MXPA04007606A

MXPA04007606A - Arilamidas de acido pirazolcarboxilico fusionadas substituidas y compuestos relacionados.

Info

Publication number: MXPA04007606A
Application number: MXPA04007606A
Authority: MX
Inventors: Rachwal Stanislaw
Original assignee: Neurogen Corp
Priority date: 2002-02-07
Filing date: 2003-02-07
Publication date: 2004-11-10
Also published as: WO2003066634A1; US6852730B2; JP2005525333A; EP1472252A1; AU2003212979A1; US20030216379A1; BR0307504A; CA2486446A1

Abstract

Se describen compuestos heterociclicos tales como arilamidas del acido 3,4,5,6-tetrahidro-2,3,10-triaza-benzo[e] azuleno-1-carboxilcio, arilamidas del acido 5,7-dihidro-6H-pirazolo[3,4-h]quinolino-9-carboxilico, arilamidas del acido 5,7-dihidro-6H-pirazolo [3,4-h] quinolino-9-carboxilico, arilamidas del acido 2,4,5,6-tetrahidro-1,2,6,7-tetraaza-as-indaceno-8-carboxilico y compuestos relacionados. Estos compuestos son agonistas altamente selectivos, antagonistas o agonistas inversos para los receptores del cerebro GABAA o profarmacos de agonistas, antagonistas o agonistas inversos para los receptores del cerebro GABAA que son por lo tanto, utiles en el tratamiento de la ansiedad, depresion, trastornos de ataques y del sueno, sobredosis con farmacos de benzodiazepina, demencia de Alzheimer y para el mejoramiento de la memoria. Se proporciona ademas, composiciones farmaceuticas que incluyen composiciones farmaceuticas empacadas. Se proporcionan tambien, intermediarios utiles para la sintesis de las arilamidas del acido pirazolcarboxilico. Los compuestos de la invencion son utiles tambien como sondas para la localizacion de los receptores GABAA en las muestras del tejido.

Description

ARILAMIDAS DE ACIDO PIRAZOLCARBOXILICO FUSIONADAS SUBSTITUIDAS Y COMPUESTOS RELACIONADOS Campo de la Invención Esta invención se refiere a arilamidas del ácido pirazolcarboxílico fusionadas substituidas y compuestos relacionados, tales como arilamidas del ácido pirazolcarboxílico fusionadas substituidas que se unen con alta selectividad y alta afinidad al sitio de benzodiazepina de los receptores GABAA. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y al uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC) .

Antecedentes de la Invención La superfamilia del receptor GABAA representa una de las clases de receptores a través de la cual actúa el neurotransmisor inhibidor principal, ácido ?-aminobutírico, o GABA. Ampliamente, aunque desigualmente, distribuido a través del cerebro de mamíferos, GABA media muchas de sus acciones a través de un complejo de proteínas denominado el receptor GABAA, que provoca la alteración en la conductancia del cloruro y la polarización de membrana. Diversos ADNc para subunidades del receptor GABAA se han caracterizado. A la fecha al menos se han identificado las Ref: 157701 subunidades 6a, 3ß, 3?, 1e, ?d y 2?. Se acepta generalmente que los receptores nativos GABAA están compuestos típicamente de subunidades 2a, 2ß, y 1?. (Pritchett & Seeburg Science 1989; 245-1389-1392 y Knight et al., Recept . Channels 1998; 6:1-18) . Evidencia tal como la distribución de mensajes, localización del genoma y resultados de estudios bioquímicos, sugieren que las combinaciones principales de receptor que se presentan naturalmente son a?ß2?2, a2ß3?2, a3ß3?2, y a5ß3?2 (Mohler et al. Neuroch. Res. 1995: 20(5): 631-36). Las benzodiazepinas ejercen sus acciones farmacológicas al interactuar con los sitios de enlace de benzodiazepina asociados con el receptor GABAA. Además del sitio de benzodiazepina, el receptor GABAA contiene sitios de interacción para diversos otros tipos de fármacos. Estos incluyen un sitio de enlace de esferoides, un sitio de picrotoxina, y un sitio de barbiturato. El sitio de benzodiazepina del receptor GABAA es un sitio diferente en el complejo receptor que no se traslapa con el sitio de interacción para GABA o para otros tipos de fármacos que se enlazan al receptor (ver, por ejemplo., Cooper, et al., The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 6th ed. , 1991, pp. 145-148, Oxford University Press, New York). Los estudios electrofisiológicos previos indican que la acción principal de las benzodiazepinas es el aumento de. la inhibición GABAérgica. Los compuestos que se enlazan selectivamente al sitio de benzodiazepina y aumentan la capacidad del GABA para abrir los canales del receptor GABAA, son agonistas de los receptores GABA. Otros compuestos que interactúan con el mismo sitio, pero modulan de manera negativa la acción de GABA se llaman agonistas inversos. Los compuestos que pertenecen a una tercera clase se enlazan selectivamente al sitio de benzodiazepina y aún tienen poco o ningún efecto en la actividad GABA, pero pueden bloquear la acción de los agonistas del receptor GABAA o agonistas inversos que actúan en este sitio. Estos compuestos se refieren como antagonistas . Los efectos moduladores alostéricos importantes de los fármacos que actúan en el sitio de benzodiazepina se reconocieron previamente, y la distribución de actividad en diferentes receptores del sub-tipo ha sido un área de un descubrimiento farmacológico intenso. Los agonistas que actúan en el sitio de la benzodiazepina se sabe que muestran efectos ansiolíticos , sedantes e hipnóticos, mientras que los compuestos que actúan como agonistas inversos en este sitio producen efectos angiogénicos , que mejoran la cognición y proconvulsivos . Aunque las benzodiazepinas han disfrutado de un uso farmacéutico prolongado como ansiolíticos , estos compuestos frecuentemente muestran diversos efectos colaterales indeseables. Estos pueden incluir la discapacidad cognoscitiva, sedación, ataxia, potenciación de los efectos del etanol y una tendencia para la tolerancia y la dependencia de fármacos. Los ligandos selectivos GABAA también pueden actuar para potenciar los efectos de otros compuestos activos del SNC. Por ejemplo, hay evidencia de que los inhibidores selectivos de la absorción de la serotonina (SSRIs, por sus siglas en inglés) pueden mostrar mayor actividad antidepresora cuando se usan en combinación con los ligandos selectivos GABAA que cuando se usa solos.

Breve Descripción de la Invención Esta invención proporciona arilamidas del ácido pirazolcarboxílico fusionadas substituidas que se enlazan, preferiblemente con tanto alta afinidad como alta selectividad, al sitio de benzodiazepina del receptor GABAA, incluyendo receptores GABAA humanos. De esta manera, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I, y composiciones farmacéuticas que comprende compuestos de la Fórmula I . La invención comprende además métodos de tratamiento de pacientes que padecen de ciertos trastornos del SNC con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. El paciente puede ser un humano u otro mamífero. El tratamiento de humanos, animales de compañía domesticados (mascotas) o animales de ganado que padecen de ciertos trastornos de SNC con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, se abarca por la invención. En un aspecto separado, la invención proporciona un método para potenciar las acciones de otros compuestos activos del SNC. Este método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con otro compuesto activo de SNC. Adicionalmente, esta invención se refiere al uso de compuestos de la Fórmula I como sondas para la localización de receptores GABAA en secciones del tejido. En consecuencia, la invención incluye compuestos de la Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

E en la Fórmula I, representa (CR1.2)*, en donde R1 y R2 se eligen independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi , ciano, nitro, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcoxi, mono o dialquilamino, y alcoxi, donde k es 0 , 1 , 2 , ó 3. G es ya sea oxígeno o NH. El grupo representa un anillo heterociclico saturado, parcialmente saturado, o aromático, opcionalmente substituido que tiene desde 5 hasta 7 átomos en el anillo, en donde desde 1 hasta 4 átomos en el anillo se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, el resto de los átomos en el anillo son carbono, y el enlace ?___? Y es un enlace sencillo, doble, o aromático. V es nitrógeno, carbono o CH, e Y es carbono o CH. R5 y R6, en la Fórmula I, pueden tomarse juntos para formar un grupo carbonilo; o R5 y R6 se eligen independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, -COOH, amino, R10, NH(R10), -N(R10) (Rn) , -O(R10), -S02NH2, -SO2NH(R10), S02N(R10) (Ru) , - HCO(R10), -N (Rio) CO (Rn) , -NHC02 (R10) , N(R10)CO2(R ) , -NHSO2(R10), -N (R10) S02 (R ) , -S02NHC0 (R10) , -S02N(R10)CO(Rii) -CONHS02 (Rio) , -CON (Rio) S02 (Rn) , -CONH2, C0NH(R10), -CON(Rio) (R ) , -C02 (R10) , -CO(R10), -S00-2(Rio), arilo opcionalmente substituido, y heteroarilo opcionalmente substituido . Rio y Rn se eligen independientemente de grupos alquilo rectos, ramificados y cíclicos y grupos (cicloalquil ) alquilo, los grupos alquilo rectos, ramificados y cíclicos y grupos (cicloalquil) alquilo consisten de 1 hasta 8 átomos de carbono, y contienen cero o uno o más enlaces dobles o triples, cada uno de los cuales 1 hasta 8 átomos de carbono puede además substituirse con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi , oxo, halógeno, amino, mono o dialquilamino , ciano, nitro, alcoxi, -COOH, S02NH2, -S02NH (alquil) , -S02N (alquil) (alquil ) , -NHCO (alquil ) , -N(alquil)CO(alquil) , -NHC02 (alquil ) , -N (alquil) C02 (alquil) , -NHS02 (alquil) , -N (alquil) S02 (alquil) , -S02 (alquil ) CO (alquil ) , -S02NHCO (alquil) , -CON (alquil) S02 (alquil) , -CONHS02 (alquil ) , -CONH2, -CONH (alquil) , -CON (alquil) (alquil ) , -C02 (alquil ) , -CO (alquil), -S00-2 (alquil ) , cicloalquilo, aril, heteroaril, y heterocicloalquilo . Q es un arilo opcionalmente substituido o un grupo heteroarilo opcionalmente substituido. W es hidrógeno, oxígeno, NR7, azufre, o CR7R8 donde R7 y R8 son el mismo o diferente y representan hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada, o CR7Ra representa a un grupo cicloalquilo que tiene desde 3 a 7 átomos de carbono. Cuando W es hidrógeno, m es 0 y Z está ausente. Z está ausente, hidrógeno, hidroxi, alcoxi de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo, cicloalquil (alcoxi ) , amino, mono o dialquilamino, o NRi2CORi3, donde Ri2 y R13 son el mismo o diferente y representa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o R12 y 13 pueden estar unidos para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o carbocíclico opcionalmente sustituido.

Los grupos representan grupos metileno pueden estar sustituidos con halógeno, ciano, nitro, amino, mono o dialquilamino, alquenilo, alquinilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo de cadena lineal o ramificada, o cicloalquilo ; m es O, 1, 2, ó 3; y n es O, 1, 2 , ó 3. La invención proporciona además, intermediarios de la fórmula VIII (mostrada abajo) útil en la síntesis de compuestos de la fórmula I .

Descripción Detallada de la Invención Previo al establecimiento de la invención en detalle, puede ser de ayuda suministrar definiciones de ciertos términos a usarse en la presente. Los compuestos de la presente invención se describen generalmente usando nomenclatura estándar. Ciertos compuestos se describen en la presente usando una forma general que incluye variables. A menos que se especifique de otra manera, cada variable dentro de tal fórmula se define independientemente de otras variables . Los compuestos aquí descritos pueden tener uno o más centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente substituido se pueden aislar en formas racémicas o enriquecidas enantioméricamente .

Es bien conocido en el arte como preparar formas ópticamente activas tal como por resolución de formas racémicas (racematos) , por síntesis asimétrica, o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. La resolución de los racematos se puede lograr, por ejemplo, mediante métodos convencionales tal como cristalización en presencia de un agente de resolución, o derivando con un agente de resolución enriquecido enantioméricamente, separando los diastereómeros resultantes a través de medios bien conocidos en el arte, eliminado el reactivo de resolución enriquecido enantioméricamente a través de medios químicos ordinarios tales como por ejemplo, hidrólisis o hidrogenación; o cromatografía, usando, por ejemplo una columna HPLC quiral . Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles carbono nitrógeno, y similares también pueden estar presentes en los compuestos aquí descritos, y todos esos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen, y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y formas racémicas, así como todas las formas isoméricas geométricas de una estructura se pretenden, a menos que se indique específicamente la estereoquímica específica o forma isomérica.

Algunos compuestos de la invención pueden existir como tautómeros. A menos que se especifique otra cosa, cualquier descripción o reivindicación de una forma tautomérica se pretende abarcar el otro tautómero. El término "sustituido", como se usa en la presente, significa que uno o más hidrógenos en el átomo asignado, se reemplaza con una selección del grupo indicado, con la condición que la valencia normal del átomo designado no exceda, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Cuando un substituyente es ceto (es decir, = 0) , entonces los 2 hidrógenos en el átomo se reemplazan. Los grupos que son "opcionalmente sustituidos" pueden estar ya sea no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos adecuados. Los grupos adecuados o porciones "sustituidas" de los compuestos de la invención incluyen por ejemplo, halógenos tales como fluoro, cloro, bromo o yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; amino; oxo; alcanoilo tal como un grupo Ci-C6alcanoilo tal como acilo y similares; carboxamido; grupos alquilcarboxamido; grupos alquilo que incluyen aquellos grupos que tienen aproximadamente de 1 a 8 átomos de carbono, 0 1, 2, 3, 4, 5 0 6 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo que incluyen grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y aproximadamente de 2 a 8 átomos de carbono, ó 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos alcoxi que tienen uno o más enlaces de oxígeno, y de aproximadamente 1 a 8 átomos de carbono, ó 1, 2, 3, 4, 5 ó átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio que incluyen aquellas porciones que tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 a 8 átomos de carbono, ó 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo que incluyen aquellas porciones que tienen uno o más enlaces, y aproximadamente de 1 a 8 átomos de carbono, ó 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o más átomos de N, y aproximadamente de 1 a 8 átomos de carbono, ó l, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos mono o di-alquilamino; grupos haloalquilo; grupos haloalcoxi ; grupos alcanoiloxi; grupos alcoxicarbonilo ; grupos carbocíclicos que incluyen arilo carbocíclico que tienen 6 o más carbonos, por ejemplo, fenilo y naftilo, grupos cicloalquilo , por ejemplo, grupos ciclopropilo y ciclopropil (metil ) , y grupos carbocíclicos parcialmente insaturados, por ejemplo, ciclohexenilo ; grupos alquilo carbocíclicos, por ejemplo, arilalquilo que tienen de 1 a 3 anillos separados o fusionados y aproximadamente de 6 a 18 átomos de anillo de carbono, por ejemplo, grupos bencilo y cicloalquil (alquil ) , por ejemplo, ciclopropil (metil ) ; arilalcoxi que tiene de 1 a 3 anillos separados o fusionados y aproximadamente de 6 a 18 átomos de anillo de carbono; grupos heterocíclico que tienen de 1 a 3 anillos separados o fusionados aproximadamente con 3 a 8 miembros por anillo y uno o más N, O o átomos de S, por ejemplo, cumarinilo, quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo ; y grupos alquilo heterocíclicos que incluyen grupos alquilo heteroaromáticos , por ejemplo, grupos piridilmetilo y heteroalicíclicos . El guión "-" que no está entre las dos letras o símbolos, se usa para indicar un punto de colocación para un substituyente . Por ejemplo, -CONH2 se coloca a través del átomo de carbono . La invención incluye todos los isótopos de átomos que se presentan en los compuestos. Los isótopos incluyen átomos que tienen el mismo número atómico pero distinto número de masa. A manera de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen 1:LC, 13C, y 14C. Cuando alguna variable se presenta más de una vez en cualquier fórmula o constituyente para un compuesto, su definición cada que se presenta es independiente de su definición cada que se presenta otra vez. Así, por ejemplo, si un grupo se muestra que está substituido con 0-2 R* , entonces el grupo puede ser sustituido hasta con dos grupos R* , y cada R* se selecciona independientemente de la definición de R* . También, las combinaciones de los substituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones resultan en compuestos estables. También, por ejemplo, se entiende que los grupos dialquilamino contienen dos alquilo, preferiblemente Ci-C6 alquilo, grupos que pueden ser el mismo o diferente. Así, el dialquilamino abarca N-etil-N-metilamino, N, N-dietilamino, N, N-dimetilamino, N-metil -N-propilamino y similares. Cuando se usa el término "alquilo", ya sea solo o como acompañante de otros términos tales como "haloalquilo" y "aminoalquilo" , abarca radicales rectos y ramificados, que tienen aproximadamente de uno a ocho átomos de carbono. Se prefiere más, radicales alquilo inferior que tienen aproximadamente de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, sec-pentilo y similares. El término Ci-C3 alquilo como se usa en la presente incluye grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos preferidos son metilo y etilo. Cuando se usa Ci-Cn alquilo en la presente en conjunción con el otro grupo, por ejemplo, (C3-C7 cicloalquil) Ci-C4-alquilo, el grupo indicado, en este caso cicloalquilo, es una cadena alquilo, que tiene el número especificado de átomos de carbono, en este caso de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquenilo" se pretende que incluya cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que comprenden 1 o más enlaces insaturados de carbono a carbono que pueden suceder en cualquier punto estable a lo largo de la cadena tal como etenilo y propenilo. "Alquinilo" se pretende que incluya cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que comprenden 1 o más enlaces triples carbono-carbono que se pueden presentar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena tal como etinilo y propinilo. Los términos "mono y di-alquilamino" denotan grupos amino que han sido sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo seleccionados independientemente, respectivamente. Los radicales alquilamino más preferidos son radicales alquilamino que tienen uno o dos radicales alquilo seleccionados independientemente de uno a seis átomos de carbono cada uno, unidos a un átomo de nitrógeno. El "alquilamino" adecuado puede ser mono o dialquilamino tal como metilamino, etilaminodimetilamino , dietilamino o similares . "Alcoxi" representa un grupo alquilo como se define arriba unido a la porción molecular precursora a través de un puente de oxígeno. Ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, 2-butoxi, tert-butoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, n-hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi y 3-metilpentoxi . Los grupos alcoxi más preferidos incluyen metoxi , etoxi, isopropoxi e isobutoxi. El término "arilo" se usa para indicar grupos aromáticos que contienen solo átomos de carbono en la estructura de anillo. Así, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillos hidrocarburo aromáticos que contienen al menos un anillo aromático. El anillo aromático se puede fusionar o colocarse de otra manera a otros anillos hidrocarburos aromáticos o anillos hidrocarburo no aromáticos. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, indanilo y bifenilo. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, naftilo, que incluyen 1-naftilo y 2 -naftilo y acenaftilo. Los grupos arilo más preferidos incluyen fenilo y naftilo. Los grupos arilo en la presente son no sustituidos o como se especifica, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Así, tales grupos arilo están sustituidos opcionalmente mediante por ejemplo, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi , ciano, nitro, amino, mono o di- (Ci-C6) alquilamino, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-C6 haloalquilo, Ci-c6 haloalcoxi, amino (Ci-C6) alquilo, mono o di (Cx- C6) alquilamino (d-C6) alquilo . El término "cicloalquilo" abarca radicales que tienen tres a diez átomos de carbono. Los radicales más preferidos son radicales que tienen de tres a siete átomos de carbono, es decir, C3-C7 cicloalquilo . Ejemplos incluyen radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . En el término " (C3-C7 cicloalquil ) alquilo" , el grupo C3-C7 cicloalquilo se une al radical molecular precursor a través del alquilo, preferiblemente un Ci-C6, más preferiblemente un grupo alquilo Ci-C4. Este término abarca, pero no se limita a ciclopropilmetilo y ciclohexilmetilo. El término "grupo carbocíclico" se usa aquí para indicar grupos cíclicos aromáticos saturados o parcialmente insaturados, que tienen típicamente de 5 a 8 átomos de anillo, y más preferiblemente de 5 a 7 átomos de anillo. Además de los grupos arilo y cicloalquilo descritos en al presente, el término "grupo carbocíclico" abarca grupos tales como ciclopenteno, ciclohexeno y ciclohexa- 1 , 3 -dieno . "Haloalquilo" se pretende que incluya grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen el número específico de átomos de carbono substituidos con 1 o más átomos de halógeno. Ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo , difluorometilo, 2 - fluoroetilo y penta-fluoroetilo . "Haloalcoxi" indica un grupo haloalquilo como se define arriba colocado a través de un puente de oxígeno . Los términos "grupo heterocíclico" o "anillo heterocíclico" se usan para indicar grupos saturados, parcialmente insaturados o aromáticos, que tienen 1 anillo o 2 anillos espiro o colgantes fusionados, 3 a 8 átomos en cada anillo y en al menos un anillo entre 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, o S. El grupo heterocíclico se puede enlazar a través de cualquier heteroátomo o átomos de carbono que resulta en una estructura estable. Los grupos heterocíclicos descritos en la' presente se pueden sustituir en un átomo de carbono o nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un átomo de nitrógeno en el grupo heterocíclico puede estar cuaternizado opcionalmente . Los grupos heterocíclicos, bicíclicos pueden contener 1 anillo que está saturado y 1 anillo que está parcialmente insaturado o aromático, por ejemplo, un grupo tetrahidroquinolinilo . El término "grupo alquilo heterocíclico" se usa para indicar un grupo heterocíclico como el descrito colocado a través de un enlace alquilo, por ejemplo, un grupo piridilmetilo o un grupo morfolinil etilo. Los heteroátomos de azufre y nitrógeno se pueden oxidar opcionalmente. El anillo heterocíclico se puede colocar a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono resultando en una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente se pueden sustituir en cualquier átomo de carbono o nitrógeno sustituibles resultando en un compuesto estable. Como se usa aquí, el término "heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico, bicíclico y tricíclico, que contienen al menos un anillo aromático, en donde el anillo contiene un anillo aromático de 5 a 7 miembros y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; los anillos restantes contienen de 5 a 7 miembros seleccionados de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. El anillo aromático que contienen un heteroátomo es el' "anillo heteroaromático" . En los sistemas de anillo bicíclicos y tricíclicos, el anillo heteroaromático se puede fusionar a un anillo carbocíclico que puede ser aromático tal como benzo, o a un anillo heteroaromático tal como pirido o pirrolidino, o a un heteroaromático y un anillo carbocíclico. Así, "heteroarilo" incluye sistemas de anillo que tienen de uno a tres anillos de desde 5-7 miembros de anillo en cada anillo y en donde al menos un anillo es aromático y contiene desde uno a cuatro heteroátomos. Cualquiera de los anillos en los grupos heteroarilo se puede usar además con otro anillo que forme un sistema de anillo espiro. Los ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo , benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo , benztiazolilo , benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolinilo, carbazolilo, NH-carbazoliio , carbolinilo. cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo 2H, 6H-1 ,5,2 -ditiazinilo , dihidrofuro [2 , 3 -b] tetrahidrofurano furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo imidazolilo, lH-indazolilo, indolenilo, indolinilo indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo isocroman lo, isoindazol ilo , isoindolinilo, isoindolilo isoquinolinilo , isotiazolilo , isoxazolilo, morfolinilo naftiridinilo, octahidroisoquiriolinilo, oxadiazolilo , 1,2,3 oxadiazolilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazolilo ; 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1,3,4 oxadiazolilo, oxazolidinilo , oxazolilo, oxazolidinilo pirimidinilo, fenantridinilo , fenantrolinilo, fenazinilo fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol piridoimidazol , piridotiazol , piridinilo, piridilo pirimidinilo, quinazolinilo , quinolinilo, 4H-quinolizinilo quinoxalinilo , quinuclidinilo, 6H-1, 2 , 5-tiadiazinilo, 1,2,3 tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo , 1,3,4 tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo triazinilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1,2,5 triazolilo, 1 , 3 , 4 -triazolilo, y xantenilo. Los grupos heteroarilos preferidos incluyen, pero no s limitan a, los grupos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo piridinilo, pirimidinilo, furanilo, y tienilo.

Como se usa en la presente, el término "heterocicloalquilo" se pretende que signifique un sistema de anillo bicíclico de 7 a 10-miembros o monocíclico de 5 a 7 miembros estable, el cual contiene al menos un anillo no aromático en donde el anillo consiste de átomos de carbono y desde 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de N, 0 y S. El anillo heterocicloalquilo o sistema de anillo bicíclico ' heterocicloalquilo puede ser fusionado a un anillo de benceno. Un nitrógeno en el heterociclo puede opcionalmente ser cuaternizado . Esto es preferiblemente que cuando el número total de átomos S y O en el grupo heterocicloalquilo excede 1, luego estos heteroátomos no son adyacente a algún otro. Esto es también se prefiere que el número total de átomos S y O en el heterocicloalquilo no es más que 1. Los ejemplos de los grupos heterocicloalquilo incluyen pero no se limitan a, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, azetidinilo, 2H-pirrolilo . El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo, y yodo . En un aspecto específico, la invención proporciona los compuestos de la fórmula I donde A es un anillo piridilo. En otra modalidad, la invención proporciona los compuestos de la fórmula I donde A es un anillo pirimidina. En una modalidad adicional, la invención proporciona los compuestos de la fórmula I donde A es un anillo pirazol . En adición a los compuestos de la fórmula I La invención también proporciona los compuestos de la misma fórmula química en la cual las variables llevan las definiciones abajo establecidas. E, en esta modalidad, representa (C 1R2)k, en donde R1 y R2 son elegidos independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, (Ci-C6) alquilo, (C2-C6) alquenilo , (C2-C6) alquinilo , halo (Ci-C6) alquilo , halo(Ci-Cg)alcoxi, mono- y di -alquil (C1-C6) amino, y (Ci-C6) alcoxi ; y k es 0 , 1 , 2 , ó 3. El grupo A ). ¦y. Es un grupo de la fórmula: V*T el cual I representa un anillo heterocíclico aromático, parcialmente insaturado o saturado selecciona de tienilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridizinilo, piperidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo simétrico y no simétrico, pirrolilo, furanilo, diazenilo, triazenilo, 1 , 2 , 4 - triazolon, 4,5-dihidroimidazolilo, y 1, 4 , 5, 6-tetrahidropirimidinilo, en donde cada uno es opcionalmente substituido a cualquier nitrógeno disponible, que es capas de formar un enlace, por RA y substituir opcionalmente a cualquier carbono disponible por R3, R3' , y R4; en donde los enlaces U^^Y y ^^Y pueden ser simples, dobles o aromáticos. U es nitrógeno, NRA, S, u 0. V es nitrógeno, carbono o CH . Y es carbono o CH . RA se elige de hidrógeno, (d-C6) alquilo, arilo opcionalmente substituido, y grupos heteroarilo opcionalmente substituidos, los grupos heteroarilo tienen desde 1 hasta 3 anillos, 5 a 7 miembros en el anillo en cada anillo y, en al menos uno de los anillos, de 1 a alrededor de 3 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S. R5 y R6 pueden tomarse juntos para formar un grupo carbonilo; o R5 y R6 son elegidos independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, -COOH, amino, Rio, -NH(R10), -N (Rio) (Rn) , -O(Ri0), -S02NH2, -S02NH(Rio), -S02N (R10) (Rn) , -NHCO(Rio), -N (R10) CO (Ru) , -NHC02(R10), -N (Rio)C02 (Rn) , -NHSO2(R10), -N (R10) S02 (Rn) , S02NHCO(R10) , -S02N(Rio)CO(Rn) , -C0NHS02 (Rio) , -CON (Rio) S02 (Ru) , -C0NH2, -CONH(Rio), -CON (Rio) (Ru) , -C02(Rio), -CO(Rio), -SO0-2 (Rio), los grupos arilo opcionalmente substituidos, y los grupos heteroarilo opcionalmente substituidos. R3, R3' , y R4 son elegidos independientemente cada que se representan, y llevan las mismas definiciones como R5 y R6.

R10 y R11 son elegidos independientemente de grupos alquilo cíclicos rectos, ramificados y los grupos (cicloalquil) alquilo, rectos, ramificados y los grupos alquilo cíclicos y los grupos (cicloalquil) alquilo consisten de 1 hasta 8 átomos de carbono, y que contienen cero o uno o más enlaces dobles o triples, cada uno de los cuales 1 hasta 8 átomos de carbono pueden ser adicionalmente substituidos con uno o más subs ituyentes elegidos independientemente de los grupos hidroxi, oxo, halógeno, amino, mono o dialquilamino , ciano, nitro, alcoxi, -COOH, -S02NH2, S02NH (Ci-C4alquilo) , -S02M (d-C4alquilo) (Ci-C4alquilo) , NHCO (Ci-C4alquilo) , -N (Ci-C4alquilo) CO (Ci-C4alquilo) , -NHC02 (d-C4alquilo) , -N (Ci-C4alquilo) C02 (Ca-Calquilo) , -NHS02 (Ci- C4alquilo) , -N (d-C4alquilo) S02 (d-C4alquilo) , -S02N(d-C4alquilo)CO(Ci-C4alquilo) , -S02NHC0 (d-C4alquilo) , -C0N(d-dalquilo) S02 (d-C4alquilo) , -CONHS02 (d-C4alquilo) , -CONH2, -CONH (d-C4alquilo) , -CON (d-C4alquilo) (d-C4alquilo) , -C02(d-Calquilo) , -CO (d-C4alquilo) , -SO0-2 (d-C4alquilo) , C3-dcicloalquilo , fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo, azetidinilo, pirrolidinilo , piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo. Q representa un grupo fenilo, naftilo, quinolinilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo simétrico o asimétrico, tiadiazolilo simétrico o asimétrico, triazolilo simétrico o asimétrico, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, diazenilo, triazenilo, o triazolopirazinilo , cada uno de los cuales puede ser substituido o no substituido con hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de i) y ii) en donde i) representa hidroxi, ciano, halógeno, nitro, amino, mono- o di- (Ci-C6) alquilamino, (C2-C6) alquenilo, (C2-C6) alquinilo, ((G?-?ß) alcoxi , trifluorometilo , o trifluorometoxi ; ii) representa un (Ci-Cs) alquilo de cadena lineal o ramificada, que contiene heteroátomos y es opcionalmente substituido con uno o más grupos carboclclicos o heterocíclicos . W es hidrógeno, oxígeno, NR7, azufre, o CR7R8 donde R7 y R8 son el mismo o diferente y representan hidrógeno, un (Ci-C6) alquilo de cadena lineal o ramificada, o CR7R8 representan un grupo C3-C7cicloalquilo . Cuando W es hidrógeno, m es 0 y Z están ausentes . Z es ausente, hidrógeno, hidroxi, (Ci-C6) alcoxi de cadena lineal o ramificada,, (C3-C7) cicloalquilo, (C3- C7) cicloalquilo (Ci-C3) alcoxi , amino, mono o di (Ci-C6) alquilamino, un carbocíclico no-aromático, un grupo heterocíclico no-aromático, o NR12COR13, donde R12 y 13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o (Ci-C3) alquilo de cadena lineal o ramificada, , o Ri2 y 13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, o Z es un grupo fenilo, naftilo, quinolinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo piridizinilo, piperidinilo, oxazolilo, isoxazolilo tiadiazolilo simétrico o asimétrico, triazolilo simétrico asimétrico, oxadiazolilo simétrico o asimétrico, pirrolilo furanilo, pirimidinilo, diazenilo, triazenilo, 1,2,4 triazolona, 4 , 5-dihidroimidazolilo, o 1,4,5,6 tetrahidropirimidinilo .

Los grupos ^ y ^ representan los grupos metileno el cual puede ser substituido o no substituido con halógeno, ciano, nitro, amino, mono o di (Ci-C6) alquilamino , (C2-C6) alquenilo, (C2-C6) alquinilo, (Ci-C6) alcoxi , trifluorometilo, trifluorometoxi , (Ci-C6) alquilo de cadena lineal o ramificada,, o (C3-C7) cicloalquilo, donde m es 0, 1, 2, ó 3; y n es 0, 1, 2, ó 3. Tales compuestos y sales farmacéuticamente aceptables pueden ser referidos para los compuestos y sales de la fórmula IA. La invención incluye, como otra modalidad, los compuestos y sales de la fórmula IA en los cuales R3, R3' , R4 , R5, y R6 son elegidos independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, -COOH, (Ci-C4) alquilo , halo (Ci-C2) alquilo , halo (Ci-C2) alcoxi , mono- y di- (Ci-C4) alquilamino, y C1-C4alcoxi. La invención también se refiere a los compuestos de la fórmula I y sales farmacéu icamente aceptables del mismo, en donde E es uno o dos átomos de carbono saturados, R5 y R6 son hidrógeno o alquilo, Y un V son carbono, y Q, W, Z, m y n son como se define por la fórmula I . La invención específicamente abarca los compuestos de las fórmulas II-VII.

Ciertas modalidades de la invención incluyen los compuesto y sales de la fórmula II, V y VII en las cuales E es (R1R2)k, k es 1 ó 2 , y R1 y R2 son independientemente hidrógeno o metilo. En otras modalidades de la invención R1 y R2 son hidrógeno . La invención incluye los compuestos y sales de la fórmula II -VII en las cuales R3, R3' , R4, R5, y R6, son elegidos independientemente de hidrógeno, halógeno, araino, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, y etoxi . En otras modalidades R3, R3 , R4, R5, y R6 en las fórmulas II-VII son independientemente hidrógeno o metilo. En ciertas otras modalidades R3, R3' , R4, R5, y R6 todos son hidrógeno. La invención se refiere a los compuesto y sales de las fórmulas II-VII en los cuales el grupo Q es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, o imidazolilo, cada uno de los cuales puede ser substituido o no substituido. Q es preferiblemente substituido por el grupo: y puede ser además substituido por substituyentes que son elegidos preferiblemente de halógeno, hidroxi, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, alquilo, y ciano. La invención también incluye los compuestos y sales de la fórmula II-VII en las cuales el grupo Q es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, o imidazolilo, cada uno de los cuales pueden ser substituidos o no substituidos y W es oxígeno, NH, o CH2. La invención incluye además los compuestos y sales de las fórmulas II-VII en las cuales Z es hidrógeno, hidroxi, (Ci-C6) alcoxi de cadena lineal o ramificada,, (C3-C7) cicloalquilo, (C3-C7) cicloalquilo (Ci-C3) alcoxi , amino, mono o di- (Ci-C6) alquilamino, C3-C7cicloalquilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, o piperidinilo, o R12COR13, donde R12 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o (Ci-C6) alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y R3.3 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, o Z es un grupo fenilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridizinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo simétrico o asimétrico, triazolilo simétrico o asimétrico, oxadiazolilo simétrico o asimétrico, pirrolilo, furanilo, pirimidinilo, diazenilo, o triazinilo. La invención también incluye los compuestos y sales de las fórmulas II -VII en los cuales Z es hidrógeno, hidroxi, (Ci-C6) alcoxi de cadena lineal o ramificada, (C3-C7) cicloalquilo, (C3-C7) cicloalquilo (Ci-C2) alcoxi , amino, mono o di - (Ci-C6) alquilamino , C3-C7cicloalquilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, o piperidinilo. La invención se refiere a los compuestos y sales de la fórmula VII en la cual E es CRXR2 y R1 y R2 son independientemente hidrógeno o metilo. Todavía en otra modalidad adicional, la invención se refiere a los compuestos y sales de la fórmula VII en la cual : E es CH2; RA es (Ci-C6) alquilo, fenilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, o imidazolilo; y R4 , R5, y R6 son independientemente hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi , metilo, etilo, metoxi , o etoxi . La invención también incluye los compuestos y sales de la fórmula VII en los cuales E es CH2; R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno; y RA es metilo, etilo, o piridilo. La invención incluye además los compuestos de la fórmula 1-1 : 1-1 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X es hidrógeno, Ci-C3 alquilo, Ci-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o di- (Ci-C6) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C3alquinilo, Ci-C6 haloalquilo, Cx-C6 haloalcoxi, amino (Ci-C6) alquilo, mono- o di (Ci- C5) alquilamino (Ci-C6) alquilo; W es hidrógeno, oxígeno, NR7, azufre, o CR7R8 donde R7 y R8 son el mismo o diferente y representan hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada, o CR7R8 representa un grupo cicloalquilo que tiene desde 3 a 7 átomos de carbono, con la condición que cuando W es hidrógeno, m es 0 y Z es ausente; Z es ausente, hidrógeno, hidroxi, alcoxi de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo, cicloalquilo (alcoxi) , NR12R13, o R12CORi3, donde R12 y 13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido ; representan un grupo de metileno el cual puede ser substituido con halógeno, ciano, nitro, amino, mono o dialquilamino, alquenilo, alquinilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo de cadena lineal o ramificada, o cicloalquilo y m y n son independientemente 0, 1, 2, ó 3. Los compuestos preferidos de la fórmula I-l incluyen los compuestos de la fórmula I-l-a: I-l-a en donde X, , Z, m y n son como se definen arriba para la fórmula I-l. Los compuestos preferidos de la fórmula I-l-a incluyen los compuestos en donde : X es hidrógeno, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino; W es hidrógeno, oxígeno o NR7, donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada, con la condición de que cuando W es hidrógeno, m es 0 y Z está ausente; Z está ausente, hidrógeno, -NR12R13, o R12COR13, donde R12 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o R12 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; m es 1 , 2 ó 3 ; y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula I-l-a también incluyen los compuestos en donde: X es halógeno; W es oxígeno o NR7, donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada; Z es -NR12R13, o NR12CO 13, donde Ri2 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o R12 y R3.3 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; n es O ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula I-l-a también incluyen los compuestos de las fórmulas: hidrógeno o halógeno, y R12 y R13 cada que se presentan son independientemente hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo ; m cada que se presenta es independientemente 1, 2, ó 3 ; y n cada que se presenta es independientemente 0 ó 1. La invención incluye además los compuestos de la fórmula 1-2 : 1-2 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde W es hidrógeno, oxígeno, NR7, azufre, o CR7R8 donde R7 y R8 son el mismo o diferente y representan hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada, o CR7R8 representa un grupo cicloalquilo que tiene desde 3 a 7 átomos de carbono, con la condición de que cuando W es hidrógeno, m es 0 y Z es ausente ; Z está ausente, hidrógeno, hidroxi, alcoxi de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo, cicloalquilo (alcoxi ) , R12R13/ o NRi2COR13 , donde Ri2 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o R12 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; y representan grupos de metileno los cuales pueden ser substituidos con halógeno, ciano, nitro, amino, mono o dialquilamino, alquenilo, alquinilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo de cadena lineal o ramificada, o cicloalquilo ,· y m y n son independientemente 0, 1, 2, ó 3. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-2 incluyen los compuestos en donde : es CR7R3 donde R7 y R8 son el mismo o diferente y representan hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada ,- Z es -NR12R13 , o NRi2COR13 , donde Ri2 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; m es 2 ó 3 ; y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-2 también incluyen los compuestos en donde : W es CR7R8 donde R7 y R8 representan hidrógeno; Z es -NRi2R13 , donde R12 y Ri 3 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o R12 y R13 pueden unirse para formar un anillo , heterocicloalquilo; m es 1, 2 ó 3 ; y n es O ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-2 también incluyen los compuestos de la fórmula 1-2 -a: en donde R12 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y 13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo; y m es 1 , 2 , ó 3. La invención incluye además los compuestos de la fórmula 1-3 : 1-3 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde Q es fenilo, piridinilo, o pirimadinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con Ci-C6 alquilo, Ci-C3 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o di-(Ci-C6) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C3alquinilo, Ci-C6 haloalquilo, Ci-C3 haloalcoxi, amino (Ci~C6) alquilo, mono- o di ( C1-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo; W es hidrógeno, oxigeno, NR7, azufre, o CRR8 donde R7 y R8 son el mismo o diferente y representan hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada, o CR7R8 representa un grupo cicloalquilo que tiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono, con la condición de que cuando W es hidrógeno, m es 0 y Z es ausente; Z es ausente, hidrógeno, hidroxi, alcoxi de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo, cicloalquilo (alcoxi) , NR12R13, o NR12COR13 , donde R12 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o R12 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbociclico opcionalmente substituido o un grupo heterociclico opcionalmente substituido; y representan los grupos de metileno los cuales pueden substituirse con halógeno, ciano, nitro, amino, mono o dialquilamino, alquenilo, alquinilo, alcoxi, trifluorometilo , trifluorometoxi, alquilo de cadena lineal o ramificada, o cicloalquilo; y m y n son independientemente 0, ó 3. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-3 incluyen los compuestos de la fórmula ?-3-a: ?-3-a en donde X es hidrógeno, Ci-C6 alquilo, x-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o di- (Ci-Cs) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-C6 haloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi,' amino (Ci-C6) alquilo, mono- o di (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo; y W, Z, m y n son como se definen arriba para la fórmula 1-3. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-3 -a incluye los compuestos en donde: X es hidrógeno, Ci-C3 alquilo, Ci-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino; W es hidrógeno, oxígeno o NR7, donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada, con la condición de que cuando W es hidrógeno, m es 0 y Z es ausente ; Z es ausente, hidrógeno, -NR12R13, o NR12COR13, donde Ri2 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; m es 1 , 2 ó 3 ; y n es O ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-3 -a también incluyen los compuestos en donde: X es halógeno ; es oxígeno o NR7, donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada; Z es -NR12R13, o NR12COR13 donde Ri2 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo , o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; m es l, 2 ó 3; y n es 0 ó l. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-3 -a también incluyen los compuestos de la fórmula: ?-3-a-l en donde W es O, o -NR7 donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada; X es hidrógeno o halógeno; y R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o R12 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo; m es 1 , 2 ó 3 ; y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-3 también incluyen los compuestos de la fórmula ?-3-b: en donde X es hidrógeno, Ci-C3 alquilo, Cx-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi , ciano, nitro, amino, mono- o di- (Ci-C6) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, Cj.- C6haloalquilo, Ci-C6haloalcoxi , amino (Ci-C3) alquilo, mono- o di (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo; y W, Z, m y n son como se definen arriba para la fórmula 1-3. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-3-b incluyen los compuestos en donde: X es hidrógeno, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino; W es hidrógeno, oxígeno o NR7, en donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada, con la condición de que cuando W es hidrógeno, m es 0 y Z es ausente; Z es ausente, hidrógeno, -NR12Ri3, o Ri2COR13) donde R12 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; m es l, 2 ó 3; y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-3 -b también incluyen los compuestos en donde: X es halógeno; W es oxígeno o NR7, donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada; Z es -NRi2Ri3, o NR12COR13, donde Ri2 y R13 son el mismo o diferentes y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y Ri3 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; m es 1, 2 0 3,- y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-3-b también incluyen los compuestos de la fórmula: ?-3-b-l en donde W es O, o -NR7 donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada; X es hidrógeno o halógeno; y R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y 13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo; m es l, 2 ó 3; y n es 0 ó l. La invención incluye además los compuestos de la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables de los mismo, en donde Q es fenilo, piridinilo, o pirimadinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con Ci-C6 alquilo, i-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o di-(Ci-C6) alquilamino, C2-C3alquenilo, C2-C6alquinilo, C!-C6 haloalquilo, Ci-C6 haloalcoxi, amino (C-L-C6) alquilo, mono- o di {Cx-C6) alquilamino (Cx-C6) alquilo; W es hidrógeno, oxígeno, NR7, azufre, o CR7R8 donde R7 y R8 son el mismo o diferente y representan hidrógeno, alquilo cadena lineal o ramificada, o CR7R8 representa un grupo cicloalquilo que tiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono, con la condición de que cuando W es hidrógeno, m es 0 y Z es ausente ; Z es ausente, hidrógeno, hidroxi, alcoxi de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo, cicloalquilo (alcoxi) , NR12Ri3, o NR12COR13, donde R12 y 13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o R12 y 13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; representan los grupos de metileno cuales pueden ser substituidos con halógeno, ciano, nitro, amino, mono o dialquilamino, alquenilo, alquinilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo de cadena lineal o ramificada, o cicloalquilo; y m y n son independientemente 0, 1, 2, ó 3. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-4 incluyen los compuestos de la fórmula 1-4 -a: en donde X es hidrógeno, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o di- (Ci-C6) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci- Cghaloalquilo , Ci-C6haloalcoxi , amino (Ci-C6) alquilo, mono- o di (Ci-Cg) alquilamino (Ci-Cg) alquilo; y , Z, m y n son como se definen arriba para la fórmula 1-4. Los compuestos preferidos de la fórmula I -4 -a incluyen los compuestos en donde: X es hidrógeno, Ci-C6 alquilo, Ci-C3 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino; W es hidrógeno, oxígeno o NR7, donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada, con la condición de que cuando W es hidrógeno, m es 0 y Z es ausente; Z es ausente, hidrógeno, -NR12Ri3, o NR12CORi3, donde Ri2 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y Ri3 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; m es 1 , 2 ó 3 ; y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-4-a también incluye los compuestos en donde : X es halógeno; W es oxígeno o NR7, donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada; Z es -NR12R13 , o R12COR13, donde RX2 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y 13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; m es 1 , 2 ó 3 ; y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-4-a también incluyen los compuestos de la fórmula: ?-4-a-l en donde es O ó -NR7 donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada; X es hidrógeno o halógeno; Ri2 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o R12 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo; m es 1, 2 ó 3 ; y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-4 también incluyen los compuestos de la fórmula ?-4-b: ?-4-b en donde X es hidrógeno, C].-C6 alquilo, C!-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o di- (Ci-C6) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C3alquinilo , Ci- C6haloalquilo, Ci-C3haloalcoxi , amino (Ci-C6) alquilo, mono- o di (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo; y W, Z, m y n son como se definen arriba para la fórmula 1-4. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-4-b incluyen los compuestos en donde: X es hidrógeno, ^-C6 alquilo, C;L-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino ; W es hidrógeno, oxígeno o NR7, donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada, con la 4 condición de que cuando W es hidrógeno, m es 0 y Z es ausente ,- Z es ausente, hidrógeno, -NR12Ri3, o NRi2CORi3 donde Ri 2 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o R12 y 13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; m es 1 , 2 ó 3 ; y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-4-b también incluyen los compuestos en donde: X es halógeno; W es oxígeno o NR7 , donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada; Z es -NR12R13 , o NRi2CORi3 , donde R12 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o R12 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; m es 1 , 2 ó 3 ; y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-4-b también incluyen los compuestos de la fórmula: ?-4-b-l en donde W es O ó -NR7 donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada; X es hidrógeno o halógeno; R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo; m es 1 , 2 ó 3 ; y n es 0 ó 1. La invención incluye además los compuestos de la fórmula 1-5 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Q es fenilo, piridinilo, o pirimadinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con Ci-C6 alquilo, Ci-C3 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o di- (Ci-Cs) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C3alquinilo, Cj.-C6haloalquilo, Ci-C6haloalcoxi , amino (Ci-C6) alquilo , mono- o di (Ci-Cs) alquilamino (Ci-C6) alquilo; W es hidrógeno, oxígeno, NR7, azufre, o CR7RB donde R7 y R8 son el mismo o diferente y representan hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada, o CR7R8 representa un grupo cicloalquilo que tiene desde 3 a 7 átomos de carbono, con la condición de que cuando W es hidrógeno, m es 0 y Z es ausente ; Z es ausente, hidrógeno, hidroxi, alcoxi de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo, cicloalquilo (alcoxi ) , R12Ri3/ o NR12CORi3, donde R12 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; y representa grupos metileno que pueden estar substituidos con halógeno, ciano, nitro, amino, mono o dialquilamino , alquenilo, alquinilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo de cadena lineal o ramificada, o cicloalquilo; y m y n son independientemente 0, 1, 2, ó 3. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-5 incluyen los compuestos de la fórmula 1-5 -a: ?-5-a en donde X es hidrógeno, Ci-C3 alquilo, Ci-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi , ciano, nitro, amino, mono- o di- (Ci-C6) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-Cehaloalquilo, Ci-C6haloalcoxi , amino (Ci-C6) alquilo , mono- o di (Ci-C6) alquilamino (Ci-C3) alquilo; y W, Z, m y n son como se definen arriba para la fórmula 1-5. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-5-a incluyen los compuestos en donde : X es hidrógeno, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino; es hidrógeno, oxígeno o NR7, donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada, con la condición de que cuando W es hidrógeno, m es 0 y Z es ausente ; Z es ausente, hidrógeno, -NR12Ri3, o NR12CORi3, donde R12 y Ri3 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o R12 y Ri3 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; m es 1 , 2 ó 3 ; y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-5 -a también incluyen los compuestos en donde: X es halógeno; W es oxígeno o NR7, donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada; Z es - R12R13 , o NR12COR13 , donde R12 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo , o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; m es 1 , 2 ó 3 ; y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-5-a también incluyen los compuestos de la fórmula: ?-5-a-l en donde W es 0 ó -NR7 donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada; X es hidrógeno o halógeno; R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo; m es 1, 2 ó 3 ; y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-5 también incluyen los compuestos de la fórmula ?-5-b: ?-5-b en donde X es hidrógeno, Ci-C6 alquilo, Cx-Ce alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o di- (Ci-C6) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, d- C6haloalquilo, C!-C6haloalcoxi , amino ( ^-Cs) alquilo, mono- o di (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo; y W, Z, m y n son como se definen arriba para la fórmula 1-5. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-5-b incluyen los compuestos en donde: X es hidrógeno, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, halógeno, 5 hidroxi, ciano, nitro, amino; W es hidrógeno, oxígeno o NR7, donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada, con la condición de que cuando W es hidrógeno, m es 0 y Z es ausente; Z es ausente, hidrógeno, - R12R13, o NR12CORi3, donde R12 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Rx2 y 13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; m es 1 , 2 ó 3 ; y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-5-b también incluyen los compuestos en donde: X es halógeno; W es oxígeno o NR7, donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada; Z es -NR12R13, o NRi2CORi3, donde Ri2 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o R12 y Ri3 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; m es 1, 2 ó 3; y n es O ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-5-b también incluyen los compuestos de la fórmula: 1-5-b-l en donde W es O ó -NR7 en donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada; X es hidrógeno o halógeno; R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o R12 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo; m es 1, 2 ó 3; y n es 0 ó 1. La invención incluye además los compuestos de la fórmula 1-6 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Q es fenilo, piridinilo, o pirimadinilo , cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o di-(Ci-C6) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci-Cehaloalquilo, Ci-Cghaloalcoxi , amino (Ci-C6) alquilo , mono- o di (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo; es hidrógeno, oxígeno, NR7, azufre, o CR7R8 donde R7 y R8 son el mismo o diferente y representan hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada, o CR7R8 representa un grupo cicloalquilo que tiene desde 3 a 7 átomos de carbono, con la condición de que cuando es hidrógeno, m es 0 y Z es ausente ; Z es ausente, hidrógeno, hidroxi, alcoxi de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo, cicloalquilo (alcoxi) , NR12Ri3, o NR12CORi3, donde Ri2 y Ri3 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo , o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; representan los grupos metileno que pueden ser substituidos con halógeno, ciano, nitro, amino, mono o dialquilamino, alquenilo, alquinilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo de cadena lineal o ramificada, o cicloalquilo ; y m y n son independientemente 0, 1, 2, ó 3. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-6 incluyen los compuestos de la fórmula 1-6 -a: ?-6-a en donde X es hidrógeno, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o di- (Ci-C6) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo , C - C6haloalquilo, Ci-C6haloalcoxi , amino (Ci-C6) alquilo, mono- o di (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo; y W, Z, m y n son como se definen arriba para la fórmula 1-6. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-6-a incluyen los compuestos en donde: X es hidrógeno, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino; W es hidrógeno, oxígeno o NR7, donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada, con la condición de que cuando W es hidrógeno, m es 0 y Z es ausente; Z es ausente, hidrógeno, - R12Ri3 , o NRi2COR13 , donde R12 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; m es 1 , 2 ó 3 ; y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-6-a también incluyen los compuestos en donde: X es halógeno; W es oxígeno o NR7 , donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada; Z es - NR12Ri3, o NR12CORi3 , donde R12 y 13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri 2 y Ri3 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; m es 1, 2 ó 3; y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-6-a también incluyen los compuestos de la fórmula: ?-6-a-l En donde es O ó -NR7 donde R7 representan hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada ,- X es hidrógeno o halógeno; R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o R12 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo; m es l, 2 ó 3; y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-6 también incluyen los compuestos de la fórmula ?-6-b: en donde X es hidrógeno, Ci-Cgalquilo, Ci-C6alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o di- (Ci-C6) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci- C6haloalquilo , Ci-C6haloalcoxi , amino (Ci-C6) alquilo , mono- o di (Ci-Cs) alquilamino (Ci-C6) alquilo; y W, Z, m y n son como se definen arriba para la fórmula 1-6. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-6-b incluyen los compuestos en donde : X es hidrógeno, Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino; W es hidrógeno, oxígeno o NR7, donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada, con la condición de que cuando es hidrógeno, m es 0 y Z es ausente ; Z es ausente, hidrógeno, -NR12 13, o NRi2COR13, donde R12 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; m es 1 , 2 ó 3 ; y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-6-b también incluyen los compuestos en donde : X es halógeno; W es oxígeno o NR7, donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada; Z es - R12R13/ o NR12COR13, donde R12 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal 5 o ramificada, o R12 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; m es l, 2 ó 3; y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-6-b también incluyen los compuestos de la fórmula: ?-6-b-l en donde W es O ó -NR7 donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada; X es hidrógeno o halógeno; R12 R13 son independientemente hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o R12 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo; m es l, 2 ó 3 ; y n es 0 ó 1. La invención incluye además los compuestos de la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Q es fenilo, piridinilo, ó pirimadinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con Ci-C6alquilo, Ci -Cealcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o di-( Ci - C6 ) alquilamino , C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo , Ci -Cghaloalquilo, Ci-C3haloalcoxi , amino ( Ci - C6 ) alquilo, mono- o di ( Ci - C6 ) alquilamino (C!-C6) alquilo; W es hidrógeno, oxígeno, NR7 , azufre, o CR7R8 donde R7 y R8 son el mismo o diferente y representan hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada, o CR7R8 representa un grupo cicloalquilo que tiene desde 3 a 7 átomos de carbono, con la condición de que cuando W es hidrógeno, m es 0 y Z es ausente ; Z es ausente, hidrógeno, hidroxi, alcoxi de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo, cicloalquilo (alcoxi) , NR12Ri3, o NR12CORi3 , donde Ri2 y Ri3 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y Ri3 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; representan los grupos metileno los cuales pueden estar substituidos con halógeno, ciano, nitro, amino, mono o dialquilamino, alquenilo, alquinilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo de cadena lineal o ramificada, o cicloalquilo; y m y n son independientemente 0, 1, 2, ó 3. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-7 incluyen los compuestos de la fórmula ?-7-a: ?-7-a En donde X es hidrógeno, d-Cealquilo, Ci-C6alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o di- (Ci-C6) alquilamino , C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo , Ci-C6haloalquilo, Ci-C3haloalcoxi , amino (Ci-C3) alquilo, mono- o di (Ci-C3) alquilamino (Ci-C6) alquilo; y W, Z, m y n son como se definen arriba para la fórmula 1-7. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-7-a incluyen los compuestos en donde: X es hidrógeno, Ci-Cfsalquilo, Ci-C6alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino,- W es hidrógeno, oxígeno o NR7, donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada, con la condición de que cuando W es hidrógeno, m es 0 y Z es ausente ; Z es ausente, hidrógeno, -NRi2Ri3, o NRi2CORi3, donde R12 y Ri3 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; m es 1, 2 ó 3; y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-7-a también incluyen los compuestos en donde: X es halógeno; es oxígeno o NR7, donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada; Z es -NRi2Ri3 o NR12COR13 , donde Ri2 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y 13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; m es 1, 2 ó 3; y n es O ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-7-a también incluyen los compuestos de la fórmula: ?-7-a-l en donde W es O, o -NR7 donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada; X es hidrógeno o halógeno; R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o R12 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo; m es 1 , 2 ó 3 ; y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula 1-7 también incluyen los compuestos de la fórmula ?-7-b: ?-7-b en donde X es hidrógeno, Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- o di- (C\-C6) alquilamino, C2-C3alquenilo, C2-C6alquinilo, Ci- C6haloalquilo, Ci-C6haloalcoxi , amino (Ci-C3) alquilo, mono- o di (Ci-C6) alquilamino (Ci-C6) alquilo; y W, Z, m y n son como se definen arriba para la fórmula 1-7. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-7-b incluyen los compuestos en donde : X es hidrógeno, Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino; W es hidrógeno, oxígeno o NR7, donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada, con la condición de que cuando es hidrógeno, m es 0 y Z es ausente; Z es ausente, hidrógeno, -NR12Ri3/ o NRi2COR13, donde R12 y Ri3 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo, o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; m es 1 , 2 ó 3 ; y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-7-b también incluyen los compuestos en donde: X es halógeno; W es oxígeno o NR7, donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada; Z es -NR12Ri3, o NRi2COR13, donde R12 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o Ri2 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo , o Z es un grupo carbocíclico opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; m es 1 , 2 ó 3 ; y n es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de la fórmula ?-7-b también incluyen los compuestos de la fórmula: ?-7-b-l en donde W es O ó -NR7 donde R7 representa hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada; X es hidrógeno o halógeno; R12 y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, o R12 y 13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo; m es 1, 2 ó 3 ; y n es O ó 1. También se incluyen en la invención los compuesto de la fórmula VIII útiles en sintetizar los compuestos de la fórmula I-VII.

Fórmul E en la fórmula VIII representa (CR^2)*, en donde R1 y R2 son elegidos independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcoxi , mono o dialquilamino, y alcoxi, en donde k. es 0 , 1 , 2 , ó 3 ; El grupo representa un anillo heterociclico aromático o parcialmente insaturado, saturado opcionalmente substituido que tiene desde 5 a 7 átomos en el anillo, en donde desde 1 a 4 átomos en el anillo se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre y los átomos en el anillo que permanecieron son carbono y el V—Y enlace es un enlace simple, doble o aromático. V es nitrógeno, carbono, o CH. Y es carbono o CH.

R5 y Rs se toman juntos para formar un grupo carbonilo; o R5 y Rs son elegidos independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, COOH, amino, R10, -NH(Ri0), -N (Ri0) (Ru) , -O (Rio), -S02 H2, -SO2NH(R10) , -SO2N(R10) (Ru) , -NHCO(R10), -N (Rio) CO (Ru) , NHCO2(Ri0) , -N(R10)CO2(Rn) , - HS02 (Ri0) , -N (Rio) S02 (Ru) , S02NHCO(Rio) , -S02N (Rio) CO (Ru) , -CONHS02 (R10) , -CON (Ri0) S02 (Ru) , -CONH2/ -CONH(Rio) , -CON (Rio) (Ru) , -C02 (Ri0) , -CO(R10) , -SO0-2(Rio) # arilo opcionalmente substituido, y heteroarilo opcionalmente substituido. Rio y Ru son elegidos independientemente de los grupos alquilo cíclicos, rectos, ramificados y los grupos (cicloalquil ) alquilo , los grupos alquilo cíclicos, rectos, ramificados y los grupos (cicloalquil) alquilo que consisten de desde 1 a 8 átomos de carbono, y contienen desde cero o uno o más enlaces dobles o triples, cada uno de los cuales es desde 1 a 8 átomos de carbono pueden ser substituidos además con uno o más substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, halógeno, amino, mono o dialquilamino , ciano, nitro, alcoxi, -COOH, -S02NH2í -S02NH (alquilo) , S02N (alquilo) (alquilo) , -NHCO (alquilo) , N (alquilo) CO (alquilo) , -NHC02 (alquilo) , N (alquilo) C02 (alquilo) , -NHS02 (alquilo) , (alquilo) S02 (alquilo) , -S02 (alquilo) CO (alquilo) , S02NHCO (alquilo) , -CON (alquilo) S02 (alquilo) , CONHS02 (alquilo) , -CONH2, -CONH (alquilo) , CON (alquilo) (alquilo) , -C02 (alquilo) , -CO (alquilo) , -SO0- 2 (alquilo) , cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo . RB es elegido de hidrógeno, metilo, etilo y bencilo. Adicionalmente la invención incluye los compuestos de la fórmulas IX-XIV útiles en la síntesis de los compuestos y sales de la fórmula I .

La invención proporciona los compuestos de las fórmulas IX-XIV en los cuales R3, R4, R5, y R6 son hidrógeno y R3 se elige de R3 se elige de hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, y etoxi . Las sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, y nítrico o sales de ácidos orgánicos tales como fórmico, cítrico, mélico, maléico, fumárico, tartárico, succínico, acético, láctico, metansulfónico, p-toluensulfónico, 2 -hidroxietilosulfónico, salicílico y esteárico. Similarmente, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio. Aquellos expertos en la técnica conocen una amplia variedad de sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas. La presente invención también abarca profármacos de los compuestos de la fórmula I . La presente invención también abarca los profármacos acilados de los compuesto de la fórmula I . Aquellos expertos en la técnica reconocen varias metodologías sintéticas, las cuales pueden ser empleadas para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas y profármacos acilados de los compuestos abarcados por la fórmula I. Modalidades Adicionales Esta invención proporciona compuestos, incluye suministrar arilamidas de ácido pirazolcarboxílico fusionadas substituidas, que se enlazan con alta selectividad al sitio de benzodiazepina de los receptores GABAA, incluyendo los receptores humanos GABAA. Los ejemplos preferidos de la invención se enlazan con alta afinidad al sitio de benzodiazepina de los receptores GABAA, incluyendo los receptores humanos GABAA. Sin desear apegarse a ninguna teoría en particular, se cree que la interacción de los compuestos de fórmula I con el sitio de benzodiazepina resulta en la utilidad farmacéutica de estos compuestos. La invención proporciona métodos para determinar la presencia o ausencia de los receptores GABAA en una muestra que comprende: a) poner en contacto la muestra con un compuesto o sal de fórmula I, bajo condiciones que permitan el enlace del compuesto al receptor GABAA; y b) detectar el nivel de compuesto unido al receptor GABAA, y de allí en adelante determinar la presencia o ausencia del receptor GABAA en la muestra. Un ejemplo de tal método se suministra en el ensayo de enlace dado en el ejemplo 10. En ciertas modalidades, tales como el ensayo de enlace proporcionado en el ejemplo 10, el compuesto está radioetiquetado, y la etapa de detección comprende: (i) separar el compuesto no enlazado del compuesto no enlazado; y (ii) detectar la presencia o ausencia del compuesto de enlace en la muestra. El compuesto puede ser también etiquetado fluorescentemente o etiquetado con una etiqueta luminiscente indirecta . La muestra puede ser por ejemplo, una muestra del tejido, sección del tejido, o preparación de las membranas celulares.

En ciertas modalidades, la muestra es una sección del te ido y el compuesto etiquetado o sal se detecta autoradiográficamente para generar un autoradiograma para cada de al menos una muestra. En estas modalidades, la medición de la cantidad del compuesto etiquetado o sal en la muestra, se lleva a cabo observando los autoradiogramas y la comparación es una comparación de la densidad de exposición de lo autoradiogramas . La invención comprende además, métodos de tratamiento de pacientes que necesitan de tal tratamiento con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para alterar los síntomas de un trastorno del SNC. Los compuestos de la invención que actúan como agonistas en los subtipos del receptor a2ß3?2 y son útiles en el tratamiento de trastornos de la ansiedad tales como trastornos del pánico, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno generalizado de ansiedad; trastornos de tensión que incluyen tensión post traumática, y trastornos de tensión aguda. Los compuestos de las invenciones que actúan como agonistas en los subtipos del receptor a2ß3?2 y a3ß3ß2 también son útiles en el tratamiento de trastornos depresivos o bipolares y en el tratamiento de trastornos del sueño. Los compuestos de la invención que actúan como agonistas inversos en el subtipo del receptor a5ß3?2 o en los subtipos del receptor ?ß2?2 y a5ß3?2 son útiles en el tratamiento de los trastornos cognoscitivos incluyendo aquellos que resultan del síndrome de Down, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, y demencia relacionada con la apoplejía. Los compuestos de la invención que actúan como agonistas en el subtipo del receptor a!ß2?2 son útiles en el tratamiento de trastornos convulsivos tales como epilepsia. Los compuestos que actúan como antagonistas en el sitio de la benzodiazepina son útiles para invertir el efecto de la sobredosis de benzodiazepina y en el tratamiento de adicción al alcohol y fármacos. Las enfermedades y/o trastornos que se pueden tratar también usando los compuestos y composiciones de conformidad con la invención incluyen: Depresión, por ejemplo depresión, depresión atípica, trastorno bipolar, trastorno bipolar de fase depresiva. Ansiedad, por ejemplo trastorno de ansiedad general (GAD) , agorafobia, trastornos del pánico +/- agorafobia, fobia social, fobia específica, trastorno de tensión post traumática, trastorno obsesivo compulsivo (OCD) , distimia, trastornos del ajuste con perturbación del estado de ánimo y ansiedad, trastorno de ansiedad de separación, trastorno de tensión aguda de ansiedad anticipatoria, trastornos del ajuste, ciclotimia. Trastornos del dormir, por ejemplo trastornos del dormir que incluyen principalmente, insomnio, trastorno del dormir del ritmo circadiano, disomnia NOS, parasomnias, que incluyen trastornos relacionados con pesadillas, trastorno de terror a soñar, trastornos del dormir secundarios a la depresión y/o ansiedad u otros trastornos mentales, trastornos del dormir inducidos debido a substancias. Afectación de la cognición, por ejemplo, afectación de la cognición, enfermedad del Alzheimer, déficit de la memoria a corto plazo, especialmente déficit de la memoria a corto plazo asociado con la enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, déficit cognoscitivo leve (MCI, por sus siglas en inglés) , deterioro cognoscitivo relacionado con la edad (ARCD, por sus siglas en inglés) , apoplejía, lesión cerebral traumática, demencia asociada con el SIDA y demencia asociada con la depresión, ansiedad o psicosis. Trastorno relacionado con el Déficit de Atención, por ejemplo, trastorno en el déficit de atención (ADD, por sus siglas en inglés) , y trastorno en el déficit de atención e hiperactividad (ADHD, por sus siglas en inglés) . La invención proporciona también, composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención, que incluyen composiciones farmacéuticas empacadas, composiciones farmacéuticas para tratar trastornos sensibles a la modulación del receptor GABAA, por ejemplo, tratamiento de la ansiedad, depresión, trastornos del sueño o afectación cognoscitiva mediante la modulación del receptor GABAA. Las composiciones farmacéuticas empacadas comprenden un recipiente que mantiene una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor GABAA como se como se describe supra e instrucciones (por ejemplo, etiquetado) que indican que el ligando receptor GABAA contenido se va a usar para el tratamiento de un trastorno con respuesta a la modulación del receptor GABAA en el paciente . En un aspecto por separado, la invención proporciona un método para potenciar las acciones de otros compuestos activos del SNC, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en combinación con otro compuesto activo del SNC. Tales compuestos activos del SNC incluyen, pero no se limitan a los siguientes: para ansiedad, agonistas y antagonistas del receptor de serotonina (por ejemplo 5-HTiA) ; para ansiedad y depresión, antagonistas del receptor de neurocinina o antagonistas del receptor del factor liberador de la corticotropina (CRFi) ; para trastornos del sueño, agonistas del receptor de melatonina y para trastornos neurodegenerativos, tales como demencia de Alzheimer, agonistas nicotínicos, agentes muscarínicos , inhibidores de acetilcolinesterasa y agonistas del receptor de dopamina . Particularmente, la invención proporciona un método para potenciar la actividad antidepresiva de los inhibidores de absorción de serotoninas selectivos (SSRIs) al administrar una cantidad efectiva de un compuesto agonista GABA de la invención en combinación con un SSRI . La administración en combinación se puede efectuar en una forma análoga a aquella descrita en Da-Rocha, et al., J. Psychopharmacology (1997) 11(3) 211-218; Smith, et al., Am. J. Pyschiatry (1998) 155(10) 1339-45; o Le, et al., Alcohol and Alcoholism (1996) 31 Suppl . 127-132. También ver, la discusión del uso del ligando receptor GABAA 3- (5-metilisoxazol-3-il) -6 - (1-metil-l, 2, 3 -triazol -4 -il) metiloxi-1 , 2 , 4- triazolo [3 , 4 -a] ftalzina en combinación con los agonistas nicotínicos, agonistas muscarínicos e inhibidores de la acetilcolinesterasa en las publicaciones Internacionales PCT Nos. WO 99/47142, WO 99/47171, y WO 99/47131, respectivamente. También ver a este respecto la publicación Internacional PCT No. WO 99/37303 para su discusión del uso de una clase de ligandos del receptor GABAA, 1 , 2 , 4 -triazol [4 , 3 -b] piridazinas , en combinación con SSRIs . La presente invención también se refiere a métodos para inhibir el enlace de compuestos de benzodiazepina, tal como R015-1788, a los receptores GABAA cuyos métodos involucran poner en contacto un compuesto de la invención con células que expresan los receptores GABA¾, en donde el compuesto está presente en una concentración suficiente para inhibir el enlace de benzodiazepina a los receptores GABAA in vitro. Este método incluye inhibir el enlace de compuestos de benzodiazepina a los receptores GABAA in vivo, por ejemplo, en un paciente dando una cantidad de un compuesto de Fórmula I que sería suficiente para inhibir el enlace de compuestos de benzodiazepina a los receptores GABAA in vi tro. En una modalidad, tales métodos son útiles en tratamientos de sobredosis para fármacos de benzodiazepina. La cantidad de un compuesto que sería suficiente para inhibir el enlace de un compuesto de benzodiazepina al receptor GABAA se puede determinar fácilmente por medio de un ensayo de enlace del receptor GABAA, tal como el ensayo descrito en el Ejemplo 10. Los receptores GABAA usados para determinar el enlace in vitro se pueden obtener a partir de una diversidad de fuentes, por ejemplo, de las preparaciones de la corteza de rata o de células que expresan receptores GABAA humanos clonados. La presente invención también se refiere a métodos para alterar la actividad de transducción de señales, particularmente, la conductancia del ión de cloruro de los receptores GABA , dicho método comprende exponer las células que expresan tales receptores a una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. Este método incluye alterar la actividad que transduce la señal de los receptores GABAA in vivo, por ejemplo, en un paciente dando una cantidad de un compuesto de Fórmula I que sería suficiente para alterar la actividad transductora de señal de los receptores GABAA in vi tro. La cantidad de un compuesto que sería suficiente para alterar la actividad transductora de señal de los receptores GABAA se puede determinar por medio de un ensayo de transducción de señal del receptor GABAA, tal como el ensayo descrito en el Ejemplo 11. Los ligandos del receptor GABAA suministrados por esta invención y los derivados etiquetados de los mismos, son también útiles como estándares y reactivos en la determinación de la capacidad de un farmacéutico potencial para enlazarse al receptor GABAA. Los derivados etiquetados de los ligandos del receptor GABAA suministrados por esta invención, también son útiles como radiotrazadores para formación de imágenes por tomografía de emisión de positrones (PET) o para una tomografía computarizada de emisión de fotones sencilla (SPECT) .

PREPARACIONES FARMACEUTICAS La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula I, o cualquier subfórmula de la misma, incluyendo la fórmula II -VII en combinación con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede formular como un fluido inyectable, un aerosol, una crema, un gel, una pildora, una cápsula, un jarabe o un parche transdermal. Aquellos expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que se pueden emplear para preparar profármacos farmacéuticamente aceptables no tóxicos de los compuestos abarcados por la Fórmula I. Aquellos expertos en la técnica reconocerán una amplia variedad de solventes farmacéuticamente aceptables no tóxicos, que se pueden usar para preparar solvatos de los compuestos de la invención, tales como agua, etanol , aceites minerales, aceites vegetales y dimetilsulfóxido . Los compuestos de la Fórmula general I se pueden administrar oralmente, tópicamente, parenteralmente , por inhalación o rocío o linealmente en formulaciones de dosis unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. La administración oral en forma de una pildora, cápsula, elixir, jarabe, tableta, trocisco o similares se prefiere particularmente. El término parenteral como se usa en la presente incluye inyecciones subcutáneas, intradermales , intravasculares (por ejemplo, intravenosa) , intramusculares, espinales, inyección intratecal o técnicas de infusión o inyección similares. Además, se suministra una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula general I y un portador farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos de Fórmula general I pueden estar presentes en 7 asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables no tóxicos y, si se desea, otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de Fórmula general I pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, grageas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables , emulsión, cápsulas duras o suaves, jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral se pueden preparar de conformidad con cualquier método conocido en el arte para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes , agentes colorantes y agentes conservadores con objeto de suministrar preparaciones presentables y de buen sabor farmacéuticamente. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, fosfato de sodio; agentes desintegrantes y granuladores , por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes de enlace por ejemplo almidón, gelatina o acacia y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco.

Las tabletas pueden estar sin recubrir o se pueden recubrir por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y con ello suministrar una acción sostenida por un periodo más largo. Por ejemplo, un material con retraso de tiempo tal como el monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo se puede emplear. También pueden estar presentes formulaciones para uso oral como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de olivo. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetil celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes humectantes o de dispersión pueden ser un fosfátido que se presenta naturalmente, por ejemplo, lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol , o productos de condensación del oxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como el monooleato de polioxietilensorbitol , o productos de condensación del óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol por ejemplo, monooleato de polietilensorbitan . Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo etil o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes , y uno o más agentes edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina. Se pueden formular suspensiones aceitosas al suspender los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de olivo, aceite de ajonjolí, o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos antes establecidos, y agentes saborizantes se pueden agregar para suministrar preparaciones orales de buen sabor. Estas composiciones se pueden conservar por la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua suministran el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya antes mencionados. Los excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes, también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un agente vegetal, por ejemplo aceite de olivo o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas que se presenten naturalmente, por ejemplo, goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos que se presenten naturalmente, por ejemplo, fríjol de soya, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitan, y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitan. Las emulsiones también pueden tener agentes saborizantes y edulcorantes . Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilen glicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador y agentes de sabor y color. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con el arte conocido usando aquellos agentes humectantes o de dispersión adecuados y agentes de suspensión que han sido mencionados arriba. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean adicionalmente aceites fijos estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Los compuestos de la fórmula general I también se pueden administrar en forma de supositorios, por ejemplo, para administración lineal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente adecuado no irritante que sea sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura lineal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles . Los compuestos de la fórmula general I se pueden administrar parenteralmente en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y concentración usada, se puede suspender o disolver en el vehículo. Ventajosamente, se pueden disolver en el vehículo adyuvantes tales como anestésicos locales, conservadores y agentes amortiguadores. Para administración a animales no humanos, la composición también se puede agregar a la alimentación del animal o agua para beber. Será conveniente formular estas composiciones de alimento animal y agua para beber de manera que el animal tome una cantidad adecuada de la composición junto con su dieta. También será conveniente presentar la composición como una premezcla para la adición al agua para beber o alimento. Los niveles de dosis del orden desde 0.1 mg hasta alrededor de 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las condiciones antes indicadas (alrededor de 0.5 mg hasta alrededor de 7 g por paciente por día) . La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosis sencilla variará dependiendo del hospedador tratado y el modo particular de administración.

Las formas de dosis unitaria contendrán generalmente entre alrededor de 1 mg a alrededor de 500 mg de un ingrediente activo . La frecuencia de dosis también puede variar dependiendo del compuesto usado y la enfermedad en particular tratada. Sin embargo, para el tratamiento de la mayoría de los trastornos, un régimen de dosis de 4 veces al día o menor se prefiere.' Para el tratamiento de la ansiedad, depresión o afectación cognoscitiva, se prefiere particularmente un régimen de dosis de 1 ó 2 veces al día. Para el tratamiento de trastornos del sueño, se desea una dosis sencilla que alcance rápidamente las concentraciones efectivas . Se entenderá, sin embargo, que el nivel específico de dosis para cualquier paciente en particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración y velocidad de excreción, combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad en particular que se somete a la terapia. Los compuestos preferidos de la invención tendrán ciertas propiedades farmacológicas que incluyen pero no se limitan a biodisponibilidad oral, toxicidad baja, bajo enlace de proteína de suero y vidas medias deseables in vi tro e in vivo. La penetración de la barrera del cerebro a la sangre de los compuestos usados para tratar los trastornos SNC es necesaria, aunque se prefieren a menudo niveles bajos del compuesto en el cerebro para tratar los trastornos periféricos. Se pueden usar los ensayos para predecir estas propiedades farmacológicas deseadas. Los ensayos usados para predecir la biodisponibilidad incluyen el transporte a través de las monocapas de células intestinales humanas incluyendo las monocapas de células Caco-2. Se puede usar la toxicidad a los hepatocitos cultivados para predecir la toxicidad del compuesto. La penetración de la barrera de sangre a cerebro de un compuesto en humanos se puede predecir a partir de los niveles del cerebro del compuesto en animales de laboratorio dando el compuesto intravenosamente. Se puede predecir el enlace de proteína de suero a partir de ensayos de enlace de albúminas. Tales ensayos se describen en una revisión por Oravcová, et al. (Journal of Chromatography B (1996) volumen 677, páginas 1-27) . La vida media del compuesto es inversamente proporcional a la frecuencia de dosis de un compuesto. Las vidas medias in vitro de los compuestos se pueden predecir de ensayos de vida media microsomal como se describe por Kuhnz and Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volumen 26, páginas 1120-1127) .

Preparación, de Compuestos Una ilustración general de la preparación de los compuestos de la fórmula I en la presente invención se da en los esquemas I y II. Las siguientes abreviaturas se usan en los esquemas I y II y ejemplos sintéticos que los acompañan : Abreviaturas usadas DMFDMA N, N-dimetilformamida dimetil acetal MeOH Metanol NH4Oac Acetato de amonio NaOAc Acetato de sodio NBS N-bromosuccinimida DCE 1 , 2 -dicloroetano DMF N, N-dimetilformamida THF Tetrahidrofurano AcOH ácido acético EtOAc acetato de etilo EtOH etanol DMAP 4- (dimet ilamino) piridina EDCI clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropilo) -3 -etilcarbodiimida .

Esquema de Reacción I En el Esquema de Reacción I, Etapa 1, la 1,3-cicloheptanodiona se calienta con N, N-dimetil formamida dimetil acetal en exceso para formar la enamina 2. En la etapa 2 , el tratamiento de 2 con el monohidrato de hidracina en metanol proporciona pirazol 3 fusionado. La reacción de 3 con 3 - (dimetilamino) -acroleina , piperidina y acetato de amonio en la etapa 3 proporciona el derivado 4 tricíclico. La bromación de 4 con N-bromosuccinimida en la etapa 4 proporciona el derivado 5 3 -bromopirazol . El bromopirazol 5 se convierte al derivado 6 anilido correspondiente en al etapa 5a mediante el tratamiento a baja temperatura con t-butil litio en exceso en tetrahidrofurano , seguido por el tratamiento con un isocianato de arilo. Alternativamente, los anilidos correspondientes se preparan de 5 mediante el tratamiento con t-butil litio en exceso en la etapa 5b seguido por la reacción con dióxido de carbono para formar el derivado 7 del ácido carboxílico. En la etapa 6, el compuesto 7 se hace reaccionar con una aril amina en presencia de un agente de acoplamiento (tal como EDCI/DMAP) para formar anilida 6. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que este esquema sintético puede ser adaptado fácilmente para producir una variedad de compuesto abarcados en al presente invención. Por ejemplo, pueden ser usadas una variedad de 1 , 3 -dicetonas cíclicas diferentes para producir derivados sustituidos diferentes de la fórmula I. Como se ilustra en el esquema II, el intermediario 3 y las cetonas de pirazol fusionadas relacionadas pueden ser utilizadas para formar una variedad de sistemas tricíclicos vía las secuencias que forman heterociclos diferentes .

Ar= arilo heteroarilo substituido opcionalmente La preparación de amidas 9 del ácido 4-oxo-4 , 5, 6 , 7- tet rahidro- 1H- indazol -3 - carboxí lico usadas como intermediarios en el Esquema de Reacción II, ha sido descrita previamente (solicitud de patente WO No. 00/40565 que se incorpora por la presente mediante la referencia de las páginas 16-25, para su enseñanza aquí, con respecto a la síntesis de amidas del ácido 4 -oxo-4 , 5 , 6 , 7- etrahidro- lH-indazol -3 -carboxí lico) . Análogo al Esquema de Reacción I, la amida 9 se convierte al derivado 10 piridilo fusionado en la etapa 2a mediante la reacción con 3- (dimetilamino) -acroleina y acetato de amonio en ácido acético. La generación de la enamina correspondiente de 9 mediante el calentamiento con tris (dimetilamino) metano en exceso seguido por la reacción con formamida (Etapa 2b) , acetamidina (Etapa 2c) e hidracina (Etapa 2c) proporciona los derivados 11 y 12 de pirimidina fusionados correspondientes y el pirazol 13 correspondiente, respectivamente. Aquellos expertos en el arte reconocerán que los reactivos y los materiales de partida empleados en el Esquema de Reacción II pueden ser modificados fácilmente para acceder a una variedad de compuestos adicionales de la fórmula I . Aquellos expertos en el arte reconocerán que puede ser necesario utilizar diferentes solventes o reactivos para lograr algunas de las transformaciones anteriores. A menos que se especifique otra cosa todos los reactivos y solventes son de grado comercial estándar y se usan sin purificación adicional. En algunos casos, dependiendo de los compuesto particulares de la fórmula I que se deseen, puede se necesario modificar los Esquemas de Reacción I y II para emplear grupos protectores estándar de acuerdo con los métodos compilados en "Protective Groups in Organic Síntesis" por Teodora W. Greene . La invención se ilustra además por los siguientes ejemplos, los cuales no se construyen para limitar la invención con respecto al alcance o espíritu para los procedimientos específicos descritos en ellos. Aquellos que tienen experiencia en el arte reconocerán que los materiales de inicio puede variar y las etapas adicionales empleadas para producir los compuestos abarcados por las presentes invenciones, como se demuestra por los siguientes ejemplos. En algunos casos, la protección de funcionalidades reactivas pueden ser necesarias para lograr algunas de las transformaciones anteriores. En general, tal necesidad para grupos protectores, así como las condiciones necesarias para unir y eliminar tales grupos, serán aparentes por aquellos expertos en al técnica de la síntesis orgánica.

EJEMPLOS EJEMPLO 1. PREPARACIÓN DE FENILAMIDA DEL ÁCIDO 3,4,5,6-TETRAHIDRO-2 , 3 , 10 -TRIAZABENZO [E] AZULENO- 1 -CARBOXÍLICO .

Etapa 1: 1 , 3 - cicloheptanodiona (4.0 g) en 10 mi de dimetilformamida demetil acetal se agita a 90°C durante 90 minutos. El exceso DMF/DMA se evapora bajo vacío; se añade éter al residuo. La mezcla se agita a reflujo y se enfría. El sólido se filtra para dar 4.0 g de 2-dimetilaminometilen-cicloheptano- 1 , 3 -diona como un sólido pardo. ?? RMN (CDC13): 1.80-1.90 (m, 4H) , 2.60 (m, 4H) , 2.80 (s. 3H) , 3.30 (s, 3H) , 7.70 (s, s, H) . RLE : PM 181.23, encontrado: 182.1 ( +1). Etapa 2 : una solución de monohidrato de hidrazina (0.7 g) en 5 mi de MeOH se añade gota a gota a una solución de 2 -dimetilaminometilen-cicloheptano- 1 , 3 -diona (2.5 g) en 50 mi de MeOH a 0°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas, después se concentra para un sólido in vacuo. El sólido se tritura con EtOAc y hexano y se filtra para dar 5,6,7,8-tetrahidro- IH-cicloheptapirazol -4 -ona como un sólido color canela. XH RMN (CDC13) : 1.90-2.10 (m, 4H) , 2.70 (m, 2H) , 3.05 (t, 2H) , 8.05 (s, 1H) , RLEM: PM 150.18, Encontrado: 151.2 (M+l) . Etapa 3: Una mezcla de 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro- 1H-cicloheptapirazol -4 -ona (1.5 g) , 3 - (dimetilamino) -acroleína (Aldrich, 2.0 g, 2 eq.), piperidina (1.7g, 2 eq.), y NH4Oac (3.0 g, 4 eq.) se calienta a 100 °C durante 4 horas bajo N2 , después se deja enfriar. Se añaden 2 equivalentes de acroleína y NH40ac y la mezcla se calienta a 100 °C durante toda la noche. Después de enfriar, se añade HCl 1N. La mezcla de reacción se extrae con CH2C12 (4 eq.) el extracto se descartó. La capa acuosa se basificó con NH4OH y se extrae con CH2C12 que contiene EtOH al 5% (4 eq.) . Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron y se concentraron para dar 3,4,5,6-tetrahidro-2 , 3 , 10-triazabenzo [e] azuleno como un aceite vidrioso. XH RMN (CDC13) : 2.05 (m, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 3.10 (t, 2H) , 7.00 (m, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.40 (d, 1H) . RLEM : PM 185.23, Encontrado: 186.06 (M+l) . Etapa 4: Una mezcla de 3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2 , 3 , 10-triaza-benzo [e] azuleno (1.0 g) ( MBS (1.0 g) y acetato de sodio (860 mg) en 35 mi de diclorometano se agita a 60°C durante 6 horas y después se enfría y se diluye con CH2C12. la mezcla orgánica se lava con agua, se seca con Na2S04 y se concentra para proporcionar 1 -bromo- 3 , 4 , 56 -tetrahidro-2 , 3 , 10-triaza-benzo [e] azuleno como un sólido color canela. 1 H RMN (CDCI3) : 2.10 (m, 2H) , 2.70 (m, 2H) , 2.95 (t, 2H) , 7.10 (m, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 8.60 (d, 1H) -RLEM: PM 264.12, encontrado: 266.0. Etapa 5a: 0.6 mi de t-BuLi 1.7 M en penteno se añade gota a gota bajo argón a una solución agitada de 1-bromo-3 , 4 , 5 , 6 - etrahidro- 2 , 3 , 10-triaza-benzo [e] azuleno (100 mg) en 5 mi de THF anhidro a -78°C. Después de la adición, 55 ul de isocianato de fenilo se añade gota a gota a la mezcla a -78°C. La mezcla de reacción se deja calentar a -10°C durante un periodo de 1 hora, se enfría con una solución NH4C1 acuosa y se extrae con EtOAc . El extracto se lava con agua, se seca y se concentra para un aceite. Se purifica en una placa de gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10% en CH2C12 suministra fenilamida del ácido 3,4,5, 6 -tetrahidro-2 , 3 - 10-triaza-benzo [e] azuleno-1 -carboxílico como un sólido. 1 H R N (CDC13) : 2.32 (m, 2H) , 2.68 (t, 2H) , 2.87 (t, 2H) , 7.15 (t, 1H) , 7.27 (t, 1H) , 7.36 (t, 2H) , 7.68-7.77 (m, 3H) , 8.61 (d, 1H) , 13.3 (s, 1H) . RLEM: PM 304.35, encontrado: 305.06 (M+l).

EJEMPLO 2. PREPARACIÓN DE [ 1 - ( 3 -AZETIDIN- 1 - IL- PROPIL) - 1H-PIRAZOL-3-IL] -AMIDA DEL ÁCIDO DE 3 , 4 , 5 , 6 -TETRAHIDRO-2,3, 10-TRIAZABENZO [E] AZULENO- 1 -CARBOXÍLICO Etapa 5 b: 7.8 mi de t-BuLi 1.7 M en pentano se añade gota a gota bajo argón a una solución agitada de 1-bromo-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 , 3 , 10- triaza-benzo [e] azuleno (1.4 g) en 75 mi de THF anhidro a -78°C. Después de la adición, el dióxido de carbono seco se burbujeó en la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se deja calentar a la temperatura ambiente, se enfría con una solución de HCl 1N y se diluye con agua. La mezcla se basifica con NaOH 1N para un pH de 8-9, y después se extrae con EtOAc . La capa acuosa se acidifica entonces con HOAC a un pH de 4-5 y se extrae con CH2C12 ocho veces. Los extractos combinados se lavan con agua, se secan y se concentran para dar el ácido 3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 , 3 , 10-triaza-benzo [e] azulen- 1-carboxílico como un sólido color canela. 1 H RMN (DMSO) : 1.95 (m, 2H) , 2.96 (m, 2H) , 3.07 (t, 2H) , 7.45 (m, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 8.52 (d, 2H) . RLEM : PM 229.23, encontrado: 230.2 (M+l). Etapa 6: Una mezcla del ácido 3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2,3, 10-triaza-benzo [e] azulen-l-carboxílico (80 mg) , l-(3-azetidin- 1 - il -propil ) - lH-pirazol -3 - ilamina (68 mg) , EDCI (85 mg) y DMAP (55 mg) en 10 mi de 1 , 2 -dicloroetano se sometió a reflujo durante toda 1 anoche, se enfría y se diluye con CH2C12. La mezcla se lava con una solución de NaHC03 acuoso, agua, se seca en Na2S04 y se concentró bajo vacío. La purificación en una placa de gel de sílice, se eluye con 10% de MeOH en CH2C12 produce 12 mg de [l-(3-azetidin- 1 - il -propil )- lH-pirazol -3 - il ] -amida del ácido 3,4,5,6 - tetrahidro- 2 ,3,10 -triazabenzo [e] azulen- 1 -carboxílico como una espuma incolora. 1 H RMN (CDC13) : 2.01-2.31 (m, 6H) , 2.67-2.92 (m, 8H) , 3.63 (m, 2H) , 4.17 (t, 2H) , 6.65 (d, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 8.62 (d, 1H) , 14.13 (bs, 1H) . RLEM: PM 391.48, encontrado: 392.2 (M+l).

EJEMPLO 3. [6- (3 -DIETILAMINO-PROPOXI ) -PIRIDIN- 3 - IL] -AMIDA DEL ACIDO 4-OX0-4, 5, 6, 7 -TETRAHIDRO- 1H- INDAZOL- 3 -CARBOXILICO Una solución de 2 -ét iloxal ilciclohexan- 1 , 3 -diona (Síntesis, 1976, 722) (9.50 g, 45 mmol), monohidrato de hidrazina (2.2 mi, 45 mmol) y ácido acético (2.6 mi, 45 mmol) en etanol (100 mi) se agita a 22°C durante 6 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en ácido acético (100 mi) y se agita bajo nitrógeno a 120°C durante 3 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo resultante se disuelve en cloroformo (200 mi) , se trata con NaCl al 10% (100 mi) y se neutraliza con carbonato de sodio 1M . La capa orgánica se separa y el solvente se evapora para dar el éster etílico del ácido 4 -oxo-4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro- 1H-indazol-3 -carboxílico . 1 H RMN (CDC13) : t, J = 7.1 Hz, 3H) , 2.17 (quinteto, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.00 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 4.44 (q, J = 7.3 Hz, 2H) . PM 208.220; MS (M + H) + 209. Una solución de éster etílico del ácido 4-oxo-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (pureza al 90%, 1.84 g, 8.0 mmol) en metanol (20 mi) se trata con NaOH 10 N (4 mi) y se agita bajo nitrógeno a 60°C durante 90 minutos. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se disuelve en agua (30 mi) , se trata con salmuera (30 mi) y se vuelve ácida a un pH 2 con ácido clorhídrico concentrado para producir un precipitado blanco. La mezcla se enfría a 0°C. El precipitado se filtra, se lava con agua (5 mi) y se seca en un horno a vacío para dar el ácido 4 -oxo-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico. 1 H RM (DMS0-d6) : 2.18 (quinteto, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.95 (t, J= 6.2 Hz, 2H) . Una solución de ácido 4 -oxo-4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro- 1H-indazol -3 -carboxí lico (2.25 g, 12 mmol), clorhidrato de 1-(3 -dimetilaminopropil-3 -etilcarbodiimida (2.87 g, 15 mmol), DMAP (1.83 g, 15 mmol) y DMF (10 mi) en diclorometano (40 mi) se agita bajo nitrógeno a 20°C durante 2 horas. Se añade 6- (3 -dimetilamino-prpoxi) -piridin-3-ilamina (250 g, 11.2 mmol) . La mezcla se agita bajo nitrógeno a 40°C durante 24 horas; y después se vierte en NaCl al 10%, se trata con carbonato de sodio 1M a un pH 10, y se extrae con cloroformo 8100 mi) . La solución se concentra, se diluye con xilenos (100 mi) , y los volátiles se evaporan completamente bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice usando una mezcla de cloroformo- metanol-30% de hidróxido de amonio ( 90 : 9 : 1 , v/v/v) como un eluyente y el residuo se recristaliza a partir del acetato de etilo para dar [6- (3 -dietilamino-propoxi) -piridin-3- il] amida del ácido 4 -oxo-4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro- 1H- indazol - 3 - carboxílico. 1 H RMN (CD30D) : t, J = 7.1 Hz, 6H) , 1.97 (m, 2H) , 2.25 (quinteto, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.62 (q, J = 7.1 Hz, 4H) , 2.71 (m, 4 H) , 2.99 (t, J= 6.3 Hz, 2H) , 4.03 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 6.81 (dd, J = 8.9 y 0.5 Hz, 1H) , 8.12 (dd, J= 8.9 y 2.7 Hz, 1H) , 8.56 (dd, J = 2.7 y 0.5 Hz, 1H) : PM 385.471; MS (M - H) " 384.

EJEMPLO 4. [6- (3 -DIETILAMINO-PROPOXI ) -PIRIDIN- 3 - IL] -AMIDA DEL ACIDO 5, 7 -DIHIDRO - 6H- PIRAZOL [3,4-ff] QUINOLIN-9- CARBOXILICO Una mezcla de [ 6- ( 3 -dietilamino-propoxi ) -piridin-3 - il] - amida del ácido 4 -oxo-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3 - carboxílico (192 mg, 0.50 mmol) , 3 - (dimetilamino) -acroleína 0.15 mi (1.50 mmol), acetato de amonio (384 mg, 5.00 mmol) y ácido acético (2.0 mi) se agita bajo nitrógeno a 100°C durante 16 horas, se vierte en NaCl al 10% enfriado con hielo (20 mi) , se trata con NaOH 10 N para un pH 20 y se extrae con cloroformo (30 mi) . El extracto se concentra bajo presión reducida y el residuo se cromatografía en gel de sílice usando cloroformo-metanol-30% de hidróxido de amonio (90:9:1, v/v/v) como un eluyente para dar [6- (3-dietilamino-propoxi) - piridin-3-il] -amida del ácido 5 , 7 -dihidro- 6H-pirazol [3 , 4 - h] quinolino-9-carboxílico . 1 H RM (CDC13) : t, J = 7.1 Hz, 6H) , 1.96 (m, 2H) , 2.57 (quinteto, J = 7.1 Hz, 4H) , 2.65 (m, 2 H) , 3.10 (m, 4 H) , 4.33 (t, J = 6.3 Hz, 2 H) , 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 7.21 (dd, J = 7.7 y 4.9 Hz, 1 H) , 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 8.32 (dd, J = 8.9 y 2.7 Hz, 1 H) , 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 8.47 (dd, J = 4.9 y 1.1 Hz, 1 H) . PM 420.519; MS (M - H) ~ 419.

EJEMPLO 5. [6- ( 3 -DIETILAMINO-PROPOXI ) -PIRIDIN- 3 - IL] -AMIDA DEL ACIDO 5 , 7-DIHIDRO-6H-PIRAZOL [3 , 4-Jí] QUINOLIN-9- CARBOXILICO.

Una mezcla de [6 - ( 3 -dietilamino-propoxi ) -piridin- 3 -il] -amida del ácido 4 -oxo-4 , 5 , 6 , 7- tetrahidro- 1H- indazol -3 -carboxílico (192 mg, 0.50 mmol) , y tris (dimet ilamino) metano (181 mg, 1.25 mmol) se agita en un reactor de presión a 60°C durante 5 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se disuelve en etanol ( 5 mi) , se trata con acetato de formamidina (1.00 g, 9.6 mmol) , y se agita en un reactor de presión a 110°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vierte en NaCl al 10% (50 mi) , se trata con carbonato de sodio 1 M a un pH 11 y se extrae con cloroformo (40 mi) . El extracto se seca en carbonato de sodio y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se tritura con éter dietílico para dar [6- ( 3 -die ilamino-propoxi ) -piridin-3 - il] -amida del ácido 5 , 7-dihidro- 6H-pirazol [3 , 4 -h] quinazol in- 9 -carboxílico cristalino puro. 1H RMN (CD3OD) : t, J = 7.1 Hz, 6H) , 1.98 (m, 2H) , 2.61 (quinteto, J = 7.1 Hz, 4H) , 2.69 (m, 2 H) , 3.10 (m, 2 H) , 3.16 (m, 2 H) , 4.32 (t, J = 6.2 Hz, 2 H) , 6.84 (dd, J = 8.8 y 0.5 Hz, 1 H) , 8.17 (dd, J = 8.9 y 2.7 Hz, 1 H) , 8.51 (dd, J = 2.7 y 0.5 Hz, 1 H) , 8.65 (s, 1 H) , 9.09 (s, 1 H) . PM 421.507; MS (M + H) + 422.

EJEMPLO 6. [6- (3 -DIETILAMINO-PROPOXI) - PIRIDIN- 3 - I L] -AMIDA DEL ACIDO 2-metil-5, 7 -DIHIDRO- 6H- PIRAZOL [3 , 4-JÍ] QUINOLIN-9-CARBOXILICO.

Se usa un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 6, excepto que en la segunda etapa, el clorhidrato de acetamidina (0.80 g, 8.4 mmol) y el acetato de sodio (0.68 g, 8.2 mmol) se usaron en lugar de acetato de formamidina. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice usando cloroformo-metanol-30 hidróxido de amonio (95:4.5:0.5, v/v/v) como un eluyente . La recristalización del producto separado de la acetona dio [6 - (3 -dietilamino-propoxi) -piridin-3-il] amida del ácido 2 -metil - 5 , 7 -dihidro-6/í-pirazol [3 , 4 -h] quinazolin-9-carboxílico . 1H RMN (DMSO-d6) : t, J = 7.1 ??, 6H) , 1.80 (quinteto, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.43 (q, J = 7.1 Hz, 4 H) , 2.48 (m, 2 H) , 2.66 (s, 3 H) , 2.93 (m, 2 H) , 2.99 (m, 2 H) , 4.25 (t, J = 6.2 Hz, 2 H) , 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) , 8.06 (dd, m, 1 H) , 8.45 (m, 1 H) , 8.61 (s, 1 H) . PM 435.534; MS (M - H) + 434.

EJEMPLO 7. [6- ( 3 -DIETILAMINO- PROPOXI ) -PIRIDIN- 3 - IL] -AMIDA DEL ACIDO 2,4,5,6 -TETRAHIDRO- 1,2,6,7 -TETRAAZA-as - INDACENO-8-CARBOXILICO.

Un procedimiento análogo al usado en los ejemplos 6 y 7 se aplica excepto que en la segunda etapa, el acetato de hidrazina se usa en lugar de acetato de formamida. El producto crudo se tritura con éter dietílico para dar el [6- (3 -dietilamino-propoxi ) -piridin- 3 - il ] -amida del ácido 2,4,5, 6 -tetrahidro- 1 ,2,6, 7 - etraaza-as - indaceno- 8 -carboxílico. XH RMN (CD3OD) : t, J = 7.1 Hz, 6H) , 1.97 (m, 2 H) , 2.61 (quinteto, J = 7.1 Hz, 4 H) , 2.68 (m, 2 H) , 2.98 (m, 2 H) , 4.29 (t, J = 6.2 Hz , 2 H) , 6.81 (dd, J = 8.8 y 0.5 Hz, 1 H) , 7.47 (s, 1 H) , 8.20 (m, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) . P 409.496; MS (M - H) + 408.

EJEMPLO 8. PREPARACIONES DE COMPUESTOS DE SONDA RADIOETIQUETADA DE LA INVENCION Los compuestos de la invención se preparan como sondas radioetiquetadas al efectuar su síntesis usando precursores que comprenden al menos un átomo que es un radioisótopo. El radioisótopo se selecciona preferiblemente de al menos un carbono (preferiblemente 1C) , hidrógeno (preferiblemente 3H) , azufre (preferiblemente 35S) , o yodo (preferiblemente 12SI) . Tales sondas radioetiquetadas se sintetizan convenientemente por un proveedor de radioisótopos que se especializa en síntesis convencional de compuestos de sonda radioetiquetados . Tales proveedores incluyen Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS ; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St . Louis, MO; y Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA. Los compuestos de sonda etiquetada de tritio también se preparan convenientemente catalíticamente por medio de intercambio catalizado con platino en ácido acético tritiado, intercambio catalizado con ácido, en ácido trifluoroacético tritiado o intercambio catalizado heterogéneo con gas de tritio. Tales preparaciones también se efectúan convenientemente como un radioe iquetado a la medida por cualquiera de los proveedores enlistados en el párrafo precedente. Además, el tritio se puede introducir mediante el intercambio de halógeno con tritio con gas de tritio, reducción de enlaces insaturados con gas de tritio catalizado con un metal de transición, o reducción de cetonas, aldehidos e iminas usando borotrituros de sodio.

EJEMPLO 9 AUTORADIOGRAFIA DEL RECEPTOR. La autoradiografía del receptor (exploración del receptor) se lleva a cabo in vitro como se describe en Kuhar en las secciones 8.1.1 a 8.1.9 de Current protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons; New York, usando compuestos radioet iquetados de la invención preparados como se describe en el ejemplo precedente.

EJEMPLO 10. ENSAYO DE ENLACE Este ensayo es un ensayo estándar para la afinidad de enlace GABAA. La alta afinidad y alta selectividad de los compuestos de esta invención para el sitio de benzodiazepina del receptor GABAA se confirma usando el ensayo de enlace descrito en Thomas and Tallman (J". Bio. Chem. 1981; 156:9838-9842, y J. Neurosci . 1983; 3:433-440) . El tejido cortical de rata se disecta y se homogeneiza en 25 volúmenes (p/v) de amortiguador A (amortiguador Tris HC1 0.05 M, pH 7.4 a 4 °C) . El homogeneizado del tejido se centrífuga en frío (4°C) a 20,000 x g durante 20 minutos. El sobrenadante se decanta, el peletizado se vuelve a homogeneizar en el mismo volumen de la solución amortiguadora y se centrifuga nuevamente a 20,000 x g. El sobrenadante de etapa de centrifugación se decanta y el peletizado se almacena a -20°C durante toda la noche. El peletizado se lava entonces y se suspende nuevamente en 25 volúmenes de amortiguador A (peso original/vol) , se centrífuga a 20,000 x g y después el sobrenadante se decanta. Esta etapa de lavado se repite una vez. El peletizado se suspende otra vez finalmente en 50 volúmenes de solución amortiguadora A. Las incubaciones contienen 100 µ de homogenizado de tejido, 100 µ? de radioligando , (0.5 nM 3H-Rol5-1788 [3H-Flumazenil] , actividad específica 80_Ci/mmol), y el compuesto de prueba o control (ver abajo) , y se llevan hasta un volumen total de 500 µ? con Solución Amortiguadora A. Se efectúan las incubaciones durante 30 minutos a 4°C y luego se filtran rápidamente a través de filtros Whatman GFB para separar el ligando libre y enlazado. Los filtros se lavan dos veces con Solución Amortiguadora fresca A y se cuentan en un contador de cintilación líquida. El enlace no específico (control) se determina por desplazamiento de 3H Rol5-1788 con 10 µ? de Diazepan (Research Biochemicals International, Natick, MA) . Se recolectan los datos por triplicado, se promedian, y se calcula el porcentaje de inhibición del enlace específico total (enlace específico total = Total - no específico) para cada compuesto. Se puede obtener una curva de enlace de competición con hasta 11 puntos que abarcan el rango de concentración del compuesto desde 10"12M hasta 10"5M obtenido por curva por el método antes descrito para determinar el porcentaje de inhibición. Los valores Ki se calculan de acuerdo con la ecuación de Cheng-Prussof . Cuando se hacen pruebas usando este ensayo, los compuestos preferidos de la fórmula I muestran valores Ki menores a 1 uM, los compuestos más preferidos de la invención muestran valores K¿ de menos de 500 nM, particularmente, los compuestos preferidos muestran valores de menos de 100 nM. Los compuestos 11-32 muestran valores Ki de menos de 1 uM.

EJEMPLO 11. ELECTROFISIOLOGÍA Se puede usar el siguiente ensayo para determinar si un compuesto de la invención actúa como un agonista, un antagonista, o un agonista inverso en el sitio de benzodiazepina del receptor GABAA. Los ensayos se efectúan como se describen en White and Gurley (NeuroReport 6: 1313-1316, 1995) y White, Gurley, Hartnett, Stirling, and Gregory (Receptors and Channels 3: 1-5, 1995) con modificaciones. Los registros electrofisiologicos se efectúan usando una técnica de pinza de voltaje de dos electrodos en un potencial de retención de membrana de -70 mV. Se aislan enzimáticamente oocitos de Xenopus Laevis y se inyectan con un ARNc no poliadenilado mezclado en una relación de 4:1:4 para las subunidades a, ß y ?, respectivamente. De las nueve combinaciones de subunidades a, P y ? descritas en las publicaciones de White et al, las combinaciones preferidas son ?^ß^, a2ß3?2, a3ß3?2, Y a5ß3?2 · Preferiblemente todos los ARNc de la subunidad en cada combinación son clones humanos o todos son clones de ratas. La secuencia de cada una de estas subunidades clonadas está disponible del GENBANK, por ejemplo, x humano, número de acceso al GENBANK X14766, a2 humano, número de acceso al GENBANK A28100; a3 humano, número de acceso al GENBANK A28102; a5 humano, número de acceso al GENBANK A28104; ß2 humano, número de acceso al GENBANK N 021911; ß3 humano, número de acceso al GENBANK M82919 y número de acceso Z20136; ?2 humano, número de acceso al GENBANK X15376; ai de rata, número de acceso al GENBANK L08490, ot2 de rata, número de acceso al GENBANK L08491; a3 de rata, número de acceso al GENBANK L08492; oc5 de rata, número de acceso al GENBANK L08494; ß2 de rata, número de acceso al GENBANK X15467; ß3 de rata, número de acceso al GENBANK X15468; y ?2 de rata, número de acceso al GENBANK L08497. Para cada combinación de subunidad, se inyecta el mensaje suficiente para cada subunidad constituyente para suministrar amplitudes de corriente de >10 nA cuando se aplica 1 µ? de GABA. Los compuestos se evalúan contra una concentración GABA que evoca <10% de la corriente máxima evocable GABA (por ejemplo, 1µ?-9µ?) . Cada oocito está expuesto a concentraciones crecientes de un compuesto que se evalúa (compuesto de prueba) con objeto de evaluar una relación de concentración/efecto. La eficacia del compuesto de prueba se calcula como un cambio en porcentaje en amplitud de corriente: 100* ( ( Ic/I ) -1) , en donde Ic es la amplitud de corriente evocada por GABA observada en presencia del compuesto de prueba en I y la amplitud de corriente evocada por GABA observada en ausencia del compuesto de prueba. La especificidad de un compuesto de prueba para el sitio de benzodiazepina se determina después, de completar de la curva de efecto/concentración. Después de lavar los oocitos suficientemente para separar el compuesto de prueba previamente aplicado, el oocito se expone a GABA + 1 µ? Rol5-1788, seguido por exposición a GABA + 1 µ? Rol5-1788 + compuesto de prueba. El cambio en porcentaje debido a la adición de compuesto se calcula como se describe arriba. Cualquier cambio en porcentaje observado en presencia de R015-1788 se resta de los cambios en porcentaje en la amplitud de corriente observada en ausencia de 1 µ? R015-1788. Estos valores netos se usan para el cálculo de la eficacia promedio y los valores EC50 por métodos estándar. Para evaluar la eficacia de promedio y los valores EC50, los datos de concentración/efecto se promedian a través de las células y se ajustan a la ecuación logística. La invención, la forma y proceso para elaborar y usar esta, se describen ahora en términos exactos completos, claros, exactos y concisos que permiten a cualquier persona experta en el arte que se refiera, para elaborar y usar la misma. Se entenderá que lo anterior describe las modalidades preferidas de la presente invención y que las modificaciones pueden hacerse sin apartarse del espíritu o alcance de la presente invención, como se establece en las reivindicaciones. Para indicar y distinguir particularmente la reivindicación de la materia objeto con respecto a la invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta especificación . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones 1. Un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque E representa (CR^^k, en donde R1 y R2 son elegidos independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcoxi, mono- y di-alquilamino, y alcoxi; y k es 0, 1, 2, ó 3. G es ya sea oxígeno o NH; el grupo representa un anillo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido, parcialmente insaturado o aromático, que tienen de 5 hasta 7 átomos de anillo, en donde de 1 hasta 4 átomos de anillo se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, los átomos de anillo restantes son carbono, w Y y el enlace es un enlace sencillo, doble o aromático;
V es nitrógeno, carbono o CH; Y es carbono o CH; R5 y R6 pueden tomarse juntos para formar un grupo carbonilo; o R5 y R6 son elegidos independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi , haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, -COOH, amino, R10, -NH(R10), -N (Rio) (Rn) , -O(R10), -S02 H2, -SO2 H(R10), -S02N (R10) (Ru) , -NHCO(R10), -N (R10) CO (Ru) , - HC02(Rio) , -N(R10)CO2 (Ru) , -NHS02 (R10) , -N (R10) S02 (Ru) , S02NHCO (Rio) , -S02N (Rio) CO (Ru) , -CONHS02 (R10) , -CON ( 10) S02 (Ru) , -CONH2, -CO H(Rio) , -CON (R10) (Ru) , -C02 (R10) , -CO(R10) , -SO0-2 (Rio), los grupos arilo opcionalmente substituidos, y los grupos heteroarilo opcionalmente substituidos. R10 y R11 son elegidos independientemente de grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos, y los grupos (cicloalquil) alquilo, los grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos, y grupos (cicloalquil) alquilo consisten de 1 hasta 8 átomos de carbono, que contienen cero 0 uno o más enlaces dobles o triples, cada uno de los cuales 1 hasta 8 átomos de carbono pueden ser substituidos adicionalmente con uno o más substituyentes elegidos independientemente de los grupos hidroxi, oxo, halógeno, amino, mono o dialquilamino, ciano, nitro, alcoxi, -COOH, S02NH2, -S02NH (alquilo) , -S02N (alquilo) (alquilo) ,
NHCO (alquilo) , - (alquilo) CO (alquilo) , -NHC02 (alquilo) , N (alquilo) C02 (alquilo) , -NHS02 (alquilo) , (alquilo) S02 (alquilo) , -S02 (alquilo) CO (alquilo) , S02NHCO (alquilo) , -CO (alquilo) S02 (alquilo) , CONHSO2 (alquilo) , -CONH2, -CONH ( alquilo) , CON (alquilo) (alquilo) , -C02 (alquilo) , -CO (alquilo) , -S00-2 (alquilo), cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; Q es un arilo opcionalmente sustituido o grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; W es hidrógeno, oxigeno, NR7, azufre, o CR7R8 donde R7 y R8 son el mismo o diferente y representan hidrógeno, un alquilo de cadena lineal o ramificada, o CR7R8 representan un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; Z está ausente, hidrógeno, hidroxi, alcoxi de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo, cicloalquil (alcoxi ) , amino, mono o di-alquilamino, o NR12COR13 , donde R12 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o un alquilo de cadena lineal o ramificada, o R12 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo o Z es un grupo carbociclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; ^W^n y representan grupos metileno que pueden estar sustituidos con halógeno, ciano, nitro, amino, mono o dialquilamino, alquenilo, alquinilo, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo de cadena lineal o ramificada, o cicloalquilo; m es 0 , 1 , 2 , ó 3 ; y ? es 0 , 1 , 2 , ó 3; con la condición que cuando W sea hidrógeno, m sea 0 y esté ausente. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, caracterizado porque: E representa (CR^^k, en donde R1 y R2 son elegidos independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, (Ci-C6) alquilo, (C2-C6) alquenilo, (C2-C6) alquinilo, halo (Cx-C6) alquilo, halo (Ci-C6) alcoxi , mono y dialquil (C!-C6) amino y (Ci-C6) alcoxi ; K es 0 , 1 , 2 , o 3 ; el grupo es un grupo de la fórmula: que representa un anillo heterocíclico aromático, parcialmente insaturado o saturado seleccionado de tienilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridizinilo, piperidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo simétrico y no simétrico, pirrolilo, furanilo, diazenilo, triazenilo, 1 , 2 , 4-triazolona, 4,5-dihidroimidazolilo, y 1 , 4 , 5 , 6 -tetrahidropirimidinilo, en donde cada uno está opcionalmente substituido por cualquier nitrógeno disponible, que es capaz de formar un enlace, mediante RA y sustituido opcionalmente por cualquier carbono disponible mediante R3, R3' , y R4 en donde los enlacesijrrrY y v~Y pueden ser simples, dobles o aromáticos. U es nitrógeno, NRA, S, u O; V es nitrógeno, carbono o CH. Y es carbono o CH; RA se elige de hidrógeno, (Ci-C6) alquilo , arilo opcionalmente substituido, y grupos heteroarilo opcionalmente substituidos, los grupos heteroarilo tienen desde 1 hasta 3 anillos, 5 a 7 miembros de anillo en cada anillo y, en al menos uno de los anillos, de 1 a alrededor de 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; R3, R3' , y R4 son elegidos independientemente cada que se representan, y llevan las mismas definiciones como R5 y R6. R5 y R6 pueden tomarse juntos para formar un grupo carbonilo; o R5 y R6 se eligen independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, -COOH, amino, R10, -NH(R10) , -N(R10) (Ru) , -O (Rio) , -S02NH2, -SO2NH(R10) , -S02N(Rio) (Ru) , - HCO(Ri0) , -N (Rio) CO (Ru) , NHCO2(R10) , -N(Ri0)CO2 (Ru) , -NHS02 (R10) , -N (R10) S02 (Ru) , S02NHCO(Rio) , -SO2N(RI0)CO(Rn) -CONHS02 (Rio) , -CON (Rio) S02 (Ru) , -CONH2, -CONH(R10) , -CON (R10) (Rii) , -C02 (R10) , -CO(Ri0) , -SO0-2 (Rio) grupos arilo opcionalmente substituido, y heteroarilo opcionalmente substituido. Rio y Ru se eligen independientemente de grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos y grupos (cicloalquil) alquilo, los grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos y grupos (cicloalquil ) alquilo consisten de 1 hasta 8 átomos de carbono, y contienen cero o uno o más enlaces dobles o triples, cada uno de los cuales de 1 hasta 8 átomos de carbono puede ser sustituido además con uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo hidroxi, oxo, halógeno, amino, mono o dialquilamino, ciano, nitro, alcoxi, -COOH, -S02NH2, -S02N (d-C4alquilo)
S02N(Ci-C4alquilo) (Ci-C4alquilo) , -NHCO (Ci-C4alquilo) , -N(Ci-C4alquilo) CO (Ci-C4alquilo) , -NHC02 (C!-C4alquilo) , -N(Ci- C4alquilo) C02 (Ci-C4alquilo) , -NHS02 (Ci-C4alquilo) , -N(Ci- C4alquilo) S02 (Ci-C4alquilo) , -S02N (C!-C4alquilo) CO (Ci-C4alquilo) , -S02NHC0 (Ci-C4alquilo) , -CON (Ci-C4alquilo) S02 (Ci-C4alquilo) , -CONHS02 (d-C alquilo) , · -CONH2í -CONH(Ci- C4alquilo) , -CON (d-C4alq ilo) (Ci-C4alquilo) , -C02(Ci- C4alquilo) , -C0 (Ci-C4alquilo) , -SO0-2 (Ci-C4alquilo) , C3-C7cicloalquilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo, azetidinilo, pirrolidinilo , piperidinilo , piperazinilo, y morfolinilo; Q representa un grupo fenilo, naftilo, quinolinilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo simétrico o asimétrico, tiadiazolilo simétrico o asimétrico, triazolilo simétrico o asimétrico, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, diazenilo, triazenilo, o triazolopirazinilo , cada uno de los cuales puede ser substituido o no substituido con hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de i) y ii) en donde i) representa hidroxi , ciano, halógeno, nitro, amino, mono- o di- (Ci-C6) alquilamino, (C2-C6) alquenilo, (C2-C6) alquinilo, (Ci-C6) alcoxi , trifluorometilo, o trifluorometoxi ; ii) representa un (Ci-C6) alquilo de cadena lineal o ramificada, que contiene heteroátomos y está opcionalmente substituido con uno o más grupos carbocíclicos o heterocíclicos . es hidrógeno, oxígeno, NR7, azufre, o CR7R8 donde R7 y R8 son el mismo o diferente y representan hidrógeno, un (Cx- C6) alquilo de cadena lineal o ramificada, o CR7R8 representa un grupo C3-C7cicloalquilo; Z está ausente, hidrógeno, hidroxi, (Ci-C6) alcoxi de cadena lineal o ramificada,, (C3-C7) cicloalquilo, (C3-C7) cicloalquilo (C1-C3) alcoxi , amino, mono o di (Ci-C6) alquilamino , un carbociclico no-aromático, un grupo heterocíclico no-aromático, o NRi2COR13, donde R12 y Ri3 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o (Ci-C6) alquilo de cadena lineal o ramificada, o R12 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, o Z es un grupo fenilo, naftilo, quinolinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridizinilo, piperidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo simétrico o asimétrico, triazolilo simétrico o asimétrico, oxadiazolilo simétrico o asimétrico, pirrolilo, furanilo, pirimidinilo, diazenilo, triazenilo, 1, 2 , 4-triazolona, 4, 5-dihidroimidazolilo, o 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo; representan grupos metileno que pueden estar no sustituidos o sustituidos con halógeno, ciano, nitro, amino, mono o di- (CI-CÉ) alquilamino, (C2-Cg) alquenilo , (C2-C6) alquinilo, (Ci-C6) alcoxi , trifluorometilo , trifluorometoxi , (Ci-C6) alquilo de cadena lineal o ramificada, o (C3-C7) cicloalquilo; m es O , 1 , 2 , ó 3; y ? es O, 1, 2, ó 3 ; con la condición que cuando sea hidrógeno, m sea 0 y Z esté ausente. 3. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: R3, R3' , R4, R5, y R6 son elegidos independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, -COOH, (Ci-C4) alquilo, halo (Ci-C2) alquilo, halo (Ci-C2) alcoxi , mono- y di- (Cj.-C4) alquilamino, y Ci-C4alcoxi. 4. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es de la fórmula:
5. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque E representa (CR1R2)2 y R1 y R2 son independientemente hidrógeno o metilo.
6. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 y R2 son hidrógeno.
7. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque por R3, R3' , R4, R5, y Rs, se eligen independientemente de hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi .
8. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R3, R3 ' , R4, R5, y R6, son hidrógeno.
9. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Q se elige de fenilo, piridilo, pirimidinilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo e imidazolilo .
10. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque W es oxígeno, NH o CH2.
11. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Z es hidrógeno, hidroxi, (Ci-C6) alcoxi de cadena lineal o ramificada, (C3-C7) cicloalquilo, (C3-C7) cicloalquil (Ci-C3) alcoxi , amino, mono o di- (Ci-Ce) alquilamino, C3-C7cicloalquilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, o piperidinilo, o R12COR13 , donde R12 y R13 son el mismo o diferente y representan hidrógeno o (Ci-C3) alquilo de cadena lineal o ramificada, o R12 y R13 pueden unirse para formar un anillo heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, o Z es un grupo fenilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridizinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo simétrico o asimétrico, triazolilo simétrico o asimétrico, oxadiazolilo simétrico o asimétrico, pirrolilo, furanilo, pirimidinilo, diazenilo, o triazinilo .
12. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Z es hidrógeno, hidroxi, (Ci-C6) alcoxi de cadena lineal o ramificada, (C3-Ci) cicloalquilo, (C3-C7) cicloalquil (C1-C3) alcoxi , amino, mono o di- (C1-C6) alquilamino, C3-C7cicloalquilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, o piperidinilo .
13. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque E representa CF^R2 y R1 y R2 son independientemente hidrógeno o metilo.
14. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R1 y R2 son hidrógeno; y R3, R3' y R4 son elegidos independientemente de hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi.
15. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es de la fórmula:
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque E es CRR2 y R1 y R2 son independientemente hidrógeno o metilo.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque E es CH2; y R3, R3' y R4, R5, y Rs son elegidos independientemente de hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi .
18. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es de la fórmula
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque E es CR^'R2 y R1 y R2 son independientemente hidrógeno o metilo.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque E es CH2; RA es (Ci-Cs) alquilo, fenilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo o imidazolilo; y R4, R5, y R6 son elegidos independientemente de hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi .
21. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque E es CH2; R4, R5, y R6 son independientemente hidrógeno; y RA es metilo, etilo o piridilo.
22. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque E representa (CR1!^2) ., en donde R1 y R2 son elegidos independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalcoxi, mono y di -alquilamiho y alcoxi; k es 0, 1, 2, o 3; el grupo representa un anillo heterocíclico aromático, parcialmente insaturado o saturado opcionalmente sustituido, que tiene de 5 a 7 átomos de anillo, en donde a partir de 1 a 4 átomos de anillo se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre y los átomos de anillo restantes son carbono, y el enlace V Y es un enlace sencillo, doble o aromático; V es nitrógeno, carbono o CH; Y es carbono o CH; R5 y R6 pueden tomarse juntos para formar un grupo carbonilo; o R5 y R6 se eligen independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, COOH, amino, R10, - H(R10), -N( 10) (Ru) , -O(R10); -S02 H2, - SO2NH(R10) , -S02N(Rio) (Rii) , -NHCO(R10) , -N (Rio) CO (Rn) , NHC02(Rio) , -N(R10)CO2 (Rn) , - HS02 (R10) , -N (R10) S02 (Rn) , S02NHCO (R10) , -SO2N(R10)CO(R11) -CONHS02 (R10) , -CON (R10) S02 (RX1) , -CONH2, -CO H(R10) , -CON (R10) (Ru) , -CO2(R10) , -C0 (R10) , -SO0-2(Rio) # grupos arilo opcionalmente substituido, y heteroarilo opcionalmente substituido. Rio y Rii se eligen independientemente de grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos y grupos (cicloalquil) alquilo, dichos grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos y grupos (cicloalquil ) alquilo consisten de 1 hasta 8 átomos de carbono, y contienen cero o uno o más enlaces dobles o triples, cada uno de los cuales de 1 hasta 8 átomos de carbono puede ser sustituido además con uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo hidroxi, oxo, halógeno, amino, mono o dialquilamino, ciano, nitro, alcoxi, -COOH, -S02NH2, -S02NH (alquilo) S02NH (alquilo) (alquilo) , -NHCO (alquilo) , N (alquilo) CO (alquilo) , -NHC02 (alquilo) , N (alquilo) C02 (alquilo) , -NHS02 (alquilo) , N(alquilo) S02 (alquilo) , -S02 (alquilo) CO (alquilo) , S02NHCO (alquilo) , -CON (alquilo) S02 (alquilo) , C0NHS02 (alquilo) , -CONH2, -CONH (alquilo) , CO (alquilo) (alquilo) , -C02 (alquilo) , -CO (alquilo) , -SO0- 2 (alquilo) , cicloalquilo , arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; y R se elige de hidrógeno, metilo, etilo y bencilo.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque es:
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación que es : caracterizado porque: R3 se elige de hidrógeno, halógeno, amino, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi .
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es fenilamida del ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2 , , 10-triaza-benzo{e] azulen-l-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [1- (3-azetidin-l-il-propil) -1H-pirazol -3 - il] amida del ácido 3 , , 5 , 6-tetrahidro-2 , 3 , 10-triaza-benzo{e] azulen-l-carbox£lico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [6- (3 -dietilamino-propoxi) -piridin-3-il] -amida del ácido 4-oxo-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- ??-indazol -3 -carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [6- (3 -dietilamino-propoxi) -piridin-3-il] -amida del ácido 5, 7 -dihidro- 6H-pirazolo [3 , 4- ] quinolino-9-carboxílico , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [6- (3 -dietilamino-propoxi ) -piridin-3 -il] -amida del ácido 5 , 7-dihidro-6H-pirazolo [3 , 4-h] quinazolin-9-carboxílico , o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [6- (3-dietilamino-propoxi) -piridin-3-il] -amida del ácido 2-metil -5 , 7-dihidro-6H-pirazolo [3 , 4 -h] quinazolin-9-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es [6- (3 -dietilamino-propoxi} -piridin-3 -il] -amida del ácido 2 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-l , 2 , 6 , 7-tetraaza-as-indaceno-8-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
32. La composición farmacéutica caracterizada porque incluye un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, en combinación con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
33. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque la composición farmacéutica se formula como un fluido inyectable, un aerosol, una crema, un gel, una pildora, una cápsula, un jarabe o un parche transdermal.
34. Un método para el tratamiento de ansiedad, depresión, un trastorno del sueño, trastorno de déficit de atención, demencia de Alzheimer, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1.
35. El método para potenciar un efecto terapéutico de un agente del SNC, caracterizado porque comprende administrar a un paciente un agente del SNC y un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1.
36. El método para mejorar la memoria a corto plazo en un paciente, caracterizado porque comprende la etapa de administrar a un paciente, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1.
37. Un método para determinar la presencia o ausencia de los receptores GABAA en una muestra, caracterizado porque comprende : a) poner en contacto la muestra con un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, bajo condiciones que permiten enlazar el compuesto al receptor GABAA; y b) detectar un nivel del compuesto enlazado al receptor GABAA, y determinar así, la presencia o ausencia del receptor GABAA en la muestra.
38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el compuesto está radioetiquetado, y la etapa de detección comprende : (i) separar el compuesto no enlazado del compuesto enlazado; y (ii) detectar la presencia o ausencia del compuesto enlazado en la muestra.
39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la muestra es una sección del tejido.
40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el compuesto etiquetado o sal contiene una etiqueta radioactiva o una etiqueta directamente o indirectamente luminiscente.
41. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la muestra es una sección de tejido, y el compuesto o sal del compuesto etiquetado se detecta autoradiográficamente para generar un autoradiograma para cada una de al menos una muestra.
42. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque cada compuesto o sal etiquetados en la muestra se realiza observando los autoradiogramas y la comparación es una comparación de la densidad de exposición de los autoradiogramas.
43. Un método para alterar la actividad de transducción de señal del receptor GABAAÍ caracterizado porque comprende poner en contacto una célula que expresa al receptor GABAA con una solución que comprende un compuesto o sal, de conformidad con la reivindicación 1 en una cantidad suficiente para alterar detectablemente la electrofisiología de la célula, alterando así la actividad de transducción de señal del receptor GABAA.
44. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque la solución comprende un compuesto o sal de conformidad con al reivindicación 1 en una concentración suficiente par alterar detectablemente la conductancia de cloruro in vitro de un receptor GABAA de una célula que expresa al receptor GABAA.
45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la célula expresa recombinantemente un receptor GABAA heterólogo y la alteración de la electrofisiología de la célula se detecta mediante el registro intracelular o el registro de la técnica de pinzamiento zonal "patch clamp" .
46. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque la célula es una célula neuronal que está en contacto in vivo en un animal, la solución es un fluido corporal, y la alteración en la electrofisiología de la célula se detecta como un cambio reproducible en el comportamiento animal .
47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el animal es un humano, la célula es una célula del cerebro y el fluido es un fluido cerebroespinal.
48. Un método para alterar la actividad de transducción de señal de los receptores GABAA, caracterizado porque comprende poner en contacto las células que expresan al receptor GABAA con una solución que contiene un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 a una concentración suficiente para inhibir el enlace de R015-1788 in vitro a células que expresan un receptor GABAA de humano.
49. Un paquete caracterizado porque comprende una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32 en un recipiente que comprende además, al menos uno de: instrucciones para usar la composición para tratar un paciente que padece de un trastorno de ansiedad, instrucciones para usar la composición para tratar un paciente que padece de depresión, instrucciones para usar la composición para tratar un paciente que padece de un trastorno del sueño, instrucciones para usar la composición para tratar a un paciente que padece de un trastorno de hiperactividad y déficit de atención.
50. Un paquete que comprende una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32 en un recipiente y caracterizado porque comprende además, al menos uno de : instrucciones para usar la composición para tratar a un paciente que padece de demencia relacionada con el Alzheimer o instrucciones para usar la composición, para mejorar la memoria en el paciente.
51. El uso de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento.
52. El uso de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 para el tratamiento de la ansiedad, depresión, trastorno del sueño o trastorno de hiperactividad y déficit de atención.
53. El uso de un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 para mejorar la memoria.