CN102066333A - 用作σ受体抑制剂的5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑 - Google Patents

用作σ受体抑制剂的5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑 Download PDF

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玛莉亚·何塞·普瑞特尔桑切斯
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Abstract

本发明涉及具有式(I)的化合物，或其N-氧化物、盐、前药、溶剂化物或立体异构体，其中虚线(由-----表示)表示任选的双键；R1为氢并且R2为羟乙基；或R1和R2和与它们相连的氮原子一起形成被一个或两个羟基任选取代的吗啉基环；每一R3独立地为羟基或C1-6烷氧基；n选自0、1和2；前提是排除当所述虚线表示双键，R1和R2和与它们相连的氮原子一起形成吗啉基环并且n是0的化合物。本发明还提供了用于制备式(I)的化合物的方法；其作为药物，特别是用于治疗或预防σ受体介导的疾病或疾病状态的用途。

Description

用作σ受体抑制剂的5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑
发明领域
本发明涉及对σ受体具有抑制活性的化合物。本发明还涉及包含作为活性成分的这些化合物的组合物以及用于制备这些化合物和组合物的方法。
发明背景
精神病学紊乱和神经病学紊乱属于最严重的和慢性的疾病和疾病状态。因为症状和病因学的多样性，所以也是非常难于有效治疗这些紊乱。
在与这些精神病学紊乱和神经病学紊乱斗争的治疗武器(arsenal)中，已经发现σ受体-抑制剂用于治疗精神病和诸如张力障碍和迟发性运动障碍的运动失调，和与亨廷顿舞蹈病或Tourette氏综合征(Tourette’s syndrome)相关的运动障碍以及帕金森氏病(Walker，J.M.等人，Pharmacological Reviews，1990，42，355)。
WO2006021462和WO2007098953描述了对σ受体具有药理活性的含有吡唑的化合物，所述化合物通常用于治疗疼痛以及更特别地，用于治疗神经性疼痛或异常性疼痛。这些化合物具有以下化学结构：
Figure BPA00001277563800011
WO200027394公开了具有吡唑环的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的活化剂。
虽然有这样的背景，但是本领域仍然亟需提供另外的对σ受体具有药理活性的含有吡唑的化合物，所述化合物通常用于治疗疼痛以及更特别地，用于治疗神经性疼痛或异常性疼痛。
同样地，非常期待提供新的σ受体抑制剂，其在一种或多种下列药理相关特性中优于本领域已知的其它σ受体抑制剂，所述药理相关特性为：例如，效力、对σ受体增强的亲和力、增强的镇痛效果、降低的细胞毒性、改善的药物动力学、容许剂量以及药片装载量(pillburden)。
发明概述
本发明涉及具有式(I)的化合物，或其N-氧化物、盐、前药、溶剂化物或立体异构体：
Figure BPA00001277563800021
其中虚线(由-----表示)表示任选的双键；
R1为氢并且R2为羟乙基；或者R1和R2和与它们相连的氮原子一起形成被一个或两个羟基任选取代的吗啉基环；
每一R3独立地为羟基或C1-6烷氧基；
n选自0、1和2；
前提是排除当所述虚线表示双键，R1和R2和与它们相连的氮原子一起形成吗啉基环并且n是0的化合物。
本发明还涉及用于制备式(I)的化合物，其N-氧化物、其盐、前药、季铵、金属配合物、溶剂化物及其立体化学上的同分异构形式、其中间体的方法，并且本发明涉及所述中间体在制备式(I)的化合物中的用途。
本发明的一个目的涉及式(I)化合物本身，其N-氧化物、其盐、前药、季铵、金属配合物、溶剂化物及其立体化学上的同分异构形式用作药物。
本发明的另一目的涉及如本文所述的包含药物可接受的载体和药物有效量的式(I)的化合物的药物组合物。
本发明还涉及将上述药物组合物用于给予患有σ受体介导的疾病或疾病状态的个体。
本发明的另一目的涉及式(I)的化合物，或其N-氧化物、盐、前药、季铵、金属配合物、溶剂化物或立体化学上的同分异构形式在制备用于治疗或预防σ受体介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。
本发明的另一目的涉及用于治疗或预防温血动物中σ受体介导的疾病或疾病状态的方法，所述方法包括给予有效量的式(I)的化合物，或其N-氧化物、盐、前药、季铵、金属配合物、溶剂化物或立体化学上的同分异构形式。
发明详述
本发明的一个实施方案涉及式(I)的化合物，或其N-氧化物、盐、前药、溶剂化物或立体异构体：
Figure BPA00001277563800041
其中虚线(由-----表示)表示任选的双键；
R1为氢并且R2为羟乙基；或者R1和R2和与它们相连的氮原子一起形成被一个或两个羟基任选取代的吗啉基环；
每一R3独立地为羟基或C1-6烷氧基；
n选自0、1和2；
前提是排除当所述虚线表示双键，R1和R2和与它们相连的氮原子一起形成吗啉基环并且n是0的化合物。
除非另有说明，下列定义适用于本文所用的术语。
如本文所用的作为基团或作为基团一部分的C1-4烷基是指具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基；作为基团或作为基团一部分的C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如C1-4烷基所定义的基团和戊基、己基和2-甲基丁基。
术语C1-6烷氧基是指C1-6烷氧基或C1-6烷基醚基，其中所述术语C1-6烷基如上所定义。适当的烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和己氧基。
在式(I)的化合物或其族中，取代基-R3可以连接到萘基或5，6-二氢萘基环的任何碳原子上，例如，如以下所述，取代基-R3可以连接到碳原子1、3、4、5、6、7或8的任何一个上：
应该注意位于定义中所使用的任何分子部分上的基团位置可以是在这样的部分的任何位置，只要其是化学稳定的。
除非另有说明，本文任何可变的定义中所使用的基团包括所有可能的异构体。例如，戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当在任何组分中任何变化发生不只一次时，每一定义是独立的。
无论在本文中何处使用，术语“式(I)的化合物”或“本化合物”或相似的术语都是指包括式(I)的化合物、其N-氧化物、盐、前药、季铵、金属配合物、溶剂化物和立体化学上的同分异构形式。本发明的一个实施方案包括本文所述的式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何族，以及以其可能的立体异构形式存在的其N-氧化物和盐。本发明的另一实施方案包括本文所述的式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何族，以及以其可能的立体异构形式存在的其盐。
式(I)的化合物可以具有数个手性中心并且可以作为立体化学上的同分异构形式存在。如本文所使用的术语“立体异构体”或“立体化学上的同分异构形式”是指由相同顺序的键连接的相同原子构成的，但具有不同的三维结构并且是不可互换的式(I)化合物的所有可能的变体。
特别地，式(I)的那些化合物具有至少一个手性中心，其中
·虚线(由-----表示)是不存在的，即在式(I)的化合物中没有导致5，6-二氢萘基环的双键，并且R3连接在碳原子5、碳原子6或碳原子5和碳原子6上；或
·R1和R2和与它们相连的氮原子一起形成被一个或两个羟基取代的吗啉基环。
参考实例，其中(R)或(S)用于标明取代基中手性原子的绝对构型，该标注是考虑了整个化合物而并非孤立的取代基来完成的。
除非另有说明或标示，化合物的化学名称涵盖所述化合物可以具有的所有可能的立体化学上的同分异构形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的所有的非对映异构体和/或对映异构体。旨在将以纯或混合形式的本发明的化合物的所有立体化学上的同分异构形式都包括在本发明的范围内。
如本文所述的化合物和中间体的纯的立体异构形式被定义为基本上没有所述化合物或中间体相同基本分子结构的其它对映异构或非对映异构形式的异构体。特别地，术语“立体化学纯的”是指化合物或中间体具有至少80％的立体异构体过量(stereoisomeric excess)(即最少90％的一种异构体和最多10％的其它可能异构体)直至100％的立体异构体过量(即100％的一种异构体并且没有其它的异构体)，更特别地，化合物或中间体具有90％至100％的立体异构体过量，甚至更特别地，具有94％至100％的立体异构体过量，并且最特别地，具有97％至100％的立体异构体过量。应该以相似的方式来理解术语“对映异构纯的”和“非对映异构纯的”，但是应当分别考虑该混合物的对映异构体过量和非对映异构体过量。
可以通过使用本领域已知的步骤获得本发明的化合物和中间体的纯立体异构形式。例如，可以用任选的活性酸或碱通过对对映异构体的非对映异构体盐的选择性结晶使对映异构体彼此分离。活性酸或碱的实例为酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。或者，可以使用手性固定相通过色谱技术分离对映异构体。如果发生立体专一性反应，则所述纯的立体化学上的同分异构形式还可以衍生自适当的起始材料的相应的纯的立体化学上的同分异构形式。如果需要特定的立体异构体，则将优选通过立体专一性的制备方法合成所述化合物。有利地，这些方法将使用对映异构地纯的起始材料。
能够根据本领域已知的分离步骤使对映异构体的外消旋混合物相互分离以得到作为对映异构体的外消旋混合物的式(I)的化合物。可以通过将式(I)的外消旋化合物与适当的手性酸反应来将其转化为其相应的非对映异构体盐的形式。随后能够例如通过选择结晶或分离结晶基本上分离所述非对映异构体盐的形式，并且通过碱或酸使对映异构体产物游离。将式(I)的化合物的对映异构体形式分离的可替换的方式涉及液相色谱，特别是使用手性固定相的液相色谱。如果发生立体专一性反应，则所述纯的立体化学上同分异构形式也可以衍生自适当的起始材料的相应的纯的立体化学上的同分异构形式。如果需要特定的立体异构体，优选地，可以通过立体专一的制备方法合成所述化合物。这些方法有利地使用对映异构地纯的起始材料。
能够通过常规方法独立地获得式(I)化合物的非对映异构的外消旋体。可以有利地使用的适当的物理分离方法例如，选择性结晶和诸如柱色谱的色谱法。
对于某些式(I)的化合物，其N-氧化物、盐、溶剂化物、前药、季铵或金属配合物，以及在其制备中使用的中间体，没有实验上地确定它们的绝对立体化学构型。本领域技术人员能够使用诸如X-射线衍射的已知方法来确定这种化合物的绝对构型。
某些式(I)的化合物及其中间体也可以其互变异构形式存在。虽然在上面的式中没有明确指出这种形式，但是旨在将其包括在本发明的范围内。
本发明也旨在包括所有存在于本化合物中的原子的同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。以常规实例而不是限制的方式，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
短语“药物可接受的”是指当对动物或人给药时，不产生有害的、过敏的或其它不良反应的分子实体和组合物。
如本文通篇使用的术语“前药”是指化合物的药理可接受的衍生物，例如酯、氨基化合物和磷酸盐，使得衍生物的所得体内生物转化产物为如式(I)的化合物所定义的活性药物。通常将Goodman和Gilman描述前药的参考文献(The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗学的药理学基础)，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs(药物的生物转化)”，p 13-15)并入本文中。优选地，前药应该具有优异的水溶性、增强的生物利用度并且在体内应该容易代谢成活性抑制剂。可以通过修饰化合物中存在的官能团来制备本发明化合物的前药，所述方式为通过常规操作或在体内将修饰的化合物分解为母体化合物。
根据本发明，优选在体内可水解的并且衍生自具有羟基或羧基的那些式(I)的化合物的药物可接受的酯前药。体内可水解的酯是在人类身体或动物身体内水解从而产生母体酸或醇的酯。适当的药物可接受的羧基酯包括可以在本发明化合物的任何羧基上形成的C1-6烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯；C1-6烷酰氧基甲酯，例如三甲基乙酰氧基甲基、酞酯(phthalidyl esters)；C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基-氧乙酯；1，3-二氧杂环-2-酮基甲酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环-2-酮基甲酯；以及C1-6烷氧基羰基氧乙酯，例如1-甲氧基羰基-氧乙酯。
包含羟基的式(I)的化合物的体内可水解的酯包括无机酯，例如磷酸酯和α-酰氧烷基醚和相关化合物，由于酯在体内水解导致分解而提供母体羟基。α-酰氧烷基醚的实例包括乙酰氧基-甲氧基醚和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基醚。形成羟基的体内可水解酯的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧羰酰基(alkoxycarbonyl)(以提供碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以提供氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括经由亚甲基从环氮原子连接到苯甲酰基环的3-或4-位的吗啉基和哌嗪基。
本文所述的术语“盐”是指包括能够形成式(I)的化合物的任何稳定的盐，并且优选无毒的药物可接受的盐。不是药物可接受的盐也包括在本发明的范围内，因为它们是指用于制备具有药理活性的化合物的中间体。能够通过用适当的酸处理碱的形式来方便地得到所述盐，所述适当的酸例如无机酸，如氢卤酸，例如氢氯酸、氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙基-三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基氨基磺酸、2-羟基苯甲酸和4-氨基-2-羟基苯甲酸。相反地，能够通过用碱处理将盐形式转化成游离碱形式。
通过用适当的有机碱和无机碱处理也可以将包含酸质子的式(I)的化合物转化为其无毒的金属或胺加成盐的形式。适当的碱盐形式包括例如铵盐，诸如锂、钠、钾、镁、钙盐等的碱盐和碱土金属盐，诸如苄星盐(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺盐、海巴明盐(hydrabamine salt)的具有有机碱的盐，和具有诸如精氨酸和赖氨酸的氨基酸的盐。
术语盐也指包括式(I)的化合物能够形成的水合物或溶剂化物，其包括例如诸如甲醇化物和乙醇化物的醇化物。术语“溶剂化物”是指包含化学计量或非化学计量溶剂的式(I)化合物的晶体形式。因为水是溶剂，所以溶剂化物也包括水合物。术语“伪多晶型物”是溶剂化物的同义词，因为其适用于具有并入它们晶格结构的溶剂分子的多晶型物的形式。溶剂化物的实例是水合物和诸如甲醇化物和乙醇化物的醇化物。
如本文所用的术语“季铵”是指式(I)的化合物能够通过式(I)的化合物的碱性氮与适当的季铵化剂反应而形成的季铵盐，所述季铵化剂例如任选地取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳基烷基卤化物，如甲基碘化物或苄基碘化物。也可以使用具有良好离去基团的其它反应物，例如烷基三氟甲烷磺酸盐、烷基甲基磺酸盐和烷基对甲苯磺酸盐。季铵具有带正电荷的氮。
药物可接受的抗衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸盐和乙酸盐。能够使用离子交换树脂引入精选的抗衡离子。
应当认为式(I)的化合物可以具有金属结合、螯合、配合形成性能并由此可以作为金属配合物或金属螯合物存在。旨在将这样的式(I)的化合物的金属衍生物包括在本发明的范围内。
本化合物的N-氧化物形式旨在包括式(I)的化合物，其中氧化一个或数个氮原子为所谓的N-氧化物。就这点而论，本发明的特殊实施方案涉及具有式(Ib)的那些化合物，其盐、前药、溶剂化物或立体异构体：
其中虚线(由-----表示)表示任选的双键；
每一R3独立地为羟基或C1-6烷氧基；
n选自0、1和2；
R4为羟基；并且
m选自0、1和2。
本发明的另一实施方案涉及具有式(Ic)的那些化合物，其N-氧化物、盐、前药、溶剂化物或立体异构体：
Figure BPA00001277563800102
其中虚线(由-----表示)表示任选的双键；
每一R3独立地为羟基或C1-6烷氧基；
n选自1和2；
R4为羟基；并且
m选自0、1和2。
本发明的另一实施方案涉及具有式(Ic’)的那些化合物，其N-氧化物、盐、前药、溶剂化物或立体异构体：
Figure BPA00001277563800111
其中虚线(由-----表示)表示任选的双键；
每一R3独立地为羟基或C1-6烷氧基；
n选自0、1和2；
R4为羟基；并且
m选自1和2。
本发明的另一实施方案涉及具有式(Id)的那些化合物，其N-氧化物、盐、前药、溶剂化物或立体异构体：
Figure BPA00001277563800112
其中
每一R3独立地为羟基或C1-6烷氧基；
n选自1和2；
R4为羟基；并且
m选自0、1和2。
本发明的另一实施方案涉及具有式(Id’)的那些化合物，其N-氧化物、盐、前药、溶剂化物或立体异构体：
Figure BPA00001277563800121
其中
每一R3独立地为羟基或C1-6烷氧基；
n选自0、1和2；
R4为羟基；并且
m选自1和2。
本发明的另一实施方案涉及具有式(Ie)的那些化合物，其N-氧化物、盐、前药、溶剂化物或立体异构体：
其中
每一R3独立地为羟基或C1-6烷氧基；
n选自0、1和2；
R4为羟基；并且
m选自0、1和2。
如下文所述，在式(Ib)、(Ic)、(Ic’)、(Id)、(Id’)和(Ie)的化合物中，可以将取代基-R4连接到吗啉基环的任何碳原子上，即取代基-R4可以连接到碳原子2、3、5或6的任何一个上，优选连接到碳原子2或6上：
Figure BPA00001277563800131
其中R4为羟基的式(I)的化合物在化学上是稳定的。事实上，很好地报道了无张力的6元环半缩醛和半缩醛胺的稳定性并且存在在其结构中具有这样的部分的不同的天然产物(例如作为半缩醛存在的葡萄糖和许多其它醛醣)。
本发明其它的实施方案涉及具有式(If)的那些化合物，其N-氧化物、盐、前药、溶剂化物或立体异构体：
其中
虚线(由-----表示)表示任选的双键；
每一R3独立地为羟基或C1-6烷氧基；并且
n选自0、1和2。
本发明其它的实施方案涉及具有式(Ig)的那些化合物，其N-氧化物、盐、前药、溶剂化物或立体异构体：
Figure BPA00001277563800141
其中
每一R3独立地为羟基或C1-6烷氧基；并且
n选自0、1和2。
本发明其它的实施方案涉及具有式(Ih)的那些化合物，其N-氧化物、盐、前药、溶剂化物或立体异构体：
Figure BPA00001277563800142
其中
每一R3独立地为羟基或C1-6烷氧基；并且
n选自0、1和2。
本发明其它的实施方案是式(I)的那些化合物或其任何族(subgroups)，其中萘基或5，6-二氢萘基环的1、3、4、5、6、7或8位被R3取代；优选地，在5、6、7或8位取代；更优选地，在5、6或7位取代；R3即羟基或C1-6烷氧基，C1-6烷氧基优选选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基，并且更优选甲氧基。
本发明的一个实施方案提供了用于制备式(I)的化合物的方法，其中所述方法包括：
a1)在适当的溶剂中，并任选地在催化剂和碱的水性溶液的存在下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应以获得式(IV)的化合物，在适当的溶剂中使式(IV)的化合物与式(V)的化合物进一步反应；
Figure BPA00001277563800151
或者
a2)在碱和适当溶剂的存在下，使式(II)的化合物与式(VI)的化合物反应；
Figure BPA00001277563800152
由此获得式(I)的化合物；
其中在每一式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物中，在适用的情况下，
R1、R2、R3和n如上所定义；
LG1、LG2和LG3分别表示离去基团。
离去基团LG1、LG2和LG3能够为本领域技术人员已知的各种类型。优选地，它们可以选自诸如溴化物或氯化物的卤化物，或者诸如甲磺酸基、三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基的芳基磺酰基。
在本发明的一个实施方案中，(II)与(III)的反应是亲核取代反应，其中当氧原子进攻时，LG1是比LG2更好的离去基团，因为当与LG2相比时，LG1首先离去。离去基团的离开特定分子的能力是本领域技术人员已知的，例如溴化物是比氯化物更好的离去基团。在反应惰性的适当的溶剂中进行该反应，所述溶剂例如诸如甲苯的碳氢化合物；诸如二氯甲烷、氯仿的卤代烃；诸如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺(HMPT)的偶极非质子溶剂；诸如四氢呋喃(THF)的醚，和它们与水的混合物。
在本发明的特殊实施方案中，在催化剂的存在下使用碱的水溶液进行式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应，所述催化剂优选相转移催化剂，例如季铵盐，如四丁基氯化铵、三乙基苄基氯化铵、三正辛基甲基氯化铵、三甲基癸基氯化铵、四甲基溴化铵和四乙基溴化铵或鏻盐，所述碱的水溶液例如碳酸氢钠的水溶液或氢氧化钠的水溶液。
在如上所述的反应惰性的适当的溶剂中，将所得的式(IV)的化合物与式(V)的化合物进一步反应。亲核进攻产生式(I)的化合物。
诸如1-溴-2-氯乙烷的式(III)的化合物，容易从诸如Sigma-Aldrich的商业供应商处获得。
在下列清单中，提供了用商品或参考文献容易制备的不同的式(V)的化合物：
·吗啉，来自Sigma-Aldrich。
·2-氨基乙醇，来自Sigma-Aldrich。
·2-羟基吗啉，来自Journal of Heterocyclic Chemistry，1981，18(4)，1825-8。
·3-羟基吗啉，来自Kim，H.J.，Fishbein，J.C.Chem.Res.Toxicol.2003，16(6)，715-720。
在本发明的另一实施方案中，可以通过在碱的存在下，在反应惰性的适当的溶剂中，使式(II)的化合物与式(VI)的化合物反应来制备式(I)的化合物，所述碱强到足以将氢从吡唑啉环的羟基上去掉，所述碱例如，诸如氢化锂或氢化钠的碱金属氢化物的碱，或者诸如甲醇钠或甲醇钾或乙醇钠或乙醇钾、叔丁醇钾的碱金属醇盐，或者碳酸钾、三乙胺、吡啶、碘化钠或碳酸铯，所述反应惰性的适当的溶剂例如诸如DMF、DMA、DMSO或N-甲基吡咯烷酮的偶极非质子溶剂。将所得的醇化物与(VI)反应，其中LG3是如上所述的适当的离去基团。
可以通过使乙酰肼衍生物与乙酰乙酸乙酯反应；通过使肼衍生物与丁酸乙酯(ethyl butynoate)反应；或者通过由F.Effenberger和W.Hartmann，Chem.Ber.，102(10)，3260-3267，1969提供的方法，其中使乙氧基丙烯酸酰肼与浓缩的无机酸反应，来获得以引用的方式并入本文中的WO2006021462和WO2007098953中所述的式(II)的中间体。
根据WO2006021462和WO2007098953中提供的方法，在诸如甲苯的适当的溶剂存在下，将在下面的方案中都作为式(IX)的化合物标注的任选取代的萘-2-基肼或任选取代的(5，6-二氢萘-2-基)肼或其盐与乙酸酐反应。随后，在三氯化磷的存在下，将所得的乙酰肼衍生物(X)与乙酰乙酸乙酯反应以环化并获得式(II)的化合物。可以通过本领域技术人员通常已知的方法从均由式(VII)表示的还原为相应的氨基衍生物(VIII)的任选取代的2-硝基萘或任选取代的7-硝基-1，2-二氢萘来获得任选取代的萘-2-基肼、任选取代的(5，6-二氢萘-2-基)肼或其盐，即由式(IX)表示的那些化合物。在氯化氢的存在下，用例如亚硝酸钠进一步氧化式(VIII)的化合物中所得的氨基部分以形成重氮盐，随后在氢氧化钠的存在下，借助诸如SnCl2或亚硫酸钠的还原剂还原所述重氮盐，由此获得任选取代的萘-2-基肼，或式(IX)的任选取代的(5，6-二氢萘-2-基)肼。
Figure BPA00001277563800181
应该注意式(II)的化合物可以存在互变异构形式，即如下所述的式(IIa)的化合物。式(II)的化合物和式(IIa)的化合物，尤其是式(I)的化合物的中间体都包括在本发明的范围内，并且包括在本发明所提供的用于制备式(I)的化合物的方法中。
Figure BPA00001277563800182
在上述的各个反应中，当需要时，能够根据本领域已知的方法从反应混合物中收集每一所得化合物。例如，当存在不可溶解的材料时，能够在通过过滤除去不可溶解的材料后，通过除去溶剂来得到期望的化合物，所述除去溶剂例如，通过减压除去溶剂，和/或通过向残余物中加入水并用诸如乙酸乙酯等的不溶于水的有机溶剂萃取混合物来除去溶剂。任选地，例如，能够用无水硫酸钠干燥后，如果需要，并进一步通过用诸如重结晶、柱色谱或其它技术的任何常规方法纯化来得到期望的化合物。
明显地，在前述的和示例性的反应中，可以从反应介质中分离反应产物，并且如果需要，通过诸如萃取、结晶和色谱法的本领域通常已知的方法进一步纯化反应产物。
依照本领域熟知的官能团转化反应，可以使式(I)包括的不同化合物相互转化。优选地，通过使用适当的起始材料获得它们，所述起始材料例如已经包括期望的取代基R3的式(II)的化合物，或者已经包括期望的取代基R1和R2的式(V)或式(VI)的化合物。
特别地，在羟基取代基作为R3的那些化合物中，可以通过在碱的存在下，使化合物与C1-6卤代烷反应来将这样的羟基部分转化为相应的C1-6烷氧基，所述碱例如诸如氢化锂或氢化钠的碱金属氢化物的碱，或者诸如甲醇钠或甲醇钾或乙醇钠或乙醇钾，叔丁醇钾的碱金属醇盐，或者碳酸钾、三乙胺、吡啶、碘化钠、碳酸铯等。C1-6卤代烷可以选自例如甲基碘或乙基碘。
另外，在C1-6烷氧基取代基作为R3的那些化合物中，可以通过使有关化合物经受诸如用盐酸、氢溴酸或氢碘酸的酸性条件来将这样的C1-6烷氧基部分转化为相应的羟基。
根据用于将三价氮转化为其N-氧化物形式的本领域已知的步骤可以将本发明式(I)的化合物转化为相应的N-氧化物形式。本发明的N-氧化物形式旨在包括式(I)的化合物，其中将一个或数个氮原子氧化为所谓的N-氧化物。通常可以通过使式(I)的化合物与适当的有机过氧化物或无机过氧化物反应来进行所述N-氧化物反应。适当的无机过氧化物包括，例如过氧化氢，诸如过氧化钠、过氧化钾的碱金属或碱土金属过氧化物；适当的有机过氧化物可以包括过氧酸，例如过氧苯甲酸或诸如3-氯过氧苯甲酸的卤代的过氧苯甲酸，诸如过氧乙酸的过氧烷酸，诸如叔丁基过氧化氢的烷基过氧化氢。适当的溶剂例如，水、诸如乙醇等的低级醇，诸如甲苯的碳氢化合物，诸如2-丁酮的酮，诸如二氯甲烷的卤代烃，以及这样的溶剂的混合物。
在另一实施方案中，本发明涉及式(IIb)的那些化合物本身，其N-氧化物、盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BPA00001277563800201
其中，每一R3独立地为羟基或C1-6烷氧基；并且
n为2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(IIb’)的那些化合物本身，其N-氧化物、盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BPA00001277563800202
其中，R3为羟基；并且
n选自1和2。
在其它实施方案中，本发明涉及式(IIc)的那些化合物本身，其N-氧化物、盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BPA00001277563800211
其中，每一R3独立地为羟基或C1-6烷氧基；并且
n选自0、1和2。
在另外的实施方案中，本发明涉及式(IV)的那些化合物本身，其N-氧化物、盐、溶剂化物或立体异构体：
其中，每一R3独立地为羟基或C1-6烷氧基；
n选自0、1和2；并且
LG2表示离去基团。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIb’)、(IIc)和(IV)的化合物各自独立地作为中间体在制备式(I)的化合物、其药物可接受的盐、异构体、前药和溶剂化物中的用途。
在其它方面，本发明涉及药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)的化合物和药物可接受的载体。本文中的治疗有效量是足以在患有σ受体介导的疾病或疾病状态的个体中预防性抵抗、稳定或治疗疾病或疾病状态的量。在其它方面，本发明涉及用于制备本文所述的药物组合物的方法，所述方法包括将药物可接受的载体与治疗有效量的式(I)的化合物均匀混合。
因此，本发明的化合物可以配制成用于给药目的的各种药物形式。作为适当的组合物，可以引用通常用于系统给药的药物的所有组合物。将有效量的本发明的化合物任选地以其药物可接受的盐或溶剂化物的形式作为活性成分与药物可接受的载体均匀混合成混合物以制备本发明的药物组合物，所述载体可以根据给药所需的制剂的形式采取多种形式。这些药物组合物需要为特别适用于口服、直肠、经皮或肠胃外注射给药的单位剂型形式。例如，在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质，例如水、1，2-乙二醇、油、醇、悬浮液、糖浆、酏剂、乳状液和溶液；或固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、分裂剂、粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂。
因为片剂和胶囊剂在给药时的容易性，所以它们是最有利的口服单位剂型形式，其中显然使用了固体药物载体。对于肠胃外组合物，除了其它成分，载体通常将包括至少很大一部分无菌水以帮助溶解。例如，可以制备注射用溶液，其中载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐溶液和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备注射用悬浮剂，其中可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括固体形式的制剂，旨在在使用前立刻将其转化为液体形式的制剂。在适用于经皮给药的组合物中，载体任选地包括以较小比例与任何类型的适当的添加剂任选混合的渗透增强剂和/或适当的润湿剂，所述添加剂不对皮肤产生重大有害作用。
也可以用经由口腔吸入或喷射的方式给药的本领域所使用的方法和剂型通过口腔吸入或喷射给予本发明的组合物。因此，通常本发明的化合物可以以溶液、悬浮剂或干粉的形式给予肺，优选溶液。为经由口腔吸入或喷射传递溶液剂、悬浮剂或干粉剂开发的任何系统适用于本化合物的给药。
因此，本发明也提供了适于通过口腔吸入或喷射来给予的药物组合物，其包括本发明的药物组合物和药物可接受的载体。可以经由吸入喷雾状或散开状的溶液来给予本发明的化合物。
根据给药方式，药物组合物将包括，优选地，以重量计为0.05％至99％的活性成分，更优选地，以重量计为0.1％至70％的活性成分，或甚至更优选地，以重量计为0.1％至50％的活性成分，以及以重量计为1％至99.95％的药物可接受的载体，更优选地，以重量计为30％至99.9％的药物可接受的载体，或甚至更优选地，以重量计为50％至99.9％的药物可接受的载体，所有的百分数都基于组合物的总重量。
为了便于给药和剂量均匀性，配制单位剂型的上述药物组合物是特别有利的。如本文所用的单位剂型是指适于作为单一剂型的物理上分离的单位，每一单位包含预定量的活性成分，计算所述预定量以产生与所需的药物载体相关的期望的治疗效果。这样的单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、栓剂、粉状产品袋(powder packet)、薄膜(wafer)、注射用溶液或悬浮剂及其分开的多个剂型。
通常，本发明化合物的每日剂量将随给药方式、期望的治疗以及食物摄取紊乱(food intake disorder)的严重性而变化。然而，通常以0.1mg/kg至1000mg/kg体重，优选1mg/kg至1000mg/kg体重，或更优选10mg/kg至1000mg/kg体重的每日剂量给予本发明的化合物将获得满意效果。
本发明的化合物适用于预防或治疗σ受体介导的疾病或疾病状态。它们特别适用于预防或治疗疼痛、神经性疼痛、炎症疼痛或者包括异常性疼痛和/或痛觉过敏的其它疼痛疾病状态。
因此，本发明的化合物，其药物可接受的盐、溶剂化物可以用作药物。所述作为药物的用途或治疗方法包括对有需要的个体系统地给予有效量以便与σ受体介导的疾病或疾病状态作斗争，特别是为了治疗或预防疼痛、神经性疼痛、炎症疼痛或者包括异常性疼痛和/或痛觉过敏的其它疼痛疾病状态。
本发明还涉及本化合物在制备用于治疗或预防σ受体介导的疾病或疾病状态，特别是疼痛、神经性疼痛、炎症疼痛或者包括异常性疼痛和/或痛觉过敏的其它疼痛疾病状态的药物中的用途。
此外，本发明涉及预防或治疗温血动物的σ受体介导的疾病或疾病状态的方法，所述方法包括给予有效量的本发明的化合物，其药物可接受的盐或溶剂化物。
下列实施例旨在例示而不是限制本发明。
实施例
实施例1：4-{2-[1-(6-羟基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基} 吗啉盐酸盐
1.2，5-二甲基-2-(6-甲氧基萘-2-基二氮烯基)呋喃-3(2H)-酮
向2-氨基-6-甲氧基萘(2.6g，15mmol)的H2O(40ml)的悬浮液中加入浓缩的HCl(8ml)，在冰浴中冷却并逐滴加入NaNO2溶液(1.19g，17.3mmol)的水(18ml)，在0℃下振荡混合物30分钟。
在H2O(80ml)中稀释前面的溶液，添加2，5-二甲基呋喃-2，3-二氢呋喃-3-酮(1.94g，17.3mmol)并在室温下持续振荡2hrs，产生黄色沉淀。将其过滤，用水洗涤并干燥。由此得到在下面的合成步骤中直接使用的赭黄色的固态粗制2，5-二甲基-2-(6-甲氧基萘-2-基二氮烯基)呋喃-3-酮(4.22g，95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：8.35(s，1H)，7.85(d，J＝8，8Hz，1H)，7.75-7.7(m，2H)，7.2(m，2H)，5.55(s，1H)，3.95(s，3H)，2.45(s，3H)，1.75(s，3H)。
2.3-羟基-5-甲基-1-(6-甲氧基萘-2-基)-1H-吡唑
向乙酸(20ml)和约6N(10ml)盐酸的混合物中逐滴加入溶于乙酸(30ml)中的2，5-二甲基-2-(6-甲氧基萘-2-基二氮烯基)呋喃-3-酮(4.2g，14.19mmol)并在60℃的温度下加热。在60℃下，持续振荡混合物2小时。将溶液冷却，添加至水/冰的混合物(400ml)中，并过滤和用水洗涤所得固体。将其干燥并剩余1.66g粗固体，通过硅胶柱色谱(用1/3至1/1的AcOEt/石油醚洗脱)将其纯化。得到0.49g棕色固体。
用更多的水稀释前面滤出的水并且一旦干燥就得到另外的沉淀，其重量为0.43g。
得到在下面的合成步骤中直接使用的0.92g 3-羟基-5-甲基-1-(6-甲氧基萘-2-基)-1H-吡唑(收率：26％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.8(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.9Hz，1H)，7.7(d，J＝1.8Hz，1H)，7.5(dd，J＝2.2Hz，J’＝8.65Hz，1H)，7.2(dd，J＝2.4Hz，J’＝8.9Hz，1H)，7.15(d，J＝2.3Hz，1H)，5.6(s，1H)，3.95(s，3H)，2.3(s，3H)。
3.3-(2-氯乙氧基)-5-甲基-1-(6-甲氧基萘-2-基)-1H-吡唑
将3-羟基-5-甲基-1-(6-甲氧基萘-2-基)-1H-吡唑(0.48g，1.9mmol)、1-溴-2-氯乙烷(1.1g，7.6mmol)、40％的NaOH水溶液(10ml)、甲苯(10ml)和溴化四乙胺(催化量)的混合物加热回流，同时剧烈振荡5hrs。将其冷却，分离相，用水洗涤有机相数次，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干，由此得到391mg粗制油状物，用硅胶柱色谱(洗脱剂：10/0至9/1的石油醚/乙酸乙酯)纯化所述粗制油状物。回收170mg(28％)橘黄色油状的3-(2-氯乙氧基)-5-甲基-1-(6-甲氧基萘-2-基)-1H-吡唑。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.75-7.65(m，3H)，7.45(dd，J＝2.1Hz，J’＝8.7Hz，1H)，7.1(m，2H)，5.65(s，1H)，4.45(t，J＝5.8Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.8(t，J＝5.8Hz，2H)，2.25(s，3H)。
4.4-{2-[1-(6-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗 啉
在氮气气氛下，将3-(2-氯乙氧基)-5-甲基-1-(6-甲氧基萘-2-基)-1H-吡唑(0.63g，2mmol)和吗啉(0.96g，8mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液加热至95℃持续20hrs。然后，将其冷却，在旋转蒸发仪中蒸发DMF并向残余物中加入水和二氯甲烷。用水洗涤有机相，并且随后用2N HCl萃取有机相数次。通过加入20％NaOH碱化收集的酸性水，并将其用二氯甲烷萃取，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干，由此剩余448mg无色油状形式的残余物4-{2-[1-(6-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉(收率：61％)。
通过HPLC确定的纯度：93.2％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.8(m，3H)，7.55(dd，J＝1.9Hz，J’＝8.8Hz，1H)，7.15(m，2H)，5.7(s，1H)，4.35(m，2H)，3.95(s，3H)，3.75(m，4H)，2.8(t，J＝5.6Hz，2H)，2.6(m，4H)，2.3(s，3H)。
5.4-{2-[1-(6-羟基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉 盐酸 盐
将4-{2-[1-(6-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉(448mg，1，22mmol)的浓HCl(5ml)溶液加热回流持续7hs，将其冷却并在旋转蒸发仪中蒸干。得到375mg高吸湿性的无定形固体4-{2-[1-(6-羟基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基吗啉盐酸盐(收率：79％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δppm：7.8(m，3H)，7.45(dd，J＝1.9Hz，J’＝8.8Hz，1H)，7.15(m，2H)，5.85(s，1H)，4.55(m，2H)，4.0(m，2H)，3.75(m，2H)，3.6(m，4H)，3.3(溶剂+m，2H)，2.3(s，3H)。
实施例2：4-{2-[1-(5-羟基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基} 吗啉
2-氨基-5-甲氧基萘
在惰性氮气气氛下，用冰冷却市售的2-氨基-5-羟基萘(5.16g，31.48mmol)的二甲基甲酰胺(125ml)溶液。随后，保持温度低于10℃加入NaH(1.39g NaH分散在60％矿物油中，34.6毫摩尔)，并在≈5℃下，持续振荡15min。随后，加入溶于二甲基甲酰胺(5ml)的甲基碘(4.47g，31.48mmol)并在室温下持续搅拌20hrs。加入水并在旋转蒸发仪中将其蒸干。向剩余物中加入水和二乙醚。用醚重新萃取水相并用Na2SO4干燥收集的有机相，过滤并蒸干。向所得粗浆液中加入1/1的异丙醇/石油醚的混合物，持续搅拌几分钟并过滤不溶解的沉淀。得到具有由HPLC确定的纯度为99％的4.21g(77％)2-氨基-5-甲氧基萘。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：7.8(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(m，1H)，7.05(m，1H)，6.85(dd，J＝2.2Hz，J’＝8.9Hz，1H)，6.75(d，J＝2.2Hz，1H)，6.55(d，J＝7.5Hz，1H)，5.35(bs，2H)，3.85(s，3H)。
(5-甲氧基萘-2-基)肼盐酸盐
向冷却至-6℃的2-氨基-5-甲氧基萘(3.5g，20mmol)的水(65ml)和浓HCl(25ml)的悬浮液中，逐滴加入亚硝酸钠(1.55g，22mmol)的水(15ml)。大约在相同温度下，持续搅拌45分钟并且随后加入SnCl2(9.3g，40mmol)的浓HCl(10ml)溶液。一旦进行添加，则使得温度缓慢升高直至达到室温，并将其过滤。用水和二乙醚洗涤滤出的固体并且随后将其悬浮在二乙醚中，持续搅拌几分钟。将其过滤并干燥，得到在下面合成步骤中直接使用的3.5g棕色粗制固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.3(bs，2H)，8.55(bs，1H)，8.0(d，J＝8.9Hz，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.2(d，J＝2.2Hz，1H)，7.1(dd，J＝2.3Hz，J’＝9.1Hz，1H)，6.8(d，J＝7.6Hz，1H)，3.95(s，3H)。
N’-(5-甲氧基萘-2-基)乙酰肼
将肼盐酸盐(1.55g，6.9mmol)悬浮在水(25ml)中，添加K2CO3(1g)和乙酸乙酯(25ml)并剧烈振荡30分钟。分离相，用水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干，得到1.26g深色固态肼(hydrazine base)。将该固体溶于无水甲苯(25ml)中，并加入乙酸酐(0.75g，7.4mmol)，同时持续搅拌1hr。随后，加入石油醚并置于冰箱中保存2hrs。过滤并用更多的石油醚洗涤，一旦干燥，得到1.1g(71％)纯度为94％(HPLC)的淡红色固体N’-(5-甲氧基萘-2-基)乙酰肼。
3-羟基-5-甲基-1-(5-甲氧基萘-2-基)-1H-吡唑
在持续搅拌下，向N’-(5-甲氧基萘-2-基)乙酰肼(1.1g，4.75mmol)和乙酰乙酸乙酯(0.75g，5.7mmol)的混合物中加入PCl3(0.65g，4.75mmol)。在55℃下将其持续加热搅拌3.5hrs。冷却至室温，加入水，搅拌并过滤不溶性的固体，用水然后用二乙醚洗涤数次。一旦干燥，得到1.15g绿色粗制固体，其在乙酸乙酯中结晶获得0.57g固体，将其用硅胶柱色谱(洗脱剂：8/2至0/10的石油醚/乙酸乙酯)重新纯化，由此得到0.49g(41％)泥土状固体3-羟基-5-甲基-1-(5-甲氧基萘-2-基)-1H-吡唑。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，8.20(d，J＝9.1Hz，1H)，7.9(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65(dd，J＝2.1Hz，J’＝9.1Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.0(d，J＝7.5Hz，1H)，5.65(s，1H)，3.95(s，3H)，2.35(s，3H)。
4-{2-[1-(5-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉
向3-羟基-5-甲基-1-(5-甲氧基萘-2-基)-1H-吡唑(150mg，0.59mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中，加入2-氯乙基吗啉盐酸盐(136mg，0.71mmol)、K2CO3(245mg，1.77mmol)和NaI(催化量)。在惰性氮气气氛下，在90℃下持续加热混合物8hrs。随后，将其冷却，过滤，在旋转蒸发仪中蒸干滤出的产物。在水和二乙醚之间将残余物分离。用水然后用2N HCl水溶液洗涤有机相数次。用20％NaOH溶液碱化收集的酸性水相，并用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸干，获得204mg(94％)油状形式的4-{2-[1-(5-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 8.2(d，J＝9.1Hz，1H)，7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝2.2Hz，J’＝9.1Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.0(d，J＝7.3Hz，1H)，5.8(s，1H)，4.2(t，J＝5.7Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.55(m，4H)，2.65(t，J＝5.7Hz，2H)，2.45(m，4H)，2.35(s，3H)。
4-{2-[1-(5-羟基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐 酸盐
在90℃下将4-{2-[1-(5-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉(400mg，1.08mmol)的浓HCl(25ml)溶液加热持续7hrs，冷却，并在旋转蒸发仪中蒸干。留下了剩余的粗制4-{2-[1-(5-羟基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐，将其在异丙醇-石油醚中结晶，得到0.32g(76％)熔点为m.p.＜70℃并且高度吸湿的无定形固态产物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.5(bs，1H)，10.3(s，1H)，8.2(d，J＝9.1Hz，1H)，7.85(d，J＝1.9Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.2Hz，J’＝9.1Hz，1H)，7.35(m，2H)，6.9(dd，J＝1.3Hz，J’＝6.9Hz，1H)，5.85(s，1H)，4，5(m，2H)，3.95(m，2H)，3.75(t，J＝12.1Hz，2H)，3.55-3.45(m，4H)，3.15(m，2H)，2.35(s，3H)。
实施例3：4-{2-[1-(7-羟基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基} 吗啉盐酸盐
2，5-二甲基-2-(7-甲氧基萘-2-基二氮烯基)呋喃-3(2H)-酮
向2-氨基-7-甲氧基萘(5g，28.8mmol)的H2O(72ml)悬浮液中，加入浓HCl(14.5ml)，然后在冰浴中将其冷却，并且在0℃下，保持混合物搅拌30分钟下，逐滴加入NaNO2(2.14g，31.1mmol)的H2O(18ml)溶液。
用水(140ml)稀释前面的溶液，加入2，5-二甲基-2，3-二氢呋喃-3-酮(3.63g，31.4mmol)，并在室温下搅拌2hrs。然后将其用二乙醚萃取数次并用水洗涤收集的有机相直至达到中性pH，并将其用硫酸钠干燥，得到6.8g(80％)淡红色油状的2，5-二甲基-2-(7-甲氧基萘-2-基二氮烯基)呋喃-3-酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.35(d，J＝1.9Hz，1H)，7.9(dd，J＝3.1Hz，J’＝9.0Hz，2H)，7.6(d，J＝2.6Hz，1H)，7.5(dd，J＝2.0Hz，J’＝8.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.6Hz，J’＝8.9Hz，1H)，5.75(s，1H)，3.9(s，3H)，2.45(s，3H)，1.65(s，3H)。
3-羟基-5-甲基-1-(7-甲氧基萘-2-基)-1H-吡唑
向6N(3.5ml)盐酸中逐滴加入溶于乙酸(20ml)的2，5-二甲基-2-(7-甲氧基萘-2-基二氮烯基)呋喃-3-酮(3.4g，11.48mmol)并加热至60℃。在60℃下，持续搅拌混合物2小时。将溶液冷却，倒出水/冰混合物(400ml)，过滤固体沉淀并用水洗涤。干燥并留下粗制固体，用甲苯结晶将其纯化，由此得到1.23g(42％)灰白色固体3-羟基-5-甲基-1-(7-甲氧基萘-2-基)-1H-吡唑。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：9.95(s，1H)，7.85(m，3H)，7.4(dd，J＝2.1Hz，J’＝8.7Hz，1H)，7.35(d，J＝2.5Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.5Hz，J’＝8.9Hz，1H)，5.6(s，1H)，3.85(s，3H)，2.35(s，3H)。
4-{2-[1-(7-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉 盐酸盐
向冷却至0℃的3-羟基-5-甲基-1-(7-甲氧基萘-2-基)-1H-吡唑(1.51g，5.96mmol)的二甲基甲酰胺(40ml)的溶液中，加入60％分散在矿物油中的NaH(0.36g，8.94mmol)，去掉冰浴，并搅拌直至其恢复到室温(1.5hrs)。随后，逐滴加入溶于DMF(10ml)中的2-氯乙基吗啉(1.02g，6.85mmol)，并在60℃下加热所得混合物持续20hrs。加入水-冰并将其在旋转蒸发仪中蒸干。在水和乙醚间分离所得浆液。用溶剂重新萃取水相，并用水洗涤收集的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸干，获得2.19g粗产物，通过其盐酸盐(通过溶于HCl饱和的二噁烷来制备)在异丙醇-乙醚的结晶将其纯化。得到1.78g(74％)熔点为m.p.＝143-147℃的固体4-{2-[1-(7-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm10.9(bs，1H)，7.95-7.85(m，3H)，7.5(dd，J＝2.2Hz，J’＝8.8Hz，1H)，7.4(d，J＝2.6Hz，1H)，7.2(dd，J＝2.6Hz，J’＝8.9Hz，1H)，5.9(s，1H)，4.55(m，2H)，3.95(m，2H)，3.85(s，3H)，3.75(t，J＝11.7Hz，2H)，3.5(m，4H)，3.2(m，2H)，2.35(s，3H)。
4-{2-[1-(7-羟基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐 酸盐
在90℃下，加热4-{2-[1-(7-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基)吗啉盐酸盐(1.3g，3.24mmol)的浓HCl(20ml)溶液持续6hrs，将其冷却并在旋转蒸发仪中蒸干。用乙醚搅拌剩余的粗制油状物，并将所得固体沉淀过滤；用更多的乙醚洗涤，并干燥，获得1.2g(95％)熔点为m.p.=103-107℃的白色固体4-{2-[1-(7-羟基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：10.8(bs，1H)，9.9(bs，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，1H)，7.8(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.4(d，J＝8.7Hz，1H)，7.2(s，1H)，7.1(d，J＝8.8Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.55(m，2H)，3.95(m+H2O，2H)，3.75(t，J＝11.9Hz，2H)，3.55-3.45(m，4H)，3.2(m，2H)，2.35(s，3H)。
实施例4：6-(5-甲基-3-(2-吗啉基乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-1，2-二氢萘 -1，2-二醇
使用在实施例2中描述的方法从6-氨基-1，2-二氢萘-1，2-二醇而不是2-氨基-5-羟基萘开始制备标题化合物。
表1：实施例4的编号1的化合物的500MHz和125MHz NMR数据(m/z 372)(溶剂：MeOH-d4)
Figure BPA00001277563800311
实施例5：6-(3-(2-(2-羟乙基氨基)乙氧基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)萘-2- 醇盐酸盐
2-(2-(1-(6-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基氨基)乙 醇
Figure BPA00001277563800312
在氮气气氛下，加热3-(2-氯乙氧基)-5-甲基-1-(6-甲氧基萘-2-基)-1H-吡唑(0.15g，0.47mmol)，乙醇胺(0.115g，1.89mmol)和催化量的NaI的N-甲基吡咯烷酮(NMP)(30ml)的混合物至110℃持续20hrs。然后，将其冷却，并向残余物中加入水和乙酸乙酯。用水洗涤有机相数次，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干，由此剩余66mg 2-(2-(1-(6-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基氨基)乙醇的残余物。将水相用二氯甲烷萃取，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干，留下粗制残余物，通过硅胶柱色谱(洗脱剂：8/2至0/10的乙酸乙酯/甲醇)将其纯化，由此得到另外的40mg期望的化合物。得到总重为104mg(收率：65％)无色油状形式的2-(2-(1-(6-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基氨基)乙醇。
通过HPLC确定的纯度：93.2％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.8-7.75(m，3H)，7.5(dd，J＝2，0Hz，J’＝8.6Hz，1H)，7.2(d，J＝2.3Hz，1H)，7.15(m，2H)，5.7(s，1H)，4.3(m，2H)，3.65(m，2H)，3.4(m，2H)，3.05(m，2H)，2.85(m，2H)，2.3(s，3H)。
6-(3-(2-(2-羟乙基氨基)乙氧基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)萘-2-醇盐酸 盐
Figure BPA00001277563800321
将2-(2-(1-(6-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基氨基)乙醇(104mg，0.307mmol)的浓HCl(4ml)溶液加热回流持续7hrs。然后，将其冷却并在旋转蒸发仪中蒸干，用乙醚洗涤粗制残余物并得到91mg熔点为115℃-118℃的固体6-(3-(2-(2-羟乙基氨基)乙氧基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)萘-2-醇盐酸盐(收率：81％)。
通过HPLC确定的纯度：97.2％。
1H-NMR(CD3OD)δppm：8.9(bs，2H)，7.85-7.75(m，3H)，7.5(dd，J＝2.2Hz，J’＝8.8Hz，1H)，7.2(m，2H)，5.85(s，1H)，4.4(t，J＝5.1Hz，2H)，3.7(m+H2O，2H)，3.35(m，2H)，3.05(m，2H)，2.3(s，3H)。
在下面的表2中，列出了本发明的化合物及其相应的质谱数据。
表2
Figure BPA00001277563800331
Figure BPA00001277563800341
实施例6：对本发明的σ抑制剂的结合亲和力测试
测试本发明的某些代表性化合物作为σ-1抑制剂的活性。根据以下实验方案：
使用具有某些修改的如(DeHaven-Hudkins等人，1992)所述的进行σ1受体的脑膜制备和结合测定。简言之，在10体积(w/v)的Tris-HCl 50mM 0.32M蔗糖，pH 7.4的溶液中，用Kinematica Polytron PT 3000，在15000r.p.m.下将豚鼠的脑匀浆30s。在4℃下，以1000g将匀浆物离心分离10分钟，收集上清液并在4℃下，以48000g再次离心分离15分钟。将球团(pellet)在10体积的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中再悬浮，在37℃下孵育30分钟并在4℃下以48000g离心分离20分钟。此后，将球团在新鲜的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中再悬浮并在冰上储存直至使用。
使用的放射配体为[3H]-(+)-喷他佐辛，其浓度为3.0nM并且最终体积为200μl。加入100μl膜后开始孵育，最终组织浓度为约5mg组织净重/mL并且孵育时间为150min，温度为37℃。孵育后，将膜收集到用0.1％聚乙烯亚胺预处理的玻璃纤维滤板(MultiScreen-FC，Millipore)上。用200μl洗涤缓冲液(50mM Tris Cl，pH＝7.4)洗涤滤板两次，然后加入25μl Ecoscint H液体闪烁体(liquid scintillationcocktail)。使微板平衡数小时，然后通过液闪光谱法(1450Microbeta，Wallac)定量。用1μM氟哌啶醇确定非特异性结合。
Microbeta读出器给出了在Excel工作表中处理的每个孔每分钟(cpm)的数以得到复制的平均值。得到了从总结合(TB)中减去非特异性结合(NSB)的特异性结合值。
从复制的cpm平均值计算出的每一不同化合物浓度的特异性结合百分数如下：
Figure BPA00001277563800342
[方程式1]
将值用于非线性IC50(nM)计算和图表示。根据Cheng-Prussof方程式从IC50计算出抑制常数(Ki)：
K i = IC 50 1 + [ L ] K d [方程式2]
其中[L]指使用放射配体的比活由实验的总数(dpm)确定的放射配体的浓度，并且Kd是放射配体的离解常数。
[3H]-(+)喷他佐辛的饱和常数Kd的历史值是3.1nM。
参考文献
DeHaven-Hudkins，D.L.，L.C.Fleissner，和F.Y.Ford-Rice，1992，Characterization of the binding of[3H](+)pentazocine to σ recognitionsites in guinea pig brain([3H](+)-喷他佐辛与豚鼠脑中σ识别位点结合的表征)，Eur.J.Pharmacol.227，371-378。
根据前述实施例制备的化合物的结合亲和力(表示为nM的Ki)和抑制浓度(表示为IC50)如下：
表3
  化合物编号  IC50   Ki(nM)
  1  ＞1,000   -
  2  ＞1,000   -
  3  -   329
  4  ＞1,000   -
  5  -   102.3
  6  ＞1,000   -
。

Claims (16)

1.式(I)的化合物，或其N-氧化物、盐、前药、溶剂化物或立体异构体：
其中虚线(由-----表示)表示任选的双键；
R1为氢并且R2为羟乙基；或者R1和R2和与它们相连的氮原子一起形成被一个或两个羟基任选取代的吗啉基环；
每一R3独立地为羟基或C1-6烷氧基；
n选自0、1和2；
前提是排除当所述虚线表示双键，R1和R2和与它们相连的氮原子一起形成吗啉基环并且n是0的化合物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述虚线表示双键。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(Ib)的化合物或其盐、前药、溶剂化物或立体异构体：
其中虚线(由-----表示)表示任选的双键；
每一R3独立地为羟基或C1-6烷氧基；
n选自0、1和2；
R4为羟基；
m选自0、1和2。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(Ic)的化合物或其N-氧化物、盐、前药、溶剂化物或立体异构体：
Figure FPA00001277563700022
其中虚线(由-----表示)表示任选的双键；
每一R3独立地为羟基或C1-6烷氧基；
n选自1和2；
R4为羟基；
m选自0、1和2。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(Ic’)的化合物或其N-氧化物、盐、前药、溶剂化物或立体异构体：
Figure FPA00001277563700031
其中虚线(由-----表示)表示任选的双键；
每一R3独立地为羟基或C1-6烷氧基；
n选自0、1和2；
R4为羟基；
m选自1和2。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(Id)的化合物或其N-氧化物、盐、前药、溶剂化物或立体异构体：
Figure FPA00001277563700032
其中
每一R3独立地为羟基或C1-6烷氧基；
n选自1和2；
R4为羟基；
m选自0、1和2。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(Id’)的化合物或其N-氧化物、盐、前药、溶剂化物或立体异构体：
Figure FPA00001277563700041
其中
每一R3独立地为羟基或C1-6烷氧基；
n选自0、1和2；
R4为羟基；
m选自1和2。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(If)的化合物或其N-氧化物、盐、前药、溶剂化物或立体异构体：
Figure FPA00001277563700051
其中虚线(由-----表示)表示任选的双键；
每一R3独立地为羟基或C1-6烷氧基；
n选自0、1和2。
9.如权利要求1所述的化合物，其选自下列化合物及其药物可接受的盐、前药、立体异构体和溶剂化物：
·2-[2-(5-甲基-1-萘-2-基-1H-吡唑-3-基氧基)-乙基氨基]-乙醇；
·4-[2-(5-甲基-1-萘-2-基-1H-吡唑-3-基氧基)-乙基]-吗啉4-氧化物；
·6-(5-甲基-3-(2-吗啉基乙氧基)-1H-吡唑-1-基)萘-1-醇；
·4-(2-(1-(5-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉；
·6-(5-甲基-3-(2-吗啉基乙氧基)-1H-吡唑-1-基)萘-2-醇；
·4-(2-(1-(6-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉；
·7-(5-甲基-3-(2-吗啉基乙氧基)-1H-吡唑-1-基)萘-2-醇；
·4-(2-(1-(7-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉；
·4-(2-(5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉-2-醇；
·6-(5-甲基-3-(2-吗啉基乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-1，2-二氢萘-1，2-二醇；
·4-(2-(1-(5，6-二甲氧基-5，6-二氢萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)吗啉；
·2-(2-(1-(6-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基氨基)乙醇；
·6-(3-(2-(2-羟乙基氨基)乙氧基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)萘-2-醇。
10.药物组合物，其包含药物有效量的权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物和药物可接受的载体。
11.用作药物的如权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物。
12.用作用于治疗或预防σ受体介导的疾病或疾病状态的药物的如权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物。
13.如权利要求12所述的化合物，其中所述σ受体介导的疾病或疾病状态是疼痛、神经性疼痛、炎症疼痛或者包括异常性疼痛和/或痛觉过敏的其它疼痛疾病状态。
14.权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物在制备用于治疗或预防σ受体介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述σ受体介导的疾病或疾病状态是疼痛、神经性疼痛、炎症疼痛或者包括异常性疼痛和/或痛觉过敏的其它疼痛疾病状态。
16.制备权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物的方法，其中所述方法包括：
a1)在适当的溶剂中，并任选地在催化剂和碱的水性溶液的存在下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应以获得式(IV)的化合物，在适当的溶剂中使所述式(IV)的化合物与式(V)的化合物进一步反应；
Figure FPA00001277563700071
或者
a2)在碱和适当溶剂的存在下，使式(II)的化合物与式(VI)的化合物反应；
Figure FPA00001277563700072
由此获得式(I)的化合物；
其中在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的每一化合物中，在适用的情况下，
R1、R2、R3和n如权利要求1至9中任一权利要求所定义；
LG1、LG2和LG3分别表示离去基团。
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