(５.４５ミリモル)を滴下する。反応液を１８時間撹拌し、次いで減圧濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、固体を濾別する。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン／メタノール＝９:１)に付して精製し、１.３０g(４７％)の所望生成物を泡状物で得る。さらに生成物を、２０mlのエタノール中の０.２３g(２.６２ミリモル)のシュウ酸で処理し、溶液を濃縮して、１.５１gのシュウ酸塩(ＬＳＮ３４３０３１)を得る。 ¹Ｈ-ＮＭＲ(５００ＭＨz、ＤＭＳＯ-d₆):d８.５１(t,１Ｈ)、８.１９(d,１Ｈ) 、７.９(br s,３Ｈ)、７.７８(d,１Ｈ)、７.４４(t,１Ｈ)、７.４０(d,１Ｈ)、７.２７(t,１Ｈ)、５.０６(m,１Ｈ)、３.８４(m,１Ｈ)、３.７２(m,２Ｈ)、３. ５２(m,２Ｈ)、３.２４(br t,２Ｈ)、３.０７(br t,２Ｈ)、２.１１(br s,２Ｈ) 、１.８２(m,４Ｈ)、１.６４(m,６Ｈ)、１.５５(m,１０Ｈ)、１.４８(br s,２Ｈ )。実施例３８Ｎ−[２−(４−(４−ヒドロキシ−１−アダマンチルカルボニルアミノ)−１− ピペリジニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド・シュウ酸塩の製造１０mlのジメチルホルムアミド中の０.５０g(２.５５ミリモル)の４−ヒドロキシ−１−アダマンチルカルボン酸および０.４４g(２.７１ミリモル)の１,１' −カルボニルジイミダゾールの混合物を、周囲温度で２時間撹拌する。この溶液に、７mlのジメチルホルムアミド中の実施例２３の生成物０.９０g(２.７５ミリモル)を滴下する。反応液を１８時間撹拌し、次いで減圧濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、固体を濾別する。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン／メタノール＝９:１)に付して精製し、０.７１g(５５％)の所望生成物を泡状物で得る。さらに５００mgの生成物を、１５mlのエタノール中の８８mgのシュウ酸で処理し、溶液を濃縮して、５８０mgのシュウ酸塩(ＬＳＮ３４３０３２)を得る。 ¹Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭＳＯ−d₆): d８.４７(t,１Ｈ)、８.１１(d,１Ｈ)、７.７５(d,１Ｈ)、７.４０(t,１Ｈ)、７.２８(d,１H)、７.２１(t,１Ｈ)、６.３(br s,３Ｈ)、５.０４(m,１Ｈ)、３.７４(m,１Ｈ)、３.５９(m,３Ｈ)、３. ４０(m,２Ｈ)、３.１３(m,２Ｈ)、３.１３(m,２Ｈ)、２.９５(m,２Ｈ)、１.９５ (d,２Ｈ)、１.６９(m,１３Ｈ)、１.４７(d,６Ｈ)、１.２５(d,２Ｈ)。処置本発明の代表的な化合物について、それらの５−ＨＴ₄受容体との相互作用を明らかにするため生理学的試験を行った。試験は、雄のウイスター(Ｗistar)・ラット(各体重２５０〜３００g)から新たに摘出した、食道平滑筋で行なう。ラットを頸部脱臼で殺し、食道を取出し、結合組織から切離す。縦プレパラートとして食道を用い、各ラットから２つのプレパラートを得る。組織の各端を糸で縛り、その下端を固定ガラス棒に結び、上端を力変換器に結ぶ。下記組成の変性クレブス(Ｋrebs)溶液１０mlを含有する器官浴に、組織を取付ける。組成(ミリモル): ＮaＣl １１８.２、ＫＣl ４.６、ＣaＣl₂・２Ｈ₂Ｏ１.６、ＫＨ₂ＰＯ₄１ .２、ＭgＳＯ₄１.２、ブドウ糖１０.０、およびＮaＨＣＯ₃２４.８。組織浴の溶液を３７℃に維持し、９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂で曝気する。組織を最適静止力１ g下に置き、１時間平衡状態とした後、薬物にさらす。モジュラー・インストルメンツ・インコーポレイテッド(ペンシルバニア州、マルバーン）の、センソテック(Ｓensotec)(オハイオ州、コロンブス)のモデルＭＢＬ５５１４−０２変換器を備えたモデルＭ４０００データ取得装置にて、力のグラム変化として、等長収縮を記録する。部分作用薬または拮抗薬を用いる実験のため、組織をビヒクルまたは拮抗薬といっしょに４５分間予備培養する。全ての薬物は毎日脱イオン水中で製造し、実験期間中氷上で保持する。組織を、１０^-7〜１０^-5Ｍのカルバミルコリンとの培養で収縮させ、次いで１０^-8〜１０^-10Ｍのセロトニンの添加で弛緩せしめる。かかる処置は、組織を収縮させ、かつカルバミルコリンによって起こる収縮を低減する。本発明化合物の添加は、セロトニン反応を拮抗し、かつ組織の見られる弛緩を低減する。各化合物の種々濃度における反復試験を実施し、弛緩曲線の２倍シフトを引起こす濃度を計算する。ここに、かかる濃度を負対数で報告する。それぞれの場合、データのＳＥＭを計算し、次いで各化合物について行った実施例の番号で、以下に表示する。化合物の実施例Ｎo． −Ｌog Ｋ_B １７.５±０.１(４) ２８.０±０.３(９) ４８.１±０.４(３) ６８.２±０.１(５) ８８.８±０.２(１５) １０７.７±０.１(３) １２８.０±０.６(４) １４７.６±０.２(７) １６８.０±０.３(６) １８７.５±０.４(４) ２０７.３±０.２(５) ２２８.０±０.３(４) ２３６.８± １ (４) ２４７.９±０.６(４) ２５８.６±０.２(８) ２６８.４±０.２(８) ２７９.９±０.４(６) ２８８.３±０.３(４) ２９８.５±０.２(３) ３０７.８±０.３(４) ３１７.７±０.４(４) ３２８.６±０.２(５) ３３８.５±０.３(３) ３４８.３±０.４(３) ３５８.０±０.２(３) ３６７.６±０.０５(３) ３７８.９３８８.７上記のデータから、本発明化合物は５−ＨＴ₄受容体に対し極めて高い親和性を有することが証明される。さらに、本発明化合物は、特に５−ＨＴ₄受容体において高い親和性を持つ、現公知の化合物であるシスアプライド(cisapride)と比較して、インビボでの有用な長期作用を有することが認められる。また、注目すべき点は、本発明化合物は、５−ＨＴ₄受容体での親和性が、他の受容体での他の活性よりも、顕著に効力を有することであり、選択性については、同じ結合力を達成するためには、１００倍もしくはなおそれ以上に及ぶ濃度差によって判明される。従って、本発明の方法は、５−ＨＴ₄受容体への影響、特に該受容体において拮抗薬効果を付与するのに極めて効力を有する。本発明方法は、５−ＨＴ₄受容体でのかかる効果を必要とする、あるいは５−ＨＴ₄受容体の機能不全または障害の治療または予防を必要とする被検者に、上述の化合物を有効量で投与することによって行なう。有効量は、本発明の意図において、所望の効果を付与、または上記障害の治療を付与するのに適する化合物量である。当該化合物は一般に、かなりの低用量で有効であり、かつかなりの用量範囲にわたって有効である。有効な用量は一般に、体重の約０.００１〜３０mg／kg／日の範囲にある。薬理学的処置において通常の如く、主治医の判断で、１日用量を単一ボーラス、または分割用量で投与することができる。より好ましい用量範囲は、約０.１〜３.０mg ／kg／日である。当業者によって理解されるように、一定被検者の用量は常に、診療する医師の判断によって設定すべきであり、また該用量は患者の大きさ、被検者のやせ型または肥満型性質、個々に選定した化合物の特性、被検者の症状または疾患窮状の激しさ、および多分、被検者の生理的反応に影響を及ぼしうる心理的要因に基づき、変更される傾向にある。本発明は、５−ＨＴ₄受容体を所有する哺乳動物に有効で、好ましい被検体はヒトである。上記簡潔に述べたように、種々の生理学的な機能は、５−ＨＴ₄受容体によって左右されることが示される。従って、本発明方法は、中枢神経系の異常、たとえば不安、痛み、うつ病、精神分裂症、記憶障害、および痴呆; 胃腸管の異常、たとえば腸過敏症候群、吐気、胃食道逆流病、消化不良、胃腸運動性障害、および便秘; 心臓血管障害、たとえば心房細動、不整脈および頻拍; および尿生殖器障害、たとえば尿停留、尿失禁および排尿痛の治療または予防法を包含する。上記障害の治療のための用量割合は、５−ＨＴ₄受容体をブロックするのに有効となる量であるが、その理由は、該受容体での活性によって治療または予防が得られるからである。医薬組成物投与用医薬品の配合は、投与用量および製品の輸送および貯蔵における安定性のコントロールを付与できように行なうことが慣例であり、また通常の配合方法が式Ｉの化合物に完全に適用することができる。少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体を含む組成物は、その中に式Ｉの化合物が存在する故に、有益であり、かつ新規である。医薬関係の化学者は医薬品の多くの有効な配合法を十分に認識し、かつそれらの技法が本発明化合物に適用しうるが、当業者の便宜のため、主観的な考察として以下に触れておく。薬理学で用いられる通常の配合法、並びに錠剤、咀しゃくしうる錠剤、カプセル剤、溶液剤、非経口用溶液剤、鼻腔内噴霧剤または粉剤、トローチ、坐剤、経皮用パッチおよび懸濁剤を含む通常タイプの組成物(製剤)が使用できる。一般に、組成物は、所望用量並びに使用すべき組成物の種類に応じて、全量中約０.５〜５０％の化合物を含有する。しかしながら、化合物の量は有効な量、すなわち、かかる処置を必要とする患者に対し所望の用量を付与する各化合物の量で規定するのが最適である。化合物の活性は、組成物の種類に左右されないので、単に便利性や経済性に合して組成物を選定および配合する。いずれの化合物も、組成物のいずれの形状でも配合することができる。異なる組成物について幾つかの議論を行った後、幾つかの典型的な配合物が提供される。カプセル剤は、化合物を適当な希釈剤と混合し、次いで適正量の混合物をカプセルに充填することにより製造される。通常の希釈剤としては、不活性な粉末物質、たとえば多種にわたるスターチ; 粉末セルロース、特に結晶および微結晶セルロース; 糖類、たとえばフルクトース、マンニトールおよびスクロース; 穀物粉末および類似の食用粉末が挙げられる。錠剤は、直接圧縮、湿式粗砕、または乾式粗砕によって製造される。これらの配合物は通常、希釈剤、結合剤、潤滑剤および崩壊剤並びに化合物を含有する。典型的な希釈剤としては、たとえば各種のスターチ、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩(塩化ナトリウムなど)および粉末シュガーが挙げられる。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤用結合剤は、スターチ、ゼラチンおよび糖類、たとえばラクトース、フルクトース、グルコースなどの物質である。天然および合成ゴムも使いやすく、たとえばアカシア、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。また結合剤として、ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックス類も役立ちうる。錠剤配合において、潤滑剤は錠剤とパンチがダイにおいて粘着し合うのを防止するのに必要である。潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびカルシウム、ステアリン酸および水添植物油といったつるつるした固体から選択される。錠剤用崩壊剤は、水分を含んだとき、膨潤して錠剤を破壊し、かつ化合物を放出せしめる物質である。かかる崩壊剤としては、デンプン類、クレー類、セルロース類、アルギン類およびゴム類が挙げられる。さらに詳しくは、たとえば、コーンおよびポテトデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末天然海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーゴム、かんきつ類パルプおよびカルボキシメチルセルロース、並びにラウリル硫酸ナトリウムを使用しうる。胃の中の強酸性内容物から活性成分を保護するのに、腸用配合物がたびたび使用される。かかる配合物は、固形の投与製剤を、酸性環境中で不溶で、かつ塩基性環境中で可溶するポリマーフィルムでコーティングすることによって作られる。フィルムの具体例は、セルロース・アセテート・フタレート、ポリビニル・アセテート・フタレート、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート、およびヒドロキシプロピル・メチルセルロース・アセテート・スクシネートである。錠剤の溶解特性を改変するため、フレーバーおよびシーラントであるシュガーで、またはフィルム形成保護剤で錠剤を被覆することが少なくない。また化合物の配合に、快い味覚物質、たとえばマンニトールを多量に用いることによって、咀しゃくしうる錠剤として配合してもよく、この方法自体は、現在十分に確立されたプラクチスである。また錠剤様配合物をただちに溶解することが、現在しばしば採用されているが、これによって、患者はその投与製剤を確実に飲みつくし、および患者にとって面倒な固形物を飲み込む困難を回避する。配合物を坐剤として投与することが望まれるとき、通常の基材を使用しうる。ココアバターが伝統的な坐剤の基材であるが、該基材はワックスの添加で変性して、その融点をわずかに上げることができる。また、特に各種分子量のポリエチレングリコールからなる、水混和性の坐剤基材も広く使用される。経皮パッチは、最近、評判がよくなってきている。典型例として、該パッチは薬物が溶解、または部分溶解している樹脂状の組成物から成り、そして該組成物を保護するフィルムによって、皮膚と接触保持される。最近、該分野の多くの特許が出現している。他に、より複雑なパッチ組成物、特に多数の孔で貫通した膜を有し、該孔を介して浸透作用によって薬物が吸入されるものも使用されている。薬理学者への興味と情報のため、典型的な配合物の例を以下に示す。配合１下記成分を用いて、硬質ゼラチンカプセル剤を製造する。量成分 (mg ／カプセル) 実施例２７化合物２０mg 乾燥デンプン２００mg ステアリン酸マグネシウム１０mg 計２３０mg 配合２下記の成分を用いて、錠剤を製造する。成分量実施例２８化合物１０mg 微結晶セルロース４００mg ヒュームド・二酸化珪素１０mg ステアリン酸５mg 計４２５mg かかる成分をブレンドし、次いで圧縮して、それぞれ４２５mgの錠剤を形成する。配合３それぞれ１０mgの活性成分を含有する錠剤を、以下の手順で作成する。成分量実施例８化合物１０mg デンプン４５mg 微結晶セルロース３５mg ポリビニルピロリドン(１０％水溶液で) ４mg ナトリウム・カルボキシメチル・デンプン４.５mg ステアリン酸マグネシウム０.５mg タルク１mg 計１００mg 上記活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎo．４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、十分に混合する。得られる粉末に、ポリビニルピロリドン含有の水溶液を混合し、次いで混合物をＮo．１４メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。このように生成した粒状物を５０℃で乾燥し、Ｎo．１８メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。ナトリウム・カルボキシメチル・デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを予め、Ｎo．６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通してから、上記の粒状物に加え、混合後、タブレット機で圧縮して、それぞれ１００mgの錠剤を得る。配合４それぞれ３０mgの活性成分を含有するカプセル剤を、以下の手順で作成する。量成分 (mg ／カプセル) 実施例１１化合物３０mg デンプン５９mg 微結晶セルロース５９mg ステアリン酸マグネシウム２mg 計１５０mg 上記活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎo．４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、１５０mg量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。配合５それぞれ５mgの活性成分を含有する坐剤を、以下の手順で作成する。成分量実施例２１化合物５mg 飽和脂肪酸グリセリド２０００mg 計２００５mg 上記活性成分をＮo．６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、これを、必要な最小熱で予め溶融した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を呼称容量２gの坐剤モールドに注ぎ、冷却せしめる。配合６それぞれ５ml用量当り１０mgの活性成分を含有する懸濁剤を、以下の手順で作成する。成分量実施例６化合物１０mg カルボキシセルロース・ナトリウム５０mg シロップ１.２５ml 安息香酸溶液０.１０ml フレーバー q.v. 着色剤 q.v. 精製水でトータル５ml 上記活性成分をＮo．４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、カルボキシメチルセルロース・ナトリウムおよびシロップと混合して、むらのないペーストを形成する。安息香酸溶液、フレーバーおよび着色剤を、水の一部で希釈し、これを撹拌下で加える。次いで十分な水を加えて、必要容量とする。配合７静脈内配合物を以下の成分から製造しうる。成分量実施例３２化合物１０mg 等張性食塩水１０００ml

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/535 ＡＣＪＡ６１Ｋ 31/535 ＡＣＪ 31/55 ＡＡＭ 31/55 ＡＡＭＣ０７Ｄ 401/12 ２３１Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３１ (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者マーティネリ，マイケル・ジェイアメリカ合衆国46254インディアナ州インディアナポリス、ウィルトン・ウッド・コート 5242番 (72)発明者ショース，ジョン・エムアメリカ合衆国46077インディアナ州ザイオンズビル、レイントゥリー・ドライブ 135番 (72)発明者スワンソン，スティーブン・ピーアメリカ合衆国46236インディアナ州インディアナポリス、オールド・オークランド・ブールバード・ノース11519番 (72)発明者トンプソン，デニス・シーアメリカ合衆国46217インディアナ州インディアナポリス、フレンドシップ・ドライブ 1722番 (72)発明者ウィルソン，トーマス・エムアメリカ合衆国46224インディアナ州スピードウェイ、グリーンローン1193番

Claims

【特許請求の範囲】１．式: [式中、Ｒは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル; Ｒ¹は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはアルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキサミド、モノもしくはジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)カルボキサミド; ｍ、ｎおよびｏはそれぞれ独立して０〜５、但し、ｍ、ｎおよびｏの合計数は２〜５; Ｒ²は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル; Ｒ³とＲ⁴はそれらが結合する窒素原子と共に合して、フェニル,ナフチル,(フェニルもしくはナフチル)(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル),(フェニルもしくはナフチル)(Ｃ₁ −Ｃ₃アルカノイル),アミノ,モノもしくはジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ,または式:−ＮＨ−Ｙ−Ｒ⁵の基で置換された、１−ピロリジニル、１−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル、２,３−ジヒドロ−１−インドリニル、４−モルホリニル、１−ピペリジニルまたは１−ヘキサメチレンイミニルを形成し、但し、上記ピペラジニルまたはモルホリニル基はアミノ,モノもしくはジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ,または−ＮＨ−Ｙ−Ｒ⁵で置換されてはならず、また上記フェニルまたはナフチル基は非置換またはハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルまたはＣ₁−Ｃ₃アルコキシ基の１〜３個で置換されている; Ｙはカルボニル、スルホニル、アミノカルボニルまたはオキシカルボニル; Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₁ビシクロもしくはトリシクロアルキル、(フェニルもしくはナフチル)(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル)、フェニルまたはナフチル、ここで、上記シクロアルキル、ビシクロもしくはトリシクロアルキル、フェニルまたはナフチル基は非置換またはヒドロキシ,ハロ,Ｃ₁− Ｃ₃アルキルまたはＣ₁−Ｃ₃アルコキシ基の１〜３個で置換されている] で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。２．m＋n＋oが２〜４である請求の範囲１に記載の化合物。３．Ｒが水素またはアルキルである請求の範囲２に記載の化合物。４．Ｒ¹が水素、ハロ、アルキルまたはアルコキシである請求の範囲３に記載の化合物。５．Ｒ³とＲ⁴のそれらが結合する窒素原子との組合せによって形成される基が、フェニル,ナフチル,(フェニルもしくはナフチル)(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル),または( フェニルもしくはナフチル)(Ｃ₁−Ｃ₃アルカノイル)で置換されている請求の範囲４に記載の化合物。６．Ｒ³とＲ⁴のそれらが結合する窒素原子との組合せによって形成される基が、式:−ＮＨ−Ｙ−Ｒ⁵の基で置換されている請求の範囲４に記載の化合物。７．Ｎ−[２−(４−(３−ヒドロキシ−１−アダマンチルカルボニルアミノ)− １−ピペリジニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドもしくはＮ−[２−(４−(４−ヒドロキシ−１−アダマンチルカルボニルアミノ)−１−ピペリジニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドである請求の範囲１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。８．Ｎ−[２−(４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ピペリジニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドである請求の範囲１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。９．Ｎ−[２−(４−アセチルアミノ−１−ピペリジニル)エチル]−１−(２− プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドである請求の範囲１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。１０．Ｎ−[２−(４−(１−アダマンチルカルボニルアミノ)−１−ピペリジニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドである請求の範囲１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。１１．請求の範囲１に記載の化合物および医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物。１２．請求の範囲３に記載の化合物および医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物。１３．請求の範囲４に記載の化合物および医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物。１４．請求の範囲１０に記載の化合物および医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物。１５．５−ＨＴ₄受容体に影響を及ぼす方法であって、かかる治療を必要とする被検者に、式: [式中、Ｒは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル; Ｒ¹は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはアルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキサミド、モノもしくはジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)カルボキサミド; ｍ、ｎおよびｏはそれぞれ独立して０〜５、但し、ｍ、ｎおよびｏの合計数は２〜５; Ｒ²は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル; Ｒ³とＲ⁴はそれらが結合する窒素原子と共に合して、非置換またはフェニル, ナフチル,(フェニルもしくはナフチル)(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル),(フェニルもしくはナフチル)(Ｃ₁−Ｃ₃アルカノイル),アミノ,モノもしくはジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル) アミノ,または式:−ＮＨ−Ｙ−Ｒ⁵の基で置換された、１−ピロリジニル、１− ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル、２,３−ジヒドロ−１−インドリニル、４−モルホリニル、１−ピペリジニルまたは１−ヘキサメチレンイミニルを形成し、但し、上記ピペラジニルまたはモルホリニル基はアミノ,モノもしくはジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ,または−ＮＨ−Ｙ−Ｒ⁵で置換されてはならず、また上記フェニルまたはナフチル基は非置換またはハロ、Ｃ₁ −Ｃ₃アルキルまたはＣ₁−Ｃ₃アルコキシ基の１〜３個で置換されている; Ｙはカルボニル、スルホニル、アミノカルボニルまたはオキシカルボニル; Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₁ビシクロもしくはトリシクロアルキル、(フェニルもしくはナフチル)(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル)、フェニルまたはナフチル、ここで、上記シクロアルキル、ビシクロもしくはトリシクロアルキル、フェニルまたはナフチル基は非置換またはヒドロキシ,ハロ,Ｃ₁− Ｃ₃アルキルまたはＣ₁−Ｃ₃アルコキシ基の１〜３個で置換されている] で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を投与することから成る方法。１６．化合物が、m＋n＋oが２〜４、およびＲが水素またはアルキルの化合物である請求の範囲１５に記載の方法。１７．化合物がＮ−[２−(４−(１−アダマンチルカルボキサミド)−１−ピペリジニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求の範囲１６に記載の方法。１８．不安、痛み、うつ病、精神分裂病、記憶障害、痴呆、腸過敏症候群、吐気、胃食道逆流病、消化不良、胃腸運動性障害、便秘、心房細動、不整脈、頻拍、尿停留、尿失禁、または排尿痛に対して治療または予防を付与する方法であって、かかる治療または予防を必要とする被検者に、式: [式中、Ｒは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル; Ｒ¹は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはアルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキサミド、モノもしくはジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)カルボキサミド; ｍ、ｎおよびｏはそれぞれ独立して０〜５、但し、ｍ、ｎおよびｏの合計数は２〜５; Ｒ²は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル; Ｒ³とＲ⁴はそれらが結合する窒素原子と共に合して、非置換またはフェニル, ナフチル,(フェニルもしくはナフチル)(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル),(フェニルもしくはナフチル)(Ｃ₁−Ｃ₃アルカノイル),アミノ,モノもしくはジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル) アミノ,または式:−ＮＨ−Ｙ−Ｒ⁵の基で置換された、１−ピロリジニル、１− ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル、２,３−ジヒドロ−１−インドリニル、４−モルホリニル、１−ピペリジニルまたは１−ヘキサメチレンイミニルを形成し、但し、上記ピペラジニルまたはモルホリニル基はアミノ,モノもしくはジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ,または−ＮＨ−Ｙ−Ｒ⁵で置換されてはならず、また上記フェニルまたはナフチル基は非置換またはハロ、Ｃ₁ −Ｃ₃アルキルまたはＣ₁−Ｃ₃アルコキシ基の１〜３個で置換されている; Ｙはカルボニル、スルホニル、アミノカルボニルまたはオキシカルボニル; Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₁ビシクロもしくはトリシクロアルキル、(フェニルもしくはナフチル)(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル)、フェニルまたはナフチル、ここで、上記シクロアルキル、ビシクロもしくはトリシクロアルキル、フェニルまたはナフチル基は非置換またはヒドロキシ,ハロ,Ｃ₁− Ｃ₃アルキルまたはＣ₁−Ｃ₃アルコキシ基の１〜３個で置換されている] で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩の有効量を投与することから成る方法。１９．化合物が、m＋n＋oが２〜４、およびＲが水素またはアルキルの化合物である請求の範囲１８に記載の方法。２０．化合物がＮ−[２−(４−(１−アダマンチルカルボニルアミノ)−１−ピペリジニル)エチル]−１−(２−プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求の範囲１９に記載の方法。２１．式: [式中、Ｒは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル; Ｒ¹は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはアルキルチオ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキサミド、モノもしくはジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)カルボキサミド; ｍ、ｎおよびｏはそれぞれ独立して０〜５、但し、ｍ、ｎおよびｏの合計数は２〜５; Ｒ²は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキル; Ｒ³とＲ⁴はそれらが結合する窒素原子と共に合して、式：−ＮＨ−Ｙ−Ｒ⁵の基で置換された、１−ピロリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル、２,３−ジヒドロ−１−インドリニル、１−ピペリジニルまたは１− ヘキサメチレンイミニルを形成; Ｙはカルボニル; Ｒ⁵はＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₁ビシクロもしくはトリシクロアルキル、(フェニルもしくはナフチル)(Ｃ₁−Ｃ₃アルキル)、フェニルまたはナフチル、ここで、上記シクロアルキル、ビシクロもしくはトリシクロアルキル、フェニルまたはナフチル基は１〜３個のヒドロキシで置換されている] で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を製造する方法であって、Ｒ³ とＲ⁴がそれらが結合する窒素原子と共に合して、アミノ置換された、１−ピロリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノリニル、２,３−ジヒドロ −１−インドリニル、１−ピペリジニルまたは１−ヘキサチメレンイミニルを形成する式Ｉの化合物を、アミド形成反応用のカップリング剤の存在下、式: ＨＯ₂Ｃ−Ｒ⁵ の化合物と反応させることから成ることを特徴とする製造法。２２．式Ｉの化合物が、Ｒ⁵がヒドロキシ−置換のシクロアルキル、ビシクロもしくはトリシクロアルキルの化合物である請求の範囲２１に記載の製造法。２３．式Ｉの化合物が、Ｒ⁵がヒドロキシ−置換のアダマンチルの化合物である請求の範囲２２に記載の製造法。