NO312833B1 - Indazolkarboksamider, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasöytiske preparaterinneholdende disse - Google Patents

Abstract

Det er beskrevet indazolkarboksamider som anvendes som antagonister eller partsielle agonister for serotoninreseptoren 5-HT. Det er videre tilveiebrakt terapeutiske fremgangsmåter for behandling av sykdomstilstander forårsaket av, eller påvirket ved,. dysfunksjon av 5-HTreseptoren.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører indazolkarboksamider, fremgangsmåte for

fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasøytiske preparater inneholdende disse.

Foreliggende oppfinnelse vedrører feltene farmakologi og syntetisk organisk kjemi, og tilveiebringer en serie av indazolkarboksamider som er partielle agonister og antagonister av serotonin 5-HT4 reseptoren.

Prosesser i hjernen og andre organer innbefattende serotonin som en neurotransmitter

har vært et hovedfelt for farmakologisk forskning i noen dekader. Et stort antall prosesser som er avhengig av serotonin er identifisert, og tallrike terapeutiske forbindelser som bevirker slike prosesser er i vid anvendelse. Mer enn ett dusin reseptorer som påvirkes av serotonin er identifisert. Noen av reseptorenes fysiologiske mekanismer er identifisert, og andre er fremdeles gjenstand for omfattende og aktiv forskning.

En av de senere identifiserte serotoninreseptorene er kjent som 5-HT4. Terapeutiske fremgangsmåter som gjør bruk av 5-HT4 reseptoren har vært holdt tilbake ved mangelen på forbindelse som påvirker 5-HT4 reseptoren uten betydelig virkning på andre reseptorer. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en serie av nye farmasøytiske midler som har høy affinitet og selektivitet ved 5-HT4 reseptoren.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser av formelen

hvori

R er hydrogen, CrC6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl;

R1 er hydrogen,

m, n og o er uavhengig av hverandre 0-5, forutsatt at summen av m, n og o er 2-5;

R<2> er hydrogen eller CrC4 alkyl;

R<3> og R<4> kombineres med nitrogenatomet som det er knyttet til for å danne 1-pyrrolidinyl, 1-piperazinylo, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-isoquinolinyl, 1-piperidinyl eller 1-heksametyleniminyl, substituert med

fenyl, naftyl, (fenyl eller naftyl) (CrC3 alkyl), (fenyl eller naftyl) (CrC3 alkanoyl), amino, mono- eller di(Ci-C4 alkyl)amino, eller en gruppe av formelen

-NH-Y-R<5>; forutsatt at en piperazinyl eller morfolinyl gruppe ikke kan være substituert med amino, mono- eller di (Ci-C4 alkyl) amino, eller -NH- alkyl)

amino, eller -NH-Y-R<5>;

Y er karbonyl, sulfonyl, aminokarbonyl eller oksykarbonyl;

R<5> er Ci-C6 alkyl, C3-C8 cykloalkyl, C6-Cn bicyklo, eller tricykloalkyl, (fenyl eller naftyl) (CrC3 alkyl), fenyl eller naftyl;

hvori en cykloalkyl, bicyklo- eller tricykloalkyl, fenyl eller naftyl gruppe er usubstituert eller substituert med 1 hydroksy-, halogen-, CrC3 alkyl

eller CrC3 alkoksy gruppe;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre farmasøytiske preparater innbefattende forbindelsene ovenfor og en farmasøytisk askeptabel bærer, og anvendelsen av forbindelsene med formel (I) for fremstilling av farmasøytiske preparater.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i en fremgangsmåte for å påvirke 5-HT4 reseptoren, og spesielt for å tilveiebringe partsiel agonist og antagonist aktivitet ved denne reseptoren. Følgelig kan forbindelsene anvendes for behandling og profylakse av tilstander forårsaket ved, eller påvirket av, dysfunksjon av 5-HT4 reseptoren. Slike tilstander for hvilke forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved behandling eller profylakse innbefatter patologier av sentralnervesystemet såsom angst, smerte, depresjon, schizofreni, hukommelsessykdomstilstander og demens; patologier i gastrointestinalkanalen så som irritabelt tarmsyndrom, kvalme, gastroøsofageat reflukssykdom, dyspepsi, gastrointestinale motilitettilstander og konstipasjon; kardiovaskulære tilstander så som atriel fibrillering, arrytmi og tachykardi; og genitourinære sykdomstilstander så som urinretensjon, urininkontinens og smerte ved urinering.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av de forbindelsene av formel I hvori

R er hydrogen, CrC6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl;

R<1> er hydrogen,

m, n og o er uavhengig av hverandre 0-5, forutsatt at summen av m, n og o er 2-5;

R<2> er hydrogen eller CrC4 alkyl;

R<3> og R<4> kombineres med nitrogenatomet som det er bundet til for å danne 1-pyrrolidinyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-isoquinolinyl, 1-piperidinyl eller 1-heksametyleniminyl, substituert med én gruppe av formelen -NH-Y-R<5>;

Y er karbonyl;

R<5> er C3-C8 cykloalkyl, C6-Cn bicyklo- eller tricykloalkyl, (fenyl eller naftyl) (CrC3 alkyl), fenyl eller naftyl;

hvori en cykloalkyl, bicyklo- eller tricykloalkyl, fenyl eller naftylgruppe er substituert med 1-3 hydroksygruppe:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

kjennetegnet ved at den innbefatter omsetning av en forbindelse av formelen I hvori R<3 >og R<4> kombineres med nitrogenatomet som de er bundet til for å danne aminosubstituert 1-pyrrolidinyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-isoquinolinyl, 2, 3-dihydro-l-indolinyl, 1-piperidinyl eller 1-heksametylemminyl, med en forbindelse av formelen

i nærvær av et koblingsmiddel for amiddannende reaksjoner.

I foreliggende dokument vil alle utrykk for konsentrasjon, prosent, forhold o.l. være utrykt ved vektenheter med mindre annet er angitt, bortsett fra blandinger av opp-løsningsmidler som vil bli utrykt i volumenheter. Alle temperaturer hvor ikke annet er angitt, vil være utrykt i grader Celsius.

Forbindelser

I den ovenfor angitte generelle formelen har de generelle kjemiske termene deres vanlige betydning. For eksempel innbefatter betegnelsen CrC6 alkyl, CrC4 alkyl og Cr C3 alkyl grupper så som metyl, etyl, propyl, isobutyl, isopropyl, T-butyl, 2-etylbutyl, heksyl, isoheksyl o.l. Betegnelsene C3-C6 cykloalkyl og C3-C8 cykloalkyl innbefatter grupper så som cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cyklooctyl. Ci-C4 alkoksy, Cr C4 alkyltio og CrC3 alkoksy grupper innbefattende de tilsvarende alkylgruppene forbundet via et oksygenatom eller svovelatom. Betegnelsen CrC3 alkanoyl innbefatter karbonyl, acetyl og propionyl.

Betegnelsen C6-Cn bicyklo- eller tricykloalkyl innbefatter grupper så som (2.2) heksyl, bicyklo(2.1.1)heksyl, bicyklo(3.2.0)heptyl, spiro(3.4)oktyl, bicyklo(3.1.1)heptyl, bicyklo(4.2.0)octyl, spiro(3.5)nonyl, bicyklo(5.2.0)nonyl, bicyklo(7.2.0)undecyl, bicyklo(3.3.0)octyl, norbornyl, spiro(4.4)nonyl, bicyklo(4.3.0)nonyl, bicyklo(3.2.1)octyl, spiro(4.5)decyl, bicyklo(0.3.5)decyl, spiro(4.6)undecyl, adamantyl, tricyklo(1.3.3.0)nonyl, tricyklo(1.3.3.0)nonyl, tricyklo(3.3.0.0)octyl, og spiro(cyklofenyl-l, 7')norbomyl.

Betegnelsen halogen innbefatter klor, fluor, brom og jod.

Den seks-leddede ringen av indazolgruppen kan være substituert ved en hvilken som helst av de fire tilgjengelige posisjonene med en av R1 gruppene, såsom fluor, etyl, hydroksy, propoksy, metyltio, cyano, trifluormetyl, karboksamid, N-etylkarboksamido eller N,N-dipropylkarboksamido.

Nitrogenatomet på 1-stillingen av indazol kan være substituert med en R gruppe, så som metyl, propyl eller cyklopentyl.

R<2>

Den alkylenforbindende gruppen (CH2)m-(CH)n-(CH2)0 kan være substituert med en alkyl R<2> gruppe så som metyl eller isopropyl. Det vil fremgå at den forbindende gruppen innbefatter fra 2 til 5 metylengrupper, og at hvilke som helst av metylengruppene kan være fraværende. Følgelig kan den forbindende gruppen være substituert på hvert metylen, eller kan være usubstituert, eller kan ha en alkyl R<2> substituent ved en hvilken som helst posisjon i gruppen. Følgelig innbefatter egnede forbindende grupper etylen, propylen, pentylen, og følgende grupper:

Ved konseptet for de nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen kombinerer gruppene R<3> og R<4> seg med nitrogenatomet som de er festet til for å danne en heterocyklisk gruppe. Ved konseptet av de nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er den heterocykliske gruppen som derved dannes substiuert.

Cykliske grupper som er substituenter på den heterocykliske gruppen, eller som er komponenter av en substituent på den heterocykliske gruppen kan være usubstituerte eller substituerte med en eller flere grupper så som klor, hydroksy, brom, metyl, methoksy, etyl, propoksy eller isopropyl.

Siden de heterocykliske gruppene dannet ved R3 og R<4> kan være noe komplekse i sin oppbygning vil et antall slike grupper bli illustrert nedenfor for å sikre leserens fulle forståelse.

3 -fenyl-1 -piperidinyl

3-(4-kloro-6-etyl-2-naftyl)-1 -piperazinyl

5-2(-(3-metylfenyl)etyl)-l, 2, 3,4-tetrahydro-2-isokinolinyl

5- (2, 4, 6-triklorofenyl)acetyl-2, 3-dihydro-l-indolinyl

3- (2-norbornylkarbonylamino)-l-pyrrolidinyl 3 -(cyklooctylsulfonylamino) -1 -piperidinyl 3 -(heksylaminokarbonylamino)-1 -heksametyleniminyl

4- (2-(4-kloro-3,5-dimetylfenyl)etyl)-oksykarbonylamino-1 -piperidinyl 2- (4-brom-3-etoksy-1 -naftyl)karbonylamino-1 -pyrrolidinyl

4-(6-fluor-8-propyl-2-naftyl)metylsulfonyl-amino-1 -indolinyl

3 -(1 -adamantyl)oksykarbonylamino-1 -pyrrolidinyl

6- (4-etyl-2,6-difluorofenyl)aminokarbonylamino-2,3-(iihydro-l-indolinyl 3- (3-fenylpropyl)karbonylamino-l-piperidinyl

3-(4-hydroksy-2-norbornylkarbonylamino)-l-pyrrolidinyl

3 -(3 -hydroksylcykloheptylsulfonylamino)-1 -piperidinyl

2-(4-hydroksy-2-fluor-1 -naftyl)karbonylamino-1 -pyrrolidinyl

Som beskrevet i formel I omfatter oppfinnelsen farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene definert ved den ovenfor angitte formelen. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse reagerer med et antall ikke-toksiske uorganiske og organiske syrer for å danne et farmasøytisk akseptabelt salt. Syre som er vanlig anvendt for å danne syreaddisjonssalter er uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, fosforsyre o.l., og organiske syrer så som p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, oksalsyre, p-bromfenylsulfensyre, karbonsyre, ravsyre, sitronsyre, benzosyre, eddiksyre o.l. Eksempler på slike farmasøytiske akseptable salter er følgelig sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, fosfat, monohydrogensulfat, dihydrogensulfat, metafosfat, pyrofosfat, klor, brom, iod, acetat, propionat, decanoat, caprylat, acrylat, format, isobutyrat, kaproat, heptanoat, propiolat, oksalat, malonat, succinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, butyn-1, 4-dioat, heksyn-1, 6-dioat, benzoat, klorobenzoat, metylbenzoat, dinitrobenzoat, hydroksybenzoat, metoksybenzoat, ftalat, sulfonat, xylensulfonat, fenylacetat, fenylpropionat, fenylbutyrat, citrat, laktat, gamma-hydroksybutyrat, glykollat, tartrat, metansulfonat, propansulfonat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, mandelat o.l. Foretrukne farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter er de som dannes med mineralsyrer, så som saltsyre og hydrobromsyre, og de som dannes med organiske syrer så som maleinsyre og metansulfonsyre.

Alle forbindelsene beskrevet i foreliggende dokument er aktive og nyttige, men visse grupper av forbindelsene er spesielt interresante og er foretrukne. Den følgende opp-listingen angir flere grupper av flere foretrukne forbindelser. Det skal understrekes at hver av opplistingene kan kombineres med andre opplistinger for å skape ytterligere, bredere eller mere begrensede grupper av foretrukne forbindelser.

a) R hydrogen.

b) R er CrC3 alkyl eller C5-C6 cykloalkyl.

c) R er hydrogen eller C1-C3 alkyl.

d) R er hydrogen eller sekundær CrC3 alkyl.

e) R<1> er hydrogen.

f) R<1> er hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy.

g) R er hydrogen eller metyl.

h) R<2> er hydrogen.

i) Summen av m, n og o er 2-4.

j) R<3> og R<4> kombineres med nitrogenatomet som de er knyttet til for å danne 1-pyrrolidiriyl, 1-piperazinyl eller 1-piperidinyl.

k) Substituenten på den heterocykliske gruppen dannet ved R<3>, R<4> og

nitrogenatomet er fenyl, naftyl eller (fenyl eller naftyl) (CpC3 alkyl).

1) Substituenten på den heterocykliske gruppen dannet ved R<3>, R<4> og

nitrogenatomet er amino, eller mono- eller di (C1-C4 alkyl)amino.

m) Substituenten på den heterocykliske gruppen dannet ved R<3>, R<4> og

nitrogenatomet er -NH-Y-R<5>.

n) Y er karbonyl eller sulfonyl.

o) Y er aminokarbonyl eller oksykarbonyl.

p) R<5> er alkyl eller cykloalkyl.

q) R<5> er adamantyl eller norbornyl.

r) R<5> er fenyl, naftyl eller (fenyl eller naftyl) (CrC3 alkyl).

s) R<5> er substituert med 1 -3 hydroksygrupper.

t) R<5> er adamantylsubstituert med 1-3 hydroksygruppe.

u) R<5> er cykloalkyl substituert med 1-3 hydroksygrupper.

v) Forbindelsen er et farmasøytisk akseptabelt salt.

Syntese

Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles fra lH-indazol-3-karboksylsyre, som bærer den ønskede R<1> substituenten som er vedkjente forbindelser. Den grunnleggende reaksjonen i syntesen er dannelsen av et karboksamid mellom indazolkarboksylsyren og en aminforbindelse dannet av den forbindende gruppen og - N(R<3>)(R<4>) systemet. Dannelse av amidet utføres lett på konvensjonell måte, som med 1,1 '-karbonyldiimidazol som et aktiverende middel i et hvilket som helst inert oppløsningsmiddel ved en moderat temperatur. Tefrahydrofuran er vanligvis et hensiktsmessig og foretrukket oppløsningsmiddel, i en fremgangsmåte utført ved en temperatur på 0° til 50°, fortrinnsvis ved romtemperatur.

Syntese av aminreaktantene er konvensjonell, siden reaktanten dannes av konvensjonelt anvendte og lett reaktive enheter. Det skal understrekes at reaktanter som har frie aminogrupper, hydroksygrupper o.l. må beskyttes på konvensjonell måte under reaksjonen, og beskyttende grupper fjernes før isolering av produktet.

Videre kan substituentgrupper på den heterocyklisk kombinerte R<3> og R<4> gruppen ofte hensiktsmessig tilsettes som et andre trinn, f.eks. ved reaksjonen av en slik heterocyklisk gruppe med f.eks. et aroylhalogenid for å tilveiebringe f.eks. en benzoyl-eller naftylkarbonylsubstituent. Tilsvarende kan substituerte sylfonylhalogenider anvendes som reåktant for å tilveibringe substituerte sulfonamidosubstituenter hvor Y ef~ sulfonyl.

Det er vanligvis foretrukket å tilsette R substituenten i et andre trinn, etter at resten av molekylet er syntetisert. Reaksjon med et jod-substituert derivat av den ønskede R substituenten, i nærvær av en meget sterk base så som natriurnhydrid, tilveiebringer lett det ønskede produktet. Reaksjonen utføres best ved en lav temperatur i området fra ca. 0°C til romtemperatur; dimetylformamid er ofte et foretrukket oppløsningsmiddel. Den spesielt foretrukne fremgangsmåten ifølge forliggende oppfinnelse, illustrert i eksempel 37 og 38 nedenfor, tilveiebringer forbindelser av formel I som har hydroksysubstituerte R<5> grupper på en uventet enkel måte. En fagmann ville vente at hydroksygruppen av utgangsforbindelsen må beskyttes for å forhindre dannelsen av uønskede polymerstoffer. Eksemplene nedenfor demonstrerer imidlertid at reaksjonen med de ubeskyttede hydroksygruppene forløper glatt i utmerket utbytte. Fremgangsmåten kan utføres ved temperaturer fra 0°C til 80°C, fortrinnsvis romtemperatur til 60°C, i protiske oppløsningsmidler så som halogenerte alkaner så som metylenklorid, kloroform og etylendiklorid, amider så som dimetylformamid og dimetylacetamid, og etere så som dietyletere og tetrahydrofuran. Ingen spesiell beskyttelse mot fuktighet eller oksygen er påkrevet. Det foretrukne koblingsmidlet er karbonyldiimidazol, men et hvilket som helst koblingsmiddel så som de som er vanlig anvendt for å assistere ved dannelsen av amidbindinger, spesielt innen peptidkjemien er nyttige. Se f.eks. The peptides. Gross og Meienhofer, red., Academic Press (1979), Ch. 2, for slike koblingsmidler.

Ytterligere informasjon vedrørende syntesen av foreliggende forbindelser kan oppnås fra følgende preparative eksempler.

Eksempel 1 ( Mellomprodukt)

Fremstilling av N-(2-(l-piperidinyl)etyl)-lH-indazole, 3- karboksamin hydroklorid

Til en oppløsning av lH-indazol-3-karboksylsyre (0.778 g, 4.8 mmol) i 25 ml. tetrahydrofuran, ble det tilsatt l,l'-karbonyl-diimidazol (0.778 g, 4.8 mmol). Denne oppløsingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Til dette ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 1-(2-aminoetyl) piperidin (0.615 g, 4.8 mmol) oppløst i 3.0 mL tetrahydrofuran. Denne oppløsningen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 18 timer, og ble inndampet og fortynnet med vann. Ekstraksjon med etylacetat etterfulgt av vaskinger med vann og saltvannsoppløsing ga 1.14 g av det lavtsmeltende faststoffet. Krystallisasjon som hydrokloirdsaltet fra etylacetat/metanol ga 0.407 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 252°C. Massespektrum m+ = 273 analyse (Ci5H2iClN40) teori C, 58.34; H, 6.85; N, 18.14; funnet C, 58.57; H, 6.97; N, 18.02.

Eksempel 2 ( Mellomprodukt)

Fremstilling av N-(2-(l-piperidinyl)etyl)-l-(2-propyl)- lH-indazol-3-karboksamid hydroklorid

En posjon av den frie basen fra eksempel 1 (1.41 g, 5.17 mmol) ble omrørt i 35 mL dimetylformamid ved romtemperatur mens natriumhydrid (0.207 g, 5.17 mmol, som en 60% mineraloljedispersjon) ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 4 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt i et isbad til 15°C og 2-jodpropan (0.57 mL, 5.7 mmol) ble dråpevis tilsatt. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, og oppløsningsmiddelet ble avdampet og resten ble oppløst i etylacetat. Etter vasking av etylacetatoppløsingen med en 10% natriumkarbonatoppløsing, vann og saltvanns-oppløsing ga inndampning 1.76 g olje. Flashkromatografi (silikagel, metylen klorid/metanol(85/15)) ga 1.35 g olje.Krystallisasjon som hydrokloirdsaltet fra etyl acetat/metanol ga 1.109 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt >250°C. Massespektrum, m+ = 314. Analyse (C18H27C1N40) teori C, 61.61; H, 7.76; N, 15.97; funnet C, 61.85; H, 7.79; N, 15.98.

Eksempel 3 ( Mellomprodukt)

Fremstilling avN-(3-(l-piperidinyl)propyl)-lH-indazol-3-karboksamid

Det blir fulgt samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 .De følgende mengdene ble anvendt: lH-indazol-3-karboksylsyre (0.65 g, 4 mmol), 1,1'-karbonyldiimidazol (0.65 g, 4 mmol) og l-(3-aminopropyl)piperidin (0.57 g, 4 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til 0.906 g olje. Flashkromatografi (silikagel, metylenkloridVmetanoyammoniumhydroksid (100/10/0.5)) ga 0.457 g olje. Massepektrum, m + = 287.

Eksempel 4 ( Mellomprodukt) Fremstilling av N-(3-(lpiperidinyl)propyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamid hydroklorid

Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 2. De følgende mengdene ble anvendt: Produkt fra eksempel 3 (0.457 g, 1.6 mmol), natriumhydrid (0.064 g, 1.6 mmol som en 60% mineraloljedispersjon) og 2-jodpropan (0.18 mL, 1.76 mmol). Flashkromatografi (silikagel, metylenklorid/metanol/ammoniumhydroksid (100/2.5/0.5)) ga 0.366 g olje. Krystallisasjon som hydrokloirdsaltet fra etyl acetat/metanol ga 0.145 g fargeløse grystaller. Smeltepunkt 156-158°C. Massespektrum, m<+> = 329. Analyse (C19H29C1N40) teori C, 62.54; H, 8.01; N, 15.35; funnet C, 62.69; H,7.91;N, 15.60.

Eksempel 5 ( Mellomprodukt')

Fremstilling av N-(4-( 1 -piperidinyl)butyl)-1 H-indazol-3-karboksamid

Til en oppløsning av lH-indazol-3-karboksylssyre (0.745 g, 4.6 mmol) i 20 mL dimetylformamid ble det tilsatt l,r-karbonyldiimidazol (0.745 g, 4.6 mmol). Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, og til den ble det dråpevis tilsatt en oppløsing av l-(4-aminobutyl)piperidin (0.718 g, 4.6 mmol) oppløst i 3 mL dimetylformamid. Denne oppløsningen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 18 timer, de flyktige bestanddelene ble avdampet og resten ble fortynnet med vann. Ekstraksjon ved etylacetat etterfulgt av vasking med vann og saltvannsoppløsing ga 1.40 g av en olje som var tilstrekkelig ren for anvendelse i neste reaksjon. Massespektrum, m+ = 301.

Eksempel 6 ( Mellomprodukt)

Fremstilling av N-(4-( 1 -piperidinyl)butyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamid oksalat

Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 2. De følgende mengdene ble anvendt: Produkt fra eksempel 5 (1.40 g, 4.66 mmol) natriumhydrid (0.190 g, 4.66 mmol, som en 60% mineraloljedispersjon) og 2-jodpropan (0.57 mL, 5.13 mmol). Etylacetatekstraktene ga 1.48 g olje. To krystallisasjoner som oksalatsalt fra 2-propanol ga 0.41 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt >143°C. Massespektrum, m+ = 343. Analyse (C22H32N405) teori C, 61.09; H, 7.46; N, 12.95; funnet C, 61.05; H, 7.51; N, 13.02.

Preparering 1 Fremstilling av l-(2-aminoetyl)-4-benzyloksykarbonylaminopiperidin

Til en kald (10°C) omrørt blanding av 4-amino-l-benzyl-piperidin (15.2 g, 80 mmol), natrium bicarbonat (9.54 g, 100 mmol), 310 mL tetrahydrofuran og 155 mL vann ble det dråpevis tilsatt benzylkloroformat (14.0 mL, 98 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 5-10°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på 1000 mL vann. Ekstraksjon med etylacetat, vasking med saltvannsoppløsing, tørking og inndampning av etylacetatet ga en viskøs olje. Triturering med heksaner ga 18.56 g fast stoff. Smeltepunkt 74-76°C. Massespektrum, m+ = 324.

Mellomproduktet ovenfor (18.5 g, 57 mmol) ble omrørt i 300 mL 1,2-dikloretan og avkjølt i et isbad til 5°C mens 1-kloretylkloroformat (12.3 mL, 114 mmol) ble tilsatt dråpevis. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble 1,2-dikloretan inndampet til en rest.300 mL metanol ble tilsatt til resten og oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløps-temperatur i time. Inndampning av metanolen, tilsetning av 300 mL etylacetat og filtrering ga 15.67 g gult fast stoff. Smeltepunkt 178°C. Massespektrum m+ = 235.

Mellomproduktet ovenfor (2.07 g, 7.6 mmol), N-(2-brometyl) ftalimid (1.94 g, 7.6 mmol) og natriumkarbonat (2.83 g, 26.6 mmol) ble oppvarmet sammen i 40 mL dimetylformamid ved 100°C i 18 timer. Inndampning av dimetylformamidet, fortynnet med vann og ekstraksjon med etylacetat etterfulgt av vasking med vann, saltvannsvasking og tørking ga, etter inndampning, 3.15 g fast stoff. Krystallisasjon fra etanol ga 1.58 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 159-161°C. Massespektrum, m+ = 407. Analyse (C23H25N304) teori C, 57.80; H, 6.18; N, 10.31; funnet C, 57.71; H, 6.32; N, 10.20.

Mellomproduktet fremstilt som ovenfor (11.9 g, 29.2 mmol) ble omrørt i 600 mL etanol mens 15.8 mL hydrazinhydrat ble tilsatt. Denne blandingen ble oppvarmet ved tilbake-løpstemperatur i 4 timer. Etter avkjøling ble utfellingen filtrert og filtratet ble inndampet til en rest. Til denne resten ble det forsiktig tilsatt 250 mL IN natriumhydroksyd-oppløsning, etterfulgt av fast natriumklorid inntil oppløsningen var mettet. Gjentatt ekstraksjon med dietyleter, tørking, og inndampning ga 8.19 g olje. Massespektrum, m+ = 278.

Eksempel 7

Fremstilling avN-(2-(4-benzyloksykarbonylamino-l-piperidinyl)etyl)-lH-indazol-3-karboksamid

Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 5. Følgende mengder ble anvendt: lH-indazol-3-karboksylsyre (4.70 g, 29 mmol), 1,1'karbonyldiimidazol (4.70 g, 29 mmol), og fra Preparering 1 (8.10 g, 29 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet for å gi 11.17 g av et fast stoff som var tilstrekkelig rent for anvendelse i den neste reaksjonen. Smeltepunkt 184-187°C. Massespektrum, m+ = 422.

Eksempel 8

Fremstilling av N-(2-(4-benzyloksykarbonylamino-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1H-indazol-3-karboksamid oksalat

Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 2. De følgende mengdene ble anvendt: Produkt fra eksempel 7 (11.1 g, 26.3 mmol), natriumhydrid (1.05 g, 26.3 mmol, som en 60% mineraloljedispersjon) og 2-jodpropan (2.90 mL, 29 mmol). Flashkromatografi (silikagel, metylenklorid/metanol (95/5))ga 10.60 g olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra et fyllacetat/metanol ga fargeløpse krystaller. Smeltepunkt 149-151°C. Massespektrum, m+ = 463. Analyse ^gl^NsO?) teori C, 60.75; H, 6.37; N, 12.65; funnet C, 60.53: H, 6.37; N, 12.47.

Eksempel 9 ( Mellomprodukt)

Fremstilling av N-(2-(l-pyrrolidinyl)etyl)-lH-indazol-3-karboksamid

Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 1. De følgende mengdene ble anvendt: lH-indazol-3-karboksylsyre (0.65 g, 4 mmol), l,r-karbonyldiimidazol (0.65 g, 4 mmol) og l-(2-aminoetyl)pyrrolidin (0.458 g, 4 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til 0.754 g olje. Flashkromatografi (silikagel. metylenklorid/metanol/- ammoniumhydroksid (100/10/0.5)) ga 0.421 g olje. Massespektrum, m+ = 258.

Eksempel 10 ( Mellomprodukt)

Fremstilling av N-(2-( 1 -pyrrolidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamid hydroklorid

Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 2. De følgende mengdene

ble anvendt: Produkt fra eksempel 9 (0.421 g, 1.63 mmol), natriumhydrid (0.065 g, 1.63-mmol, som en 60% mineraloljedispersjon) og 2-jodpropan (0.18 mL, 1.77 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til 0.526 g olje. Flashkromatografi (silikagel, metylenkloridVmetahnol/ammonium hydroksid (100/5/0.5)) ga 0.385 g olje. Krystallisasjon som hydrokloirdsaltet fra etylacetat/metanol ga 0.197 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 201-212°C. Massespektrum, m+ = 300. Analyse (C17H25C1N40) teori C, 60.61; H, 7.48; N, 16.63; funnet C, 60.44; H, 7.21; N, 16.58.

Preparering 2

Fremstilling av N-(2-aminoetyl) heksametylenimin

Heksametylenimin (5.7 mL, 50 mmol), N-(2-brometyl) ftalimid (12.7 g, 50 mmol) og natriumkarbonat (13.3 g 125 mmol) ble oppvarmet sammen i 250 mL dimetylformamid ved 100°C i 18 timer. Inndampning av dimetylformamidet, fortynning med vann og ekstraksjon med etylacetat etterfulgt av vannvasking, saltvannsvasking og tørking ga, etter inndampning, 12.71 g olje. Krystallisasjon som tosylatsaltet fra 2-propanol ga 13.29 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 180-182T. Massespektrum, m+ = 272. Analyse (C23H28N205S) teori C, 62.14; H, 6.35; N, 6.30: funnet C, 62.37; H, 6.19; N, 6.35.

Mellomproduktet ovenfor ( som den frie basen) (3.33 g, 12.2 mmol) ble omrørt i 220 mL etanol mens 5.0 mL hydrazinhydrat ble tilsatt. Denne blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet til en rest. Denne resten ble forsiktig fortynnet med en IN natriumhydroksyd-oppløsning, etterfulgt av ekstraksjon med dietyleter, tørking og inndampning for å gi 1.33 g olje. Dette materialet var egnet for anvendelse i den neste reaksjonen.

Eksempel 11 ( Mellomprodukt)

Fremstilling av N-(2-( 1 -heksametyleniminyl)etyl)-1 H-indazol-3-karboksamid

Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 5. De følgende mengdene ble anvendt: mellomprodukt fra Preparering 2 (1.33 g, 9,3 mmol), lH-indazol-3-karboksylsyre (1.51 g, 9.3 mmol) og l,r-karbonyldiimidazol (1.51 g, 9.3 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til et fast stoff. Tilsetning av cykloheksan og filtrering ga 2.46 g fast stoff. Smeltepunkt 104-115°C. Massespektrum, m+ = 287.

Eksempel 12 ( Mellomprodukt)

Fremstilling av N-(2-( 1 -heksametyleniminyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3 -

karboksamid hydroklorid

Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 2. De følgende mengdene ble anvendt: Produkt fra eksempel 11 (21.45 g, 8.55 mmol), natriumhydrid (0.342 g, 8.55 mmol, som en 60% mineraloljedispersjon) og 2-jodpropan (0.94 mL, 9.4 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til 3.0 g olje. Flashkromatografi (silikagel, metylenkloird/metanol (85/15)) ga 1.39 g olje. Krystallisasjon som hydrokloirdsaltet fra etylacetat/metanol ga 1.05 g faregeløse krystaller. Smeltepunkt 216-218°C. Massespektrum, m+ = 328. Analyse (C19H29CIN4O) teori C, 62.54; H, 8.01; N, 15.35; funnet C, 62.52; H, 8.09; N, 15.48.

Eksempel 13 ( Mellomprodukt)

Fremstilling av N-(2-(4-morfolinyl)etyl)-lH-indazol-3-karboksamid

Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 1. De følgende mengdene ble anvendt: 1 H-indazol-3-karboksylsyre (0.64 g, 4 mmol), l,l'-karbonyldiimidazol (0.65 g, 4 mmol) og 4-(2-aminoetyl) morfolin (0.52 mL, 4 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til 0.468 g fast stoff. Krystallisasjon fra etylacetat ga 0.267 g fargeløse krystaller. Massespektrum, m+ = 274.

Eksempel 14 ( Mellomprodukt)

Fremstilling av N-(2-(4-morfolinyl)etyl)-l-(2-propyl)-lH-indazol-3-karboksamid "

hyrdroklorid

Samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 2 ble fulgt. Følgende mengde ble anvendt: Produkt fra eksempel 13. (0.267 g, 0.97 mmol), natriumhydrid (0.040 g, 0.97 mmol, som en 60% mineraloljedispersjon) og 2-jodpropan (0.107 mL, 0.324 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til 0.324 g olje. To krystallisasjoner som hydrokloirdsalter fra atylacetat/metanol ga 0.122 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 201-203°C. Massespektrum, m+ = 316. Analyse (C17H25CIN4O2) teori C, 57.87; H, 7.14; N, 15.88; funnet C, 57.71; H, 7.04; N, 16.07.

Preparering 3

Fremstilling av l-(2-aminoetyl)-4-benzylpiperazin

1-Benzylpiperazin (8.81 g, 50 mmol), N-(2-brometyl)ftalimid (12.7 g, 50 mmol) og natriumkarbonat (13.25 g, 125 mmol) ble oppvarmet sammen i 250 mL dimetylformamid ved 100°C i 18 timer. Inndampning av dimetylformamidet, fortynning med vann og ekstraksjon med etylacetat etterfulgt av vannvasking, saltvannsvasking og tørking ga, etter inndampmng, 18.47 g olje. Krystallisasjon som hydrokloirdsaltet fra

metanol ga 8.70 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt >250°C. Massespektrum, m+ =349. Analyse (C21H25CI2N3O2) teori C, 59.72; H, 5.97; N, 9.95; funnet C, 60.04; H, 6.00; N, 10.04.

Mellomproduktet ovenfor (8.48 g, 20 mmol) ble omrørt i 400 mL etanol mens 10.0 mL hydrazinhydrat ble tilsatt. Denne blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet til en rest. Denn resten ble forsiktig fortynnet med 300 mL IN natriumhydoksydoppløsmng, etterfulgt av ekstraksjon med dietyleter, tørking og inndampning for å gi 3.69 g olje. Massespektrum, m+ = 219.

Eksempel 15

Fremstilling av N-(2-(4-benzyl-1 -piperazinyl)etyl)-lH-indazol-3-karboksamid

Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 5. De følgende mengdene ble anvendt: 1 H-indazol-3-karboksylsyre (2.72 g, 16.7 mmol), l,r-karbonyldiimidazol (2.72 g. 16.7 mmol) og mellomproduktet fra Preparering 3 (3.68 g, 16.7 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til 5.72 g fast stoff. Massespektrum, m+ = 364.

Eksempel 16

Fremstilling av N-(2-(4-benzyl-1 -piperazinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamid dihydroklorid

Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 2. De følgende mengdene ble anvendt: Produkt fra eksempel 15. (5.72 g, 15.7 mmol), natriumhydrid (0.630 g, 15.7 mmol, som en 60% mineraloljedispersjon) og 2-jodpropan (1.73 mL, 17.3 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til 7.24 g olje. Flashkromatografi (silikagel, metylenkloird/metanol (93/7)) ga 2.85 g olje.Krystallisasjon som dihydrokroridsaltet fra 2-propanol ga faregeløse krystaller. Smeltepunkt 242°C. Massespektrum, m+ = 405. Analyse (C24H33CI2N5O) teori C, 60.25; H, 6.95; N, 14.64; funnet C, 60.04; H, 7.01; N, 14.53.

Eksempel 17 ( Mellomprodukt)

Fremstilling av N-(2-( 1 -piperazinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamid

Produktet fra eksempel 16, som den frie basen (2.35 g, 5.8 mmol), ble omsatt med hydrogengass i nærvær av 5% Pd/C (40°C/18h/60 PSI) i en etanoloppløsning. Etter filtrering av katalysatoren ble etanolen inndampet til 1.49 g olje. Flashkromatografi (silikagel, metylenklorid/metanol/ammomumhydroksid (100/15/0.5)) ga 0.951 g olje. Massespektrum, m+ = 315.

Eksempel 18

Fremstilling av N-(2-(4-benzoyl-1 -piperazinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamidoksalat

Produktet fra eksempel 17 (0.315 g, 1 mmol) og trietylamin (0.146 mL, 1.05 mmol) ble omrørt i 10.0 mL tetrahydrofuran og avkjølt kort i et isbad. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt benzoylklorid (0.116 mL, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur, filtrert og inndampet til en olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etylacetat/metanol ga 0.284 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 105°C. Massespektrum, m+ = 419. Eksakt masse teoretisk, 419.2321; funnet 419.2315.

Preparering 4

Fremstilling av l-(2-aminoetyl)-4-benzylpiperidin

4-Benzylopiperidin (5.30 mL, 30 mmol), N-(2-brometyl)ftalimid (7.6 g, 30 mmol) og natriumkarbonat (7.95 g, 75 mmol) ble oppvarmet sammen i 150 mL dimetylformamid ved 100 °C i 18 timer. Inndampning av dimetylformamid, fortynning med vann og ekstraksjon med etylacetat etterfulgt av vannvasking, saltvannsvasking og tørking ga,

etter inndamping, 11.61 g olje. Krystallisasjon som tosylatsaltet fra etanol ga 10.39 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 194-196°C. Massespektrum, m+ = 348. Analyse (C29H32N205S) teori C, 66.90; H, 6.20; N, 5.38; funnet C, 66.68; H, 6.40; N, 5.16.

Mellomproduktet ovenfor som den frie basen (5.05 g, 14 mmol) ble omrørt i 225 mL etanol mens 5.0 mL hydrazinhydrat ble tilsatt. Denne blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet til en rest. Denne resten ble forsiktig fortynnet med IN natriumhydroksid-oppløsning, etterfulgt av ekstraksjon med dietylether, tørking og inndampning for å gi 3.13 g olje. Massespektrum m+ = 218.

Eksempel 19

Fremstilling av N-(2-(4-benzyl-1 -piperidinyl)etyl)-1 H-indazol-2-karboksamid

Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 5. De følgende reaktantene og mengdene ble anvendt: lH-indazol-3-karboksylsyre (1.62 g, 10 mmol), 1,1'-karbonyldiimidazol (1.62 g, 10 mmol) og mellomproduktet fra preparering 4 (2.18 g, 10 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til et fast stoff. Tilsetning av cykloheksan og filtrering ga 3.52 g fast stoff. Massespektrum, m+ = 363.

Eksempel 20

Fremstilling av N-(2-(4-benzyl-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3 -

karboksamidoksalat

Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 2. De følgende mengdene

ble anvendt: Produkt fra eksempel 19 (3.50 g, 9.7 mmol), natriumhydrid (0.390 g, 9.7 mmol, som en 60% mineraloljedispersjon) og 2-jodpropan (1.07 mL, 10.7 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til 4.30 g olje. Flashkromatografi (silikagel, metylenkloird/metanol (93/7)1 ga 2.52 g olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etanol ga 2.51 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 149°C. Massespektrum, m+ = 404. Analyse (C27H34N405)teori C, 65.57; H, 6.93; N, 11.33; funnet C, 65.32; H, 6.86; N, 11.48.

Preparering 5

Fremstilling av 2-(2-aminoetyl)-l, 2, 3,4-tetrahydroisoquinolin

1, 2, 3, 4-Tetrahydroisoquinolin (3.76 mL, 30 mmol), N-(2-brometyl) ftalimid (7.6 g, 30 mmol) og natriumkarbonat (8.0 g, 75 mmol) ble oppvarmet sammen i 150 mL dimetylformamid ved 100°C i 18 timer. Inndampning av dimetylformamidet, fortynning med vann og ekstraksjon med etylacetat etterfulgt av vannvasking, saltvannsvasking og tørking ga, etter inndampning 10.46 g olje. Krystallisasjon som tosylatsaltet fra etanol ga 10.30 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 196-198°C. Massespektrum, m+ = 306. Analyse (C26H26N205S) teori C, 65.26; H, 5.48; N, 5.85; funnet C, 65.37; H, 5.45; N, 5.95.

Mellomproduktet ovenfor som den frie basen (3.06 g, 10 mmol) ble omrørt i 200 mL etanol mens 5.0 mL hydrazinhydrat ble tilsatt. Denne blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet til en rest. Denne resten ble forsiktig fortynnet med IN natriumhydroksyd-oppløsning etterfulgt av ekstraksjon med dietyleter, tørking og inndampning for å gi 1.62 g olje. Massespektrum m+ = 176.

Eksempel 21 ( Mellomprodukt)

Fremstilling av N-(2-(l, 2, 3, 4-tetrahydro-2-isoquinolinyl)etyl)-lH-indazol-3-karboksamid

Det ble fulgt samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 5. De følgende mengdene ble anvendt: lH-indazol-3-karboksylsyre (1.49 g, 9.2 mmol), 1,1 'karbonyldiimidazol (1.49 g, 9.2 mmol) og mellomproduktet fra preparering 5 (1.62 g, 9.2 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til et fast stoff. Tilsetning av cykloheksan og filtrering ga 2.73 g fast stoff. Massespektrum, m+ = 321.

Eksempel 22

Fremstilling avN-(2-(l, 2, 3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl)etyl)-l-(2-propyl)-1H-indazol-3-karboksamidoksalat

Samme fremgangsmåte ble fulgt som beskrevet i eksempel 2. De følgende mengdene ble anvendt: Produkt fra eksempel 21 (2.70 g, 8.5 mmol), natriumhydrid (0.340 g, 8.5 mmol, som en 60% mineraloljedispersjon) og 2-jodpropan (0.94 mL, 9.4 mmol). Etylacetatekstraktene ble inndampet til 3.28 g olje. Flashkromatografi (silikagel, metylenklorid/metanol (97/3)) ga 2.62 g olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etanol ga 2.47 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 191°C. Massespektrum m+ = 362. Analyse (C24H28N4O5) teori C, 63.70; H, 6.24; N, 12.38; funnet C, 63.96; H, 6.47; N, 12.26.

Eksempel 23

Fremstilling av N-(2-(4-amino-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-lH-indazol-3-karboksamiddioksalat

Produktet fra eksempel 8, som den frie basen (8.71 g, 18.8 mmol), ble omsatt med hydrogengass i nærvær av 5% Pd/C (25°C/18h/60 PSI) i en etanoloppløsning. Etter filtrering av katalysatoren ble etanolen inndampet til 5.0 g olje. Krystallilsasjon som dioksalatsaltet fra metanol/vann ga fargeløse krystaller. Smeltepunkt 232°C. Massspektrum, m+ = 329. Analyse ^^NjOg) teori C, 51.86; H, 6.13: N, 13.75; funnet C, 51.61; H, 6.04; N, 13.48.

Eksempel 24

Fremstilling av N-(2-(4-metylsulfonylamino-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1H-indazol-3 -karboksamidoksalat

Produktet fra eksempel 23, som den frie basen (0.330 g, 1 mmol) og trietylamin (0.15 mL, 1.05 mmol) ble omrørt i 10.0 mL tetrahydrofuran og avkjølt kort i et isbad. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt metansulfonylklorid (0.08 mL, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet til 0.401 g olje. Flashkromatografi (silikagel, metylenklorid/- metanol (90/10)) ga 0.147 g olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etylacetat/metanol ga 0.149 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 204°C. Massespektrum, m+ = 407. Eksakt masse teoretisk, 408.2069; funnet 408.2066.

Eksempel 25

Fremstilling av N-(2-(4-benzoylamino-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3 -

karboksamidoksalat

Produktet fra eksempel 23, som den frie basen (0.330 g, 1 mmol) og trietylamin (0.15 mL, 1.05 mmol) ble omrørt i 10.0 mL tetrahydrofuran og avkjølt kort i et isbad. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt benzoylklorid (0.116 mL, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og filtrert, og filtratet ble inndampet til 0.490 g olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etylacetat/metanol ga 0.265 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 130°C. Massespektrum, m+ = 433. Analyse (C27H33N506) teori C, 61.94; H, 6.35; N, 13.38; funnet C, 61.73; H, 6.35; N, 13.33.

Eksempel 26

Fremstilling av N-(2-(4-benzylkarbonylamino-1 -piperidinyl)-etyl)-1 -(2-propyl)-1H-indazol-3-karboksamidoksalat

Produktet fra eksempel 23, som den frie basen (0.310 g, 094 mmol) og trietylamin (0.13 mL, 0.94 mmol) ble omrørt i 10.0 mL tetrahydrofuran og avkjølt kort i et isbad. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt fenylacetylklorid (0.12 mL, 0.94 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt 18 timer ved romtemperatur og filtrert, og filtratet ble inndampet til en olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etylacetat/metanol ga 0.176 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 168°C. Massespektrum, m+ = 447. Analyse

(C28H35N506) teori C, 62.56; H, 6.56; N, 13.03; funnet C, 62.61; H, 6.65; N, 12.83.

Eksempel 27

Fremstilling av N-(2-(4-( 1 -adamantylkarbonylamino)-1 -pipeirdinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3 -karboksamidoksalat

Produktet fra eksempel 23, som den frie basen (0.330 g, 1 mmol) og trietylamin (0.15 mL, 1.05 mmol) ble omrørt i 10.0 mL tetrahydrofuran og avkjølt kort i et isbad. Til blandingen ble det i porsjoner tilsatt 1-adamantankarbonylklorid (0.199 g, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt 18 timer ved romtemperatur og filtrert, og filtratet ble inndampet til 0.565 g olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etylacetat/metanol ga 0.267 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 228°C.

Massespektrum, m+ = 491. Analyse (C3iH43N506) teori C, 64.01; H, 7.45; N, 12.04; funnet 63.89; H, 7.53; N, 12.12.

Eksempel 28

Fremstilling av N-(2-(4-acetylamino-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamidoksalat

Produktet fra eksempel 23, som den frie basen (0330 g, 1 mmol) og trietylamin (0.15 mL, 1.05 mmol) ble omrørt i 10.0 mL tetrahydrofuran og avkjølt kort i et isbad. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt acetylklorid (0.71 mL, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt 18 timer ved romtemperatur og filtrert, og filtratet ble inndampet til 0.360 g olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etylacetat/metanol ga 0.243 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 176°C. Massespektrum, m+ = 371. Analyse (C22H31N506) teori C, 57.25; H, 6.77; N, 15.17; funnet C, 56.95; H, 6.74; N, 14.99.

Eksempel 29

Fremstilling av N- (2-(4-propionylamino-l-piperidinyl)etyl)-l-(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamidoksalat

Produktet fra eksempel 23, som den frie basen (0.310 g, 0.94 mmol) og trietylamin

(0.13 mL, 0.94 mmol) ble omrørt i 10.0 mL tetrahydrofuran og avkjølt kort i et isbad.

Til blandingen ble det dråpevis tilsatt propionylklorid (0.08 mL, 0.94 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt 18 timer ved romtemperatur og filtrert, og filtratet ble inndampet til en olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etylacetat/metanol ga 0.168 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 169°C. Massespektrum, m+ = 385. Analyse (C23H33N506) teori C, 58.09; H, 6.99; N, 14.73; funnet C, 57.79; H, 6.93; N, 14.46.

Eksempel 30

Fremstilling av N-(2-(4-butyrylamino-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamidoksalat

Produktet fra eksempel 23, som den frie basen (0.330 g, 1 mmol) og trietylamin (0.15 mL, 1.05 mmol) ble omrørt i 10.0 mL tefrahydrofuran og avkjølt kort i et isbad. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt buryrylklorid (0.1 mL 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt 18 timer ved romtemperatur og filtrert, og filtratet ble inndampet til 0.389 g olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etylacetat/metanol ga 0.149 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 122°C. Massespektrum, m+ = 399. Analyse (C24H35N506) teori c, 58.88; H, 7.21; N, 14.32; funnet C, 58.60; H, 7.15; N, 14.30.

Eksempel 31

Fremstilling av N-(2-(4-valerylamino-1 -piperidinyl(etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamid

Produktet fra eksempel 23, som den frie base (0.330 g, 1 mmol) og trietylamin (0.15 mL, 1.05 mmol) ble omrørt i 10.0 mL tetrahydrofuran og avkjølt kort i et isbad. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt valerylklorid (0.12 mLl, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og filtrert, og filtratet ble inndampet til 0.385 g olje. Krystallisasjon fra dietyleter ga 0.176 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 107-109°C. Massespektrum, m+ = 413. Analyse (C23H35N502) teori C, 66.80; H, 8.53; N, 16.93; funnet C. 66.59; H, 8.66; N, 17.04.

Eksempel 32

Fremstilling av N- (2-(4-isobutyrylamino-l-piperidinyl)etyl)-l-(2-propyl)-lH-indazol-3-karboksamidoksalat

Produktet fra eksempel 23, som den frie base (0.330 g, 1 mmol) og trietylamin (0.15 mL, 1.05 mmol) ble omrørt i 10.0 mL tetrahydrofuran og avkjølt kort i et isbad. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt isobutyrylklorid (0.10 mLl, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og filtrert, og filtratet ble inndampet til 0.417 g olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra 2-propanol ga 0.194 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 193°C. Massespektrum, m+ = 399. Analyse (C24H35N506) teori C, 58.88; H, 7.21; N, 14.30; funnet C, 58.60; H, 6.95; N, 14.11.

Eksempel 33

Fremstilling av N-(2-(4-trimetylacétylamino-1 -piperidinyl)-etyl)-1 -(2-propyl)-1H-indazol-3 -karboksamidoksalat

Produktet fra eksempel 23, som den frie base (0.330 g, 1 mmol) og trietylamin (0.15 mL, 1.05 mmol) ble omrørt i 10.0 mL tefrahydrofuran og avkjølt kort i et isbad. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt trimetylacetylklorid (0.12 mLl, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og filtrert, og filtratet ble inndampet til 0.384 g olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra 2-propanol ga 0.297 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 194°C. Massespektrum, m+ = 413. Analyse (C25H37N506) teori C, 59.63; H, 7.41; N, 13.91; funnet C, 59.47; H, 7.62; N, 13.63.

Eksempel 34

Fremstilling av N-(2-(4-benzylaminokarbonylamino)-1 -pipeirdinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamidoksalat

Produktet fra eksempel 23, som den frie base (0.330 g, 1 mmol) ble omrørt i 8 mL tetrahydrofuran og avkjølt i et isbad til 10°C. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt benzylisocyanat (0.12 mL, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur og inndampet til en olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etanol ga 0.319 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 168°C. Massespektrum, m+ = 463. Eksakt masse teoretisk, 463.2821; funnet, 463.2839.

Eksempel 35

Fremstilling av N-(2-(4-phenylaminokarbonylamino)-1 -pipeirdinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3 -karboksamidoksalat

Produktet fra eksempel 23, som den frie base (0.330 g, 1 mmol ble omrørt i 8 mL tetrahydrofuran og avkjølt i et isbad til 10 °C. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt fenylisocyanat (0.11 mL, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur og inndampet til en olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etanol ga 0.299 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 198°C. Massespektrum, m+ = 449. Analyse (C27H34N606) teori C, 60.21; H, 6.36; N, 15.60; funnet C, 6.42; H, 6.60; N, 15.47.

Eksempel 36

Fremstilling av N-(2-(4-(4-fluorofenylaminokarbonylamino)-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3 -karboksamidoksalat

Produktet fra eksempel 23, som den frie base (0.330 g, 1 mmol) ble omrørt i 8 mL tetrahydrofuran og avkjølt i et isbad til 10 °C. Til blandingen ble det dråpevis tilsatt 4-fluorofenylisocyanat (0.11 mL, 1 mmol) og den resulterende blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur og filtrert, og filtratet ble inndampet til en olje. Krystallisasjon som oksalatsaltet fra etylacetat/metanol ga 0.147 g fargeløse krystaller. Smeltepunkt 158°C. Massespektrum, m+ = 466. Analyse (C27H33FN606) teori C, 58.27; H, 5.98; N, 15.10; funnet C, 58.48; H, 6.23; N, 14.94.

Eksempel 37

Fremstilling av N-(2-(4-(3 -hydroksy-1 -adamantylkarbonylamino)-1 -piperidinyl)etyl)-1 -

(2-propyl)-1 H-indazol-3 -karboksamidoksalat

En blanding av 1.07 g (5.45 mmol) 3-hydroksy-l-adamantylkarbokssylsyre og 0.88 g (5.45 mmol) av l,r-karbonyldiimidazol i 10 mL dimetylformamid ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur.Til denne oppløsningen ble det dråpevis tilsatt 1.80 g (5.45 mmol) av produktet fra eksempel 23 i 7 mL dimetylformamid. Reaksjonen ble omrørt i 18 timer og deretter konsentrert i våkum, fortynnet med diklormetan og de faste stoffene ble fjernet ved filtrering. Råproduktet ble renset med kromatografi (silika 9:1 diklorometan-métanol) for å tilveiebringe 1.30 g (47%) av det ønskede produktet som" et ~ skum. Ytterligere behandling av produktet med 0.23 g (2.62 mmol) oksalsyre i 20 mL etanol ga, etter konsentrering av oppløsningen, 1.51 g av oksalatsalt (LSN343031). <l>H NMR (500 Mhz, DMSO-d6) d 8.51 (t,lH), 8.19 (d, 1H), 7.9 (br s, 3H) 7.78 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 5.06 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.24 (br t, 2H), 3.07 (br t, 2 H), 2.11 (br s, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.64 (m, 6H), 1.55 (m, 10H), 1.48(brs,2H).

Eksempel 38

Fremstilling av N-(2-(4-(4-hydroksy-1 -adamantylkarbonylamino)-1 -piperidinyl)etyl)-1 -

(2-propyl)-lH-indazol-3-karboksamidoksalat

En blanding av 0.50 g (2.55 mmol) 4-hydroksy-l-adamantylkarbokssylsyre og 0.44 g (2.71 mmol) av l,r-karbonyldiimidazol i 10 mL dimetylformamid ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur.Til denne oppløsningen ble det dråpevis tilsatt 0.90 g (2.75 mmol) av produktet fra eksempel 23 i 7 mL dimetylformamid. Reaksjonen ble omrørt i 18 timer og deretter konsentrert i våkum, fortynnet med diklormethan og faststoffene ble fjernet ved filtrering. Råproduktet ble renset med kromatografi (silika 9:1 diklorometan-metanol) for å tilveiebringe 0.71 g (55%) av det ønskede produktet som et skum. Ytterligere behandling av 500 mg av produktet med 88 mg oksalalsyre i 15 mL etanol ga, etter konsentrering av oppløsningen, 580 mg av oksalatsalt (LSN343032). <l>H NMR (300 Mhz, DMSO-d6) d 8.47 (t,lH), 8.11 (d, 1H), 7.75 (d, 1H) 7.40 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.3 (br s, 3H), 5.04 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.59 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.95 (m, 2 H), 1.95 (d, 2H), 1.69 (m, 13H), 1.47 (d, 6H), 1.25 (d, H).

Behandling

Representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er testet biologisk for å demonstrer deres interaksjon med 5-HT4 reseptoren. Testen ble utført i glatt muskel fra spiserør, nylig fjernet fra wistar hannrotter med vekt 250-300 g. Rottene ble avlivet ved cervikal dislokasjon og spiserøret ble fjernet og dissekert fritt for forbindende vev. Spiserørene ble anvendt som longitudinelle preparater - idet det ble oppnådd to preparater fra hvert dyr. Vevene ble festet med tråder ved hver ende med den nedre enden bundet til en stasjonær glasstav og den øvre enden til en krafttransduser.

Vev ble montert i organbad inneholdende 10 mL modifisert krebsoppløsning av følgende sammensetning (millimolar) NaCl 118.2; KC1 4.6; CaCl2-2H20 1.6; KH2P04 1.2; MgS04 1.2; dekstrose 10.0; ogNaHC03 24.8. Vevsbadsoppløsninger ble holdt ved 37°C og luftet med 95% 02-5% C02. Vev ble plassert under optimal hvilekraft, 1 g og ble tillatt å ekvilibrere i 1 time før eksponering mot legemidler. Isometriske kontraksjoner ble registrert som endringer i gramkraft på Modular Instruments Inc (Malvern Pa) model M4000 data registreirngssystem med "Sensotec" (Columbus, Ohio) model MBL 5514-02 transdusere.

For undersøkelser med partielle agonister eller antagonister ble vev forinkubert med bærer eller antagonist i 45 minutter. Alle legemidler ble preparert daglig i deionisert vann og holdt på is under forløpet av forsøket. Vevene ble kontraktert ved inkubering med 10- 7 -10- 5 M karbamylcholin, og ble relaksert ved tilsetning av seretonin ved 10- <8->10-<10>M, hvilken behandling relakserte vevet og reduserte kontraksjonen forårsaket av karbamylcholin. Tilsetninger av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse antagoniserte serotoninresponsen og reduserte de observerte relaksasjonene av vevet. Gjentatte tester av hver forbindelse ved forskjellige konsentrasjoner ble utført, og konsentrasjonen som forårsaket en to gangers forskyvning av relaksasjonskurven ble beregnet. Den konsentrasjonen rapporteres her som den negative logaritmen. I hvert tilfelle er SEM av data beregnet og er vist nedenfor, på samme måte som antallet forsøk utført med hver forbindelse.

De ovenfor angitte data demonstrerer at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har ekstremt høy affinitet for 5-HT4 reseptoren. Videre er det funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en nyttig lang virkningsvarighet in vivo, spesielt sammenlignet med cisaprid, en idag kjent forbindelse med høy affinitet for 5-HT4 resepteren. Det er også bemerkelsesverdig at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er markert mer virkningsfulle i deres affiniteter ved 5-HT4 reseptoren enn i andre aktiviteter og ved andre reseptorer; selektiviteten vises ofte ved konsentrasjonsdifferanser som utgjør to eller sogar flere størrelsesordener for å oppnå den samme bindingsvirkningsfullheten.

Følgelig er fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse meget virkningsfull ved påvirkning av 5-HT4 reseptoren, og spesielt ved tilveiebringelse av en antagonisteffekt ved denne reseptoren. Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse utføres ved administrering av en forbindelse som beskrevet ovenfor i en effektiv dose til et objekt som har behov for en slik effekt ved 5-HT4 reseptoren, eller som har behov for behandling eller profylakse av en dysfunksjon eller forstyrrelse av 5-HT4 reseptoren. En effektiv dose, i forbindelse med foreliggende oppfinnelse, er en mengde av forbindelse som er tilstrekkelig til å tilveiebringe den ønskede effekten, eller for å tilveiebringe behandling av tilstanden. Forbindelsene er generelt effektive ved relativt lave doser, og er effektive over et betydelig doseringsområde. Effektive doser vil normalt falle innenfor området fra 0.001 til 30 mg/kg/dag kroppsvekt. Som vanlig innenfor farmasøytiske behandlinger kan den daglige dosen administreres i en enkelt posjon, eller i oppdelte doser, avhengig av den behandlende legens bedømmelse. Et mer foretrukket område av doser er fra 0.1 til 3.0 mg/kg/dag. Det skal understrekes at dosen for et gitt objekt alltid må fastsettes i henhold til den behandlende legens bedømmelse, og at dosen er underkastet modifikasjon basert på størrelsen av pasienten, om pasienten er mager eller fet, egenskapene for den spesielle forbindelsen som er valgt, intensiteten av behandlingsobjektets symptomer eller sykdomsbefatning, og eventuelt fysiologiske faktorer som kan påvirke behandling som objektets fysiologiske responser. Oppfinnelsen er effektiv i pattedyr som har en 5-HT4 reseptor; det foretrukne objektet er mennesket.

Som kort nevnt ovenfor har det vist seg at en rekke fysiologiske funksjoner påvirkes av 5-HT4 reseptoren. Følgelig kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes ved behandling eller profylakse av patologier i sentralnervesystemet, så som angst, smerte, depresjon, schizofreni, hukommelsessvekkelser og demens; patologier innenfor gastrointestinalkanalen så som irritabelt tarmsyndrom, kvalme, gastroøspfageat refiukssykdom, dyspepsi, gastrointerstinale motilitetstilstander og constipasjon; kardiovaskulære tilstander så som atriell fibrillering, arrytmi og tachykardi og genitourinære sykdomstilstander så som urinretensjon, urininkontinens og smerte ved urinering. Doseringsratene for behandlingen av de ovenfornevnte sykdomstilstandene er de som er nevnt ovenfor som effektive for blokkering av 5-H4 reseptoren, siden behandling eller profylakser oppnås ved aktivering ved denne reseptoren.

Det er vanlig å formulere farmasøytiske preparater for administrering, for å tilveiebringe kontroll av dosen og stabilitet av produktet ved forsendelse og lagring, og vanlige fremgangsmåter for formulering er fullt ut anvendelige ved forbindelsene av formel I. Slike preparater, innbefattende minst en farmasøytisk akseptabel bærer, er verdifulle og nye grunnet nærvær av forbindelsene av formel I deri. Selv om farmasøytiske kjemikere er godt kjent med mange effektive måter å formulere farmasøytiske preparater på, hvilken teknologi er anvendelig ved foreliggende oppfinnelse, vil det her bli gitt en viss omtale av emnet for å gjøre det lettere for leseren.

De vanlige fremgangsmåtene for formulering anvendt innenfor den farmasøytiske teknikken og de vanlige typene preparater kan anvendes, innbefattende tabletter, tyggetabletter, kapsler, oppløsninger, parenterale oppløsninger, nesesprayer eller pulvere, drops, suppositorier, transermale plastere og suspensjoner. Generelt inneholder preparatene fra 0.5% til 50% av forbindelsen totalt, avhengig av den ønskede dosen og typen preparat som anvendes. Mengden av forbindelsen defineres imidlertid best som den effektive mengden, d.v.s. mengden av hver forbindelse som tilveiebringer den ønskede dosen for pasienten som har behov for slik behandling. Aktiviteten av forbindelsen avhenger ikke av naturen av preparatet, slik at preparatet velges å formuleres utelukkende med tanke på hensiktsmessighet og økonomi. En hvilken som helst forbindelse kan formuleres i en hvilken som helst ønsket form for preparat. En viss omtale av forskjellige preparater vil bli gitt, etterfulgt av noen typiske preparater. Kapsler fremstilles ved å blande forbindelsen med egnet fortynningsmiddel og fylle den egnede mengden av blandingen i kapsler. De vanlige fortynmngsmidlene innbefatter inerte pulveriserte stoffer så som stivelse av mange forskjellige typer, pulverisert cellulose, spesielt krystallin og mikrokrystallinsk cellulose, sukkertyper så som fruktose, mannitol og sukrose, kornmel o.l. spiselige pulvere.

Tabletter fremstilles ved direkte kompresjon, ved våtgranulering eller tørrgranulering. Deres preparater inkorporerer vanligvis fortynningsmidler, bindemidler, smøremidler og sprengmidler så vel som forbindelsen. Typiske fortynningsmidler innbefatter f.eks. forskjellige typer stivelse, laktose, manitol, kaolin, kalsiumfosfat eller sulfat, organiske salter så som natriumklorid og pulveriserte sukkere. Pulveriserte cellulosederivater er også nyttige. Typiske tablettbindemidler er stoffer så som stivelse, gelatin og sukkere så som laktose, fruktose, glukose o.l. Naturlige og syntetiske gummier er også hensiktsmessig, innbefattende acasia, alginater, metylcellulose, polyvinylpyrrolidin o.l. polyetylenglykol, etylcellulose og vokser kan også tjene som bindemidler.

Et smøremiddel er nødvendig i et tablettpreparat for å forhindre at tablettstemplet kleber fast i formen. Smøremiddelet velges fra slike slippfremmende fastestoffer som talk, magnesium- og kalsiumstearat, stearinsyre og hydrogenerte vegetabilske oljer.

Tablettsprengmidler er stoffer som vil svelle når de fuktes for å bryte opp tabletten og frigi forbindelsen. De innbefatter stivelse, leirer, celluloser, alginer og gummier. Nærmere bestemt kan mais- og potetstivelser, metylcellulose, agar, bensonitt, trecellulose, pulverisert naturlig svamp, kationvekslede harpikser, alginsyrer, guargummi, citrusmasse og karboksymetylcellulose anvendes, såvel som natriumlaurylsulfat.

Enteriske preparater anvendes ofte for å beskytte en aktiv bestanddel fra det sterkt sure ~ innholdet av magen. Slike preparater skapes ved å belegge en fast doseringsform med en film av en polymer som er uoppløselig i sure miljøer, og oppløselig i basiske miljøer. Eksempler på filmer er celluloseacetat, polyvinylacetat ftalat, hydroksypropylmetyl-celluloseftatalat og hydroksypropylmetylocelluloseacetat succinat. Tabletter belegges ofte med sukker som et smaksstoff og forseglingsmiddel, eller med filmdannende beskyttende midler for å modifisere oppløsningsegenskapene for tabletten. Forbindelsene kan også formuleres som tyggbare tabletter, ved å anvende store mengder av behagelig smakende stoffer så som mannitol i preparatet, som nå er vel etablert praksis. Øyeblikkelig oppløsende tablettlignede preparater anvendes også nå hyppig for å sikre at pasienten inntar doseringsformen, og for å unngå vanskeligheten med svelging av faste gjenstander som er problem for visse pasienter.

Når det er ønskelig å administrere kombinasjonen som et suppositorium kan de vanlige basisene anvendes. Kakaosmør er en tradisjonell suppositoirebasis, som kan modifiseres ved tilsetning av vokser for å heve smeltepunktet noe. Vannblandbare suppositorie-basiser innbefattende spesielt polyetylen glykoler av forskjellige molekylvekter er også vidt anvendt.

Transdermale plastere har blitt populære i den senere tid. Typisk innbefatter de en harpiksholdig sammensetning hvori legemiddelet vil oppløses, eller delvis oppløses, som holdes i kontakt med huden ved hjelp av en film som beskytter sammensetningen. Det har fremkommet mange patenter innefor dette feltet i den senere tid. Andre, mer kompliserte plastersammensetninger er også i bruk, spesielt de som har en membran gjennomhullet med tallrike porer hvorigjennom legemidlene pumpes ved osmotisk virkning.

De etterfølgende typiske sammensetningene er angitt for interesse og informasjon for farmasøytikeren.

Preparat 1

Det fremstilles hårdgelatinkapsler ved anvendelse av følgende bestanddeler:

Preparat 2

Det fremstilles en tablett ved anvendelse av bestanddelene nedenfor:

Komponentene blandes og komprimeres for å danne tabletter, hver med vekt 425 mg.

Preparat 3

Tabletter, hver inneholdende 10 mg. aktiv bestanddel, fremstilles som følger:

Den aktive bestanddelen, stivelse og cellulose føres igjennom en 45 U.S. mesh sikt og" blandes grundig. Den vandige oppløsningen inneholdende polyvinylpyrrolidon blandes med det resulterende pulver, og blandingen føres deretter gjennom en 14 U.S. mesh sikt. De derved fremstilte kornene tørkes ved 50°C og føres gjennom en 18 U.S. mesh sikt. Natriumkarboksymetylstivelsen, magnesiumstearatet og talk, på forhånd ført gjennom en 60 U.S. mesh sikt tilsettes deretter til kornene som etter blanding komprimeres på en

tablettmaskin for å gi tabletter, hver med vekt 100 mg.

Preparat 4

Kapsler, hver inneholdende 30 mg aktiv bestanddel, fremstilles som følger:

Den aktive bestanddelen, cellulose, stivelse og magnesiumstearat blandes, føres igjennom en 45 U.S. mesh sikt og fylles i hårdgelatinkapsler i mengder på 150 mg.

Preparat 5

Suppositorier, hver inneholdende 5 mg aktiv bestanddel, fremstilles som følger:

Den aktive bestanddelen føres igjennom en 60 U.S. mesh sikt og suspenderes i de mettede fettsyreglyceridene som på forhånd er smeltet ved anvendelse av den minimalt nødvendige varmen. Blandingen helles deretter i en suppositorieform av nominell kapasitet 2 g og tillates å avkjøle.

Preparat 6

Suspensjoner, hver inneholdende 10 mg aktiv bestanddel pr. 5 ml dose, fremstilles som følger:

Den aktive bestanddelen føres gjennom en 45 U.S. mesh sikt og blandes med natriumkarboksymetylcellulosen og sirup for å danne en glatt pasta. Benzosyre-oppløsningen, smaksstoff og fargestoff fortynnes med en del av vannet og tilsettes under omrøring. Det tilsettes deretter tilstrekkelig vann til å produsere det påkrevede volumet.

Preparat 7

Et intravenøst preparat kan fremstilles som følger:

Claims (20)

1. Forbindelse av formelen karakterisert ved at: R er hydrogen, CrC6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl; R1 er hydrogen, m, n og o er uavhengig av hverandre 0-5, forutsatt at summen av m, n og o er 2-5; R<2> er hydrogen eller CrC4 alkyl; R<3> og R<4> kombineres med nitrogenatomet som det er knyttet til for å danne 1-pyrrolidinyl, 1-piperazinylo, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-isoquinolinyl, 1-piperidinyl eller 1-heksameryleniminyl, substituert med fenyl, naftyl, (fenyl eller naftyl) (C,-C3 alkyl), (fenyl eller naftyl) (CrC3 alkanoyl), amino, mono- eller di(Ci-C4 alkyl)amino, eller en gruppe av formelen -NH-Y-R<5>; forutsatt at en piperazinyl eller morfolinyl gruppe ikke kan være substituert med amino, mono- eller di (CrC4 alkyl) amino, eller -NH- alkyl) amino, eller -NH-Y-R<5>; Y er karbonyl, sulfonyl, aminokarbonyl eller oksykarbonyl; R<5> er Ci-C6 alkyl, C3-C8 cykloalkyl, C6-Cn bicyklo, eller tricykloalkyl, (fenyl eller naftyl) (CrC3 alkyl), fenyl eller naftyl; hvori en cykloalkyl, bicyklo- eller tricykloalkyl, fenyl eller naftyl gruppe er usubstituert eller substituert med 1 hydroksy-, halogen-, CpC3 alkyl eller Ct-C3 alkoksy gruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at m + n + o er 2-4.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R er hydrogen eller Ci-C6-alkyl.

4, Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<1> er hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy.

5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at gruppen dannet ved kombinasjon av R<3> og R<4> med nitrogenatomet som det er knyttet til er substituert med fenyl, naftyl, (fenyl eller naftyl) (CrC3 alkyl) eller (fenyl eller naftyl) (Ci-C3 alkanoyl).

6. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at gruppen dannet ved kombinasjonen av R<3> og R<4> med nitrogenatomet som det er knyttet er substituert med en gruppe av formelen -NH-Y-R<5>.

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av N-(2-(4-(3-hydroksy-l adamantylkarbonylamino)-l-piperidinyl)etyl)-l-(2-propyl)-l H-indazol-3 -karboksamid eller N-(2-(4-(4-hydroksy-l -adamantylkarbonyl-amino)-l-piperidinyl)etyl)-l-(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av N-(2-(4-benzyloksykarbonylamino-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1H-indazol-3-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av N-(2-(4-acetylamino-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av N-(2-(4-(l-adamantyl- karbonylamino)-l-piperidinyl)etyl)-l-(2-propyl)-1H-indazol-3-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

11. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en forbindelse ifølge krav 1-10.

12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å påvirke 5-HT4-reseptoren.

13. Anvendelse ifølge krav 12 hvor forbindelsen er en forbindelse hvori m + n + o er 2-4, og R er hydrogen eller Cj-C6 alkyl.

14. Anvendelse ifølge krav 13, hvor forbindelsen utgjøres av N-(2-(4(-l adamantyl-karboksamido)-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-1 H-indazol-3-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

15. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling eller profylakse av angst, smerte, depresjon, schizofreni, hukomrnelses-svekkelser, demens, irritabelt tarmsyndrom, kvalme, gastroøsofageal reflukssykdom, dyspepsi, gastrointestinalmotilitetstilstander, konstipasjon, atriell fibrillering, arrytmier, tachykardi, urinretensjon, urininkontinens eller smerte ved urinering.

16. Anvendelse ifølge krav 15, hvor forbindelsen er en forbindelse hvori m + n + o er 2-4, og R er hydrogen eller Ci-Cé-alkyl.

17. Anvendelse ifølge krav 16, hvor forbindelsene utgjøres av N-(2-(4-(l-adamantylo-karbonylamino)-1 -piperidinyl)etyl)-1 -(2-propyl)-lH-indazol-3-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

18. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen hvor R er hydrogen, CrC6 alkyl, C3-C6 cykloalkyl; R<1> er hydrogen, m, n og o er uavhengig av hverandre 0-5, forutsatt at summen av m, n og o er 2-5; R<2> er hydrogen eller CrC4 alkyl; R<3> og R<4> kombineres med nitrogenatomet som det er bundet til for å danne 1-pyrrolidinyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-isoquinolinyl, 1-piperidinyl eller 1-heksametyleniminyl, substituert med en gruppe av formelen -NH-Y-R<5>; Y er karbonyl; R<5> er C3-C8 cykloalkyl, C6-Cn bicyklo- eller tricykloalkyl, (fenyl eller naftyl) (CrC3 alkyl), fenyl eller naftyl; hvori en cykloalkyl, bicyklo- eller tricykloalkyl, fenyl eller naftylgruppe er substituert med 1-3 hydroksygruppe: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den innbefatter omsetning av en forbindelse av formelen I hvori R3 og R<4> kombineres med nitrogenatomet som de er bundet til for å danne aminosubstituert 1-pyrrolidinyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-isoquinolinyl, 2, 3-dihydro-l-indolinyl, 1-piperidinyl eller 1-heksametyleniminyl, med en forbindelse av formelen i nærvær av et koblingsmiddel for amiddannende reaksjoner.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at forbindelsen av formel I er en forbindelse hvori R5 er hydroksysubstituert cykloalkyl, bicyklo- eller tricykloalkyl.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at forbindelsen av formel I er en forbindelse hvori R5 er hydroksysubstituert adamantyl.