CN117720554A - 一种pan-KRAS抑制剂化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式43所示的pan‑KRAS抑制剂化合物以及合成方法以及应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物，具体地涉及一种高活性的pan-KRAS抑制剂及其合同方法以及用途。
背景技术
RAS是人类肿瘤中最常发生突变的基因之一，其突变发生在约30％的肿瘤患者中，其中KRAS约占RAS突变的85％。在88％的胰腺癌、50％的结直肠腺癌以及32％的肺腺癌中均存在KRAS的突变，靶向KRAS抑制剂的开发有重大的临床意义与价值。
KRAS是一种具有GTP酶活性的膜结合蛋白，其通过核苷酸交换，在GDP结合的非活性构象和GTP结合的活性构象之间循环，执行“分子开关”的功能。GTP结合状态下的KRAS能够激活下游包括RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT在内的多条信号通路，调控细胞生长、增殖、分化和凋亡等生命过程。
KRAS突变(比如G12C、G12D、G12V、G13D等)会影响GTP酶激活蛋白(GTPaseactivating proteins,GAPs)介导的GTP水解，使处于GTP结合的激活状态的KRAS增加，过度激活下游信号通路，最终导致肿瘤的发生和发展。然而，由于KRAS蛋白缺乏相应的、适合药物结合的疏水口袋，同时其与GTP和GDP的亲和力在皮摩尔级别(～20pM)，导致竞争性结合KRAS的抑制剂研发十分困难，在过去的几十年中，KRAS一直被认为是不可成药的靶点。
2021年5月，AMG510经FDA批准上市，用于治疗携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，打破了KRAS“不可成药”的历史。但是，G12C突变仅占KRAS突变的一小部分，对于KRAS其它位点的突变，目前尚缺乏令人满意的有效的抑制剂化合物，有大量的临床需求尚未被满足，因此，研发有效的pan-KRAS抑制剂化合物，是现有技术中的需要。
发明内容
本发明提供一种pan-KRAS抑制剂。此类结构不同于现有的通过共价结合发挥作用的KRASG12C抑制剂，而是通过介导细胞内普遍存在的伴侣蛋白(如Cyclophilin A)与KRAS蛋白形成三元复合物来发挥作用。三元复合物的形成能够通过空间位阻阻断KRAS与其下游效应分子(如，RAF)的结合，抑制MAPK、PI3K-AKT信号通路的激活，进而抑制肿瘤的发生与发展，发挥治疗肿瘤等疾病的作用。
在一个方面，本发明提供一种具有式43结构的KRas抑制剂化合物：
在本发明的一些实施方式中，所述化合物通过中间体化合物INT-3制备：
在本发明的一些实施方式汇总，中间体化合物INT-3的制备包括如下步骤：
第一步：将化合物INT-2e溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温反应2小时，LCMS监测原料反应完全，反应液直接减压浓缩，残留物溶于DCM，饱和NaHCO3水溶液洗两次，有机相水洗，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色固体化合物INT-3a；第二步：将化合物INT-3a和化合物INT-3b溶于乙腈中，0℃下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐，和1-甲基咪唑，0℃反应1小时，LCMS监测原料反应完全，反应液倒入水，二氯甲烷萃取，有机相水洗，拌样过柱纯化得白色固体化合物INT-3c；第三步：将化合物INT-3c，2-二环己基膦-2′,6′-二甲基-联苯，三(二亚苄基丙酮)二钯，乙酸钾溶于甲苯中，氮气保护下加入频那醇硼烷，滴加完毕，氮气保护下50℃反应3小时，LCMS监测原料反应完全，反应液过滤，经硅胶柱层析纯化得黄色固体化合物INT-3。
在本发明的一些实施方式中，化合物43的制备包括如下步骤：
第一步：将中间体INT-3和中间体INT-38溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂中，加入1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯和磷酸钾，反应体系置换氮气后加热至70℃搅拌12小时，待反应液冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩。残余物用制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得到化合物43a；第二步：将化合物43a溶于DMF中，加入碳酸铯，随后将碘乙烷滴加至反应液中，反应液在室温下搅拌6小时，LCMS检测反应结束，向反应体系中加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到化合物43。
在又一个方面，本发明还提供了药物组合物，其包括前述任一所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体。
在一个方面，本发明还提供了前述化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体以及药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物中的用途。
特别注意的是，在本文中，当提及式(I)、式(II)结构的“化合物”时，一般地还涵盖其立体异构体、非对映异构体、对映异构体、外消旋混合物和同位素衍生物。
本领域技术人员公知，一种化合物的盐、溶剂合物、水合物是化合物的替代性存在形式，它们都可以在一定条件下转化为所述化合物，因此，特别注意的是在本文中当提到式(I)、式(II)结构的化合物时，一般地还包括它的可药用盐，进而还包括其溶剂合物和水合物。
相似地，在本文中当提到一种化合物时，一般地还包括其前药、代谢产物和氮氧化物。
本发明所述的可药用盐可使用例如以下的无机酸或有机酸而形成：“可药用盐”是指这样的盐，在合理的医学判断范围内，其适用于接触人和较低等动物的组织，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，称得上合理的受益/风险比。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐，如下概述。例如，游离碱功能可以与合适的酸反应。
本发明的可药用盐可通过常规方法制备，例如通过将本发明的化合物溶解于与水可混溶的有机溶剂(例如丙酮、甲醇、乙醇和乙腈)，向其中添加过量的有机酸或无机酸水溶液，以使得盐从所得混合物中沉淀，从中除去溶剂和剩余的游离酸，然后分离所沉淀的盐。
本发明所述的前体或代谢物可以本领域公知的前体或代谢物，只要所述的前体或代谢物通过体内代谢转化形成化合物即可。例如“前药”是指本发明化合物的那些前药，在合理的医学判断范围内，其适用于接触人和更低等动物的组织，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，称得上合理的受益/风险比并且对其预期用途有效。术语“前药”是指在体内迅速经转化产生上述式的母体化合物的化合物，例如通过在体内代谢，或本发明化合物的N-去甲基化。
本发明所述的“溶剂合物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
本发明所述的“立体异构”分为构象异构和构型异构，构型异构还可分为顺反异构和旋光异构(即光学异构)，构象异构是指具有一定构型的有机物分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲而使得分子各原子或原子团在空间产生不同的排列方式的一种立体异构现象，常见的有烷烃和环烷烃类化合物的结构，如环己烷结构中出现的椅式构象和船式构象。“立体异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，每个不对称中心会产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。所有化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明的“同位素衍生物”是指在本文中化合物被同位素标记的分子。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素，2H和3H；碳同位素：11C,13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素：123I和125I；氮同位素：13N和15N；氧同位素：15O,17O和18O和硫同位素35S。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是氘3H和碳13C，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢(2H)，的取代能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目而提供疗效优势的。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术象合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。
本发明还提供了本发明化合物在制备用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物中的用途。
此外，本发明提供了用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、注意力相关疾病或免疫介导性疾病的药物组合物，其包含本发明化合物作为活性成分。所述药物组合物可任选地包含可药用的载体。
此外，本发明提供了一种预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、注意力相关疾病或免疫介导性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用本发明化合物。
癌症或肿瘤的代表性实例可包括但不限于，皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、神经细胞瘤、直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉性癌、遗传性非息肉性结直肠癌、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素瘤、脑肿瘤诸如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、成人T细胞白血病淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤或浆细胞瘤。
当将本发明化合物或其可药用盐与另外的用于治疗癌症或肿瘤的抗癌剂或免疫检查点抑制剂组合施用时，本发明化合物或其可药用盐可提供增强的抗癌作用。
当将本发明化合物或其可药用盐与另外的用于治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介导性疾病的治疗剂组合施用时，本发明化合物或其可药用盐可提供增强的治疗作用。
除此之外，本发明还提供了一种预防和/或治疗肿瘤、癌症、病毒感染、器官移植排斥、神经退行性疾病、注意力相关疾病或自身免疫性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用本发明的化合物或本发明的药物组合物。
可根据常规方法中的任何一种将本发明药物组合物配制成用于口服施用或肠胃外施用(包括肌内、静脉内和皮下途径、瘤内注射)的剂型，例如片剂、颗粒、粉末、胶囊、糖浆、乳剂、微乳剂、溶液或混悬液。
发明描述示例性实施方案的过程中，本发明的其它特征将变得显而易见，给出所述实施方案用于说明本发明而不意欲成为其限制，以下实施例使用本发明所公开的方法制备、分离和表征。
可以用有机合成领域的技术人员已知的多种方式来制备本发明的化合物，可使用下述方法以及有机合成化学领域中已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本发明化合物。优选方法包括但不限于下文所述的这些。在适用于所使用试剂盒材料和适用于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中实施反应。有机合成领域的技术人员将理解，分子上存在的官能性与所提出的转变一致。这有时需要加以判断改变合成步骤的顺序或原料以获得期望的本发明化合物。
具体实施方式
术语
如果无另外说明，用于本发明申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。如果无另外说明，使用质谱、核磁、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理的常规方法。在本申请中，如果无另外说明，使用“或”或“和”指“和/或”。
在本说明书中被描述的所有特征(包括任何所述的权利要求、摘要),和/或任何方法或过程中涉及的所有步骤，均有可能以任意一种组合存在，除非某些特征或步骤在同一组合中是相互排斥的。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、等同或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为等同或相似特征的一般性例子。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量(g)。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或等同的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例
通用过程
未包括制备途径时，本发明所用原料与试剂均为已知产品，可以按照本领域已知的方法合成，或者可通过购买市售产品获得。使用的市售试剂均不需进一步纯化。
室温是指20-30℃。
反应实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行。氮气氛是指反应瓶连接一个约1L的氮气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。氢气氛是指反应瓶连接一个约1L的氢气气球。
微波反应使用Initiator+微波反应器。
本发明化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AscendTM 500型)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。以下简写用于NMR信号的多重性：s＝单峰，brs＝宽峰，d＝二重峰，t＝三重峰，m＝多重峰。耦合常数以J值列出，以Hz测量。
反相制备色谱使用Thermo(UltiMate 3000)反相制备色谱仪。快速柱层析使用艾杰尔(FS-9200T)自动过柱机，硅胶预装柱使用三泰预装柱。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
LC-MS分析方法如下：
1)质谱方法：Thermo Fisher MSQ PLUS质谱仪，ESI源，正离子模式。离子源参数设置：干燥气温度为350℃；干燥气流速为10L/min；MS Range:120-1000。
2)液相条件：色谱柱：Waters XBridge(3.5μm，50mm×4.6mm)；流动相A为含0.1％碳酸氢铵水溶液，流动相B为乙腈溶液，按下表1进行线性梯度洗脱；流速：2mL/min；柱温：30℃；紫外检测波长：214nm，254nm，280nm；进样体积2μL。
表1.梯度洗脱条件
HPLC分析方法如下：
色谱柱：Waters XBridge phenyl(3.5μm，150mm×4.6mm)；流动相A为含0.1％碳酸氢铵水溶液，流动相B为乙腈溶液，按下表2进行线性梯度洗脱；流速：1mL/min；柱温：30℃；紫外检测波长：214nm，254nm，280nm；进样体积2μL。
表2.梯度洗脱条件
发明中一些中间体的合成方法如下：
中间体1
中间体1由以下步骤制备：
第一步：将2.2-二甲基-3羟基丙酸甲酯INT-1a(100g,757mmol)溶于1LN,N-二甲基甲酰胺中，加入咪唑(129g,1.89mol)，搅拌溶解，在室温下滴加叔丁基二苯基氯硅烷(229g,832mmol)，滴加完毕，继续搅拌4小时。待反应完全后，将反应液倒入3L冰水中，混悬液经乙酸乙酯(1L*2)萃取，有机相经水洗涤3次后，减压浓缩，得到无色油状物INT-1b，不需纯化，直接用于下一步。ESI-MS(m/z):371.2[M+H]+。
第二步：将上步得到的残液INT-1b加入2L甲醇中，加入配制好的360g的33％的氢氧化钠水溶液，室温搅拌17小时。待反应结束，加入1L水，减压除去甲醇，残液经石油醚(1L*5)萃取，萃取后水相经盐酸调节pH值至4～5，继续搅拌30分钟，抽滤，干燥得到白色固体INT-1c(269g,收率90％)。ESI-MS(m/z):357.8[M+H]+。
第三步：将INT-1c(130g,365mmol)溶于500mL二氯甲烷中，室温下加入二氯亚砜(130g,1.09mol,79.4mL)，60℃下搅拌3小时,反应结束，减压除去二氯甲烷和剩余的二氯亚砜，得到淡黄色油状物INT-1d，不经纯化，加入200mL二氯甲烷待用。
第四步：将INT-1e(64.8g,331mmol)溶于400mL二氯甲烷中，在0℃条件下滴加198mL二乙基氯化铝溶液(2M in hexanes)，滴加过程控制温度不超过5℃，滴加完毕搅拌30分钟，将得到的INT-1d的二氯甲烷溶液滴加到反应瓶中。滴加过程控制温度不超过10℃，滴加完毕，继续搅拌2小时。待反应结束后，将反应液倒入1L冰水中，搅拌30分钟后，减压浓缩，除去二氯甲烷，残液经乙酸乙酯(1L*2)萃取，水洗，有机相旋蒸得到褐色油状物，将油状物加入到2L的石油醚/乙酸乙酯＝10/1的混合溶液中，搅拌析出固体，抽滤，得到黄色固体INT-1f(139g,收率78％)。ESI-MS(m/z):534.8[M+H]+。
第五步：将INT-1f(100g,187mmol)溶于500mL四氢呋喃中，加入硼氢化锂(12.2g,561mmol)，60℃下搅拌过夜，待原料消失后，反应液加入到200mL冰水中淬灭，乙酸乙酯(500mL*3)萃取，有机相经水洗，干燥后，减压浓缩，残液溶于500mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯(28.4g,112mmol)和对甲苯磺酸(21.4g,112mmol)，室温搅拌3小时，待反应结束，减压浓缩，除去二氯甲烷，残液溶于500mL甲醇中，加入预先配制好的14％的氢氧化锂水溶液(100mL)，室温搅拌3小时，抽滤得到黄色固体INT-1g(84g,收率86.3％)。ESI-MS(m/z):520.2[M+H]+。
第六步：将INT-1g(50g,96mmol)溶于250mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(1M inTHF,197mL)，60℃下搅拌过夜，待反应结束，反应液加入300mL水中，经乙酸乙酯(200mL*3)萃取，水洗，减压浓缩，得到褐色油状物。将得到残液溶于40mL甲醇中，加入20mL水，混合溶液经石油醚(40mL*5)洗涤后，减压浓缩，除去甲醇，残液经乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相水洗，干燥，得到淡黄色油状物INT-1h(25g,收率90.4％)。ESI-MS(m/z):282.8[M+H]+。
第七步：将化合物INT-1h(22g,77mmol)溶于100mL二氯甲烷中。加入4-二甲氨基吡啶(467mg,3.82mmol)，三乙胺(23.2g,230mmol)，0℃下滴加乙酸酐(7.9g,77mmol)，滴加完毕后，自然升温，搅拌过夜，待反应结束，反应液经水洗，干燥，浓缩得到褐色油状物，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到淡黄色油状物INT-1i(22.5g,收率90.7％)。ESI-MS(m/z):324.2[M+H]+。
第八步：将化合物INT-1i(40g,123mmol)溶于二氧六环(400mL)中，加入乙酸钾(30.3g,308.4mmol)，[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(10g,12.3mmol)，联硼酸频哪醇酯(78.3g,308mmol)，氮气保护下90℃反应3小时，LCMS监测原料反应完全，反应液直接减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯(300mL)，水洗，食盐水洗，有机相经硅胶柱层析纯化得白色固体化合物INT-1j(35g,收率76.4％)。ESI-MS(m/z):372.5[M+H]+。
第九步：将化合物INT-1j(35g,94.3mmol)和化合物INT-1k(37.9g,104mmol)溶于二氧六环(300mL)和水(30mL)中，加入磷酸钾(50g,236mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(6.89g,9.43mmol)，氮气保护下90℃反应过夜，LCMS监测原料反应完全，反应液直接减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯(300mL)，水洗，食盐水洗，有机相经硅胶柱层析纯化得黄色油状化合物INT-1l(28g,收率56.1％)。ESI-MS(m/z):530.7[M+H]+。
第十步：将化合物INT-1l(28g,52.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(280mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(11.9g,52.9mmol)，50℃反应2小时，LCMS监测原料反应完全，反应液倒入水(800mL)中，乙酸乙酯(200mL*2)萃取，有机相饱和食盐水洗，干燥，过滤，经硅胶柱层析纯化得黄色固体化合物INT-1m(22g,收率63.5％)。ESI-MS(m/z):656.6[M+H]+。
第十一步：将化合物INT-1m(5.0g,7.63mmol)，2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯(939mg,2.29mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(838mg,0.915mmol)，乙酸钾(2.6g,26.7mmol)溶于甲苯(100mL)中，氮气保护下加入频那醇硼烷(4.9g,38.1mmol)，滴加完毕，氮气保护下50℃反应5小时，LCMS监测原料反应完全，反应液过滤，经硅胶柱层析纯化得到黄色油状化合物INT-1(4.5g,收率90％)。ESI-MS(m/z):656.5[M+H]+。
中间体2
中间体2由以下步骤制备：
第一步：将化合物INT-1m(12g,18.3mmol)溶于四氢呋喃(120mL)和水(20mL)中，加入氢氧化锂一水合物(3.84g,91.5mmol)，室温反应过夜，LCMS监测原料反应完全，反应液直接减压浓缩，残留物溶于水(100mL)，用4M盐酸调pH至4～5，二氯甲烷(100mL*3)萃取，有机相水洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体化合物INT-2a(10.6g,收率96.6％)。ESI-MS(m/z):600.7[M+H]+。
第二步：将化合物INT-2a(9.5g,15.9mmol)和化合物INT-2b(11.7g,31.7mmol)溶于乙腈(190mL)中，0℃下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(6.67g,23.8mmol)，和1-甲基咪唑(6.51g,79.2mmol)，0℃反应1小时，LCMS监测原料反应完全，反应液倒入水(200mL)中，二氯甲烷(100mL*3)萃取，有机相水洗，经硅胶柱层析纯化得黄色固体化合物INT-2c(9.6g,收率83.5％)。ESI-MS(m/z):726.3[M+H]+。
第三步：将化合物INT-2c(9.6g,13.2mmol)溶于四氢呋喃(100mL)和水(10mL)中，加入氢氧化锂一水合物(1.39g,33.1mmol)，室温反应4小时，LCMS监测原料反应完全，反应液直接减压浓缩，残留物溶于水(100mL)，4M盐酸调pH至4～5，有白色固体析出，过滤，水洗固体，干燥得白色固体化合物INT-2d(8.3g,收率88.2％)。ESI-MS(m/z):712.6[M+H]+。
第四步：将化合物INT-2d(3.5g,4.9mmol)，1-羟基苯并三唑(1.99g,14.8mmol)，4-二甲氨基吡啶(1.8g,14.mmol)溶于二氯甲烷(170mL)，0℃下加入N,N-二异丙基乙胺(6mL,34.4mmol)，后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.71g,24.6mmol)，室温下反应过夜，LCMS监测原料反应完全，反应液饱和氯化铵水溶液洗，硫酸钠干燥，经硅胶柱层析纯化得黄色固体化合物INT-2e(2g,收率58.6％)。ESI-MS(m/z):694.6[M+H]+。
第五步：将化合物INT-2e(500mg,0.721mmol)，2-二环己基膦-2′,6′-二甲基-联苯(88.8mg,0.216mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(79mg,0.086mmol)，乙酸钾(247mg,2.52mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，氮气保护下加入频那醇硼烷(461mg,3.6mmol)，滴加完毕，氮气保护下50℃反应3小时，LCMS监测原料反应完全，反应液过滤，经硅胶柱层析纯化得黄色固体化合物INT-2(400mg,收率80％)。ESI-MS(m/z):694.6[M+H]+。
中间体3
中间体3由以下步骤制备：
第一步：将化合物INT-2e(1.7g,2.45mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应2小时，LCMS监测原料反应完全，反应液直接减压浓缩，残留物溶于DCM(50mL)，饱和NaHCO3水溶液洗两次，有机相水洗，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色固体化合物INT-3a(1.3g,收率89.4％)。ESI-MS(m/z):594.7[M+H]+。
第二步：将化合物INT-3a(1.3g,2.19mmol)和化合物INT-3b(0.24g,2.41mmol)溶于乙腈(30mL)中，0℃下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(922mg,3.29mmol)，和1-甲基咪唑(414mg,5.04mmol)，0℃反应1小时，LCMS监测原料反应完全，反应液倒入水(50mL)中，二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相水洗，拌样过柱纯化得白色固体化合物INT-3c(1.3g,收率87.9％)。ESI-MS(m/z):675.7[M+H]+。
第三步：将化合物INT-3c(1.1g,1.63mmol)，2-二环己基膦-2′,6′-二甲基-联苯(200mg,0.188mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(179mg,0.195mmol)，乙酸钾(559mg,5.7mmol)溶于甲苯(30mL)中，氮气保护下加入频那醇硼烷(1.04g,8.14mmol)，滴加完毕，氮气保护下50℃反应3小时，LCMS监测原料反应完全，反应液过滤，经硅胶柱层析纯化得黄色固体化合物INT-3(990mg,收率90％)。ESI-MS(m/z):676.9[M+H]+。
中间体4
中间体4由以下步骤制备：
第一步：将化合物INT-3a(2.2g,3.71mmol)和化合物INT-4a(0.47g,4.08mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，0℃下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(1.56g,5.56mmol)，和1-甲基咪唑(0.70g,8.53mmol)，0℃反应1小时，LCMS监测原料反应完全，反应液倒入水(50mL)中，二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相水洗，拌样过柱纯化得白色固体化合物INT-4b(2.3g,收率90.0％)。ESI-MS(m/z):690.2[M+H]+。
第二步：将化合物INT-4b(2.1g,3.05mmol)，2-二环己基膦-2′,6′-二甲基-联苯(375mg,0.91mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(335mg,0.365mmol)，乙酸钾(1.05g,10.7mmol)溶于甲苯(30mL)中，氮气保护下加入频那醇硼烷(1.95g,15.2mmol)，滴加完毕，氮气保护下50℃反应3小时，LCMS监测原料反应完全，反应液过滤，经硅胶柱层析纯化得黄色固体化合物INT-4(1.8g,收率85.7％)。ESI-MS(m/z):690.3[M+H]+。
中间体5
中间体5由以下步骤制备：
第一步：将(S)-3-溴-5-碘-2-(1-甲氧基乙基)吡啶INT-5a(2.0g,5.85mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，依次加入碘化亚铜(111mg,0.585mmol)、双三苯基膦二氯化钯(410mg,0.585mmol)、三乙胺(1.18g,11.7mmol)和4-丙炔-1-吗啉INT-5b(878mg,7.02mmol)。反应混合物在氮气保护下室温搅拌3小时。待反应完全后，减压浓缩反应液，残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1)得到淡黄色油状化合物INT-5(1.8g,收率90.7％)。ESI-MS(m/z):339.4[M+H]+。
中间体15
中间体15由以下步骤制备：
第一步：将化合物INT-15a(600mg,3.0mmol)溶于甲醇(5mL)中，在室温下加入碳酸钾(1.25g,9.0mmol)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.16g,6mmol)。反应液在室温下搅拌12h。TLC检测反应结束。向反应体系中加入饱和食盐水，二氯甲烷萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到化合物INT-15b(587mg,收率99％)的粗品。
第二步：将化合物INT-15b(570mg,2.92mmol)和化合物INT-5a(1g,2.92mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，加入双三苯基膦二氯化钯(204mg,0.29mmol)、碘化亚铜(56mg,0.29mmol)和三乙胺(591mg,5.85mmol)。反应体系置换氮气后在室温下搅拌8h。LCMS检测反应结束。向反应体系中加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得到黄色油状液体INT-15(1.08g,收率90％)。ESI-MS(m/z):409.6[M+H]+。
中间体38
用4-炔丙基硫代吗啉-1,1-二氧化物替换中间体INT-5中的INT-5b，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物INT-38。ESI-MS(m/z):387.5[M+H]+。
本发明中实施例化合物的合成方法如下：
实施例10
(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-ethyl-12-(2-((S)-1-methoxyethyl)-5-(((R)-1-
methylpyrrolidin-2-yl)ethynyl)pyridin-3-yl)-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-
61,62,63,64,65,66-hexahydro-11H-8-oxa-2(4,2)-thiazola-1(5,3)-indola-6(1,3)-
pyridazinacycloundecaphane-4-yl)-2-methylcyclopropane-1-carboxamide
实施例10由以下步骤制备：
第一步：将中间体INT-3(55mg,0.08mmol)和中间体INT-15(30mg,0.08mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中，加入1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(6mg,0.01mmol)和磷酸钾(47mg,0.02mmol)。反应体系置换氮气后加热至70℃搅拌12小时。待反应液冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩。残余物用制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得到化合物10a(62mg,收率96％)。ESI-MS(m/z):879.2[M+H]+。
第二步：将化合物10a(62mg,0.07mmol)溶于DMF(2mL)中，加入碳酸铯(47mg,0.14mmol)，随后将碘乙烷(23mg,0.14mmol)滴加至反应液中，反应液在室温下搅拌6小时。LCMS检测反应结束。向反应体系中加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到化合物10b(64mg,收率99％)的粗品。ESI-MS(m/z):908.3[M+H]+。
第三步：将化合物10b(64mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，在0℃下将三氟乙酸(41mg,0.36mmol)滴加至反应液中。反应液在0℃下搅拌1小时。LCMS检测反应结束。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到化合物10c(57mg,收率99％)的粗品。ESI-MS(m/z):807.6[M+H]+。
第四步：将化合物10c(57mg,0.07mmol)的粗品溶于甲醇(2mL)，在室温下将甲醛水溶液(0.05mL,37％w/w)滴加至反应液中，反应液在室温下搅拌10min。随后将氰基硼氢化钠(14mg,0.21mmol)缓慢加入至反应液，反应液继续在室温下搅拌3小时。LCMS检测反应完全。向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并并浓缩有机相，残余物用制备液相色谱纯化得到白色固体化合物10(3.0mg,收率5.2％)和差向异构体10’(4.0mg,收率6.9％)。两个化合物所画的绝对构型是根据经验进行的假定，在现有的分析方法中，10是极性相对较小、LC-MS保留时间和HPLC保留时间相对较长的化合物，10’是极性相对较大、LC-MS保留时间和HPLC保留时间相对较短的化合物。
化合物10：
ESI-MS(m/z):820.0[M+H]+。LC-MS保留时间RT＝1.97min。HPLC保留时间RT＝14.55min。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.55–8.47(m,2H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),5.56(t,J＝9.0Hz,1H),5.10–5.05(m,1H),4.36–4.15(m,4H),4.12–4.03(m,1H),3.57(s,2H),3.41–3.35(m,1H),3.25(s,3H),3.17–3.11(m,1H),3.00–2.94(m,1H),2.83–2.72(m,2H),2.41–2.31(m,5H),2.19–2.11(m,1H),2.13–2.05(m,1H),1.94–1.68(m,6H),1.56–1.46(m,2H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),1.26–1.20(m,1H),1.06(s,3H),0.91(s,3H),0.93–0.88(m,4H),0.57–0.52(m,1H),0.34(s,3H).
化合物10’：
ESI-MS(m/z):820.0[M+H]+。LC-MS保留时间RT＝1.90min。HPLC保留时间RT＝13.87min。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(dd,J＝9.0,2.0Hz,2H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),5.54(t,J＝9.0Hz,1H),5.07–5.02(m,1H),4.27–4.18(m,2H),3.99–3.90(m,2H),3.85–3.80(m,1H),3.70–3.66(m,1H),3.57–3.52(m,1H),3.42–3.37(m,1H),3.31(s,2H),3.19–3.01(m,5H),2.80–2.75(m,2H),2.40–2.28(m,5H),2.18–2.12(m,2H),1.92–1.69(m,5H),1.57–1.47(m,2H),1.21(d,J＝6.0Hz,3H),1.10(t,J＝7.0Hz,3H),1.07(s,3H),0.93(s,3H),0.90–0.85(m,1H),0.59–1.47(m,2H),,0.50(s,3H).
实施例43
(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-(1,1-dioxidothiomorpholino)prop-1-yn-1-yl)-2-((S)-1-methoxyethyl)pyridin-3-yl)-11-ethyl-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-
61,62,63,64,65,66-hexahydro-11H-8-oxa-2(4,2)-thiazola-1(5,3)-indola-6(1,3)-
pyridazinacycloundecaphane-4-yl)-2-methylcyclopropane-1-carboxamide
用INT-38替换实施例10中INT-15，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物43。
具体地，第一步：将中间体INT-3和中间体INT-38溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂中，加入1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯和磷酸钾，反应体系置换氮气后加热至70℃搅拌12小时，待反应液冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩。残余物用制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得到化合物43a；
第二步：将化合物43a溶于DMF中，加入碳酸铯，随后将碘乙烷滴加至反应液中，反应液在室温下搅拌6小时，LCMS检测反应结束，向反应体系中加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到化合物43。ESI-MS(m/z):884.8[M+H]+；LC-MS保留时间RT＝1.70min。HPLC保留时间RT＝12.44min。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.53–8.48(m,2H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),5.56(t,J＝9.0Hz,1H),5.09–5.05(m,1H),4.34–4.32(m,1H),4.29–4.25(m,2H),4.21–4.15(m,2H),4.09–4.06(m,1H),3.77–3.75(m,2H),3.58–3.57(m,2H),3.31–3.30(m,2H),3.25(s,3H),3.18–3.14(m,5H),3.06–3.03(m,3H),2.98–2.94(m,1H),2.79–2.74(m,1H),2.41–2.36(m,1H),2.10–2.06(m,1H),1.82–1.77(m,2H),1.52–1.47(m,2H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),1.08–1.05(m,4H),0.91(s,3H),0.90–0.86(m,4H),0.57–0.53(m,1H),0.34(s,3H).
RAS抑制剂生物学筛选及结果
试验例1：体外细胞增殖抑制试验
由于RAS突变的多样性，同时为了评估化合物在不同RAS突变细胞系中的活性，我们选择了KRASWT、KRASG12C、KRASG12D、KRASG12V以及BRAF突变的细胞系(见下表)进行化合物的体外活性评估和筛选。
| Cell Line | Histotype | Mutant |
| NCI-H358 | Lung；Bronchiole | KRAS(p.G12C) |
| MIA PaCa-2 | Pancreas | KRAS(p.G12C) |
| LS513 | Large intestine；Cecum | KRAS(p.G12D) |
| AsPC-1 | Pancreas | KRAS(p.G12D) |
| HCC1588 | Lung | KRAS(p.G12D)；BRAF(p.E204L) |
| SW480 | Large intestine；Colon | KRAS(p.G12V) |
| NCI-H727 | Lung；Bronchus | KRAS(p.G12V) |
| NCI-H520 | Lung | KRASWT； |
| HT-29 | Colon | KRASWT；BRAF(p.V600E) |
实验方案：Cell Luminescent Viability Assay(Promega)
依据不同细胞系的倍增时间，将不同数量的细胞(1000-5000个/孔)接种于含有180μl对应培养基的96孔板中，在含5％CO2的37℃细胞培养箱中培养过夜。第二天，用培养基将待测化合物预先进行3倍梯度稀释，最高浓度为100μM，共10个浓度梯度；之后将20μl含有不同浓度化合物的培养基加入96孔板的细胞中，保证化合物的终浓度为最高10μM，3倍稀释的10个浓度梯度。细胞和化合物共孵育培养72h后，将96孔板从培养箱中取出，置于室温下平衡30min，之后每孔加入25μlReagent充分混匀，室温孵育10min，之后将100μl样品转移至白色96孔板中(OptiPlateTM-96,PerkinElmer)，使用多功能酶标仪(i3x,Molecular devices)读取荧光信号值。后续将信号值进行标准化处理，利用四参数拟合回归方程进行曲线拟合，计算化合物对细胞系的半抑制浓度(half maximalinhibitory concentration,IC50)。
表3：本发明化合物对KRAS细胞突变株的抗增殖活性
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Claims (6)
1.一种具有式43结构的KRas抑制剂化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物通过中间体化合物INT-3制备：
3.如权利要求2所述的中间体化合物INT-3，其制备包括如下步骤：
第一步：将化合物INT-2e溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温反应完全，纯化得化合物INT-3a；
第二步：将化合物INT-3a和化合物INT-3b溶于乙腈中，0℃下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐和1-甲基咪唑，0℃反应完全，萃取纯化得化合物INT-3c；
第三步：将化合物INT-3c，2-二环己基膦-2′,6′-二甲基-联苯，三(二亚苄基丙酮)二钯和乙酸钾溶于甲苯中，氮气保护下加入频那醇硼烷，滴加完毕，氮气保护下50℃反应完全，过滤纯化得化合物INT-3。
4.如权利要求1所述的化合物43，其制备包括如下步骤：
第一步：将中间体INT-3和中间体INT-38溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂中，加入1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯和磷酸钾，反应体系置换氮气后加热至70℃反应完全后冷却至室温，过滤纯化得到化合物43a；
第二步：将化合物43a溶于DMF中，加入碳酸铯，随后将碘乙烷滴加至反应液中，反应液在室温下反应完全，萃取纯化得到化合物43。
5.药物组合物，包括前述任一项权利要求所述的化合物43。
6.权利要求1-4任一项所述的化合物43以及权利要求5所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物中的用途。
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