CN106999473A - σ受体配体在骨关节炎中的用途 - Google Patents

σ受体配体在骨关节炎中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN106999473A
CN106999473A CN201580068190.3A CN201580068190A CN106999473A CN 106999473 A CN106999473 A CN 106999473A CN 201580068190 A CN201580068190 A CN 201580068190A CN 106999473 A CN106999473 A CN 106999473A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
compound
group
pyrazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201580068190.3A
Other languages
English (en)
Inventor
若泽-米格尔·韦拉-埃尔南德斯
曼努埃尔·梅尔洛斯-罗卡
丹尼尔·萨马尼略-卡斯塔内多
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of CN106999473A publication Critical patent/CN106999473A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)或式(II)的化合物，其具有针对σ受体的药理学活性，用于治疗或预防骨关节炎及因骨关节炎所致的疼痛。

Description

σ受体配体在骨关节炎中的用途
技术领域
本发明是关于σ受体配体的用途，且更具体地关于一些吡唑衍生物，关于包含它们的医药组合物且关于它们用于治疗或预防骨关节炎及因骨关节炎所致的疼痛的用途。
背景技术
骨关节炎(OA)是影响滑动关节的最常见病症，运动失能的单一最重要的病因及医疗保健的主要挑战，其影响越来越多的老龄化人群(Jones&Doherty,Br Med J,1995,310,457)。据估计，超过两千万美国人及三千五百万至四千万欧洲人患有OA(Mobasheri,CurrRheumatol Rep,2013,15,364)。OA影响至少50％的>65岁的人，且出现在关节损伤后的较年轻的个体中。伴随肥胖症患病率及人口老龄化的增加，预计社会负担(就个人痛苦及健康资源的使用而言)将会增加(Hunter&Felson,Br Med J,2006,332,639)。
OA通过局部软骨损失及伴随的修复骨反应表征。最常见的受影响关节为大的负重关节，如髋及膝盖以及较小的外周关节，包括手(Sofat et al.,Rheumatology,2011,50,2157)。OA在发病机制、预后及医学处理方面基本上与由炎症及自身免疫性反应所表征的另一常见关节炎病症类风湿性关节炎不同(Ravi et al.,Arthritis Rheumatism,2012,64,3839)。通常可在临床上作出OA诊断且随后通过放射照相术确诊。表明诊断的主要特征包括疼痛、僵硬、运动减少、肿胀、捻发音(crepitus)及在不存在全身特征的情况下的增加的衰老(Hunter&Felson,Br Med J,2006,332,639)。
疼痛是为OA患者提供临床服务的主要原因。在出现明显软骨缺失后，患者大部分表现出疼痛及残疾，但据估计，高达40％的患有放射性损伤的个体不具有疼痛(Sofat etal.,2011)。当前不存在调节疾病进展的已知的治疗。目前，OA的许可的治疗聚焦于缓解疼痛症状及旨在改善功能的其它物理治疗，如物理疗法及复健，以及适合的个体中的手术关节置换(Sofat&Kuttapitiya,Int J Rheumatol,2014,9,197)。尽管当前存在可用的治疗，但许多患有OA的人仍继续遭受疼痛症状。因此，研发较高效的镇痛剂的需要并未得到满足(Sofat et al.,2011)。
由于最常见的受OA影响的关节为如髋及膝盖的大的负重关节，因此使用膝盖内注射软骨细胞醣解抑制剂单碘乙酸盐(mono-iodoacetate；MIA)OA模型，以及手术诱导的及自发的膝盖OA模型来研究OA诱导的疼痛的机理(Zhang et al.,Osteoarthritis Cartilage,2013,21,1308)。
OA的临床治疗的挑战令人怯步，因为许多治疗方案仅依赖于症状的治疗，大部分通过改变生活方式(例如体重减轻)、身体锻炼且给予镇痛剂抵抗疼痛。然而，近来的检查发现，治疗类风湿性关节炎(RA)及骨关节炎(OA)中所用的三种主要镇痛剂的组NSAID、类鸦片及COX-2抑制剂显示出明显的副作用(Solomon et al.,Arch Intern Med,2010,170,1968)。
重要的是，由于OA由软骨(及软骨下骨)退化所导致且OA疼痛由软骨下的伤害感受纤维的激活及伤害感受路径的后续扩大(敏化作用)造成，因此确定可终止或减缓疾病及/或疼痛路径的敏化作用的进程的治疗剂，即例如抑制和/或预防OA患者中软骨缺失/退化(或抑制/预防另外的/进一步的退化)和/或相关的疼痛是至关重要的。然而，当前尚未确定这种等OA的“疾病调节药物”(DMOAD)。
我们已发现结构上不同的吡唑衍生物的两个家族，其具体地为σ受体的选择性抑制剂。
第一家族呈现出吡唑基团，其由在位置3处由直接键合于氮的烷氧基基团取代来表征。这些化合物已描述于WO 2006/021462中，并且在WO 2009/103487、WO 2009/130310、WO 2011/018487、WO 2011/095585、WO 2011/144721、WO 2011/095584、WO 2012/016980、WO2012/072782、WO 2012/156497、WO 2006/010587、WO 2007/025613中表征。
第二家族呈现出吡唑基团，其由在位置3处由烷基链取代来表征，该烷基链在其末端处含有胺且可选地含有中间氧杂部分。这些化合物已描述于WO 2011/147910中。
西格玛(σ)受体为表达于中枢神经系统(CNS)及其它组织中的细胞表面及内质网受体。由σ受体的生物学及功能的研究，证据呈现σ受体配体可以适用于治疗精神病及运动障碍，如肌张力障碍及迟发性运动障碍，以及亨廷顿舞蹈症或妥瑞氏症候群相关联的运动障碍及帕金森氏病中的运动障碍(Walker,J.M.et al,Pharmacological Reviews,1990,42,355)。据报导，已知σ受体配体林卡唑(rimcazole)临床上显示出在精神病的治疗中的功效(Hanner,M.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.,1996,93:8072-8077；Snyder,S.H.,Largent,B.L.J.Neuropsychiatry 1989,1,7)。σ结合位点对某些苯基吗啡镇痛药(opiatebenzomorphan)，如(+)SKF 10047、(+)环唑辛(cyclazocine)及(+)戊唑辛(pentazocine)的右旋异构体，以及如氟哌啶醇(haloperidol)的一些发作性睡病(narcoleptics)具有优选的亲和力。
σ受体具有至少两种亚型，其可以通过这些药理活性药物的立体选择性异构体来区分。SKF 10047对西格玛1(σ-1)位点具有纳摩尔亲和力，且对西格玛(σ-2)位点具有微摩尔亲和力。氟哌啶醇对两种亚型具有相似的亲和力。尽管孕酮被认为是它们中的一种，但内源性的σ配体不是已知的。可能的经σ位点介导的药效包括谷氨酸受体功能、神经传递素反应、神经保护、行为及认知的调节(Quirion,R.et al.Trends Pharmacol.Sci.,1992,13:85-86)。CNS、免疫及内分泌系统中存在σ受体表明其在三种系统之间充当连接的可能性。
出乎意料地发现本发明的这些σ受体配体具有双功能，在与它们作为镇痛剂有效抵抗因OA所致的疼痛且在重复给予后，由于它们渐进性地改善OA疼痛(渐进性复原回至正常的基线疼痛阈值)，它们也发挥疾病调节作用。
因此，本发明提供在骨关节炎(DMOAD-活性)的治疗或预防中有效，且在因骨关节炎所致的疼痛的治疗或预防中有效的σ受体配体。
发明内容
在一个方面中，本发明涉及与σ受体结合的化合物，用于治疗或预防骨关节炎及/或用于治疗或预防因骨关节炎所致的疼痛。
在如上文所定义的用途的优选实施方式中，疼痛选自因骨关节炎所致的急性和/或慢性疼痛，具体地神经病变性疼痛(neuropathic pain)、神经痛(neuralgia)、触诱发痛(allodynia)、灼性神经痛(causalgia)、痛觉过敏(hyperalgesia)、感觉过敏(hyperesthesia)、痛觉过度(hyperpathia)、手术程序继发的神经炎或神经病变。
在如上文所定义的用途的优选实施方式中，化合物选自σ受体拮抗剂、中性拮抗剂、反向激动剂或部分拮抗剂。
在如上文所定义的用途的优选实施方式中，化合物与σ-1受体亚型结合。
在如上文所定义的用途的优选实施方式中，化合物为根据式I的化合物：
其中
R1选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的非芳族杂环基、取代或未取代的芳族杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9及卤素；
R2选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9及卤素；
R3及R4独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9及卤素，或它们一起形成可选地经取代的稠合环系统；
R5及R6独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9及卤素，或与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的芳族或非芳族杂环基基团；
n选自1、2、3、4、5、6、7或8；
t为1、2或3；
R8及R9各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基及卤素；
或其药用盐、异构体、前药或溶剂化物，或优选其药用盐或异构体。
在如上文所定义的用途的另优选实施方式中，化合物为根据式II的化合物：
其中
R’1表示取代或未取代的芳族或非芳族杂环基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的环烷基；
R’2及R’3相同或不同，表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；取代或未取代的烷基；取代或未取代的烯基；取代或未取代的烷氧基；取代或未取代的环烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的芳族或非芳族杂环基；取代或未取代的环烷基烷基；取代或未取代的芳烷基；取代或未取代的芳族或非芳族杂环基烷基；(C＝O)-R’7基团；(C＝O)-O-R’8基团；S(O)t’-R’9基团；或(C＝O)-NR’10R’11基团；
R’4及R’5相同或不同，表示氢原子；取代或未取代的烷基；取代或未取代的烯基；取代或未取代的烷氧基；取代或未取代的环烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的芳族或非芳族杂环基；取代或未取代的环烷基烷基；取代或未取代的芳烷基；取代或未取代的芳族或非芳族杂环基烷基；(C＝O)-R’7基团；(C＝O)-O-R’8基团；S(O)t’-R’9基团；(C＝O)-NR’10R’11基团；
或
与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的芳族或非芳族杂环基基团；
X表示氧原子或CH-R’12基团，其中R’12选自H、CH3、SH、OH、NH2、CF3、Cl、F、Br、I及CN；
m’选自1、2、3及4；
n’选自1、2、3及4；
t’选自1、2及3；
R’7、R’8、R’9、R’10及R’11相同或不同，表示氢原子；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C1-6烯基；取代或未取代的C1-6烷氧基；取代或未取代的环烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的芳族或非芳族杂环基；取代或未取代的环烷基烷基；取代或未取代的芳烷基；取代或未取代的芳族或非芳族杂环基烷基；
或其药用盐、异构体、前药或溶剂化物，或优选其药用盐或异构体。
在另一方面中，本发明涉及包含如上文所定义的化合物的医药组合物，其中组合物进一步包含药用载体、佐剂和/或媒介。
可以组合以上提及的优选及实施方式以得到进一步优选的化合物或用途。
附图说明
图1示出了实施例A的实验方案。
图2显示实施例1的化合物及曲马多(Tramadol)对骨关节炎的大鼠模型的作用，其中评估机械性触诱发痛痛觉超敏以测量因骨关节炎所致的疼痛且评估化合物的疼痛缓解功效。
图3示出实施例B的实验方案。
图4显示实施例3的化合物及羟考酮(Oxycodone)对骨关节炎的大鼠模型的作用，其中评估机械性触诱发痛以测量因骨关节炎所致的疼痛且评估化合物的疼痛缓解功效。
具体实施方式
在一个方面中，本发明涉及与σ受体结合的化合物，用于治疗或预防骨关节炎和/或用于治疗或预防因骨关节炎所致的疼痛。
术语“骨关节炎”是指哺乳动物体内任何种类的(骨)关节中的任何种类的软骨缺失及软骨下骨退化/损伤。优选地，其是指身体的较大及较小关节，包括手、腕、脚、背、髋及膝盖的关节炎变化。
术语“骨关节炎的治疗和/或预防”是指本发明的化合物关于如上文所定义的骨关节炎中的软骨和/或软骨下骨的缺失/退化的任何种类的抑制效果。
术语“与σ受体结合的化合物”是指以高亲和力与σ受体，优选与σ-1受体亚型结合的任何化合物。
表述“以高亲和力与σ受体结合”是指本发明化合物在竞争性结合试验中，优选在如示例性的描述于WO2006/021462中的竞争性放射性配体结合试验中可以替代配体，例如，在如(DeHaven-Hudkins et al.,Eur J Pharmacol,1992,227,371)描述进行的σ1受体的结合试验或如(Radesca et al.,J Med Chem,1991,34,3058)所描述的σ2受体的结合试验中。优选地，通过例如在本领域中描述的的放射性配体试验中(例如在DeHaven-Hudkins etal.,1992中)与3[H]-(+)-戊唑辛的结合竞争来测量本发明化合物的结合相对于与σ-1受体亚型的结合。优选地，在如上文所定义的3[H]-(+)-戊唑辛放射性配体分析中，当以10-7M的浓度分析时，本发明化合物得到至少25％，更佳至少45％，甚至更佳至少65％，又甚至更佳至少75％，最佳至少85％与σ-1受体结合。
当与当前的OA治疗中所使用的医药化合物(即曲马多)比较时，且完全出人意料的是，在重复的OA的每日治疗中，根据本发明的σ配体的效果明显高于常规化合物。一方面，考虑图2中所呈现的数据，显而易见的是，本发明化合物显示即时镇痛效果(比较同一天的“前”与“后”值)。出乎意料地，如本文所定义的σ配体而非当前OA的治疗中所使用的化合物，逐渐改善每日治疗的前所发现的基础疼痛，其与疼痛机理的改变一致(在治疗期间随时间比较“前”值)。
此外，所观测到的结果表明根据本发明的σ配体没有诱发镇痛耐受(重复治疗后镇痛功效丧失)。相反，如上文所论述的，它们在σ配体重复给予后显示活性随时间出乎意料地增加，其与渐进性复原回至基线伤害感受阈值的正常值相关联且强有力地表明疾病调节作用。通过用上文所定义的σ配体重复治疗而发挥的疾病调节作用也在治疗中止后证明。实际上，确实观测到用根据本发明的σ配体的治疗不仅是调节疾病所需的并且还是维持调节所需的。
重要的是，如本文所示，本发明化合物最可能通过预防、抑制和/或干扰软骨退化(及软骨下骨退化)而显示出对测试动物的长期的改善疼痛效果及改善活动能力的效果。因此，本发明化合物可以减缓或甚至阻止骨关节炎中的疾病进展，因而起到“疾病调节骨关节炎药物”(DMOAD)的作用。
因此，本发明的另一方面为如上文所定义的σ配体作为OA的疾病调节药物的用途，且因此适用于治疗或预防骨关节炎和/或因骨关节炎所致的疼痛。
因此，在优选的实施方式中，与σ受体结合的化合物用于治疗或预防骨关节炎。
在优选的实施方式中，与σ受体结合的化合物用于治疗骨关节炎。
此外，本发明化合物的DMOAD活性显然使它们成为预防骨关节炎中的感兴趣的手段。
在优选的实施方式中，与σ受体结合的化合物用于预防骨关节炎。
如下文所示，本发明的化合物展现出关于因骨关节炎所致的疼痛的高镇痛功效。
在优选的实施方式中，与σ受体结合的化合物用于治疗或预防因骨关节炎所致的疼痛。
在优选的实施方式中，与σ受体结合的化合物用于治疗因骨关节炎所致的疼痛。
在优选的实施方式中，与σ受体结合的化合物用于预防因骨关节炎所致的疼痛。
在如上文所定义的用途的优选实施方式中，疼痛选自因骨关节炎所致的急性和/或慢性疼痛，具体地神经病变性疼痛、神经痛、触诱发痛、灼性神经痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、手术程序继发的神经炎或神经病变。
在如上文所定义的用途的优选的实施方式中，化合物选自σ受体拮抗剂、中性拮抗剂、反向激动剂或部分拮抗剂。
在如上文所定义的用途的优选的实施方式中，化合物与σ-1受体亚型结合。
在如上文所定义的用途的优选的实施方式中，化合物为根据式I的化合物：
其中
R1选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的非芳族杂环基、取代或未取代的芳族杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9及卤素；
R2选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9及卤素；
R3及R4独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9及卤素，或它们一起形成可选地取代的稠合环系统；
R5及R6独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9及卤素，或与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的芳族或非芳族杂环基；
n选自1、2、3、4、5、6、7或8；
t为1、2或3；
R8及R9各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基及卤素；
或其药用盐、异构体、前药或溶剂化物，或优选其药用盐或异构体。
在如上文所定义的用途的优选实施方式中，化合物特征在于R1选自H、-COR8、或取代或未取代的烷基，其优选选自H、甲基或乙酰基。
在如上文所定义的用途的优选实施方式中，化合物特征在于R1为氢。
在如上文所定义的用途的优选实施方式中，化合物特征在于R2为H或烷基，优选甲基或H。
在如上文所定义的用途的优选实施方式中，化合物特征在于R3及R4位于苯基基团的间位及对位处。
在如上文所定义的用途的优选实施方式中，化合物特征在于R3及R4独立地选自卤素、或取代或未取代的烷基，更优选地选自卤素或卤烷基。
在如上文所定义的用途的特别优选实施方式中，化合物特征在于R3及R4二者与苯基基团一起形成可选地取代的稠合环系统。更优选地，所述稠合环系统选自取代或未取代的稠合芳基基团及取代或未取代的芳族或部分芳族稠合杂环基团。所述稠合环系统优选包含两个环和/或9至约18个环原子，更优选9或10个环原子。更加优选地，稠合环系统为萘基，特别是取代或未取代的2-萘基环系统。
在如上文所定义的用途的优选实施方式中，化合物特征在于n选自2、3、4，更优选n为2。
在如上文所定义的用途的优选实施方式中，化合物特征在于R5及R6一起形成吗啉-4-基基团。
在本发明的优选的变体中，通式(I)的σ配体选自：
[1]4-{2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H吡唑-3-基氧基)乙基}吗啉，
[2]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺盐酸盐
[3]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
[4]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
[5]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
[6]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑
[7]3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
[8]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-4-甲基哌嗪
[9]乙基4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪甲酸盐
[10]1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮
[11]4-{2-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐
[12]1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
[13]1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
[14]1-[2-(1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶
[15]1-{2-[1-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑
[16]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐
[17]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
[18]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
[19]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
[20]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑盐酸盐
[21]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐
[22]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉盐酸盐
[23]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑
[24]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶盐酸盐
[25]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-甲基哌嗪二盐酸盐
[26]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1H-咪唑
[27]4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺
[28]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-苯基哌啶盐酸盐
[29]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮
[30]2-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1,2,3,4-四氢异喹啉
[31]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐
[32]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺
[33]1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
[34]1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
[35]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
[36]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐
[37]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
[38]2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]N,N-二乙基乙胺
[39]1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑
[40]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
[41]1-(3,4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑
[42]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪二盐酸盐
[43]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺
[44]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
[45]2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺盐酸盐
[46]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
[47]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
[48]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶
[49]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}口吗啉盐酸盐
[50](2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-2,6-二甲基吗啉盐酸盐
[51]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶盐酸盐
[52]1-(3,4-二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑盐酸盐
[53]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺草酸盐
[54]N-苯甲基-4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁-1-胺草酸盐
[55]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧乙基)-N-甲基丁-1-胺草酸盐
[56]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代吗啉草酸盐
[57]1-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(2-吗啉基乙氧基)-1H-吡唑-4-基]乙酮草酸盐
[58]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮草酸盐
[59]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮草酸盐
[60]1-{1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二乙胺基)乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙酮草酸盐
[61]4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
[62]N,N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙胺
[63]1-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶盐酸盐
[64]5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑盐酸盐
它们的盐、不同的可替代的药用盐、溶剂化物或前药，优选它们的盐或不同的可替代的药用盐。
在如上文所定义的用途的优选实施方式中，化合物为4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉或其药用盐、其溶剂化物或前药。优选地，化合物为4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉或其药用盐。
在如上文所定义的用途的更加优选实施方式中，化合物为4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐或其溶剂化物或前药。优选地，化合物为4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐。
在如上文所定义的用途的另一优选实施方式中，化合物为根据式II的化合物：
其中
R’1表示取代或未取代的芳族或非芳族杂环基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的环烷基；
R’2及R’3相同或不同，表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；取代或未取代的烷基；取代或未取代的烯基；取代或未取代的烷氧基；取代或未取代的环烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的芳族或非芳族杂环基；取代或未取代的环烷基烷基；取代或未取代的芳烷基；取代或未取代的芳族或非芳族杂环基烷基；(C＝O)-R’7基团；(C＝O)-O-R’8基团；S(O)t-R’9基团；或(C＝O)-NR’10R’11基团；
R’4及R’5相同或不同，表示氢原子；取代或未取代的烷基；取代或未取代的烯基；取代或未取代的烷氧基；取代或未取代的环烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的芳族或非芳族杂环基；取代或未取代的环烷基烷基；取代或未取代的芳烷基；取代或未取代的芳族或非芳族杂环基烷基；(C＝O)-R’7基团；(C＝O)-O-R’8基团；S(O)t-R’9基团；(C＝O)-NR’10R’11基团；
或
与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的芳族或非芳族杂环基；
X表示氧原子或CH-R’12基团，其中R’12选自H、CH3、SH、OH、NH2、CF3、Cl、F、Br、I及CN；
m’选自1、2、3及4；
n’选自1、2、3及4；
t’选自1、2及3；
R’7、R’8、R’9、R’10及R’11相同或不同，表示氢原子；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C1-6烯基；取代或未取代的C1-6烷氧基；取代或未取代的环烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的芳族或非芳族杂环基；取代或未取代的环烷基烷基；取代或未取代的芳烷基；取代或未取代的芳族或非芳族杂环基烷基；
或其药用盐、异构体、前药或溶剂化物，或优选其药用盐或异构体。
在如上文所定义的用途的一个实施方式中，化合物特征在于上文式(II)中的R’1选自5至10元取代或未取代的芳族或非芳族杂环基团，其优选包含N、O或S作为环成员；5至10元取代或未取代的芳基基团；及5至10元取代或未取代的环烷基基团。
在如上文所定义的用途的优选实施方式中，化合物特征在于上文式(II)中的R’1选自取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的苯并噻吩、取代或未取代的苯并呋喃、取代或未取代的吡啶及取代或未取代的喹啉。
在如上文所定义的用途的更加优选的实施方式中，化合物特征在于上文式(II)中的R’1选自由以下组成的组：2-噻吩基、3-噻吩基、2,5-二氯-3-噻吩基、2,3-二氯-5-噻吩基、2,3-二氯-4-噻吩基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基及3,4-二氯苯基。
在如上文所定义的用途的另一优选实施方式中，化合物特征在于上文式(II)中的R’1为α或β萘基，优选选自以下α或β萘基基团：7-羟基-2-萘基、6-羟基-2-萘基、5-羟基-2-萘基、6-氟-2-萘基、6-甲氧基-2-萘基、6-溴-2-萘基、6-羟甲基-2-萘基、6-氟甲基-2-萘基、7-羟基-1-萘基、6-羟基-1-萘基、5-羟基-1-萘基、5-氟-1-萘基、5-溴-1-萘基及1-萘基。
在如上文所定义的用途的另一实施方式中，化合物特征在于式(II)中的R’2及R’3独立地选自H及取代或未取代的C1-6烷基基团，优选为甲基。如上文所定义的用途的更具体的实施方式为其中R’2为甲基且R’3为H，或R’2及R’3同时为H或同时为甲基的那些。
在如上文所定义的用途的优选实施方式中，化合物特征在于式(II)中的R’4及R’5与其所连接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基基团。更优选地，R’4及R’5一起形成吗啉-4-基基团、哌啶-4-基基团、吡咯烷-4-基基团或哌嗪-4-基基团。
式(II)中的m’及n’的优选值独立地为1及2。
此外，X优选表示氧原子或-CH2-基团。
在本发明的优选变体中，通式(I)的σ配体选自：
[65]4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉，
[66]4-(2-((5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉，
[67]4-(3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)吗啉
[68]4-(3-(5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基)丙基)吗啉
[69]4-(2-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)乙基)吗啉
[70]4-(2-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉
[71]4-(3-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丙基)吗啉
[72]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-((2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
[73]1-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌啶
[74]1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌-1-基)乙酮
[75](2S,6R)-4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)-2,6-二甲基
[76]4-(2-((5-甲基-1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉
[77]4-(4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)丁基)吗啉
[78]4-(3-(5-甲基-1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙基)吗啉
[79]4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉
[80]4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉
[81]4-(3-(1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-基)丙基)吗啉
[82]4-(4-(1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)丁基)吗啉
[83]4-(4-(5-甲基-1-(喹啉-3-基)-1H-吡唑-3-基)丁基)吗啉
[84]4-(3-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)吗啉
[85]4-(2-((1-环戊基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉
[86]1-(4-(2-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐
[87](3S,5R)-1-(2-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)-3,5-二甲基哌嗪盐酸盐
[88]4-(2-(2-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙氧基)乙基)吗啉盐酸盐
[89]4-(2-((1-环己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉盐酸盐
[90]4-(2-((1-环己基-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉盐酸盐
[91]1-(4-(2-((1-环己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮
[92]1-(4-(3-((1-环己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮
[94]1-(4-(4-((1-环己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丁基)哌嗪-1-基)乙酮
[95]1-(4-(4-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丁基)哌嗪-1-基)乙酮
[96]1-(4-(3-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮
[97]1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮
[98]1-(4-(3-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮
[99]1-(4-(4-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丁基)哌嗪-1-基)乙酮
[100]1-(4-(3-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮
[101]1-(4-(3-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮
[102]1-(4-(3-((1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)哌嗪-1-基)乙酮
[103]1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮
[104]1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮
[105]4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉
[106]4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)吗啉
[107]4-(3-((1-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)丙基)吗啉
[108]1-(4-(2-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙-1-酮
[109]1-(4-(2-((1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮
[110]1-(4-(2-((1-环己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙-1-酮
[111]1-(4-(2-((1-环己基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮
[112]1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙-1-酮
[113]1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮
[114]1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙-1-酮
[115]1-(4-(2-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮
或其药用盐、前药或溶剂化物，优选其药用盐。
在如上文所定义的用途的更优选的实施方式中，化合物为1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮或其药用盐、其溶剂化物或前药。优选地，化合物为1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮或其药用盐。
在如上文所定义的用途的更优选的实施方式中，化合物选自1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐或其药用溶剂化物或其前药。优选地，化合物为1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐。
在如上文所定义的用途的最优选的实施方式中，化合物选自1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮或其药用盐或溶剂化物，及1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐或其溶剂化物，或
化合物选自4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉或其药用盐或溶剂化物及4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐或其溶剂化物。
在如上文所定义的用途的最优选的实施方式中，化合物选自1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮或其药用盐，及1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐，或
化合物选自4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉或其药用盐及4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐。
“烷基”是指由碳原子及氢原子组成的直链或支链烃链基团，其不含饱和度，具有一至八个碳原子，且其通过单键与分子的其余部分连接，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。可以通过一或多个取代基可选地取代烷基，如芳基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧羰基、胺基、硝基、巯基、烷硫基等。如果由芳基取代，我们得到“芳烷基”基团，如苯甲基及苯乙基。
“烯基”是指具有至少2个C原子且具有一或多个不饱和键的烷基基团。
“环烷基”是指饱和或部分饱和且仅由碳原子及氢原子组成的稳定的3至10元单环或双环基团，如环己基或金刚烷基。除非在本说明书中另外特定地说明，否则术语“环烷基”指包括可选地由一或多个取代基如烷基、卤素、羟基、胺基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧羰基等取代的环烷基。
“芳基”是指单环及多环基团，包括含有独立和/或稠合的芳基基团的多环基团。典型的芳基基团包含1至3个独立或稠合的环及6至约18个碳环原子，如苯基、萘基、茚基、菲基或蒽基基团。芳基基团可以可选地由一或多个取代基如羟基、巯基、卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤烷基、硝基、氰基、二烷胺基、胺基烷基、酰基、烷氧羰基等取代。
“杂环基”是指由碳原子及选自由氮、氧及硫组成的组的1至5个杂原子组成的稳定的3至15元环基团，优选具有一或多个杂原子的4至8元环，更优选具有一或多个杂原子的5或6元环。其可为芳族或非芳族。为了本发明的目的，杂环可以为单环、二环或三环系统，其可以包括稠合环系统；且可以可选地氧化杂环基基团中的氮、碳或硫原子；氮原子可以可选地季铵化；且杂环基基团可以是部分或完全饱和的或芳族的。这种杂环的实例包括(但不限于)吖庚因(azepine)、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氢呋喃、香豆素(coumarine)、吗啉、吡咯、吡唑、噁唑、异噁唑、三唑、咪唑等。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为如上文所定义的烷基基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“胺基”是指式-NH2、-NHRa或-NRaRb的基团，可选地季铵化，其中Ra及Rb为如上文所定义的烷基基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“卤素”或“卤”是指溴、氯、碘或氟。
在本文中提及的本发明化合物中的取代的基团是指可以在一或多个可用位置由一或多个适合的基团取代的特定部分，例如卤素如氟、氯、溴及碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基如C1-6烷酰基基团，如如酰基等；甲酰胺基；包括具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子，且更优选-3个碳原子的那些基团的烷基基团；包括具有一或多个不饱和键及2至约12个碳原子或2至约6个碳原子的基团的烯基及炔基基团；具有一或多个氧键及1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的烷氧基基团；芳氧基如苯氧基；包括具有一或多个硫醚键及1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的那些部分的烷硫基基团；包括具有一或多个亚砜基键及1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的那些部分的烷基亚砜基基团；包括具有一或多个磺酰基键及1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的那些部分的烷基磺酰基基团；胺基烷基如具有一或多个N原子及1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；具有6个或更多的碳原子的碳环芳基，具体地苯基或萘基及芳烷基如苯甲基。除非另外指示，否则可选地取代的基团可以在基团的每个可取代位置处具有取代基，且每个取代彼此独立。
除非另外说明，否则本发明的化合物还指包括仅在一或多个同位素富集的原子的存在下不同的化合物。例如，除氢由氘或氚替代、或碳由13C或14C富集的碳或15N富集的氮替代以外，具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
术语“药用盐、溶剂化物、前药”是指任何药用盐、酯、溶剂化物或任何其它化合物，其在给予接受者时能够(直接或间接)提供如本文所述的化合物。然而，应了解，非药用盐也属于本发明的范围内，因为那些可用于制备药用盐。可以通过本领域已知的方法进行盐、前药及衍生物的制备。
例如，本文所提供的化合物的药用盐通过常规化学方法由包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这种盐，例如通过使这些化合物的自由酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水中或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。通常，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的非水性介质是优选的。酸加成盐的实例包括无机酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐及有机酸加成盐如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐(mandelate)、甲磺酸盐及对甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、镁盐、铝盐及锂盐及有机碱盐如乙二胺、乙醇胺、N,N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺及碱性胺基酸盐。
特别有利的衍生物或前药为在向患者给予这种化合物时增加本发明的化合物的生物可用性(例如通过使得口腔给予的化合物更容易吸收至血液中)或相对于母体物质增强母体化合物向生物代谢区(例如脑或淋巴系统)的传递的衍生物或前药。
式(I)化合物的前药的任何化合物在本发明的范围内。术语“前药”以其最广泛的含义使用且涵盖体内转化为本发明化合物的那些衍生物。这些衍生物将易于由本领域技术人员想到且取决于分子中存在的官能团，包括(但不限于)本发明化合物的以下衍生物：酯、胺基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、胺基甲酸酯及酰胺。产生给定的作用化合物的前药的熟知方法的实例是本领域技术人员已知的且可发现于例如Krogsgaard-Larsen et al.“Textbook of Drug design and Discovery”Taylor&Francis(2002年4月)中。
本发明化合物可以为结晶形式作为自由化合物或作为溶剂化物且两种形式均旨在在本发明的范围内。溶剂化的方法在本领域内通常已知。适合的溶剂化物为药用溶剂化物。在具体的实施方式中，溶剂化物为水合物。
式(I)及式(II)化合物或它们的盐或溶剂化物优选为药用或基本上纯的形式。药用形式尤其指具有医药学上可接受水平的纯度，不包括正常医药添加剂如稀释剂及载体，且不包括在正常剂量水平下视为有毒的物质。药物物质的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于过90％。在优选的实施方式中，其为高于95％的式(I)化合物或其盐、溶剂化物或前药。
由上述式(I)及式(II)表示的本发明化合物，取决于手性中心的存在可以包括对映异构体，或取决于多键(例如Z、E)的存在可以包括异构体。单个异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物在本发明的范围内。
可按在前申请WO 2006/021462中公开的来制备式(I)的化合物及其盐或溶剂化物。
可按在前申请WO 2011/147910中公开的来制备式(II)化合物及其盐或溶剂化物。
如果期望，所获得的反应产物可通过如结晶和色谱的常规方法纯化。在上述用于制备本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过如制备色谱法的常规技术分离。如果存在手性中心，可以以外消旋形式制备化合物，或可以通过对映选择性合成或通过解析来制备单一的对应异构体。
一种优选的药用形式为结晶形式，包括医药组合物中的这种形式。在盐及溶剂化物的情况下，其它离子及溶剂部分必须也是无毒的。本发明化合物可存在不同的多晶型形式，本发明旨在涵盖所有这些形式。
本发明的另一方面涉及治疗或预防骨关节炎的方法和/或一种治疗或预防因骨关节炎所致的疼痛的方法，该方法包含向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的如上文所定义的化合物或其医药组合物。
优选的实施方式涉及治疗或预防骨关节炎的方法，该方法包含向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的如上文所定义的化合物或其医药组合物。
优选的实施方式涉及治疗骨关节炎的方法，该方法包含向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的如上文所定义的化合物或其医药组合物。
优选的实施方式涉及预防骨关节炎的方法，该方法包含向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的如上文所定义的化合物或其医药组合物。
本发明的另一方面涉及治疗或预防因骨关节炎所致的疼痛的方法，该方法包含向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的如上文所定义的化合物或其医药组合物。
本发明的另一方面涉及治疗因骨关节炎所致的疼痛的方法，该方法包含向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的如上文所定义的化合物或其医药组合物。
本发明的另一方面涉及预防因骨关节炎所致的疼痛的方法，该方法包含向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的如上文所定义的化合物或其医药组合物。
在另一方面中，本发明涉及如上文所定义的化合物在制备用于治疗或预防骨关节炎和/或用于治疗或预防因骨关节炎所致的疼痛的药物中的用途。
优选的实施方式涉及如上文所定义的化合物在制备用于治疗骨关节炎的药物中的用途。
优选的实施方式涉及如上文所定义的化合物在制备用于预防骨关节炎的药物中的用途。
优选的实施方式涉及如上文所定义的化合物在制备用于治疗或预防因骨关节炎所致的疼痛的药物中的用途。
优选的实施方式涉及如上文所定义的化合物在制备用于治疗因骨关节炎所致的疼痛的药物中的用途。
优选的实施方式涉及如上文所定义的化合物在制备用于预防因骨关节炎所致的疼痛的药物中的用途。
本发明进一步提供包含本发明化合物或其药用盐、衍生物、前药或立体异构体以及用于向患者给予的药用载体、佐剂或媒介的医药组合物。
在另一方面中，本发明因此涉及包含如上文所定义的化合物的医药组合物，其中组合物进一步包含药用载体、佐剂和/或媒介。
医药组合物的实例包括用于口腔、局部或肠胃外给予的任何固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒等)或液体(溶液、悬浮液或乳液)组合物。
在优选的实施方式中，医药组合物为口服形式，为固体或液体。用于口腔给予的适合的剂型可为片剂、胶囊、糖浆或溶液，并且可以含本领域中已知的常规赋形剂如黏合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘胺酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠或微晶纤维素；或药用润湿剂如十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可以通过共混、填充或压片的常规方法来制备。重复共混操作可用于使活性药剂分布遍及采用大量填充剂的那些组合物。这种操作是本领域中常规的。片剂可以例如通过湿式或干式造粒且可选地根据正常医药实践中熟知的方法制备，具体地用肠溶衣。
医药组合物还可以适用于肠胃外给予，如适当单位剂型的无菌溶液、悬浮液或冻干产物。可以使用适当的赋形剂，如膨胀剂(bulking agent)、缓冲剂或表面活性剂。
提及的制剂将使用标准方法来制备，如西班牙及美国药典及类似参考文献中描述或提及的那些。本发明的化合物或组合物的给予可以通过任何适合的方法，如静脉内输注、口服制剂及腹膜内及静脉内给予。由于对患者的便利性及待治疗疾病的慢性特性，口腔给予是优选的。
通常，本发明的化合物的有效给予量取决于所选化合物的相对功效、治疗病症的严重程度及患病者的体重。然而，活性化合物应典型地一日给予一次或多次，例如每日1、2、3或4次，其中典型总日剂量在0.1至1000mg/kg/日范围内。
重要的是，如下文所示，本发明的化合物最可能通过预防、抑制和/或干扰软骨退化(及软骨下骨退化)而显示出对测试动物的长期的改善疼痛效果及长期的改善活动能力效果。因此，本发明化合物作用为“疾病调节骨关节炎药物”(DMOAD)。
由于长期的累积作用，可以以若干期望的给药方案来给予本发明的化合物。
在本发明的化合物的用途的优选实施方式中，化合物可选地以医药组合物的形式一日给予一次。
在本发明的化合物的用途的优选实施方式中，化合物可选地以医药组合物形式的化合物每36小时给予一次。
在本发明的化合物的用途的一优选实施方式中，化合物可选地以医药组合物形式的化合物每2天给予一次。
在本发明的化合物的用途的一优选实施方式中，化合物可选地以医药组合物形式的化合物每3天给予一次。
在本发明的化合物的用途的一优选实施方式中，化合物可选地以医药组合物形式的化合物每4天给予一次。
在本发明的化合物的用途的一优选实施方式中，化合物可选地呈医药组合物形式的化合物每5天给予一次。
在本发明的化合物的用途的一优选实施方式中，化合物可选地以医药组合物形式的化合物每6天给予一次。
在本发明化合物的用途的一优选实施方式中，可化合物选地以医药组合物形式的化合物每7天给予一次。
本发明的化合物及组合物可以与其它药物一起使用以提供组合疗法。其它药物可以形成同一组合物的一部分，或作为单独的组合物提供用于同时或不同时的给予。
给出以下实施例，仅作为本发明的进一步说明，它们不应视为界定本发明的限制。
实施例
实施例1
4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉(化合物63)及其盐酸盐的合成
可以如在前申请WO 2006/021462中公开的来制备化合物63(化合物63为WO2006/021462中的实施例61)。其盐酸盐可根据以下程序获得：
将化合物63(6,39g)溶解于由HCl饱和的乙醇中，随后搅拌混合物数分钟且蒸发至干燥。将残留物由异丙醇结晶。将来自第一次结晶的母液通过浓缩提供第二次结晶。两次结晶一起产生5.24g(63％)相应的盐酸盐(m.p.＝197-199℃)。
1H-NMR(DMSO-d6)6ppm:10,85(bs,1H),7,95(m,4H),7,7(dd,J＝2,2,8,8Hz,1H),7,55(m,2H),5,9(s,1H),4,55(m,2H),3,95(m,2H),3,75(m,2H),3,55-3,4(m,4H),3,2(m,2H),2,35(s,3H)。
HPLC纯度：99.8％。
实施例2
1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的合成
可以如在前申请WO 2011/147910中公开的来制备实施例2(实施例2为WO2011/147910中的实施例39)。
实施例3：1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐的合成
向1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮(57.41g，157.55mmol)在乙酸乙酯(900mL)中的溶液中添加HCl·Et2O(2.0M，86.7mL，173.30mmol)并在室温下搅拌混合物2h。将混合物蒸发至干燥，添加乙醚(300mL)且再次蒸发。用CH2Cl2及乙醚重复此过程两次。用己烷(400mL)研磨由此获得的固体并过滤，用己烷(200mL)和乙醚/己烷(1:1，100mL)洗涤。干燥固体以得到标题化合物(61.2g，97％产率)。
RMN-1H(CD3OD,400MHz,δ):8.24(d,J＝2.7Hz,1H,ArH)；7.76(ddd,J＝11.7,7.0,2.7Hz,1H,ArH)；7.61-7.55(m,1H,ArH)；7.47-7.37(m,1H,ArH)；6.58(d,J＝2.5Hz,1H,ArH)；4.71(s,2H,CH2)；4.59(sa,1H,CH2)；4.20-4.05(m,1H,CH2)；3.96-3.85(m,2H,CH2)；3.69-3.39(m,4H,CH2)；3.24-2.99(m,2H,CH2)；2.14(s,3H,CH3)。(图4)
EM-ESI+m/z:365(M+1-HCl)。
药理学数据
动物
使用在到达实验室时称重为50-75g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan,SanPietro Nastisone,Udine,Italia)。使每笼五只的组的动物在具有恒定温度(21±1℃)及相对湿度(60％)的室内适应新环境一周，且随意自由进食及进水。自动开灯且关灯使得12h:12h的光暗循环交替，其中在上午7:00开灯。程序经ESTEVE的动物研究伦理学委员会批准且符合IASP(Zimmermann，1983)的准则。具体地，保持实验的持续时间尽可能短且将所使用的大鼠数目最小化。
参考文献：Zimmermann M.(1983).Ethical guidelines for investigations ofexperimental pain in conscious animals.Pain,16,109-10。
经MIA诱发的骨关节炎
由在右膝关节中关节内(i.a.)注射碘乙酸单钠(MIA)诱发大鼠中的骨关节炎，基本上如Dunham et al.(1993)所描述的。一周环境适应后，用异氟烷(O2中5％、600cc/min下；Veterinaria ESTEVE，MI，Italy)对大鼠短暂麻醉直至脚趾夹捏缺乏反应。用氯己定及酒精涂抹手术区域，随后使用28gauge针头经由膝韧带内通过平缓弯曲膝盖插入至膝盖的关节空间中来递送MIA的单次注射(50μl的0.9％生理盐水中的40mg/ml溶液，即等于2mg/注射)。假处理动物(sham animal)并行接受相同体积的0.9％无菌生理盐水。
基于剂量响应实验(未示出)选择MIA剂量以获得延长的、显著降低的对von Frey丝压力的机械阈值。恢复后，将动物返回至它们的饲养笼中。
伤害感受测试
将未预先适应测试条件的大鼠分配于丝网底筒(透明甲基丙烯酸酯，300mm高×200mm直径)中并使得其在实验开始的前适应新环境。通过测定对von Frey丝刺激的缩足阈值(PWT)评定触诱发痛触觉异常痛敏，在后爪的趾面处以1至15克开始。施加各丝3秒直至出现退缩反应。单次反应指示阳性反应。在发炎(体同侧)及未发炎(体对侧)的后足中评定PWT并以克表示。以相似形式确定对侧爪中的对照阈值。为分析触诱发痛，在MIA注射(第0天)前及随后2周后(第14天)测量伤害感受阈值。仅具有最小压力(阈值)明显降低以引发体同侧与对侧后爪退缩的大鼠包括于药理学组中；未反应者(未受伤的动物)视为排除标准。各动物仅在一次实验中使用，其后由CO2处死。
参考文献：
Zimmermann M.(1983).Ethical guidelines for investigations ofexperimental pain in conscious animals.Pain,16,109-10。
Dunham J.,Hoedt-Schmidt S.及Kalbhen D.A.(1993).Prolonged effect ofiodoacetate on articular cartilage and its modification by an anti-rheumaticdrug.Int J Exp Pathol,74,283-9。
实施例A：给予化合物63.HCl(实施例1)及曲马多对经骨关节炎诱发的触诱发痛的作用
在第14天在右后爪的内膝韧带中通过MIA注射诱发OA。假处理动物并行接受50μl的无菌生理盐水溶液。两周后，异常疼痛的大鼠的特征为当通过使用von Frey单丝刺激时引发体同侧后爪(相对于体对侧后爪)退缩的最小压力(阈值)的显著降低。从第1天起，大鼠接受持续三周(直至第22天)的慢性治疗(腹膜内，一天两次)，使用实施例1或曲马多三周，且随后中止治疗且在2天及7天后(分别为第24天及第29天)(清除期)评估机械性触诱发痛(图1)。
将MIA注射于膝盖两周后，患有机械性触诱发痛的大鼠接受使用实施例1(60mg/kg，图2A)或曲马多(20mg/kg，图2B)的慢性治疗(3周，腹膜内，一天两次)。在第一次早间给予前(图2A中的空心圆，图2B中的空心方块：分别为实施例1前及曲马多前的值)且随后在治疗后30min(图2A中的实心圆，图2B中的实心方块：分别为实施例1后及曲马多后的值)测定机械阈值。三周后(第22天)，中止治疗且在第2天及第7天(清除期)后评估机械性触诱发痛。各点对应于10(实施例1治疗及经曲马多治疗的大鼠)与9(媒介)个独立测定(每只大鼠测定一次)的平均值±S.E.M.。与媒介注射的大鼠的对应值比较，*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。
当与曲马多比较时，在第1天单次治疗后，实施例1(以60mg/kg腹膜内给予)相比曲马多(以20mg/kg腹膜内给予)较不有效(实施例1与曲马多镇痛作用分别为大约40％与90％)，但在重复每日治疗后，实施例1的功效高于曲马多(第22天，三周治疗后，实施例1的镇痛作用为大约90％，而曲马多的镇痛作用为10％)。有趣的是，实施例1而非曲马多逐渐改善每日治疗的前发现的基础疼痛(前)(在第22天减少80％)，其与疼痛机制的改变一致。
因此，结果使得推断出实施例1与曲马多相比未引发镇痛耐受(重复治疗后镇痛功效丧失)。相反，在其重复给予后其显示活性随时间出乎意料地增加，其与渐进复原回正常的基线伤害感受阈值相关联且强有力地表明疾病调节作用。实际上治疗前的基线疼痛(前；未治疗)逐日改善且此作用与由化合物所发挥的增加的镇痛作用(后；治疗后30min)并行，其指示由化合物所发挥的镇痛作用(在第1天接近40％)通过逐渐改善疼痛的疾病调节作用而强化且在重复的第22天治疗后提供化合物的突出(90％)功效。通过用实施例1的重复治疗所发挥的疾病调节作用也在治疗中止后证明，因为中止(清除)后第2天疼痛相对于初始情况仍减轻。中止治疗(清除)后第7天，疼痛恢复至初始情况，其指示实施例1确实发挥疾病调节作用且使用实施例1的治疗不仅为调节疾病且也是维持调节所需的。
实施例B：给予根据(实施例3)的化合物及羟考酮对经骨关节炎诱发的触诱发痛的作用
在先前所描述的实验方案后评估羟考酮(图4中的空心及实心三角形)(图1)。根据以下方案评估实施例3(Ex.3)(图3)：
将MIA注射于膝盖两周后，患有机械性触诱发痛的大鼠接受使用Ex.3(腹膜内，一天两次)的慢性治疗四周(直至第29天)。第29天后，中止治疗且在24小时、2天及7天(清除期，分别为第30天、第31天及第36天)(清除期)的后评估机械性触诱发痛(图1)。在第一次早间给予前(图4中的空心方块)且随后在治疗后30min(图4中的实心方块)测定机械阈值。各点对应于10只大鼠的平均值±S.E.M。
当与羟考酮比较时，在第1天单次治疗后，Ex.3(以40mg/kg腹膜内给予)相比羟考酮(以2,5mg/kg腹膜内给予)较不有效(Ex.3与羟考酮镇痛作用分别为大约5％与65％)，但在重复每日治疗后，Ex.3的功效高于羟考酮(在第29天，四周及三周治疗后，Ex.3与羟考酮的镇痛作用分别为大约60％与15％)。有趣的是，Ex.3而非羟考酮逐渐改善每日治疗前所发现的基础疼痛(前)(在第30天减少65％)，其与疼痛机制的改变一致。
因此，基于大鼠的临床前数据推断出本发明化合物发挥镇痛作用(且因此适用于治疗骨关节炎疼痛)且在骨关节炎中具有疾病调节质量(且因此适用于治疗骨关节炎且预防骨关节炎及因骨关节炎所致的疼痛)。

Claims (15)

1.一种与σ受体结合的化合物，用于治疗或预防骨关节炎，和/或用于治疗或预防因骨关节炎所致的疼痛。
2.根据权利要求1所述的所使用的化合物，其中，用途为预防因骨关节炎所致的疼痛，优选治疗因骨关节炎所致的疼痛，优选地，其中所述治疗或所述疼痛选自因骨关节炎所致的急性和/或慢性疼痛，尤其是神经病变性疼痛、神经痛、触诱发痛、灼性神经痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、手术程序继发的神经炎或神经病变。
3.根据权利要求1或2所述的所使用的化合物，其中，所述化合物选自σ受体拮抗剂、中性拮抗剂、反向激动剂或部分拮抗剂，和/或
其中所述化合物与σ-1受体亚型结合。
4.根据权利要求1或3所述的所使用的化合物，其中，所述化合物为根据式I的化合物，或其药用盐、异构体或溶剂化物：
其中
R1选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的非芳族杂环基、取代或未取代的芳族杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9及卤素；
R2选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9及卤素；
R3及R4独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9及卤素，或它们一起形成可选取代的稠环体系；
R5及R6独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9及卤素，或与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的芳族或非芳族杂环基基团；
n选自1、2、3、4、5、6、7或8；
t为1、2或3；
R8及R9各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基及卤素。
5.根据权利要求4所述的所使用的化合物，其中，所述化合物的特征在于R1为氢。
6.根据权利要求4或5所述的所使用的化合物，其中，所述化合物的特征在于R2为H或烷基，优选甲基或H；和/或
其中所述化合物的特征在于R3及R4与苯基一起形成萘基基团。
7.根据权利要求4至6所述的所使用的化合物，其中，所述化合物的特征在于n选自2、3、4，更优选n为2；和/或
其中所述化合物的特征在于R5和R6一起形成吗啉-4-基基团。
8.根据权利要求1至7所述的所使用的化合物，其中，所述化合物选自4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉或其药用盐或溶剂化物以及4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐或其溶剂化物。
9.根据权利要求1或3所述的所使用的化合物，其中，所述化合物为根据式II的化合物，或其药用盐、异构体或溶剂化物：
其中
R’1表示取代或未取代的芳族或非芳族杂环基；取代或未取代的芳基；或取代或未取代的环烷基；
R’2及R’3相同或不同，表示氢原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；取代或未取代的烷基；取代或未取代的烯基；取代或未取代的烷氧基；取代或未取代的环烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的芳族或非芳族杂环基；取代或未取代的环烷基烷基；取代或未取代的芳烷基；取代或未取代的芳族或非芳族杂环基烷基；(C＝O)-R’7基团；(C＝O)-O-R’8基团；S(O)t-R’9基团；或(C＝O)-NR’10R’11基团；
R’4及R’5相同或不同，表示氢原子；取代或未取代的烷基；取代或未取代的烯基；取代或未取代的烷氧基；取代或未取代的环烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的芳族或非芳族杂环基；取代或未取代的环烷基烷基；取代或未取代的芳烷基；取代或未取代的芳族或非芳族杂环基烷基；(C＝O)-R’7基团；(C＝O)-O-R’8基团；S(O)t’-R’9基团；或(C＝O)-NR’10R’11基团；
或
与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的芳族或非芳族杂环基基团；
X表示氧原子或CH-R’12基团，其中R’12选自H、CH3、SH、OH、NH2、CF3、Cl、F、Br、I及CN；
m’选自1、2、3及4；
n’选自1、2、3及4；
t’选自1、2及3；
R’7、R’8、R’9、R’10及R’11相同或不同，表示氢原子；取代或未取代的C1-6烷基；取代或未取代的C1-6烯基；取代或未取代的C1-6烷氧基；取代或未取代的环烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的芳族或非芳族杂环基；取代或未取代的环烷基烷基；取代或未取代的芳烷基；取代或未取代的芳族或非芳族杂环基烷基。
10.根据权利要求9所述的所使用的化合物，其中所述化合物特的征在于R’1选自5至10元的取代或未取代的芳族或非芳族杂环基基团，所述杂环基基团优选包含N、O或S作为环成员；5至10元取代或未取代的芳基基团；以及5至10元取代或未取代的环烷基基团，更优选R’1选自取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的苯并噻吩、取代或未取代的苯并呋喃、取代或未取代的吡啶及取代或未取代的喹啉。
11.根据权利要求9或10所述的所使用的化合物，其中，所述化合物的特征在于R’2及R’3独立地选自H及取代或未取代的C1-6烷基基团，优选甲基，更具体地R’2为甲基且R’3为H，或R’2及R’3同时为H或同时为甲基。
12.根据权利要求9至11所述的所使用的化合物，其中，所述化合物的特征在于R’4及R’5与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基基团，更优选地，R’4及R’5一起形成吗啉-4-基基团、哌啶-4-基基团、吡咯烷-4-基基团或哌嗪-4-基基团。
13.根据权利要求9至12所述的所使用的化合物，其中，所述化合物的特征在于m’及n’独立地为1和2；和/或
其中所述化合物的特征在于X优选地表示氧原子或-CH2-基团。
14.根据权利要求9至13所述的所使用的化合物，其中，所述化合物选自1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮或其药用盐或溶剂化物，以及1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐或其溶剂化物。
15.根据权利要求1至3所述的所使用的化合物，其中，所述化合物选自1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮或其药用盐或溶剂化物，以及1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐或其溶剂化物，或
其中，所述化合物选自4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉或其药用盐或溶剂化物以及4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐或其溶剂化物。
CN201580068190.3A 2014-12-15 2015-12-15 σ受体配体在骨关节炎中的用途 Pending CN106999473A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14382519.8 2014-12-15
EP14382519 2014-12-15
EP15000261.6 2015-01-28
EP15000261 2015-01-28
PCT/EP2015/002524 WO2016096125A1 (en) 2014-12-15 2015-12-15 Use of sigma receptor ligands in osteoarthritis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106999473A true CN106999473A (zh) 2017-08-01

Family

ID=54936995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580068190.3A Pending CN106999473A (zh) 2014-12-15 2015-12-15 σ受体配体在骨关节炎中的用途

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20170273948A1 (zh)
EP (1) EP3233078A1 (zh)
JP (1) JP2017537104A (zh)
KR (1) KR20170096130A (zh)
CN (1) CN106999473A (zh)
AU (1) AU2015365954A1 (zh)
BR (1) BR112017010845A2 (zh)
CA (1) CA2968153A1 (zh)
IL (1) IL252339A0 (zh)
MA (1) MA41177A (zh)
MX (1) MX2017007792A (zh)
PH (1) PH12017500910A1 (zh)
RU (1) RU2017125134A (zh)
SG (1) SG11201704530UA (zh)
TN (1) TN2017000201A1 (zh)
TW (1) TW201630607A (zh)
WO (1) WO2016096125A1 (zh)
ZA (1) ZA201703503B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR105888A1 (es) * 2015-09-02 2017-11-22 Esteve Labor Dr Sales de 1-(4-(2-((1-(3,4-difluorofenil)1h-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)etanona
AR109024A1 (es) * 2016-07-12 2018-10-17 Esteve Labor Dr Uso de ligandos del receptor sigma en el dolor post-herpético
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EP4059498A1 (en) * 2021-03-16 2022-09-21 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) Methods and compositions for treating conditions associated with hypermineralization

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101010302A (zh) * 2004-08-27 2007-08-01 埃斯蒂维实验室股份有限公司 σ受体抑制剂
CN101014575A (zh) * 2004-08-27 2007-08-08 埃斯蒂维实验室股份有限公司 σ受体抑制剂
CN101321528A (zh) * 2005-08-05 2008-12-10 剑桥实验室（爱尔兰）有限公司 治疗增殖性疾病或炎症的3,11b-顺式-二氢丁苯那嗪
CN101410401A (zh) * 2006-04-21 2009-04-15 埃斯特韦实验室有限公司 抑制σ受体的螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物
CN101589029A (zh) * 2006-11-10 2009-11-25 埃斯蒂维实验室股份有限公司 用作σ受体抑制剂的1,2,3-三唑衍生物
CN101595098A (zh) * 2006-11-10 2009-12-02 埃斯蒂维实验室股份有限公司 作为σ受体抑制剂的1,2,4-三唑衍生物
CN101652372A (zh) * 2007-04-16 2010-02-17 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 螺-吡喃并-吡唑衍生物
CN102066333A (zh) * 2008-04-25 2011-05-18 埃斯蒂维实验室股份有限公司 用作σ受体抑制剂的5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑
CN102781445A (zh) * 2010-02-04 2012-11-14 埃斯特韦实验室有限公司 用于预防和/或治疗术后疼痛的σ配体
CN103003267A (zh) * 2010-05-27 2013-03-27 埃斯特韦实验室有限公司 西格玛受体抑制剂

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2576144C (en) * 2004-08-27 2012-12-11 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
JP2008179541A (ja) * 2005-05-02 2008-08-07 Mochida Pharmaceut Co Ltd 神経因性疼痛治療薬
MX2008011016A (es) * 2006-03-01 2008-09-08 Esteve Labor Dr Inhibidores de receptor sigma.
EP2335688A1 (en) * 2009-11-25 2011-06-22 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical compositions comprising sigma receptor ligands
EP2415471A1 (en) * 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101010302A (zh) * 2004-08-27 2007-08-01 埃斯蒂维实验室股份有限公司 σ受体抑制剂
CN101014575A (zh) * 2004-08-27 2007-08-08 埃斯蒂维实验室股份有限公司 σ受体抑制剂
CN101321528A (zh) * 2005-08-05 2008-12-10 剑桥实验室（爱尔兰）有限公司 治疗增殖性疾病或炎症的3,11b-顺式-二氢丁苯那嗪
CN101410401A (zh) * 2006-04-21 2009-04-15 埃斯特韦实验室有限公司 抑制σ受体的螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物
CN101589029A (zh) * 2006-11-10 2009-11-25 埃斯蒂维实验室股份有限公司 用作σ受体抑制剂的1,2,3-三唑衍生物
CN101595098A (zh) * 2006-11-10 2009-12-02 埃斯蒂维实验室股份有限公司 作为σ受体抑制剂的1,2,4-三唑衍生物
CN101652372A (zh) * 2007-04-16 2010-02-17 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 螺-吡喃并-吡唑衍生物
CN102066333A (zh) * 2008-04-25 2011-05-18 埃斯蒂维实验室股份有限公司 用作σ受体抑制剂的5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑
CN102781445A (zh) * 2010-02-04 2012-11-14 埃斯特韦实验室有限公司 用于预防和/或治疗术后疼痛的σ配体
CN103003267A (zh) * 2010-05-27 2013-03-27 埃斯特韦实验室有限公司 西格玛受体抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
IL252339A0 (en) 2017-07-31
EP3233078A1 (en) 2017-10-25
JP2017537104A (ja) 2017-12-14
CA2968153A1 (en) 2016-06-23
MA41177A (fr) 2017-10-24
SG11201704530UA (en) 2017-07-28
PH12017500910A1 (en) 2017-12-18
RU2017125134A (ru) 2019-01-17
ZA201703503B (en) 2019-11-27
RU2017125134A3 (zh) 2019-05-30
KR20170096130A (ko) 2017-08-23
MX2017007792A (es) 2017-09-18
WO2016096125A1 (en) 2016-06-23
TN2017000201A1 (en) 2018-10-19
US20170273948A1 (en) 2017-09-28
TW201630607A (zh) 2016-09-01
BR112017010845A2 (pt) 2017-12-26
AU2015365954A1 (en) 2017-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5139061B2 (ja) シグマ受容体阻害剤
US8394797B2 (en) Substituted pyrazole sigma receptor antagonists
TW502019B (en) Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
CN101611013B (zh) 作为5-ht2a血清素受体调节剂用于治疗与其相关病症的吡唑衍生物
ES2392193T3 (es) Inhibidores del receptor sigma
MX2008011016A (es) Inhibidores de receptor sigma.
US8138186B2 (en) Pyrazole derivatives as sigma receptors antagonists
KR20070026845A (ko) 피리딘 유도체
CN106715418A (zh) 治疗化合物及其使用方法
CN106999473A (zh) σ受体配体在骨关节炎中的用途
HUE031755T2 (hu) Pirazol vegyületek sigma receptor inhibitorokként
WO2001097810A2 (en) Use of therapeutic benzamide derivatives
UA44304C2 (uk) ІНДАЗОЛКАРБОКСАМІДИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ, СПОСІБ ВПЛИВУ НА РЕЦЕПТОР 5-НТ&lt;sub&gt;4&lt;/sub&gt; СЕРОТОНІНУ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ АБО ПРОФІЛАКТИКИ ТА СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ ІНДАЗОЛКАРБОКСАМІДІВ
NO312833B1 (no) Indazolkarboksamider, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasöytiske preparaterinneholdende disse
WO2016096127A1 (en) Methyl-1h-pyrazole alkylamine compounds having multimodal activity against pain
CN107383068A (zh) 噻唑并三氮唑‑6‑乙酰胺类衍生物及应用
CN101395157A (zh) 作为西格玛受体抑制剂的吡唑衍生物
CN107922384A (zh) 对疼痛具有多模式活性的酰胺衍生物
WO2012100704A1 (zh) 手性低毒性cb1受体抑制剂及其制备方法和用途
EA011217B1 (ru) N-[(3s)пирролидин-3-ил]бензамидные производные в качестве ингибиторов обратного захвата моноаминов

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20170801