CN115353489A - 一种氘代酰胺类衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种氘代酰胺类衍生物及其应用，具体涉及如下所示通式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐，以及其作为制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途；

Description

一种氘代酰胺类衍生物及其应用
本申请要求2021年05月17日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为CN202110532496.7，发明名称为“一种氘代酰胺类衍生物及其应用”的在先申请的优先权。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种氘代酰胺类衍生物及其应用。
背景技术
NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受体)是一种谷氨酸离子型受体，主要对Ca2+离子有渗透性，与甘氨酸和谷氨酸结合后可被激活，在兴奋性突触可塑性中起着重要作用。生理学上，它们激活和触发离子通道的开放并产生仅缓慢失活的输入电流。在病理状态下可导致NMDAR 过度激活，是受体兴奋毒性的重要发病机制。
NMDAR的生理活性对于正常的神经功能是必需的，NMDAR的过度活化涉及到急性神经疾病，例如中风或颅脑损伤，并且涉及到慢性应激病症，例如神经退行性疾病，有许多病理学被认为与NMDAR活跃过度相关，因此其潜在地对NMDAR拮抗剂敏感([J].Journal ofneurochemistry,2006,97(6):1611-1626.)。
越来越多的证据表明NMDAR在疼痛状态下诱导和维持中枢敏化的重要性。此外NMDAR也可能介导外周致敏和内脏痛([J].Nature,2005,438(7071):1162.)。大量临床前数据支持NMDAR拮抗剂可能治疗阿片诱导的难治愈性的疼痛，术后疼痛，癌痛。另有研究表明典型的抗抑郁药改变了NMDA受体甘氨酸位点的亲和力，NMDAR功能降低有助于抗抑郁反应，对具有难治性抑郁症的患者通过静脉内途径施用单一亚麻醉剂量的氯胺酮显著改善他们的病情，而且获得的抗抑郁效果持续一个星期([J].Archives of general psychiatry,2006, 63(8):856-864.)，目前S-氯胺酮鼻喷剂
Figure BDA0003637909340000011
已于2019年3月在美国获批上市，用于辅助治疗治疗抵抗性抑郁。
根据NMDAR的作用位点，它们可以被大致归类为三类，包括非竞争性(或变构)拮抗剂 (ATD位点)，例如艾芬地尔，RGH-896，EVT101；竞争性拮抗剂(LBD位点)，例如GLYX-13，NRX-1074；非竞争性拮抗剂，通道孔阻断剂(TMD位点)包括氯胺酮，右美沙芬，美金刚(memantine)等。但目前上市的NMDAR拮抗剂中依然普遍存在多种副作用，如幻觉、混乱、人格障碍、梦魇、激动、注意力衰退、情绪改变、抽搐、镇静等([J].Biochemicalpharmacology, 2003,66(6):877-886.)，因而限制其使用。与NMDAR通道孔拮抗剂的亲和力越高，其与 NMDAR的结合越慢，较慢的结合速度导致了Ca2+的持续内流，则需达到很高的药物浓度才能完全结合受体，如MK-801，其对NMDAR的解离速度较慢，导致较大的拟精神副作用。
目前已有研究证实，像MK-801这样的高亲和力非竞争性NMDA受体拮抗剂虽然能够阻止NMDAR的激活，阻止Ca2+内流，但因显著的拟精神样不良反应限制其应用。相反，低亲和力、非竞争性NMDAR拮抗剂(如美金刚)可降低毒性，这归功于美金刚阻断和离去 NMDAR的速度更快([J].European journal of pharmacology,1996,317(2-3):377-381)。另有研究表明，美金刚在阿尔茨海默氏病治疗中的临床良好耐受性和症状作用归因于其对NMDA 受体通道的中等亲和力以及与NMDAR的快速解离([J].Neuropharmacology,2009,56(5): 866-875.)；还有研究认为，美金刚比地佐西平(dizocilpine)具有更好的抑制恢复动力学，被认为是美金刚临床耐受性更好的主要决定因素([J].ACS chemical neuroscience,2018,9(11): 2722-2730.)。因此能够与NMDAR快速解离是NMDAR拮抗剂的研发关键之一。
CN106957285A公开了一种氨基环丁烷衍生物，为NMDAR拮抗剂，用于抑郁和慢性疼痛的潜在治疗，其结构如下所示：
Figure BDA0003637909340000021
目前虽有通道孔阻断剂(TMD位点)的NMDAR抑制剂上市，但尚不能达到能够与NMDAR快速解离，降低拟精神副作用的效果，因此NMDAR抑制剂仍然是精神神经领域的研究热点。
发明内容
本发明旨在提供一种全新的NMDAR抑制剂，属于通道孔阻断剂(TMD位点)，可抑制在病理性条件的NMDAR过度激活而导致的通道开放，从而避免Ca2+的过多内流，因此不影响NMDAR的正常功能。此外，本发明所述的NMDAR拮抗剂是一种可逆性的NMDAR 拮抗剂，结合后解离非常迅速而不影响NMDA受体的正常功能。
在一方面，本发明涉及一种通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，
Figure BDA0003637909340000031
其中，n为0或1；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14各自独立地选自H或D，条件是不同时为H；R15选自卤素。
本发明的一些具体实施例，提供了一种通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10至少一个为D； R15选自氟、氯、溴、碘。
本发明的一些具体实施例，所述通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，其中R1、R2、R3、R7、R8至少一个为D；R15选自氟、氯、溴、碘。
本发明的一些具体实施例，所述通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，其中R11、R12、R13、R14至少一个为D；R15选自氟、氯、溴、碘。本发明一些具体实施例，所述通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，其中R1、R2、R3至少一个为D。
本发明的一些具体实施例，所述通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，其中R1、R2、R3至少两个为D。
本发明的一些具体实施例，所述通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，其中R1、R2、R3均选自D。
在本发明的一些优选实施方式中，提供了一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，其中，n为0或1，R1、R2、R3为D，R4、R5、R6、R7、 R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14各自独立选自H或D；R15选自氟、氯、溴、碘。
在本发明的一些优选实施方式中，提供了一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，其中，n为0或1，R1、R2、R3、R7、R8均为D，R4、R5、 R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14各自独立选自H或D；R15选自氟、氯、溴、碘。
在本发明的一些优选实施方式中，提供了一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，其中，n为0或1，R11、R12、R13、R14选自D；R1、R2、 R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10各自独立选自H或D；R15选自氟、氯、溴、碘。
在本发明的一些优选实施方式中，提供了一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，其中，n为0或1，R4、R5、R6、R9、R10为D，R1、R2、 R3、R7、R8、R11、R12、R13、R14各自独立选自H或D；R15选自氟、氯、溴、碘。
在本发明的一些优选实施方式中，提供了一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，其中，n为0或1，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10为D，R7、R8、R11、R12、R13、R14各自独立选自H或D；R15选自氟、氯、溴、碘。
本发明的一些具体实施例，涉及一种通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，所述化合物选自如下结构之一：
Figure BDA0003637909340000041
。本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，和一种或多种以上的药学上可接受的载体和/或赋形剂。
另一方面，本发明提供一种制备如通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式或其药物组合物的方法，包括：
Figure BDA0003637909340000042
通式IV所示化合物在格式试剂的作用下与通式SM-B所示化合物反应制备得到通式III 所示化合物，通式III所示化合物通过甲磺酰基保护和取代反应得到通式II所示化合物，通式II所示化合物通过脱保护反应制备得到通式I所示化合物；
其中，n可为0或1；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14各自独立的选自H或D，条件是不同时为H；R15独立的选自卤素。
本发明提供一种用于制备通式Ⅰ所示化合物或其在药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式或药物组合物的中间体，如通式Ⅲ所示：
Figure BDA0003637909340000051
其中：n可为0或1；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14各自独立的选自H或D，条件是不同时为H；R15独立的选自卤素。
进一步优选的，通式III所示的化合物，其中，n为0或1，R1、R2、R3为D，R4、R5、 R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14各自独立选自H或D；R15选自氟、氯、溴、碘。
进一步优选的，通式III所示的化合物，其中，n为0或1，R1、R2、R3、R7、R8均为D， R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14各自独立选自H或D；R15选自氟、氯、溴、碘。
进一步优选的，通式III所示的化合物，其中，n为0或1，R11、R12、R13、R14选自D； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10各自独立选自H或D；R15选自氟、氯、溴、碘。
进一步优选的，通式III所示的化合物，其中，n为0或1，R4、R5、R6、R9、R10为D， R1、R2、R3、R7、R8、R11、R12、R13、R14各自独立选自H或D；R15选自氟、氯、溴、碘。
进一步优选的，通式III所示的化合物，其中，n为0或1，R1、R2、R3、R4、R5、R6、 R9、R10为D，R7、R8、R11、R12、R13、R14各自独立选自H或D；R15选自氟、氯、溴、碘。
在本发明的一个更优选实施方式中，所述通式III所示的化合物选自如下任一化合物：
Figure BDA0003637909340000052
本发明提供通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式或药物组合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途。
本发明还提供通式Ⅰ所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式或其药物组合物，用于治疗神经精神类疾病的方法。
本发明提供通式Ⅰ所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式或药物组合物在制备调控NMDAR受体的药物中的用途。其中所述药物任选包含另外一种或多种调节哺乳动物神经系统或缓解神经精神类疾病的活性剂。本发明优选的实施方案中，所述调控包括但不限于对受体的抑制活性，拮抗活性，部分激动活性，部分抑制活性，反向激动活性等。
本发明优选的实施方案中，通式Ⅰ所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或其混合物形式或其药物组合物作用于NMDA受体的TMD位点。
本发明优选的实施方案中，所述神经精神类疾病选自疼痛、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、神经退行性疾病、双相情感障碍、创伤后应激综合征、成瘾性疾病、戒断综合征或注意力缺陷。
在一个优选的实施方案中，所述神经精神类疾病选自疼痛、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、睡眠障碍、神经退行性疾病或双相情感障碍。
在一个更优选的实施方案中，所述神经精神类疾病选自疼痛、抑郁和神经退行性疾病。
本发明优选的实施方案中，所述的疼痛选自急性疼痛和慢性疼痛，所述的慢性疼痛包括但不限于头痛、颌面部痛、项枕部疼痛、颈肩痛、上肢痛、胸部痛、腹痛、腰腿痛、生殖道疼痛、泌尿道疼痛、痛经。
本发明进一步优选的实施方案中，所述的疼痛包括但不限于创伤性疼痛、炎性疼痛、缺血性疼痛、代谢性疾病引起的疼痛、神经源性疼痛、组织及器官畸形引起的疼痛、分娩疼痛和恶性增殖疾病引起的疼痛。
本发明进一步优选的实施方案中，所述的神经源性疼痛包括但不限于幻肢痛、残端痛、灼性神经痛、带状疱疹后遗神经痛、交感神经相关性疼痛、外周神经性疼痛。
本发明进一步优选的实施方案中，所述的代谢性疾病引起的疼痛包括但不限于痛风引起的疼痛和糖尿病引起的疼痛。
本发明进一步优选的实施方案中，所述的恶性增殖疾病引起的疼痛包括但不限于肿瘤引起的疼痛，例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、胰腺癌、头颈部癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、黑色素瘤、脑瘤引起的疼痛。
本发明进一步优选的实施方案中，所述的疼痛选自中至重度疼痛。优选地，所述的中至重度疼痛包括但不限于创伤性疼痛、分娩疼痛、肿瘤引起的疼痛、炎性疼痛。
本发明优选的实施例方案中，所述神经退行性疾病包括但不限于阿尔兹海默症、帕金森症、亨丁顿舞蹈症和路易氏体失智症，更优选阿尔兹海默症。
本发明优选的实施方案中，所述的抑郁包括但不限于轻至重度抑郁，一般符合WHOICD-10(《国际疾病分类》)、美国DSM-5(《精神障碍诊断与统计手册》)和CCMD-3(《中国精神疾病分类和诊断标准》)的相关诊断标准，优选中至重度抑郁。
本发明优选的实施方案中，所述的抑郁包括但不限于轻度抑郁发作、中度抑郁发作、重度抑郁发作，伴有或不伴有其他精神病性症症状的抑郁以及复发性抑郁发作。
本发明的一个实施例方案中，药物组合物可以利用一种或多种可药用的载体按照常规的方式加以配制。因此，本发明的活性化合物可以被配制成口服、口腔含化给药、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药的剂型，或者适用于通过吸入或吹入给药的剂型。本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以被配制成持续释放的剂型。
本发明的药物组合物可以以任意方式施用，只要其实现预防、减轻、防止或者治愈人类或动物患者症状的效果。例如，可根据给药途径制成各种适宜的剂型，尤其是注射剂，例如冻干粉针剂、注射液或注射用无菌粉末。
本发明的一个实施例方案中，有效剂量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐可与如惰性稀释剂或某种载体一起口服。根据本发明的一些实施例，可将本发明的化合物包裹于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。根据本发明的实施例，上述制剂应含有至少0.5％(w/w) 的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，其中占单位重量的4％至约70％是便利的。在这样的药物组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。
本发明的一个实施例方案中，关于口服给药，本发明的活性化合物例如可通过常规手段与可药用的赋形剂加以配制成片剂或胶囊，赋形剂例如粘合剂，填充剂，润滑剂，崩解剂或润湿剂。片剂可以通过本领域熟知的方法加以包衣。用于口服给药的液体制剂，如可以采用溶液、糖浆或悬液，或挥发为干燥产物，使用前用水或其他合适的载体再生。这类液体制剂可利用药用的添加剂通过常规手段加以制备，添加剂例如悬浮剂，乳化剂，非水性载体和防腐剂。
本发明的一个实施例方案中，当本发明的活性化合物用于胃肠外施用时，可将本发明提供的化合物与无菌水或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。
本发明的一个实施例方案中，本发明的活性化合物可以被配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳或氧或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，本发明所述基团和化合物中所涉及的碳或氧任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氧的同位素包括16O、17O和18O，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl、37Cl，溴的同位素包括79Br、81Br。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“独立地选自”应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
术语“药学上可接受的”是指在正常的医学判断范围内与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比且能有效用于目的用途。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、 (L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。在某些实施方案中，优选化合物为那些显示更优生物活性的异构体化合物。本发明化合物已纯化的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物也均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得光学纯对映异构体，例如通过使用具有光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法(例如通过色谱法或分级结晶) 分离成单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放具有光学活性的对映体碱或酸。另一种分离消旋对映异构体的方法可使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，被分离的手性异构体可以在分离前进行常规衍生化处理或不衍生化，取决于何种方法可以实现更有效地分离手性异构体。还可以使用酶法来分离衍生化的或没被衍生化的手性异构体。
另外，本发明的化合物可以互变异构体的形式存在。本发明包括本发明的化合物所有可能的互变异构体，也包括单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢产物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过试验的方法进行表征。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些物质。“药学上可接受的载体”包括但不限于助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、稳定剂、溶剂或乳化剂。
术语“药学可接受的盐”指当以适当的方式用于治疗、应用或使用，尤其是用于人体和/ 或哺乳动物时，生理学相容的任意盐(通常是指无毒的，特别地，是因为含有相反电荷的离子)。在本发明中，尤其是当用于人类和/或哺乳动物时，这些生理学可接受的盐也可由阴离子或酸形成，在本发明的上下文中，尤其是用于人类和/或哺乳动物时，上述药学上可接受的盐应理解为通过至少一种本发明提供的化合物形成的盐-通常为质子化的，如在氮中-如阳离子和至少一种生理学上耐受的阴离子形成的盐。在本发明中，该定义明确包括通过生理上相容的酸形成的盐，即特定的活性化合物与生理学相容的有机酸或无机酸形成的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐、立体化合物或其混合物形式和其他化学组分形成的混合物，其中“其他化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其他治疗剂。
“赋形剂”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“给药”或“给予”等是指可以使化合物或组合物能够递送至期望的生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服或肠胃外(包括脑室内、静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内注射或输注)、局部、直肠给药等。特别是注射或口服。
“治疗”包括缓解、减轻或改善疾病或症状，预防其他症状，改善或预防症状的潜在代谢因素，抑制疾病或症状，例如，阻止疾病或症状发展，减轻疾病或症状，促进疾病或症状缓解，或使疾病或症状的病征停止，和延伸至包括预防。“治疗”还包括实现治疗性获益和/或预防性获益。治疗性获益是指根除或改善所治疗的病症。此外，治疗性获益通过根除或改善一个或多个与潜在疾病相关的生理病征达到，尽管患者可能仍患有潜在疾病，但可观察到患者疾病的改善。预防性获益是指，患者为预防某种疾病风险而使用组合物，或患者出现一个或多个疾病生理病症时服用，尽管尚未诊断此疾病。
“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，其可以有效地治疗或预防目标紊乱、疾病或病症。
“神经精神类疾病”是指神经类疾病与精神类疾病的总称，包含神经类疾病和/或精神类疾病。
针对药物、药物单元或活性成分而言，“有效量”、“治疗有效量”或“预防有效量”是指副作用可接受的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于个体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
“个体”包括人或非人动物。示例性个体人包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体 (称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体和构象异构体。
本发明提供的实施例性化合物如下：
表1通式Ⅰ所示化合物的示例化合物
Figure BDA0003637909340000101
Figure BDA0003637909340000111
Figure BDA0003637909340000121
实施方案
下述发明详述旨在举例说明非限制性实施方案，使本领域其它技术人员更充分地理解本发明的技术方案、其原理及其实际应用，以便本领域其它技术人员可以以许多形式修改和实施本发明，使其可最佳地适应特定用途的要求。
根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得光学纯对映异构体，例如通过使用具有光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法(例如通过色谱法或分级结晶) 分离成单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放具有光学活性的对映体碱或酸。另一种分离消旋对映异构体的方法可使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，被分离的手性异构体可以在分离前进行常规衍生化处理或不衍生化，取决于何种方法可以实现更有效地分离手性异构体。还可以使用酶法来分离衍生化的或没被衍生化的手性异构体。
有益效果
本发明提供的化合物为一种可逆的NMDAR拮抗剂，对NMDAR具有中等的亲和力，其特定的作用于TMD位点，可抑制在病理性条件的NMDAR过度激活而导致的通道开放，从而避免Ca2+的过多内流。与已上市的NMDAR拮抗剂相比，本发明提供的化合物与 NMDAR结合后能够快速解离，从而不影响NMDAR的正常功能。
体外研究结果显示，本发明提供的化合物与化合物1a1的活性基本相当，但本发明提供的化合物与NMDAR的解离速度较快，明显优于化合物1a1，与美金刚和NMDAR的解离速度相当，提示本发明提供的化合物不仅具有显著的镇痛和抗抑郁活性，同时也具有更突出的降低拟精神样不良反应的治疗优势，具有较大的临床使用价值。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。除非另外指明，本文所指的比例、百分比等均以重量计。
Figure BDA0003637909340000131
通式IV所示化合物在碱的作用下与通式SM-B所示化合物反应制备得到通式III所示化合物，通式III所示化合物通过甲磺酰基保护和取代反应得到通式II所示化合物，通式II所示化合物通过脱保护反应制备得到通式I所示化合物；
其中，n可为0或1；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14各自独立的选自H或D，条件是不同时为H；R15选自卤素。
本发明的一些具体实施例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10各自独立的选自H或D，条件是不同时为H；R15选自卤素。
本发明的一些具体实施例，其中R1、R2、R3、R7、R8至少一个为D；R15选自氟、氯、溴、碘。
本发明一些具体实施例，其中R1、R2、R3至少一个为D。
本发明的一些具体实施例，R1、R2、R3至少两个为D。
本发明的一些具体实施例，R1、R2、R3均为D。
本发明优选的实施方案中，将通式IV所示化合物在有机溶剂中在格式试剂作用下与通式SM-B的化合物反应，制备得到通式III所示化合物。如在氮气保护下，在-20至60℃的温度下，在合适溶剂如THF中，分批加入异丙基氯化镁，使通式IV所示化合物和通式SM-B 的化合物反应，得到通式III所示化合物。将通式III所示化合物与甲磺酰氯在有机碱及有机溶剂条件下制备得相应的甲磺酰酯化合物，之后与邻苯二甲酰亚胺和无机碱(或邻苯二甲酰亚胺的无机碱金属盐)在有机溶剂中反应，制备得到通式II所示化合物。如在氮气保护下，在0℃下，在合适溶剂如二氯甲烷中加入通式III所示化合物、三乙胺和甲基磺酰氯，升至室温反应0.5-3小时得到相应的甲磺酰酯化合物，任选的产物不经分离溶于合适溶剂如二甲基甲酰胺中，加入邻苯二甲酰亚胺、无机碱(如碳酸钾或者碳酸铯)或PhthNK/KI，升至70-140℃，反应2-16小时得到通式II所示化合物。将通式II所示化合物与脱保护试剂反应，如乙醇胺或者水合肼-d6制备得到通式I所示化合物。
本发明进一步提供如通式IV所示的化合物的制备方法，包括：
Figure BDA0003637909340000141
通式IV所示化合物的制备有2种方法，
方法一：通式V所示化合物通过成环反应制备得到通式IV所示化合物；
或者
方法二：通式VIII所示化合物与通式(SM-A)所示化合物反应制备得到通式VII所示化合物，通式VII所示化合物与氯乙酰氯反应制备得到通式VI所示化合物，通式VI所示化合物通过傅克反应制备得到通式IV所示化合物；
其中，n可为0或1；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、 R15如前述所定义，X为卤素。
本发明优选的实施例方案中，例如方法一中，通式V所示化合物与多聚甲醛或者氘代多聚甲醛在Eaton's试剂作用下，制备得到通式IV所示化合物。如在氮气保护下，通式V所示化合物与多聚甲醛，以Eaton's试剂为溶剂，加热至60-80℃的温度下反应30分钟到2小时后，得到通式IV所示化合物。
本发明优选的实施方案中，例如方法二中，将通式VIII所示化合物在有机溶剂中与通式 SM-A的化合物反应，制备得到通式VII所示化合物。如在氮气保护下，在0℃的温度下，在合适溶剂中，如四氢呋喃(THF)中，向通式Ⅷ所示化合物中加入合适的碱，如三乙胺，之后加入SM-A的化合物，加热回流反应1-2小时后得到通式VII所示化合物。将通式VII 所示化合物在有机溶剂中，与氯乙酰氯反应，制备得到通式VI所示化合物。例如，在室温温度下，在合适溶剂如乙腈中，通式VII所示化合物与通式氯乙酰氯的化合物反应1-2小时得到通式VI所示化合物。将通式VI所示化合物与三氯化铝反应，制备得到通式IV所示化合物。例如，在室温温度下，将通式VI所示化合物与三氯化铝，加热至140℃反应4-6小时得到通式IV所示化合物。
合成实施例
实施例1反式-3-氨基-6'-氯-2'-(甲基-d3)-1'，2'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3'-酮 (NH200102-A-D1)
Figure BDA0003637909340000151
步骤1：2-(3-氯苯基)-N-(甲基-d3)乙酰胺(NH200102-A-D1-int1)
向100mL单口瓶中依次加入3-氯苯乙酸(2.9g)，氘代甲胺盐酸盐(1g)，EDCI(4.07g)，HOBt(2.87g)，三乙胺(4.3g)和DCM(20mL),于室温下搅拌反应过夜。反应结束后加入 50mL水，用60mL DCM萃取水相三次至水相中无产物，合并有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥过滤后浓缩得粗产品3.17g，收率100％。
步骤2：6-氯-2-(甲基-d3)-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(NH200102-A-D1-int2)
在50mL单口瓶中，加入NH200102-A-D1-int1(3.17g)、多聚甲醛(0.77g)和12mLEaton's 试剂，氮气保护下，80℃搅拌反应2小时。反应结束后，加入70mL水和25mL二氯甲烷萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得黄色固体标题化合物1.1g，收率32.6％。
步骤3：6'-氯-3-羟基-2'-(甲基-d3)-1',2'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3'-酮 (NH200102-A-D1-int3)
在50mL单口瓶中，加入NH200102-A-D1-int2(1.1g)溶于10mL四氢呋喃(THF)中，氮气保护-25℃下加入异丙基氯化镁(6.1mL)，45℃下搅拌1小时。0℃下加入环氧氯丙烷(0.92g)的5mL THF溶液，室温反应1小时，再加入异丙基氯化镁(5.5mL)，室温搅拌 1小时，60℃过夜。反应结束后，加入60mL水和100mL乙酸乙酯萃取得有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得黄色油状物粗品1.4g标题化合物。
步骤4：6'-氯-2'-(甲基-d3)-3'-氧代-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3-基甲烷磺酸酯(NH200102-A-D1-int4)
在50mL单口瓶中，加入1.4g NH200102-A-D1-int3溶于二氯甲烷(20mL)，0℃下加入三乙胺(1.26g)，滴加甲基磺酰氯(1.67g)，室温下搅拌反应1小时。反应结束后，加入50mL水淬灭反应，用40mL二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，有机相减压浓缩，粗产品经过柱层析分离(PE:EA＝2:1-1:1)得到740mg标题化合物，收率40.5％。
步骤5：2-反式-6'-氯-2'-(甲基-d3)-3'-氧代-2'，3'-二氢-1'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-1,3-二酮(NH200102-A-D1-int5)
在50mL单口瓶中，加入NH200102-A-D1-int 4(740mg)、邻苯二甲酰亚胺钾(1.23g)、碘化钾(74mg)和10mL N,N-二甲基甲酰胺，140℃搅拌反应6小时。反应结束后，加入50mL 水淬灭反应，用40mL乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，有机相减压浓缩，粗产品经过柱层析分离(PE:EA＝2:1-1:1)得到230mg标题化合物，收率27.0％。
步骤6：3-氨基-6'-氯-2'-(甲基-d3)-1'，2'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3'-酮 (NH200102-mix-D1)
在50mL单口瓶中，加入NH200102-A-D1-int 5(230mg)和5mL乙醇胺，70℃下搅拌反应4小时。反应结束后，加入40mL水淬灭反应，用40mL二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，有机相减压浓缩得粗产品，经过预制备板分离(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得黄色固体 100mg，纯度96.6％。
步骤7：反式-3-氨基-6'-氯-2'-(甲基-d3)-1',2'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3'-酮 (NH200102-A-D1)及顺式-3-氨基-6'-氯-2'-(甲基-d3)-1',2'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3'-酮(NH200102-B-D1)
NH200102-mix-D1经制备HPLC(Mobile Phase A:H2O(0.1％TFA,Mobile Phase B:CAN, Column:C18,5um,4.6x250mm,Flow rate:15mL·min-1)分离可分别得到NH200102-A-D1和 NH200102-B-D1。
NH200102-A-D1:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.65(d,J＝4.0Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),4.51(s,2H),4.00-3.96(m,1H),3.03-2.97(m,2H),2.45–2.39(m,2H)；[M+H]+254.1；
NH200102-B-D1:1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.63(d,J＝4.0Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),4.51(s,2H),3.85-3.78(m,1H),2.98-2.92(m,2H),2.20-2.13(m,2H)；[M+H]+254.1。
实施例2反式-3-(氨基-d2)-6'-氯-2'-甲基-1'，2'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3'-酮 (NH200102-A-D2)
Figure BDA0003637909340000171
将实施例1步骤1的氘代甲胺盐酸盐换成甲胺盐酸盐，实施例1步骤6的乙醇胺换成水合肼-d6，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(d,J＝4.0Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),4.51(s,2H),4.00-3.96(m,1H),3.03-2.97(m,2H),2.89(s,3H),2.45–2.39(m,2H)；[M+H]+253.1。
实施例3反式-3-(氨基-d2)-6'-氯-2'-(甲基-d3)-1'，2'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉] -3'-酮
Figure BDA0003637909340000172
将实施例1步骤6的乙醇胺换成水合肼-d6，按实施例的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(d,J＝4.0Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),4.51(s,2H),4.00-3.96(m,1H),3.03-2.97(m,2H),2.45–2.39(m,2H)；[M+H]+256.2。
实施例4反式-3-氨基-6'-氯-2'-甲基-1'，2'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3'-酮-1',1'- d2
Figure BDA0003637909340000181
LCMS：[M+H]+253.2；
将实施例1中步骤1中的氘代甲胺盐酸盐换成甲胺盐酸盐，将步骤2中的多聚甲醛换成氘代多聚甲醛，按实施例1的方法制备目标化合物。
实施例5反式-3-氨基-6'-氯-2'-甲基-1',2'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3'-酮--2,2, 3,4,4-d5
Figure BDA0003637909340000182
LCMS：[M+H]+256.1；
将实施例1中步骤1中的氘代甲胺盐酸盐换成甲胺盐酸盐，步骤3中的环氧氯丙烷换成氘代环氧氯丙烷，按实施例1的方法制备目标化合物。
实施例6反式-3-氨基-6'-氯-2'-(甲基-d3)-1',2'-二氢-3'H-螺[环丁烷-1,4'-异喹啉]-3'-酮 -2,2,3,4,4-d5
Figure BDA0003637909340000183
将实施例1中步骤3中的环氧氯丙烷换成氘代环氧氯丙烷，按实施例1的方法制备目标化合物。
LCMS：[M+H]+259.1。
实施例7反式-3'-氨基-6-氯-3-(甲基-d3)-4,5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1,1'-环丁烷]-2(3H)-酮 (NH200168-A-D1)
Figure BDA0003637909340000191
步骤1：2-(2-氯苯基)-N-(甲基-d3)乙-1-胺(NH200168-A-int1)
在100mL单口瓶中，三乙胺(2.76g)溶于25mL四氢呋喃，0℃下分批加入氘代甲胺盐酸盐1.93g，在此温度下搅拌0.5h后，加入1-(2-溴乙基)-2-氯苯(18.22mmol)的四氢呋喃溶液(25mL)，密封加热回流搅拌反应1.5小时。反应结束后，直接旋干后异丙醇重结晶得标题化合物3.2g，收率95.5％。
步骤2：2-氯-N-(2-氯苯基)-N-(甲基-d3)乙酰胺(NH200168-A-int 2)
在50mL单口瓶中，取3.2g NH200168-A-int 1(17.4mmol)溶于乙腈(10mL)中，在 0℃下加入三乙胺(2.3g)和氯乙酰氯(2.36g)，升温至室温搅拌反应1.5小时。反应结束后，加入50mL水淬灭反应，用40mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(PE:EA＝10:1)得1.87g标题化合物，收率41.9％。
步骤3：6-氯-3-(甲基-d3)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂-2-酮(NH200168-A-int 3)
在50mL单口瓶中，加入NH200168-A-int 2(1.87g)和AlCl3(2.9g)，氮气保护下加热至 140℃搅拌反应5小时。反应结束后，加入50mL水淬灭反应，用40mL乙酸乙酯萃取3 次，合并有机相，减压浓缩得粗产品，经过柱层析分离(PE:EA＝3:1)得标题化合物650mg，收率40.6％。
步骤4：反式-3'-氨基-6-氯-3-(甲基-d3)-4,5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1,1'-环丁烷]-2(3H)-酮(NH200168-A-D1)
将NH200102-A-int 3换成NH200168-A-int 3，按实施例1的步骤4-7的类似方法制备目标化合物。LCMS:[M+H]+268.1。
实施例8反式-3'-(氨基-d2)-6-氯-3-甲基-4,5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1,1'-环丁烷]-2(3H)-酮 (NH200168-A-D2)
Figure BDA0003637909340000201
将实施例7步骤1的氘代甲胺盐酸盐换成甲胺盐酸盐，乙醇胺换成水合肼-d6，按实施例7的类似方法制备目标化合物。LCMS:[M+H]+267.1。
实施例9反式-3'-(氨基-d2)-6-氯-3-(甲基-d3)-4,5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1,1'-环丁烷] -2(3H)-酮
Figure BDA0003637909340000202
将实施例7中的乙醇胺换成水合肼-d6，按实施例7的类似方法制备目标化合物。LCMS: [M+H]+270.1。
实施例10反式-3'-氨基-6-氯-3-甲基-4,5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1,1'-环丁烷]-2(3H)-酮-4,4, 5,5-d4
Figure BDA0003637909340000203
将实施例7步骤1的氘代甲胺盐酸盐换成甲胺盐酸盐，将1-(2-溴乙基)-2-氯苯换成1-(2- 溴乙基-1,1,2,2-d4)-2-氯苯，按实施例7的类似方法制备目标化合物。LCMS:[M+H]+269.1。
实施例11反式-3'-氨基-6-氯-3-甲基-4,5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1,1'-环丁烷]-2(3H)-酮-2', 2',3',4',4'-d5
Figure BDA0003637909340000211
将实施例7步骤1中的氘代甲胺盐酸盐换成甲胺盐酸盐，环氧氯丙烷换成氘代环氧氯丙烷，按实施例7的类似方法制备目标化合物。LCMS:[M+H]+270.0。
实施例12反式-3'-氨基-6-氯-3-(甲基-d3)-4,5-二氢螺[苯并[d]氮杂-1,1'-环丁烷]-2(3H)-酮 -2',2',3',4',4'-d5
Figure BDA0003637909340000212
将实施例7中步骤4的环氧氯丙烷换成氘代环氧氯丙烷，按实施例7的类似方法制备目标化合物。LCMS:[M+H]+273.2。
测试例
测试实施例1NMDAR抑制活性
测试药物：化合物1a1参照CN106957285A的方法进行制备，其结构如下所示：
Figure BDA0003637909340000213
NH200102-A-D1按照上述实施例制备，其结构式如下所示：
Figure BDA0003637909340000214
阴性对照：称量合适体积的DMSO作为储液。
测试化合物：称量合适质量的化合物(实际量＝理论浓度×体积×分子量/纯度)，根据公式，计算出所需的DMSO的体积，然后换算出最终所需的DMSO的质量。之后将粉末用称量的DMSO超声溶解。根据最终的DMSO使用量计算出实际的储液浓度，一般地实际储液浓度与理论浓度略有差异。若有溶解度的问题，对储液浓度进行适当调整。
给药制剂工作液配制方法：通道电流测试之前，将阴性对照和测试化合物储液稀释到适量的细胞外液中作为工作液。详情见下表：
表2给药方法及测试浓度
Figure BDA0003637909340000221
实验方案
细胞系的选择
本试验中，采用稳定表达大鼠NR1/NR2B基因的HEK293细胞系，其基因号为NR1：NM_017010；NR2B：NM_012574。
浓度选择依据
本实验中，测试化合物的检测浓度为0.3μM，1μM，3μM，10μM以及30μM。阴性对照为0.1％DMSO。
检测液体的准备
细胞外液:140mM NaCl，4mM KCl，2mM CaCl2，10mM HEPES，5mM D-Glucose pH＝7.4 (NaOH)。
细胞内液:10mM NaCl，135mM CsMes，2mM MgCl2，10mM HEPES，10mM EGTA， 2mMNa2-ATP，0.2mM Na2-GTP pH＝7.2(CsOH)。
所用电极内液配好后分装为每管1mL，冻存于-20℃冰箱，每天实验使用新融化的电极内液。所有电极内液在一个月内用完。超过一个月，丢弃旧电极内液，并重新配置。
膜片钳检测试验方法如下：
用微电极拉制仪(P97，Sutter Instruments)将毛细玻璃管(BF150-86-10，SutterInstruments) 拉制成记录电极。在倒置显微镜(Olympus，IX71)下操纵微电极操纵仪(Sutter instruments， MP285)将记录电极接触到细胞上，给予负压抽吸，形成GΩ封接。形成GΩ封接后进行快速电容补偿，然后继续给予负压，吸破细胞膜，形成全细胞记录模式。然后进行慢速电容的补偿并记录膜电容及串联电阻。不给予漏电补偿。
将铺有细胞的盖玻片置于倒置显微中的记录浴槽中，形成全细胞封接后，在正常细胞外液灌流下，使用快速喷射给药系统，将NMDA和测试化合物喷射到细胞表面，记录NMDA电流。到达细胞表面的测试化合物会被细胞外液迅速带走。独立重复检测多个细胞。所有电生理实验在室温下进行。
全细胞膜片钳记录全细胞NMDA电流的电压刺激方案如下：当形成全细胞封接后细胞膜电压钳制于-70mV或者-60mV。给药顺序如下：
第一步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM)；
第二步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM+测试化合物(0.3μM))；
第三步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM)；
第四步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM+测试化合物(1μM))；
第五步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM)；
第六步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM+测试化合物(3μM))；
第七步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM)；
第八步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM+测试化合物(10μM))；
第九步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM)；
第十步：细胞外液(NMDA 100μM+甘氨酸10μM+测试化合物(30μM))。
数据分析
首先将每一个待测化合物不同浓度作用后的电流和空白对照电流标准化，计算对应的抑制率。对每一个浓度计算平均数和标准误，并用以下方程计算每个待测化合物的半抑制浓度：
inhibition＝1/[1+(IC50/C)h]
用以上方程对剂量依赖效应进行非线性拟合，其中C代表药物浓度，IC50代表半抑制浓度，h代表希尔系数，曲线拟合以及IC50的计算利用IGOR软件完成。
表3 NMDAR抑制活性测试结果
测试化合物 IC<sub>50</sub>(μM)
化合物1a1 0.99
NH200102-A-D1 2.2
结论
上述结果显示，本发明提供的化合物对NMDAR有良好的抑制活性，本发明提供的多数化合物与化合物1a1基本相当或类似，提示具有良好的精神神经类疾病的临床治疗效果的潜力。
测试实施例2靶点选择性作用的安全性评价
在体外细胞或分子水平检测受试化合物对选取的44个靶标(24个GPCR靶标、3个神经递质转运体、2个核受体、7个酶和8个离子通道靶点，靶点参见：Bowes J.,etal.2012.Reducing safety related drug attrition:the use of in vitropharmacological profiling.Nat Rev Drug Discovery. 11(12):909-922.)的脱靶作用，主要采用放射性同位素结合方法、钙流检测方法、膜片钳技术以及酶学荧光或化学发光技术，评价受试化合物对这些靶点的安全性。
放射性同位素结合方法实验方案如下：
1)过滤法受体结合实验
实验缓冲液：50mM Tris-HCl,pH7.4；洗板缓冲液：50mM Tris-HCl,pH7.4；孵育时间/ 温度：1hr/RT。
用实验缓冲液稀释细胞膜蛋白至指定浓度；用实验缓冲液稀释放射性同位素配体至指定浓度。阳性化合物均进行8个点4倍连续稀释，受试化合物稀释至2mM。根据化合物排布图转移1μL稀释好的化合物至反应板中。受试化合物的终浓度为10μM(或100μM)。转移1μL配制好的非特异性结合化合物和DMSO至反应板中，分别作为非特异性结合孔(低信号对照：LC)和总结合孔(高信号对照：HC)。根据反应板的排布，加入100μL指定浓度的细胞膜蛋白。再加入100μL指定浓度的放射性同位素。封板后在摇床上和指定温度条件下孵育指定的时间。用50μL的0.3％PEI溶液在室温下浸泡半小时以上。待反应结束之后，将细胞膜用 cellharvest收集到GF/C过滤板上，用冷的洗板缓冲液洗4次。GF/C板置于50℃烘箱中烘干1 小时。把干燥好的GF/C过滤板底部封膜，每孔加入50μL闪烁液，并密封。用MicroBeta2读数。
计算公式：％抑制率＝100×[1-(样品孔读值–非特异性结合孔读值)/(总结合孔读值- 非特异性结合孔读值)]。
数据用GraphPad Prism 5.0中模型“log(inhibitor)vs.response--Variableslope”进行分析。
2)核受体结合实验
用实验缓冲液稀释胞液至指定浓度。用实验缓冲液稀释放射性同位素配体至指定浓度。阳性化合物均进行8个点4倍连续稀释，受试化合物稀释至2mM。根据化合物排布图转移1μL 稀释好的化合物至反应板中。受试化合物的终浓度为10μM(或100μM)。转移1μL配制好的非特异性结合化合物和DMSO至反应板中，分别作为非特异性结合孔(低信号对照：LC)和总结合孔(高信号对照：HC)。根据反应板的排布，加入100μL指定浓度的胞液。再加入 100μL指定浓度的放射性同位素。封板后在摇床上和指定温度条件下孵育指定的时间。反应结束之后，加100μL吸收游离同位素的缓冲液(10mM Tris-HCl，pH7.4，1.5mM EDTA，1mM DTT，0.25％charcoal，0.0025％dextran)，4℃摇床上孵育15分钟。将反应板在4℃，4600rpm 离心30分钟。吸取100μL上清液至闪烁管中，加入2mL闪烁液。用TriCarb进行液闪读数。
计算公式：％抑制率＝100×[1-(样品孔读值–非特异性结合孔读值)/(总结合孔读值- 非特异性结合孔读值)]
数据用GraphPad Prism 5.0中模型“log(inhibitor)vs.response--Variableslope”进行分析。
以上用放射性同位素配体结合实验检测受试化合物对23个GPCRs(ADORA2A、Alpha1A、 Alpha2A、β1、β2、CB1、CB2、CCKa、D1、D2、H1、H2、op-delta、op-kappa、op-mu、 M1、M2、M3、5HT1A、5HT1B、5HT2A、5HT2B和V1A)、6个离子通道(nAChR-Alpha7、 Ca2+-L、GABAA、hERG、NMDA和5HT3)、3个神经递质转运体(DAT、NET和5HTT)以及2个核受体(AR和GR)靶点的影响。
实验结果表明，受试化合物测试浓度在10μM时，与Alpha1A、NMDA、H1和D2靶点(抑制率≥50％)有结合作用，而对于其它30个靶点没有明显的结合作用(抑制率<50％)，其中化合物NH200102-A-D1对上述靶点的相对抑制率为50％～85％之间。
受试化合物测试浓度为100μM时，对Alpha2A、NMDA、5HT2A、H1、M1、M2、M3、Alpha1A、D2、H2和5HT1A靶点(抑制率≥50％)有结合作用，而对于其它23个靶点没有明显的结合作用(抑制率<50％)，其中受试化合物NH200102-A-D1测试浓度在100μM时，对Alpha2A、NMDA、5HT2A、H1、M1、M2、M3、Alpha1A、D2、H2和5HT1A靶点的相对抑制率分别为50％～99.8％。
说明本发明的氘代化合物具有良好的靶点选择性和安全性和适中的NMDA受体通道亲和力。
测试实施例3解离速度检测
以化合物NH200102-A-D1为例，以N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)为阳性对照，采用膜片钳检测法检测NH200102-A-D1、化合物1a1、氯胺酮(Ketamine)和美金刚(Memantine)与NMDAR的解离速度。实验操作方法参考PCT/CN2020/129826说明书中测试实施例2，实验结果表明，本发明化合物NH200102-A-D1与其他测试药物化合物1a1和氯胺酮相比，解离速度显著增快，与美金刚相当，提示本发明的化合物能够与NMDAR快速解离，具有良好的临床治疗耐受性的潜力。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，
Figure FDA0003637909330000011
其中，n为0或1；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14各自独立地选自H或D，条件是不同时为H；R15选自卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10至少一个为D；R15选自氟、氯、溴、碘。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，其中R1、R2、R3、R7、R8至少一个为D；R15选自氟、氯、溴、碘。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，其中R11、R12、R13、R14至少一个为D；R15选自氟、氯、溴、碘。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，其中R1、R2、R3均选自D；R15选自氟、氯、溴、碘。
6.根据权利要求1-5所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，其中该化合物选自如下结构之一：
Figure FDA0003637909330000012
7.一种药物组合物，所述的药物组合物包含权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
8.一种用于制备如权利要求1-6任一项所述的化合物或其在药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，或权利要求7所述的药物组合物的中间体，其具有通式Ⅲ所示的结构：
Figure FDA0003637909330000021
其中：n可为0或1；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15如权利要求1～6任一项所定义。
9.权利要求1-6任一项所述的化合物或其在药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，或者权利要求7所述的药物组合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途；优选的，其中所述神经精神类疾病选自：疼痛、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、神经退行性疾病、双相情感障碍、创伤后应激综合征、成瘾性疾病、戒断综合征或注意力缺陷。
10.权利要求1-6任一项所述的化合物或其在药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式，或者权利要求7所述的药物组合物在制备调控NMDAR受体的药物中的用途；其中，所述药物任选地还包含另外一种或多种调节哺乳动物神经系统或缓解神经精神类疾病的活性剂。
11.通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、其混合物形式的制备方法，包括如下步骤：
Figure FDA0003637909330000022
通式IV所示化合物在格式试剂的作用下与通式SM-B所示化合物反应制备得到通式III所示化合物，通式III所示化合物通过甲磺酰基保护和取代反应得到通式II所示化合物，通式II所示化合物通过脱保护反应制备得到通式I所示化合物；
进一步优选的，所述通式IV所示的化合物由以下方法制备：
Figure FDA0003637909330000023
方法一：通式V所示化合物通过成环反应制备得到通式IV所示化合物；
或者，方法二：通式VIII所示化合物与通式(SM-A)所示化合物反应制备得到通式VII所示化合物，通式VII所示化合物与氯乙酰氯反应制备得到通式VI所示化合物，通式VI所示化合物通过傅克反应制备得到通式IV所示化合物；
其中n可为0或1；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15如权利要求1～6任一项所述定义，X为卤素。
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