CN118047797A

CN118047797A - 一种pan-KRAS抑制剂化合物

Info

Publication number: CN118047797A
Application number: CN202311860161.3A
Authority: CN
Inventors: 吕萌; 陈宇锋; 李非凡; 刘灿丰; 程万里; 陈凯旋; 武朋; 杨寒; 金超凡; 孙钊; 刘帅帅; 何南海; 俞智勇
Original assignee: Hangzhou Arnold Biomedical Technology Co ltd
Current assignee: Hangzhou Arnold Biomedical Technology Co ltd
Priority date: 2022-11-16
Filing date: 2023-11-15
Publication date: 2024-05-17
Also published as: CN118047798A; CN118047796A; WO2024104364A1; CN118047799A

Abstract

本发明涉及式(I)所示的pan‑KRAS抑制剂化合物以及包含所述化合物的药物组合物，以及式(I)化合物用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的用途。

Description

一种pan-KRAS抑制剂化合物

技术领域

本发明涉及一种化合物，具体地涉及一种高活性的pan-KRAS抑制剂及其用途。

背景技术

RAS是人类肿瘤中最常发生突变的基因之一，其突变发生在约30％的肿瘤患者中，其中KRAS约占RAS突变的85％。在88％的胰腺癌、50％的结直肠腺癌以及32％的肺腺癌中均存在KRAS的突变，靶向KRAS抑制剂的开发有重大的临床意义与价值。

KRAS是一种具有GTP酶活性的膜结合蛋白，其通过核苷酸交换，在GDP结合的非活性构象和GTP结合的活性构象之间循环，执行“分子开关”的功能。GTP结合状态下的KRAS能够激活下游包括RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT在内的多条信号通路，调控细胞生长、增殖、分化和凋亡等生命过程。

KRAS突变(比如G12C、G12D、G12V、G13D等)会影响GTP酶激活蛋白(GTPaseactivating proteins,GAPs)介导的GTP水解，使处于GTP结合的激活状态的KRAS增加，过度激活下游信号通路，最终导致肿瘤的发生和发展。然而，由于KRAS蛋白缺乏相应的、适合药物结合的疏水口袋，同时其与GTP和GDP的亲和力在皮摩尔级别(～20pM)，导致竞争性结合KRAS的抑制剂研发十分困难，在过去的几十年中，KRAS一直被认为是不可成药的靶点。

2021年5月，AMG510经FDA批准上市，用于治疗携带KRAS^G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，打破了KRAS“不可成药”的历史。但是，G12C突变仅占KRAS突变的一小部分，对于KRAS其它位点的突变，目前尚缺乏令人满意的有效的抑制剂化合物，有大量的临床需求尚未被满足，因此，研发有效的pan-KRAS抑制剂化合物，是现有技术中的需要。

发明内容

本发明提供一种pan-KRAS抑制剂。此类结构不同于现有的通过共价结合发挥作用的KRAS^G12C抑制剂，而是通过介导细胞内普遍存在的伴侣蛋白(如Cyclophilin A)与KRAS蛋白形成三元复合物来发挥作用。三元复合物的形成能够通过空间位阻阻断KRAS与其下游效应分子(如，RAF)的结合，抑制MAPK、PI3K-AKT信号通路的激活，进而抑制肿瘤的发生与发展，发挥治疗肿瘤等疾病的作用。

在一个方面，本发明提供一种具有式(I)或者式(II)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体：

其中：

R₁表示C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆亚烷基)-(C₃-C₈环烷基)、-(C₁-C₆亚烷基)-(4-8元杂环烷基)、-(C₁-C₆亚烷基)-ORa、-(C₁-C₆亚烷基)-SRa或者-(C₁-C₆亚烷基)-NRaRa’；

R₂表示卤素、氰基、C₁-C₆烷基、-(C₀-C₆亚烷基)-(C₃-C₈环烷基)、或者-(C₀-C₆亚烷基)-(4-8元杂环烷基)，其任选地可被0个、1个或者2个以下取代基取代：-ORa，-SRa或者-NRaRa’；

R₃表示氢、-O(C₀-C₆亚烷基)Ra、-S(C₀-C₆亚烷基)Ra、-N(C₀-C₆亚烷基)Ra(C₀-C₆亚烷基)R_a’，其任选地可被0个、1个或者2个选自以下取代基取代：-ORa、-SRa、或者NRaRa’；

Cy₁表示C₃-C₁₂环烷基或者4-12元杂环烷基；

R₄各自独立地表示氢、卤素、氧代、C₁-C₆烷基、-(C₀-C₆亚烷基)(C₃-C₆)环烷基、-(C₀-C₆亚烷基)(4-8元)杂环烷基、-(C₀-C₆亚烷基)ORa、-(C₀-C₆亚烷基)SRa、-(C₀-C₆亚烷基)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)CORa、-(C₀-C₆亚烷基)COORa、-(C₀-C₆亚烷基)CONRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)NRaCORa’、-(C₀-C₆亚烷基)OCONRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)NRaCONRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)SORa、-(C₀-C₆亚烷基)S(O)₂Ra、-(C₀-C₆亚烷基)NRaS(O)₂Ra’、-(C₀-C₆亚烷基)CN、-(C₀-C₆亚烷基)(C6-C10芳香基)或者-(C₀-C₆亚烷基)(5-12元杂芳基)；其中，Cy₁的两个C原子上的R₄连同与之相连的C原子以及所述两个C原子之间的原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自N、O或者S的杂原子；或者Cy₁同一个C原子上的两个R₄连同与之相连的C原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自N、O或者S的杂原子；

R₅、R₅’各自独立地表示氢、卤素、C₁-C₆烷基、-(C₀-C₆亚烷基)(C₃-C₈)环烷基或者-(C₀-C₆亚烷基)CN；

Cy_x表示由m个R₆任意取代的Cy₂；

Cy₂选自C₆-C₁₂芳香基、5-12元杂芳基或者氧代的饱和或者部分饱和5-12元杂环基，所述C₆-C₁₂芳香基、5-12元杂芳基或者5-12元杂环烷基可以是单环或者多环稠环；

R₆各自独立地选自：氢、卤素、氧代，C₁-C₆烷基、-(C₀-C₆亚烷基)(C₃-C₈环烷基)、-(C₀-C₆亚烷基)(4-8元杂环烷基)、-(C₀-C₆)亚烷基CN、-(C₀-C₆亚烷基)C(O)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)NRaC(O)Ra’、-(C₀-C₆亚烷基)C(O)Ra、-(C₀-C₆亚烷基)C(O)ORa、-(C₀-C₆亚烷基)OC(O)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)NRaC(O)ORa’、-(C₀-C₆亚烷基)NRaC(O)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)S(O)₂Ra、-P(O)RaRa’、或者被0个、1个或者2个任意取代的-(C₀-C₆亚烷基)ORa、-(C₀-C₆亚烷基)SRa、-(C₀-C₆亚烷基)NRaRa’，或者Cy₂上相邻两个环原子上的两个R₆可以与所述两个环原子形成环，该环上任选地可含有0、1、2、3或者4个选自N、O、S的杂原子，并且任选地，所述环上可含有0、1、2或者3个不饱和键；

L表示-(C₀-C₆)亚烷基-、-(C₀-C₃)亚烷基-O-(C₀-C₃)亚烷基-、-(C₀-C₃)亚烷基-S-(C₀-C₃)亚烷基-、或者-(C₀-C₃)亚烷基-NRa-(C₀-C₃)亚烷基-；其中，所述-(C₀-C₆)亚烷基-或者-(C₀-C₃)亚烷基任选地可被0个、1个、2个或者3个C₁-C₃烷基取代，或者在同一个C原子上的两个C₁-C₃烷基取代基可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自N、O或者S的杂原子；

Cy₃选自C₃-C₁₂环烷基或者4-12元杂环烷基；

R₇各自独立地选自：氢、卤素、氧代，C₁-C₆烷基、-(C₀-C₆亚烷基)(C₃-C₈环烷基)、-(C₀-C₆亚烷基)(4-8元杂环烷基)、-(C₀-C₆)亚烷基CN、-(C₀-C₆亚烷基)ORa、-(C₀-C₆亚烷基)SRa、-(C₀-C₆亚烷基)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)C(O)Ra、-(C₀-C₆亚烷基)C(O)ORa、-(C₀-C₆亚烷基)OC(O)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)NRaC(O)ORa’、-(C₀-C₆亚烷基)NRaC(O)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)C(O)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)S(O)₂Ra、-(C₀-C₆亚烷基)S(O)(NH)Ra；或者Cy₃上同一个C原子上的两个R₇可以形成螺环，该环上任选地可含有0、1、2、3或者4个选自N、O、S的杂原子；或者Cy₃上相邻两个环原子上的两个R₇可以与所述两个环原子形成并环，该环上任选地可含有0、1、2、3或者4个选自N、O、S的杂原子；或者Cy₃上不相邻两个环原子上的两个R₇可以与所述两个环原子形成桥环，该环上任选地可含有0、1、2、3或者4个选自N、O、S的杂原子；并且任选地，所述螺环、并环或者桥环上可含有0、1、2或者3个不饱和键；

或者R₆与R₇可以连同L形成4-8元环，该环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自N、O、S的杂原子；

其中，p表示0、1、2、3或者4；

q表示0、1或者2；

m、n各自独立地表示0、1、2、3或者4；

Ra、Ra’各自独立地表示氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、4-8元杂环烷基；其中，当Ra、Ra’连接于同一个N原子时，所述Ra和Ra’与共同相连的N原子可以形成4-8元环，所述4-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自N、O或者S的杂原子；

所述烷基、环烷基、杂环烷基、亚烷基各自独立地可被0、1、2、3、4、5或者6个卤素原子取代。

在一些实施方式中，R₁表示C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆亚烷基)-(C₃-C₈环烷基)或者-(C₁-C₆亚烷基)-(4-8元杂环烷基)；优选地，R₁表示C₁-C₆烷基；更优选地，R₁表示C₁-C₃烷基。

在一些实施方式中，R₂表示C₁-C₆烷基，其任选地可被0个、1个或者2个-ORa取代基取代；优选地，R₂表示再优选地，R₂表示/>更优选地，R₂表示/>其中，*表示R₂连接到式(I)中与之相连部位的位点。

在一些实施方式中，R₃表示氢或者-O(C₁-C₆)烷基、-O(C₀-C₆亚烷基)(C₃-C₈)环烷基、-O(C₀-C₆亚烷基)(4-8元)杂环烷基，其任选地可被0个或1个选自以下的取代基取代：ORa、-SRa、或者NRaRa’。

在一些实施方式中，Cy₁表示C₃-C₈环烷基或者4-8元杂环烷基。

在一些实施方式中，R₄各自独立地表示氢、卤素、C₁-C₆烷基、-(C₀-C₆亚烷基)ORa、-(C₀-C₆亚烷基)SRa、-(C₀-C₆亚烷基)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)CONRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)NRaCORa’、-(C₀-C₆亚烷基)OCONRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)CN、-(C₀-C₆亚烷基)(5-12元杂芳基)，或者Cy₁的两个C原子上的R₄连同与之相连的C原子以及所述两个C原子之间的原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自N、O或者S的杂原子；或者Cy₁同一个C原子上的两个R₄连同与之相连的C原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自N、O或者S的杂原子。

在一些实施方式中，R₄各自独立地表示氢、卤素、C₁-C₆烷基、-(C₀-C₆亚烷基)CONRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)(5-12元杂芳基)，或者Cy₁的两个C原子上的R₄连同与之相连的C原子以及所述两个C原子之间的原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自N、O或者S的杂原子；或者Cy₁同一个C原子上的两个R₄连同与之相连的C原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自N、O或者S的杂原子。

在一些实施方式中，R₅、R₅’各自独立地表示氢或者C₁-C₆烷基；更优选地，R₅、R₅’各自独立地表示氢或者甲基。

在一些实施方式中，Cy₂选自苯环、5-6元杂芳环或者氧代的饱和或者部分饱和5-6元杂环基；其中，所述5-6元杂环基优选含有N原子。

在一些实施方式中，当Cy₂表示六元环时，Cy₂选自：

在一些实施方式中，R₆各自独立地选自：氢、卤素、氧代，C₁-C₆烷基、-(C₀-C₆亚烷基)(C₃-C₈环烷基)、-(C₀-C₆)亚烷基CN、-(C₀-C₆亚烷基)(4-8元杂环烷基)、-(C₀-C₆亚烷基)C(O)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)NRaC(O)Ra’、-(C₀-C₆亚烷基)S(O)₂Ra或者-P(O)RaRa’、或者被0个、1个或者2个任意取代的-(C₀-C₆亚烷基)ORa、-(C₀-C₆亚烷基)SRa、-(C₀-C₆亚烷基)NRaRa’，或者如权利要求1所述，Cy₂上相邻两个环原子上的两个R₆可以与所述两个环原子形成环，该环上任选地可含有0、1、2、3或者4个选自N、O、S的杂原子，并且该环上任选地可含有0、1、2或者3个不饱和键；当两个R₆形成含有不饱和键的环时，优选地，该环为芳香杂环。

在一些实施方式中，L表示-(C₀-C₃)亚烷基-，其任选地可被0个、1个、2个或者3个C₁-C₃烷基取代，或者在同一个C原子上的两个C₁-C₃烷基取代基可以形成3-4元环。

在一些实施方式中，L表示-(C₀-C₁)亚烷基-O-(C₀-C₁)亚烷基-、-(C₀-C₁)亚烷基-S-(C₀-C₁)亚烷基-、或者-(C₀-C₁)亚烷基-NRa-(C₀-C₁)亚烷基-，其中，所述C₁亚烷基任选地可被0个、1个或者2个C₁-C₃烷基取代，或者在同一个C原子上的两个C₁-C₃烷基取代基可以形成3-4元环；更优选地，L表示-O-、-S-或者-NRa-。

在一些实施方式中，Cy₃为4-12元杂环烷基，且Cy₃可以是螺环、桥环、并环，并且当所述环中含有S或者P原子时，任选地所述S或者P原子可被氧化为-S(O)₂-、-S(O)(NRa)-或者-P(O)Ra-。

在一些实施方式中，R₇各自独立地选自：氢、卤素、氧代，C₁-C₆烷基、-(C₀-C₆亚烷基)(4-8元杂环烷基)、-(C₀-C₆)亚烷基CN、-(C₀-C₆亚烷基)ORa、-(C₀-C₆亚烷基)SRa、-(C₀-C₆亚烷基)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)C(O)Ra、-(C₀-C₆亚烷基)OC(O)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)NRaC(O)ORa’、-(C₀-C₆亚烷基)NRaC(O)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)C(O)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)S(O)₂Ra、-(C₀-C₆亚烷基)S(O)(NH)Ra；或者如权利要求1所述，两个R₇可以形成螺环、桥环或者并环，该环上任选地可含有0、1、2、3或者4个选自N、O、S的杂原子，并且该环上任选地可含有0、1、2或者3个不饱和键；当两个R’形成含有不饱和键的环时，优选地，该环为芳香杂环。

在一些实施方式中，当q为0时，R₆之一至少含有一个氨基，优选二级胺或者三级胺，更优选三级胺。

在一些实施方式中，p优选0、1或者2；或者q优选0或者1；或者m、n各自独立地优选0、1或者2。

在一些实施方式中，包括至少一个二级胺或者三级胺；优选地，包括至少一个三级胺；其中，*表示/>连接到式(I)中与之相连部位的位点。

在一些实施方式中，式(I)中-Cy₁-(R₄)p的结构选自以下：

其中，*表示-Cy₁-(R₄)p连接到式(I)中与之相连部位的位点。

在一些实施方式中，式(I)中的结构选自以下：

其中，*表示连接到式(I)中与之相连部位的位点。在一些实施方式中，式(I)化合物具有式(II)结构：

在一些实施方式中，式(I)化合物具有式(III)结构，更优选为式(IV)结构：

在另一个方面，本发明提供了具有如下结构的化合物：

/>

在又一个方面，本发明提供了包括前述化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体的药物组合物。

在另一个方面，本发明提供了前述化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体或者药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物中的用途。

在又一个方面，本发明提供了一种预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的前述化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体和/或药物组合物。

特别注意的是，在本文中，当提及式(I)、式(II)、式(III)式(IV)结构的“化合物”时，一般地还涵盖其立体异构体、非对映异构体、对映异构体、外消旋混合物和同位素衍生物。

本领域技术人员公知，一种化合物的盐、溶剂合物、水合物是化合物的替代性存在形式，它们都可以在一定条件下转化为所述化合物，因此，特别注意的是在本文中当提到式(I)、式(II)、式(III)式(IV)结构的化合物时，一般地还包括它的可药用盐，进而还包括其溶剂合物和水合物。

相似地，在本文中当提到一种化合物时，一般地还包括其前药、代谢产物和氮氧化物。

本发明所述的可药用盐可使用例如以下的无机酸或有机酸而形成：“可药用盐”是指这样的盐，在合理的医学判断范围内，其适用于接触人和较低等动物的组织，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，称得上合理的受益/风险比。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐，如下概述。例如，游离碱功能可以与合适的酸反应。可药用的无机酸加成盐的示例是氨基与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如，醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用现有技术中的其他方法如离子交换形成的盐。其他可药用盐包括己二酸盐、海藻酸钠、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、hernisulfate、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等的盐。其他可药用盐包括(适当时)无毒铵盐、季铵盐和用反离子形成的胺阳离子，例如，卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。

本发明的可药用盐可通过常规方法制备，例如通过将本发明的化合物溶解于与水可混溶的有机溶剂(例如丙酮、甲醇、乙醇和乙腈)，向其中添加过量的有机酸或无机酸水溶液，以使得盐从所得混合物中沉淀，从中除去溶剂和剩余的游离酸，然后分离所沉淀的盐。

本发明所述的前体或代谢物可以本领域公知的前体或代谢物，只要所述的前体或代谢物通过体内代谢转化形成化合物即可。例如“前药”是指本发明化合物的那些前药，在合理的医学判断范围内，其适用于接触人和更低等动物的组织，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，称得上合理的受益/风险比并且对其预期用途有效。术语“前药”是指在体内迅速经转化产生上述式的母体化合物的化合物，例如通过在体内代谢，或本发明化合物的N-去甲基化。

本发明所述的“溶剂合物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。

本发明所述的“立体异构”分为构象异构和构型异构，构型异构还可分为顺反异构和旋光异构(即光学异构)，构象异构是指具有一定构型的有机物分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲而使得分子各原子或原子团在空间产生不同的排列方式的一种立体异构现象，常见的有烷烃和环烷烃类化合物的结构，如环己烷结构中出现的椅式构象和船式构象。“立体异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，每个不对称中心会产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。所有式(I)至式(IV)化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。

本发明的“同位素衍生物”是指在本文中化合物被同位素标记的分子。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素，²H和³H；碳同位素：¹¹C,¹³C和¹⁴C；氯同位素：³⁵Cl和³⁷Cl；氟同位素：¹⁸F；碘同位素：¹²³I和¹²⁵I；氮同位素：¹³N和¹⁵N；氧同位素：¹⁵O,¹⁷O和¹⁸O和硫同位素³⁵S。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是氘³H和碳¹³C，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢(²H)，的取代能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目而提供疗效优势的。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术象合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。

本发明还提供了本发明化合物在制备用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物中的用途。

此外，本发明提供了用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、注意力相关疾病或免疫介导性疾病的药物组合物，其包含本发明化合物作为活性成分。所述药物组合物可任选地包含可药用的载体。

此外，本发明提供了一种预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、注意力相关疾病或免疫介导性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用本发明化合物。

炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介导性疾病的代表性实例可包括但不限于，关节炎、类风湿性关节炎、脊柱关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、其他关节炎性病症、狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤相关疾病、银屑病、湿疹、皮炎、过敏性皮肤炎、疼痛、肺病、肺部炎症、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺结节病、慢性肺部炎症性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、心肌缺血再灌注损伤、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、哮喘、干燥综合征、自身免疫甲状腺疾病、荨麻疹(风疹)、多发性硬化、硬皮症、器官移植排斥、异种移植、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、帕金森病、阿尔兹海默病、糖尿病相关疾病、炎症、盆腔炎性疾病、过敏性鼻炎、过敏性支气管炎、过敏性鼻窦炎、白血病、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、骨髓瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、毛细胞白血病、何杰金氏病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。

癌症或肿瘤的代表性实例可包括但不限于，皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、神经细胞瘤、直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉性癌、遗传性非息肉性结直肠癌、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素瘤、脑肿瘤诸如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、成人T细胞白血病淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤或浆细胞瘤。

当将本发明化合物或其可药用盐与另外的用于治疗癌症或肿瘤的抗癌剂或免疫检查点抑制剂组合施用时，本发明化合物或其可药用盐可提供增强的抗癌作用。

用于治疗癌症或肿瘤的抗癌剂的代表性实例可包括但不限于细胞信号转导抑制剂、苯丁酸氮芥、美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲佐菌素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、达卡巴嗪、替莫唑胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、巯基嘌呤、氟达拉滨、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西紫杉醇、拓扑替康、伊立替康、依托泊苷、曲贝替定、更生霉素、多柔比星、表柔比星、道诺霉素、米托蒽醌、博来霉素、丝裂霉素C、伊沙匹隆、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林类似物、甲地孕酮、强的松、地塞米松、甲泼尼龙、沙利度胺、干扰素α、亚叶酸钙、西罗莫司、西罗莫司脂化物、依维莫司、阿法替尼、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼、阿西替尼、硼替佐米、波舒替尼、布立尼布、卡博替尼、西地尼布、crenolanib、克卓替尼、达拉菲尼、达可替尼、达努塞替、达沙替尼、多维替尼、厄洛替尼、foretinib、ganetespib、吉非替尼、依鲁替尼、埃克替尼、伊马替尼、iniparib、拉帕替尼、lenvatinib、linifanib、linsitinib、马赛替尼、momelotinib、莫替沙尼、来那替尼、尼罗替尼、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼、pictilisib、普纳替尼、quizartinib、瑞格菲尼、rigosertib、rucaparib、鲁索利替尼、塞卡替尼、saridegib、索拉非尼、舒尼替尼、替拉替尼、tivantinib、替沃扎尼、托法替尼、曲美替尼、凡德他尼、维利帕尼、威罗菲尼、维莫德吉、volasertib、阿仑单抗、贝伐单抗、贝伦妥单抗维多汀、卡妥索单抗、西妥昔单抗、地诺单抗、吉妥珠单抗、伊匹单抗、尼妥珠单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、PI3K抑制剂、CSF1R抑制剂、A2A和/或A2B受体拮抗剂、IDO抑制剂、抗PD-1抗体、抗PD-L₁抗体、LAG3抗体、TIM-3抗体及抗CTLA-4抗体，或其任意组合。

当将本发明化合物或其可药用盐与另外的用于治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介导性疾病的治疗剂组合施用时，本发明化合物或其可药用盐可提供增强的治疗作用。

用于治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病和免疫介导性疾病的治疗剂的代表性实例可包括但不限于，甾体药物(例如，强的松、氢化波尼松、甲基氢化波尼松、可的松、羟基可的松、倍他米松、地塞米松等)、甲氨蝶呤、来氟米特、抗TNFα剂(例如，依那西普、英夫利昔单抗、阿达利单抗等)、钙调神经磷酸酶抑制剂(例如，他克莫司、吡美莫司等)和抗组胺药(例如，苯海拉明、羟嗪、氯雷他定、依巴斯汀、酮替芬、西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定等)，并且选自其中的至少一种或多种治疗剂可包含于本发明药物组合物中。

本发明描述示例性实施方案的过程中，本发明的其它特征将变得显而易见，给出所述实施方案用于说明本发明而不意欲成为其限制，以下实施例使用本发明所公开的方法制备、分离和表征。

可以用有机合成领域的技术人员已知的多种方式来制备本发明的化合物，可使用下述方法以及有机合成化学领域中已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本发明化合物。优选方法包括但不限于下文所述的这些。在适用于所使用试剂盒材料和适用于所实现转变的溶剂或溶剂混合物中实施反应。有机合成领域的技术人员将理解，分子上存在的官能性与所提出的转变一致。这有时需要加以判断改变合成步骤的顺序或原料以获得期望的本发明化合物。

具体实施方式

如果无另外说明，用于本发明申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。如果无另外说明，使用质谱、核磁、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理的常规方法。在本申请中，如果无另外说明，使用“或”或“和”指“和/或”。

在说明书和权利要求书中，给定化学式或名称应涵盖其所有立体异构体和光学异构体及其中存在上述异构体的外消旋体。除非另外指明，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均在本发明范围内。所述化合物中还可存在C＝C双键、C＝N双键、环系统等的多种几何异构体，且所有上述稳定异构体均涵盖于本发明内。本发明描述了本发明化合物的顺式-和反式-(或E-和Z-)几何异构体，且其可分离成异构体的混合物或分开的异构体形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。用于制备本发明化合物和其中制备的中间体的所有方法均视为本发明的部分。在制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常规方法(例如通过色谱或分段结晶)进行分离。取决于方法条件，以游离(中性)或盐形式获得本发明的终产物。这些终产物的游离形式和盐均在本发明的范围内。如果需要的话，则可将化合物的一种形式转化成另一种形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一种盐；可将本发明异构体化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明化合物、其游离形式和盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置到分子的其它部分上且由此分子的原子之间的化学键发生重排。应当理解的是，可存在的所有互变异构体形式均包括在本发明内。

本发明中当所列连接基团没有指明其连接方向时，其连接方向是任意的，例如中的L为-C(O)NH-，此时-C(O)NH-既可以按照以从左到右的读取顺序连接苯基和环己基构成/>也可以按照以从左到右相反的读取顺序连接苯基和环己基构成/>所述连接基团和被连接基团的组合只有在这样的会产生稳定化合物的情况下才是被允许的。本发明的一些优选方案中按照以从左到右的读取顺序。

除非另有定义，本发明的取代基的定义是各自独立而非互相关联的，例如(列举而非穷举),在一个方面，对于取代基中R^a(或者R^a’)而言，其在不同的取代基的定义中是各自独立的。具体而言，对于R^a(或者R^a’)在一种取代基中选择一种定义时，并不意味着该R^a(或者R^a’)在其他取代基中都具有该相同的定义。更具体而言，例如(仅列举非穷举)对于NR^aR^a’中，当R^a(或者R^a’)的定义选自氢时，其并不意味着在-C(O)-NR^aR^a’中，R^a(或者R^a’)必然为氢。在另一个方面，当某一个取代基中存在多于一个R^a(或者R^a’)时，这些R^a(或者R^a’)也是各自独立的。例如，在取代基-(CR^aR^a’)_m-O-(CR^aR^a’)_n-中，在m+n大于等于2的情况下，其中的m+n个R^a(或者R^a’)是各自独立的，它们可以具有相同或者不同的含义。

除非另有定义，否则当取代基被标注为“任选取代的”时，所述取代基选自例如以下取代基，诸如烷基、环烷基、芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳基氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的氨基(其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代的烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰基氨基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、氨基磺酰基例如-SO₂NH₂、取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基例如-CONH₂、取代的氨基甲酰基例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基或在氮上具有两个选自烷基、芳基或芳基烷基的取代基的情况、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、杂环基，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基等和取代的杂环基。

本文使用的术语“烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基团。例如，“C₁-C₆烷基”表示具有1个至6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。烷基可以是非取代的或取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，所述取代基优选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个。在本文中，烷基优选为具有1至6个、更优选具有1至4个碳原子的烷基。

本文使用的术语“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链、直链、包含或者不包含环状烷基的饱和脂族烃基，其为从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基。例如，“C₀-C₆亚烷基”表示具有0个(即键)、1个、2个、3个、4个、5个或者6个碳原子的亚烷基。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、亚丙基(例如-(CH₂)₃-、-(CHCH₃)CH₂-、-(CHCH₂CH)-)、亚丁基(例如-(CH₂)₄-、-CH₂CH(CH₂CH₃)-、-CH₂(CHCH₂CH)-等)、亚戊基(例如-(CH₂)₅-、-CH₂CH(CH(CH₃)₂)-、-CH₂(CHCH₂CH)CH₂-等)、亚己基(例如-(CH₂)₆-、-CH₂CH₂CH(CH(CH₃)₂)-、-CH₂(CHCH(CH₃)CH)CH₂-等。在本文中，亚烷基优选为具有0-6个、0-4个、0-3个、1-6个、1-4个、1-3个碳原子的亚烷基。在本文中，亚烷基优选不包含环状烷基的亚烷基。

术语“环烷基”是指单环、多环或者支化的环状烷基。例如，C₃-C₁₂的环状烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰烷基。支化环烷基诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。多环例如二环和三环的环状烷基包括桥环、螺环或稠环的环烷基。环烷基可以是非取代的或取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，所述取代基优选自卤素、羟基、氨基、氰基、氧代、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个。在发明中，环烷基优选C₃-C₁₂环烷基，更优选C₃-C₈环烷基。

类似地，术语“杂环烷基”是指环烷基环状结构上的至少一个碳原子被一个选自N、O、S和P的杂原子所替代的元环状结构。其中N原子可任选地被季铵化，N和S原子可任选地被氧化(即NO、SO和SO₂)。其包括单环杂环、双环杂环和三环杂环体系，其中双环杂环和三环杂环体系包括螺环杂环、并环杂环和桥环杂环。杂环烷基可以是非取代的或取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，所述取代基优选自卤素、羟基、氨基、氰基、氧代、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个。在本发明中，杂环烷基优选4-12元杂环烷基，更优选4-8元杂环烷基。

本发明中，术语“并环”指的是由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的多环基团。

本发明中，术语“桥环”指的是系统中两个环共用两个以上环原子的多环基团。

本发明中，术语“螺环”指的是单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团。

术语“烯基”表示含一个或多个双键且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链的烃基。例如，“C2-C6烯基”含有两个至六个碳原子。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。在本文中，烯基优选C₂-C₆烯基。

术语“环烯基”是指单环或二环的环状烯基。单环的环状烯基指C₃-C₈的环状烯基，包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和降莰烯基。支化环烯基诸如1-甲基环丙烯基和2-甲基环丙烯基包括在“环烯基”的定义中。二环的环状烯基包括桥环、螺环或稠环的环状烯基。

术语“炔基”表示含一个或多个三键且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链的烃基。例如，“C₂-C₆炔基”含有两个至六个碳原子。代表性炔基包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。在本文中，炔基优选C₂-C₆炔基。

术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C₁-C₆烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。在本文中，烷氧基优选为具有1至6个、更优选具有1至4个碳原子的烷氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥连接的如上文所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。烷氧基可以是非取代的或取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，所述取代基优选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

术语“羰基”是指由碳和氧两种原子通过双键连接而成的有机官能团(C＝O)。

术语“芳基”，单独或作为较大部分诸如“芳烷基”、“芳基烷氧基”或“芳基氧基烷基”的部分，是指具有总计5至12个环成员的单环、二环或三环的环系统，其中所述系统中的至少一个环为芳族的且其中所述系统中的每个环含有3至7个环成员。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环系统，其包括但不限于苯基、联苯基、茚满基、1-萘基、2-萘基和四氢萘基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指连接至芳基环的烷基残基，其非限制性实例包括苄基、苯乙基等。稠合的芳基可在环烷基环或芳族环的合适位置上连接至另一基团。从环系统中画出的虚线表明键可连接至任意合适的环原子。芳基可以是非取代的或取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，所述取代基优选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个。

当使用术语“杂环”时，其意指完全饱和的、部分饱和的以及完全不饱和的含杂原子的环状结构，包括杂芳环。

术语“杂芳基”意指稳定的5元、6元、或7元芳香单环或芳香二环或7元、8元、9元、10元、11元、12元芳香多环杂环，其为完全不饱和的或部分不饱和，且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子；其包括环烷或者杂环烷与苯环等芳香环或者吡啶等杂芳环稠合的结构，该结构作为取代基的位点可以位于环烷、杂环烷、芳香环或者杂芳环上。氮和硫杂原子可任选地被氧化。氮原子为取代的或未取代的(即N或NR，其中R为H或如果被定义，则为另一取代基)。杂环可在得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的杂环基可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选地被季铵化。优选地，当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中S和O原子的总数不大于1。杂芳基可以是非取代的或取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，所述取代基优选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个。芳杂基的实施例包括但不限于氮杂环丁基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基、羟吲哚基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。术语“杂芳基”还可以包括由上述所定义的“芳基”与单环“杂芳基”所形成的联芳基结构，例如但不限于“-苯基联吡啶基-”、“-苯基联嘧啶基”、“-吡啶基联苯基”、“-吡啶基联嘧啶基-”、“-嘧啶基联苯基-”；其中本发明还包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。

本文中所用的术语“取代”意指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是维持正常化合价且所述取代得到稳定的化合物。本文所用的环双键为在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。

本公开内容中，一个或更多个卤素可以各自独立地选自氟、氯、溴和碘。

“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”/“卤代亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个卤素的支链和直链饱和烷基/亚烷基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括意欲包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个氟原子的支链和直链饱和脂族烃基团的“氟烷基”。“卤代环烷基”/“卤代杂环烷基”意欲包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个卤素的环烷基/杂环烷基。本发明中，卤素原子优选为氟或者氯，更优选为氟。

“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示具有指定数量碳原子的经氧桥连接的如上文所定义的卤代烷基。例如，“卤代C₁-C₆烷氧基”意欲包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥连接的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。

本公开内容中，当提到一些取代基团时使用C_x1-C_x2的表述，这表示所述取代基团中的碳原子数可以是x1至x2个。例如，C₀-C₈表示所述基团含有0、1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子，C₁-C₈表示所述基团含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子，C₂-C₈表示所述基团含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子，C₃-C₈表示所述基团含有3、4、5、6、7或8个碳原子，C₄-C₈表示所述基团含有4、5、6、7或8个碳原子，C₀-C₆表示所述基团含有0、1、2、3、4、5或6个碳原子，C₁-C₆表示所述基团含有1、2、3、4、5或6个碳原子，C₂-C₆表示所述基团含有2、3、4、5或6个碳原子，C₃-C₆表示所述基团含有3、4、5或6个碳原子。

本公开内容中，当提到环状基团(例如芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基)时使用“x1-x2元环”的表述，这表示该基团的环原子数可以是x1至x2个。例如，所述3-12元环状基团可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元环，其环原子数可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个；3-6元环表示该环状基团可以是3、4、5或6元环，其环原子数可以是3、4、5或6个；3-8元环表示该环状基团可以是3、4、5、6、7或8元环，其环原子数可以是3、4、5、6、7或8个；3-9元环表示该环状基团可以是3、4、5、6、7、8或9元环，其环原子数可以是3、4、5、6、7、8或9个；4-7元环表示该环状基团可以是4、5、6或7元环，其环原子数可以是4、5、6或7个；5-8元环表示该环状基团可以是5、6、7或8元环，其环原子数可以是5、6、7或8个；5-12元环表示该环状基团可以是5、6、7、8、9、10、11或12元环，其环原子数可以是5、6、7、8、9、10、11或12个；6-12元环表示该环状基团可以是6、7、8、9、10、11或12元环，其环原子数可以是6、7、8、9、10、11或12个。所述环原子可以是碳原子或杂原子，例如选自N、O和S的杂原子。当所述环是杂环时，所述杂环可以含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个环杂原子，例如选自N、O和S的杂原子。

在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，可通过使用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)进行处理来将这些氮原子转化成N-氧化物以获得本发明的其它化合物。因此，所显示和要求保护的氮原子视为均涵盖所显示氮及其N-氧化物以获得本发明衍生物。

当任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在其它每种情况下出现时的定义。因此，例如如果显示基团取代有0-3个R，则所述基团可任选地取代有至多三个R基团，且在每次出现时R独立地选自R的定义。此外，取代基和/或变量的组合仅在上述组合可产生稳定的化合物时才容许存在。

本文使用的术语“患者”是指通过本发明的方法进行治疗的有机体。这类有机体优选包括但不限于哺乳动物(例如鼠类、猿、猴、马、牛、猪、犬、猫等)且最优选是指人类。

本文使用的术语“有效量”意指将会引起例如研究人员或临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的药物或药剂(即本发明化合物)的量。此外，术语“治疗有效量”意指这样的量：与未接受上述量的相应受试者相比，所述量导致改善的治疗、治愈、预防或减轻疾病、病症或副作用，或降低在疾病或病症的进展速度。有效量可以一个或多个给药、施用或剂量给予且不意欲被特定的制剂或给药途径限制。该术语还包括在其范围内的增强正常生理机能的有效量。

本文使用的术语“治疗”包括导致改善病症、疾病、障碍等的任何效果，例如减轻、减少、调节、改善或消除，或改善其症状。

术语“药用”在本文中用于指如下那些化合物、物质、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，其适于与人类和动物的组织接触使用而无过高毒性、刺激性、过敏反应和/或其它问题或并发症，并与合理的益处/风险比相称。

本文使用的短语“药学上可接受的载体”或者“药用载体”意指药用物质、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如润滑剂、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌或硬脂酸)或溶剂包囊物质，其涉及将主题化合物从一个器官或身体的部分携带或运送至另一个器官或身体的部分。每种载体在与制剂的其它成分相容和对患者无害的意义上必须是“可接受的”。

术语“药物组合物”意指包含本发明化合物与至少一种其它药学上可接受的载体的组合物。“药学上可接受的载体”是指本领域中通常接受用于将生物活性剂递送至动物(具体为哺乳动物)的介质，包括(即)佐剂、赋形剂或媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调控剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药模式和剂型的性质。

特定药学及医学术语

术语“可接受的”，如本文所用，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。

术语“癌症”，如本文所用，指一种不能控制的细胞的异常生长，并且在某种条件下能够转移(传播)。这种类型的癌症包括但不限于，实体肿瘤(如膀胱、肠、脑、胸、子宫、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(如甲状腺)、前列腺、皮肤(黑色素瘤)或血液瘤(如非白血性白血病)。

术语“联合给药”或其类似术语，如本文所用，指将几种所选的治疗药物给一个病人用药，以相同或不同的给药方式在相同或不同的时间给药。

术语“增强”或“能增强”，如本文所用，指预期的结果能够在效力或是持续时间方面都有增加或延长。因此，在增强药物的治疗效果方面，术语“能增强”指药物在系统中有提高或延长效力或持续时间的能力。本文所用的“增效值”，指在理想的系统中，能够最大限度地地增强另外一种治疗药物的能力。

术语“免疫性疾病”指对内源性或外源性抗原产生的不良或有害反应的疾病或症状。结果通常会造成细胞的功能障碍、或因此而破坏并造成机能障碍、或破坏可能产生免疫症状的器官或组织。

术语“受试者”或“病人”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括但不限于，哺乳类：人、非人灵长类如猩猩、猿及猴类；农业动物如牛、马、山羊、绵羊、猪；家畜如兔、狗；实验动物包括啮齿类，如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳类动物包括但不限于，鸟、鱼等。在一优选的方面，所选哺乳动物是人。

术语“治疗”、“治疗过程”或“疗法”如本文所用，包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善或预防潜在代谢综合征；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防和/或治疗由疾病或症状引起的征兆。

如本文所用，某一化合物或药物组合物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或断续给药，可以归因于或与给药有关的情况。

实施例

通用过程

未包括制备途径时，本发明所用原料与试剂均为已知产品，可以按照本领域已知的方法合成，或者可通过购买市售产品获得。使用的市售试剂均不需进一步纯化。

室温是指20-30℃。

反应实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行。氮气氛是指反应瓶连接一个约1L的氮气气球。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。氢气氛是指反应瓶连接一个约1L的氢气气球。

微波反应使用Initiator+微波反应器。

本发明化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Ascend^TM 500型)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl₃),氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。以下简写用于NMR信号的多重性：s＝单峰，brs＝宽峰，d＝二重峰，t＝三重峰，m＝多重峰。耦合常数以J值列出，以Hz测量。

反相制备色谱使用Thermo(UltiMate 3000)反相制备色谱仪。快速柱层析使用艾杰尔(FS-9200T)自动过柱机，硅胶预装柱使用三泰预装柱。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

LC-MS分析方法如下：

1)质谱方法：Thermo Fisher MSQ PLUS质谱仪，ESI源，正离子模式。离子源参数设置：干燥气温度为350℃；干燥气流速为10L/min；MS Range:120-1000。

2)液相条件：色谱柱：Waters XBridge(3.5μm，50mm×4.6mm)；流动相A为含0.1％碳酸氢铵水溶液，流动相B为乙腈溶液，按下表1进行线性梯度洗脱；流速：2mL/min；柱温：30℃；紫外检测波长：214nm，254nm，280nm；进样体积2μL。

表1.梯度洗脱条件

HPLC分析方法如下：

色谱柱：Waters XBridge phenyl(3.5μm，150mm×4.6mm)；流动相A为含0.1％碳酸氢铵水溶液，流动相B为乙腈溶液，按下表2进行线性梯度洗脱；流速：1mL/min；柱温：30℃；紫外检测波长：214nm，254nm，280nm；进样体积2μL。

表2.梯度洗脱条件

发明中一些中间体的合成方法如下：

中间体1

中间体1由以下步骤制备：

第一步：将2.2-二甲基-3羟基丙酸甲酯INT-1a(100g,756.7mmol)溶于1L N，N-二甲基甲酰胺中，加入咪唑(128.8g,1.89mol)，搅拌溶解，在室温下滴加叔丁基二苯基氯硅烷(228.8g,832.3mmol)，滴加完毕，继续搅拌4小时。待反应完全后，将反应液倒入3L冰水中，混悬液经乙酸乙酯(1L*2)萃取，有机相经水洗涤3次后，减压浓缩，得到无色油状物INT-1b，不需纯化，直接用于下一步。ESI-MS(m/z):371.2[M+H]⁺。

第二步：将上一步得到的残液INT-1b加入2L甲醇中，加入配制好的360g的33％的氢氧化钠水溶液，室温搅拌17小时。待反应结束，加入1L水，减压除去甲醇，残液经石油醚(1L*5)萃取，萃取后水相经盐酸调节pH值至4～5，继续搅拌30分钟，抽滤，干燥得到白色固体INT-1c(269g,收率90％)。ESI-MS(m/z):357.8[M+H]⁺。

第三步：将INT-1c(130g,364.6mmol)溶于500mL二氯甲烷中，室温下加入二氯亚砜(130.1g,1.09mol,79.4mL)，60℃下搅拌3小时,反应结束，减压除去二氯甲烷和剩余的二氯亚砜，得到淡黄色油状物INT-1d，不经纯化，加入200mL二氯甲烷待用。

第四步：将INT-1e(64.8g,331mmol)溶于400mL二氯甲烷中，在0℃条件下滴加198mL二乙基氯化铝溶液(2M in hexanes)，滴加过程控制温度不超过5℃，滴加完毕搅拌30分钟，将得到的INT-1d的二氯甲烷溶液滴加到反应瓶中。滴加过程控制温度不超过10℃，滴加完毕，继续搅拌2小时。待反应结束后，将反应液倒入1L冰水中，搅拌30分钟后，减压浓缩，除去二氯甲烷，残液经乙酸乙酯(1L*2)萃取，水洗，有机相减压浓缩得到褐色油状物，将油状物加入到2L的石油醚/乙酸乙酯＝10/1的混合溶液中，搅拌析出固体，抽滤，得到黄色固体INT-1f(139g,收率78％)。ESI-MS(m/z):534.8[M+H]⁺。

第五步：将INT-1f(100g,187.1mmol)溶于500mL四氢呋喃中，加入硼氢化锂(12.2g,561.2mmol)，60℃下搅拌过夜，待原料消失后，反应液加入到200mL冰水中淬灭，乙酸乙酯(500mL*3)萃取，有机相经水洗，干燥后，减压浓缩，残液溶于500mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯(28.4g,112.2mmol)和对甲苯磺酸(21.4g,112.2mmol)，室温搅拌3小时，待反应结束，减压浓缩，除去二氯甲烷，残液溶于500mL甲醇中，加入预先配制好的14％的氢氧化锂水溶液(100mL)，室温搅拌3小时，抽滤得到黄色固体INT-1g(84g,收率86.3％)。ESI-MS(m/z):520.2[M+H]⁺。

第六步：将INT-1g(50g,96mmol)溶于250mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(1M inTHF,197mL)，60℃下搅拌过夜，待反应结束，反应液加入300mL水中，经乙酸乙酯(200mL*3)萃取，水洗，减压浓缩，得到褐色油状物。将得到残液溶于40mL甲醇中，加入20mL水，混合溶液经石油醚(40mL*5)洗涤后，减压浓缩，除去甲醇，残液经乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相水洗，干燥，得到淡黄色油状物INT-1h(25g,收率90.4％)。ESI-MS(m/z):282.8[M+H]⁺。

第七步：将化合物INT-1h(22g,77mmol)溶于100mL二氯甲烷中。加入4-二甲氨基吡啶(467mg,3.82mmol)，三乙胺(23.2g,230mmol)，0℃下滴加乙酸酐(7.9g,77mmol)，滴加完毕后，自然升温，搅拌过夜，待反应结束，反应液经水洗，干燥，浓缩得到褐色油状物，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到淡黄色油状物INT-1i(22.5g,收率90.7％)。ESI-MS(m/z):324.2[M+H]⁺。

第八步：将化合物INT-1i(40g,123.4mmol)溶于二氧六环(400mL)中，加入乙酸钾(30.3g,308.4mmol)，[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(10g,12.3mmol)，联硼酸频哪醇酯(78.3g,308.4mmol)，氮气保护下90℃反应3小时，LCMS监测原料反应完全，反应液直接减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯(300mL)，水洗，食盐水洗，有机相经硅胶柱层析纯化得白色固体化合物INT-1J(35g,收率76.4％)。ESI-MS(m/z):372.5[M+H]⁺。

第九步：将化合物INT-1J(35g,94.3mmol)和化合物INT-1k(37.9g,103.7mmol)溶于二氧六环(300mL)和水(30mL)中，加入磷酸钾(50g,235.7mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(6.89g,9.43mmol)，氮气保护下90℃反应过夜，LCMS监测原料反应完全，反应液直接减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯(300mL)，水洗，食盐水洗，有机相经硅胶柱层析纯化得黄色油状化合物INT-1l(28g,收率56.08％)。ESI-MS(m/z):530.7[M+H]⁺。

第十步：将化合物INT-1l(28g,52.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(280mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(11.9g,52.9mmol)，50℃反应2小时，LCMS监测原料反应完全，反应液倒入水(800mL)中，乙酸乙酯(200mL*2)萃取，有机相饱和食盐水洗，干燥，过滤，经硅胶柱层析纯化得黄色固体化合物INT-1m(22g,收率63.5％)。ESI-MS(m/z):656.6[M+H]⁺。

第十一步：将化合物INT-1m(5g,7.63mmol)，2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯(939.4mg,2.29mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(838.1mg,0.915mmol)，乙酸钾(2.6g,26.7mmol)溶于甲苯(100mL)中，氮气保护下加入频那醇硼烷(4.9g,38.1mmol)，滴加完毕，氮气保护下50℃反应5小时，LCMS监测原料反应完全，反应液过滤，经硅胶柱层析纯化得到黄色油状化合物INT-1(4.5g,收率90％)。ESI-MS(m/z):656.5[M+H]⁺。

中间体2

中间体2由以下步骤制备：

第一步：将化合物INT-1m(12g,18.3mmol)溶于四氢呋喃(120mL)和水(20mL)中，加入氢氧化锂一水合物(3.84g,91.5mmol)，室温反应过夜，LCMS监测原料反应完全，反应液直接减压浓缩，残留物溶于水(100mL)，用4M盐酸调pH至4～5，二氯甲烷(100mL*3)萃取，有机相水洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体化合物INT-2a(10.6g,收率96.6％)。ESI-MS(m/z):600.7[M+H]⁺。

第二步：将化合物INT-2a(9.5g,15.9mmol)和化合物INT-2b(11.7g,31.7mmol)溶于乙腈(190mL)中，0℃下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(6.67g,23.8mmol)，和1-甲基咪唑(6.51g,79.2mmol)，0℃反应1小时，LCMS监测原料反应完全，反应液倒入水(200mL)中，二氯甲烷(100mL*3)萃取，有机相水洗，经硅胶柱层析纯化得黄色固体化合物INT-2c(9.6g,收率83.5％)。ESI-MS(m/z):726.3[M+H]⁺。

第三步：将化合物INT-2c(9.6g,13.2mmol)溶于四氢呋喃(100mL)和水(10mL)中，加入氢氧化锂一水合物(1.39g,33.1mmol)，室温反应4小时，LCMS监测原料反应完全，反应液直接减压浓缩，残留物溶于水(100mL)，4M盐酸调pH至4～5，有白色固体析出，过滤，水洗固体，干燥得白色固体化合物INT-2d(8.3g,收率88.2％)。ESI-MS(m/z):712.6[M+H]⁺。

第四步：将化合物INT-2d(3.5g,4.9mmol)，1-羟基苯并三唑(1.99g,14.8mmol)，4-二甲氨基吡啶(1.8g,14.mmol)溶于二氯甲烷(170mL)，0℃下加入N,N-二异丙基乙胺(6mL,34.4mmol)，后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.71g,24.6mmol)，室温下反应过夜，LCMS监测原料反应完全，反应液饱和氯化铵水溶液洗，硫酸钠干燥，经硅胶柱层析纯化得黄色固体化合物INT-2e(2g,收率58.6％)。ESI-MS(m/z):694.6[M+H]⁺。

第五步：将化合物INT-2e(500mg,0.721mmol)，2-二环己基膦-2′,6′-二甲基-联苯(88.8mg,0.216mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(79mg,0.086mmol)，乙酸钾(247mg,2.52mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，氮气保护下加入频那醇硼烷(461mg,3.6mmol)，滴加完毕，氮气保护下50℃反应3小时，LCMS监测原料反应完全，反应液过滤，经硅胶柱层析纯化得黄色固体化合物INT-2(400mg,收率80％)。ESI-MS(m/z):694.6[M+H]⁺。

中间体3

中间体3由以下步骤制备：

第一步：将化合物INT-2e(1.7g,2.45mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温反应2小时，LCMS监测原料反应完全，反应液直接减压浓缩，残留物溶于DCM(50mL)，饱和NaHCO₃水溶液洗两次，有机相水洗，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色固体化合物INT-3a(1.3g,收率89.4％)。ESI-MS(m/z):594.7[M+H]⁺。

第二步：将化合物INT-3a(1.3g,2.19mmol)和化合物INT-3b(0.24g,2.41mmol)溶于乙腈(30mL)中，0℃下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(921.9mg,3.29mmol)，和1-甲基咪唑(414mg,5.04mmol)，0℃反应1小时，LCMS监测原料反应完全，反应液倒入水(50mL)中，二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相水洗，拌样过柱纯化得白色固体化合物INT-3c(1.3g,收率87.9％)。ESI-MS(m/z):675.7[M+H]⁺。

第三步：将化合物INT-3c(1.1g,1.63mmol)，2-二环己基膦-2′,6′-二甲基-联苯(200.5mg,0.188mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(179mg,0.195mmol)，乙酸钾(559mg,5.7mmol)溶于甲苯(30mL)中，氮气保护下加入频那醇硼烷(1.04g,8.14mmol)，滴加完毕，氮气保护下50℃反应3小时，LCMS监测原料反应完全，反应液过滤，经硅胶柱层析纯化得黄色固体化合物INT-3(990mg,收率90％)。ESI-MS(m/z):676.9[M+H]⁺。

中间体4

中间体4由以下步骤制备：

第一步：将化合物INT-3a(2.2g,3.71mmol)和化合物INT-4a(0.47g,4.08mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，0℃下加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(1.56g,5.56mmol)，和1-甲基咪唑(0.70g,8.53mmol)，0℃反应1小时，LCMS监测原料反应完全，反应液倒入水(50mL)中，二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相水洗，拌样过柱纯化得白色固体化合物INT-4b(2.3g,收率90.0％)。ESI-MS(m/z):690.2[M+H]⁺。

第二步：将化合物INT-4b(2.1g,3.05mmol)，2-二环己基膦-2′,6′-二甲基-联苯(375.0mg,0.91mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(334.6mg,0.365mmol)，乙酸钾(1.05g,10.7mmol)溶于甲苯(30mL)中，氮气保护下加入频那醇硼烷(1.95g,15.2mmol)，滴加完毕，氮气保护下50℃反应3小时，LCMS监测原料反应完全，反应液过滤，经硅胶柱层析纯化得黄色固体化合物INT-4(1.8g,收率85.7％)。ESI-MS(m/z):690.3[M+H]⁺。

中间体5

中间体5由以下步骤制备：

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第一步：将化合物INT-5a(20.0g,92.56mmol)溶于四氢呋喃(200mL)，然后加入甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(606mg,0.925mmol)，4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶，和联硼酸频那醇酯(35.3g,138.8mmol)，反应体系在氮气保护下于75℃反应16小时。LCMS监测原料反应完全，反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(200mL)，用氢氧化钠水溶液调节PH＝10，弃去有机相，水相用盐酸调节至PH＝6，白色固体析出，过滤干燥得白色固体化合物INT-5(20g,收率83.1％)。ESI-MS(m/z):260.3[M+H]⁺。

中间体6

中间体6由以下步骤制备：

第一步：将化合物INT-6a(156.4mg,0.71mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，依次加入INT-6b(220mg,0.64mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(47.1mg,0.064mmol)和碳酸钾(266.7mg,1.92mmol)。反应混合物在氮气保护下于55℃搅拌反应16小时。待反应完全后，向反应体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到淡黄色固体化合物INT-6(200mg,收率79.5％)。ESI-MS(m/z):391.2[M+H]⁺。

中间体7

中间体7由以下步骤制备：

用INT-7a替换中间体INT-6合成步骤中的INT-6a，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物INT-7。ESI-MS(m/z):433.4[M+H]⁺。

中间体8

中间体8由以下步骤制备：

用INT-8a替换中间体INT-6合成步骤中的INT-6a，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物INT-8。ESI-MS(m/z):447.6[M+H]⁺。

中间体9

中间体9由以下步骤制备：

用INT-9a替换中间体INT-6合成步骤中的INT-6a，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物INT-9。ESI-MS(m/z):421.5[M+H]⁺。

中间体10

中间体10由以下步骤制备：

第一步：将INT-10a(363mg,1.95mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入吗啉(170mg,1.95mmol)和冰醋酸(12mg,0.195mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.24g,5.85mmol)。反应液在室温条件下继续搅拌4小时，LCMS监测反应结束。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到无色油状化液体INT-10b(453mg,收率90.3％)。ESI-MS(m/z):257.4[M+H]⁺。

第二步：将化合物INT-10b(400mg,1.56mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，依次加入联频哪醇硼酸酯(415mg,1.63mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(114mg,0.156mmol)和醋酸钾(305.4mg,3.12mmol)。反应混合物在氮气保护下于100℃搅拌反应16小时。待反应完全后，用硅藻土过滤，滤液浓缩。残余物溶于乙酸乙酯，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物INT-10c的粗品，不经纯化，直接用于下一步反应。ESI-MS(m/z):305.4[M+H]⁺。

第三步：将上述化合物INT-10c的粗品溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，依次加入INT-6b(400mg,1.17mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(85.5mg,0.117mmol)和碳酸钾(485mg,3.51mmol)。反应混合物在氮气保护下于55℃搅拌反应16小时。待反应完全后，向反应体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30:1)纯化得到淡黄色固体化合物INT-10(406mg,收率88.5％)。ESI-MS(m/z):392.5[M+H]⁺。

中间体11

中间体11由以下步骤制备：

第一步：将中间体INT-11a(100mg,0.337mmol)和碳酸钾(186mg,1.35mmol)溶于乙腈(3mL)中，随后向其加入中间体INT-11b(42.3mg,0.337mmol)。反应液在室温条件下搅拌4小时。LCMS监测反应结束后，向反应体系中加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得到淡黄色固体INT-11c(49mg,收率47.7％)。ESI-MS(m/z):306.6[M+H]⁺。

第二步：INT-11c(49mg,0.161mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合溶液中，依次加入INT-6b(57.7mg,0.169mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(11.8mg,0.016mmol)和碳酸钾(44.4mg,0.322mmol)。反应混合物在氮气保护下于50℃搅拌反应16小时。待反应完全后，向反应体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到淡黄色固体化合物INT-11(33mg,收率52.2％)。ESI-MS(m/z):393.5[M+H]⁺。

中间体12

中间体12由以下步骤制备：

用INT-12a替换中间体INT-11合成步骤中的INT-11b，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物INT-12。ESI-MS(m/z):425.5[M+H]⁺。

中间体13

中间体13由以下步骤制备：

用INT-13a替换中间体INT-11合成步骤中的INT-11b，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物INT-13。ESI-MS(m/z):490.7[M+H]⁺。

中间体14

中间体14由以下步骤制备：

用INT-14a替换中间体INT-6合成步骤中的INT-6a，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物INT-14。ESI-MS(m/z):391.3[M+H]⁺。

中间体15

中间体15由以下步骤制备：

用INT-15a替换中间体INT-6合成步骤中的INT-6a，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物INT-15。ESI-MS(m/z):447.6[M+H]⁺。

中间体16

中间体16由以下步骤制备：

第一步：INT-16a(322mg,1.73mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，依次加入INT-5(300mg,1.15mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(84.5mg,0.115mmol)和碳酸钾(478.6mg,3.46mmol)。反应混合物在氮气保护下于50℃搅拌反应16小时。待反应完全后，向反应体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化得到淡黄色固体化合物INT-16b(280mg,收率75.5％)。ESI-MS(m/z):321.2[M+H]⁺。

第二步：将INT-16b(280mg,0.872mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入吗啉(152mg,1.74mmol)和冰醋酸(5mg,0.087mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(554.3mg,2.62mmol)。反应液在室温条件下继续搅拌16h，LCMS监测反应结束。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到淡黄色油状化液体INT-16(290mg,收率84.8％)。ESI-MS(m/z):392.4[M+H]⁺。

中间体17

中间体17由以下步骤制备：

用INT-17a替换中间体INT-16合成步骤中的INT-16a，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物INT-17。ESI-MS(m/z):392.4[M+H]⁺。

中间体18

中间体18由以下步骤制备：

用INT-18a替换中间体INT-16合成步骤中的INT-16a，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物INT-18。ESI-MS(m/z):392.4[M+H]⁺。

中间体19

中间体19由以下步骤制备：

用INT-19a替换中间体INT-16合成步骤中的INT-16a，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物INT-19。ESI-MS(m/z):393.4[M+H]⁺。

本发明中实施例化合物的合成方法如下：

实施例1

(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-ethyl-12-(2-((S)-1-methoxyethyl)-5-(4-(morpholinomethyl)phenyl)pyridin-3-yl)-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-61,62,63,64,65,66-hexahydro-11H-8-oxa-2(4,2)-thiazola-1(5,3)-indola-6(1,3)-pyridazinacycloundecaphane-4-yl)-2,3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

实施例1由以下步骤制备：

第一步：将化合物INT-4(84.6mg,0.12mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)的混合溶液中，依次加入INT-6(40mg,0.10mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(7.5mg,0.010mmol)和磷酸钾(65.1mg,0.30mmol)。反应混合物在氮气保护下于70℃搅拌反应16小时。待反应完全后，向反应体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物用制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化得到淡黄色固体化合物1a(55mg,收率62.9％)。ESI-MS(m/z):874.5[M+H]⁺。

第二步：将化合物1a(55mg,0.063mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其中加入碳酸铯(41mg,0.126mmol)和碘乙烷(14.7mg,0.094mmol)。反应混合物于室温搅拌16小时。待反应完全后，向反应体系中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物用制备液相色谱纯化得到白色固体化合物1(6mg,收率10.6％)和差向异构体1’(12mg,收率21.1％)。两个化合物所画的绝对构型是根据经验进行的假定。化合物1是在LCMS或HPLC中保留时间较长的异构体，而1’是在LCMS或HPLC中保留时间较短的异构体。

化合物1

ESI-MS(m/z):902.5[M+H]⁺；LC-MS保留时间RT＝1.96min。HPLC保留时间RT＝15.10min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝2.5Hz,1H),8.55-8.49(m,1H),8.41-8.35(m,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.81-7.78(m,2H),7.77-7.74(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.47-7.43(m,2H),5.56(t,J＝9.0Hz,1H),5.10-5.04(m,1H),4.38-4.28(m,2H),4.26-4.13(m,3H),3.62-3.56(m,6H),3.52(s,2H),3.31-3.30(m,1H),3.27(s,3H),3.17-3.12(m,1H),3.01-2.93(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.41-2.34(m,4H),2.10-2.03(m,1H),1.83-1.71(m,2H),1.57-1.48(m,1H),1.41(d,J＝6.0Hz,3H),1.21-1.13(m,3H),1.11-1.03(m,6H),0.95-0.86(m,6H),0.38(s,3H).

化合物1’

ESI-MS(m/z):902.5[M+H]⁺；LC-MS保留时间RT＝1.94min。HPLC保留时间RT＝14.90min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝2.5Hz,1H),8.57-8.53(m,1H),8.43-8.38(m,1H),8.21(d,J＝2.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.78-7.73(m,3H),7.58-7.53(m,1H),7.47-7.43(m,2H),5.54(t,J＝9.0Hz,1H),5.07-5.02(m,1H),4.27-4.17(m,2H),4.05-3.95(m,2H),3.92-3.84(m,1H),3.70-3.65(m,1H),3.62-3.55(m,5H),3.52(s,2H),3.37-3.31(m,1H),3.20-3.14(m,1H),3.13(s,3H),3.10-3.04(m,1H),2.80-2.73(m,1H),2.44-2.35(m,5H),2.16-2.08(m,1H),1.84-1.74(m,2H),1.57-1.49(m,1H),1.28(d,J＝6.0Hz,3H),1.22-1.05(m,12H),0.93(s,3H),0.54(s,3H).

实施例2

(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-ethyl-12-(2-((S)-1-methoxyethyl)-5-(2-methylisoindolin-5-yl)pyridin-3-yl)-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-61,62,63,64,65,66-hexahydro-11H-8-oxa-2(4,2)-thiazola-1(5,3)-indola-6(1,3)-pyridazinacycloundecaphane-4-yl)-2-methylcyclopropane-1-carboxamide

实施例2由以下步骤制备：

第一步：将化合物INT-3(85.8mg,0.127mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)的混合溶液中，依次加入INT-7(50mg,0.115mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(8.4mg,0.012mmol)和磷酸钾(98.0mg,0.461mmol)。反应混合物在氮气保护下于70℃搅拌反应16小时。待反应完全后，向反应体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物用制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化得到淡黄色固体化合物2a(80mg,收率76.9％)。ESI-MS(m/z):902.7[M+H]⁺。

第二步：将化合物2a(80mg,0.089mmol)溶于DMF(2mL)中，向其加入碳酸铯(58mg,0.178mmol)，随后将碘乙烷(21mg,0.134mmol)滴加至反应液中，反应液在室温下搅拌16小时。LCMS检测反应结束后，向反应液中加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后得到化合物2b(78.6mg,收率95％)。ESI-MS(m/z):930.7[M+H]⁺。

第三步：将三氟乙酸(0.5mL)滴加至2b(78.6mg,0.085mmol)的二氯甲烷(2mL)中。反应液在室温条件下搅拌30分钟后，LCMS监测反应结束。减压蒸馏浓缩反应液，加入饱和碳酸钠水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩得到化合物2c(67mg,收率95％)。ESI-MS(m/z):830.5[M+H]⁺。

第四步：将甲醛水溶液(20mg,0.243mmol,37％)滴加至化合物3c(67mg,0.081mmol)的1,2-二氯乙烷(2mL)溶液中。反应液在室温下搅拌20分钟后，向其加入三乙酰氧基硼氢化钠(51.5mg,0.243mmol)，反应液继续在室温下搅拌30分钟。LCMS监测反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩后通过制备液相色谱纯化得到白色固体化合物2(2mg,收率2.9％)和差向异构体化合物2’(4mg,收率5.8％)。两个化合物所画的绝对构型是根据经验进行的假定，化合物2是在LCMS或HPLC中保留时间较长的异构体，而2’是在LCMS或HPLC中保留时间较短的异构体。

化合物2

ESI-MS(m/z):844.6[M+H]⁺；LC-MS保留时间RT＝1.87min。HPLC保留时间保留时间RT＝13.87min。

化合物2’

ESI-MS(m/z):844.6[M+H]⁺。LC-MS保留时间RT＝1.82min。HPLC保留时间保留时间RT＝13.33min。

实施例3

(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-ethyl-12-(2-((S)-1-methoxyethyl)-5-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)pyridin-3-yl)-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-61,62,63,64,65,66-hexahydro-11H-8-oxa-2(4,2)-thiazola-1(5,3)-indola-6(1,3)-pyridazinacycloundecaphane-4-yl)-2,3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

实施例3由以下步骤制备：

用INT-8替换化合物2合成步骤中的INT-7，INT-4替换INT-3，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物3和差向异构体化合物3’。两个化合物所画的绝对构型是根据经验进行的假定，化合物3是在LCMS或HPLC中保留时间较长的异构体，而3’是在LCMS或HPLC中保留时间较短的异构体。

化合物3

ESI-MS(m/z):872.6[M+H]⁺；LC-MS保留时间RT＝1.83min。HPLC保留时间RT＝14.98min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.99(d,J＝2.3Hz,1H),8.44(d,J＝1.5Hz,1H),8.32(d,J＝9.0Hz,1H),7.95(d,J＝2.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.68(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.56-7.48(m,3H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),5.49(t,J＝9.1Hz,1H),5.02-4.96(m,1H),4.29-4.24(m,2H),4.19-4.06(m,3H),3.52(s,2H),3.45(s,3H),3.23(s,1H),3.20(s,3H),3.11-3.06(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.82(t,J＝6.0Hz,2H),2.72-2.64(m,1H),2.55(q,J＝6.3Hz,2H),2.40-2.36(m,1H),2.28(s,3H),2.03-1.96(m,1H),1.71(s,2H),1.47-1.42(m,1H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H),1.16(d,J＝4.4Hz,1H),1.09(d,J＝5.0Hz,2H),1.03-0.99(m,6H),0.85(t,J＝7.1Hz,3H),0.81(s,2H),0.31(s,3H).

化合物3’

ESI-MS(m/z):872.6[M+H]⁺。LC-MS保留时间RT＝1.94min。HPLC保留时间RT＝14.48min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.06(d,J＝2.4Hz,1H),8.55(d,J＝1.7Hz,1H),8.41(d,J＝9.1Hz,1H),8.16(t,J＝2.3Hz,1H),7.82(d,J＝2.5Hz,1H),7.74(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.58-7.48(m,3H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),5.54(t,J＝9.3Hz,1H),5.05-5.00(m,1H),4.25–4.19(m,2H),4.05-3.96(m,2H),3.91-3.85(m,1H),3.69-3.66(m,1H),3.59-3.56(m,1H),3.53(s,3H),3.31(s,1H),3.20-3.15(m,1H),3.13(s,3H),3.09-3.06(m,1H),2.89(t,J＝6.1Hz,2H),2.76(td,J＝12.3,5.7Hz,1H),2.62(t,J＝5.9Hz,2H),2.45-2.40(m,1H),2.36(s,3H),2.15-2.08(m,1H),1.81(d,J＝9.3Hz,2H),1.59-1.48(m,1H),1.28(d,J＝6.2Hz,3H),1.20-1.17(m,2H),1.13(d,J＝7.0Hz,3H),1.10(d,J＝6.0Hz,4H),1.08-1.05(m,3H),0.92(s,3H),0.52(s,3H).

实施例4

(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-2-((S)-1-methoxyethyl)pyridin-3-yl)-11-ethyl-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-61,62,63,64,65,66-hexahydro-11H-8-oxa-2(4,2)-thiazola-1(5,3)-indola-6(1,3)-pyridazinacycloundecaphane-4-yl)-2,3-dimethylcyclopropane-1-carboxamide

实施例4由以下步骤制备：

用INT-9替换化合物2合成步骤中的INT-7，INT-4替换INT-3，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物4和差向异构体化合物4’。两个化合物所画的绝对构型是根据经验进行的假定，化合物4是在LCMS或HPLC中保留时间较长的异构体，而4’是在LCMS或HPLC中保留时间较短的异构体。

化合物4

ESI-MS(m/z):860.6[M+H]⁺；LC-MS保留时间RT＝2.01min。HPLC保留时间RT＝15.29min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.08(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(d,J＝1.5Hz,1H),8.39(d,J＝9.0Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.72-7.70(m,2H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.39-7.37(m,1H),5.57(t,J＝9.0Hz,1H),5.09-5.02(m,1H),4.37-4.32(m,2H),4.25-4.13(m,3H),3.62-3.57(m,2H),3.47(s,2H),3.28(s,3H),3.17-3.13(m,1H),3.00-2.95(m,1H),2.78-2.72(m,1H),2.47-2.45(m,1H),2.17(s,6H),2.11-2.03(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.57-1.48(m,1H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H),1.25-1.14(m,4H),1.09-1.06(m,6H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H),0.89(s,3H),0.39(s,3H).

化合物4’

ESI-MS(m/z):860.6[M+H]⁺。LC-MS保留时间RT＝1.95min。HPLC保留时间RT＝14.74min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝2.5Hz,1H),8.55(d,J＝1.5Hz,1H),8.40(d,J＝9.0Hz,1H),8.21(d,J＝2.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.75(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.68-7.66(m,2H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),7.39-7.37(m,1H),5.54(t,J＝9.5Hz,1H),5.07-5.01(m,1H),4.25-4.20(m,2H),4.06-3.95(m,2H),3.93-3.86(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.60-3.56(m,1H),3.47(s,2H),3.18-3.15(m,1H),3.13(s,3H),3.10-3.06(m,1H),2.80-2.74(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.17(s,6H),2.13-2.11(m,1H),1.82-1.80(m,2H),1.56-1.47(m,1H),1.29(d,J＝6.0Hz,3H),1.24-1.20(m,1H),1.18-1.16(m,2H),1.15-1.04(m,10H),0.93(s,3H),0.54(s,3H).

实施例5

(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-ethyl-12-(6-((S)-1-methoxyethyl)-6'-(morpholinomethyl)-[3,3'-bipyridin]-5-yl)-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-61,62,63,64,65,66-hexahydro-11H-8-oxa-2(4,2)-thiazola-1(5,3)-indola-6(1,3)-pyridazinacycloundecaphane-4-yl)-2-methylcyclopropane-1-carboxamide

实施例5由以下步骤制备：

用INT-10替换化合物1合成步骤中的INT-6，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物5和差向异构体化合物5’。两个化合物所画的绝对构型是根据经验进行的假定。化合物5是在LCMS或HPLC中保留时间较长的异构体，而5’是在LCMS或HPLC中保留时间较短的异构体。

化合物5

ESI-MS(m/z):889.6[M+H]⁺；LC-MS保留时间RT＝1.70min。HPLC保留时间RT＝12.36min。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ9.14(d,J＝2.3Hz,1H),8.97(d,J＝2.3Hz,1H),8.52-8.49(m,2H),8.26-8.23(m,1H),8.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(s,1H),7.77-7.74(m,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),5.56(s,1H),5.10-5.06(m,1H),4.37-4.31(m,3H),4.26-4.21(m,2H),4.19-4.13(m,3H),3.65(s,2H),3.62-3.58(m,3H),3.28(s,3H),2.96(s,1H),2.65-2.62(m,1H),2.38-2.35(m,2H),2.09-2.04(m,2H),1.80-1.76(m,2H),1.51-1.47(m,2H),1.41(d,J＝6.1Hz,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,2H),1.15-1.11(m,2H),1.06(s,4H),0.92(t,J＝7.1Hz,3H),0.89(s,3H),0.56-0.53(m,2H),0.37(s,3H).

化合物5’

ESI-MS(m/z):889.6[M+H]⁺。LC-MS保留时间RT＝1.69min。HPLC保留时间RT＝12.24min。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ9.15(d,J＝2.1Hz,1H),8.92(d,J＝0.9Hz,1H),8.55(s,1H),8.53(d,J＝9.2Hz,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.21-8.17(m,1H),7.81(s,1H),7.76-7.72(m,1H),7.61-7.54(m,2H),5.55(t,J＝9.3Hz,1H),5.07-5.02(m,1H),4.27-4.20(m,2H),4.04-3.97(m,2H),3.92-3.86(m,1H),3.68(d,J＝10.8Hz,1H),3.65(s,2H),3.60(d,J＝4.0Hz,3H),3.59-3.55(m,2H),3.28(s,2H),3.13(s,3H),3.09-3.02(m,1H),2.81-2.73(m,2H),2.47-2.41(m,4H),2.14-2.10(m,1H),1.84-1.77(m,2H),1.53-1.48(m,2H),1.28(d,J＝6.2Hz,3H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H),1.10-1.04(m,4H),0.92(s,3H),0.90-0.84(m,2H),0.53(s,3H).

实施例6

(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-ethyl-12-(5-(4-(((R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-2-((S)-1-methoxyethyl)pyridin-3-yl)-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-61,62,63,64,65,66-hexahydro-11H-8-oxa-2(4,2)-thiazola-1(5,3)-indola-6(1,3)-pyridazinacycloundecaphane-4-yl)-2-methylcyclopropane-1-carboxamide

实施例6由以下步骤制备：

用INT-11替换化合物1合成步骤中的INT-6，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物6和差向异构体化合物6’。两个化合物所画的绝对构型是根据经验进行的假定。化合物6是在LCMS或HPLC中保留时间较长的异构体，而6’是在LCMS或HPLC中保留时间较短的异构体。

化合物6

ESI-MS(m/z):890.6[M+H]⁺；LC-MS保留时间RT＝1.99min。HPLC保留时间RT＝14.98min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.02(d,J＝2.3Hz,1H),8.49-8.42(m,2H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.72(s,1H),7.69(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,2H),5.50(t,J＝9.1Hz,1H),5.20-5.05(m,1H),5.03-4.98(m,1H),4.32-4.24(m,2H),4.20-4.05(m,3H),3.59(s,2H),3.52(s,2H),3.25(s,1H),3.21(s,3H),3.11-3.06(m,1H),2.94-2.90(m,1H),2.77-2.68(m,3H),2.56-2.51(m,1H),2.43-2.38(m,1H),2.27(q,J＝8.0Hz,1H),2.12-2.08(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.78(d,J＝7.2Hz,1H),1.72(s,2H),1.43(tt,J＝7.8,4.5Hz,2H),1.34(d,J＝6.1Hz,3H),1.22-1.13(m,1H),1.00(s,4H),0.86-0.80(m,7H),0.48(dd,J＝8.2,5.0Hz,1H),0.31(s,3H).

化合物6’

ESI-MS(m/z):890.6[M+H]⁺。LC-MS保留时间RT＝1.95min。HPLC保留时间RT＝14.63min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.03(d,J＝2.3Hz,1H),8.50-8.44(m,2H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.72-7.66(m,3H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),5.48(t,J＝9.2Hz,1H),5.22-5.05(m,1H),5.00-4.95(m,1H),4.20-4.15(m,2H),3.95-3.90(m,2H),3.83-3.79(m,1H),3.64-3.60(m,3H),3.54-3.49(m,1H),3.26(s,1H),3.12-3.07(m,1H),3.06(s,3H),3.05-2.98(m,1H),2.79-2.67(m,3H),2.59-2.50(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.27(d,J＝7.7Hz,1H),2.13-2.08(m,1H),2.04(d,J＝5.8Hz,1H),1.87-1.79(m,1H),1.74(d,J＝9.4Hz,2H),1.50-1.40(m,2H),1.21(d,J＝6.2Hz,3H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H),1.00(s,4H),0.86(s,3H),0.83-0.75(m,1H),0.50-0.45(m,4H).

实施例7

(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(4-((4,4-difluoropiperidin-1-yl)methyl)phenyl)-2-((S)-1-methoxyethyl)pyridin-3-yl)-11-ethyl-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-61,62,63,64,65,66-hexahydro-11H-8-oxa-2(4,2)-thiazola-1(5,3)-indola-6(1,3)-pyridazinacycloundecaphane-4-yl)-2-methylcyclopropane-1-carboxamide

实施例7由以下步骤制备：

用INT-12替换化合物1合成步骤中的INT-6，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物7和差向异构体化合物7’。两个化合物所画的绝对构型是根据经验进行的假定。化合物7是在LCMS或HPLC中保留时间较长的异构体，而7’是在LCMS或HPLC中保留时间较短的异构体。

化合物7

ESI-MS(m/z):922.6[M+H]⁺；LC-MS保留时间RT＝2.10min。HPLC保留时间RT＝15.98min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.02(d,J＝2.3Hz,1H),8.50-8.40(m,2H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(dd,J＝5.8,2.4Hz,3H),7.69(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),5.50(t,J＝9.1Hz,1H),5.03-4.98(m,1H),4.29-4.25(m,2H),4.20-4.06(m,4H),3.53(d,J＝6.2Hz,5H),3.25(s,1H),3.21(s,3H),3.11-3.05(m,1H),2.93-2.88(m,1H),2.71-2.65(m,1H),2.43-2.38(m,1H),2.03-1.99(m,1H),1.95-1.83(m,5H),1.72(s,2H),1.50-1.41(m,3H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H),1.20-1.15(m,1H),1.04-0.96(m,5H),0.88-0.76(m,7H),0.48(d,J＝7.7Hz,1H),0.31(s,3H).

化合物7’

ESI-MS(m/z):922.6[M+H]⁺。LC-MS保留时间RT＝2.06min。HPLC保留时间RT＝15.63min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.03(d,J＝2.4Hz,1H),8.50-8.44(m,2H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.69-7.66(m,2H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),5.49(t,J＝9.2Hz,1H),5.00-4.95(m,1H),4.20-4.15(m,2H),3.95-3.90(m,2H),3.84-3.78(m,1H),3.61(d,J＝10.8Hz,1H),3.53(d,J＝7.6Hz,3H),3.26-3.22(m,1H),3.12-3.07(m,1H),3.06(s,3H),3.03-2.97(m,1H),2.69(d,J＝8.8Hz,1H),2.46(s,2H),2.38-2.33(m,1H),2.08-2.03(m,1H),1.95-1.89(m,5H),1.73(s,2H),1.49-1.41(m,3H),1.21(d,J＝6.3Hz,3H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H),1.02-0.97(m,4H),0.86(s,3H),0.81(d,J＝6.4Hz,1H),0.51-0.48(m,1H),0.47(s,3H).

实施例8

(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-ethyl-12-(2-((S)-1-methoxyethyl)-5-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)pyridin-3-yl)-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-61,62,63,64,65,66-hexahydro-11H-8-oxa-2(4,2)-thiazola-1(5,3)-indola-6(1,3)-pyridazinacycloundecaphane-4-yl)-2-methylcyclopropane-1-carboxamide

实施例8由以下步骤制备：

用INT-13替换化合物2合成步骤中的INT-7，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物8和差向异构体化合物8’。两个化合物所画的绝对构型是根据经验进行的假定，化合物8是在LCMS或HPLC中保留时间较长的异构体，而8’是在LCMS或HPLC中保留时间较短的异构体。

化合物8

ESI-MS(m/z):901.7[M+H]⁺；LC-MS保留时间RT＝1.84min。HPLC保留时间RT＝13.67min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.08(d,J＝2.4Hz,1H),8.56-8.47(m,2H),8.05(d,J＝2.3Hz,1H),7.84-7.73(m,4H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),5.57(t,J＝9.1Hz,1H),5.10-5.05(m,1H),4.40-4.28(m,2H),4.28-4.12(m,3H),3.63-3.56(m,2H),3.50(s,2H),3.28(s,3H),3.16-3.12(m,1H),3.00-2.94(m,1H),2.80-2.72(m,1H),2.50-2.44(m,1H),2.43-2.22(m,7H),2.15(s,3H),2.10-2.04(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.53-1.47(m,2H),1.41(d,J＝6.1Hz,3H),1.25-1.22(m,2H),1.09-1.03(m,4H),0.93-0.85(m,7H),0.57-0.52(m,1H),0.37(s,3H).

化合物8’

ESI-MS(m/z):901.7[M+H]⁺。LC-MS保留时间RT＝1.79min。HPLC保留时间RT＝13.10min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.53(d,J＝12.6Hz,2H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,3H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,2H),5.56(t,J＝9.2Hz,1H),5.07-5.02(m,1H),4.26-4.22(m,2H),4.07-3.95(m,2H),3.93-3.83(m,1H),3.70-3.65(m,1H),3.60-3.55(m,1H),3.51(s,2H),3.20-3.11(m,4H),3.10-3.06(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.47-2.25(m,8H),2.18-2.08(m,4H),1.86-1.76(m,2H),1.55-1.48(m,2H),1.28(d,J＝6.3Hz,3H),1.25-1.21(m,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H),1.07(s,3H),0.93(s,3H),0.90-0.86(m,1H),0.60-0.51(m,4H).

实施例9

(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-ethyl-12-(2-((S)-1-methoxyethyl)-5-(3-(morpholinomethyl)phenyl)pyridin-3-yl)-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-61,62,63,64,65,66-hexahydro-11H-8-oxa-2(4,2)-thiazola-1(5,3)-indola-6(1,3)-pyridazinacycloundecaphane-4-yl)-2-methylcyclopropane-1-carboxamide

实施例9由以下步骤制备：

用INT-14替换化合物1合成步骤中的INT-6，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物9和差向异构体化合物9’。两个化合物所画的绝对构型是根据经验进行的假定。化合物9是在LCMS或HPLC中保留时间较长的异构体，而9’是在LCMS或HPLC中保留时间较短的异构体。

化合物9

ESI-MS(m/z):888.6[M+H]⁺；LC-MS保留时间RT＝1.94min。HPLC保留时间RT＝14.52min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.07(d,J＝2.5Hz,1H),8.52-8.50(m,2H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.77-7.71(m,3H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),5.57(t,J＝9.0Hz,1H),5.10-5.05(m,1H),4.39-4.32(m,2H),4.25-4.14(m,3H),3.60-3.54(m,8H),3.28(s,3H),3.17-3.12(m,1H),3.00-2.97(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.48-2.45(m,1H),2.40(s,4H),2.08-2.06(m,1H),1.78-1.75(m,2H),1.53-1.48(m,2H),1.41(d,J＝6.0Hz,3H),1.24(s,2H),1.07(s,3H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H),0.89(s,3H),0.87-0.84(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.38(s,3H).

化合物9’

ESI-MS(m/z):888.6[M+H]⁺。LC-MS保留时间RT＝1.90min。HPLC保留时间RT＝14.10min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.08(d,J＝2.5Hz,1H),8.55(d,J＝1.5Hz,1H),8.53(d,J＝9.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.71-7.70(m,1H),7.69-7.67(m,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.39(m,1H),5.56(t,J＝9.0Hz,1H),5.07-5.03(m,1H),4.26-4.20(m,2H),4.04-3.96(m,2H),3.92-3.85(m,1H),3.70-3.68(m,1H),

3.60-3.55(m,8H),3.19-3.14(m,1H),3.13(s,3H),3.09-3.06(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.44-2.36(m,6H),2.14-2.12(m,1H),1.80-1.77(s,2H),1.59-1.40(m,3H),1.29(d,J＝6.0Hz,3H),1.24(s,1H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H),1.08-1.06(m,4H),0.93(s,3H),0.55(s,3H).

实施例10

(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-ethyl-12-(2-((S)-1-methoxyethyl)-5-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)pyridin-3-yl)-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-61,62,63,64,65,66-hexahydro-11H-8-oxa-2(4,2)-thiazola-1(5,3)-indola-6(1,3)-pyridazinacycloundecaphane-4-yl)-2-methylcyclopropane-1-carboxamide

实施例10由以下步骤制备：

用INT-15替换化合物2合成步骤中的INT-7，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物10和差向异构体化合物10’。两个化合物所画的绝对构型是根据经验进行的假定，化合物10是在LCMS或HPLC中保留时间较长的异构体，而10’是在LCMS或HPLC中保留时间较短的异构体。

化合物10

ESI-MS(m/z):858.6[M+H]⁺；LC-MS保留时间RT＝1.94min。HPLC保留时间RT＝14.69min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.05(d,J＝2.4Hz,1H),8.55-8.47(m,2H),8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.78-7.72(m,1H),7.63-7.55(m,2H),7.53(d,J＝1.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),5.64-5.51(m,1H),5.14-5.02(m,1H),4.42-4.29(m,2H),4.29-4.10(m,3H),3.60-3.54(m,4H),3.28(s,3H),3.17-3.11(m,2H),2.99-2.95(m,1H),2.88-2.84(m,2H),2.64-2.60(m,2H),2.47-2.42(m,1H),2.35(s,3H),2.11-2.04(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.83-1.73(m,2H),1.51-1.48(m,1H),1.41(d,3H),1.32-1.22(m,3H),1.10-1.04(m,4H),0.90-0.86(m,4H),0.58-0.53(m,1H),0.37(s,3H).

化合物9’

ESI-MS(m/z):858.6[M+H]⁺。LC-MS保留时间RT＝1.88min。HPLC保留时间RT＝14.08min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.05(d,J＝2.3Hz,1H),8.58-8.48(m,2H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.60-7.51(m,2H),7.48(d,J＝1.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),5.63-5.50(m,1H),5.11-4.96(m,1H),4.32-4.18(m,2H),4.07-3.94(m,2H),3.95-3.82(m,1H),3.72-3.62(m,1H),3.60-3.50(m,3H),3.19-3.14(m,1H),3.13(s,3H),3.09-3.03(m,1H),2.86(t,2H),2.81-2.73(m,1H),2.62(t,J＝5.9Hz,2H),2.46-2.39(m,1H),2.35(s,3H),2.18-2.07(m,1H),1.87-1.73(m,2H),1.58-1.46(m,2H),1.28(d,J＝6.2Hz,3H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H),1.09-1.03(m,4H),0.92(s,3H),0.90-0.86(m,1H),0.58-0.54(m,1H),0.51(s,3H).

实施例11

(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-ethyl-12-(6'-((S)-1-methoxyethyl)-4-(morpholinomethyl)-[2,3'-bipyridin]-5'-yl)-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-61,62,63,64,65,66-hexahydro-11H-8-oxa-2(4,2)-thiazola-1(5,3)-indola-6(1,3)-pyridazinacycloundecaphane-4-yl)-2-methylcyclopropane-1-carboxamide

实施例11由以下步骤制备：

用INT-17替换化合物1合成步骤中的INT-6，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物11和差向异构体化合物11’。两个化合物所画的绝对构型是根据经验进行的假定。化合物11是在LCMS或HPLC中保留时间较长的异构体，而11’是在LCMS或HPLC中保留时间较短的异构体。

化合物11

ESI-MS(m/z):889.9[M+H]⁺；LC-MS保留时间RT＝1.81min。HPLC保留时间RT＝13.17min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.42(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(d,J＝4.9Hz,1H),8.56-8.49(m,2H),8.40(d,J＝2.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.81(s,1H),7.76(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),5.63-5.51(m,1H),5.14-5.00(m,1H),4.43-4.29(m,2H),4.28-4.12(m,3H),3.67-3.58(m,8H),3.29(s,3H),3.17-3.12(m,1H),3.03-2.97(m,1H),2.78-2.71(m,1H),2.45-2.38(m,5H),2.10-2.03(m,1H),1.83-1.75(m,2H),1.54-1.47(m,2H),1.45-1.39(m,3H),1.29-1.22(m,1H),1.07(s,3H),0.96-0.85(m,7H),0.58-0.52(m,1H),0.38(s,3H).

化合物11’

ESI-MS(m/z):889.9[M+H]⁺。LC-MS保留时间RT＝1.78min。HPLC保留时间RT＝12.89min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.44(d,J＝2.2Hz,1H),8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.58-8.49(m,3H),7.82(s,1H),7.75(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H),5.62-5.49(m,1H),5.10-5.01(m,1H),4.30-4.17(m,2H),4.09-3.96(m,2H),3.95-3.83(m,1H),3.73-3.65(m,1H),3.65-3.56(m,7H),3.20-3.06(m,5H),2.81-2.74(m,1H),2.46-2.38(m,5H),2.16-2.09(m,1H),1.85-1.75(m,2H),1.55-1.46(m,2H),1.28(d,J＝6.2Hz,3H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H),1.07(s,3H),0.96-0.91(m,4H),0.90-0.86(m,1H),0.56(d,J＝7.8Hz,1H),0.52(s,3H).

实施例12

(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-ethyl-12-(6'-((S)-1-methoxyethyl)-5-(morpholinomethyl)-[2,3'-bipyridin]-5'-yl)-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-61,62,63,64,65,66-hexahydro-11H-8-oxa-2(4,2)-thiazola-1(5,3)-indola-6(1,3)-pyridazinacycloundecaphane-4-yl)-2-methylcyclopropane-1-carboxamide

实施例12由以下步骤制备：

/>

用INT-16替换化合物1合成步骤中的INT-6，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物12和差向异构体化合物12’。两个化合物所画的绝对构型是根据经验进行的假定。化合物12是在LCMS或HPLC中保留时间较长的异构体，而12’是在LCMS或HPLC中保留时间较短的异构体。

化合物12

ESI-MS(m/z):889.9[M+H]⁺；LC-MS保留时间RT＝1.78min。HPLC保留时间RT＝12.89min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.44(d,J＝2.2Hz,1H),8.64(d,J＝2.2Hz,1H),8.56-8.48(m,2H),8.41(d,J＝2.3Hz,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.76(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),5.64-5.50(m,1H),5.12-5.04(m,1H),4.42-4.31(m,2H),4.29-4.10(m,3H),3.61-3.54(m,8H),3.29(s,3H),3.18-3.13(m,1H),3.02-2.97(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.45-2.36(m,5H),2.13-2.01(m,1H),1.83-1.74(m,2H),1.55-1.47(m,2H),1.41(d,J＝6.0Hz,3H),1.10-1.05(m,4H),0.91-0.83(m,7H),0.58-0.50(m,1H),0.37(s,3H).

化合物12’

ESI-MS(m/z):889.9[M+H]⁺。LC-MS保留时间RT＝1.76min。HPLC保留时间RT＝12.66min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.46(d,J＝2.2Hz,1H),8.65(d,J＝2.1Hz,1H),8.58-8.50(m,3H),8.11(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.75(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),5.63-5.50(m,1H),5.13-5.01(m,1H),4.31-4.18(m,2H),4.08-3.96(m,2H),3.93-3.79(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.63-3.52(m,7H),3.20-3.15(m,1H),3.13(s,3H),3.10-3.04(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.44-2.36(m,5H),2.17-2.09(m,1H),1.84-1.75(m,2H),1.56-1.47(m,2H),1.28(d,J＝6.2Hz,3H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H),1.10-1.04(m,4H),0.92(s,3H),0.90-0.86(m,1H),0.58-0.54(m,1H),0.51(s,3H).

实施例13

(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-ethyl-12-(6'-((S)-1-methoxyethyl)-6-(morpholinomethyl)-[2,3'-bipyridin]-5'-yl)-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-61,62,63,64,65,66-hexahydro-11H-8-oxa-2(4,2)-thiazola-1(5,3)-indola-6(1,3)-pyridazinacycloundecaphane-4-yl)-2-methylcyclopropane-1-carboxamide

实施例13由以下步骤制备：

用INT-18替换化合物1合成步骤中的INT-6，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物13和差向异构体化合物13’。两个化合物所画的绝对构型是根据经验进行的假定。化合物13是在LCMS或HPLC中保留时间较长的异构体，而13’是在LCMS或HPLC中保留时间较短的异构体。

化合物13

ESI-MS(m/z):889.9[M+H]⁺；LC-MS保留时间RT＝1.83min。HPLC保留时间RT＝13.43min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.45-9.39(m,1H),8.56-8.49(m,2H),8.44-8.37(m,1H),8.09-8.04(m,1H),7.92(t,J＝8.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.79-7.74(m,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),5.57(t,J＝9.0Hz,1H),5.13-5.05(m,1H),4.42-4.32(m,2H),4.28-4.14(m,3H),3.74-3.65(m,2H),3.62-3.54(m,6H),3.33-3.26(m,5H),3.19-3.09(m,1H),3.05-2.94(m,1H),2.79-2.73(m,1H),2.49-2.42(m,5H),2.10-2.03(m,1H),1.80-1.76(m,2H),1.56-1.47(m,2H),1.41(d,J＝6.0Hz,3H),1.11-1.02(m,4H),0.94-0.85(m,6H),0.60-0.50(m,1H),0.38(s,3H).

化合物13’

ESI-MS(m/z):889.9[M+H]⁺。LC-MS保留时间RT＝1.80min。HPLC保留时间RT＝13.13min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.47-9.43(m,1H),8.58-8.51(m,3H),8.05-7.99(m,1H),7.92(t,J＝7.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.77-7.73(m,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝7.5Hz,1H),5.56(t,J＝9.0Hz,1H),5.10-5.03(m,1H),4.29-4.19(m,2H),4.07-3.97(m,2H),3.91-3.81(m,1H),3.74-3.65(m,3H),

3.62-3.55(m,5H),3.37-3.32(m,1H),3.20-3.05(m,5H),2.81-2.74(m,1H),

2.49-2.44(m,4H),2.42-2.36(m,1H),2.15-2.09(m,1H),1.85-1.76(m,2H),

1.57-1.48(m,2H),1.28(d,J＝6.0Hz,3H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H),1.11-1.05(m,4H),0.96-0.85(m,4H),0.59-0.54(m,1H),0.52(s,3H).

实施例14

(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-11-ethyl-12-(2-((S)-1-methoxyethyl)-5-(5-(morpholinomethyl)pyrimidin-2-yl)pyridin-3-yl)-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-61,62,63,64,65,66-hexahydro-11H-8-oxa-2(4,2)-thiazola-1(5,3)-indola-6(1,3)-pyridazinacycloundecaphane-4-yl)-2-methylcyclopropane-1-carboxamide

实施例14由以下步骤制备：

用INT-19替换化合物1合成步骤中的INT-6，用类似的方法和反应步骤，可以得到化合物14和差向异构体化合物14’。两个化合物所画的绝对构型是根据经验进行的假定。化合物14是在LCMS或HPLC中保留时间较长的异构体，而14’是在LCMS或HPLC中保留时间较短的异构体。

化合物14

ESI-MS(m/z):890.9[M+H]⁺；LC-MS保留时间RT＝1.83min。HPLC保留时间RT＝13.23min。

化合物14’

ESI-MS(m/z):889.9[M+H]⁺。LC-MS保留时间RT＝1.80min。HPLC保留时间RT＝12.94min。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.70-9.66(m,1H),8.93-8.87(m,2H),8.73-8.69(m,1H),8.57-8.51(m,2H),7.82(s,1H),7.78-7.73(m,1H),7.59-7.54(m,1H),5.55(t,J＝9.0Hz,1H),5.08-5.03(m,1H),4.27-4.18(m,2H),4.06-4.00(m,2H),3.85-3.78(m,1H),3.70-3.65(m,1H),3.62-3.55(m,6H),3.19-3.06(m,5H),2.80-2.72(m,1H),2.45-2.40(m,3H),2.38-2.33(m,1H),2.15-2.10(m,1H),1.84-1.76(m,2H),1.55-1.47(m,2H),1.27(d,J＝6.0Hz,3H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H),1.11-1.05(m,4H),0.94-0.87(m,4H),0.60-0.54(m,1H),0.51(s,3H).

RAS抑制剂生物学筛选及结果

试验例1：体外细胞增殖抑制试验

由于RAS突变的多样性，同时为了评估化合物在不同RAS突变细胞系中的活性，我们选择了KRAS^WT、KRAS^G12C、KRAS^G12D、KRAS^G12V以及BRAF突变的细胞系(见下表)进行化合物的体外活性评估和筛选。

Cell Line	Histotype	Mutant
			NCI-H358	Lung；Bronchiole	KRAS(p.G12C)
MIA PaCa-2	Pancreas	KRAS(p.G12C)
			LS513	Large intestine；Cecum	KRAS(p.G12D)
AsPC-1	Pancreas	KRAS(p.G12D)
			HCC1588	Lung	KRAS(p.G12D)；BRAF(p.E204L)
SW480	Large intestine；Colon	KRAS(p.G12V)
			NCI-H727	Lung；Bronchus	KRAS(p.G12V)
NCI-H520	Lung	KRAS^WT；
			HT-29	Colon	KRAS^WT；BRAF(p.V600E)

实验方案：Cell Luminescent Viability Assay(Promega)

依据不同细胞系的倍增时间，将不同数量的细胞(1000-5000个/孔)接种于含有180μl对应培养基的96孔板中，在含5％ CO₂的37℃细胞培养箱中培养过夜。第二天，用培养基将待测化合物预先进行3倍梯度稀释，最高浓度为100μM，共10个浓度梯度；之后将20μl含有不同浓度化合物的培养基加入96孔板的细胞中，保证化合物的终浓度为最高10μM，3倍稀释的10个浓度梯度。细胞和化合物共孵育培养72h后，将96孔板从培养箱中取出，置于室温下平衡30min，之后每孔加入25μlReagent充分混匀，室温孵育10min，之后将100μl样品转移至白色96孔板中(OptiPlate^TM-96,PerkinElmer)，使用多功能酶标仪(i3x,Molecular devices)读取荧光信号值。后续将信号值进行标准化处理，利用四参数拟合回归方程进行曲线拟合，计算化合物对细胞系的半抑制浓度(half maximalinhibitory concentration,IC50)。

表3：本发明化合物对KRAS细胞突变株的抗增殖活性

/>

*NT表示未检测。

Claims

1.一种具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体：

其中：

R₃表示氢、-O(C₀-C₆亚烷基)Ra、-S(C₀-C₆亚烷基)Ra、-N(C₀-C₆亚烷基)Ra(C₀-C₆亚烷基)R_a ^’，其任选地可被0个、1个或者2个选自以下取代基取代：-ORa、-SRa、或者NRaRa’；

Cy₁表示C₃-C₁₂环烷基或者4-12元杂环烷基；

Cy_x表示由m个R₆任意取代的Cy₂；

R₆各自独立地选自：氢、卤素、氧代，C₁-C₆烷基、-(C₀-C₆亚烷基)(C₃-C₈环烷基)、-(C₀-C₆亚烷基)(4-8元杂环烷基)、-(C₀-C₆)亚烷基CN、-(C₀-C₆亚烷基)C(O)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)NRaC(O)Ra’、-(C₀-C₆亚烷基)C(O)Ra、-(C₀-C₆亚烷基)C(O)ORa、-(C₀-C₆亚烷基)OC(O)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)NRaC(O)ORa’、-(C₀-C₆亚烷基)NRaC(O)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)S(O)₂Ra、-P(O)RaRa’、或者被0个、1个或者2个取代基任意取代的-(C₀-C₆亚烷基)ORa、-(C₀-C₆亚烷基)SRa、-(C₀-C₆亚烷基)NRaRa’，或者Cy₂上相邻两个环原子上的两个R₆可以与所述两个环原子形成环，该环上任选地可含有0、1、2、3或者4个选自N、O、S的杂原子，并且任选地，所述环上可含有0、1、2或者3个不饱和键；

Cy₃选自C₃-C₁₂环烷基或者4-12元杂环烷基；

其中，p表示0、1、2、3或者4；

q表示0、1或者2；

m、n各自独立地表示0、1、2、3或者4；

2.如权利要求1所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，R₁表示C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆亚烷基)-(C₃-C₈环烷基)或者-(C₁-C₆亚烷基)-(4-8元杂环烷基)；优选地，R₁表示C₁-C₆烷基；更优选地，R₁表示C₁-C₃烷基。

3.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，R₂表示C₁-C₆烷基，其任选地可被0个、1个或者2个-ORa取代基取代；优选地，R₂表示再优选地，R₂表示/>更优选地，R₂表示/>其中，*表示R₂连接到式(I)中与之相连部位的位点。

4.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，R₃表示氢或者-O(C₁-C₆)烷基、-O(C₀-C₆亚烷基)(C₃-C₈)环烷基、-O(C₀-C₆亚烷基)(4-8元)杂环烷基，其任选地可被0个或1个选自以下的取代基取代：ORa、-SRa、或者NRaRa’。

5.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，Cy₁表示C₃-C₈环烷基或者4-8元杂环烷基。

6.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中R₄各自独立地表示氢、卤素、C₁-C₆烷基、-(C₀-C₆亚烷基)ORa、-(C₀-C₆亚烷基)SRa、-(C₀-C₆亚烷基)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)CONRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)NRaCORa’、-(C₀-C₆亚烷基)OCONRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)CN、-(C₀-C₆亚烷基)(5-12元杂芳基)，或者Cy₁的两个C原子上的R₄连同与之相连的C原子以及所述两个C原子之间的原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自N、O或者S的杂原子；或者Cy₁同一个C原子上的两个R₄连同与之相连的C原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自N、O或者S的杂原子。

7.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中R₄各自独立地表示氢、卤素、C₁-C₆烷基、-(C₀-C₆亚烷基)CONRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)(5-12元杂芳基)，或者Cy₁的两个C原子上的R₄连同与之相连的C原子以及所述两个C原子之间的原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自N、O或者S的杂原子；或者Cy₁同一个C原子上的两个R₄连同与之相连的C原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自N、O或者S的杂原子。

8.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，R₅、R₅’各自独立地表示氢或者C₁-C₆烷基；更优选地，R₅、R₅’各自独立地表示氢或者甲基。

9.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，Cy₂选自苯环、5-6元杂芳环或者氧代的饱和或者部分饱和5-6元杂环基；其中，所述5-6元杂环基优选含有N原子。

10.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，当Cy₂表示六元环时，Cy₂选自：

11.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，R₆各自独立地选自：氢、卤素、氧代，C₁-C₆烷基、-(C₀-C₆亚烷基)(C₃-C₈环烷基)、-(C₀-C₆)亚烷基CN、-(C₀-C₆亚烷基)(4-8元杂环烷基)、-(C₀-C₆亚烷基)C(O)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)NRaC(O)Ra’、-(C₀-C₆亚烷基)S(O)₂Ra或者-P(O)RaRa’、或者被0个、1个或者2个任意取代的-(C₀-C₆亚烷基)ORa、-(C₀-C₆亚烷基)SRa、-(C₀-C₆亚烷基)NRaRa’，或者如权利要求1所述，Cy₂上相邻两个环原子上的两个R₆可以与所述两个环原子形成环，该环上任选地可含有0、1、2、3或者4个选自N、O、S的杂原子，并且该环上任选地可含有0、1、2或者3个不饱和键；当两个R₆形成含有不饱和键的环时，优选地，该环为芳香杂环。

12.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，L表示-(C₀-C₃)亚烷基-，其任选地可被0个、1个、2个或者3个C₁-C₃烷基取代，或者在同一个C原子上的两个C₁-C₃烷基取代基可以形成3-4元环。

13.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，L表示-(C₀-C₁)亚烷基-O-(C₀-C₁)亚烷基-、-(C₀-C₁)亚烷基-S-(C₀-C₁)亚烷基-、或者-(C₀-C₁)亚烷基-NRa-(C₀-C₁)亚烷基-，其中，所述C₁亚烷基任选地可被0个、1个或者2个C₁-C₃烷基取代，或者在同一个C原子上的两个C₁-C₃烷基取代基可以形成3-4元环；更优选地，L表示-O-、-S-或者-NRa-。

14.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，Cy₃为4-12元杂环烷基，且Cy₃可以是螺环、桥环、并环，并且当所述环中含有S或者P原子时，任选地所述S或者P原子可被氧化为-S(O)₂-、-S(O)(NRa)-或者-P(O)Ra-。

15.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，R₇各自独立地选自：氢、卤素、氧代，C₁-C₆烷基、-(C₀-C₆亚烷基)(4-8元杂环烷基)、-(C₀-C₆)亚烷基CN、-(C₀-C₆亚烷基)ORa、-(C₀-C₆亚烷基)SRa、-(C₀-C₆亚烷基)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)C(O)Ra、-(C₀-C₆亚烷基)OC(O)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)NRaC(O)ORa’、-(C₀-C₆亚烷基)NRaC(O)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)C(O)NRaRa’、-(C₀-C₆亚烷基)S(O)₂Ra、-(C₀-C₆亚烷基)S(O)(NH)Ra；或者如权利要求1所述，两个R₇可以形成螺环、桥环或者并环，该环上任选地可含有0、1、2、3或者4个选自N、O、S的杂原子，并且该环上任选地可含有0、1、2或者3个不饱和键；当两个R’形成含有不饱和键的环时，优选地，该环为芳香杂环。

16.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，当q为0时，R₆之一至少含有一个氨基，优选二级胺或者三级胺，更优选三级胺。

17.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中,p优选0、1或者2；或者q优选0或者1；或者m、n各自独立地优选0、1或者2。

18.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，包括至少一个二级胺或者三级胺；优选地，包括至少一个三级胺；其中，*表示/>连接到式(I)中与之相连部位的位点。

19.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，式(I)中-Cy₁-(R₄)p的结构选自以下：

其中，*表示-Cy₁-(R₄)p连接到式(I)中与之相连部位的位点。

20.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，式(I)中的结构选自以下：

其中，*表示连接到式(I)中与之相连部位的位点。

21.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，式(I)化合物具有式(II)结构：

22.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，式(I)化合物具有式(III)结构，更优选为式(IV)结构：

23.化合物，其具有以下结构：

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24.药物组合物，包括前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体。

25.如权利要求1-23任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体或者如权利要求24所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的药物中的用途。

26.一种预防和/或治疗癌症、肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病或免疫介导性疾病的的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1-23任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体和/或如权利要求24所述的药物组合物。