TW202304452A - Ｓｏｓ１抑制劑與ｒａｓ抑制劑於治療癌症之用途 - Google Patents

Ｓｏｓ１抑制劑與ｒａｓ抑制劑於治療癌症之用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202304452A
TW202304452A TW111113535A TW111113535A TW202304452A TW 202304452 A TW202304452 A TW 202304452A TW 111113535 A TW111113535 A TW 111113535A TW 111113535 A TW111113535 A TW 111113535A TW 202304452 A TW202304452 A TW 202304452A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
optionally substituted
membered
ras
alkyl
inhibitor
Prior art date
Application number
TW111113535A
Other languages
English (en)
Inventor
佳潁 李
大衛 邱瞿 蒙戈梅利
艾爾莎 奎茵塔納
克里斯多福 Ｊ 舒爾茨
賈桂林 史密斯
大衛 Ｅ 王爾德
Original Assignee
美商銳新醫藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商銳新醫藥公司 filed Critical 美商銳新醫藥公司
Publication of TW202304452A publication Critical patent/TW202304452A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本揭示案係關於SOS1抑制劑與RAS抑制劑之組合，其可用於治療疾病或病症。

Description

SOS1抑制劑與RAS抑制劑於治療癌症之用途
本揭示案係關於SOS1抑制劑與RAS抑制劑之組合，其可用於治療疾病或病症。
文獻中已非常確定RAS蛋白(KRAS、HRAS及NRAS)在多種人類癌症中起必要作用，並且因此為抗癌療法之適當標靶。實際上，RAS蛋白中之突變佔美國所有人類癌症之約30%，其中許多癌症為致死性的。藉由活化突變、過度表現或上游活化使RAS蛋白失調常見於人類腫瘤中，且RAS中之活化突變常見於人類癌症中。舉例而言，RAS蛋白中密碼子12處之活化突變藉由抑制GTP的GTP酶活化蛋白(GAP)依賴性水解速率及固有水解速率，使RAS突變蛋白群體顯著偏向「開啟」(GTP結合)狀態(RAS(ON))，從而引起致癌性MAPK信號傳導而發揮作用。值得注意的是，RAS對GTP展現皮莫耳親和力，從而使RAS即便在存在低濃度之此核苷酸時亦能夠得以活化。RAS之密碼子13處之突變(例如G13D)及密碼子61處之突變(例如Q61K)亦負責一些癌症中之致癌活性。
儘管過去數十年間針對RAS進行了大量藥物發現工作，但直接靶向RAS的藥物仍未獲得批准。需要額外努力發現用於由各種RAS畸變及突變驅動之癌症的其他藥物。
在一些態樣中，本揭示案係關於一種治療患有RAS蛋白相關疾病或病症之個體的方法，該方法包括向需要該治療之個體投與如本文所揭示之SOS1抑制劑，並且進一步包括向該個體投與治療有效量之RAS抑制劑。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2021年4月9日提出申請之美國臨時申請案系列第63/172,786號之優先權權益，該美國臨時申請案之全部揭示內容係以引用之方式如同對全文加以闡述般併入本文中。
本揭示案之細節闡述於以下所附描述中。儘管與本文中所描述者類似或等效之方法及材料可用於本揭示案之實踐或測試中，但現描述說明性方法及材料。本揭示案之其他特徵、目標及優勢將自描述及申請專利範圍中顯而易知。除非上下文另外清楚指示，否則在本說明書及所附申請專利範圍中，單數形式亦包括複數形式。除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語皆具有與普通熟習本揭示案所屬領域者通常所理解之含義相同的含義。本說明書中所引用之所有專利及出版物皆以全文引用之方式併入本文中。 一般方法
除非另外指示，否則本揭示案之實踐將採用習知細胞培養、分子生物學(包括重組技術)、微生物學、細胞生物學、生物化學及免疫學技術，該等技術在熟習此項技術者之能力範圍內。此等技術充分闡明於文獻中，諸如Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 第三版(Sambrook等人, 2001) Cold Spring Harbor Press；Oligonucleotide Synthesis (P. Herdewijn編, 2004)；Animal Cell Culture (R. I. Freshney)編, 1987)；Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.)；Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir及C. C. Blackwell編)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller及M. P. Calos編, 1987)；Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel等人編, 1987)；PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis等人編, 1994)；Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan等人編, 1991)；Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999)；Manual of Clinical Laboratory Immunology (B. Detrick, N. R. Rose及J. D. Folds編, 2006)；Immunochemical Protocols (J. Pound編, 2003)；Lab Manual in Biochemistry: Immunology and Biotechnology (A. Nigam及A. Ayyagari編, 2007)；Immunology Methods Manual: The Comprehensive Sourcebook of Techniques (Ivan Lefkovits編, 1996)；Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow及D. Lane編,1988)；以及其他。 術語
冠詞「一(a及an)」在本揭示案中用於指該冠詞之一個或多於一個(亦即，至少一個)語法受詞。舉例而言，「一要素」意謂一個要素或多於一個要素。
除非另外指示，否則術語「及/或」在本揭示案中用於意謂「及」或「或」。除非明確指示係指僅替代物或替代物相互排斥，否則使用術語「或」用於意謂「及/或」，但本揭示案支持係指僅替代物及「及/或」之定義。
如本文中所使用，術語「約」用於指示值包括用於測定該值之裝置或方法之誤差之標準偏差。在某些實施例中，除非另外闡述或以其他方式自上下文顯而易見(例如，在該數值將超過可能值之100%時)，否則術語「約」係指在任一方向上(大於或小於)在所述值之25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更小範圍內的值範圍。
如本文中所使用，術語「相鄰」在描述相鄰原子之上下文中係指藉由共價鍵直接連接之二價原子。
熟習此項技術者應理解本文中所描述之某些化合物可呈一或多種不同的異構物(例如立體異構物、幾何異構物、阻轉異構物、互變異構物)或同位素(例如，其中一或多個原子已取代為該原子之不同的同位素，諸如氫取代為氘)形式存在。除非另外指示或自上下文顯而易見，否則所描繪之結構可理解為單獨或組合表示任何此等異構物或同位素形式。
本文中所描述之化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立體中心)。除非另外指示，否則意指所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物。含有經不對稱取代之碳原子的本揭示案化合物可分離為光學活性或外消旋形式。關於如何由光學活性起始物質製備光學活性形式之方法在此項技術中為已知的，諸如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構物亦可存在於本文中所描述之化合物中，且本揭示案涵蓋所有此等穩定異構物。已描述本揭示案化合物之順式及反式幾何異構物且可分離為異構物混合物或經分離之異構物形式。
在一些實施例中，本文中所描繪之一或多種化合物可呈不同的互變異構物形式存在。如自上下文顯而易見，除非明確排除，否則提及此等化合物涵蓋所有此等互變異構物形式。在一些實施例中，互變異構物形式由交換單鍵與相鄰的雙鍵且伴隨質子遷移而產生。在某些實施例中，互變異構物形式可為質子轉移互變異構物，後者為具有與參考形式相同的經驗式及總電荷的異構質子化狀態。具有質子轉移互變異構物形式之部分的實例為酮-烯醇配對、醯胺-亞胺酸配對、內醯胺-內醯亞胺配對、醯胺-亞胺酸配對、烯胺-亞胺配對及質子可佔據雜環系統中兩個或更多個位置之環狀形式，諸如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑及4H-1,2,4-三唑、1H-異吲哚及2H-異吲哚，以及1H-吡唑及2H-吡唑。在一些實施例中，互變異構物形式可處於平衡狀態，或藉由適當取代而在空間上鎖定為一種形式。在某些實施例中，互變異構物形式由縮醛相互轉化產生。
除非另外闡述，否則本文中所描繪之結構亦意在包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子時不同的化合物。可併入本揭示案化合物中之例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，分別諸如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 32P、 33P、 35S、 18F、 36Cl、 123I及 125I。經同位素標記之化合物(例如，經 3H及 14C標記之化合物)可適用於化合物或受質組織分佈分析。氚化(亦即， 3H)及碳-14 (亦即， 14C)同位素可由於其容易製備及可偵測性而適用。此外，用諸如氘(即， 2H)之重同位素取代可提供由更大代謝穩定性帶來的某些治療優勢(例如，增加活體內半衰期或減少劑量需求)。在一些實施例中，一或多個氫原子置換為 2H或 3H，或者一或多個碳原子置換為 13C或 14C增濃之碳。正電子發射同位素，諸如 15O、 13N、 11C及 18F適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究以檢查受質受體佔用率。經同位素標記之化合物之製備對熟習此項技術者為已知的。舉例而言，經同位素標記之化合物一般可藉由遵循類似於針對本文中所描述之本揭示案化合物所揭示之彼等程序的程序，藉由用經同位素標記之試劑替代未經同位素標記之試劑來製備。
如此項技術中已知，許多化學實體可採取多種不同的固體形式，舉例而言，諸如非晶形式或結晶形式(例如，多晶型物、水合物、溶劑合物)。在一些實施例中，本揭示案化合物可呈任何此等形式，包括呈任何固體形式使用。在一些實施例中，本文中所描述或描繪之化合物可呈水合物或溶劑合物形式提供或利用。
閱讀本揭示案的熟習此項技術者將理解本文中所描述之某些化合物可呈多種形式中之任一種提供或使用，舉例而言，諸如鹽形式、經保護形式、前藥形式、酯形式、異構物形式(例如，光學或結構異構物)、同位素形式等。在一些實施例中，提及特定化合物可能係關於該化合物之特定形式。在一些實施例中，提及特定化合物可能係關於呈任何形式之該化合物。在一些實施例中，舉例而言，化合物之單一立體異構物之製備可被視為與該化合物之外消旋混合物不同的化合物形式；化合物之特定鹽可被視為與該化合物之另一鹽形式不同的形式；含有雙鍵之一種構形異構物((Z)或(E))之製劑可被視為與含有該雙鍵之另一構形異構物((E)或(Z))之製劑不同的形式；一或多個原子為與參考製劑中所存在者不同的同位素的製劑可被視為不同的形式。
在本說明書之不同處，以群組或範圍形式揭示本揭示案化合物之取代基。尤其意欲本揭示案包括此等群組及範圍之成員的各個及每個單獨子組合。舉例而言，術語「C 1-C 6烷基」尤其意欲分別揭示甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基及C 6烷基。此外，在化合物包括複數個位置且以群組或範圍形式揭示該等位置上之取代基的情況下，除非另外指示，否則本揭示案意在涵蓋含有各位置上之成員之各個及每個單獨子組合的單獨化合物及化合物群組(例如，屬及亞屬)。
術語「視情況經取代之X」(例如「視情況經取代之烷基」)意在等效於「X，其中X視情況經取代」(例如，「烷基，其中該烷基視情況經取代」)。不意在意謂特徵「X」(例如，烷基)本身為視情況存在的。如本文中所描述，某些目標化合物可含有一或多個「視情況經取代之」部分。一般而言，術語「經取代」無論前面是否有術語「視情況」皆係指指定部分之一或多個氫置換為適合之取代基，例如本文中所描述之取代基或基團中之任一者。除非另外指示，否則「視情況經取代之」基團可在該基團之各可取代位置具有適合之取代基，並且當任何指定結構中之多於一個位置可經選自特定群組之多於一個取代基取代時，每個位置上之取代基可相同或不同。舉例而言，在術語「視情況經取代之C 1-C 6烷基-C 2-C 9雜芳基」中，烷基部分、雜芳基部分或二者可視情況經取代。本揭示案所設想之取代基組合較佳為形成穩定或化學上可行之化合物的彼等取代基組合。如本文中所使用，術語「穩定」係指化合物在經受允許其製造、偵測以及在某些實施例中允許其回收、純化及用於本文中所揭示之一或多個目的的條件時實質上不發生改變。
「視情況經取代之」基團之可取代碳原子上之適合單價取代基可獨立地為氘；鹵素；-(CH 2) 0- 4R°；-(CH 2) 0- 4OR°；-O(CH 2) 0- 4R o；-O-(CH 2) 0- 4C(O)OR°；-(CH 2) 0- 4CH(OR°) 2；-(CH 2) 0- 4SR°；-(CH 2) 0- 4Ph，其可經R°取代；-(CH 2) 0- 4O(CH 2) 0- 1Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH 2) 0- 4O(CH 2) 0- 1-吡啶基，其可經R°取代；4-8員飽和或不飽和雜環烷基(例如吡啶基)；3-8員飽和或不飽和環烷基(例如環丙基、環丁基或環戊基)；-NO 2；-CN；-N 3；-(CH 2) 0- 4N(R°) 2；-(CH 2) 0- 4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH 2) 0- 4N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)C(S)NR° 2；-(CH 2) 0- 4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH 2) 0- 4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH 2) 0- 4C(O)OR°；-(CH 2) 0- 4-C(O)-N(R o) 2；-(CH 2) 0- 4-C(O)-N(R o)-S(O) 2-R o；-C(NCN)NR° 2；-(CH 2) 0- 4C(O)SR°；-(CH 2) 0- 4C(O)OSiR° 3；-(CH 2) 0- 4OC(O)R°；-OC(O)(CH 2) 0- 4SR°；-SC(S)SR°；-(CH 2) 0- 4SC(O)R°；-(CH 2) 0- 4C(O)NR° 2；-C(S)NR° 2；-C(S)SR°；-(CH 2) 0- 4OC(O)NR° 2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH 2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH 2) 0- 4SSR°；-(CH 2) 0- 4S(O) 2R°；-(CH 2) 0- 4S(O) 2OR°；-(CH 2) 0- 4OS(O) 2R°；-S(O) 2NR° 2；-(CH 2) 0- 4S(O)R°；-N(R°)S(O) 2NR° 2；-N(R°)S(O) 2R°；-N(OR°)R°；-C(NOR°)NR° 2；-C(NH)NR° 2；-P(O) 2R°；-P(O)R° 2；-P(O)(OR°) 2；-OP(O)R° 2；-OP(O)(OR°) 2；-OP(O)(OR°)R°、-SiR° 3；-(C 1- 4直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R°) 2；或-(C 1- 4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°) 2，其中各R°可如以下所定義經取代並且獨立地為氫、-C 1-6脂族、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph、-CH 2-(5-6員雜芳基環)或者具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或者儘管有以上定義，但兩個獨立出現之R°連同其中間原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，該單環或雙環可如以下所定義經取代。
R° (或由兩個獨立出現之R°連同其中間原子一起形成之環)上之適合單價取代基可獨立地為鹵素、-(CH 2) 0- 2R l、-(鹵基R l)、-(CH 2) 0- 2OH、-(CH 2) 0- 2OR l、-(CH 2) 0- 2CH(OR l) 2；-O(鹵基R l)、-CN、-N 3、-(CH 2) 0- 2C(O)R l、-(CH 2) 0- 2C(O)OH、-(CH 2) 0- 2C(O)OR l、-(CH 2) 0- 2SR l、-(CH 2) 0- 2SH、-(CH 2) 0- 2NH 2、-(CH 2) 0- 2NHR l、-(CH 2) 0- 2NR l 2、-NO 2、-SiR l 3、-OSiR l 3、-C(O)SR l、-(C 1- 4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR l或-SSR l，其中各R l未經取代或在前面有「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，並且獨立地選自C 1-4脂族、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上之適合二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上之適合二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR * 2、=NNHC(O)R *、=NNHC(O)OR *、=NNHS(O) 2R *、=NR *、=NOR *、-O(C(R * 2)) 2- 3O-或-S(C(R * 2)) 2- 3S-，其中各獨立出現之R*係選自氫、可如以下所定義經取代之C 1-6脂族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。與「視情況經取代之」基團之鄰位可取代碳結合之適合二價取代基包括：-O(CR* 2) 2- 3O-，其中各獨立出現之R*係選自氫、可如以下所定義經取代之C 1-6脂族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R*之脂族基團上之適合取代基包括鹵素、-R l、-(鹵基R l)、-OH、-OR l、-O(鹵基R l)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR l、-NH 2、-NHR l、-NR l 2或-NO 2，其中各R l未經取代或在前面有「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，並且獨立地為C 1-4脂族、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代之」基團之可取代氮上之適合取代基包括-R †、-NR † 2、-C(O)R †、-C(O)OR †、-C(O)C(O)R †、-C(O)CH 2C(O)R †、-S(O) 2R †、-S(O) 2NR † 2、-C(S)NR † 2、-C(NH)NR † 2或-N(R †)S(O) 2R †；其中各R †獨立地為氫、可如以下所定義經取代之C 1-6脂族、未經取代之-OPh或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管有以上定義，但兩個獨立出現之R †連同其中間原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R †之脂族基團上之適合取代基獨立地為鹵素、-R l、-(鹵基R l)、-OH、-OR l、-O(鹵基R l)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR l、-NH 2、-NHR l、-NR l 2或-NO 2，其中各R l未經取代或在前面有「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，並且獨立地為C 1-4脂族、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。R †之飽和碳原子上之適合二價取代基包括=O及=S。
如本文中所使用，術語「乙醯基」係指基團-C(O)CH 3。
如本文中所使用，術語「烷氧基」係指-O-C 1-C 20烷基，其中烷氧基經由氧原子連接至化合物之其餘部分。
如本文中所使用，術語「烷基」係指含有1至20個(例如1至10個或1至6個)碳之飽和直鏈或分支鏈單價烴基。在一些實施例中，烷基為無分支鏈的(亦即，線性的)；在一些實施例中，烷基為分支鏈的。烷基例示為但不限於甲基、乙基、正丙基及異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基以及新戊基。
如本文中所使用，術語「伸烷基」表示藉由移除兩個氫原子而衍生自直鏈或分支鏈飽和烴的飽和二價烴基，且例示為亞甲基、伸乙基、伸異丙基及其類似基團。術語「C x-C y伸烷基」表示具有x至y個碳之伸烷基。x之例示性值為1、2、3、4、5及6，且y之例示性值為2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18或20個(例如C 1-C 6、C 1-C 10、C 2-C 20、C 2-C 6、C 2-C 10或C 2-C 20伸烷基)。在一些實施例中，伸烷基可進一步經1、2、3或4個如本文中所定義之取代基取代。
如本文中所使用，術語「烯基」表示除非另外規定，否則含有一或多個碳-碳雙鍵之2至20個碳(例如，2至6個或2至10個碳)之單價直鏈或分支鏈基團，且例示為乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基及2-丁烯基。烯基包括順式異構物及反式異構物二者。如本文中所使用，術語「伸烯基」表示除非另外規定，否則含有一或多個碳-碳雙鍵之2至20個碳(例如2至6個或2至10個碳)之二價直鏈或分支鏈基團。
如本文中所使用，術語「炔基」表示含有碳-碳三鍵之2至20個碳原子(例如2至4個、2至6個或2至10個碳)之單價直鏈或分支鏈基團，且例示為乙炔基及1-丙炔基。
如本文中所使用，術語「炔基碸」表示包含結構
Figure 02_image003
之基團，其中R為本文中所描述之任何化學上可行之取代基。
如本文中所使用，術語「胺基」表示-N(R †) 2，例如-NH 2及-N(CH 3) 2。
如本文中所使用，術語「胺基烷基」表示在一或多個碳原子上經一或多個胺基部分取代之烷基部分。
如本文中所描述，術語「胺基酸」係指具有側鏈、胺基及酸基(例如，-CO 2H或-SO 3H)之分子，其中胺基酸藉由側鏈、胺基或酸基(例如側鏈)連接至母體分子基團。如本文中所使用，術語「胺基酸」在其最廣泛意義上係指可例如藉由形成一或多個肽鍵而併入多肽鏈中之任何化合物或物質。在一些實施例中，胺基酸具有通式結構H 2N-C(H)(R)-COOH。在一些實施例中，胺基酸為天然存在之胺基酸。在一些實施例中，胺基酸為合成胺基酸；在一些實施例中，胺基酸為D-胺基酸；在一些實施例中，胺基酸為L-胺基酸。「標準胺基酸」係指天然存在之肽中常見之二十種標準L-胺基酸中之任一種。例示性胺基酸包括丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、視情況經取代之羥基正纈胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、正纈胺酸、鳥胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、吡咯離胺酸、硒代半胱胺酸、絲胺酸、牛磺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸。
如本文中所使用，「胺基酸取代」係指用非野生型胺基酸取代蛋白質之野生型胺基酸。胺基酸取代可由基因突變引起，且可改變蛋白質之一或多種性質(例如，可賦予改變之結合親和力或特異性、改變之酶活性、改變之結構或改變之功能)。舉例而言，在RAS蛋白在位置Y96上包括胺基酸取代時，此記法表示RAS蛋白第96位之野生型胺基酸為酪胺酸(Y)，且在位置Y96上包括胺基酸取代之RAS蛋白在第96位上包括除酪胺酸(Y)以外之任何胺基酸。記法Y96D指示第96位之野生型酪胺酸(Y)殘基已經天冬胺酸(D)殘基取代。
如本文中所使用，術語「芳基」表示由碳原子形成之單價單環、雙環或多環環系統，其中連接至側基之環為芳族的。芳基之實例為苯基、萘基、菲基及蒽基。芳基環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳環原子處與其側基連接，且除非另外規定，否則環原子中之任一個皆可視情況經取代。
如本文中所使用，術語「C 0」表示鍵。舉例而言，術語-N(C(O)-(C 0-C 5伸烷基-H)-之一部分包括-N(C(O)-(C 0伸烷基-H)-，其亦由-N(C(O)-H)-表示。
如本文中所使用，術語「碳環」及「碳環基」係指視情況經取代之單價C 3-C 12單環、雙環或三環結構，其可為橋連的、稠合的或螺環的，其中所有環皆由碳原子形成並且至少一個環為非芳族的。碳環結構包括環烷基、環烯基及環炔基。碳環基之實例為環己基、環己烯基、環辛炔基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茀基、茚基、茚滿基、十氫萘基及其類似基團。碳環環可在產生穩定結構之任何環原子處與其側基連接，且除非另外規定，否則環原子中之任一個皆可視情況經取代。
如本文中所使用，術語「羰基」表示C(O)基團，其亦可由C=O表示。
如本文中所使用，術語「羧基」意謂-CO 2H、(C=O)(OH)、COOH或C(O)OH或未質子化之對應物。
如本文中所使用，術語「氰基」表示-CN基團。
如本文中所使用，術語「環烷基」表示單價飽和環狀烴基，除非另外規定，否則其可為具有三至八個環碳之橋連、稠合或螺環基團，且例示為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環庚基。
如本文中所使用，術語「環烯基」表示單價非芳族飽和環狀烴基，除非另外規定，否則其可為具有三至八個環碳之橋連、稠合或螺環基團，並且含有一或多個碳-碳雙鍵。
如本文中所使用，術語「非鏡像異構物」意謂彼此不為鏡像且彼此不可重疊之立體異構物。
如本文中所使用，術語「鏡像異構物」意謂本發明化合物之各個別光學活性形式，其具有至少80% (亦即，至少90%一種鏡像異構物及至多10%另一鏡像異構物)、較佳至少90%且更佳至少98%之光學純度或鏡像異構物過量(如藉由此項技術中之標準方法所測定)。
術語「胍基」係指具有以下結構之基團：
Figure 02_image005
，其中各R獨立地為本文中所描述之任何化學上可行之取代基。
如本文中所使用，術語「胍基烷基烷基」表示在一或多個碳原子上經一或多個胍基部分取代之烷基部分。
如本文中所使用，術語「鹵基乙醯基」係指其中至少一個氫已置換為鹵素之乙醯基。
如本文中所使用，術語「鹵烷基」表示在一或多個碳原子上經一或多個相同或不同的鹵素部分取代之烷基部分。
如本文中所使用，術語「鹵素」表示選自溴、氯、碘或氟之鹵素。
如本文中所使用，術語「雜烷基」係指如本文中所定義之「烷基」基團，其中至少一個碳原子已置換為雜原子(例如，O、N或S原子)。雜原子可出現在基團之中間或末端。
如本文中所使用，術語「雜芳基」表示含有至少一個全芳族環之單價單環或多環結構：亦即，其在單環或多環環系統內含有4 n+2個π電子並且在該芳族環中含有至少一個選自N、O或S之環雜原子。例示性未經取代之雜芳基具有1至12個(例如，1至11個、1至10個、1至9個、2至12個、2至11個、2至10個或2至9個)碳。術語「雜芳基」包括雙環、三環及四環基團，其中以上雜芳族環中之任一者皆與一或多個芳基環或碳環環，例如苯基環或環己烷環稠合。雜芳基之實例包括但不限於吡啶基、吡唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、四氫喹啉基及4-氮雜吲哚基。雜芳基環可在產生穩定結構之任何環原子處與其側基連接，且除非另外規定，否則環原子中之任一個皆可視情況經取代。在一些實施例中，雜芳基經1、2、3或4個取代基取代。
如本文中所使用，術語「雜環烷基」表示單價單環、雙環或多環環系統，其可為橋連、稠合或螺環的，其中至少一個環為非芳族的並且其中非芳族環含有一個、兩個、三個或四個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子。5員環具有0至2個雙鍵，而6員環及7員環具有0至3個雙鍵。例示性未經取代之雜環烷基具有1至12個(例如，1至11個、1至10個、1至9個、2至12個、2至11個、2至10個或2至9個)碳。術語「雜環烷基」亦表示具有橋連多環結構之雜環化合物，其中一或多個碳或雜原子橋連單環(例如𪡓啶基)之兩個不相鄰成員。術語「雜環烷基」包括雙環、三環及四環基團，其中以上雜環環中之任一個與一或多個芳族環、碳環環、雜芳族環或雜環環，例如芳基環、環己烷環、環己烯環、環戊烷環、環戊烯環、吡啶環或吡咯啶環稠合。雜環烷基之實例為吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫喹啉基、十氫喹啉基、二氫吡咯并吡啶及十氫萘啶基。雜環烷基環可在產生穩定結構之任何環原子處與其側基連接，且除非另外規定，否則環原子中之任一個皆可視情況經取代。
如本文中所使用，術語「羥基」表示-OH基團。
如本文中所使用，術語「羥基烷基」表示在一或多個碳原子上經一或多個-OH部分取代之烷基部分。
如本文中所使用，術語「異構物」意謂任何本發明化合物之任何互變異構物、立體異構物、阻轉異構物、鏡像異構物或非鏡像異構物。應認識到本發明化合物可具有一或多個對掌性中心或雙鍵，且因此呈立體異構物形式存在，諸如雙鍵異構物(亦即，幾何E/Z異構物)或非鏡像異構物(例如鏡像異構物(亦即，(+)或(-))或順式/反式異構物)。根據本發明，本文中所描繪之化學結構以及因此本發明化合物涵蓋所有相應立體異構物，亦即，立體異構物純形式(例如，幾何純、鏡像異構物純或非鏡像異構物純)及鏡像異構物與立體異構物混合物，例如外消旋物。本發明化合物之鏡像異構物與立體異構物混合物通常可藉由眾所周知的方法，諸如對掌性相氣相層析法、對掌性相高效液相層析法、使化合物結晶為對掌性鹽錯合物、或使化合物在對掌性溶劑中結晶拆分為其組分鏡像異構物或立體異構物。鏡像異構物及立體異構物亦可藉由眾所周知的不對稱合成方法由立體異構物或鏡像異構物純中間物、試劑及催化劑獲得。
如本文中所使用，術語「連接基」係指連接式AI、式BI、式CI、式DIA或其子式中任一者之化合物中之第一部分(例如，大環部分或B)與第二部分(例如，W)，使得所得化合物能夠在以下實例中所提供之Ras-RAF破壞分析方案中實現2 uM或更低IC50的二價有機部分，並且提供在此：
此生物化學分析之目的為量測測試化合物促進核苷酸負載型Ras同功型與親環蛋白A之間形成三元複合物的能力；所得三元複合物破壞了與BRAF RBD構築體之結合，從而抑制經由RAF效應子之Ras信號傳導。
在含有25 mM HEPES pH 7.3、0.002% Tween20、0.1% BSA、100 mM NaCl及5 mM MgCl 2之分析緩衝液中，將無標籤親環蛋白A、His6-K-Ras-GMPPNP (或其他Ras變異體)及GST-BRAF RBD合併在384孔分析板中，最終濃度分別為25 μM、12.5 nM及50 nM。化合物以10點3倍稀釋系列形式存在於板孔中，最終濃度為30 μM。在25℃下培育3小時之後，隨後將抗His Eu-W1024與抗GST別藻藍素之混合物分別以10 nM及50 nM之最終濃度添加至分析樣品孔，並且將反應物再培育1.5小時。在微板讀數器(Ex 320 nm，Em 665/615 nm)上讀取TR-FRET信號。促進破壞Ras:RAF複合物之化合物鑑定為引起TR-FRET比率相對於DMSO對照孔降低的化合物。
在一些實施例中，連接基包含20個或更少線性原子。在一些實施例中，連接基包含15個或更少線性原子。在一些實施例中，連接基包含10個或更少線性原子。在一些實施例中，連接基具有低於500 g/mol之分子量。在一些實施例中，連接基具有低於400 g/mol之分子量。在一些實施例中，連接基具有低於300 g/mol之分子量。在一些實施例中，連接基具有低於200 g/mol之分子量。在一些實施例中，連接基具有低於100 g/mol之分子量。在一些實施例中，連接基具有低於50 g/mol之分子量。
如本文中所使用，術語「立體異構物」係指化合物可能具有之所有可能之不同異構物以及構形形式(例如，本文中所描述之任何式之化合物)，特定言之，基本分子結構之所有可能之立體化學及構形異構物形式、所有非鏡像異構物、鏡像異構物或構形異構物，包括阻轉異構物。一些本發明化合物可呈不同互變異構物形式存在，後者全部包括在本發明之範疇內。
如本文中所使用，術語「磺醯基」表示-S(O) 2-基團。
如本文中所使用，術語「硫代羰基」係指-C(S)-基團。如本文中所使用，術語「乙烯基酮」係指包含與碳-碳雙鍵直接連接之羰基的基團。
如本文中所使用，術語「乙烯基碸」係指包含與碳-碳雙鍵直接連接之磺醯基的基團。
如本文中所使用，術語「炔酮」係指包含結構
Figure 02_image007
之基團，其中R為本文中所描述之任何化學上可行之取代基。
如本文中所使用，術語「醫藥組合物」係指與醫藥學上可接受之賦形劑一起調配之化合物，諸如本揭示案化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受之賦形劑」係指具有在個體中無毒且無炎性之性質的任何非活性成分(例如，能夠懸浮或溶解活性化合物之媒劑)。典型賦形劑包括例如：抗黏附劑、抗氧化劑、黏合劑、包衣劑、壓縮助劑、崩解劑、染料(色素)、潤膚劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或包衣劑、調味劑、芳香劑、助流劑(流動增強劑)、潤滑劑 、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、懸浮劑或分散劑、甜味劑或水合水。賦形劑包括但不限於：視情況經取代之丁基化羥基甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸氫鈣、硬脂酸鈣、交聯羧甲基纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、交聯聚維酮、半胱胺酸、乙基纖維素、明膠、視情況經取代之羥丙基纖維素、視情況經取代之羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露糖醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚維酮、預膠化澱粉、對羥基苯甲酸丙酯、棕櫚酸視黃酯、蟲膠、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、乙醇酸澱粉鈉、山梨糖醇、澱粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C及木糖醇。普通熟習此項技術者熟知可用作賦形劑之多種劑及材料。參見例如Ansel等人, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro等人, Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；以及Rowe, Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005。在一些實施例中，組合物包括至少兩種不同的醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明設想本文中所揭示之化合物之醫藥學上可接受之鹽。代表性「醫藥學上可接受之鹽」包括例如水溶性及水不溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺索酸鹽(amsonate) (4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、依地酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽(fiunarate)、葡萄糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海巴胺鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、巴莫酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，雙羥萘酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉明酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。
「治療劑」為能夠治療疾病或病症之任何物質，例如化合物或組合物。在一些實施例中，可用於與本揭示案聯合之治療劑包括RAS抑制劑及癌症化學治療劑。許多此等治療劑為此項技術中已知的且揭示於本文中。
術語「治療有效量」意謂當根據治療給藥方案投與患有或易患疾病、病症或疾患之群體時足以治療疾病、病症或疾患的量。在一些實施例中，治療有效量為降低疾病、病症或疾患之一或多種症狀之發生率或嚴重度或延遲其發作的量。普通熟習此項技術者應理解術語「治療有效量」實際上不要求在特定個體中實現成功治療。相反，治療有效量可為當投與需要該治療之患者時在大量個體中提供特定所要藥理學反應的量。尤其應理解，特定個體實際上對「治療有效量」可能為「難治的」。在一些實施例中，提及治療有效量可能提及如在一或多個特定組織(例如，受疾病、病症或疾患影響之組織)或體液(例如，血液、唾液、血清、汗液、淚液、尿液)中所量測之量。普通熟習此項技術者應理解，在一些實施例中，治療有效量可呈單劑量形式調配或投與。在一些實施例中，治療有效量可呈複數個劑量形式調配或投與，例如，作為給藥方案之一部分。
「治療方案」係指投與相關群體與所要或有益治療結果相關之給藥方案。
本揭示案亦包括醫藥組合物，其包含有效量之所揭示之化合物及醫藥學上可接受之載劑。如本揭示案中所使用，術語「載劑」涵蓋賦形劑及稀釋劑，且意謂將醫藥劑自個體之一個器官或身體部分運載或輸送至另一器官或身體部分所涉及之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。
術語「治療」(「treatment」以及「treat」或「treating」)在其最廣泛的意義上係指對特定疾病、病症或疾患之一或多種症狀、特徵或病因之部分或完全減輕、改善、緩解、抑制、延遲發作、降低嚴重度或降低發生率之物質(例如，本揭示案化合物)之任何投與。在一些實施例中，該治療可投與未展現相關疾病、病症或疾患之徵象的個體或僅展現疾病、病症或疾患之早期徵象的個體。替代地或另外地，在一些實施例中，治療可投與展現相關疾病、病症或疾患之一或多種確定徵象的個體。在一些實施例中，治療可針對已診斷為患有相關疾病、病症或疾患之個體。在一些實施例中，治療可針對已知存在一或多種易感性因素之個體，該一或多種易感性因素在統計學上與罹患相關疾病、病症或疾患之風險增加相關。
術語「預防(prevent或preventing)」在與個體有關時係指使該個體免受疾病或病症折磨。預防包括預防性治療。舉例而言，預防可包括在個體罹患疾病之前向該個體投與本文中所揭示之化合物且該投與將使該個體免受該疾病折磨。
術語「抑制」及「減輕」或此等術語之任何變化形式皆包括為了達成所要結果之任何可量測或完全抑制。舉例而言，活性(例如SOS1:Ras家族蛋白結合活性)降低可能為與正常相比降低約、至多約或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更多，或者來源於其之任何範圍。
本揭示案中所使用之術語「投與(administer、administering或administration)」係指向個體直接投與所揭示之化合物或所揭示之化合物之醫藥學上可接受之鹽或組合物，或者向個體投與可在個體體內形成等效量之活性化合物的化合物或化合物之醫藥學上可接受之鹽的前藥衍生物或類似物或組合物。可藉由任何適當途徑投與動物個體(例如，人類)。舉例而言，在一些實施例中，投與可經支氣管(包括藉由支氣管滴注)、口腔、腸、真皮間、動脈內、真皮內、胃內、髓內、肌肉內、鼻內、腹膜內、鞘內、靜脈內、室內、黏膜、鼻、經口、直腸、皮下、舌下、局部、氣管(包括藉由氣管內滴注)、透皮、陰道或玻璃體。
如本文中所使用，術語「劑型」係指投與個體之化合物(例如，本揭示案化合物)之物理離散單位。各單位含有預定數量之化合物。在一些實施例中，此等數量為適於根據已確定在投與相關群體時與所要或有益結果相關聯之給藥方案(亦即，根據治療給藥方案)投與之單位劑量的量(或其完整級分)。普通熟習此項技術者應理解投與特定個體之治療組合物或化合物之總量由一或多名主治醫師決定，且可能涉及投與多個劑型。
如本文中所使用，術語「給藥方案」係指分別投與個體且通常間隔多個時間段之一組單位劑量(通常多於一個)。在一些實施例中，指定治療化合物(例如，本揭示案化合物)具有推薦給藥方案，其可能涉及一或多個劑量。在一些實施例中，給藥方案包括複數個劑量，其中每一者彼此間隔相同長度之時間段；在一些實施例中，給藥方案包括複數個劑量及間隔個別劑量之至少兩個不同時間段。在一些實施例中，給藥方案內之所有劑量皆具有相同的單位劑量的量。在一些實施例中，給藥方案內不同的劑量具有不同的量。在一些實施例中，給藥方案包括第一劑量的量之第一劑量，繼之以不同於該第一劑量的量之第二劑量的量的一或多個額外劑量。在一些實施例中，給藥方案包括第一劑量的量之第一劑量，繼之以與該第一劑量的量相同的第二劑量的量之一或多個額外劑量。在一些實施例中，給藥方案在投與相關群體時與所要或有益結果相關(亦即，為治療性給藥方案)。
除非另外指示，否則術語「病症」在本揭示案中用於意謂術語疾病、疾患或不適且可與其互換使用。
「患者」或「個體」為哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、母牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴子、黑猩猩、狒狒或恆河猴。
如本文中所使用，術語「樣品」或「生物樣品」係指獲自個體(例如人類個體或患者)且可針對特定分子(例如野生型)進行測試之樣品。樣品可包括但不限於活體組織切片、組織、細胞、口腔拭子樣品、體液，包括血液、血清、血漿、尿液、唾液、腦脊髓液、淚液、胸膜液及其類似物。
如本文中所使用，術語「抑制劑」係指阻止生物分子(例如蛋白質、核酸)完成或引發反應之化合物。舉例而言，抑制劑可藉由競爭性、無競爭性或非競爭性手段抑制反應。關於其結合機制，抑制劑可為不可逆抑制劑或可逆抑制劑。例示性抑制劑包括但不限於核酸、DNA、RNA、shRNA、siRNA、蛋白質、蛋白質模擬物、肽、肽模擬物、抗體、小分子、化學品、模擬酶、受體或例如參與信號轉導之其他蛋白質之結合位點的類似物、治療劑、醫藥組合物、藥物及此等之組合。在一些實施例中，抑制劑為小分子，例如低分子量有機化合物，例如分子量(MW)小於1200道爾頓(Da)之有機化合物。在一些實施例中，MW小於1100 Da。在一些實施例中，MW小於1000 Da。在一些實施例中，MW小於900 Da。在一些實施例中，小分子之MW範圍在800 Da與1200 Da之間。小分子抑制劑包括環狀化合物及無環化合物。小分子抑制劑包括其天然產物、衍生物及類似物。小分子抑制劑可包括能夠例如與靶蛋白之胺基酸側鏈形成共價交聯之共價交聯基團。在一些實施例中，抑制劑可為核酸分子，包括但不限於減少細胞中功能性蛋白質之量的siRNA。因此，稱為「能夠抑制」特定蛋白質，例如RAS或SOS1之化合物包括任何此種抑制劑。
術語「SHP2」意謂「含Src同源性2結構域之蛋白酪胺酸磷酸酶2」，並且亦稱為SH-PTP2、SH-PTP3、Syp、PTP1D、PTP2C、SAP-2或PTPN11。SHP2為由PTPN11基因編碼之非受體蛋白酪胺酸磷酸酶，其有助於多種細胞功能，包括增殖、分化、細胞週期維持及遷移。SHP2參與經由RAS-有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、JAK-STAT及/或磷酸肌醇3激酶-AKT途徑進行信號傳導。SHP2具有兩個N末端Src同源性2結構域(N-SH2及C-SH2)、催化結構域(PTP)及C末端尾部。該兩個SH2結構域控制SHP2之亞細胞定位及功能調控。該分子以由包括來自N-SH2及PTP結構域之殘基的結合網狀結構加以穩定的非活性自抑制構形存在。藉由例如經由RTK起作用之細胞介素或生長因子進行刺激導致催化位點暴露，從而引起SHP2之酶促活化。SHP2可呈野生型及突變形式存在。
術語「野生型」係指具有如在「正常」(與突變、患病、改變等相比)狀態或情況下在自然界中發現之結構或活性的實體。普通熟習此項技術者應理解野生型基因及多肽通常呈多種不同形式存在(例如，等位基因)。
如本文中所使用，術語「突變」指示對核酸及/或多肽之任何修飾，由此產生改變之核酸或多肽。術語「突變」可包括例如點突變、多核苷酸中缺失單個或多個殘基、或多核苷酸中插入單個或多個殘基，其包括在基因之蛋白質編碼區內產生之改變，以及蛋白質編碼序列外之區域中的改變，諸如但不限於調控序列或啟動子序列，以及擴增及/或染色體斷裂或易位。
術語「SOS」(例如，「SOS突變」)係指SOS基因，本領域中已知其包括藉由受體酪胺酸激酶活化以促進RAS之GTP負載及信號傳導的RAS鳥嘌呤核苷酸交換因子蛋白。術語SOS包括促進Ras結合GDP交換為GTP之所有SOS同源物。在特定實施例中，SOS尤其係指「無七之子(son of sevenless)同源物1」(「SOS1」)。SOS1經由除RAS家族蛋白中之突變以外的機制關鍵性地參與癌症中RAS家族蛋白信號傳導之活化。SOS1與銜接蛋白Grb2相互作用，且所產生之SOS1/Grb2複合物結合至活化/磷酸化之受體酪胺酸激酶(例如EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-A/B、FGFR1/2/3、IGF1 R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1/2/3、AXL) (Pierre等人, Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9): 1049-56)。SOS1亦被募集至其他磷酸化細胞表面受體，諸如T細胞受體(TCR)、B細胞受體(BCR)及單核球集落刺激因子受體(Salojin等人, J. Biol. Chem. 2000, 275(8):5966-75)。此SOS1定位至RAS家族蛋白近端之胞質膜使得SOS1能夠促進RAS家族蛋白活化。RAS家族蛋白之SOS1活化亦可藉由SOS1/Grb2與常見於慢性骨髓性白血病中之BCR-ABL致癌蛋白之相互作用來介導(Kardinal等人, 2001, Blood, 98:1773-81；Sini等人, Nat. Cell Biol., 2004, 6(3):268-74)。SOS1亦為用於活化GTP酶RAC1 (Ras相關C3肉毒毒素受質1)之GEF (Innocenti等人, J. Cell Biol., 2002, 156(1):125-36)。RAC1同RAS家族蛋白一樣牽涉於多種人類癌症及其他疾病之發病機制(Bid等人, Mol. Cancer Ther. 2013, 12(10):1925-34)。哺乳動物細胞中之SOS1同源物無七之子2 (SOS2)亦充當活化RAS家族蛋白之GEF (Pierre等人, Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9): 1049-56；Buday等人, Biochim. Biophys. Acta., 2008, 1786(2):178-87)。來自小鼠基因剔除模型之已公開資料表明SOS1及SOS2在成年小鼠體內平衡中之冗餘作用。儘管小鼠中SOS1之生殖系剔除導致胚胎中期妊娠期間之致死性(Qian等人, EMBO J., 2000, 19(4):642-54)，但系統性條件性SOS1剔除成年小鼠為活的(Baltanas等人, Mol. Cell. Biol., 2013, 33(22):4562-78)。SOS2基因靶向在小鼠中未產生任何外顯表型(Esteban等人, Mol. Cell. Biol., 2000, 20(17):6410-3)。相比之下，SOS1及SOS2雙重剔除導致成年小鼠快速致死(Baltanas等人, Mol. Cell. Biol., 2013, 33(22):4562-78)。此等公開資料表明，可充分耐受對個別SOS同功型之選擇性靶向(例如選擇性SOS1靶向)，以在SOS1/RAS家族蛋白驅動之癌症(或其他SOS1/RAS家族蛋白病變)與正常細胞及組織之間達成治療指數。預計對SOS1催化位點與RAS家族蛋白結合之選擇性藥理學抑制防止SOS1介導之RAS家族蛋白活化至GTP結合形式。預計該等SOS1抑制劑化合物因此抑制RAS家族蛋白下游細胞中之信號傳導(例如ERK磷酸化)。在與依賴RAS家族蛋白相關之癌細胞(例如KRAS突變癌細胞株)中，預計SOS1抑制劑化合物遞送抗癌效力(例如抑制增殖、存活、轉移等)。抑制SOS1:RAS家族蛋白結合(奈莫耳水準IC50值)及細胞中ERK磷酸化(奈莫耳水準IC50值)之高效能為SOS1抑制劑化合物之理想特徵。此外，SOS1抑制劑化合物之理想特徵將為相對於SOS2選擇性抑制SOS1。此結論係基於SOS1剔除小鼠之活表型及SOS1/SOS2雙重剔除小鼠之致死性，如以上所描述。
如本文中所使用，「SOS1抑制劑」係指能夠抑制SOS1之任何劑(例如，小分子(例如，小於750 Da))。SOS1抑制劑可包括選擇性SOS1抑制劑以及亦抑制其他蛋白質之抑制劑。在一些實施例中，SOS1抑制劑亦可抑制SOS2，相對於SOS2抑制SOS1之選擇性比率小於10倍。在一些實施例中，SOS1抑制劑將選擇性抑制SOS1，相對於SOS2抑制SOS1之選擇性比率高出至少約10倍，諸如高出至少約30倍。
術語「RAS途徑」及「RAS/MAPK途徑」在本文中可互換用於指多種細胞表面生長因子受體下游之信號轉導級聯，其中RAS (及其多種同功型及同種異型)活化為驅動決定細胞之增殖、活化、分化、動員及其他功能特性之多種細胞效應事件之中心事件。SHP2將來自生長因子受體之正信號傳遞至RAS活化/不活化循環，該循環由將GTP負載至RAS上以產生功能活性GTP結合RAS之鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF，諸如SOS1)以及藉由將GTP轉化為GDP來促進信號終止之GTP加速蛋白(GAP，諸如NF1)調節。由此循環產生之GTP結合RAS將必需正信號傳遞至一系列絲胺酸/蘇胺酸激酶，包括RAF及MAP激酶，由此向多種細胞效應功能發出額外的信號。
術語「RAS抑制劑」及「[一] RAS抑制劑」可互換用於指靶向RAS蛋白之任何抑制劑。在各個實施例中，此等術語包括RAS(OFF)及RAS(ON)抑制劑，諸如KRAS(OFF)及KRAS(ON)抑制劑。RAS抑制劑可為MRTX1133。術語「RAS(OFF)抑制劑」係指在其GDP結合「OFF」位置與RAS蛋白結合之任何抑制劑。術語「RAS(ON)抑制劑」係指在其GTP結合「ON」位置與RAS蛋白結合之任何抑制劑。
如本文中所使用，術語「RAS(ON)抑制劑」係指靶向，亦即選擇性結合至或抑制GTP結合活性狀態RAS (例如，選擇性超過GDP結合非活性狀態RAS)之抑制劑。抑制GTP結合活性狀態RAS包括例如抑制來自GTP結合活性狀態RAS之致癌性信號傳導。在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為選擇性結合至並抑制GTP結合活性狀態RAS的抑制劑。在某些實施例中，RAS(ON)抑制劑亦可結合至或抑制GTP結合非活性狀態RAS (例如，與對GDP結合活性狀態RAS相比具有較低親和力或抑制常數)。術語「KRAS(ON)抑制劑」係指在其GTP結合「ON」位置與KRAS結合之任何抑制劑。本文中所描述之RAS(ON)抑制劑包括式A00、式AI、式BI、式CI、式DIa及其子式之化合物，以及表A1、表A2、表B1、表B2、表C1、表C2、 表D1a、表D1b、表D2、表D3之化合物，以及其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、溶劑合物、水合物、立體異構物(包括阻轉異構物)及互變異構物。
如本文中所使用，術語「RAS(OFF)抑制劑」係指靶向，亦即，選擇性結合至或抑制GDP結合非活性狀態RAS (例如，選擇性超過GTP結合活性狀態RAS)的抑制劑。抑制GDP結合非活性狀態RAS包括例如藉由抑制GDP交換為GTP來隔絕非活性狀態，從而抑制RAS採取活性構形。在某些實施例中，RAS(OFF)抑制劑亦可結合至或抑制GTP結合活性狀態RAS (例如，與對GDP結合非活性狀態RAS相比具有較低親和力或抑制常數)。
術語「KRAS(OFF)抑制劑」係指在其GDP結合「OFF」位置與KRAS結合的任何抑制劑。提及術語KRAS(OFF)抑制劑包括AMG 510及MRTX849。在一些實施例中，提及術語KRAS(OFF)抑制劑包括以下專利申請案中之任一者中所揭示之任何此種KRAS(OFF)抑制劑：WO 2022066805、WO 2022066646、WO 2022063297、WO 2022061251、WO 2022056307、WO 2022052895、WO 2022047093、WO 2022042630、WO 2022040469、WO 2022037560、WO 2022031678、WO 2022028492、WO 2022028346、WO 2022026726、WO 2022026723、WO 2022015375、WO 2022002102、WO 2022002018、WO 2021259331、WO 2021257828、WO 2021252339、WO 2021248095、WO 2021248090、WO 2021248083、WO 2021248082、WO 2021248079、WO 2021248055、WO 2021245051、WO 2021244603、WO 2021239058、WO 2021231526、WO 2021228161、WO 2021219090、WO 2021219090、WO 2021219072、WO 2021218939、WO 2021217019、WO 2021216770、WO 2021215545、WO 2021215544、WO 2021211864、WO 2021190467、WO 2021185233、WO 2021180181、WO 2021175199、2021173923、WO 2021169990、WO 2021169963、WO 2021168193、WO 2021158071、WO 2021155716、WO 2021152149、WO 2021150613、WO 2021147967、WO 2021147965、WO 2021143693、WO 2021142252、WO 2021141628、WO 2021139748、WO 2021139678、WO 2021129824、WO 2021129820、WO 2021127404、WO 2021126816、WO 2021126799、WO 2021124222、WO 2021121371、WO 2021121367、WO 2021121330、WO 2020050890、WO 2020047192、WO 2020035031、WO 2020028706、WO 2019241157、WO 2019232419、WO 2019217691、WO 2019217307、WO 2019215203、WO 2019213526、WO 2019213516、WO 2019155399、WO 2019150305、WO 2019110751、WO 2019099524、WO 2019051291、WO 2018218070、WO 2018217651、WO 2018218071、WO 2018218069、WO 2018206539、WO 2018143315、WO 2018140600、WO 2018140599、WO 2018140598、WO 2018140514、WO 2018140513、WO 2018140512、WO 2018119183、WO 2018112420、WO 2018068017、WO 2018064510、WO 2017201161、WO 2017172979、WO 2017100546、WO 2017087528、WO 2017058807、WO 2017058805、WO 2017058728、WO 2017058902、WO 2017058792、WO 2017058768、WO 2017058915、WO 2017015562、WO 2016168540、WO 2016164675、WO 2016049568、WO 2016049524、WO 2015054572、WO 2014152588、WO 2014143659及WO 2013155223，其中每一者係以引用之方式整體併入本文中。
如本文中所使用，術語「RAS(ON) MULTI抑制劑」係指在以下位置之一上具有錯義突變之至少3種RAS變異體之RAS(ON)抑制劑：12、13、59、61或146。在一些實施例中，RAS(ON) MULTI抑制劑係指在以下位置之一上具有錯義突變之至少3種RAS變異體之RAS(ON)抑制劑：12、13及61。
在本文中關於RAS(OFF)抑制劑之任何實施例中，此種RAS(OFF)抑制劑皆可由以下專利公開案中所揭示之RAS抑制劑取代：WO 2021041671，該案係以引用之方式整體併入本文中。在一些實施例中，此種取代之RAS抑制劑為MRTX1133。
例示性RAS(OFF)抑制劑包括但不限於以下： AMG 510：
Figure 02_image009
， MRTX849：
Figure 02_image011
， MRTX1257：
Figure 02_image013
， MRTX1133：
Figure 02_image015
， ARS-853：
Figure 02_image017
，及 ARS-1620：
Figure 02_image019
。
提及細胞之「亞型」(例如，KRAS G12C亞型、KRAS G12S亞型、KRAS G12D亞型、KRAS G12V亞型)意謂細胞含有編碼所指示類型之蛋白質中之變化的基因突變。舉例而言，分類為「KRAS G12C亞型」之細胞含有至少一個編碼半胱胺酸對第12位甘胺酸之胺基酸取代( G12C)的KRAS等位基因；且類似地，其他特定亞型(例如，KRAS G12D、KRAS G12S及KRAS G12V亞型)之細胞含有至少一個具有所指示之突變(例如，分別為KRAS G12D突變、KRAS G12S突變或KRAS G12V突變)的等位基因。除非另外指示，否則本文中提及之所有胺基酸位置取代(諸如，KRAS G12C中之「 G12C」)對應於所提及之蛋白質之人類型式中之取代，亦即，KRAS G12C係指人類KRAS第12位上之GàC取代。
術語「單一療法」係指一種治療方法，包括向個體投與單一治療劑，視情況呈醫藥組合物形式。舉例而言，單一療法可包括投與包含治療劑及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、稀釋劑及/或表面活性劑的醫藥組合物。治療劑可以有效量投與。治療劑可以治療有效量投與。
術語「組合療法」係指一種治療方法，包括向個體投與至少兩種治療劑，視情況呈一或多種醫藥組合物形式。舉例而言，組合療法可包括投與包含至少兩種治療劑及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、稀釋劑及/或表面活性劑的單一醫藥組合物。組合療法可包括投與兩種或更多種醫藥組合物，各組合物包含一或多種治療劑及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、稀釋劑及/或表面活性劑。在各個實施例中，該等治療劑中至少一種為SOS1抑制劑。在各個實施例中，該等治療劑中至少一種為RAS抑制劑。兩種劑可視情況同時(作為單一組合物或作為單獨組合物)或依序(作為單獨組合物)投與。治療劑可以有效量投與。治療劑可以治療有效量投與。在一些實施例中，一或多種治療劑之有效量在用於組合療法時可能低於相同治療劑在其作為單一療法使用時之治療量，例如，此係由於組合兩種或更多種治療劑之加和或協同效應。 治療方法
破壞RAS/MAPK信號傳導途徑為許多癌症類型中異常生長及增殖之共同驅動因素，並且亦牽涉於諸如努南氏症候群(Noonan Syndrome)等發育疾病中。此途徑之致癌性過度活化可藉由活性GTP結合RAS及非活性GDP結合RAS水準之改變，諸如破壞RAS鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)及GTP酶活化蛋白(GAP)之突變而發生。SHP2為由在RAS上游起作用之PTPN11基因編碼之非受體蛋白酪胺酸磷酸酶。SHP2，例如野生型SHP2，可藉由活化SOS1來調控RAS信號傳導，SOS1為將非活性RAS-GDP轉化為RAS-GTP之GEF。開發靶向SHP2、SOS1或RAS之抑制劑為一種治療RAS驅動型癌症之新興有吸引力之方法，且若干此等候選物目前正在進行臨床試驗。
本發明係關於一種治療患有RAS蛋白相關疾病或病症之個體的方法，該方法包括向需要該治療之個體投與如本文中所揭示之SOS1抑制劑，且進一步包括向該個體投與治療有效量之選自由RAS(ON)抑制劑及RAS(OFF)抑制劑及其組合組成之群的RAS抑制劑。在一些實施例中，SOS1抑制劑靶向由野生型SHP2蛋白介導之疾病或病症。在一些實施例中，RAS抑制劑靶向野生型RAS蛋白。在一些實施例中，RAS蛋白為KRAS。在一些實施例中，RAS抑制劑靶向RAS蛋白突變。在一些實施例中，RAS蛋白突變處於選自由G12、G13、Q61、A146、K117、L19、Q22、V14、A59及其組合組成之群的位置。在一些實施例中，突變係選自由G12、G13及Q61組成之群。在一些實施例中，突變係選自由G12C、G12D、G12A、G12S、G12V、G13C、G13D、Q61K及Q61L組成之群。
根據本發明之實施例，該方法包括在治療腫瘤或癌症時向該個體投與治療有效量之如本文中所揭示之SOS1抑制劑，並且進一步包括向該個體投與治療有效量之選自由RAS(ON)抑制劑及RAS(OFF)抑制劑及其組合組成之群的RAS抑制劑。
因此，亦提供一種在有需要之個體中治療癌症之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之如本文中所揭示之SOS1抑制劑，並且可進一步包括向該個體投與治療有效量之如本文中所揭示之RAS抑制劑。在一些實施例中，癌症為結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胰臟癌、闌尾癌、黑色素瘤、急性髓性白血病、小腸癌、壺腹癌、生殖細胞癌、子宮頸癌、原發部位不明型癌、子宮內膜癌、食管胃癌、GI神經內分泌癌、卵巢癌、性索基質瘤癌、肝膽癌或膀胱癌。在一些實施例中，癌症為闌尾癌、子宮內膜癌或黑色素瘤。
在一些實施例中，本文中所提供之方法可用於治療多種癌症，包括腫瘤，諸如肺癌、前列腺癌、乳癌、腦癌、皮膚癌、子宮頸癌、睾丸癌等。更特定言之，可治療之癌症包括但不限於多個腫瘤類型，諸如星形細胞癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、肝細胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌及甲狀腺癌以及肉瘤。其他癌症包括例如： 心臟癌，例如：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤； 肺癌，例如：支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(小支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤型錯構瘤、間皮瘤； 胃腸癌，例如：食道癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(導管腺癌、胰島瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、VIP瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)； 生殖泌尿道癌，例如：腎臟癌(腺癌、威爾姆氏瘤(Wilm’s tumor)(腎母細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱癌及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)； 肝癌，例如：肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤； 膽道癌，例如：膽囊癌、壺腹癌、膽管癌； 骨癌，例如：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨纖維瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤； 神經系統癌，例如：顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病)、腦癌(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、膠質瘤、室管膜瘤、胚組織瘤(松果體瘤)、多型性膠質母細胞瘤、寡突膠質瘤、許旺氏細胞瘤(schwannoma)、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、1型神經纖維瘤、腦膜瘤、膠質瘤、肉瘤)； 婦科癌，例如：子宮癌(子宮內膜癌、子宮癌瘤、子宮體子宮內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育異常)、卵巢癌(卵巢癌瘤[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌瘤]、粒層-卵囊膜細胞腫瘤、塞氏-萊氏細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、陰門癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌瘤)； 血液學癌，例如：血液癌(骨髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓增生性疾病(例如骨髓纖維化及骨髓增生性贅瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群)、霍奇金氏病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)； 皮膚癌，例如：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、胎塊發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；及 腎上腺癌，例如：神經母細胞瘤。
在一些實施例中，該疾病或病症係選自由以下組成之群：造血及淋巴系統腫瘤；骨髓增生性症候群；骨髓發育不良症候群；白血病；急性髓性白血病；青少年骨髓單核細胞性白血病；食道癌；乳癌；肺癌；結腸癌；胃癌；神經母細胞瘤；膀胱癌；前列腺癌；膠質母細胞瘤；尿道上皮癌；子宮癌；腺樣體及卵巢漿液性囊腺癌；副神經節瘤；嗜鉻細胞瘤；胰臟癌；腎上腺皮質癌；胃腺癌；肉瘤；橫紋肌肉瘤；淋巴瘤；頭頸癌；皮膚癌；腹膜癌；腸癌(例如，小腸癌及/或大腸癌)；甲狀腺癌；子宮內膜癌；膽道癌；軟組織癌；卵巢癌；中樞神經系統癌(例如原發性CNS淋巴瘤)；胃癌；垂體癌；生殖道癌；尿道癌；唾液腺癌；子宮頸癌；肝癌；眼癌；腎上腺癌；自主神經節癌；上呼吸消化道癌；骨癌；睾丸癌；胸膜癌；腎癌；陰莖癌；副甲狀腺癌；腦膜癌；陰門癌；及黑色素瘤。在一些實施例中，該疾病或病症係選自腦膠質母細胞瘤(GBM)、肺腺癌、結腸腺癌(CRC)、骨髓白血病、急性髓細胞性白血病(AML)、乳癌(NOS)、未知原發性黑色素瘤、非小細胞肺癌(NOS)、皮膚黑色素瘤、乳房浸潤性導管癌(IDC)、肺鱗狀細胞癌(SCC)、未知原發性腺癌、骨髓多發性骨髓瘤、胃食道結合部腺癌、骨髓發育不良症候群(MDS)、前列腺腺泡狀腺癌、膀胱尿道上皮(移行細胞)癌、子宮內膜腺癌(NOS)、急性B細胞性骨髓白血病(B-ALL)、胃腺癌(NOS)及未知原發癌(NOS)。在一些實施例中，該疾病或病症係選自腦膠質母細胞瘤(GBM)、肺腺癌、結腸腺癌(CRC)、非淋巴細胞急性髓細胞性骨髓白血病(AML)及乳癌(NOS)。 SOS1 抑制劑
在一些實施例中，SOS1抑制劑係選自WO 2018/115380、WO 2018/172250、WO 2019/122129及WO 2019/201848中所揭示之彼等SOS1抑制劑，其中每一者之揭示內容係以引用之方式如同對其全文加以闡述般併入在此。在一些實施例中，SOS1抑制劑係選自美國臨時系列第63/031318號、PCT/US2020/059024、WO 2021092115、PCT/US2020/020602、WO 2020180768及PCT/US2020/020609、WO 2020180770中所揭示之彼等SOS1抑制劑，其中每一者之揭示內容係以引用之方式如同對其全文加以闡述般併入在此。在一些實施例中，SOS1抑制劑係選自WO 2022061348、WO 2022058344、WO 2022028506、WO 2022026465、WO 2022017339、WO 2022017519、WO 2021259972、WO 2021249519、WO 2021249475、WO 2021228028、WO 2021225982、WO 2021203768、WO 2021173524、WO 2021130731、WO 2021127429、WO 2021105960、WO 2021074227、WO 2020173935、WO 2020146470、WO 2019201848、WO 2019/122129、WO 2018172250、WO 2018115380、CN 113912608、CN 113801114、CN 113200981、US 20210338694及US 8232283中所揭示之彼等SOS1抑制劑。
在一些實施例中，SOS1抑制劑為具有式(41-I)之結構的化合物，
Figure 02_image021
(41-I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中： Q 1及Q 2獨立地為CH或N； Q 3、Q 4及Q 7獨立地為C或N，其中Q 3及Q 4中至少一個為C，且其中Q 3、Q 4及Q 7不全為N； Q 5為CH、N、NH、O或S； Q 6為CH、N、NH、N-C 1-6烷基、N-C 1-6雜烷基、N-(3-7員環烷基)、N-(3-7員雜環基)、O或S； 其中Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5、Q 6及Q 7中至少一者為N、NH、O或S； R 1係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、鹵素、-NHR 1a、-OR 1a、環丙基及-CN；其中C 1-6烷基視情況經鹵素、-NHR 1a或-OR 1a取代；其中R 1a為H、C 1-6烷基、3-6員雜環基或C 1-6鹵烷基； L 2係選自由以下組成之群：鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH 2) o-、-S(O) 2-、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、-C(O)(CH 2) p-、-(CH 2) p-及-O-；其中o為0、1或2；且其中p為1至6之數目； R 2係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-NR 2bR 2c、-OR 2a、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基；其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基中之每一者獨立地視情況經C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OH、-OR 2a、側氧基、鹵素、-C(O)R 2a、-C(O)OR 2a、-C(O)NR 2bR 2c、-CN、-NR 2bR 2c、3-6員環烷基、3-7員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基取代； 其中R 2a為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、3-7員雜環基或-(CH 2) rOCH 3，其中r為1、2或3； 其中R 2b為H或C 1-6烷基； 其中R 2c為H或C 1-6烷基； R 3及R 4獨立地為H或視情況經鹵基或-OH取代之C 1-6烷基；其中R 3及R 4中至少一者為H，或其中R 3及R 4連同其所連接之原子一起組合形成3-6員環烷基；且 A為視情況經取代之6員芳基或視情況經取代之5-6員雜芳基。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療患有以SHP2介導之RAS蛋白活化為特徵之疾病或病症之個體的方法，該方法包括向需要該治療之個體投與治療有效量之具有式(41-I)之結構的SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
在一些實施例中，抑制個體中之SOS1之方法包括向需要該治療之個體投與治療有效量之具有式(41-I)之結構的SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
在一些實施例中，本發明係關於一種抑制細胞中SOS1與RAS家族蛋白之相互作用或抑制細胞中SOS1與RAC1之相互作用的方法，該方法包括向該細胞投與具有式(41-I)之結構的SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療或預防疾病之方法，其中治療或預防疾病之特徵在於抑制SOS1與RAS家族蛋白之相互作用或抑制SOS1與RAC1之相互作用，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之具有式(41-I)之結構的SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
在一些實施例中，本發明係關於一種在有需要之個體中治療或預防癌症之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之具有式(41-I)之結構的SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
在一些實施例中，SOS1抑制劑為具有式(41-I-a)之結構的化合物，
Figure 02_image031
(41-I-a) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中： Q 1、Q 2、Q 5及A如式(41-I)中所定義； Q 3及Q 4獨立地為C或N，其中Q 3及Q 4中至少一個為C； Q 6為CH、N、NH、O或S； 其中Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5及Q 6中至少一者為N、NH、O或S； R 1係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-6烷基、環丙基、-CN及-OR 1a；其中R 1a為H或C 1-6烷基； L 2係選自由以下組成之群：鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH 2) o-、-S(O) 2-、-C(O)(CH 2) p-、-(CH 2) p-及-O-；其中o為0、1或2；且其中p為1至6之數目； R 2係選自由以下組成之群：H、-(CH 2) qCH 3、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基；其中q為1至5之數目；其中3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基中之每一者視情況經C 1-6烷基、-OH、鹵素、-C(O)R 2a或-C(O)NR 2bR 2c取代；其中R 2a為C 1-6烷基或-(CH 2) rOCH 3，其中r為1、2或3；其中R 2b為H或C 1-6烷基；且其中R 2c為H或C 1-6烷基；且 R 3及R 4獨立地為H或C 1-6烷基；其中R 3及R 4中至少一者不為H；或R 3及R 4與其所連接之原子一起組合形成3-6員環烷基。
在一些實施例中，SOS1抑制劑為具有式(41-II)之結構的化合物，
Figure 02_image033
(41-II) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中： L 2、Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5、Q 6、Q 7、R 1、R 2、R 3及R 4如式(41-I)中所定義； R 5、R 6、R 7、R 8及R 9係獨立地選自由以下組成之群：H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、-OH、鹵素、-NO 2、-CN、-NR 11R 12、-SR 10、-S(O) 2NR 11R 12、-S(O) 2R 10、-NR 10S(O) 2NR 11R 12、-NR 10S(O) 2R 11、-S(O)NR 11R 12、-S(O)R 10、-NR 10S(O)NR 11R 12、-NR 10S(O)R 11、-C(O)R 10及-CO 2R 10，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基及3-8員環烷基中之每一者獨立地視情況經以下基團取代：-OH、鹵素、-NO 2、側氧基、-CN、-R 10、-OR 10、-NR 11R 12、-SR 10、-S(O) 2NR 11R 12、-S(O) 2R 10、-NR 10S(O) 2NR 11R 12、-NR 10S(O) 2R 11、-S(O)NR 11R 12、-S(O)R 10、-NR 10S(O)NR 11R 12、-NR 10S(O)R 11、3-14員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基； R 10、R 11及R 12在每次出現時係獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、3-14員雜環基、-OR 13、-SR 13、鹵素、-NR 13R 14、-NO 2及-CN；且 R 13及R 14在每次出現時係獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基及3-14員雜環基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基及3-14員雜環基中之每一者獨立地視情況經-OH、-SH、-NH 2、-NO 2或-CN取代。
在一些實施例中，SOS1抑制劑為具有式(41-III)之結構的化合物，
Figure 02_image035
(41-III) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中： L 2、Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5、Q 6、Q 7、R 1、R 2、R 3及R 4如式(41-I)中所定義； Q 8及Q 9獨立地為CH、N、NH、O或S，條件為Q 8及Q 9中至少一者為N、NH、O或S； R 6及R 7係獨立地選自由以下組成之群：H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、-OH、鹵素、-NO 2、-CN、-NR 11R 12、-SR 10、-S(O) 2NR 11R 12、-S(O) 2R 10、-NR 10S(O) 2NR 11R 12、-NR 10S(O) 2R 11、-S(O)NR 11R 12、-S(O)R 10、-NR 10S(O)NR 11R 12、-NR 10S(O)R 11、-C(O)R 10及-CO 2R 10，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基及3-8員環烷基中之每一者獨立地視情況經以下基團取代：-OH、鹵素、-NO 2、側氧基、-CN、-R 10、-OR 10、-NR 11R 12、-SR 10、-S(O) 2NR 11R 12、-S(O) 2R 10、-NR 10S(O) 2NR 11R 12、-NR 10S(O) 2R 11、-S(O)NR 11R 12、-S(O)R 10、-NR 10S(O)NR 11R 12、-NR 10S(O)R 11、3-14員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基； R 10、R 11及R 12在每次出現時係獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、3-14員雜環基、-OR 13、-SR 13、鹵素、-NR 13R 14、-NO 2或-CN；且 R 13及R 14在每次出現時係獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基或3-14員雜環基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基及3-14員雜環基中之每一者獨立地視情況經-OH、-SH、-NH 2、-NO 2或-CN取代。
在一些實施例中，SOS1抑制劑為具有式(42-I)之結構的化合物，
Figure 02_image037
(42-I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中： Q 1為CH或N； Q 4為CH、C或N； 各Q 2獨立地為C-R 1或N，其中一個Q 2為N且另一Q 2為C-R 1； 各Q 3及Q 5獨立地為C(R QC) 2、NR QN、CO、O、S或SO 2，其中各R QC獨立地為H、F、Cl、Br或6-10員芳基，且其中各R QN獨立地為H、C 1-6烷基或6-10員芳基； 其中Q 1、Q 2、Q 3、Q 4及Q 5中至少一者為N、NR QN、O或SO 2； m為0、1、2或3； n為0、1、2或3； 其中當m為0時，則n不為0； R 1係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、鹵素、-CONHR 1a、-NHR 1a、-OR 1a、環丙基、氮雜環丁基及-CN；其中C 1-6烷基及氮雜環丁基中之每一者視情況經鹵素、R 1a、-NHR 1a或-OR 1a取代；其中R 1a為H、C 1-6烷基、環丙基、3-6員雜環基或C 1-6鹵烷基； L 2係選自由以下組成之群：鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH 2) o-、-S(O) 2-、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、-C(O)(CH 2) p-、-(CH 2) p-及-O-；其中o為0、1或2；且其中p為1至6之數目； R 2係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、-NR 2bR 2c、-OR 2a、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基；其中C 1-6烷基、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基中之每一者獨立地視情況經C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6甲氧基烷基、-OH、-OR 2a、側氧基、=N、鹵素、-C(O)R 2a、-C(O)OR 2a、-C(O)NR 2bR 2c、-SO 2R 2a、-CN、-NR 2bR 2c、3-6員環烷基、3-7員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基取代； 其中R 2a為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、3-7員雜環基或-(CH 2) rOCH 3，其中r為1、2或3； 其中R 2b為H或C 1-6烷基； 其中R 2c為H或C 1-6烷基； R 3及R 4獨立地為H或視情況經鹵基或-OH取代之C 1-6烷基；其中R 3及R 4中至少一者為H；或其中R 3及R 4連同其所連接之原子一起組合形成3-6員環烷基；且 A為視情況經取代之6員芳基或視情況經取代之5-6員雜芳基。
式(42-I)之一些實施例之特徵在於條件為當
Figure 02_image043
為
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
或
Figure 02_image075
時； 則R 1不為H。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療患有以SHP2介導之RAS蛋白活化為特徵之疾病或病症之個體的方法，該方法包括向需要該治療之個體投與治療有效量之具有式(42-I)之結構的SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
在一些實施例中，抑制個體中之SOS1之方法包括向需要該治療之個體投與治療有效量之具有式(42-I)之結構的SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
在一些實施例中，本發明係關於一種抑制細胞中SOS1與RAS家族蛋白之相互作用或抑制細胞中SOS1與RAC1之相互作用的方法，該方法包括向該細胞投與具有式(42-I)之結構的SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療或預防疾病之方法，其中治療或預防疾病之特徵在於抑制SOS1與RAS家族蛋白之相互作用或抑制SOS1與RAC1之相互作用，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之具有式(42-I)之結構的SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
在一些實施例中，本發明係關於一種在有需要之個體中治療或預防癌症之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之具有式(42-I)之結構的SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
在一些實施例中，SOS1抑制劑為具有式(42-I-a)之結構的化合物，
Figure 02_image077
(42-I-a) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中： Q 1、Q 3、Q 4、Q 5、m、n及A如式(42-I)中所定義； Q 2為CH或N； 其中Q 1、Q 2、Q 3、Q 4及Q 5中至少一者為N、NR QN、O或SO 2； R 1係選自由以下組成之群：H、鹵素、C 1-6烷基、環丙基、-CN及-OR 1a；其中R 1a為H或C 1-6烷基； L 2係選自由以下組成之群：鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH 2) o-、-S(O) 2-、-C(O)(CH 2) p-、-(CH 2) p-或-O-；其中o為0、1或2；且其中p為1至6之數目； R 2係選自由以下組成之群：H、-(CH 2) qCH 3、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基；其中q為1至5之數目；其中3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基中之每一者視情況經C 1-6烷基、-OH、鹵素、-C(O)R 2a或-C(O)NR 2bR 2c取代；其中R 2a為C 1-6烷基或-(CH 2) rOCH 3，其中r為1、2或3；其中R 2b為H或C 1-6烷基；且其中R 2c為H或C 1-6烷基；且 R 3及R 4獨立地為H或C 1-6烷基；其中R 3及R 4中至少一者不為H；或R 3及R 4與其所連接之原子一起組合形成3-6員環烷基。
在一些實施例中，SOS1抑制劑為具有式(42-V)之結構的化合物，
Figure 02_image079
(42-V) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中： L 2、Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5、m、n、R 1、R 2、R 3及R 4如式(42-I)中所定義； R 5、R 6、R 7、R 8及R 9係獨立地選自由以下組成之群：H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、3-14員雜環基、-OH、鹵素、-NO 2、-CN、-NR 11R 12、-SR 10、-S(O) 2NR 11R 12、-S(O) 2R 10、-NR 10S(O) 2NR 11R 12、-NR 10S(O) 2R 11、-S(O)NR 11R 12、-S(O)R 10、-NR 10S(O)NR 11R 12、-NR 10S(O)R 11、-C(O)R 10及-CO 2R 10，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基及3-14員雜環基中之每一者獨立地視情況經以下基團取代：-OH、鹵素、-NO 2、側氧基、-CN、-R 10、-OR 10、-NR 11R 12、-SR 10、-S(O) 2NR 11R 12、-S(O) 2R 10、-NR 10S(O) 2NR 11R 12、-NR 10S(O) 2R 11、-S(O)NR 11R 12、-S(O)R 10、-NR 10S(O)NR 11R 12、-NR 10S(O)R 11、3-8員環烷基、3-14員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，或任兩個相鄰的R 5、R 6、R 7、R 8及R 9形成3-14員稠合環； R 10、R 11及R 12在每次出現時係獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、3-14員雜環基、-OR 13、-SR 13、鹵素、-NR 13R 14、-NO 2及-CN；且 R 13及R 14在每次出現時係獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基及3-14員雜環基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基及3-14員雜環基中之每一者獨立地視情況經-OH、-SH、-NH 2、-NO 2或-CN取代。
在一些實施例中，SOS1抑制劑為具有式(42-VI)之結構的化合物，
Figure 02_image081
(42-VI) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中： L 2、Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5、m、n、R 1、R 2、R 3及R 4如式(42-I)中所定義； Q 7及Q 8各自獨立地為CH、N、NH、O或S，條件為Q 7及Q 8中至少一者為N、NH、O或S； R 6及R 7係獨立地選自由以下組成之群：H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、3-14員雜環基、-OH、鹵素、-NO 2、-CN、-NR 11R 12、-SR 10、-S(O) 2NR 11R 12、-S(O) 2R 10、-NR 10S(O) 2NR 11R 12、-NR 10S(O) 2R 11、-S(O)NR 11R 12、-S(O)R 10、-NR 10S(O)NR 11R 12、-NR 10S(O)R 11、-C(O)R 10及-CO 2R 10，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基及3-14員雜環基中之每一者獨立地視情況經以下基團取代：-OH、鹵素、-NO 2、側氧基、-CN、-R 10、-OR 10、-NR 11R 12、-SR 10、-S(O) 2NR 11R 12、-S(O) 2R 10、-NR 10S(O) 2NR 11R 12、-NR 10S(O) 2R 11、-S(O)NR 11R 12、-S(O)R 10、-NR 10S(O)NR 11R 12、-NR 10S(O)R 11、3-8員環烷基、3-14員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基， R 10、R 11及R 12在每次出現時係獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、3-14員雜環基、-OR 13、-SR 13、鹵素、-NR 13R 14、-NO 2及-CN；且 R 13及R 14在每次出現時係獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基及3-14員雜環基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基及3-14員雜環基中之每一者獨立地視情況經-OH、-SH、-NH 2、-NO 2或-CN取代。
在一些實施例中，SOS1抑制劑為具有式(48-I)之結構的化合物，
Figure 02_image001
(48-I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中： R 1係選自由以下組成之群：視情況經取代之3-6員環烷基、視情況經取代之3-6員雜環基、視情況經取代之6員芳基及視情況經取代之5-6員雜芳基； R 2係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、鹵素、-NHR 2a、-OR 2a、環丙基及-CN；其中C 1-6烷基視情況經鹵素、-NHR 2a、-OR 2a或5-6員雜環基取代，另外其中R 2a係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、3-6員雜環基及C 1-6鹵烷基； R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、-OR 3a、環丙基及3-6員雜環基，其中C 1-3烷基、環丙基及3-6員雜環基中之每一者視情況經R 3a取代，另外其中R 3a係選自由以下組成之群：C 1-3烷基、鹵素、-OH或-CN； L 4係選自由以下組成之群：鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH 2) o-、-NH-、-S-、-S(O) 2-、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、-(CH 2) p-及-O-；其中o為0、1或2；且其中p為1至6之數目；且 R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基；其中C 1-6烷基、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基中之每一者視情況經以下基團取代：C 1-6烷基、-R 4a、-OR 4a、-O-C 1-6烷基-R 4a、=O、鹵素、-C(O)R 4a、-C(OO)R 4a、-C(O)NR 4bR 4c、-NR 4bC(O)R 4c、-CN、=NR 4a、-NR 4bR 4c、-SO 2R 4a、視情況經R 4a取代之3-6員環烷基、視情況經R 4a取代之3-7員雜環基、視情況經R 4a取代之6-10員芳基或視情況經R 4a取代之5-10員雜芳基； 其中R 4a為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)R 4b、-C(O)NR 4bR 4c、=O、3-6員環烷基、視情況經-OR 4b取代之6-10員芳基、-CN、=N-3-6員環烷基、3-7員雜環基、-(CH 2) rOCH 3或-(CH 2) rOH，其中r為1、2或3； 其中各R 4b獨立地為H、C 1-6烷基；且 其中各R 4c獨立地為H或C 1-6烷基。
在式(48-I)化合物之一些實施例中，R 1為視情況經取代之6員芳基。在一些實施例中，6員芳基具有以下結構：
Figure 02_image089
其中R 5、R 6、R 7、R 8及R 9如以下結合式(48-II)至式(48-IV)所定義。
在式(48-I)化合物之一些實施例中，R 1為視情況經取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 1為具有以下結構中之任一者之6員雜芳基：
Figure 02_image091
Figure 02_image093
Figure 02_image095
其中R 5、R 6、R 7、R 8及R 9如以下結合式(48-II)至式(48-IV)所定義。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 1為視情況經取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 1為具有以下結構之5員雜芳基：
Figure 02_image097
其中R 5、R 6及R 7如以下結合式(48-II)至式(48-IV)所定義。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療患有以SHP2介導之RAS蛋白活化為特徵之疾病或病症之個體的方法，該方法包括向需要該治療之個體投與治療有效量之具有式(48-I)之結構的SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
在一些實施例中，抑制個體中之SOS1之方法包括向需要該治療之個體投與治療有效量之具有式(48-I)之結構的SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
在一些實施例中，本發明係關於一種抑制細胞中SOS1與RAS家族蛋白之相互作用或抑制細胞中SOS1與RAC1之相互作用的方法，該方法包括向該細胞投與具有式(48-I)之結構的SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療或預防疾病之方法，其中治療或預防疾病之特徵在於抑制SOS1與RAS家族蛋白之相互作用或抑制SOS1與RAC1之相互作用，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之具有式(48-I)之結構的SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
在一些實施例中，本發明係關於一種在有需要之個體中治療或預防癌症之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之具有式(48-I)之結構的SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
在一些實施例中，SOS1抑制劑為具有式(48-II)之結構的化合物，
Figure 02_image099
(48-II) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R 2、R 3、L 4及R 4如式(48-I)中所定義； R 5、R 6、R 7、R 8及R 9係獨立地選自由以下組成之群：H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、3-14員雜環基、-OH、鹵素、-NO 2、-CN、-NR 11R 12、-SR 10、-S(O) 2NR 11R 12、-S(O) 2R 10、-NR 10S(O) 2NR 11R 12、-NR 10S(O) 2R 11、-S(O)NR 11R 12、-S(O)R 10、-NR 10S(O)NR 11R 12、-NR 10S(O)R 11、-C(O)R 10、-CO 2R 10、6-10員芳基及5-10員雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基中之每一者視情況經以下基團取代：-OH、C 1-6烷基、鹵素、-NO 2、側氧基、-CN、-R 10、-OR 10、-NR 11R 12、-SR 10、-S(O) 2NR 11R 12、-S(O) 2R 10、-NR 10S(O) 2NR 11R 12、-NR 10S(O) 2R 11、-S(O)NR 11R 12、-S(O)R 10、-NR 10S(O)NR 11R 12、-NR 10S(O)R 11、3-8員環烷基、3-14員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，或任兩個相鄰的R 5、R 6、R 7、R 8及R 9形成視情況經取代之3-14員稠合環； R 10、R 11及R 12在每次出現時係獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、3-14員雜環基、-OR 13、-SR 13、鹵素、-NR 13R 14、-NO 2及-CN；且 R 13及R 14在每次出現時係獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基及3-14員雜環基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基及3-14員雜環基中之每一者獨立地視情況經-OH、-SH、-NH 2、-NO 2或-CN取代。
在一些實施例中，SOS1抑制劑為具有式(48-II)之結構的化合物，
Figure 02_image099
(48-II) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： R 2為H； R 3係選自由H及C 1-3烷基組成之群； L 4為鍵； R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基；其中C 1-6烷基、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基中之每一者視情況經以下基團取代：C 1-6烷基、-R 4a、-OR 4a、-O-C 1-6烷基-R 4a、=O、鹵素、-C(O)R 4a、-C(OO)R 4a、-C(O)NR 4bR 4c、-NR 4bC(O)R 4c、-CN、=NR 4a、-NR 4bR 4c、-SO 2R 4a、視情況經R 4a取代之3-6員環烷基、視情況經R 4a取代之3-7員雜環基、視情況經R 4a取代之6-10員芳基或視情況經R 4a取代之5-10員雜芳基； 其中R 4a為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)R 4b、-C(O)NR 4bR 4c、=O、3-6員環烷基、視情況經-OR 4b取代之6-10員芳基、-CN、=N-3-6員環烷基、3-7員雜環基、-(CH 2) rOCH 3或-(CH 2) rOH，其中r為1、2或3； 其中各R 4b獨立地為H、C 1-6烷基； 其中各R 4c獨立地為H或C 1-6烷基； R 5、R 6、R 7、R 8及R 9係獨立地選自由以下組成之群：H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、3-14員雜環基、-OH、鹵素、-NO 2、-CN、-NR 11R 12、-SR 10、-S(O) 2NR 11R 12、-S(O) 2R 10、-NR 10S(O) 2NR 11R 12、-NR 10S(O) 2R 11、-S(O)NR 11R 12、-S(O)R 10、-NR 10S(O)NR 11R 12、-NR 10S(O)R 11、-C(O)R 10、-CO 2R 10、6-10員芳基及5-10員雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基中之每一者視情況經以下基團取代：-OH、視情況經-R 10取代之C 1-6烷基、鹵素、-NO 2、=O、-CN、-R 10、-OR 10、-NR 11R 12、-SR 10、-S(O) 2NR 11R 12、-S(O) 2R 10、-NR 10S(O) 2NR 11R 12、-NR 10S(O) 2R 11、-S(O)NR 11R 12、-S(O)R 10、-NR 10S(O)NR 11R 12、-NR 10S(O)R 11、3-8員環烷基、視情況經-R 10取代之3-14員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基； R 10、R 11及R 12在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、3-14員雜環基、-OR 13、-SR 13、鹵素、-NR 13R 14、-NO 2及-CN；且 R 13及R 14在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基及3-14員雜環基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基及3-14員雜環基中之每一者獨立地視情況經-OH、-SH、-NH 2、-NO 2或-CN取代。
在一些實施例中，本揭示案係關於具有式(48-III)之結構的化合物，
Figure 02_image102
(48-III) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R 2、R 3、L 4及R 4如式(48-I)中所定義； R 5、R 6、R 7、R 8及R 9係獨立地選自由以下組成之群：H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、3-14員雜環基、-OH、鹵素、-NO 2、-CN、-NR 11R 12、-SR 10、-S(O) 2NR 11R 12、-S(O) 2R 10、-NR 10S(O) 2NR 11R 12、-NR 10S(O) 2R 11、-S(O)NR 11R 12、-S(O)R 10、-NR 10S(O)NR 11R 12、-NR 10S(O)R 11、-C(O)R 10、-CO 2R 10、6-10員芳基及5-10員雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基中之每一者視情況經以下基團取代：-OH、視情況經-R 10取代之C 1-6烷基、鹵素、-NO 2、側氧基、-CN、-R 10、-OR 10、-NR 11R 12、-SR 10、-S(O) 2NR 11R 12、-S(O) 2R 10、-NR 10S(O) 2NR 11R 12、-NR 10S(O) 2R 11、-S(O)NR 11R 12、-S(O)R 10、-NR 10S(O)NR 11R 12、-NR 10S(O)R 11、3-8員環烷基、視情況經R 10取代之3-14員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，或任兩個相鄰的R 5、R 6、R 7、R 8及R 9形成視情況經取代之3-14員稠合環； R 10、R 11及R 12在每次出現時係獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、3-14員雜環基、-OR 13、-SR 13、鹵素、-NR 13R 14、-NO 2及-CN；且 R 13及R 14在每次出現時係獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基及3-14員雜環基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基及3-14員雜環基中之每一者獨立地視情況經-OH、-SH、-NH 2、-NO 2或-CN取代。
在一些實施例中，本揭示案係關於具有式(48-IV-a)、式(48-IV-b)或式(48-IV-c)之結構的化合物，
Figure 02_image104
(48-IV-a)
Figure 02_image106
(48-IV-b)
Figure 02_image108
(48-IV-c) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R 2、R 3、L 4及R 4如式(48-I)中所定義； R 5、R 6、R 7、R 8及R 9係獨立地選自由以下組成之群：H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、3-14員雜環基、-OH、鹵素、-NO 2、-CN、-NR 11R 12、-SR 10、-S(O) 2NR 11R 12、-S(O) 2R 10、-NR 10S(O) 2NR 11R 12、-NR 10S(O) 2R 11、-S(O)NR 11R 12、-S(O)R 10、-NR 10S(O)NR 11R 12、-NR 10S(O)R 11、-C(O)R 10、-CO 2R 10、6-10員芳基及5-10員雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基中之每一者視情況經以下基團取代：-OH、視情況經-R 10取代之C 1-6烷基、鹵素、-NO 2、側氧基、-CN、-R 10、-OR 10、-NR 11R 12、-SR 10、-S(O) 2NR 11R 12、-S(O) 2R 10、-NR 10S(O) 2NR 11R 12、-NR 10S(O) 2R 11、-S(O)NR 11R 12、-S(O)R 10、-NR 10S(O)NR 11R 12、-NR 10S(O)R 11、3-8員環烷基、視情況經R 10取代之3-14員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，或任兩個相鄰的R 5、R 6、R 7、R 8及R 9形成視情況經取代之3-14員稠合環； R 10、R 11及R 12在每次出現時係獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、3-14員雜環基、-OR 13、-SR 13、鹵素、-NR 13R 14、-NO 2及-CN；且 R 13及R 14在每次出現時係獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基及3-14員雜環基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基及3-14員雜環基中之每一者獨立地視情況經-OH、-SH、-NH 2、-NO 2或-CN取代。
在一些實施例中，本揭示案係關於具有式(48-IV-a)或式(48-IV-b)之結構的化合物。
在式(48-II)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 5、R 6、R 7、R 8及R 9中有一至三者為C 1-6烷基，其中該烷基視情況經鹵素取代。
在式(48-II)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 5、R 6、R 7、R 8及R 9中有一至三者為C 1-6烷基，其中該烷基視情況經鹵素或-OH取代。
在式(48-II)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 5、R 6、R 7、R 8及R 9中有一至三者為C 1-6烷基，且R 5、R 6、R 7、R 8及R 9中有一至三者為視情況經鹵素取代之C 1-6烷基。
在式(48-II)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 5、R 6、R 7、R 8及R 9中有一至三者為鹵素，且R 5、R 6、R 7、R 8及R 9中有一至三者為視情況經鹵素取代之C 1-6烷基。
在式(48-II)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 5、R 6、R 7、R 8及R 9中有一至三者為-NH 2。
在式(48-II)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 5、R 6、R 7、R 8及R 9中有一者為-NH 2，且R 5、R 6、R 7、R 8及R 9中有一者為視情況經鹵素取代之C 1-6烷基。
在式(48-II)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，任兩個相鄰的R 5、R 6、R 7、R 8及R 9形成3-14員稠合環。在式(48-II)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，任兩個相鄰的R 5、R 6、R 7、R 8及R 9形成3-8員稠合環。在式(48-II)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，任兩個相鄰的R 5、R 6、R 7、R 8及R 9形成4-8員稠合環。在式(48-II)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，任兩個相鄰的R 5、R 6、R 7、R 8及R 9形成4員稠合環或5員稠合環。在一些實施例中，該稠合環為3-8員雜環基或3-8員環烷基。在一些實施例中，該稠合環為4-8員雜環基或4-8員環烷基。在一些實施例中，該稠合環為4員雜環基或5員雜環基。在一些實施例中，該稠合環為4員環烷基或5員環烷基。在一些實施例中，該稠合環視情況經以下基團取代：-OH、C 1-6烷基、鹵素、-NO 2、側氧基、-CN、-R 10、-OR 10、-NR 11R 12、-SR 10、-S(O) 2NR 11R 12、-S(O) 2R 10、-NR 10S(O) 2NR 11R 12、-NR 10S(O) 2R 11、-S(O)NR 11R 12、-S(O)R 10、-NR 10S(O)NR 11R 12、-NR 10S(O)R 11、3-8員環烷基、3-14員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基。在一些實施例中，該稠合環視情況經鹵素取代。
在式(48-II)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 5、R 6、R 7、R 8及R 9中有一或多者選自-CF 3、-NH 2、-F及-CF 2CH 2OH。在式(II)化合物之一些實施例中，R 5、R 6、R 7、R 8及R 9中有一者為-CF 3且R 5、R 6、R 7、R 8及R 9中有一者為-NH 2。在式(48-II)化合物之一些實施例中，R 5、R 6、R 7、R 8及R 9中有一者為-F且R 5、R 6、R 7、R 8及R 9中有一者為-CF 2CH 2OH。
在式(48-I)化合物之一些實施例中，R 1係選自：
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
及
Figure 02_image160
。
在式(48-I)化合物之一些實施例中，R 1係選自：
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
及
Figure 02_image168
。
在式(48-I)化合物之一些實施例中，R 1係選自：
Figure 02_image170
及
Figure 02_image172
。
在式(48-I)化合物之一些實施例中，R 1係選自：
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image114
及
Figure 02_image183
。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 2為H。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 2為C 1-6烷基。在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R 2為-CH 3。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 2為經5-6員雜環烷基取代之C 1-6烷基。在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 2為
Figure 02_image185
。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 2為經-NHR 2a取代之C 1-6烷基，其中R 2a為C 1-6烷基或3-6員雜環基。在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 2係選自
Figure 02_image187
及-CH 2NHCH 3。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 2為經-OR 2a取代之C 1-6烷基，其中R 2a為H或C 1-6烷基。在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 2為-CH 2OH。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 2為-NHR 2a，其中R 2a為C 1-6烷基。在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 2為-NHCH 3。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 2為-OR 2a；其中R 2a為C 1-6烷基。在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 2為-OCH 3。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 3為C 1-3烷基。在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 3為-CH 3。在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 3為-CD 3。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 3為經-OH取代之C 1-3烷基。在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R 3為-CH 2CH 2OH。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 3為H。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 3為-OR 3a。在式(I)至式(IV)化合物之一些實施例中，R 3為-OCH 3。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 3為環丙基。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 3為3-6員雜環基。在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 3為
Figure 02_image189
。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，L 4係選自由以下組成之群：鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH 2) o-、-NH-、-S-、-S(O) 2-、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image087
、-(CH 2) p-及-O-；其中o為0、1或2；且其中p為1至6之數目。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，L 4為鍵。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，L 4為-C(O)-。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，L 4為-(CH 2) p-。在式(I)化合物之一些實施例中，L 4為-(CH 2)-。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基；其中C 1-6烷基、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基中之每一者視情況經以下基團取代：C 1-6烷基、-R 4a、-OR 4a、-O-C 1-6烷基-R 4a、=O、鹵素、-C(O)R 4a、-C(OO)R 4a、-C(O)NR 4bR 4c、-NR 4bC(O)R 4c、-CN、=NR 4a、-NR 4bR 4c、-SO 2R 4a、3-6員環烷基、3-7員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基；其中C 1-6烷基、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基中之每一者視情況經以下基團取代：C 1-6烷基 -OR 4a、=O、鹵素、-C(O)R 4a、-C(OO)R 4a、-C(O)NR 4bR 4c、-CN、-NR 4bR 4c、3-6員環烷基、3-7員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 4a為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)R 4b、-C(O)NR 4bR 4c、=O、3-6員環烷基、視情況經-OR 4b取代之6-10員芳基、-CN、=N-3-6員環烷基、3-7員雜環基、-(CH 2) rOCH 3或-(CH 2) rOH，其中r為1、2或3；其中各R 4b獨立地為H、C 1-6烷基；且其中各R 4c獨立地為H或C 1-6烷基。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 4a為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)R 4b、-C(O)NR 4bR 4c、3-6員環烷基、視情況經-OR 4b取代之6-10員芳基、-CN、3-7員雜環基、-(CH 2) rOCH 3或-(CH 2) rOH，其中r為1、2或3；其中各R 4b獨立地為H、C 1-6烷基；且其中各R 4c獨立地為H或C 1-6烷基。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 4為3-14員雜環基。在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 4為經取代之3-14員雜環基。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 4為經3-6員雜環基取代之3-14員雜環基。在一些實施例中，雜環基取代基為氧雜環丁基。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 4為經C 1-6烷基取代之3-14員雜環基。在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 4為經-CH 3取代之3-14員雜環基。在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 4為經-CH 2-取代之3-14員雜環基，亦即，該取代基為橋接雜環基環中之2個碳原子的亞甲基橋。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 4為經3-6員環烷基取代之3-14員雜環基。在一些實施例中，環烷基取代基為環丙基。
在式(48-I)至式(48-IV)化合物之一些實施例中，R 4為經=O取代之3-14員雜環基。
在一些實施例中，R 4為選自以下之雜環基：
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
及
Figure 02_image205
。
在一些實施例中，R 4為選自以下之雜環基：
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
及
Figure 02_image215
。
在一些實施例中，R 4為選自以下之雜環基：
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image247
、
Figure 02_image249
、
Figure 02_image251
、
Figure 02_image253
、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
、
Figure 02_image259
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image263
、
Figure 02_image265
、
Figure 02_image267
、
Figure 02_image269
、
Figure 02_image271
、
Figure 02_image273
、
Figure 02_image275
、
Figure 02_image277
、
Figure 02_image279
、
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image285
、
Figure 02_image287
、
Figure 02_image289
、
Figure 02_image291
、
Figure 02_image293
、
Figure 02_image295
、
Figure 02_image297
、
Figure 02_image299
、
Figure 02_image301
、
Figure 02_image303
、
Figure 02_image305
及
Figure 02_image307
。
在一些實施例中，R 4為選自以下之雜環基：
Figure 02_image309
、
Figure 02_image311
、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image315
、
Figure 02_image317
、
Figure 02_image319
及
Figure 02_image321
。
在一些實施例中，R 4為選自以下之雜環基：
Figure 02_image323
、
Figure 02_image325
、
Figure 02_image327
、
Figure 02_image329
、
Figure 02_image331
、
Figure 02_image333
、
Figure 02_image335
、
Figure 02_image337
、
Figure 02_image339
、
Figure 02_image341
、
Figure 02_image343
、
Figure 02_image345
、
Figure 02_image347
、
Figure 02_image349
、
Figure 02_image351
、
Figure 02_image353
、
Figure 02_image355
、
Figure 02_image357
、
Figure 02_image359
、
Figure 02_image361
、
Figure 02_image363
、
Figure 02_image365
、
Figure 02_image367
、
Figure 02_image369
、
Figure 02_image371
、
Figure 02_image373
及
Figure 02_image375
。
在一些實施例中，R 4為選自以下之雜環基：
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
、
Figure 02_image383
、
Figure 02_image385
、
Figure 02_image387
、
Figure 02_image389
、
Figure 02_image391
、
Figure 02_image393
、
Figure 02_image395
、
Figure 02_image397
、
Figure 02_image399
、
Figure 02_image401
、
Figure 02_image403
、
Figure 02_image405
、
Figure 02_image407
、
Figure 02_image409
、
Figure 02_image411
及
Figure 02_image413
。
在一些實施例中，R 4為選自以下之雜環基：
Figure 02_image415
、
Figure 02_image417
、
Figure 02_image419
、
Figure 02_image421
、
Figure 02_image423
、
Figure 02_image425
、
Figure 02_image427
、
Figure 02_image429
、
Figure 02_image431
、
Figure 02_image433
、
Figure 02_image435
、
Figure 02_image437
、
Figure 02_image439
、
Figure 02_image441
、
Figure 02_image443
、
Figure 02_image445
、
Figure 02_image447
、
Figure 02_image449
、
Figure 02_image451
、
Figure 02_image453
、
Figure 02_image455
、
Figure 02_image457
、
Figure 02_image459
、
Figure 02_image461
、
Figure 02_image463
、
Figure 02_image465
、
Figure 02_image467
、
Figure 02_image469
、
Figure 02_image471
、
Figure 02_image473
、
Figure 02_image475
、
Figure 02_image477
、
Figure 02_image479
、
Figure 02_image481
、
Figure 02_image483
、
Figure 02_image485
、
Figure 02_image487
、
Figure 02_image489
、
Figure 02_image491
、
Figure 02_image493
、
Figure 02_image495
、
Figure 02_image497
、
Figure 02_image499
、
Figure 02_image501
、
Figure 02_image503
、
Figure 02_image505
及
Figure 02_image507
。
在一些實施例中，R 4為選自以下之雜環基：
Figure 02_image509
、
Figure 02_image511
、
Figure 02_image513
、
Figure 02_image515
、
Figure 02_image517
及
Figure 02_image519
。
在一些實施例中，R 4為選自以下之雜環基：
Figure 02_image521
、
Figure 02_image523
、
Figure 02_image525
、
Figure 02_image527
、
Figure 02_image529
、
Figure 02_image531
、
Figure 02_image533
、
Figure 02_image535
、
Figure 02_image537
、
Figure 02_image539
、
Figure 02_image541
、
Figure 02_image543
、
Figure 02_image545
、
Figure 02_image547
及
Figure 02_image549
。
在一些實施例中，R 4為選自以下之雜環基：
Figure 02_image551
、
Figure 02_image553
、
Figure 02_image555
、
Figure 02_image557
、
Figure 02_image559
、
Figure 02_image561
、
Figure 02_image563
、
Figure 02_image565
、
Figure 02_image567
、
Figure 02_image569
、
Figure 02_image571
及
Figure 02_image573
。
在一些實施例中，R 4為選自以下之雜環基：
Figure 02_image575
、
Figure 02_image577
、
Figure 02_image579
、
Figure 02_image581
、
Figure 02_image583
、
Figure 02_image585
、
Figure 02_image587
、
Figure 02_image589
、
Figure 02_image591
、
Figure 02_image593
及
Figure 02_image595
。
在一些實施例中，R 4為選自以下之雜環基：
Figure 02_image597
、
Figure 02_image599
、
Figure 02_image601
、
Figure 02_image603
、
Figure 02_image605
、
Figure 02_image607
、
Figure 02_image609
、
Figure 02_image611
、
Figure 02_image613
及
Figure 02_image615
。
在一些實施例中，R 4為選自以下之雜環基：
Figure 02_image617
、
Figure 02_image619
及
Figure 02_image621
。
在一些實施例中，R 4為選自以下之雜環基：
Figure 02_image623
及
Figure 02_image625
。
在一些實施例中，R 4為選自以下之雜環基：
Figure 02_image627
、
Figure 02_image629
、
Figure 02_image631
、
Figure 02_image633
、
Figure 02_image635
、
Figure 02_image637
、
Figure 02_image639
、
Figure 02_image641
及
Figure 02_image643
。
在一些實施例中，R 4係選自
Figure 02_image193
、
Figure 02_image523
、
Figure 02_image521
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image417
、
Figure 02_image483
及
Figure 02_image561
。
在一些實施例中，R 4為3-14員環烷基。在一些實施例中，R 4為經取代之3-14員環烷基。
在一些實施例中，R 4係選自：
Figure 02_image652
、
Figure 02_image654
、
Figure 02_image656
、
Figure 02_image658
、
Figure 02_image660
、
Figure 02_image662
、
Figure 02_image664
、
Figure 02_image666
、
Figure 02_image668
、
Figure 02_image670
、
Figure 02_image672
、
Figure 02_image674
、
Figure 02_image676
、
Figure 02_image678
、
Figure 02_image680
、
Figure 02_image682
、
Figure 02_image684
、
Figure 02_image686
、
Figure 02_image688
、
Figure 02_image690
、
Figure 02_image692
、
Figure 02_image694
、
Figure 02_image696
、
Figure 02_image698
、
Figure 02_image700
、
Figure 02_image702
、
Figure 02_image704
、
Figure 02_image706
、
Figure 02_image708
、
Figure 02_image710
、
Figure 02_image712
、
Figure 02_image714
、
Figure 02_image716
、
Figure 02_image718
、
Figure 02_image720
、
Figure 02_image722
、
Figure 02_image724
、
Figure 02_image726
、
Figure 02_image728
及
Figure 02_image730
。
在一些實施例中，R 4為6-10員芳基。在一些實施例中，R 4為經取代之6-10員芳基。在一些實施例中，R 4為苯基。在一些實施例中，R 4為經一或兩個選自-OCH 3及-CN之基團取代之苯基。
在一些實施例中，R 4為5-10員雜芳基。在一些實施例中，R 4為經取代之5-10員雜芳基。在一些實施例中，R 4係選自1H-吡咯、噻唑、吡啶、嗒嗪、嘧啶，其中每一者視情況經選自-F、-OCH 3及-OCH 2CH 2OH之基團取代。
在一些實施例中，R 4係選自：
Figure 02_image732
、
Figure 02_image734
、
Figure 02_image736
、
Figure 02_image738
、
Figure 02_image740
、
Figure 02_image742
、
Figure 02_image744
、
Figure 02_image746
及
Figure 02_image748
。
在一些實施例中，SOS1抑制劑為選自由下表中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物組成之群的化合物：
Figure 02_image750
Figure 02_image752
Figure 02_image754
Figure 02_image756
Figure 02_image758
Figure 02_image760
Figure 02_image762
Figure 02_image764
Figure 02_image766
Figure 02_image768
Figure 02_image770
Figure 02_image772
Figure 02_image774
Figure 02_image776
Figure 02_image778
,
Figure 02_image780
Figure 02_image782
Figure 02_image784
Figure 02_image786
,
Figure 02_image788
Figure 02_image790
Figure 02_image792
Figure 02_image794
Figure 02_image796
Figure 02_image798
Figure 02_image800
Figure 02_image802
,
Figure 02_image804
Figure 02_image806
Figure 02_image808
Figure 02_image810
Figure 02_image812
Figure 02_image814
Figure 02_image816
Figure 02_image818
Figure 02_image820
Figure 02_image822
Figure 02_image824
Figure 02_image826
Figure 02_image828
Figure 02_image830
Figure 02_image832
Figure 02_image834
Figure 02_image836
Figure 02_image838
Figure 02_image840
Figure 02_image842
Figure 02_image844
Figure 02_image846
,
Figure 02_image848
Figure 02_image850
Figure 02_image852
Figure 02_image854
Figure 02_image856
Figure 02_image858
Figure 02_image860
Figure 02_image862
Figure 02_image864
Figure 02_image866
Figure 02_image868
Figure 02_image870
Figure 02_image872
Figure 02_image874
Figure 02_image876
Figure 02_image878
Figure 02_image880
Figure 02_image882
Figure 02_image884
Figure 02_image886
Figure 02_image888
Figure 02_image890
Figure 02_image892
Figure 02_image894
Figure 02_image896
Figure 02_image898
Figure 02_image900
Figure 02_image902
Figure 02_image904
Figure 02_image906
Figure 02_image908
Figure 02_image910
Figure 02_image912
Figure 02_image914
Figure 02_image916
Figure 02_image918
Figure 02_image920
Figure 02_image922
Figure 02_image924
Figure 02_image926
Figure 02_image928
Figure 02_image930
Figure 02_image932
Figure 02_image934
Figure 02_image936
Figure 02_image938
Figure 02_image940
Figure 02_image942
Figure 02_image944
Figure 02_image946
Figure 02_image948
Figure 02_image950
Figure 02_image952
Figure 02_image954
Figure 02_image956
Figure 02_image958
Figure 02_image960
Figure 02_image962
Figure 02_image964
Figure 02_image966
Figure 02_image968
Figure 02_image970
Figure 02_image972
Figure 02_image974
Figure 02_image976
Figure 02_image978
Figure 02_image980
Figure 02_image982
Figure 02_image984
Figure 02_image986
Figure 02_image988
Figure 02_image990
Figure 02_image992
Figure 02_image994
Figure 02_image996
Figure 02_image998
Figure 02_image1000
Figure 02_image1002
Figure 02_image1004
Figure 02_image1006
Figure 02_image1008
Figure 02_image1010
Figure 02_image1012
Figure 02_image1014
Figure 02_image1016
Figure 02_image1018
Figure 02_image1020
Figure 02_image1022
Figure 02_image1024
Figure 02_image1026
Figure 02_image1028
Figure 02_image1030
Figure 02_image1032
Figure 02_image1034
Figure 02_image1036
Figure 02_image1038
Figure 02_image1040
Figure 02_image1042
Figure 02_image1044
Figure 02_image1046
Figure 02_image1048
Figure 02_image1050
Figure 02_image1052
Figure 02_image1054
Figure 02_image1056
Figure 02_image1058
Figure 02_image1060
Figure 02_image1062
Figure 02_image1064
Figure 02_image1066
Figure 02_image1068
Figure 02_image1070
Figure 02_image1072
Figure 02_image1074
Figure 02_image1076
Figure 02_image1078
Figure 02_image1080
Figure 02_image1082
Figure 02_image1084
Figure 02_image1086
Figure 02_image1088
Figure 02_image1090
Figure 02_image1092
Figure 02_image1094
Figure 02_image1096
Figure 02_image1098
Figure 02_image1100
Figure 02_image1102
Figure 02_image1104
Figure 02_image1106
Figure 02_image1108
Figure 02_image1110
Figure 02_image1112
Figure 02_image1114
Figure 02_image1116
Figure 02_image1118
Figure 02_image1120
Figure 02_image1122
Figure 02_image1124
Figure 02_image1126
Figure 02_image1128
Figure 02_image1130
Figure 02_image1132
Figure 02_image1134
Figure 02_image1136
Figure 02_image1138
Figure 02_image1140
Figure 02_image1142
Figure 02_image1144
Figure 02_image1146
Figure 02_image1148
Figure 02_image1150
Figure 02_image1152
Figure 02_image1154
Figure 02_image1156
Figure 02_image1158
Figure 02_image1160
Figure 02_image1162
Figure 02_image1164
Figure 02_image1166
Figure 02_image1168
Figure 02_image1170
Figure 02_image1172
Figure 02_image1174
Figure 02_image1176
Figure 02_image1178
Figure 02_image1180
Figure 02_image1182
Figure 02_image1184
Figure 02_image1186
Figure 02_image1188
Figure 02_image1190
Figure 02_image1192
Figure 02_image1194
Figure 02_image1196
Figure 02_image1198
Figure 02_image1200
Figure 02_image1202
Figure 02_image1204
Figure 02_image1206
Figure 02_image1208
Figure 02_image1210
Figure 02_image1212
Figure 02_image1214
Figure 02_image1216
Figure 02_image1218
Figure 02_image1220
Figure 02_image1222
Figure 02_image1224
Figure 02_image1226
Figure 02_image1228
Figure 02_image1230
Figure 02_image1232
Figure 02_image1234
Figure 02_image1236
Figure 02_image1238
Figure 02_image1240
Figure 02_image1242
Figure 02_image1244
Figure 02_image1246
Figure 02_image1248
Figure 02_image1250
Figure 02_image1252
Figure 02_image1254
Figure 02_image1256
Figure 02_image1258
Figure 02_image1260
Figure 02_image1262
Figure 02_image1264
Figure 02_image1266
Figure 02_image1268
Figure 02_image1270
Figure 02_image1272
Figure 02_image1274
Figure 02_image1276
Figure 02_image1278
Figure 02_image1280
Figure 02_image1282
Figure 02_image1284
Figure 02_image1286
Figure 02_image1288
Figure 02_image1290
Figure 02_image1292
Figure 02_image1294
Figure 02_image1296
Figure 02_image1298
Figure 02_image1300
Figure 02_image1302
Figure 02_image1304
Figure 02_image1306
Figure 02_image1308
Figure 02_image1310
Figure 02_image1312
Figure 02_image1314
Figure 02_image1316
Figure 02_image1318
Figure 02_image1320
Figure 02_image1322
Figure 02_image1324
Figure 02_image1326
Figure 02_image1328
Figure 02_image1330
Figure 02_image1332
Figure 02_image1334
Figure 02_image1336
Figure 02_image1338
Figure 02_image1340
Figure 02_image1342
Figure 02_image1344
Figure 02_image1346
Figure 02_image1348
Figure 02_image1350
Figure 02_image1352
Figure 02_image1354
Figure 02_image1356
Figure 02_image1358
Figure 02_image1360
Figure 02_image1362
Figure 02_image1364
Figure 02_image1366
Figure 02_image1368
Figure 02_image1370
Figure 02_image1372
Figure 02_image1374
Figure 02_image1376
Figure 02_image1378
Figure 02_image1380
Figure 02_image1382
Figure 02_image1384
Figure 02_image1386
Figure 02_image1388
Figure 02_image1390
Figure 02_image1392
Figure 02_image1394
Figure 02_image1396
Figure 02_image1398
Figure 02_image1400
Figure 02_image1402
Figure 02_image1404
Figure 02_image1406
Figure 02_image1408
Figure 02_image1410
Figure 02_image1412
Figure 02_image1414
Figure 02_image1416
Figure 02_image1418
Figure 02_image1420
Figure 02_image1422
Figure 02_image1424
Figure 02_image1426
Figure 02_image1428
Figure 02_image1430
Figure 02_image1432
Figure 02_image1434
Figure 02_image1436
Figure 02_image1438
Figure 02_image1440
Figure 02_image1442
Figure 02_image1444
Figure 02_image1446
Figure 02_image1448
Figure 02_image1450
Figure 02_image1452
Figure 02_image1454
Figure 02_image1456
Figure 02_image1458
Figure 02_image1460
Figure 02_image1462
Figure 02_image1464
Figure 02_image1466
Figure 02_image1468
Figure 02_image1470
Figure 02_image1472
Figure 02_image1474
Figure 02_image1476
Figure 02_image1478
Figure 02_image1480
Figure 02_image1482
Figure 02_image1484
Figure 02_image1486
Figure 02_image1488
Figure 02_image1490
Figure 02_image1492
Figure 02_image1494
Figure 02_image1496
Figure 02_image1498
Figure 02_image1500
Figure 02_image1502
Figure 02_image1504
Figure 02_image1506
Figure 02_image1508
Figure 02_image1510
Figure 02_image1512
Figure 02_image1514
Figure 02_image1516
Figure 02_image1518
Figure 02_image1520
Figure 02_image1522
Figure 02_image1524
Figure 02_image1526
Figure 02_image1528
Figure 02_image1530
Figure 02_image1532
Figure 02_image1534
Figure 02_image1536
Figure 02_image1538
Figure 02_image1540
Figure 02_image1542
Figure 02_image1544
Figure 02_image1546
Figure 02_image1548
Figure 02_image1550
Figure 02_image1552
Figure 02_image1554
Figure 02_image1556
Figure 02_image1558
Figure 02_image1560
Figure 02_image1562
Figure 02_image1564
Figure 02_image1566
Figure 02_image1568
Figure 02_image1570
Figure 02_image1572
Figure 02_image1574
Figure 02_image1576
Figure 02_image1578
Figure 02_image1580
Figure 02_image1582
Figure 02_image1584
Figure 02_image1586
Figure 02_image1588
Figure 02_image1590
Figure 02_image1592
Figure 02_image1594
Figure 02_image1596
Figure 02_image1598
Figure 02_image1600
Figure 02_image1602
Figure 02_image1604
Figure 02_image1606
Figure 02_image1608
Figure 02_image1610
Figure 02_image1612
Figure 02_image1614
Figure 02_image1616
Figure 02_image1618
Figure 02_image1620
Figure 02_image1622
Figure 02_image1624
Figure 02_image1626
Figure 02_image1628
Figure 02_image1630
Figure 02_image1632
Figure 02_image1634
Figure 02_image1636
Figure 02_image1638
Figure 02_image1640
Figure 02_image1642
Figure 02_image1644
Figure 02_image1646
Figure 02_image1648
Figure 02_image1650
Figure 02_image1652
注意：上表中所示之任何化合物皆可為非鏡像異構物，且此種非鏡像異構物之絕對立體化學可能為未知的。
在一些實施例中，SOS1抑制劑係選自由以下組成之群： ( R)-4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-8-甲基-6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮； (R)-4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)苯基)乙基)胺基)-8-甲基-6-嗎啉基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮； ( R)-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-8-甲基-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮； 4-{[(1 R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基}-8-甲基-6-(嗎啉-4-基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 8-甲基-6-(嗎啉-4-基)-4-{[(1 R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-乙基]胺基}-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-{[(1 R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-6-(1-甲磺醯基-3-甲基氮雜環丁-3-基)-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-[[(1 R)-1-[3-胺基-2-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-[[(1 R)-1-[5-胺基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； ( R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-6-(嗒嗪-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮； 4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-6-(1-氧負離子基-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮； 4-((( R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-(1-亞胺基-1-氧負離子基-1,2,3,6-四氫-1λ 6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮； 4-((( R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-6-(1-(甲基亞胺基)-1-氧負離子基-1,2,3,6-四氫-1λ 6-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮； (R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-6-(1-氧負離子基四氫-2H-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮； 4-(4-{[(1 R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]-乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-羥基-1λ 6-硫雜環己烷-1,1-二酮； 4-(4-{[(1 R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]-嘧啶-6-基)-4-氟-1λ 6-硫雜環己烷-1,1-二酮； 4-{[(1 R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-6-(苯基氫硫基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 6-(4-胺基環氧乙烷-4-基)-4-{[(1 R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并-[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-(4-{[(1 R)-1-[3-(二氟-甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-甲氧基-1λ 6-硫雜環己烷-1,1-二酮； 6-(4-{[(1 R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2λ 6-硫雜螺[3.3]庚烷-2,2-二酮； 4-((( R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-(3-羥基哌啶-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮； ( R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-(1-亞胺基-1-氧負離子基六氫-1λ 6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮； 1-乙醯基-4-(4-{[(1 R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-甲腈； 4-(4-{[(1 R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基-1λ 6-硫雜環己烷-1,1-二酮； 6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-{[(1 R)-1-[2,3-雙(二氟甲基)苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 6-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-{[(1 R)-1-[3-(二氟甲基)-2-(氟甲基)苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 2-{3-[(1 R)-1-{[6-(1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-1λ 6-噻喃-4-基)-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}乙基]苯基}-2,2-二氟乙腈； 2-{3-[(1 R)-1-{[6-(1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-1λ 6-噻喃-4-基)-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙腈； 4-(4-{[(1 R)-1-[3-(2-胺基-1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3,6-二氫-2H-1λ 6-噻喃-1,1-二酮； 6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-[[(1 R)-1-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟氮雜環丁烷-3-基)苯基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； [4-[4-[[(1 R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1-側氧基-3,6-二氫-2H-噻喃-1-亞基]氰醯胺； [4-[4-[[(1 R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-1-側氧基-硫雜環己烷-1-亞基]氰醯胺； 4-((( R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-((1 S,4 s)-1-亞胺基-4-甲氧基-1-氧負離子基六氫-1λ 6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮； 4-((( R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-((1 R,4 r)-1-亞胺基-4-甲氧基-1-氧負離子基六氫-1λ 6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮； 4-((( R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-((1 S,4 s)-4-氟-1-(甲基亞胺基)-1-氧負離子基六氫-1λ 6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮； 4-((( R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-6-((1 R,4 r)-4-氟-1-(甲基亞胺基)-1-氧負離子基六氫-1λ 6-噻喃-4-基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮； 6-{3-乙醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-基}-4-{[(1 R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 6-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-[[(1 R)-1-[3-[(4-環丙基嗎啉-2-基)-二氟-甲基]-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 6-((1 R,4 r)-1-(環丙基亞胺基)-4-氟-1-氧負離子基六氫-1λ 6-噻喃-4-基)-4-((( R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮； 6-((1 S,4 s)-1-(環丙基亞胺基)-4-氟-1-氧負離子基六氫-1λ 6-噻喃-4-基)-4-((( R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮； (1 R,4 r)-1-(環丙基亞胺基)-4-(4-((( R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)六氫-1λ 6-噻喃-4-甲腈1-氧化物； (1 S,4 s)-1-(環丙基亞胺基)-4-(4-((( R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)六氫-1λ 6-噻喃-4-甲腈1-氧化物； 4-[[(1 R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-8-甲基-6-[1-(氧雜環丁烷-3-基亞胺基)-1-側氧基-硫雜環己烷-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 4-[[(1 R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-[1-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]環丙基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 2-[2-(二氟甲基)-6-[(1 R)-1-[[6-(1,1-二側氧基-3,6-二氫-2H-噻喃-4-基)-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]乙基]苯基]乙腈； 4-((( R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-6-((1 R,4 r)-1-(甲基亞胺基)-1-氧負離子基六氫-1λ 6-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮； 4-((( R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-6-(( S)-1-(氧雜環丁烷-3-基亞胺基)-1-氧負離子基-1,2,3,6-四氫-1λ 6-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮； 4-((( R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基-6-(( R)-1-(氧雜環丁烷-3-基亞胺基)-1-氧負離子基-1,2,3,6-四氫-1λ 6-噻喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮； 4-[[(1 R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]胺基]-6-(1-亞胺基-1-側氧基-硫雜環己烷-4-基)-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮； 6-((1 R,4 r)-1-(環丙基亞胺基)-4-甲氧基-1-氧負離子基六氫-1λ 6-噻喃-4-基)-4-((( R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮； 6-((1 S,4 s)-1-(環丙基亞胺基)-4-甲氧基-1-氧負離子基六氫-1λ 6-噻喃-4-基)-4-((( R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；及 N-[3-(4-{[(1 R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]胺基}-8-甲基-7-側氧基-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基]乙醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
在一些實施例中，SOS1抑制劑係選自下表中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物：
結構 結構
Figure 02_image1654
Figure 02_image828
Figure 02_image1657
Figure 02_image840
Figure 02_image1660
Figure 02_image1662
Figure 02_image1664
   
在一些實施例中，SOS1抑制劑為具有式(53-I)、式(53-II)或式(53-III)之結構的化合物：
Figure 02_image1666
、
Figure 02_image1668
、
Figure 02_image1670
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中： X 1為NH或S； X 2為CH或N； X 3為CH或N； X 4為CR 3或N； X 5為CH或N； X 6為CH或N； R 1係選自由以下組成之群：視情況經取代之3-6員環烷基、視情況經取代之3-6員雜環基、視情況經取代之6員芳基及視情況經取代之5-6員雜芳基； R 2係選自由以下組成之群：H、-NH-C 1-6烷基及-NH 2； R 3係選自由以下組成之群：H、-O-C 1-6烷基及-O-C 1-6雜烷基； L 4為鍵或O；且 R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基；其中C 1-6烷基、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基中之每一者視情況經一或多個以下基團取代：C 1-6烷基、-R 4a、-OR 4a、-O-C 1-6烷基-R 4a、=O、鹵素、-C(O)R 4a、-C(O)OR 4a、-C(O)NR 4bR 4c、-NR 4bC(O)R 4c、-CN、=NR 4a、-NR 4bR 4c、-SO 2R 4a、視情況經R 4a取代之3-6員環烷基、視情況經R 4a取代之3-7員雜環基、視情況經R 4a取代之6-10員芳基或視情況經R 4a取代之5-10員雜芳基； 其中R 4a為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)R 4b、-C(O)NR 4bR 4c、=O、3-6員環烷基、視情況經-OR 4b取代之6-10員芳基、-CN、=N-3-6員環烷基、3-7員雜環基、-(CH 2) rOCH 3或-(CH 2) rOH，其中r為1、2或3； 其中各R 4b獨立地為H、C 1-6烷基；且 其中各R 4c獨立地為H或C 1-6烷基。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療患有以SHP2介導之RAS蛋白活化為特徵之疾病或病症之個體的方法，該方法包括向需要該治療之個體投與治療有效量之具有式(53-I)、式(53-II)、式(53-III)之結構的SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
在一些實施例中，抑制個體中之SOS1之方法包括向需要該治療之個體投與治療有效量之具有式(53-I)、式(53-II)、式(53-III)之結構的SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
在一些實施例中，本發明係關於一種抑制細胞中SOS1與RAS家族蛋白之相互作用或抑制細胞中SOS1與RAC1之相互作用的方法，該方法包括向該細胞投與具有式(53-I)、式(53-II)、式(53-III)之結構的SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療或預防疾病之方法，其中治療或預防疾病之特徵在於抑制SOS1與RAS家族蛋白之相互作用或抑制SOS1與RAC1之相互作用，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之具有式(53-I)、式(53-II)、式(53-III)之結構的SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
在一些實施例中，本發明係關於一種在有需要之個體中治療或預防癌症之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之具有式(53-I)、式(53-II)、式(53-III)之結構的SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構物或異構物。
在一些實施例中，SOS1抑制劑為具有式(53-Ia)、式(53-IIa)或式(53-IIIa)之結構的化合物：
Figure 02_image1672
、
Figure 02_image1674
、
Figure 02_image1676
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、R 2、L 4及R 4如式(53-I)、式(53-II)或式(53-III)中所定義； R 5、R 6、R 7、R 8及R 9係獨立地選自由以下組成之群：H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、3-14員雜環基、-OH、鹵素、-NO 2、-CN、-NR 11R 12、-SR 10、-S(O) 2NR 11R 12、-S(O) 2R 10、-NR 10S(O) 2NR 11R 12、-NR 10S(O) 2R 11、-S(O)NR 11R 12、-S(O)R 10、-NR 10S(O)NR 11R 12、-NR 10S(O)R 11、-C(O)R 10、-CO 2R 10、6-10員芳基及5-10員雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基中之每一者視情況經以下基團取代：-OH、視情況經-R 10取代之C 1-6烷基、鹵素、-NO 2、=O、-CN、-R 10、-OR 10、-NR 11R 12、-SR 10、-S(O) 2NR 11R 12、-S(O) 2R 10、-NR 10S(O) 2NR 11R 12、-NR 10S(O) 2R 11、-S(O)NR 11R 12、-S(O)R 10、-NR 10S(O)NR 11R 12、-NR 10S(O)R 11、3-8員環烷基、視情況經R 10取代之3-14員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基，或任兩個相鄰的R 5、R 6、R 7、R 8及R 9形成視情況經取代之3-14員稠合環； R 10、R 11及R 12在每次出現時係獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基、3-14員雜環基、-OR 13、-SR 13、鹵素、-NR 13R 14、-NO 2及-CN；且 R 13及R 14在每次出現時係獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基及3-14員雜環基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、4-8員環烯基、C 2-6炔基、3-8員環烷基及3-14員雜環基中之每一者獨立地視情況經-OH、-SH、-NH 2、-NO 2或-CN取代。
在一些實施例中，SOS1抑制劑為具有式(53-II-1)之結構的化合物，
Figure 02_image1678
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中R 1及R 4如式(II)中所定義。
在一些實施例中，SOS1抑制劑為選自由下表中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物組成之群的化合物：
Figure 02_image1680
Figure 02_image1682
Figure 02_image1684
Figure 02_image1686
Figure 02_image1688
Figure 02_image1690
Figure 02_image1692
Figure 02_image1694
Figure 02_image1696
Figure 02_image1698
Figure 02_image1700
Figure 02_image1702
Figure 02_image1704
Figure 02_image1706
Figure 02_image1708
Figure 02_image1710
Figure 02_image1712
Figure 02_image1714
Figure 02_image1716
Figure 02_image1718
Figure 02_image1720
Figure 02_image1722
Figure 02_image1724
Figure 02_image1726
Figure 02_image1728
   
在一些實施例中，SOS1抑制劑為具有以下結構之BI-3406：
Figure 02_image1730
，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
在一些實施例中，SOS1抑制劑為BI-1701963或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
在一些實施例中，SOS1抑制劑為具有以下結構之BAY-293：
Figure 02_image1732
，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
在一些實施例中，SOS1抑制劑為SDR5或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
在一些實施例中，SOS1抑制劑為具有以下結構之化合物SOS1-(A) (亦稱為RMC-0331)：
Figure 02_image1734
，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。SOS1-(A)為式(42-I)化合物。
在一些實施例中，SOS1抑制劑為化合物SOS1-(B)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。化合物SOS1-(B)落在式(48-I)之範疇內。
在一些實施例中，SOS1抑制劑為化合物SOS1-(C)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。化合物SOS1-(C)落在式(48-I)之範疇內。
SOS1抑制劑之劑量可在足以引起反應之劑量至最大耐受劑量之範圍內。根據治療疾患所需，所揭示化合物之有效劑量的量當用於所指示之效果時介於約0.5 mg至約5000 mg所揭示化合物之範圍內。供活體內或活體外使用之組合物可含有約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000 mg之所揭示化合物，或者在劑量清單中之一個量至另一量，諸如100 mg至1300 mg、200 mg至1300 mg、600 mg至1300 mg、700 mg至1200 mg、或800 mg至1000 mg之範圍內。在一個實施例中，該等組合物呈可刻痕之錠劑形式。可每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次給與SOS1抑制劑。在一些態樣中，每天一次給與SOS1抑制劑。在一些態樣中，每天兩次給與SOS1抑制劑。給藥可在有或無食物之情況下進行。給藥方案可適當地為28天方案中之每天，或28天方案中之21天或更多天。 RAS 及 RAS 突變
在一些實施例中，本發明方法包括向個體投與治療有效量之選自由RAS(ON)抑制劑及RAS(OFF)抑制劑及其組合組成之群的RAS抑制劑。在一些實施例中，Ras蛋白為野生型，且RAS抑制劑靶向野生型RAS蛋白。在一些實施例中，RAS抑制劑靶向KRAS、NRAS或HRAS。在一些實施例中，RAS抑制劑靶向KRAS、NRAS或HRAS中之兩者或更多者。
在一些實施例中，RAS抑制劑靶向具有突變之RAS蛋白。在一些實施例中，RAS抑制劑為RAS突變體特異性抑制劑。在一些實施例中，RAS抑制劑靶向KRAS突變體、NRAS突變體或HRAS突變體。在某些實施例中，RAS突變體係選自： (a)  以下K-Ras突變體：G12D、G12V、G12C、G13D、G12R、G12A、Q61H、G12S、A146T、G13C、Q61L、Q61R、K117N、A146V、G12F、Q61K、L19F、Q22K、V14I、A59T、A146P、G13R、G12L、Y96D或G13V及其組合； (b)  以下H-Ras突變體：Q61R、G13R、Q61K、G12S、Q61L、G12D、G13V、G13D、G12C、K117N、A59T、G12V、G13C、Q61H、G13S、A18V、D119N、G13N、A146T、A66T、G12A、A146V、G12N或G12R及其組合；以及 (c)  以下N-Ras突變體：Q61R、Q61K、G12D、Q61L、Q61H、G13R、G13D、G12S、G12C、G12V、G12A、G13V、G12R、P185S、G13C、A146T、G60E、Q61P、A59D、E132K、E49K、T50I、A146V或A59T及其組合； 或以上任一者之組合(例如K-Ras G12C與K-Ras G13C)。在一些實施例中，癌症包含選自由以下組成之群的Ras突變：G12C、G13C、G12A、G12D、G13D、G12S、G13S、G12V及G13V。在一些實施例中，癌症包含選自由以下組成之群的至少兩個Ras突變：G12C、G13C、G12A、G12D、G13D、G12S、G13S、G12V及G13V。在一些實施例中，癌症至少包含G12C突變及Y96D突變。此等位置之突變可導致RAS驅動型腫瘤。
在一些實施例中，RAS抑制劑靶向野生型RAS蛋白。在一些實施例中，Ras抑制劑靶向RAS amp。在一些實施例中，RAS蛋白為KRAS。在一些實施例中，RAS蛋白為NRAS。在一些實施例中，RAS抑制劑靶向KRAS蛋白及NRAS蛋白。在一些實施例中，RAS抑制劑靶向RAS蛋白突變。在一些實施例中，RAS蛋白突變處於選自由G12、G13、Q61、A146、K117、L19、Q22、V14、A59及其組合組成之群的位置。在一些實施例中，突變係選自由以下組成之群：G12、G13及Q61。在一些實施例中，突變係選自由以下組成之群：G12C、G12D、G12A、G12S、G12V、G13C、G13D、Q61K及Q61L。 RAS 抑制劑
根據本揭示案之一些實施例，該方法包括治療患有RAS蛋白相關疾病或病症之個體，該方法包括向需要該治療之個體投與(a)治療有效量之SOS1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；及(b)治療有效量之選自由RAS(ON)抑制劑及RAS(OFF)抑制劑及其組合組成之群的RAS抑制劑。
在一些實施例中，RAS抑制劑為本文中所揭示之此項技術中已知的RAS(OFF)抑制劑。RAS(OFF)抑制劑可為以下任一者所揭示之RAS(OFF)抑制劑中之任一或多者：WO 2022066805、WO 2022066646、WO 2022063297、WO 2022061251、WO 2022056307、WO 2022052895、WO 2022047093、WO 2022042630、WO 2022040469、WO 2022037560、WO 2022031678、WO 2022028492、WO 2022028346、WO 2022026726、WO 2022026723、WO 2022015375、WO 2022002102、WO 2022002018、WO 2021259331、WO 2021257828、WO 2021252339、WO 2021248095、WO 2021248090、WO 2021248083、WO 2021248082、WO 2021248079、WO 2021248055、WO 2021245051、WO 2021244603、WO 2021239058、WO 2021231526、WO 2021228161、WO 2021219090、WO 2021219090、WO 2021219072、WO 2021218939、WO 2021217019、WO 2021216770、WO 2021215545、WO 2021215544、WO 2021211864、WO 2021190467、WO 2021185233、WO 2021180181、WO 2021175199、2021173923、WO 2021169990、WO 2021169963、WO 2021168193、WO 2021158071、WO 2021155716、WO 2021152149、WO 2021150613、WO 2021147967、WO 2021147965、WO 2021143693、WO 2021142252、WO 2021141628、WO 2021139748、WO 2021139678、WO 2021129824、WO 2021129820、WO 2021127404、WO 2021126816、WO 2021126799、WO 2021124222、WO 2021121371、WO 2021121367、WO 2021121330、WO 2020050890、WO 2020047192、WO 2020035031、WO 2020028706、WO 2019241157、WO 2019232419、WO 2019217691、WO 2019217307、WO 2019215203、WO 2019213526、WO 2019213516、WO 2019155399、WO 2019150305、WO 2019110751、WO 2019099524、WO 2019051291、WO 2018218070、WO 2018217651、WO 2018218071、WO 2018218069、WO 2018206539、WO 2018143315、WO 2018140600、WO 2018140599、WO 2018140598、WO 2018140514、WO 2018140513、WO 2018140512、WO 2018119183、WO 2018112420、WO 2018068017、WO 2018064510、WO 2017201161、WO 2017172979、WO 2017100546、WO 2017087528、WO 2017058807、WO 2017058805、WO 2017058728、WO 2017058902、WO 2017058792、WO 2017058768、WO 2017058915、WO 2017015562、WO 2016168540、WO 2016164675、WO 2016049568、WO 2016049524、WO 2015054572、WO 2014152588、WO 2014143659及WO 2013155223，其中每一者係以引用之方式整體併入本文中。在一些實施例中，RAS(OFF)抑制劑係選自索托拉西布(sotorasib) (AMG 510)、阿達格拉西布(adagrasib) (MRTX849)、MRTX1257、JNJ-74699157 (ARS-3248)、LY3537982、ARS-853、ARS-1620、GDC-6036、BPI-421286、JDQ443及JAB-21000。在一些實施例中，RAS(OFF)抑制劑選擇性地靶向RAS G12C。
在一些實施例中，本文中所描述之組合物及方法利用RAS抑制劑，該RAS抑制劑為此項技術中已知或本文中所揭示之RAS(ON)抑制劑。在一些實施例中，RAS抑制劑為RAS(ON)抑制劑。在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為對RAS G12C、RAS G13D或RAS G12D具有選擇性之抑制劑。在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為RAS(ON) MULTI抑制劑。在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為RMC-6236、RMC-6291、RMC-8839或RMC-9805。
RAS(ON)抑制劑可為WO 2020/132597或者WO 2021/091956、WO 2021/091982、WO 2021/091967及WO 2022/060836中之任一者中所揭示之RAS(ON)抑制劑中之任一或多者，各案係以引用之方式整體併入本文中，或由WO 2020/132597或者WO 2021/091956、WO 2021/091982、WO 2021/091967及WO 2022/060836中之任一者中之任一者之化學式描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，RAS抑制劑為WO 2021/091956中所揭示之化合物。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為具有式A00之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image1736
式A00 其中虛線表示零、一、二、三或四個不相鄰的雙鍵； A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； G為視情況經取代之C 1-C 4伸烷基、視情況經取代之C 1-C 4伸烯基、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基、-C(O)O- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、-C(O)NH- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基或3至8員伸雜芳基； swIp (Switch I/P環)係指非共價結合至Ras蛋白之Switch I結合袋及P環殘基12或13之有機部分(參見例如Johnson等人, 292:12981-12993 (2017)，以引用之方式併入本文中)； X 1為視情況經取代之C 1-C 2伸烷基、NR、O或S(O) n； X 2為O或NH； X 3為N或CH； n為0、1或2； R為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2、S(O)R’、S(O) 2R’或S(O) 2N(R’) 2； 各R’獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 4烷基； Y 1為C、CH或N； Y 2、Y 3、Y 4及Y 7獨立地為C或N； Y 5為CH、CH 2或N； Y 6為C(O)、CH、CH 2或N； R 1為氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基，或 R 1及R 2與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 2為不存在、氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基； R 3為不存在，或 R 2及R 3與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 4為不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R 5為氫、視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基、氰基、羥基或C 1-C 4烷氧基、環丙基或環丁基； R 6為氫或甲基；R 7為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 6及R 7與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 8為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7及R 8與其所連接之碳原子組合形成C=CR 7’R 8’；C=N(OH)、C=N(O-C 1-C 3烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 7a及R 8a獨立地為氫、鹵基、視情況經取代之C 1-C 3烷基，或與其所連接之碳組合形成羰基； R 7’為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基；R 8’為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7’及R 8’與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 10為氫、鹵基、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基； R 10a為氫或鹵基；且 R 16為氫或C 1-C 3烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，所得化合物能夠在本文中所描述之Ras-RAF破壞分析方案中達成2 uM或更低(例如，1.5 uM、1 uM、500 nM或100 nM或更低)之IC50。
在一些實施例中，本揭示案提供一種結構式AI之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image1738
式AI 其中虛線表示零、一、二、三或四個不相鄰的雙鍵； A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； B為不存在、-CH(R 9)-或＞C=CR 9R 9’(其中碳與-N(R 11)C(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； G為視情況經取代之C 1-C 4伸烷基、視情況經取代之C 1-C 4伸烯基、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基、-C(O)O- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、-C(O)NH- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基或3至8員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為氫、氰基、S(O) 2R’、視情況經取代之胺基、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 4烷氧基、視情況經取代之C 1-C 4羥烷基、視情況經取代之C 1-C 4胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 4鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 4胍基烷基、C 0-C 4烷基視情況取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； X 1為視情況經取代之C 1-C 2伸烷基、NR、O或S(O) n； X 2為O或NH； X 3為N或CH； n為0、1或2； R為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2、S(O)R’、S(O) 2R’或S(O) 2N(R’) 2； 各R’獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 4烷基； Y 1為C、CH或N； Y 2、Y 3、Y 4及Y 7獨立地為C或N； Y 5為CH、CH 2或N； Y 6為C(O)、CH、CH 2或N； R 1為氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基，或 R 1及R 2與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 2為不存在、氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基； R 3為不存在，或 R 2及R 3與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 4為不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R 5為氫、視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基、氰基、羥基或C 1-C 4烷氧基、環丙基或環丁基； R 6為氫或甲基；R 7為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 6及R 7與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 8為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7及R 8與其所連接之碳原子組合形成C=CR 7’R 8’；C=N(OH)、C=N(O-C 1-C 3烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 7a及R 8a獨立地為氫、鹵基、視情況經取代之C 1-C 3烷基，或與其所連接之碳組合形成羰基； R 7’為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基；R 8’為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基、或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7’及R 8’與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 9為氫、F、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基，或 R 9及L與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 9’為氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基； R 10為氫、鹵基、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基； R 10a為氫或鹵基； R 11為氫或C 1-C 3烷基； R 16為氫或C 1-C 3烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，本揭示案提供一種結構式AIa之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image1740
式AIa 其中虛線表示零、一、二、三或四個不相鄰的雙鍵； A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； B為-CH(R 9)-或＞C=CR 9R 9’(其中碳與-N(R 11)C(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； G為視情況經取代之C 1-C 4伸烷基、視情況經取代之C 1-C 4伸烯基、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基、-C(O)O- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、-C(O)NH- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基或3至8員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C 1-C 4烷氧基、視情況經取代之C 1-C 4羥烷基、視情況經取代之C 1-C 4胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 4鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 4胍基烷基、C 0-C 4烷基視情況取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； X 1為視情況經取代之C 1-C 2伸烷基、NR、O或S(O) n； X 2為O或NH； X 3為N或CH； n為0、1或2； R為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2、S(O)R’、S(O) 2R’或S(O) 2N(R’) 2； 各R’獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 4烷基； Y 1為C、CH或N； Y 2、Y 3、Y 4及Y 7獨立地為C或N； Y 5為CH、CH 2或N； Y 6為C(O)、CH、CH 2或N； R 1為氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基，或 R 1及R 2與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 2為不存在、氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基； R 3為不存在，或 R 2及R 3與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 4為不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R 5為氫、視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基、氰基、羥基或C 1-C 4烷氧基、環丙基或環丁基； R 6為氫或甲基；R 7為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 6及R 7與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 8為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7及R 8與其所連接之碳原子組合形成C=CR 7’R 8’；C=N(OH)、C=N(O-C 1-C 3烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 7a及R 8a獨立地為氫、鹵基、視情況經取代之C 1-C 3烷基，或與其所連接之碳組合形成羰基； R 7’為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基；R 8’為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7’及R 8’與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基，或 R 9及L與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 9’為氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基； R 10為氫、鹵基、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基； R 10a為氫或鹵基；且 R 11為氫或C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，本揭示案提供一種結構式AIb之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image1740
式AIb 其中虛線表示零、一、二、三或四個不相鄰的雙鍵； A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-N(R 11)C(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； G為視情況經取代之C 1-C 4伸烷基、視情況經取代之C 1-C 4伸烯基、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基、-C(O)O- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、-C(O)NH- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基或3至8員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C 1-C 4烷氧基、視情況經取代之C 1-C 4羥烷基、視情況經取代之C 1-C 4胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 4鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 4胍基烷基、C 0-C 4烷基視情況取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； X 1為視情況經取代之C 1-C 2伸烷基、NR、O或S(O) n； X 2為O或NH； X 3為N或CH； n為0、1或2； R為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2、S(O)R’、S(O) 2R’或S(O) 2N(R’) 2； 各R’獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 4烷基； Y 1為C、CH或N； Y 2、Y 3、Y 4及Y 7獨立地為C或N； Y 5及Y 6獨立地為CH或N； R 1為氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R 3為不存在，或 R 2及R 3與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 4為不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R 5為氫、視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基、氰基、羥基或C 1-C 4烷氧基、環丙基或環丁基； R 6為氫或甲基；R 7為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 6及R 7與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 8為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7及R 8與其所連接之碳原子組合形成C=CR 7’R 8’；C=N(OH)、C=N(O-C 1-C 3烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 7’為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基；R 8’為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7’及R 8’與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 10為氫、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基；且 R 11為氫或C 1-C 3烷基。
在式AI及其子式之一些實施例中，G為視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式AIc之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image1743
式AIc 其中虛線表示零、一、二、三或四個不相鄰的雙鍵； A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-N(R 11)C(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C 1-C 4烷氧基、視情況經取代之C 1-C 4羥烷基、視情況經取代之C 1-C 4胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 4鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 4胍基烷基、C 0-C 4烷基視情況取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； X 2為O或NH； X 3為N或CH； n為0、1或2； R為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2、S(O)R’、S(O) 2R’或S(O) 2N(R’) 2； 各R’獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 4烷基； Y 1為C、CH或N； Y 2、Y 3、Y 4及Y 7獨立地為C或N； Y 5及Y 6獨立地為CH或N； R 1為氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基； R 3為不存在，或 R 2及R 3與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 4為不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R 5為氫、視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基、氰基、羥基或C 1-C 4烷氧基、環丙基或環丁基； R 6為氫或甲基；R 7為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 6及R 7與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 8為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7及R 8與其所連接之碳原子組合形成C=CR 7’R 8’；C=N(OH)、C=N(O-C 1-C 3烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 7’為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基；R 8’為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7’及R 8’與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 10為氫、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基；且 R 11為氫或C 1-C 3烷基。
在式AI及其子式之一些實施例中，X 2為NH。在式AI及其子式之一些實施例中，X 3為CH。
在式AI及其子式之一些實施例中，R 11為氫。在式AI及其子式之一些實施例中，R 11為C 1-C 3烷基。在式AI及其子式之一些實施例中，R 11為甲基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式AId之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image1745
式AId 其中虛線表示零、一、二、三或四個不相鄰的雙鍵； A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-NHC(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C 1-C 4烷氧基、視情況經取代之C 1-C 4羥烷基、視情況經取代之C 1-C 4胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 4鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 4胍基烷基、C 0-C 4烷基視情況取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； n為0、1或2； R為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2、S(O)R’、S(O) 2R’或S(O) 2N(R’) 2； 各R’獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 4烷基； Y 1為C、CH或N； Y 2、Y 3、Y 4及Y 7獨立地為C或N； Y 5及Y 6獨立地為CH或N； R 1為氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R 3為不存在，或 R 2及R 3與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 4為不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R 5為氫、視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基、氰基、羥基或C 1-C 4烷氧基、環丙基或環丁基； R 6為氫或甲基；R 7為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 6及R 7與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 8為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7及R 8與其所連接之碳原子組合形成C=CR 7’R 8’；C=N(OH)、C=N(O-C 1-C 3烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 7’為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基；R 8’為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7’及R 8’與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基；並且 R 10為氫、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基。
在本發明化合物之一些實施例中，X 1為視情況經取代之C 1-C 2伸烷基。在一些實施例中，X 1為亞甲基。在一些實施例中，X 1為經C 1-C 6烷基或鹵素取代之亞甲基。在一些實施例中，X 1為-CH(Br)-。在一些實施例中，X 1為-CH(CH 3)-。
在式AI及其子式之一些實施例中，R 3為不存在。
在式AI及其子式之一些實施例中，R 4為氫。
在式AI及其子式之一些實施例中，R 5為氫。在式AI及其子式之一些實施例中，R 5為視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基。在式AI及其子式之一些實施例中，R 5為甲基。
在式AI及其子式之一些實施例中，Y 4為C。在式AI及其子式之一些實施例中，Y 5為CH。在式AI及其子式之一些實施例中，Y 6為CH。在式AI及其子式之一些實施例中，Y 1為C。在式AI及其子式之一些實施例中，Y 2為C。在式AI及其子式之一些實施例中，Y 3為N。在式AI及其子式之一些實施例中，Y 7為C。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式AIe之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image1747
式AIe 其中A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-NHC(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C 1-C 4烷氧基、視情況經取代之C 1-C 4羥烷基、視情況經取代之C 1-C 4胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 4鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 4胍基烷基、C 0-C 4烷基視情況取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； R 1為氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R 3為不存在，或 R 2及R 3與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 5為氫、視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基、氰基、羥基或C 1-C 4烷氧基、環丙基或環丁基； R 6為氫或甲基；R 7為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 6及R 7與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 8為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7及R 8與其所連接之碳原子組合形成C=CR 7’R 8’；C=N(OH)、C=N(O-C 1-C 3烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 7’為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基；R 8’為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7’及R 8’與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基；並且 R 10為氫、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基。
在式AI及其子式之一些實施例中，R 6為氫。
在式AI及其子式之一些實施例中，R 2為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至6員雜環烷基。在式AI及其子式之一些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-C 6烷基，諸如乙基。在式AI及其子式之一些實施例中，R 2為氟C 1-C 6烷基，諸如-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2或-CH 2CF 3。
在式AI及其子式之一些實施例中，R 7為視情況經取代之C 1-C 3烷基。在式AI及其子式之一些實施例中，R 7為C 1-C 3烷基。
在式AI及其子式之一些實施例中，R 8為視情況經取代之C 1-C 3烷基。在式AI及其子式之一些實施例中，R 8為C 1-C 3烷基，諸如甲基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式AIf之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image1749
式AIf 其中A為視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-NHC(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C 1-C 4烷氧基、視情況經取代之C 1-C 4羥烷基、視情況經取代之C 1-C 4胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 4鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 4胍基烷基、C 0-C 4烷基視情況取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； R 1為氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為C 1-C 6烷基或3至6員環烷基； R 7為C 1-C 3烷基； R 8為C 1-C 3烷基；且 R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基。
在式AI及其子式之一些實施例中，R 1為5至10員雜芳基。在一些實施例中，R 1為視情況經取代之6員芳基或視情況經取代之6員雜芳基。
在式AI及其子式之一些實施例中，R 1為
Figure 02_image1751
、
Figure 02_image1753
、
Figure 02_image1755
、
Figure 02_image1757
、
Figure 02_image1759
、
Figure 02_image1761
、
Figure 02_image1763
、
Figure 02_image1765
或
Figure 02_image1767
，或其立體異構物。
在一些實施例中，R 1為
Figure 02_image1751
，或其立體異構物。
在一些實施例中，R 1為
Figure 02_image1770
。在一些實施例中，R 1為
Figure 02_image1753
，或其立體異構物。
在一些實施例中，R 1為
Figure 02_image1773
。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式AIg之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image1775
式AIg 其中A為視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-NHC(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C 1-C 4烷氧基、視情況經取代之C 1-C 4羥烷基、視情況經取代之C 1-C 4胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 4鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 4胍基烷基、C 0-C 4烷基視情況取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； R 2為C 1-C 6烷基或3至6員環烷基； R 7為C 1-C 3烷基； R 8為C 1-C 3烷基； R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； X e為N、CH或CR 17； X f為N或CH； R 12為視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之C 1-C 6雜烷基；且 R 17為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基。
在式AI及其子式之一些實施例中，X e為N且X f為CH。在一些實施例中，X e為CH且X f為N。在一些實施例中，X e為CR 17且X f為N。
在式AI及其子式之一些實施例中，R 12為視情況經取代之C 1-C 6雜烷基。
在一些實施例中，R 12為
Figure 02_image1777
、
Figure 02_image1779
、
Figure 02_image1781
、
Figure 02_image1781
、
Figure 02_image1783
、
Figure 02_image1785
、
Figure 02_image1787
或
Figure 02_image1789
。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式AIh之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image1791
式AIh 其中A為視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-NHC(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C 1-C 4烷氧基、視情況經取代之C 1-C 4羥烷基、視情況經取代之C 1-C 4胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 4鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 4胍基烷基、C 0-C 4烷基視情況取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； R 2為C 1-C 6烷基或3至6員環烷基； R 7為C 1-C 3烷基； R 8為C 1-C 3烷基； R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； X e為CH或CR 17；且 R 17為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式AIi之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image1793
式AIi 其中A為視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-NHC(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C 1-C 4烷氧基、視情況經取代之C 1-C 4羥烷基、視情況經取代之C 1-C 4胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 4鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 4胍基烷基、C 0-C 4烷基視情況取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； R 2為C 1-C 6烷基或3至6員環烷基； R 7為C 1-C 3烷基； R 8為C 1-C 3烷基；且 R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基。
在式AI及其子式之一些實施例中，A為視情況經取代之6員伸芳基。在一些實施例中，A具有以下結構：
Figure 02_image1795
其中R 13為氫、羥基、胺基、氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之C 1-C 6雜烷基。
在一些實施例中，R 13為氫。
在一些實施例中，R 13為羥基。
在一些實施例中，A為視情況經取代之5至10員伸雜芳基。在一些實施例中，A為：
Figure 02_image1797
。
在一些實施例中，A為視情況經取代之5至6員伸雜芳基。
在一些實施例中，A為：
Figure 02_image1799
、
Figure 02_image1801
、
Figure 02_image1803
或
Figure 02_image1805
。
在一些實施例中，A為
Figure 02_image1801
。
在式AI及其子式之一些實施例中，B為-CHR 9-。
在一些實施例中，R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之3至6員環烷基。
在一些實施例中，R 9為：
Figure 02_image1808
、
Figure 02_image1810
、
Figure 02_image1812
、
Figure 02_image1814
、
Figure 02_image1816
或
Figure 02_image1818
。
在一些實施例中，R 9為：
Figure 02_image1808
。
在一些實施例中，R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基。
在式AI及其子式之一些實施例中，B為視情況經取代之6員伸芳基。
在一些實施例中，B為6員伸芳基。
在一些實施例中，B為：
Figure 02_image1821
。
在一些實施例中，B為不存在。
在式AI及其子式之一些實施例中，R 7為甲基。
在式AI及其子式之一些實施例中，R 8為甲基。
在式AI及其子式之一些實施例中，R 16為氫。
在式AI及其子式之一些實施例中，連接基為式AII之結構： A 1-(B 1) f-(C 1) g-(B 2) h-(D 1)-(B 3) i-(C 2) j-(B 4) k-A 2式AII 其中A 1為介於連接基與B之間的鍵；A 2為介於W與連接基之間的鍵；B 1、B 2、B 3及B 4各自獨立地選自視情況經取代之C 1-C 2伸烷基、視情況經取代之C 1-C 3伸雜烷基、O、S及NR N；R N為氫、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3環烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之C 1-C 7雜烷基；C 1及C 2各自獨立地選自羰基、硫代羰基、磺醯基或磷醯基；f、g、h、i、j及k各自獨立地為0或1；且D 1為視情況經取代之C 1-C 10伸烷基、視情況經取代之C 2-C 10伸烯基、視情況經取代之C 2-C 10伸炔基、視情況經取代之3至14員伸雜環烷基、視情況經取代之5至10員伸雜芳基、視情況經取代之3至8員伸環烷基、視情況經取代之6至10員伸芳基、視情況經取代之C 2-C 10伸聚乙二醇基、或視情況經取代之C 1-C 10伸雜烷基，或連接A 1-(B 1) f-(C 1) g-(B 2) h-與-(B 3) i-(C 2) j-(B 4) k-A 2之化學鍵。在一些實施例中，連接基為非環形的。在一些實施例中，連接基具有式AIIa之結構：
Figure 02_image1823
式AIIa 其中X a為不存在或N； R 14為不存在、氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之C 1-C 3環烷基；且 L 2為不存在、-C(O)-、-SO 2-、視情況經取代之C 1-C 4伸烷基或視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基，其中X a、R 14或L 2中有至少一者存在。在一些實施例中，連接基具有以下結構：
Figure 02_image1825
、
Figure 02_image1827
、
Figure 02_image1829
、
Figure 02_image1831
、
Figure 02_image1833
、
Figure 02_image1835
、
Figure 02_image1837
、
Figure 02_image1839
、
Figure 02_image1841
、
Figure 02_image1843
、
Figure 02_image1845
、
Figure 02_image1847
、
Figure 02_image1849
、
Figure 02_image1851
、
Figure 02_image1853
、
Figure 02_image1855
、
Figure 02_image1857
或
Figure 02_image1859
。
在一些實施例中，L為
Figure 02_image1825
。
在一些實施例中，L為
Figure 02_image1829
。
在一些實施例中，連接基為或包含環狀基團。
在式AI及其子式之一些實施例中，連接基具有式AIIb之結構：
Figure 02_image1863
式AIIb 其中o為0或1； X b為C(O)或SO 2； R 15為氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基； Cy為視情況經取代之3至8員伸環烷基、視情況經取代之3至8員伸雜環烷基、視情況經取代之6-10員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基；且 L 3為不存在、-C(O)-、-SO 2-、視情況經取代之C 1-C 4伸烷基或視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基。
在一些實施例中，連接基具有以下結構：
Figure 02_image1865
、
Figure 02_image1867
、
Figure 02_image1869
、
Figure 02_image1871
、
Figure 02_image1873
、
Figure 02_image1875
、
Figure 02_image1877
、
Figure 02_image1879
、
Figure 02_image1881
、
Figure 02_image1883
、
Figure 02_image1885
、
Figure 02_image1887
、
Figure 02_image1889
、
Figure 02_image1891
、
Figure 02_image1893
、
Figure 02_image1895
、
Figure 02_image1897
、
Figure 02_image1899
、
Figure 02_image1901
、
Figure 02_image1903
、
Figure 02_image1905
、
Figure 02_image1907
、
Figure 02_image1909
、
Figure 02_image1911
、
Figure 02_image1913
、
Figure 02_image1915
、
Figure 02_image1917
、
Figure 02_image1919
、
Figure 02_image1921
、
Figure 02_image1923
、
Figure 02_image1925
、
Figure 02_image1927
、
Figure 02_image1929
、
Figure 02_image1931
、
Figure 02_image1933
、
Figure 02_image1935
、
Figure 02_image1937
、
Figure 02_image1939
、
Figure 02_image1941
、
Figure 02_image1943
、
Figure 02_image1945
、
Figure 02_image1947
、
Figure 02_image1949
、
Figure 02_image1951
、
Figure 02_image1953
、
Figure 02_image1955
、
Figure 02_image1957
、
Figure 02_image1959
或
Figure 02_image1961
。
在式AI及其子式之一些實施例中，W為氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C 1-C 4烷氧基、視情況經取代之C 1-C 4羥烷基、視情況經取代之C 1-C 4胺基烷基、視情況經取代之C 1-C 4鹵烷基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 4胍基烷基、C 0-C 4烷基視情況取代之3至8員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或3至8員雜芳基。
在式AI及其子式之一些實施例中，W為氫。在式AI及其子式之一些實施例中，W為視情況經取代之胺基。在式AI及其子式之一些實施例中，W為-NHCH 3或-N(CH 3) 2。在式AI及其子式之一些實施例中，W為視情況經取代之C 1-C 4烷氧基。在一些實施例中，W為甲氧基或異丙氧基。在式AI及其子式之一些實施例中，W為視情況經取代之C 1-C 4烷基。在一些實施例中，W為甲基、乙基、異丙基、第三丁基或苯甲基。
在式AI及其子式之一些實施例中，W為視情況經取代之醯胺基。
在一些實施例中，W為
Figure 02_image1963
。
在一些實施例中，W為
Figure 02_image1965
。
在式AI及其子式之一些實施例中，W為視情況經取代之C 1-C 4羥烷基。
在一些實施例中，W為
Figure 02_image1967
、
Figure 02_image1969
、
Figure 02_image1971
、
Figure 02_image1973
或
Figure 02_image1975
。
在式AI及其子式之一些實施例中，W為視情況經取代之C 1-C 4胺基烷基。
在一些實施例中，W為
Figure 02_image1977
、
Figure 02_image1979
、
Figure 02_image1981
、
Figure 02_image1983
、
Figure 02_image1985
、
Figure 02_image1987
、
Figure 02_image1989
、
Figure 02_image1991
、
Figure 02_image1993
、
Figure 02_image1995
或
Figure 02_image1997
。
在式AI及其子式之一些實施例中，W為視情況經取代之C 1-C 4鹵烷基。
在一些實施例中，W為
Figure 02_image1999
、
Figure 02_image2001
、
Figure 02_image2003
或
Figure 02_image2005
。在式AI及其子式之一些實施例中，W為視情況經取代之C 1-C 4胍基烷基。
在一些實施例中，W為
Figure 02_image2007
、
Figure 02_image2009
或
Figure 02_image2011
。
在式AI及其子式之一些實施例中，W為C 0-C 4烷基視情況取代之3至11員雜環烷基。在一些實施例中，W為
Figure 02_image2013
、
Figure 02_image2015
、
Figure 02_image2017
、
Figure 02_image2019
、
Figure 02_image2021
、
Figure 02_image2023
、
Figure 02_image2025
、
Figure 02_image2027
、
Figure 02_image2029
、
Figure 02_image2031
、
Figure 02_image2033
、
Figure 02_image2035
、
Figure 02_image2037
、
Figure 02_image2039
、
Figure 02_image2041
、
Figure 02_image2043
、
Figure 02_image2045
、
Figure 02_image2047
、
Figure 02_image2049
、
Figure 02_image2051
、
Figure 02_image2053
、
Figure 02_image2055
、
Figure 02_image2057
、
Figure 02_image2059
、
Figure 02_image2061
、
Figure 02_image2063
、
Figure 02_image2065
、
Figure 02_image2067
、
Figure 02_image2069
、
Figure 02_image2071
、
Figure 02_image2073
、
Figure 02_image2075
、
Figure 02_image2077
、
Figure 02_image2079
、
Figure 02_image2081
、
Figure 02_image2083
、
Figure 02_image2085
、
Figure 02_image2087
、
Figure 02_image2089
、
Figure 02_image2091
、
Figure 02_image2093
、
Figure 02_image2095
、
Figure 02_image2097
、
Figure 02_image2099
、
Figure 02_image2101
、
Figure 02_image2103
、
Figure 02_image2105
、
Figure 02_image2107
、
Figure 02_image2109
、
Figure 02_image2111
、
Figure 02_image2113
、
Figure 02_image2115
、
Figure 02_image2117
、
Figure 02_image2119
、
Figure 02_image2121
、
Figure 02_image2123
、
Figure 02_image2125
、
Figure 02_image2127
、
Figure 02_image2129
、
Figure 02_image2131
、
Figure 02_image2133
、
Figure 02_image2135
、
Figure 02_image2137
、
Figure 02_image2139
、
Figure 02_image2141
、
Figure 02_image2143
、
Figure 02_image2145
、
Figure 02_image2147
、
Figure 02_image2149
、
Figure 02_image2151
、
Figure 02_image2153
、
Figure 02_image2155
、
Figure 02_image2157
、
Figure 02_image2159
、
Figure 02_image2161
、
Figure 02_image2163
、
Figure 02_image2165
、
Figure 02_image2167
、
Figure 02_image2169
、
Figure 02_image2171
、
Figure 02_image2173
、
Figure 02_image2175
、
Figure 02_image2177
、
Figure 02_image2179
、
Figure 02_image2181
、
Figure 02_image2183
、
Figure 02_image2185
、
Figure 02_image2187
、
Figure 02_image2189
、
Figure 02_image2191
、
Figure 02_image2193
、
Figure 02_image2195
、
Figure 02_image2197
、
Figure 02_image2199
、
Figure 02_image2201
、
Figure 02_image2203
、
Figure 02_image2205
、
Figure 02_image2207
、
Figure 02_image2209
、
Figure 02_image2211
、
Figure 02_image2213
、
Figure 02_image2215
、
Figure 02_image2217
、
Figure 02_image2219
、
Figure 02_image2221
、
Figure 02_image2223
、
Figure 02_image2225
、
Figure 02_image2227
、
Figure 02_image2229
、
Figure 02_image2231
、
Figure 02_image2233
、
Figure 02_image2235
、
Figure 02_image2237
、
Figure 02_image2239
、
Figure 02_image2241
、
Figure 02_image2243
、
Figure 02_image2245
、
Figure 02_image2247
、
Figure 02_image2249
、
Figure 02_image2251
、
Figure 02_image2253
、
Figure 02_image2255
、
Figure 02_image2257
、
Figure 02_image2259
、
Figure 02_image2261
、
Figure 02_image2263
、
Figure 02_image2265
、
Figure 02_image2267
、
Figure 02_image2269
、
Figure 02_image2271
、
Figure 02_image2273
、
Figure 02_image2275
、
Figure 02_image2277
、
Figure 02_image2279
、
Figure 02_image2281
、
Figure 02_image2283
、
Figure 02_image2285
、
Figure 02_image2287
、
Figure 02_image2289
、
Figure 02_image2291
、
Figure 02_image2293
、
Figure 02_image2295
、
Figure 02_image2297
、
Figure 02_image2299
、
Figure 02_image2301
、
Figure 02_image2303
、
Figure 02_image2305
、
Figure 02_image2307
、
Figure 02_image2309
、
Figure 02_image2311
、
Figure 02_image2313
、
Figure 02_image2315
、
Figure 02_image2317
、
Figure 02_image2319
、
Figure 02_image2321
、
Figure 02_image2323
、
Figure 02_image2325
、
Figure 02_image2327
、
Figure 02_image2329
、
Figure 02_image2331
、
Figure 02_image2333
、
Figure 02_image2335
、
Figure 02_image2337
、
Figure 02_image2339
、
Figure 02_image2341
、
Figure 02_image2343
、
Figure 02_image2345
、
Figure 02_image2347
、
Figure 02_image2349
、
Figure 02_image2351
、
Figure 02_image2353
、
Figure 02_image2355
、
Figure 02_image2357
、
Figure 02_image2359
、
Figure 02_image2361
、
Figure 02_image2363
、
Figure 02_image2365
、
Figure 02_image2367
、
Figure 02_image2369
、
Figure 02_image2371
、
Figure 02_image2373
、
Figure 02_image2375
、
Figure 02_image2377
、
Figure 02_image2379
、
Figure 02_image2381
、
Figure 02_image2383
、
Figure 02_image2385
、
Figure 02_image2387
、
Figure 02_image2389
、
Figure 02_image2391
、
Figure 02_image2393
、
Figure 02_image2395
、
Figure 02_image2397
、
Figure 02_image2399
、
Figure 02_image2401
、
Figure 02_image2403
、
Figure 02_image2405
、
Figure 02_image2407
、
Figure 02_image2409
、
Figure 02_image2411
、
Figure 02_image2413
、
Figure 02_image2415
、
Figure 02_image2417
、
Figure 02_image2419
、
Figure 02_image2421
或
Figure 02_image2423
。
在式AI及其子式之一些實施例中，W為視情況經取代之3至8員環烷基。
在一些實施例中，W為
Figure 02_image2425
、
Figure 02_image2427
、
Figure 02_image2429
、
Figure 02_image2431
、
Figure 02_image2433
、
Figure 02_image2435
、
Figure 02_image2437
、
Figure 02_image2439
、
Figure 02_image2441
、
Figure 02_image2443
、
Figure 02_image2445
、
Figure 02_image2447
、
Figure 02_image2449
、
Figure 02_image2451
、
Figure 02_image2453
、
Figure 02_image2455
、
Figure 02_image2457
、
Figure 02_image2459
、
Figure 02_image2461
、
Figure 02_image2463
、
Figure 02_image2465
、
Figure 02_image2467
、
Figure 02_image2469
、
Figure 02_image2471
、
Figure 02_image2473
、
Figure 02_image2475
、
Figure 02_image2477
或
Figure 02_image2479
。
在式AI及其子式之一些實施例中，W為視情況經取代之3至8員雜芳基。
在一些實施例中，W為
Figure 02_image2481
、
Figure 02_image2483
、
Figure 02_image2485
、
Figure 02_image2487
、
Figure 02_image2489
、
Figure 02_image2491
、
Figure 02_image2493
、
Figure 02_image2495
、
Figure 02_image2497
、
Figure 02_image2499
、
Figure 02_image2501
、
Figure 02_image2503
或
Figure 02_image2505
。
在式AI及其子式之一些實施例中，W為視情況經取代之6至10員芳基(例如苯基、4-羥基-苯基或2,4-甲氧基-苯基)。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑係選自表A1或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑係選自表A1或其醫藥學上可接受之鹽或阻轉異構物。 表 A1 ：本發明之某些化合物
實例編號 結構
  AA1
Figure 02_image2507
  AA2
Figure 02_image2509
  AA3
Figure 02_image2511
  AA4
Figure 02_image2513
  AA5
Figure 02_image2515
  AA6
Figure 02_image2517
  AA7
Figure 02_image2519
  AA8
Figure 02_image2521
  AA9
Figure 02_image2523
  AA10
Figure 02_image2525
  AA11
Figure 02_image2527
  AA12
Figure 02_image2529
  AA13
Figure 02_image2531
  AA14
Figure 02_image2533
  AA15
Figure 02_image2535
  AA16
Figure 02_image2537
  AA17
Figure 02_image2539
  AA18
Figure 02_image2541
  AA19
Figure 02_image2543
  AA20
Figure 02_image2545
  AA21
Figure 02_image2547
  AA22
Figure 02_image2549
  AA23
Figure 02_image2551
  AA24
Figure 02_image2553
  AA25
Figure 02_image2555
  AA26
Figure 02_image2557
  AA27
Figure 02_image2559
  AA28
Figure 02_image2561
  AA29
Figure 02_image2563
  AA30
Figure 02_image2565
  AA31
Figure 02_image2567
  AA32
Figure 02_image2569
  AA33
Figure 02_image2571
  AA34
Figure 02_image2573
  AA35
Figure 02_image2575
  AA36
Figure 02_image2577
  AA37
Figure 02_image2579
  AA38
Figure 02_image2581
  AA39
Figure 02_image2583
  AA40
Figure 02_image2585
  AA41
Figure 02_image2587
  AA42
Figure 02_image2589
  AA43
Figure 02_image2591
  AA44
Figure 02_image2593
  AA45
Figure 02_image2595
  AA46
Figure 02_image2597
  AA47
Figure 02_image2599
  AA48
Figure 02_image2601
  AA49
Figure 02_image2603
  AA50
Figure 02_image2605
  AA51
Figure 02_image2607
  AA52
Figure 02_image2609
  AA53
Figure 02_image2611
  AA54
Figure 02_image2613
  AA55
Figure 02_image2615
  AA56
Figure 02_image2617
  AA57
Figure 02_image2619
  AA58
Figure 02_image2621
  AA59
Figure 02_image2623
  AA60
Figure 02_image2625
  AA61
Figure 02_image2627
  AA62
Figure 02_image2629
  AA63
Figure 02_image2631
  AA64
Figure 02_image2633
  AA65
Figure 02_image2635
  AA66
Figure 02_image2637
  AA67
Figure 02_image2639
  AA68
Figure 02_image2641
  AA69
Figure 02_image2643
  AA70
Figure 02_image2645
  AA71
Figure 02_image2613
  AA72
Figure 02_image2531
  AA73
Figure 02_image2649
  AA74
Figure 02_image2651
  AA75
Figure 02_image2653
  AA76
Figure 02_image2655
  AA77
Figure 02_image2657
  AA78
Figure 02_image2659
  AA79
Figure 02_image2661
  AA80
Figure 02_image2663
  AA81
Figure 02_image2665
  AA82
Figure 02_image2667
  AA83
Figure 02_image2669
  AA84
Figure 02_image2671
  AA85
Figure 02_image2673
  AA86
Figure 02_image2675
  AA87
Figure 02_image2677
  AA88
Figure 02_image2679
  AA89
Figure 02_image2681
  AA90
Figure 02_image2683
  AA91
Figure 02_image2685
  AA92
Figure 02_image2687
  AA93
Figure 02_image2689
  AA94
Figure 02_image2691
  AA95
Figure 02_image2693
  AA96
Figure 02_image2695
  AA97
Figure 02_image2697
  AA98
Figure 02_image2699
  AA99
Figure 02_image2701
  AA100
Figure 02_image2703
  AA101
Figure 02_image2705
  AA102
Figure 02_image2707
  AA103
Figure 02_image2709
  AA104
Figure 02_image2711
  AA105
Figure 02_image2713
  AA106
Figure 02_image2715
  AA107
Figure 02_image2717
  AA108
Figure 02_image2719
  AA109
Figure 02_image2721
  AA110
Figure 02_image2723
  AA111
Figure 02_image2725
  AA112
Figure 02_image2727
  AA113
Figure 02_image2729
  AA114
Figure 02_image2731
  AA115
Figure 02_image2733
  AA116
Figure 02_image2735
  AA117
Figure 02_image2737
  AA118
Figure 02_image2739
  AA119
Figure 02_image2741
  AA120
Figure 02_image2743
  AA121
Figure 02_image2745
  AA122
Figure 02_image2747
  AA123
Figure 02_image2749
  AA124
Figure 02_image2751
  AA125
Figure 02_image2753
  AA126
Figure 02_image2755
  AA127
Figure 02_image2757
  AA128
Figure 02_image2759
  AA129
Figure 02_image2761
  AA130
Figure 02_image2763
  AA131
Figure 02_image2765
  AA132
Figure 02_image2767
  AA133
Figure 02_image2769
  AA134
Figure 02_image2771
  AA135
Figure 02_image2773
  AA136
Figure 02_image2775
  AA137
Figure 02_image2777
  AA138
Figure 02_image2779
  AA139
Figure 02_image2781
  AA140
Figure 02_image2783
  AA141
Figure 02_image2785
  AA142
Figure 02_image2787
  AA143
Figure 02_image2789
  AA144
Figure 02_image2791
  AA145
Figure 02_image2793
  AA146
Figure 02_image2795
  AA147
Figure 02_image2797
  AA148
Figure 02_image2799
  AA149
Figure 02_image2801
  AA150
Figure 02_image2803
  AA151
Figure 02_image2805
  AA152
Figure 02_image2807
  AA153
Figure 02_image2809
  AA154
Figure 02_image2811
  AA155
Figure 02_image2813
  AA156
Figure 02_image2815
  AA157
Figure 02_image2817
  AA158
Figure 02_image2819
  AA159
Figure 02_image2821
  AA160
Figure 02_image2823
  AA161
Figure 02_image2825
  AA162
Figure 02_image2827
  AA163
Figure 02_image2829
  AA164
Figure 02_image2831
  AA165
Figure 02_image2833
  AA166
Figure 02_image2835
  AA167
Figure 02_image2837
  AA168
Figure 02_image2839
  AA169
Figure 02_image2841
  AA170
Figure 02_image2843
  AA171
Figure 02_image2845
  AA172
Figure 02_image2847
  AA173
Figure 02_image2849
  AA174
Figure 02_image2851
  AA175
Figure 02_image2853
  AA176
Figure 02_image2855
  AA177
Figure 02_image2857
  AA178
Figure 02_image2859
  AA179
Figure 02_image2861
  AA180
Figure 02_image2863
  AA181
Figure 02_image2865
  AA182
Figure 02_image2867
  AA183
Figure 02_image2869
  AA184
Figure 02_image2871
  AA185
Figure 02_image2873
  AA186
Figure 02_image2875
  AA187
Figure 02_image2877
  AA188
Figure 02_image2879
  AA189
Figure 02_image2881
  AA190
Figure 02_image2883
  AA191
Figure 02_image2885
  AA192
Figure 02_image2887
  AA193
Figure 02_image2889
  AA194
Figure 02_image2891
  AA195
Figure 02_image2893
  AA196
Figure 02_image2895
  AA197
Figure 02_image2897
  AA198
Figure 02_image2899
  AA199
Figure 02_image2901
  AA200
Figure 02_image2903
  AA201
Figure 02_image2905
  AA202
Figure 02_image2907
  AA203
Figure 02_image2909
  AA204
Figure 02_image2911
  AA205
Figure 02_image2913
  AA206
Figure 02_image2915
  AA207
Figure 02_image2917
  AA208
Figure 02_image2919
  AA209
Figure 02_image2921
  AA210
Figure 02_image2923
  AA211
Figure 02_image2925
  AA212
Figure 02_image2927
  AA213
Figure 02_image2929
  AA214
Figure 02_image2931
  AA215
Figure 02_image2933
  AA216
Figure 02_image2935
  AA217
Figure 02_image2937
  AA218
Figure 02_image2939
  AA219
Figure 02_image2941
  AA220
Figure 02_image2943
  AA221
Figure 02_image2945
  AA222
Figure 02_image2947
  AA223
Figure 02_image2949
  AA224
Figure 02_image2951
  AA225
Figure 02_image2953
  AA226
Figure 02_image2955
  AA227
Figure 02_image2957
  AA228
Figure 02_image2959
  AA229
Figure 02_image2961
  AA230
Figure 02_image2963
  AA231
Figure 02_image2965
  AA232
Figure 02_image2967
  AA233
Figure 02_image2969
  AA234
Figure 02_image2971
  AA235
Figure 02_image2973
  AA236
Figure 02_image2975
  AA237
Figure 02_image2977
  AA238
Figure 02_image2979
  AA239
Figure 02_image2981
  AA240
Figure 02_image2983
  AA241
Figure 02_image2985
  AA242
Figure 02_image2987
  AA243
Figure 02_image2989
  AA244
Figure 02_image2991
  AA245
Figure 02_image2993
  AA246
Figure 02_image2995
  AA247
Figure 02_image2997
  AA248
Figure 02_image2999
  AA249
Figure 02_image3001
  AA250
Figure 02_image3003
  AA251
Figure 02_image3005
  AA252
Figure 02_image3007
  AA253
Figure 02_image3009
  
  AA254
Figure 02_image3011
  AA255
Figure 02_image3013
  AA256
Figure 02_image3015
  AA257
Figure 02_image3017
  AA258
Figure 02_image3019
  AA259
Figure 02_image3021
  AA260
Figure 02_image3023
  AA261
Figure 02_image3025
  AA262
Figure 02_image3027
  AA263
Figure 02_image2975
  AA264
Figure 02_image3030
AA265
Figure 02_image3032
AA266
Figure 02_image3034
AA267
Figure 02_image3036
AA268
Figure 02_image3038
AA270
Figure 02_image3040
AA271
Figure 02_image3042
AA272
Figure 02_image3044
AA273
Figure 02_image3046
AA274
Figure 02_image3048
AA275
Figure 02_image3050
AA276
Figure 02_image3052
AA277
Figure 02_image3054
AA278
Figure 02_image3056
AA279
Figure 02_image3058
AA280
Figure 02_image3060
AA281
Figure 02_image3062
AA282
Figure 02_image3064
AA283
Figure 02_image3066
AA284
Figure 02_image3068
AA285
Figure 02_image3070
AA286
Figure 02_image3072
AA287
Figure 02_image3074
AA288
Figure 02_image3076
AA289
Figure 02_image3078
AA290
Figure 02_image3080
AA291
Figure 02_image3082
AA292
Figure 02_image3084
AA293
Figure 02_image3086
AA294
Figure 02_image3088
AA295
Figure 02_image3090
AA296
Figure 02_image3092
AA297
Figure 02_image3094
AA298
Figure 02_image3096
AA299
Figure 02_image3098
AA300
Figure 02_image3100
AA301
Figure 02_image3102
AA302
Figure 02_image3104
AA303
Figure 02_image3106
AA304
Figure 02_image3108
AA305
Figure 02_image3110
AA306
Figure 02_image3112
AA307
Figure 02_image3114
AA308
Figure 02_image3116
AA309
Figure 02_image3118
AA310
Figure 02_image3120
AA311
Figure 02_image3122
AA312
Figure 02_image3124
AA313
Figure 02_image3126
AA314
Figure 02_image3128
AA315
Figure 02_image3130
AA316
Figure 02_image3132
AA317
Figure 02_image3134
AA318
Figure 02_image3136
AA319
Figure 02_image3138
AA320
Figure 02_image3140
AA321
Figure 02_image3142
AA322
Figure 02_image3144
AA323
Figure 02_image3146
AA324
Figure 02_image3148
AA325
Figure 02_image3150
AA326
Figure 02_image3152
AA327
Figure 02_image3154
AA328
Figure 02_image3156
AA329
Figure 02_image3158
AA330
Figure 02_image3160
AA331
Figure 02_image3162
AA332
Figure 02_image3164
AA333
Figure 02_image3166
AA334
Figure 02_image3168
AA335
Figure 02_image3170
AA336
Figure 02_image3172
AA337
Figure 02_image3174
AA338
Figure 02_image3176
AA339
Figure 02_image3178
AA340
Figure 02_image3180
AA341
Figure 02_image3182
AA342
Figure 02_image3184
AA343
Figure 02_image3186
AA344
Figure 02_image3188
AA345
Figure 02_image3190
AA346
Figure 02_image3192
AA347
Figure 02_image3194
AA348
Figure 02_image3196
AA349
Figure 02_image3198
AA350
Figure 02_image3200
AA351
Figure 02_image3202
AA352
Figure 02_image3204
AA353
Figure 02_image3206
AA354
Figure 02_image3208
AA355
Figure 02_image3210
AA356
Figure 02_image3212
AA357
Figure 02_image3214
AA358
Figure 02_image3216
AA359
Figure 02_image3218
AA360
Figure 02_image3220
AA361
Figure 02_image3222
AA362
Figure 02_image3224
AA363
Figure 02_image3226
AA364
Figure 02_image3228
AA365
Figure 02_image3230
AA366
Figure 02_image3232
AA367
Figure 02_image3234
AA368
Figure 02_image3236
AA369
Figure 02_image3238
AA370
Figure 02_image3240
AA371
Figure 02_image3242
AA372
Figure 02_image3244
AA373
Figure 02_image3244
AA374
Figure 02_image3244
AA375
Figure 02_image3247
AA376
Figure 02_image3249
AA377
Figure 02_image3251
AA378
Figure 02_image3253
AA379
Figure 02_image3255
AA380
Figure 02_image3257
AA381
Figure 02_image3259
AA382
Figure 02_image3261
AA383
Figure 02_image3263
AA384
Figure 02_image3265
AA385
Figure 02_image3267
AA386
Figure 02_image3269
AA387
Figure 02_image3271
AA388
Figure 02_image3273
AA389
Figure 02_image3275
AA391
Figure 02_image3277
AA392
Figure 02_image3279
AA393
Figure 02_image3281
AA394
Figure 02_image3283
AA395
Figure 02_image3285
AA396
Figure 02_image3287
AA397
Figure 02_image3289
AA398
Figure 02_image3291
AA399
Figure 02_image3293
AA400
Figure 02_image3295
AA401
Figure 02_image3297
AA402
Figure 02_image3299
AA403
Figure 02_image3301
AA404
Figure 02_image3303
AA405
Figure 02_image3305
AA406
Figure 02_image3307
AA407
Figure 02_image3309
AA408
Figure 02_image3311
AA409
Figure 02_image3313
AA410
Figure 02_image3315
AA411
Figure 02_image3317
AA412
Figure 02_image3319
AA413
Figure 02_image3321
AA414
Figure 02_image3323
AA415
Figure 02_image3325
AA416
Figure 02_image3327
AA417
Figure 02_image3329
AA418
Figure 02_image3331
AA419
Figure 02_image3333
AA420
Figure 02_image3335
AA421
Figure 02_image3337
AA422
Figure 02_image3339
AA423
Figure 02_image3341
AA424
Figure 02_image3343
AA425
Figure 02_image3345
AA426
Figure 02_image3347
AA427
Figure 02_image3349
AA428
Figure 02_image3351
AA429
Figure 02_image3353
AA430
Figure 02_image3355
AA431
Figure 02_image3357
AA432
Figure 02_image3359
AA433
Figure 02_image3361
AA434
Figure 02_image3363
AA435
Figure 02_image3365
AA436
Figure 02_image3367
AA437
Figure 02_image3369
AA438
Figure 02_image3371
AA439
Figure 02_image3373
AA440
Figure 02_image3375
AA441
Figure 02_image3377
AA442
Figure 02_image3379
AA443
Figure 02_image3381
AA444
Figure 02_image3383
AA445
Figure 02_image3385
AA446
Figure 02_image3387
AA447
Figure 02_image3389
AA448
Figure 02_image3391
AA449
Figure 02_image3393
AA450
Figure 02_image3395
AA451
Figure 02_image3397
AA452
Figure 02_image3399
AA453
Figure 02_image3401
AA454
Figure 02_image3403
AA455
Figure 02_image3405
AA456
Figure 02_image3407
AA457
Figure 02_image3409
AA458
Figure 02_image3411
AA459
Figure 02_image3413
AA460
Figure 02_image3415
AA461
Figure 02_image3417
AA462
Figure 02_image3419
AA463
Figure 02_image3421
AA464
Figure 02_image3423
AA465
Figure 02_image3425
AA466
Figure 02_image3427
AA467
Figure 02_image3429
AA468
Figure 02_image3431
AA469
Figure 02_image3433
AA470
Figure 02_image3435
AA471
Figure 02_image3437
AA472
Figure 02_image3439
AA473
Figure 02_image3441
AA474
Figure 02_image3443
AA475
Figure 02_image3445
AA476
Figure 02_image3447
AA477
Figure 02_image3449
AA478
Figure 02_image3451
AA479
Figure 02_image3453
AA480
Figure 02_image3455
AA481
Figure 02_image3457
AA482
Figure 02_image3459
AA483
Figure 02_image3461
AA484
Figure 02_image3463
AA485
Figure 02_image3465
AA486
Figure 02_image3467
AA487
Figure 02_image3469
AA488
Figure 02_image3471
AA489
Figure 02_image3473
AA490
Figure 02_image3475
AA491
Figure 02_image3477
AA492
Figure 02_image3479
AA493
Figure 02_image3481
AA494
Figure 02_image3483
AA495
Figure 02_image3485
AA496
Figure 02_image3487
AA497
Figure 02_image3489
AA498
Figure 02_image3491
AA499
Figure 02_image3493
AA500
Figure 02_image3495
AA501
Figure 02_image3497
AA502
Figure 02_image3499
AA503
Figure 02_image3501
AA504
Figure 02_image3503
AA505
Figure 02_image3505
AA506
Figure 02_image3507
AA507
Figure 02_image3509
AA508
Figure 02_image3511
AA509
Figure 02_image3513
AA510
Figure 02_image3515
AA511
Figure 02_image3517
AA512
Figure 02_image3519
AA513
Figure 02_image3521
AA514
Figure 02_image3523
AA515
Figure 02_image3525
AA516
Figure 02_image3527
AA517
Figure 02_image3529
AA518
Figure 02_image3531
AA519
Figure 02_image3533
AA520
Figure 02_image3535
AA521
Figure 02_image3537
AA522
Figure 02_image3539
AA523
Figure 02_image3541
AA524
Figure 02_image3543
AA525
Figure 02_image3545
AA526
Figure 02_image3547
AA527
Figure 02_image3549
AA528
Figure 02_image3551
AA529
Figure 02_image3553
AA530
Figure 02_image3555
AA531
Figure 02_image3557
AA532
Figure 02_image3559
AA533
Figure 02_image3561
AA534
Figure 02_image3563
AA535
Figure 02_image3565
AA536
Figure 02_image3567
AA537
Figure 02_image3569
AA538
Figure 02_image3571
AA539
Figure 02_image3573
AA540
Figure 02_image3575
AA541
Figure 02_image3577
AA542
Figure 02_image3579
AA543
Figure 02_image3581
AA544
Figure 02_image3583
AA545
Figure 02_image3585
AA546
Figure 02_image3587
AA547
Figure 02_image3589
AA548
Figure 02_image3591
AA549
Figure 02_image3593
AA550
Figure 02_image3595
AA551
Figure 02_image3597
AA552
Figure 02_image3599
AA553
Figure 02_image3601
AA554
Figure 02_image3603
AA555
Figure 02_image3605
AA556
Figure 02_image3607
AA557
Figure 02_image3609
AA558
Figure 02_image3611
AA559
Figure 02_image3613
AA560
Figure 02_image3615
AA561
Figure 02_image3617
AA562
Figure 02_image3619
AA563
Figure 02_image3621
AA564
Figure 02_image3623
AA565
Figure 02_image3625
AA566
Figure 02_image3627
AA567
Figure 02_image3629
AA568
Figure 02_image3631
AA569
Figure 02_image3633
AA570
Figure 02_image3635
AA571
Figure 02_image3637
AA572
Figure 02_image3639
AA573
Figure 02_image3641
AA574
Figure 02_image3643
AA575
Figure 02_image3645
AA576
Figure 02_image3647
AA577
Figure 02_image3649
AA578
Figure 02_image3651
AA579
Figure 02_image3653
AA580
Figure 02_image3655
AA581
Figure 02_image3657
AA582
Figure 02_image3659
AA583
Figure 02_image3661
AA584
Figure 02_image3663
AA585
Figure 02_image3665
AA586
Figure 02_image3667
AA587
Figure 02_image3669
AA588
Figure 02_image3671
AA589
Figure 02_image3673
AA590
Figure 02_image3675
AA591
Figure 02_image3677
AA592
Figure 02_image3679
AA593
Figure 02_image3681
AA594
Figure 02_image3683
AA595
Figure 02_image3685
AA596
Figure 02_image3687
AA597
Figure 02_image3689
AA598
Figure 02_image3691
AA599
Figure 02_image3693
AA600
Figure 02_image3695
AA601
Figure 02_image3697
AA602
Figure 02_image3699
AA603
Figure 02_image3701
AA604
Figure 02_image3703
AA605
Figure 02_image3705
AA606
Figure 02_image3707
AA607
Figure 02_image3709
AA608
Figure 02_image3711
AA609
Figure 02_image3713
AA610
Figure 02_image3715
AA611
Figure 02_image3717
AA612
Figure 02_image3719
AA613
Figure 02_image3721
AA614
Figure 02_image3723
AA615
Figure 02_image3725
AA616
Figure 02_image3727
注意：一些化合物顯示具有扁平或楔形鍵。在一些情況下，已確定立體異構物之相對立體化學；在一些情況下，已確定絕對立體化學。在一些情況下，單一實例編號對應於立體異構物之混合物。本發明涵蓋上表之化合物之所有立體異構物。在特定實施例中，涵蓋上表之化合物之阻轉異構物。括弧中所示之任何化合物皆指示該化合物為非鏡像異構物，且此種非鏡像異構物之絕對立體化學可能為未知的。
在一些實施例中，提供表A2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑係選自表A2或其醫藥學上可接受之鹽或阻轉異構物。 表 A2 ：本發明之某些化合物
實例編號 結構
AB4
Figure 02_image3729
AB5
Figure 02_image3731
AB6
Figure 02_image3733
AB8
Figure 02_image3735
AB9
Figure 02_image3737
AB12
Figure 02_image3739
AB13
Figure 02_image3741
AB19
Figure 02_image3743
AB44
Figure 02_image3745
AB47
Figure 02_image3747
AB57
Figure 02_image3749
AB58
Figure 02_image3751
AB59
Figure 02_image3753
AB60
Figure 02_image3755
AB61
Figure 02_image3757
AB66
Figure 02_image3759
AB67
Figure 02_image3761
  
AB69
Figure 02_image3763
AB71
Figure 02_image3765
AB73
Figure 02_image3767
AB74
Figure 02_image3769
AB80
Figure 02_image3771
AB81
Figure 02_image3773
AB94
Figure 02_image3775
AB95
Figure 02_image3777
AB96
Figure 02_image3779
AB97
Figure 02_image3781
AB99
Figure 02_image3783
AB100
Figure 02_image3785
AB104
Figure 02_image3787
AB106
Figure 02_image3789
AB107
Figure 02_image3791
AB109
Figure 02_image3793
AB110
Figure 02_image3795
AB111
Figure 02_image3797
AB112
Figure 02_image3799
AB113
Figure 02_image3801
AB114
Figure 02_image3803
AB117
Figure 02_image3805
AB119
Figure 02_image3807
AB122
Figure 02_image3809
AB123
Figure 02_image3811
AB124
Figure 02_image3813
AB126
Figure 02_image3815
AB128
Figure 02_image3817
AB129
Figure 02_image3819
AB130
Figure 02_image3821
AB133
Figure 02_image3823
AB134
Figure 02_image3825
AB135
Figure 02_image3827
AB137
Figure 02_image3829
AB138
Figure 02_image3831
AB139
Figure 02_image3833
AB141
Figure 02_image3835
AB143
Figure 02_image3837
AB144
Figure 02_image3839
AB145
Figure 02_image3841
AB146
Figure 02_image3843
AB147
Figure 02_image3845
AB148
Figure 02_image3847
AB149
Figure 02_image3849
AB150
Figure 02_image3851
AB151
Figure 02_image3853
AB152
Figure 02_image3855
AB153
Figure 02_image3857
AB154
Figure 02_image3859
AB155
Figure 02_image3861
AB156
Figure 02_image3863
AB157
Figure 02_image3865
AB158
Figure 02_image3867
AB159
Figure 02_image3869
AB160
Figure 02_image3871
AB161
Figure 02_image3873
AB162
Figure 02_image3875
AB163
Figure 02_image3877
AB164
Figure 02_image3879
AB165
Figure 02_image3881
AB166
Figure 02_image3883
AB167
Figure 02_image3885
AB168
Figure 02_image3887
AB169
Figure 02_image3889
AB170
Figure 02_image3891
AB171
Figure 02_image3893
AB172
Figure 02_image3895
AB173
Figure 02_image3897
AB174
Figure 02_image3899
AB175
Figure 02_image3901
AB176
Figure 02_image3903
AB177
Figure 02_image3905
AB178
Figure 02_image3907
AB179
Figure 02_image3909
AB180
Figure 02_image3911
AB181
Figure 02_image3913
AB182
Figure 02_image3915
AB183
Figure 02_image3917
AB184
Figure 02_image3919
AB185
Figure 02_image3921
AB186
Figure 02_image3923
AB187
Figure 02_image3925
AB188
Figure 02_image3927
AB189
Figure 02_image3929
AB190
Figure 02_image3931
AB191
Figure 02_image3933
AB192
Figure 02_image3935
AB193
Figure 02_image3937
AB194
Figure 02_image3939
AB195
Figure 02_image3941
AB196
Figure 02_image3943
AB197
Figure 02_image3945
AB198
Figure 02_image3947
AB199
Figure 02_image3949
AB200
Figure 02_image3951
AB201
Figure 02_image3953
AB202
Figure 02_image3955
AB203
Figure 02_image3957
AB204
Figure 02_image3959
AB205
Figure 02_image3961
AB206
Figure 02_image3963
AB207
Figure 02_image3965
AB208
Figure 02_image3967
AB209
Figure 02_image3969
AB210
Figure 02_image3971
AB211
Figure 02_image3973
AB212
Figure 02_image3975
AB213
Figure 02_image3977
AB214
Figure 02_image3979
AB215
Figure 02_image3981
AB216
Figure 02_image3983
AB217
Figure 02_image3985
AB218
Figure 02_image3987
AB219
Figure 02_image3989
AB220
Figure 02_image3991
AB221
Figure 02_image3993
AB222
Figure 02_image3995
AB223
Figure 02_image3997
AB224
Figure 02_image3999
AB225
Figure 02_image4001
AB226
Figure 02_image4003
AB227
Figure 02_image4005
AB228
Figure 02_image4007
AB229
Figure 02_image4009
AB230
Figure 02_image4011
AB231
Figure 02_image4013
AB232
Figure 02_image4015
AB233
Figure 02_image4017
AB234
Figure 02_image4019
AB235
Figure 02_image4021
AB236
Figure 02_image4023
AB237
Figure 02_image4025
AB238
Figure 02_image4027
AB239
Figure 02_image4029
AB240
Figure 02_image4031
AB241
Figure 02_image4033
AB242
Figure 02_image4035
AB243
Figure 02_image4037
AB244
Figure 02_image4039
AB245
Figure 02_image4041
AB246
Figure 02_image4043
AB247
Figure 02_image4045
AB248
Figure 02_image4047
AB249
Figure 02_image4049
AB250
Figure 02_image4051
AB251
Figure 02_image4053
AB252
Figure 02_image4055
AB253
Figure 02_image4057
AB254
Figure 02_image4059
AB255
Figure 02_image4061
AB256
Figure 02_image4063
AB257
Figure 02_image4065
AB258
Figure 02_image4067
AB259
Figure 02_image4069
AB260
Figure 02_image4071
AB261
Figure 02_image4073
AB262
Figure 02_image4075
AB263
Figure 02_image4077
注意：一些化合物顯示具有扁平或楔形鍵。在一些情況下，已確定立體異構物之相對立體化學；在一些情況下，已確定絕對立體化學。本發明涵蓋上表之化合物之所有立體異構物。在特定實施例中，涵蓋上表之化合物之阻轉異構物。
本文中所描述之化合物可由市售起始物質製造或使用已知有機、無機或酶促製程合成。
可用熟習有機合成技術者所熟知的許多方式來製備本發明之化合物。舉例而言，可使用以下方案及WO 2021/091956中所描述之方法連同合成有機化學技術中已知的合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化方案來合成本發明之化合物。此等方法包括但不限於以下方案中所描述或如WO 2021/091956中所描述之彼等方法。
本文中之表A1之化合物係使用本文中所揭示之方法製備，或使用本文中所揭示之方法與熟習此項技術者之知識的組合來製備。表A2之化合物可使用本文中所揭示之方法製備，或可使用本文中所揭示之方法與熟習此項技術者之知識的組合來製備。 方案 A1.大環酯之一般合成
Figure 02_image4079
大環酯之一般合成概述於方案A1中。經適當取代之芳基吲哚中間物( 1)可以經保護之3-(5-溴-2-碘-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇及經適當取代之硼酸為起始物以三個步驟製備，包括鈀介導之偶聯、烷基化及去保護反應。
胺基-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯硼酸酯( 2)可以三個步驟製備，包括保護、銥催化劑介導之氧硼基化及與( S)-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯偶聯。
經適當取代之乙醯基吡咯啶-3-羰基-N-甲基-L-纈胺酸( 4)可藉由使L-纈胺酸甲酯與經保護之( S)-吡咯啶-3-甲酸偶聯，繼而進行去保護、與經適當取代之羧酸偶聯及水解步驟來製造。
最終大環酯可藉由以下來製造：在Pd催化劑存在下使胺基-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯-硼酸酯( 2)與中間物( 1)偶聯，繼而進行水解及大環內酯化步驟以產生經適當保護之大環中間物( 5)。去保護並與經適當取代之乙醯基吡咯啶-3-羰基-N-甲基-L-纈胺酸( 4)偶聯，得到大環產物。可能需要額外的去保護或官能化步驟來產生最終化合物。舉例而言，熟習此項技術者應能夠將式(AI)化合物之所要-B-L-W基團(其中B、L及W如本文中所定義)安裝至大環酯中，包括藉由使用本文中之實例部分中所例示之方法。 方案 A2.大環酯之替代一般合成
Figure 02_image4081
替代地，可如方案2中所描述來製備大環酯。經適當保護之溴吲哚基( 6)可在Pd催化劑存在下與硼酸酯( 3)偶聯，繼而進行碘化、去保護及酯水解。隨後與( S)-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯偶聯繼而進行水解及大環內酯化可產生碘基中間物( 7)。在Pd催化劑存在下與經適當取代之硼酸酯偶聯及烷基化可產生經充分保護之大環( 5)。需要額外的去保護或官能化步驟來產生最終化合物。舉例而言，熟習此項技術者應能夠將式(AI)化合物之所要-B-L-W基團(其中B、L及W如本文中所定義)安裝至大環酯中，包括藉由使用本文中之實例部分中所例示之方法。 方案 A3.大環酯之一般合成
Figure 02_image4083
替代地，可對經充分保護之大環( 5)進行去保護並與經適當取代之偶聯搭配物偶聯，並且進行去保護以產生大環產物。可能需要額外的去保護或官能化步驟來產生最終化合物。舉例而言，熟習此項技術者應能夠將式(AI)化合物之所要-B-L-W基團(其中B、L及W如本文中所定義)安裝至大環酯中，包括藉由使用本文中之實例部分中所例示之方法。 方案 A4.大環酯之一般合成
Figure 02_image4085
大環酯之替代一般合成概述於方案A4中。經適當取代之吲哚基硼酸酯( 8)可以經保護之3-(5-溴-2-碘-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇及經適當取代之硼酸為起始物以四個步驟製備，包括鈀介導之偶聯、烷基化、去保護及鈀介導之氧硼基化反應。
胺基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯( 10)可經由使(S)-2-胺基-3-(4-溴噻唑)-2-基)丙酸( 9)與( S)-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯偶聯來製備。
最終大環酯可藉由以下來製造：在Pd催化劑存在下使胺基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯( 10)與經適當取代之吲哚基硼酸酯( 8)偶聯，繼而進行水解及大環內酯化步驟以產生經適當保護之大環中間物( 11)。去保護且與經適當取代之羧酸(或其他偶聯搭配物)或中間物 4偶聯可產生大環產物。可能需要額外的去保護或官能化步驟來產生最終化合物 13或 14。
另外，可使用以下實例中所描述之方法連同合成有機化學技術中已知的合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化方案來合成本揭示案化合物。此等方法包括但不限於WO 2021/091956中所描述之彼等方法。舉例而言，熟習此項技術者應能夠將式(AI)化合物之所要-B-L-W基團(其中B、L及W如本文中所定義)安裝至大環酯中，包括藉由使用本文中之實例部分中所例示之方法。
在一些實施例中，RAS抑制劑為WO 2021/091982中所揭示之化合物。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為具有式BI之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image4087
式BI 其中虛線表示零、一、二、三或四個不相鄰的雙鍵； A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； B為不存在、-CH(R 9)-、＞C=CR 9R 9’或＞CR 9R 9’(其中碳與-N(R 11)C(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； G為視情況經取代之C 1-C 4伸烷基、視情況經取代之C 1-C 4伸烯基、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基、-C(O)O- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、-C(O)NH- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基或3至8員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為包含乙烯基酮、乙烯基碸、炔酮、鹵乙醯基或炔基碸之交聯基團； X 1為視情況經取代之C 1-C 2伸烷基、NR、O或S(O) n； X 2為O或NH； X 3為N或CH； n為0、1或2； R為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2、S(O)R’、S(O) 2R’或S(O) 2N(R’) 2； 各R’獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 4烷基； Y 1為C、CH或N； Y 2、Y 3、Y 4及Y 7獨立地為C或N； Y 5為CH、CH 2或N； Y 6為C(O)、CH、CH 2或N； R 1為氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基，或 R 1及R 2與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 2為不存在、氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R 3為不存在，或 R 2及R 3與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 4為不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R 5為氫、視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基、氰基、羥基或C 1-C 4烷氧基、環丙基或環丁基； R 6為氫或甲基；R 7為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 6及R 7與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 8為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7及R 8與其所連接之碳原子組合形成C=CR 7’R 8’；C=N(OH)、C=N(O-C 1-C 3烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 7a及R 8a獨立地為氫、鹵基、視情況經取代之C 1-C 3烷基，或與其所連接之碳組合形成羰基； R 7’為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基；R 8’為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基、或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7’及R 8’與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 9為H、F、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基，或 R 9及L與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 9’為氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；或 R 9及R 9’與其所連接之原子組合形成3至6員環烷基或3至6員雜環烷基； R 10為氫、鹵基、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基； R 10a為氫或鹵基； R 11為氫或C 1-C 3烷基；且 R 21為氫或C 1-C 3烷基(例如甲基)。
在式BI之一些實施例中，R 9為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基。
在式BI之一些實施例中，R 21為氫。
在一些實施例中，本文中提供一種具有式BIa之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image4089
式BIa 其中虛線表示零、一、二、三或四個不相鄰的雙鍵； A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； B為-CH(R 9)-或＞C=CR 9R 9’(其中碳與-N(R 11)C(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； G為視情況經取代之C 1-C 4伸烷基、視情況經取代之C 1-C 4伸烯基、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基、-C(O)O- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、-C(O)NH- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基或3至8員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為包含乙烯基酮、乙烯基碸、炔酮、鹵乙醯基或炔基碸之交聯基團； X 1為視情況經取代之C 1-C 2伸烷基、NR、O或S(O) n； X 2為O或NH； X 3為N或CH； n為0、1或2； R為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2、S(O)R’、S(O) 2R’或S(O) 2N(R’) 2； 各R’獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 4烷基； Y 1為C、CH或N； Y 2、Y 3、Y 4及Y 7獨立地為C或N； Y 5為CH、CH 2或N； Y 6為C(O)、CH、CH 2或N； R 1為氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基，或 R 1及R 2與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 2為不存在、氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R 3為不存在，或 R 2及R 3與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 4為不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R 5為氫、視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基、氰基、羥基或C 1-C 4烷氧基、環丙基或環丁基； R 6為氫或甲基；R 7為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 6及R 7與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 8為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7及R 8與其所連接之碳原子組合形成C=CR 7’R 8’；C=N(OH)、C=N(O-C 1-C 3烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 7a及R 8a獨立地為氫、鹵基、視情況經取代之C 1-C 3烷基，或與其所連接之碳組合形成羰基； R 7’為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基；R 8’為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基、或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7’及R 8’與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基，或 R 9及L與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 9’為氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基； R 10為氫、鹵基、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基； R 10a為氫或鹵基；且 R 11為氫或C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，本揭示案提供一種結構式BIb之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image1740
式BIb 其中虛線表示零、一、二、三或四個不相鄰的雙鍵； A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-N(R 11)C(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； G為視情況經取代之C 1-C 4伸烷基、視情況經取代之C 1-C 4伸烯基、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基、-C(O)O- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、-C(O)NH- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基或3至8員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為包含乙烯基酮、乙烯基碸、炔酮、鹵乙醯基或炔基碸之交聯基團； X 1為視情況經取代之C 1-C 2伸烷基、NR、O或S(O) n； X 2為O或NH； X 3為N或CH； n為0、1或2； R為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2、S(O)R’、S(O) 2R’或S(O) 2N(R’) 2； 各R’獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 4烷基； Y 1為C、CH或N； Y 2、Y 3、Y 4及Y 7獨立地為C或N； Y 5及Y 6獨立地為CH或N； R 1為氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R 3為不存在，或 R 2及R 3與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 4為不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R 5為氫、視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基、氰基、羥基或C 1-C 4烷氧基、環丙基或環丁基； R 6為氫或甲基；R 7為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 6及R 7與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 8為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7及R 8與其所連接之碳原子組合形成C=CR 7’R 8’；C=N(OH)、C=N(O-C 1-C 3烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 7’為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基；R 8’為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基、或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7’及R 8’與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 10為氫、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基；且 R 11為氫或C 1-C 3烷基。
在式BI及其子式之一些實施例中，G為視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基。
在一些實施例中，提供一種具有式BIc之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image4092
式BIc 其中虛線表示零、一、二、三或四個不相鄰的雙鍵； A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-N(R 11)C(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為包含乙烯基酮、乙烯基碸、炔酮或炔基碸之交聯基團； X 2為O或NH； X 3為N或CH； n為0、1或2； R為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2、S(O)R’、S(O) 2R’或S(O) 2N(R’) 2； 各R’獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 4烷基； Y 1為C、CH或N； Y 2、Y 3、Y 4及Y 7獨立地為C或N； Y 5及Y 6獨立地為CH或N； R 1為氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R 3為不存在，或 R 2及R 3與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 4為不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R 5為氫、視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基、氰基、羥基或C 1-C 4烷氧基、環丙基或環丁基； R 6為氫或甲基；R 7為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 6及R 7與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 8為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7及R 8與其所連接之碳原子組合形成C=CR 7’R 8’；C=N(OH)、C=N(O-C 1-C 3烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 7’為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基；R 8’為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基、或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7’及R 8’與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 10為氫、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基；且 R 11為氫或C 1-C 3烷基。
在式BI及其子式之一些實施例中，X 2為NH。在式BI及其子式之一些實施例中，X 3為CH。在式BI及其子式之一些實施例中，R 11為氫。在式BI及其子式之一些實施例中，R 11為C 1-C 3烷基。在式BI及其子式之一些實施例中，R 11為甲基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式BId之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image4094
式BId 其中虛線表示零、一、二、三或四個不相鄰的雙鍵； A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-NHC(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為包含乙烯基酮、乙烯基碸、炔酮或炔基碸之交聯基團； n為0、1或2； R為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2、S(O)R’、S(O) 2R’或S(O) 2N(R’) 2； 各R’獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 4烷基； Y 1為C、CH或N； Y 2、Y 3、Y 4及Y 7獨立地為C或N； Y 5及Y 6獨立地為CH或N； R 1為氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R 3為不存在，或 R 2及R 3與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 4為不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R 5為氫、視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基、氰基、羥基或C 1-C 4烷氧基、環丙基或環丁基； R 6為氫或甲基；R 7為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 6及R 7與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 8為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7及R 8與其所連接之碳原子組合形成C=CR 7’R 8’；C=N(OH)、C=N(O-C 1-C 3烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 7’為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基；R 8’為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基、或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7’及R 8’與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基；且 R 10為氫、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，RAS抑制劑為WO 2021/091982中所揭示之化合物。
在式BI及其子式之一些實施例中，X 1為視情況經取代之C 1-C 2伸烷基。在一些實施例中，X 1為亞甲基。在式BI及其子式之一些實施例中，X 1為經C 1-C 6烷基或鹵素取代之亞甲基。在一些實施例中，X 1為-CH(Br)-。在一些實施例中，X 1為-CH(CH 3)-。在式BI及其子式之一些實施例中，R 5為氫。在式BI及其子式之一些實施例中，R 5為視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 5為甲基。在式BI及其子式之一些實施例中，Y 4為C。在式BI及其子式之一些實施例中，R 4為氫。在式BI及其子式之一些實施例中，Y 5為CH。
在式BI及其子式之一些實施例中，Y 6為CH。在式BI及其子式之一些實施例中，Y 1為C。在式BI及其子式之一些實施例中，Y 2為C。在式BI及其子式之一些實施例中，Y 3為N。在式BI及其子式之一些實施例中，R 3為不存在。在式BI及其子式之一些實施例中，Y 7為C。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式BIe之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image1747
式BIe 其中A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-NHC(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為包含乙烯基酮、乙烯基碸、炔酮或炔基碸之交聯基團； R 1為氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R 3為不存在，或 R 2及R 3與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 5為氫、視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基、氰基、羥基或C 1-C 4烷氧基、環丙基或環丁基； R 6為氫或甲基；R 7為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 6及R 7與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 8為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7及R 8與其所連接之碳原子組合形成C=CR 7’R 8’；C=N(OH)、C=N(O-C 1-C 3烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 7’為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基；R 8’為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基、或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7’及R 8’與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基；且 R 10為氫、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基。
在式BI及其子式之一些實施例中，R 6為氫。在一些實施例中，R 2為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至6員雜環烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2為氟烷基。在一些實施例中，R 2為乙基。在一些實施例中，R 2為-CH 2CF 3。在一些實施例中，R 2為C 2-C 6炔基。在一些實施例中，R 2為-CHC≡CH。在一些實施例中，R 2為-CH 2C≡CCH 3。在一些實施例中，R 7為視情況經取代之C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 7為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 8為視情況經取代之C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 8為C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式BIf之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image1749
式BIf 其中A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-NHC(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為包含乙烯基酮、乙烯基碸、炔酮或炔基碸之交聯基團； R 1為氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為C 1-C 6烷基或3至6員環烷基； R 7為C 1-C 3烷基； R 8為C 1-C 3烷基；且 R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基。
在式BI及其子式之一些實施例中，R 1為視情況經取代之6至10員芳基、視情況經取代之3至6員環烯基或視情況經取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，R 1為視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之6員環烯基或視情況經取代之6員雜芳基。
在式BI及其子式之一些實施例中，R 1為
Figure 02_image1751
、
Figure 02_image1753
、
Figure 02_image1755
、
Figure 02_image1757
、
Figure 02_image1759
、
Figure 02_image1761
、
Figure 02_image1763
、
Figure 02_image1765
或
Figure 02_image1767
，或其立體異構物(阻轉異構物)。
在式BI及其子式之一些實施例中，R 1為
Figure 02_image1751
，或其立體異構物(阻轉異構物)。
在式BI及其子式之一些實施例中，R 1為
Figure 02_image4108
。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式BIg之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image4110
式BIg 其中A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-NHC(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為包含乙烯基酮、乙烯基碸、炔酮或炔基碸之交聯基團； R 2為C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基或3至6員環烷基； R 7為C 1-C 3烷基； R 8為C 1-C 3烷基；且 R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； X e及X f獨立地為N或CH；且 R 12為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基或視情況經取代之3至6員伸雜環烷基。
在式BI及其子式之一些實施例中，X e為N且X f為CH。在一些實施例中，X e為CH且X f為N。
在式BI及其子式之一些實施例中，R 12為視情況經取代之C 1-C 6雜烷基。
在一些實施例中，R 12為
Figure 02_image1777
、
Figure 02_image1779
、
Figure 02_image1781
、
Figure 02_image1781
、
Figure 02_image1783
、
Figure 02_image1785
、
Figure 02_image1787
或
Figure 02_image1789
。
在一些實施例中，R 12為
Figure 02_image1779
。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式BVI之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image4119
式BVI 其中虛線表示零、一、二、三或四個不相鄰的雙鍵； A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基(例如苯基或苯酚)、或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； B為不存在、-CH(R 9)-、＞C=CR 9R 9’或＞CR 9R 9’(其中碳與-N(R 11)C(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； G為視情況經取代之C 1-C 4伸烷基、視情況經取代之C 1-C 4伸烯基、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基、-C(O)O- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、-C(O)NH- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基或3至8員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為包含乙烯基酮、乙烯基碸、炔酮、鹵乙醯基或炔基碸之交聯基團； X 1為視情況經取代之C 1-C 2伸烷基、NR、O或S(O) n； X 2為O或NH； X 3為N或CH； n為0、1或2； R為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2、S(O)R’、S(O) 2R’或S(O) 2N(R’) 2； 各R’獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 4烷基； Y 1為C、CH或N； Y 2、Y 3、Y 4及Y 7獨立地為C或N； Y 5為CH、CH 2或N； Y 6為C(O)、CH、CH 2或N； R 2為不存在、氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R 3為不存在，或 R 2及R 3與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 4為不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R 5為氫、視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基、氰基、羥基或C 1-C 4烷氧基、環丙基或環丁基； R 6為氫或甲基；R 7為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 6及R 7與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 8為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7及R 8與其所連接之碳原子組合形成C=CR 7’R 8’；C=N(OH)、C=N(O-C 1-C 3烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 7a及R 8a獨立地為氫、鹵基、視情況經取代之C 1-C 3烷基，或與其所連接之碳組合形成羰基； R 7’為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基；R 8’為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基、或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7’及R 8’與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 9為H、F、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基；或 R 9及L與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 9’為氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；或 R 9及R 9’與其所連接之原子組合形成3至6員環烷基或3至6員雜環烷基； R 10為氫、鹵基、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基； R 10a為氫或鹵基； R 11為氫或C 1-C 3烷基； R 21為氫或C 1-C 3烷基(例如甲基)；且 X e及X f獨立地為N或CH。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式BVIa之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image4121
式BVIa 其中A為視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基(例如苯基或苯酚)或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-NHC(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為包含乙烯基酮、乙烯基碸、炔酮或炔基碸之交聯基團； X 1為視情況經取代之C 1-C 2伸烷基、NR、O或S(O) n； X 2為O或NH； n為0、1或2； R為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2、S(O)R’、S(O) 2R’或S(O) 2N(R’) 2； 各R’獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 4烷基； R 2為C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟烷基或3至6員環烷基； R 7為C 1-C 3烷基； R 8為C 1-C 3烷基；且 R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； X e及X f獨立地為N或CH； R 11為氫或C 1-C 3烷基；且 R 21為氫或C 1-C 3烷基。
在式BI及其子式之一些實施例中，X e為N且X f為CH。在一些實施例中，X e為CH且X f為N。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式BVIb之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image4123
式BVIb 其中A為視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基(例如苯基或苯酚)或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-NHC(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； L為不存在或連接基；且 W為包含乙烯基酮、乙烯基碸、炔酮或炔基碸之交聯基團。
在式BI或其子式之一些實施例中，A為視情況經取代之6員伸芳基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式BVIc之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image4125
式BVIc 其中虛線表示零、一、二、三或四個不相鄰的雙鍵； A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基(例如苯基或苯酚)、或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； B為不存在、-CH(R 9)-、＞C=CR 9R 9’或＞CR 9R 9’(其中碳與-N(R 11)C(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； G為視情況經取代之C 1-C 4伸烷基、視情況經取代之C 1-C 4伸烯基、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基、-C(O)O- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、-C(O)NH- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基或3至8員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為包含乙烯基酮、乙烯基碸、炔酮、鹵乙醯基或炔基碸之交聯基團； X 1為視情況經取代之C 1-C 2伸烷基、NR、O或S(O) n； X 2為O或NH； X 3為N或CH； n為0、1或2； R為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2、S(O)R’、S(O) 2R’或S(O) 2N(R’) 2； 各R’獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 4烷基； Y 1為C、CH或N； Y 2、Y 3、Y 4及Y 7獨立地為C或N； Y 5為CH、CH 2或N； Y 6為C(O)、CH、CH 2或N； R 2為不存在、氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R 3為不存在，或 R 2及R 3與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 4為不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R 5為氫、視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基、氰基、羥基或C 1-C 4烷氧基、環丙基或環丁基； R 6為氫或甲基；R 7為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 6及R 7與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 8為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7及R 8與其所連接之碳原子組合形成C=CR 7’R 8’；C=N(OH)、C=N(O-C 1-C 3烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 7a及R 8a獨立地為氫、鹵基、視情況經取代之C 1-C 3烷基，或與其所連接之碳組合形成羰基； R 7’為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基；R 8’為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基、或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7’及R 8’與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 9為H、F、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基；或 R 9及L與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 9’為氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；或 R 9及R 9’與其所連接之原子組合形成3至6員環烷基或3至6員雜環烷基； R 10為氫、鹵基、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基； R 10a為氫或鹵基； R 11為氫或C 1-C 3烷基；且 R 21為氫或C 1-C 3烷基(例如甲基)。
在式BI及其子式之一些實施例中，A具有以下結構：
Figure 02_image4127
其中R 13為氫、鹵基、羥基、胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之C 1-C 6雜烷基；且R 13a為氫或鹵基。在一些實施例中，R 13為氫。在一些實施例中，R 13及R 13a各自為氫。在一些實施例中，R 13為羥基、甲基、氟基或二氟甲基。
在式BI及其子式之一些實施例中，A為視情況經取代之5至6員伸雜芳基。
在一些實施例中，A為：
Figure 02_image1799
、
Figure 02_image4130
、
Figure 02_image4132
、
Figure 02_image4134
、
Figure 02_image4136
、
Figure 02_image4138
、
Figure 02_image4140
、
Figure 02_image4142
、
Figure 02_image4144
、
Figure 02_image4146
、
Figure 02_image4148
、
Figure 02_image4150
、
Figure 02_image4152
、
Figure 02_image4154
、
Figure 02_image4156
、
Figure 02_image4158
、
Figure 02_image4160
、
Figure 02_image4162
、
Figure 02_image4164
、
Figure 02_image4166
、
Figure 02_image4168
、
Figure 02_image4170
、
Figure 02_image4172
、
Figure 02_image4174
、
Figure 02_image4176
、
Figure 02_image4178
、
Figure 02_image4180
、
Figure 02_image4182
、
Figure 02_image4184
、
Figure 02_image4186
、
Figure 02_image4188
、
Figure 02_image4190
或
Figure 02_image4192
。
在式BI及其子式之一些實施例中，A為視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基。
在一些實施例中，A為：
Figure 02_image4194
。
在式BI及其子式之一些實施例中，A為視情況經取代之3至6員伸雜環烷基。
在一些實施例中，A為：
Figure 02_image4196
、
Figure 02_image4198
、
Figure 02_image4200
、
Figure 02_image4202
、
Figure 02_image4204
、
Figure 02_image4206
、
Figure 02_image4208
、
Figure 02_image4210
、
Figure 02_image4212
、
Figure 02_image4214
、
Figure 02_image4216
、
Figure 02_image4218
或
Figure 02_image4220
。
在一些實施例中，A為
Figure 02_image4196
。
在式BI及其子式之一些實施例中，B為-CHR 9-。在式BI及其子式之一些實施例中，R 9為H、F、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基。在一些實施例中，R 9為：
Figure 02_image4223
、
Figure 02_image4225
、
Figure 02_image4227
、
Figure 02_image4229
、
Figure 02_image4231
、
Figure 02_image4233
、
Figure 02_image4235
、
Figure 02_image4237
、
Figure 02_image4239
、
Figure 02_image4241
、
Figure 02_image4243
、
Figure 02_image4245
、
Figure 02_image4247
、
Figure 02_image1808
、
Figure 02_image1810
、
Figure 02_image1818
、
Figure 02_image4252
或
Figure 02_image4254
。
在一些實施例中，R 9為：
Figure 02_image1808
。在一些實施例中，R 9為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基。
在式BI及其子式之一些實施例中，B為視情況經取代之6員伸芳基。在一些實施例中，B為6員伸芳基。在一些實施例中，B為：
Figure 02_image1821
。
在式BI及其子式之一些實施例中，R 7為甲基。
在式BI及其子式之一些實施例中，R 8為甲基。
在式BI及其子式之一些實施例中，R 21為氫。
在式BI及其子式之一些實施例中，連接基為式BII之結構： A 1-(B 1) f-(C 1) g-(B 2) h-(D 1)-(B 3) i-(C 2) j-(B 4) k-A 2式BII 其中A 1為介於連接基與B之間的鍵；A 2為介於W與連接基之間的鍵；B 1、B 2、B 3及B 4各自獨立地選自視情況經取代之C 1-C 2伸烷基、視情況經取代之C 1-C 3伸雜烷基、O、S及NR N；R N為氫、視情況經取代之C 1-4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之C 1-C 7雜烷基；C 1及C 2各自獨立地選自羰基、硫代羰基、磺醯基或磷醯基；f、g、h、i、j及k各自獨立地為0或1；且D 1為視情況經取代之C 1-C 10伸烷基、視情況經取代之C 2-C 10伸烯基、視情況經取代之C 2-C 10伸炔基、視情況經取代之3至14員伸雜環烷基、視情況經取代之5至10員伸雜芳基、視情況經取代之3至8員伸環烷基、視情況經取代之6至10員伸芳基、視情況經取代之C 2-C 10伸聚乙二醇基、或視情況經取代之C 1-C 10伸雜烷基，或連接A 1-(B 1) f-(C 1) g-(B 2) h-與-(B 3) i-(C 2) j-(B 4) k-A 2之化學鍵。在一些實施例中，連接基為非環形的。
在一些實施例中，連接基具有式BIIa之結構：
Figure 02_image1823
式BIIa 其中X a為不存在或N； R 14為不存在、氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 L 2為不存在、-SO 2-、視情況經取代之C 1-C 4伸烷基或視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基，其中X a、R 14或L 2中有至少一者存在。在一些實施例中，連接基具有以下結構：
Figure 02_image1825
、
Figure 02_image4259
、
Figure 02_image4261
、
Figure 02_image4263
、
Figure 02_image4265
或
Figure 02_image4267
。
在式BI及其子式之一些實施例中，連接基為或包含環狀基團。在一些實施例中，連接基具有式BIIb之結構：
Figure 02_image4269
式BIIb 其中o為0或1； R 15為氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之3至8員伸環烷基或視情況經取代之3至8員伸雜環烷基； X 4為不存在、視情況經取代之C 1-C 4伸烷基、O、NCH 3或視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基； Cy為視情況經取代之3至8員伸環烷基、視情況經取代之3至8員伸雜環烷基、視情況經取代之6-10員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基；且 L 3為不存在、-SO 2-、視情況經取代之C 1-C 4伸烷基或視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基。
在式BI及其子式之一些實施例中，連接基具有式BIIb-1之結構：
Figure 02_image4271
式BIIb-1 其中o為0或1； R 15為氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之3至8員伸環烷基或視情況經取代之3至8員伸雜環烷基； Cy為視情況經取代之3至8員伸環烷基、視情況經取代之3至8員伸雜環烷基、視情況經取代之6-10員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基；且 L 3為不存在、-SO 2-、視情況經取代之C 1-C 4伸烷基或視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基。
在式BI及其子式之一些實施例中，連接基具有式BIIc之結構：
Figure 02_image4273
式BIIc 其中R 15為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之3至8員伸環烷基或視情況經取代之3至8員伸雜環烷基；且 R 15a、R 15b、R 15c、R 15d、R 15e、R 15f及R 15g獨立地為氫、鹵基、羥基、氰基、胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6烷氧基，或R 15b及R 15d與其所連接之碳組合形成視情況經取代之3至8員伸環烷基或視情況經取代之3至8員伸雜環烷基。
在式BI及其子式之一些實施例中，連接基具有以下結構：
Figure 02_image4275
、
Figure 02_image4277
、
Figure 02_image4279
、
Figure 02_image4281
、
Figure 02_image4283
、
Figure 02_image4285
、
Figure 02_image4287
、
Figure 02_image4289
、
Figure 02_image4291
、
Figure 02_image4293
、
Figure 02_image4295
、
Figure 02_image4297
、
Figure 02_image4299
、
Figure 02_image4301
、
Figure 02_image4303
、
Figure 02_image4305
、
Figure 02_image4307
、
Figure 02_image4309
、
Figure 02_image4311
、
Figure 02_image4313
、
Figure 02_image4315
、
Figure 02_image4317
、
Figure 02_image4319
、
Figure 02_image4321
、
Figure 02_image4323
、
Figure 02_image4325
、
Figure 02_image4327
、
Figure 02_image4329
、
Figure 02_image4331
、
Figure 02_image4333
、
Figure 02_image4335
、
Figure 02_image4337
、
Figure 02_image4339
、
Figure 02_image4341
、
Figure 02_image4343
或
Figure 02_image4345
。
在式BI及其子式之一些實施例中，連接基具有以下結構：
Figure 02_image1865
、
Figure 02_image4348
、
Figure 02_image4350
、
Figure 02_image1901
、
Figure 02_image4353
、
Figure 02_image4355
、
Figure 02_image4357
、
Figure 02_image4359
、
Figure 02_image4361
、
Figure 02_image4363
、
Figure 02_image4365
、
Figure 02_image4367
、
Figure 02_image4369
、
Figure 02_image4371
、
Figure 02_image4373
、
Figure 02_image4375
、
Figure 02_image4377
、
Figure 02_image4379
、
Figure 02_image4381
、
Figure 02_image4383
、
Figure 02_image4385
、
Figure 02_image4387
、
Figure 02_image4389
、
Figure 02_image4391
、
Figure 02_image4393
、
Figure 02_image4395
、
Figure 02_image4397
、
Figure 02_image4399
、
Figure 02_image4401
、
Figure 02_image4403
、
Figure 02_image4405
、
Figure 02_image4407
、
Figure 02_image4409
、
Figure 02_image4411
、
Figure 02_image4413
、
Figure 02_image4415
、
Figure 02_image4417
、
Figure 02_image4419
、
Figure 02_image4421
、
Figure 02_image4423
、
Figure 02_image4425
、
Figure 02_image4427
、
Figure 02_image4429
、
Figure 02_image4431
、
Figure 02_image4433
、
Figure 02_image4435
、
Figure 02_image4437
、
Figure 02_image4439
、
Figure 02_image4441
、
Figure 02_image4443
、
Figure 02_image4445
、
Figure 02_image4447
、
Figure 02_image4449
、
Figure 02_image4451
、
Figure 02_image4453
、
Figure 02_image4455
、
Figure 02_image4457
、
Figure 02_image4459
、
Figure 02_image4461
Figure 02_image4463
、
Figure 02_image4465
、
Figure 02_image4467
、
Figure 02_image4469
、
Figure 02_image4471
、
Figure 02_image4473
、
Figure 02_image4475
、
Figure 02_image4477
、
Figure 02_image4479
、
Figure 02_image1911
、
Figure 02_image4482
、
Figure 02_image4484
、
Figure 02_image4486
、
Figure 02_image4488
、
Figure 02_image4490
、
Figure 02_image4492
、
Figure 02_image4494
、
Figure 02_image4496
、
Figure 02_image4498
、
Figure 02_image4500
、
Figure 02_image4502
、
Figure 02_image4504
、
Figure 02_image4506
、
Figure 02_image4508
、
Figure 02_image4510
、
Figure 02_image4512
、
Figure 02_image4514
、
Figure 02_image4516
、
Figure 02_image4518
、
Figure 02_image4520
、
Figure 02_image4522
、
Figure 02_image4524
、
Figure 02_image4526
、
Figure 02_image4528
、
Figure 02_image4530
、
Figure 02_image4532
、
Figure 02_image4534
、
Figure 02_image4536
、
Figure 02_image4538
、
Figure 02_image4540
、
Figure 02_image4542
、
Figure 02_image4544
、
Figure 02_image4546
、
Figure 02_image4548
、
Figure 02_image4550
、
Figure 02_image4552
、
Figure 02_image4554
、
Figure 02_image4556
、
Figure 02_image4558
、
Figure 02_image4560
、
Figure 02_image4562
、
Figure 02_image4564
、
Figure 02_image4566
、
Figure 02_image4568
、
Figure 02_image4570
或
Figure 02_image4572
。
在式BI及其子式之一些實施例中，連接基具有結構
Figure 02_image4423
。
在式BI及其子式之一些實施例中，連接基具有結構
Figure 02_image4353
。
在式BI及其子式之一些實施例中，W為包含乙烯基酮之交聯基團。在一些實施例中，W具有式BIIIa之結構：
Figure 02_image4575
式BIIIa 其中R 16a、R 16b及R 16c獨立地為氫、-CN、鹵素或視情況經一或多個獨立地選自-OH、-O-C 1-C 3烷基、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基) 2或4至7員飽和雜環烷基之取代基取代之-C 1-C 3烷基。在一些實施例中，W為：
Figure 02_image4577
、
Figure 02_image4579
、
Figure 02_image4581
、
Figure 02_image4583
、
Figure 02_image4585
、
Figure 02_image4587
、
Figure 02_image4589
、
Figure 02_image4591
、
Figure 02_image4593
、
Figure 02_image4595
、
Figure 02_image4597
、
Figure 02_image4599
、
Figure 02_image4601
、
Figure 02_image4603
、
Figure 02_image4605
、
Figure 02_image4607
、
Figure 02_image4609
、
Figure 02_image4611
或
Figure 02_image4613
。
在式BI及其子式之一些實施例中，W為包含炔酮之交聯基團。在一些實施例中，W具有式BIIIb之結構：
Figure 02_image4615
式BIIIb 其中R 17為氫、視情況經一或多個獨立地選自-OH、-O-C 1-C 3烷基、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基) 2或4至7員飽和雜環烷基之取代基取代之-C 1-C 3烷基，或4至7員飽和雜環烷基。
在一些實施例中，W為：
Figure 02_image4617
、
Figure 02_image4619
、
Figure 02_image4621
、
Figure 02_image4623
、
Figure 02_image4625
、
Figure 02_image4627
、
Figure 02_image4629
、
Figure 02_image4631
、
Figure 02_image4633
、
Figure 02_image4635
、
Figure 02_image4637
、
Figure 02_image4639
、
Figure 02_image4641
、
Figure 02_image4643
、
Figure 02_image4645
、
Figure 02_image4647
、
Figure 02_image4649
、
Figure 02_image4651
、
Figure 02_image4653
、
Figure 02_image4655
、
Figure 02_image4657
、
Figure 02_image4659
、
Figure 02_image4661
、
Figure 02_image4663
、
Figure 02_image4665
、
Figure 02_image4667
、
Figure 02_image4668
、
Figure 02_image4670
、
Figure 02_image4671
、
Figure 02_image4673
、
Figure 02_image4675
、
Figure 02_image4677
、
Figure 02_image4679
、
Figure 02_image4680
、
Figure 02_image4682
、
Figure 02_image4684
、
Figure 02_image4686
、
Figure 02_image4688
、
Figure 02_image4690
或
Figure 02_image4691
。
在一些實施例中，W為
Figure 02_image4623
。
在式BI及其子式之一些實施例中，W為包含乙烯基碸之交聯基團。在一些實施例中，W具有式BIIIc之結構：
Figure 02_image4693
式BIIIc 其中R 18a、R 18b及R 18c獨立地為氫、-CN、或視情況經一或多個獨立地選自-OH、-O-C 1-C 3烷基、 -NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基) 2或4至7員飽和雜環烷基之取代基取代之-C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，W為：
Figure 02_image4694
、
Figure 02_image4695
、
Figure 02_image4696
、
Figure 02_image4697
或
Figure 02_image4698
。
在式BI及其子式之一些實施例中，W為包含炔基碸之交聯基團。
在一些實施例中，W具有式BIIId之結構：
Figure 02_image4699
式BIIId 其中R 19為氫、視情況經一或多個獨立地選自-OH、-O-C 1-C 3烷基、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基) 2或4至7員飽和雜環烷基之取代基取代之-C 1-C 3烷基，或4至7員飽和雜環烷基。
在一些實施例中，W為：
Figure 02_image4700
或
Figure 02_image4701
。
在式BI及其子式之一些實施例中，W具有式BIIIe之結構：
Figure 02_image4702
式BIIIe 其中X e為鹵素；且 R 20為氫、視情況經一或多個獨立地選自-OH、-O-C 1-C 3烷基、-NH 2、-NH(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基) 2或4至7員飽和雜環烷基之取代基取代之-C 1-C 3烷基。在式BI及其子式之一些實施例中，W為鹵乙醯基。在式BI及其子式之一些實施例中，W不為鹵乙醯基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑係選自表B1或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑係選自表B1或其醫藥學上可接受之鹽或阻轉異構物。 表 B1 ：本發明之某些化合物
Figure 02_image4703
Figure 02_image4704
Figure 02_image4705
Figure 02_image4706
Figure 02_image4707
Figure 02_image4708
Figure 02_image4709
Figure 02_image4710
Figure 02_image4711
Figure 02_image4712
Figure 02_image4713
Figure 02_image4714
Figure 02_image4715
Figure 02_image4716
Figure 02_image4717
Figure 02_image4718
Figure 02_image4720
Figure 02_image4721
Figure 02_image4722
Figure 02_image4723
Figure 02_image4725
Figure 02_image4726
Figure 02_image4728
Figure 02_image4729
Figure 02_image4730
實例編號 結構
BA130
Figure 02_image4731
BA131
Figure 02_image4733
BA132
Figure 02_image4735
BA133
Figure 02_image4737
BA134
Figure 02_image4739
BA135
Figure 02_image4740
BA136
Figure 02_image4742
BA137
Figure 02_image4743
BA138
Figure 02_image4745
BA139
Figure 02_image4746
BA140
Figure 02_image4747
BA141
Figure 02_image4748
BA142
Figure 02_image4750
BA143
Figure 02_image4752
BA144
Figure 02_image4754
BA145
Figure 02_image4756
BA146
Figure 02_image4758
BA147
Figure 02_image4760
BA148
Figure 02_image4762
BA149
Figure 02_image4764
BA150
Figure 02_image4766
BA151
Figure 02_image4768
BA152
Figure 02_image4770
BA153
Figure 02_image4772
BA154
Figure 02_image4774
BA155
Figure 02_image4776
BA156
Figure 02_image4778
BA157
Figure 02_image4780
BA158
Figure 02_image4782
BA159
Figure 02_image4784
BA160
Figure 02_image4786
BA161
Figure 02_image4788
BA162
Figure 02_image4790
BA163
Figure 02_image4792
BA164
Figure 02_image4794
BA165
Figure 02_image4796
BA166
Figure 02_image4797
BA167
Figure 02_image4798
BA168
Figure 02_image4799
BA169
Figure 02_image4800
BA170
Figure 02_image4801
BA171
Figure 02_image4802
BA172
Figure 02_image4803
BA173
Figure 02_image4804
BA174
Figure 02_image4806
BA175
Figure 02_image4808
BA176
Figure 02_image4810
BA177
Figure 02_image4812
BA178
Figure 02_image4814
BA179
Figure 02_image4815
BA180
Figure 02_image4817
BA181
Figure 02_image4819
BA182
Figure 02_image4821
BA183
Figure 02_image4823
BA184
Figure 02_image4825
BA185
Figure 02_image4827
BA186
Figure 02_image4828
BA187
Figure 02_image4829
BA188
Figure 02_image4830
BA189
Figure 02_image4831
BA190
Figure 02_image4832
BA191
Figure 02_image4833
BA192
Figure 02_image4834
BA193
Figure 02_image4835
BA194
Figure 02_image4836
BA195
Figure 02_image4837
BA196
Figure 02_image4838
BA197
Figure 02_image4840
BA198
Figure 02_image4842
BA199
Figure 02_image4844
BA200
Figure 02_image4846
BA201
Figure 02_image4848
BA202
Figure 02_image4850
BA203
Figure 02_image4852
BA204
Figure 02_image4854
BA205
Figure 02_image4856
BA206
Figure 02_image4858
BA207
Figure 02_image4860
BA208
Figure 02_image4862
BA209
Figure 02_image4864
BA210
Figure 02_image4866
BA211
Figure 02_image4868
BA212
Figure 02_image4870
BA213
Figure 02_image4872
BA214
Figure 02_image4874
BA215
Figure 02_image4876
BA216
Figure 02_image4878
BA217
Figure 02_image4880
BA218
Figure 02_image4882
BA219
Figure 02_image4884
BA220
Figure 02_image4886
BA221
Figure 02_image4888
BA222
Figure 02_image4890
BA223
Figure 02_image4892
BA224
Figure 02_image4894
BA225
Figure 02_image4896
BA226
Figure 02_image4898
BA227
Figure 02_image4899
BA228
Figure 02_image4900
BA229
Figure 02_image4901
BA230
Figure 02_image4902
BA231
Figure 02_image4904
BA232
Figure 02_image4906
BA233
Figure 02_image4908
BA234
Figure 02_image4910
BA235
Figure 02_image4912
BA236
Figure 02_image4914
BA237
Figure 02_image4916
BA238
Figure 02_image4918
BA239
Figure 02_image4920
BA240
Figure 02_image4922
BA241
Figure 02_image4924
BA242
Figure 02_image4926
BA243
Figure 02_image4928
BA244
Figure 02_image4930
BA245
Figure 02_image4932
BA246
Figure 02_image4934
BA247
Figure 02_image4936
BA248
Figure 02_image4938
BA249
Figure 02_image4940
BA250
Figure 02_image4942
BA251
Figure 02_image4944
BA252
Figure 02_image4946
BA253
Figure 02_image4948
BA254
Figure 02_image4950
BA255
Figure 02_image4952
BA256
Figure 02_image4954
BA257
Figure 02_image4956
BA258
Figure 02_image4958
BA259
Figure 02_image4960
BA260
Figure 02_image4962
BA261
Figure 02_image4964
BA262
Figure 02_image4966
BA263
Figure 02_image4968
BA264
Figure 02_image4970
BA265
Figure 02_image4972
BA266
Figure 02_image4974
BA267
Figure 02_image4976
BA268
Figure 02_image4978
BA269
Figure 02_image4980
BA270
Figure 02_image4982
BA271
Figure 02_image4984
BA272
Figure 02_image4986
BA273
Figure 02_image4988
BA274
Figure 02_image4990
BA275
Figure 02_image4992
BA276
Figure 02_image4994
BA277
Figure 02_image4996
BA278
Figure 02_image4998
BA279
Figure 02_image5000
BA280
Figure 02_image5002
BA281
Figure 02_image5004
BA282
Figure 02_image5006
BA283
Figure 02_image5008
BA284
Figure 02_image5010
BA285
Figure 02_image5012
BA286
Figure 02_image5014
BA287
Figure 02_image5016
BA288
Figure 02_image5018
BA289
Figure 02_image5020
BA290
Figure 02_image5022
BA291
Figure 02_image5024
BA292
Figure 02_image5026
BA293
Figure 02_image5028
BA294
Figure 02_image5030
BA295
Figure 02_image5032
BA296
Figure 02_image5034
BA297
Figure 02_image5036
BA298
Figure 02_image5038
BA299
Figure 02_image5040
BA300
Figure 02_image5042
BA301
Figure 02_image5044
BA302
Figure 02_image5046
BA303
Figure 02_image5048
BA304
Figure 02_image5050
BA305
Figure 02_image5052
BA306
Figure 02_image5054
BA307
Figure 02_image5056
BA308
Figure 02_image5058
BA309
Figure 02_image5060
BA310
Figure 02_image5062
BA311
Figure 02_image5064
BA312
Figure 02_image5066
BA313
Figure 02_image5068
BA314
Figure 02_image5070
BA316
Figure 02_image5072
BA317
Figure 02_image5074
BA318
Figure 02_image5076
BA319
Figure 02_image5078
BA320
Figure 02_image5080
BA321
Figure 02_image5082
BA322
Figure 02_image5084
BA323
Figure 02_image5086
BA324
Figure 02_image5088
BA325
Figure 02_image5090
BA326
Figure 02_image5092
BA327
Figure 02_image5094
BA328
Figure 02_image5096
BA329
Figure 02_image5098
BA330
Figure 02_image5100
BA331
Figure 02_image5102
BA332
Figure 02_image5104
BA333
Figure 02_image5106
BA334
Figure 02_image5108
BA335
Figure 02_image5110
BA336
Figure 02_image5112
BA337
Figure 02_image5114
BA338
Figure 02_image5116
BA339
Figure 02_image5118
BA340
Figure 02_image5120
BA341
Figure 02_image5122
BA342
Figure 02_image5124
BA343
Figure 02_image5126
BA344
Figure 02_image5128
BA345
Figure 02_image5130
BA346
Figure 02_image5132
BA347
Figure 02_image5134
BA348
Figure 02_image5136
BA349
Figure 02_image5138
BA350
Figure 02_image5140
BA351
Figure 02_image5142
BA352
Figure 02_image5144
BA353
Figure 02_image5146
BA354
Figure 02_image5148
BA355
Figure 02_image5150
BA356
Figure 02_image5152
BA357
Figure 02_image5154
BA358
Figure 02_image5156
BA359
Figure 02_image5158
BA360
Figure 02_image5158
BA361
Figure 02_image5161
BA362
Figure 02_image5163
BA363
Figure 02_image5165
BA364
Figure 02_image5167
BA365
Figure 02_image5169
BA366
Figure 02_image5171
BA367
Figure 02_image5173
BA368
Figure 02_image5175
BA369
Figure 02_image5177
BA370
Figure 02_image5179
BA371
Figure 02_image5181
BA372
Figure 02_image5183
BA373
Figure 02_image5185
BA374
Figure 02_image5187
BA375
Figure 02_image5189
BA376
Figure 02_image5191
BA377
Figure 02_image5193
BA378
Figure 02_image5195
BA379
Figure 02_image5197
BA380
Figure 02_image5199
BA381
Figure 02_image5201
BA382
Figure 02_image5203
BA383
Figure 02_image5205
BA384
Figure 02_image5207
BA385
Figure 02_image5209
BA386
Figure 02_image5211
BA387
Figure 02_image5213
BA388
Figure 02_image5215
BA389
Figure 02_image5217
BA390
Figure 02_image5219
BA391
Figure 02_image5221
BA392
Figure 02_image5223
BA393
Figure 02_image5225
BA394
Figure 02_image5227
BA395
Figure 02_image5229
BA396
Figure 02_image5231
BA397
Figure 02_image5233
BA398
Figure 02_image5235
BA399
Figure 02_image5237
BA400
Figure 02_image5239
BA401
Figure 02_image5241
BA402
Figure 02_image5243
BA403
Figure 02_image5245
BA404
Figure 02_image5247
BA405
Figure 02_image5249
BA406
Figure 02_image5251
BA407
Figure 02_image5253
BA408
Figure 02_image5255
BA409
Figure 02_image5257
BA410
Figure 02_image5259
BA411
Figure 02_image5261
BA412
Figure 02_image5263
BA413
Figure 02_image5265
BA414
Figure 02_image5267
BA415
Figure 02_image5269
BA416
Figure 02_image5271
BA417
Figure 02_image5273
BA418
Figure 02_image5275
BA419
Figure 02_image5277
BA420
Figure 02_image5279
BA421
Figure 02_image5281
BA422
Figure 02_image5283
BA423
Figure 02_image5285
BA424
Figure 02_image5287
BA425
Figure 02_image5289
BA426
Figure 02_image5291
BA427
Figure 02_image5293
BA428
Figure 02_image5295
BA429
Figure 02_image5297
BA430
Figure 02_image5299
BA431
Figure 02_image5301
BA432
Figure 02_image5303
BA433
Figure 02_image5305
BA334
Figure 02_image5307
BA435
Figure 02_image5309
BA436
Figure 02_image5311
BA437
Figure 02_image5313
BA438
Figure 02_image5315
BA439
Figure 02_image5317
BA440
Figure 02_image5319
BA441
Figure 02_image5321
BA442
Figure 02_image5323
BA443
Figure 02_image5325
BA444
Figure 02_image5327
BA445
Figure 02_image5329
BA446
Figure 02_image5331
BA447
Figure 02_image5333
BA448
Figure 02_image5335
BA449
Figure 02_image5337
BA450
Figure 02_image5339
BA451
Figure 02_image5341
BA452
Figure 02_image5343
BA453
Figure 02_image5345
BA454
Figure 02_image5347
BA455
Figure 02_image5349
BA456
Figure 02_image5351
BA457
Figure 02_image5353
BA458
Figure 02_image5355
BA459
Figure 02_image5357
BA460
Figure 02_image5359
BA461
Figure 02_image5361
BA462
Figure 02_image5363
BA463
Figure 02_image5365
BA464
Figure 02_image5367
BA465
Figure 02_image5367
BA466
Figure 02_image5370
BA467
Figure 02_image5372
BA468
Figure 02_image5374
BA469
Figure 02_image5376
BA470
Figure 02_image5378
BA471
Figure 02_image5380
BA472
Figure 02_image5382
BA473
Figure 02_image5384
BA474
Figure 02_image5386
BA475
Figure 02_image5386
BA476
Figure 02_image5389
BA477
Figure 02_image5391
BA478
Figure 02_image5393
BA479
Figure 02_image5395
BA480
Figure 02_image5397
BA481
Figure 02_image5399
BA482
Figure 02_image5401
BA483
Figure 02_image5403
BA484
Figure 02_image5405
BA485
Figure 02_image5407
BA486
Figure 02_image5409
BA487
Figure 02_image5411
BA488
Figure 02_image5413
BA489
Figure 02_image5415
BA490
Figure 02_image5417
BA491
Figure 02_image5419
BA492
Figure 02_image5419
BA493
Figure 02_image5419
BA494
Figure 02_image5423
BA495
Figure 02_image5425
BA496
Figure 02_image5427
BA497
Figure 02_image5429
BA498
Figure 02_image5431
BA499
Figure 02_image5433
BA500
Figure 02_image5435
BA501
Figure 02_image5437
BA502
Figure 02_image5439
BA503
Figure 02_image5441
BA504
Figure 02_image5441
BA505
Figure 02_image5441
BA506
Figure 02_image5445
BA507
Figure 02_image5447
BA508
Figure 02_image5449
BA509
Figure 02_image5451
BA510
Figure 02_image5453
BA511
Figure 02_image5455
BA512
Figure 02_image5457
BA513
Figure 02_image5459
BA514
Figure 02_image5461
BA515
Figure 02_image5463
BA516
Figure 02_image5465
BA517
Figure 02_image5467
BA518
Figure 02_image5469
BA519
Figure 02_image5469
BA520
Figure 02_image5472
BA521
Figure 02_image5474
BA522
Figure 02_image5476
BA523
Figure 02_image5478
BA524
Figure 02_image5480
BA525
Figure 02_image5482
BA526
Figure 02_image5484
BA527
Figure 02_image5486
BA528
Figure 02_image5488
BA529
Figure 02_image5490
BA530
Figure 02_image5492
BA531
Figure 02_image5494
BA532
Figure 02_image5496
BA533
Figure 02_image5498
BA534
Figure 02_image5500
BA535
Figure 02_image5502
BA536
Figure 02_image5504
BA537
Figure 02_image5506
BA538
Figure 02_image5508
BA539
Figure 02_image5510
BA540
Figure 02_image5512
BA541
Figure 02_image5514
BA542
Figure 02_image5516
BA543
Figure 02_image5518
BA544
Figure 02_image5520
BA545
Figure 02_image5522
BA546
Figure 02_image5524
BA547
Figure 02_image5526
BA548
Figure 02_image5528
BA549
Figure 02_image5530
BA550
Figure 02_image5532
BA551
Figure 02_image5534
BA552
Figure 02_image5536
BA553
Figure 02_image5538
BA554
Figure 02_image5540
BA555
Figure 02_image5542
BA556
Figure 02_image5544
BA557
Figure 02_image5546
BA558
Figure 02_image5548
BA559
Figure 02_image5550
BA560
Figure 02_image5552
BA561
Figure 02_image5554
BA562
Figure 02_image5556
BA563
Figure 02_image5558
BA564
Figure 02_image5560
BA565
Figure 02_image5562
BA566
Figure 02_image5564
BA567
Figure 02_image5566
BA568
Figure 02_image5568
BA569
Figure 02_image5570
BA570
Figure 02_image5572
BA571
Figure 02_image5574
BA572
Figure 02_image5576
BA573
Figure 02_image5578
BA574
Figure 02_image5580
BA575
Figure 02_image5582
BA576
Figure 02_image5584
BA577
Figure 02_image5586
BA578
Figure 02_image5588
BA579
Figure 02_image5590
BA580
Figure 02_image5592
BA581
Figure 02_image5594
BA582
Figure 02_image5596
BA583
Figure 02_image5598
BA584
Figure 02_image5600
BA585
Figure 02_image5602
BA586
Figure 02_image5604
BA587
Figure 02_image5606
BA588
Figure 02_image5608
BA589
Figure 02_image5610
BA590
Figure 02_image5612
BA591
Figure 02_image5614
BA592
Figure 02_image5616
BA593
Figure 02_image5618
BA594
Figure 02_image5620
BA595
Figure 02_image5622
BA596
Figure 02_image5624
BA597
Figure 02_image5626
BA598
Figure 02_image5628
BA599
Figure 02_image5630
BA600
Figure 02_image5632
BA601
Figure 02_image5634
BA602
Figure 02_image5636
BA603
Figure 02_image5638
BA604
Figure 02_image5640
BA605
Figure 02_image5642
BA606
Figure 02_image5644
BA607
Figure 02_image5646
BA608
Figure 02_image5648
BA609
Figure 02_image5650
BA610
Figure 02_image5652
BA611
Figure 02_image5654
BA612
Figure 02_image5656
BA613
Figure 02_image5658
BA614
Figure 02_image5660
BA615
Figure 02_image5662
BA616
Figure 02_image5664
BA617
Figure 02_image5666
BA618
Figure 02_image5668
BA619
Figure 02_image5670
BA620
Figure 02_image5672
BA621
Figure 02_image5674
BA622
Figure 02_image5676
BA623
Figure 02_image5678
BA624
Figure 02_image5680
BA625
Figure 02_image5682
BA626
Figure 02_image5684
BA627
Figure 02_image5686
BA628
Figure 02_image5688
BA629
Figure 02_image5690
BA630
Figure 02_image5692
BA631
Figure 02_image5694
BA632
Figure 02_image5696
BA633
Figure 02_image5698
BA634
Figure 02_image5700
BA635
Figure 02_image5702
BA636
Figure 02_image5704
BA637
Figure 02_image5706
BA638
Figure 02_image5708
BA639
Figure 02_image5710
BA640
Figure 02_image5712
BA641
Figure 02_image5714
BA642
Figure 02_image5716
BA643
Figure 02_image5718
BA644
Figure 02_image5720
BA645
Figure 02_image5722
BA646
Figure 02_image5724
BA647
Figure 02_image5726
BA648
Figure 02_image5728
BA649
Figure 02_image5730
BA650
Figure 02_image5732
BA651
Figure 02_image5734
BA652
Figure 02_image5736
BA653
Figure 02_image5738
BA654
Figure 02_image5740
BA655
Figure 02_image5742
BA656
Figure 02_image5744
BA657
Figure 02_image5746
BA658
Figure 02_image5748
BA659
Figure 02_image5750
BA660
Figure 02_image5752
BA661
Figure 02_image5754
BA662
Figure 02_image5756
BA663
Figure 02_image5758
BA664
Figure 02_image5760
BA665
Figure 02_image5762
BA666
Figure 02_image5764
BA667
Figure 02_image5766
BA668
Figure 02_image5768
BA669
Figure 02_image5770
BA670
Figure 02_image5772
BA671
Figure 02_image5774
BA672
Figure 02_image5776
BA673
Figure 02_image5778
BA674
Figure 02_image5780
BA675
Figure 02_image5782
BA676
Figure 02_image5784
BA677
Figure 02_image5786
BA678
Figure 02_image5788
BA679
Figure 02_image5790
BA680
Figure 02_image5792
BA681
Figure 02_image5794
BA682
Figure 02_image5796
BA683
Figure 02_image5798
BA684
Figure 02_image5800
BA685
Figure 02_image5802
BA686
Figure 02_image5804
BA687
Figure 02_image5806
BA688
Figure 02_image5808
BA689
Figure 02_image5810
BA690
Figure 02_image5812
BA691
Figure 02_image5814
BA692
Figure 02_image5816
BA693
Figure 02_image5818
BA694
Figure 02_image5820
BA695
Figure 02_image5822
BA696
Figure 02_image5824
BA697
Figure 02_image5826
BA698
Figure 02_image5828
BA699
Figure 02_image5830
BA700
Figure 02_image5832
BA701
Figure 02_image5834
BA702
Figure 02_image5836
BA703
Figure 02_image5838
BA704
Figure 02_image5840
BA705
Figure 02_image5842
BA706
Figure 02_image5844
BA707
Figure 02_image5846
Figure 02_image5848
Figure 02_image5850
Figure 02_image5851
Figure 02_image5852
Figure 02_image5853
Figure 02_image5854
注意：一些化合物顯示具有扁平或楔形鍵。在一些情況下，已確定立體異構物之相對立體化學；在一些情況下，已確定絕對立體化學。在一些情況下，單一實例編號對應於立體異構物之混合物。本發明涵蓋上表之化合物之所有立體異構物。在特定實施例中，涵蓋上表之化合物之阻轉異構物。 將忽略括弧。 *實際上，此立體異構物之活性可歸因於在-NC(O)- C H(CH 3) 2-N(CH 3)-位置上存在少量具有(S)構形之立體異構物。
在一些實施例中，提供表B2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑係選自表B2或其醫藥學上可接受之鹽或阻轉異構物。 表 B2 ：本發明之某些化合物
實例編號 結構
BB1
Figure 02_image5855
BB2
Figure 02_image5857
BB3
Figure 02_image5859
BB4
Figure 02_image5861
BB5
Figure 02_image5863
BB6
Figure 02_image5865
BB7
Figure 02_image5867
BB11
Figure 02_image5869
BB12
Figure 02_image5871
BB13
Figure 02_image5873
BB18
Figure 02_image5875
BB21
Figure 02_image5877
BB22
Figure 02_image5879
BB25
Figure 02_image5881
BB27
Figure 02_image5883
BB28
Figure 02_image5885
BB29
Figure 02_image5887
BB30
Figure 02_image5889
BB32
Figure 02_image5891
BB34
Figure 02_image5893
BB38
Figure 02_image5895
BB47
Figure 02_image5897
BB64
Figure 02_image5899
BB65
Figure 02_image5901
BB66
Figure 02_image5903
BB70
Figure 02_image5905
BB73
Figure 02_image5907
BB74
Figure 02_image5909
BB75
Figure 02_image5911
BB76
Figure 02_image5913
BB77
Figure 02_image5915
BB81
Figure 02_image5917
BB83
Figure 02_image5919
BB85
Figure 02_image5921
BB86
Figure 02_image5923
BB87
Figure 02_image5925
BB88
Figure 02_image5927
BB89
Figure 02_image5929
BB90
Figure 02_image5931
BB91
Figure 02_image5933
BB96
Figure 02_image5935
BB97
Figure 02_image5937
BB102
Figure 02_image5939
BB103
Figure 02_image5941
BB104
Figure 02_image5943
BB106
Figure 02_image5945
BB107
Figure 02_image5947
BB109
Figure 02_image5949
BB111
Figure 02_image5951
BB112
Figure 02_image5953
BB113
Figure 02_image5955
BB115
Figure 02_image5957
BB116
Figure 02_image5959
BB117
Figure 02_image5961
BB118
Figure 02_image5963
BB119
Figure 02_image5965
BB120
Figure 02_image5967
BB121
Figure 02_image5968
BB122
Figure 02_image5969
BB123
Figure 02_image5971
BB124
Figure 02_image5973
BB126
Figure 02_image5975
BB127
Figure 02_image5977
BB128
Figure 02_image5979
BB129
Figure 02_image5981
BB130
Figure 02_image5983
BB131
Figure 02_image5985
BB132
Figure 02_image5987
BB139
Figure 02_image5989
BB140
Figure 02_image5991
BB141
Figure 02_image5993
BB142
Figure 02_image5995
BB143
Figure 02_image5997
BB144
Figure 02_image5999
BB145
Figure 02_image6001
BB146
Figure 02_image6003
BB147
Figure 02_image6005
BB148
Figure 02_image6007
BB149
Figure 02_image6009
BB150
Figure 02_image6011
BB161
Figure 02_image6013
BB162
Figure 02_image6015
BB163
Figure 02_image6017
BB164
Figure 02_image6019
BB165
Figure 02_image6021
BB167
Figure 02_image6023
BB168
Figure 02_image6025
BB169
Figure 02_image6027
BB170
Figure 02_image6029
BB171
Figure 02_image6031
BB172
Figure 02_image6033
BB173
Figure 02_image6035
BB174
Figure 02_image6037
  
BB175
Figure 02_image6039
BB176
Figure 02_image6041
BB177
Figure 02_image6043
BB178
Figure 02_image6045
BB179
Figure 02_image6047
BB180
Figure 02_image6049
BB181
Figure 02_image6051
BB182
Figure 02_image6053
BB183
Figure 02_image6055
BB184
Figure 02_image6057
BB185
Figure 02_image6059
BB186
Figure 02_image6061
BB187
Figure 02_image6063
BB188
Figure 02_image6065
BB189
Figure 02_image6067
BB190
Figure 02_image6069
BB191
Figure 02_image6071
BB192
Figure 02_image6073
BB194
Figure 02_image6075
BB195
Figure 02_image6077
BB196
Figure 02_image6079
BB197
Figure 02_image6081
BB198
Figure 02_image6083
BB199
Figure 02_image6085
BB200
Figure 02_image6087
BB201
Figure 02_image6089
BB202
Figure 02_image6091
BB203
Figure 02_image6093
BB204
Figure 02_image6095
BB205
Figure 02_image6097
BB206
Figure 02_image6099
BB207
Figure 02_image6101
BB208
Figure 02_image6103
BB209
Figure 02_image6105
BB210
Figure 02_image6107
BB211
Figure 02_image6109
BB212
Figure 02_image6111
BB213
Figure 02_image6113
BB214
Figure 02_image6115
BB215
Figure 02_image6117
BB216
Figure 02_image6119
BB217
Figure 02_image6121
BB218
Figure 02_image6123
BB219
Figure 02_image6125
BB220
Figure 02_image6127
BB221
Figure 02_image6129
BB222
Figure 02_image6131
BB223
Figure 02_image6133
BB224
Figure 02_image6135
BB225
Figure 02_image6137
BB226
Figure 02_image6139
BB227
Figure 02_image6141
BB228
Figure 02_image6143
BB229
Figure 02_image6145
BB230
Figure 02_image6147
BB231
Figure 02_image6149
BB232
Figure 02_image6151
BB233
Figure 02_image6153
BB234
Figure 02_image6155
BB235
Figure 02_image6157
BB236
Figure 02_image6159
BB237
Figure 02_image6161
BB238
Figure 02_image6163
BB239
Figure 02_image6165
BB240
Figure 02_image6167
BB241
Figure 02_image6169
BB242
Figure 02_image6171
BB243
Figure 02_image6173
BB244
Figure 02_image6175
BB245
Figure 02_image6177
BB246
Figure 02_image6179
BB247
Figure 02_image6181
BB248
Figure 02_image6183
BB249
Figure 02_image6185
BB250
Figure 02_image6187
BB251
Figure 02_image6189
BB252
Figure 02_image6191
BB253
Figure 02_image6193
BB254
Figure 02_image6195
BB255
Figure 02_image6197
BB256
Figure 02_image6199
BB257
Figure 02_image6201
BB258
Figure 02_image6203
BB259
Figure 02_image6205
BB260
Figure 02_image6207
BB261
Figure 02_image6209
BB262
Figure 02_image6211
BB263
Figure 02_image6213
BB264
Figure 02_image6215
BB265
Figure 02_image6217
BB266
Figure 02_image6219
BB267
Figure 02_image6221
BB268
Figure 02_image6223
BB269
Figure 02_image6225
BB270
Figure 02_image6227
BB271
Figure 02_image6229
BB272
Figure 02_image6231
BB273
Figure 02_image6233
BB274
Figure 02_image6235
BB275
Figure 02_image6237
BB276
Figure 02_image6239
BB277
Figure 02_image6241
BB278
Figure 02_image6243
BB279
Figure 02_image6245
BB280
Figure 02_image6247
BB282
Figure 02_image6249
BB283
Figure 02_image6251
BB284
Figure 02_image6253
  
BB285
Figure 02_image6255
BB286
Figure 02_image6257
BB287
Figure 02_image6259
BB288
Figure 02_image6261
BB289
Figure 02_image6263
BB290
Figure 02_image6265
BB291
Figure 02_image6267
BB292
Figure 02_image6269
BB293
Figure 02_image6271
BB294
Figure 02_image6273
BB295
Figure 02_image6275
BB296
Figure 02_image6277
BB297
Figure 02_image6279
BB298
Figure 02_image6281
BB299
Figure 02_image6283
BB300
Figure 02_image6285
  
BB301
Figure 02_image6287
BB302
Figure 02_image6289
BB303
Figure 02_image6291
BB304
Figure 02_image6291
BB305
Figure 02_image6293
BB306
Figure 02_image6295
BB307
Figure 02_image6297
BB308
Figure 02_image6299
BB309
Figure 02_image6301
BB310
Figure 02_image6303
BB311
Figure 02_image6305
BB312
Figure 02_image6307
BB313
Figure 02_image6309
BB314
Figure 02_image6311
BB315
Figure 02_image6313
BB316
Figure 02_image6315
BB317
Figure 02_image6317
BB318
Figure 02_image6319
BB319
Figure 02_image6321
BB320
Figure 02_image6323
BB321
Figure 02_image6325
BB322
Figure 02_image6327
BB323
Figure 02_image6329
BB324
Figure 02_image6331
BB325
Figure 02_image6333
BB326
Figure 02_image6335
BB327
Figure 02_image6337
BB328
Figure 02_image6339
BB329
Figure 02_image6341
BB330
Figure 02_image6343
BB331
Figure 02_image6345
BB332
Figure 02_image6347
BB333
Figure 02_image6349
BB334
Figure 02_image6351
BB335
Figure 02_image6353
BB336
Figure 02_image6355
BB337
Figure 02_image6357
BB338
Figure 02_image6359
BB339
Figure 02_image6361
BB340
Figure 02_image6363
BB341
Figure 02_image6365
BB342
Figure 02_image6367
BB343
Figure 02_image6369
BB344
Figure 02_image6371
BB345
Figure 02_image6373
BB346
Figure 02_image6375
BB347
Figure 02_image6377
BB348
Figure 02_image6379
BB349
Figure 02_image6381
BB350
Figure 02_image6383
BB351
Figure 02_image6385
BB352
Figure 02_image6387
BB353
Figure 02_image6389
BB354
Figure 02_image6391
BB355
Figure 02_image6393
BB356
Figure 02_image6395
BB357
Figure 02_image6397
BB358
Figure 02_image6399
BB359
Figure 02_image6401
BB360
Figure 02_image6403
BB361
Figure 02_image6405
BB362
Figure 02_image6407
BB363
Figure 02_image6409
BB364
Figure 02_image6411
BB365
Figure 02_image6413
BB366
Figure 02_image6415
BB367
Figure 02_image6417
BB368
Figure 02_image6419
BB369
Figure 02_image6421
BB370
Figure 02_image6423
BB371
Figure 02_image6425
BB372
Figure 02_image6426
BB373
Figure 02_image6428
BB374
Figure 02_image6430
BB375
Figure 02_image6432
BB376
Figure 02_image6434
BB377
Figure 02_image6436
BB378
Figure 02_image6438
BB379
Figure 02_image6440
BB380
Figure 02_image6442
BB381
Figure 02_image6444
BB382
Figure 02_image6446
BB383
Figure 02_image6448
BB384
Figure 02_image6450
BB385
Figure 02_image6452
BB386
Figure 02_image6454
BB387
Figure 02_image6456
BB388
Figure 02_image6458
BB389
Figure 02_image6460
BB390
Figure 02_image6462
BB391
Figure 02_image6464
BB392
Figure 02_image6466
BB393
Figure 02_image6468
BB394
Figure 02_image6470
BB395
Figure 02_image6472
BB396
Figure 02_image6474
BB397
Figure 02_image6476
BB398
Figure 02_image6478
BB399
Figure 02_image6480
BB400
Figure 02_image6482
BB401
Figure 02_image6484
BB402
Figure 02_image6486
BB403
Figure 02_image6488
BB404
Figure 02_image6490
BB405
Figure 02_image6492
BB406
Figure 02_image6494
BB407
Figure 02_image6496
BB408
Figure 02_image6498
BB409
Figure 02_image6500
BB410
Figure 02_image6502
BB411
Figure 02_image6504
  
BB412
Figure 02_image6506
BB413
Figure 02_image6508
BB414
Figure 02_image6510
BB415
Figure 02_image6512
BB416
Figure 02_image6514
BB417
Figure 02_image6516
BB418
Figure 02_image6518
BB419
Figure 02_image6520
BB420
Figure 02_image6522
BB421
Figure 02_image6524
BB422
Figure 02_image6526
BB423
Figure 02_image6528
BB424
Figure 02_image6530
BB425
Figure 02_image6532
注意：一些化合物顯示具有扁平或楔形鍵。在一些情況下，已確定立體異構物之相對立體化學；在一些情況下，已確定絕對立體化學。本發明涵蓋上表之化合物之所有立體異構物。在特定實施例中，涵蓋上表之化合物之阻轉異構物。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為或充當前藥，諸如就投與細胞或有需要之個體而言。
亦提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
表B1及表B2中所描述之化合物可由市售起始物質製造或使用已知有機、無機或酶促製程合成。
可用熟習有機合成技術者所熟知的許多方式來製備本發明之化合物。舉例而言，可使用以下方案中所描述之方法連同合成有機化學技術中已知的合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化方案來合成本發明之化合物。此等方法包括但不限於以下方案中所描述或如WO 2021/091982中所描述之彼等方法。 方案 B1.大環酯之一般合成
Figure 02_image6534
大環酯之一般合成概述於方案B1中。經適當取代之芳基-3-(5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇( 1)可以經保護之3-(5-溴-2-碘-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇及經適當取代之硼酸為起始物以三個步驟製備，包括鈀介導之偶聯、烷基化及去保護反應。
胺基-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯硼酸酯( 2)可以三個步驟製備，包括保護、銥催化劑介導之氧硼基化及與( S)-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯偶聯。
經適當取代之乙醯基吡咯啶-3-羰基-N-甲基-L-纈胺酸(或替代胺基酸衍生物( 4))可藉由使L-纈胺酸甲酯與經保護之( S)-吡咯啶-3-甲酸偶聯，繼而進行去保護、與含有經適當取代之邁克爾受體(Michael acceptor)之羧酸偶聯及水解步驟來製造。
最終大環酯可藉由以下來製造：在Pd催化劑存在下使胺基-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯-硼酸酯( 2)與芳基-3-(5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇( 1)偶聯，繼而進行水解及大環內酯化步驟以得到經適當保護之大環中間物( 5)。去保護且與經適當取代之中間物 4偶聯產生大環產物。可能需要額外的去保護及/或官能化步驟來產生最終化合物。 方案 B2.大環酯之替代一般合成
Figure 02_image6536
替代地，可如方案B2中所描述來製備大環酯。使經適當保護之溴吲哚基( 6)在Pd催化劑存在下與硼酸酯( 3)偶聯，繼而進行碘化、去保護及酯水解。隨後與( S)-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯偶聯繼而進行水解及大環內酯化可產生碘基中間物( 7)。在Pd催化劑存在下與經適當取代之硼酸酯偶聯並烷基化可產生經充分保護之大環( 5)。需要額外的去保護或官能化步驟來產生最終化合物。
另外，可使用以下實例中所描述或如WO 2021/091982中所描述之方法連同合成有機化學技術中已知的合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化方案來合成本揭示案化合物。此等方法包括但不限於以下實例中所描述之彼等方法。舉例而言，熟習此項技術者應能夠將式(BI)化合物之所要-B-L-W基團(其中B、L及W如本文中所定義)安裝至大環酯中，包括藉由使用本文中之實例部分中及WO2021/091982中所例示之方法。
本文中之表B1之化合物係使用本文中所揭示之方法製備，或使用本文中所揭示之方法與熟習此項技術者之知識的組合來製備。表B2之化合物可使用本文中所揭示之方法製備，或可使用本文中所揭示之方法與熟習此項技術者之知識的組合來製備。 方案 B3.大環酯之一般合成
Figure 02_image6538
大環酯之替代一般合成概述於方案B3中。經適當取代之吲哚基硼酸酯( 8)可以經保護之3-(5-溴-2-碘-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇及經適當取代之硼酸為起始物以四個步驟製備，包括鈀介導之偶聯、烷基化、去保護及鈀介導之氧硼基化反應。
胺基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯( 10)可經由使(S)-2-胺基-3-(4-溴噻唑)-2-基)丙酸( 9)與( S)-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯偶聯來製備。
最終大環酯可藉由以下來製造：在Pd催化劑存在下使胺基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯( 10)與經適當取代之吲哚基硼酸酯( 8)偶聯，繼而進行水解及大環內酯化步驟以產生經適當保護之大環中間物( 11)。去保護且與經適當取代之中間物 4偶聯可產生大環產物。可能需要額外的去保護或官能化步驟來產生最終化合物 13 或 14。 方案 B4.大環酯之一般合成
Figure 02_image6540
大環酯之替代一般合成概述於方案B4中。經適當取代之嗎啉或替代雜環中間物( 15)可經由鈀介導之偶聯與經適當保護之中間物 1偶聯。隨後酯水解且與哌唑酸酯(piperazoic ester)偶聯，得到中間物 16。
大環酯可藉由水解、去保護及大環化順序來製造。隨後去保護且與中間物 4(或類似物)偶聯，得到經適當取代之最終大環產物。可能需要額外的去保護或官能化步驟來產生最終化合物 17。 方案 B5.大環酯之一般合成
Figure 02_image6542
大環酯之替代一般合成概述於方案B5中。經適當取代之大環( 20)可以經適當保護之硼酸酯 18及溴吲哚中間物( 19)為起始物製備，包括鈀介導之偶聯、水解、與哌唑酸酯偶聯、水解、去保護及大環化步驟。隨後與經適當取代之經保護胺基酸偶聯，繼而進行鈀介導之偶聯，產生中間物 21。此時可能需要額外的去保護及衍生化步驟，包括烷基化。
最終大環酯可藉由使中間物( 22)與經適當取代之羧酸中間物( 23)偶聯來製造。可能需要額外的去保護或官能化步驟來產生最終化合物( 24)。
另外，可使用以下實例中及WO2021/091982中所描述之方法連同合成有機化學技術中已知的合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化方案來合成本揭示案化合物。此等方法包括但不限於以下實例中所描述之彼等方法。舉例而言，熟習此項技術者應能夠將式(BI)化合物之所要-B-L-W基團(其中B、L及W如本文中所定義)安裝至大環酯中，包括藉由使用WO2021/091982中所例示之方法。
在一些實施例中，RAS抑制劑為WO 2021/091967中所揭示之化合物。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為具有式CI之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image6544
式CI 其中虛線表示零、一、二、三或四個不相鄰的雙鍵； A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； B為-CH(R 9)-或＞C=CR 9R 9’(其中碳與-N(R 11)C(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； G為視情況經取代之C 1-C 4伸烷基、視情況經取代之C 1-C 4伸烯基、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基、-C(O)O- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、-C(O)NH- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基或3至8員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為包含碳化二亞胺、噁唑啉、噻唑啉、氯乙基脲、氯乙基硫脲、氯乙基胺基甲酸酯、氯乙基硫代胺基甲酸酯、氮雜環丙烷、三氟甲基酮、硼酸、硼酸酯、 N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、異EEDQ或其他EEDQ衍生物、環氧化物、噁唑鎓或烯糖(glycal)之交聯基團； X 1為視情況經取代之C 1-C 2伸烷基、NR、O或S(O) n； X 2為O或NH； X 3為N或CH； n為0、1或2； R為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2、S(O)R’、S(O) 2R’或S(O) 2N(R’) 2； 各R’獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 4烷基； Y 1為C、CH或N； Y 2、Y 3、Y 4及Y 7獨立地為C或N； Y 5為CH、CH 2或N； Y 6為C(O)、CH、CH 2或N； R 1為氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基，或 R 1及R 2與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 2為不存在、氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R 3為不存在，或 R 2及R 3與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 4為不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R 5為氫、視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基、氰基、羥基或C 1-C 4烷氧基、環丙基或環丁基； R 6為氫或甲基；R 7為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 6及R 7與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 8為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7及R 8與其所連接之碳原子組合形成C=CR 7’R 8’；C=N(OH)、C=N(O-C 1-C 3烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 7a及R 8a獨立地為氫、鹵基、視情況經取代之C 1-C 3烷基，或與其所連接之碳組合形成羰基； R 7’為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基；R 8’為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基、或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7’及R 8’與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 9為氫、F、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基，或 R 9及L與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 9’為氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基； R 10為氫、鹵基、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基； R 10a為氫或鹵基；且 R 11為氫或C 1-C 3烷基；且 R 34為氫或C 1-C 3烷基(例如甲基)。
在式CI及其子式之一些實施例中，R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基。
在式CI及其子式之一些實施例中，R 34為氫。
在式CI及其子式之一些實施例中，G為視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式CIa之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image6546
式CIa 其中虛線表示零、一、二、三或四個不相鄰的雙鍵； A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-N(R 11)C(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為包含碳化二亞胺、噁唑啉、噻唑啉、氯乙基脲、氯乙基硫脲、氯乙基胺基甲酸酯、氯乙基硫代胺基甲酸酯、氮雜環丙烷、三氟甲基酮、硼酸、硼酸酯、 N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、異EEDQ或其他EEDQ衍生物、環氧化物、噁唑鎓或烯糖之交聯基團； X 2為O或NH； X 3為N或CH； n為0、1或2； R為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2、S(O)R’、S(O) 2R’或S(O) 2N(R’) 2； 各R’獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 4烷基； Y 1為C、CH或N； Y 2、Y 3、Y 4及Y 7獨立地為C或N； Y 5及Y 6獨立地為CH或N； R 1為氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R 3為不存在，或 R 2及R 3與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 4為不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R 5為氫、視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基、氰基、羥基或C 1-C 4烷氧基、環丙基或環丁基； R 6為氫或甲基；R 7為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 6及R 7與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 8為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7及R 8與其所連接之碳原子組合形成C=CR 7’R 8’；C=N(OH)、C=N(O-C 1-C 3烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 7’為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基；R 8’為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基、或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7’及R 8’與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 10為氫、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基；且 R 11為氫或C 1-C 3烷基。
在式CI及其子式之一些實施例中，X 2為NH。在一些實施例中，X 3為CH。
在式CI及其子式之一些實施例中，R 11為氫。在一些實施例中，R 11為C 1-C 3烷基，諸如甲基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式CIb之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image6548
式CIb 其中虛線表示零、一、二、三或四個不相鄰的雙鍵； A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-NHC(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為包含碳化二亞胺、噁唑啉、噻唑啉、氯乙基脲、氯乙基硫脲、氯乙基胺基甲酸酯、氯乙基硫代胺基甲酸酯、氮雜環丙烷、三氟甲基酮、硼酸、硼酸酯、 N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、異EEDQ或其他EEDQ衍生物、環氧化物、噁唑鎓或烯糖之交聯基團； n為0、1或2； R為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2、S(O)R’、S(O) 2R’或S(O) 2N(R’) 2； 各R’獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 4烷基； Y 1為C、CH或N； Y 2、Y 3、Y 4及Y 7獨立地為C或N； Y 5及Y 6獨立地為CH或N； R 1為氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R 3為不存在，或 R 2及R 3與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 4為不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R 5為氫、視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基、氰基、羥基或C 1-C 4烷氧基、環丙基或環丁基； R 6為氫或甲基；R 7為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 6及R 7與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 8為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7及R 8與其所連接之碳原子組合形成C=CR 7’R 8’；C=N(OH)、C=N(O-C 1-C 3烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 7’為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基；R 8’為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基、或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7’及R 8’與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基；且 R 10為氫、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基。
在式CI及其子式之一些實施例中，X 1為視情況經取代之C 1-C 2伸烷基。在一些實施例中，X 1為亞甲基。
在式CI及其子式之一些實施例中，R 4為氫。
在式CI及其子式之一些實施例中，R 5為氫。在一些實施例中，R 5為視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基。在一些實施例中，R 5為甲基。
在式CI及其子式之一些實施例中，Y 4為C。
在式CI及其子式之一些實施例中，R 4為氫。
在式CI及其子式之一些實施例中，Y 5為CH。
在式CI及其子式之一些實施例中，Y 6為CH。
在式CI及其子式之一些實施例中，Y 1為C。
在式CI及其子式之一些實施例中，Y 2為C。
在式CI及其子式之一些實施例中，Y 3為N。
在式CI及其子式之一些實施例中，R 3為不存在。
在式CI及其子式之一些實施例中，Y 7為C。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式CIc之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image1747
式CIc 其中A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-NHC(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為包含碳化二亞胺、噁唑啉、噻唑啉、氯乙基脲、氯乙基硫脲、氯乙基胺基甲酸酯、氯乙基硫代胺基甲酸酯、氮雜環丙烷、三氟甲基酮、硼酸、硼酸酯、 N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、異EEDQ或其他EEDQ衍生物、環氧化物、噁唑鎓或烯糖之交聯基團； R 1為氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R 3為不存在，或 R 2及R 3與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 5為氫、視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基、氰基、羥基或C 1-C 4烷氧基、環丙基或環丁基； R 6為氫或甲基；R 7為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 6及R 7與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 8為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7及R 8與其所連接之碳原子組合形成C=CR 7’R 8’；C=N(OH)、C=N(O-C 1-C 3烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 7’為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基；R 8’為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基、或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7’及R 8’與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基；且 R 10為氫、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基。 在式CI及其子式之一些實施例中，R 6為氫。 在式CI及其子式之一些實施例中，R 2為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至6員雜環烷基。在一些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-C 6烷基，諸如乙基。
在式CI及其子式之一些實施例中，R 7為視情況經取代之C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 7為C 1-C 3烷基。
在式CI及其子式之一些實施例中，R 8為視情況經取代之C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 8為C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式CId之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image1749
式CId 其中A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-NHC(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為包含碳化二亞胺、噁唑啉、噻唑啉、氯乙基脲、氯乙基硫脲、氯乙基胺基甲酸酯、氯乙基硫代胺基甲酸酯、氮雜環丙烷、三氟甲基酮、硼酸、硼酸酯、 N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、異EEDQ或其他EEDQ衍生物、環氧化物、噁唑鎓或烯糖之交聯基團； R 1為氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為C 1-C 6烷基或3至6員環烷基； R 7為C 1-C 3烷基； R 8為C 1-C 3烷基；且 R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基。
在式CI及其子式之一些實施例中，R 1為5至10員雜芳基。在一些實施例中，R 1為視情況經取代之6員芳基或視情況經取代之6員雜芳基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式CIe之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image6552
式CIe 其中A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-NHC(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為包含碳化二亞胺、噁唑啉、噻唑啉、氯乙基脲、氯乙基硫脲、氯乙基胺基甲酸酯、氯乙基硫代胺基甲酸酯、氮雜環丙烷、三氟甲基酮、硼酸、硼酸酯、 N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、異EEDQ或其他EEDQ衍生物、環氧化物、噁唑鎓或烯糖之交聯基團； R 2為C 1-C 6烷基或3至6員環烷基； R 7為C 1-C 3烷基； R 8為C 1-C 3烷基；且 R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； X e為N或CH；且 R 12為視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之C 1-C 6雜烷基。
在式CI及其子式之一些實施例中，X e為N。在一些實施例中，X e為CH。
在式CI及其子式之一些實施例中，R 12為視情況經取代之C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，R 12為
Figure 02_image1777
、
Figure 02_image1779
或
Figure 02_image1781
。
在一些實施例中，R 12為
Figure 02_image1779
。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式CIf之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image1740
式CIf 其中虛線表示零、一、二、三或四個不相鄰的雙鍵； A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-N(R 11)C(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； G為視情況經取代之C 1-C 4伸烷基、視情況經取代之C 1-C 4伸烯基、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基、-C(O)O- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、-C(O)NH- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基或3至8員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為包含碳化二亞胺、噁唑啉、噻唑啉、氯乙基脲、氯乙基硫脲、氯乙基胺基甲酸酯、氯乙基硫代胺基甲酸酯、氮雜環丙烷、三氟甲基酮、硼酸、硼酸酯、 N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、異EEDQ或其他EEDQ衍生物、環氧化物、噁唑鎓或烯糖之交聯基團； X 1為視情況經取代之C 1-C 2伸烷基、NR、O或S(O) n； X 2為O或NH； X 3為N或CH； n為0、1或2； R為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2、S(O)R’、S(O) 2R’或S(O) 2N(R’) 2； 各R’獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 4烷基； Y 1為C、CH或N； Y 2、Y 3、Y 4及Y 7獨立地為C或N； Y 5及Y 6獨立地為CH或N； R 1為氰基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R 3為不存在，或 R 2及R 3與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 4為不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R 5為氫、視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基、氰基、羥基或C 1-C 4烷氧基、環丙基或環丁基； R 6為氫或甲基；R 7為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 6及R 7與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 8為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7及R 8與其所連接之碳原子組合形成C=CR 7’R 8’；C=N(OH)、C=N(O-C 1-C 3烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 7’為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基；R 8’為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基、或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7’及R 8’與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 10為氫、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基；且 R 11為氫或C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式CVI之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image6558
式CVI 其中虛線表示零、一、二、三或四個不相鄰的雙鍵； A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基(例如苯基或苯酚)、或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； B為-CH(R 9)-或＞C=CR 9R 9’(其中碳與-N(R 11)C(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； G為視情況經取代之C 1-C 4伸烷基、視情況經取代之C 1-C 4伸烯基、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基、-C(O)O- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、-C(O)NH- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基或3至8員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為包含碳化二亞胺、噁唑啉、噻唑啉、氯乙基脲、氯乙基硫脲、氯乙基胺基甲酸酯、氯乙基硫代胺基甲酸酯、氮雜環丙烷、三氟甲基酮、硼酸、硼酸酯、 N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、異EEDQ或其他EEDQ衍生物、環氧化物、噁唑鎓或烯糖之交聯基團； X 1為視情況經取代之C 1-C 2伸烷基、NR、O或S(O) n； X 2為O或NH； X 3為N或CH； n為0、1或2； R為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2、S(O)R’、S(O) 2R’或S(O) 2N(R’) 2； 各R’獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 4烷基； Y 1為C、CH或N； Y 2、Y 3、Y 4及Y 7獨立地為C或N； Y 5為CH、CH 2或N； Y 6為C(O)、CH、CH 2或N； R 2為不存在、氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R 3為不存在，或 R 2及R 3與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 4為不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R 5為氫、視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基、氰基、羥基或C 1-C 4烷氧基、環丙基或環丁基； R 6為氫或甲基；R 7為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 6及R 7與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 8為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7及R 8與其所連接之碳原子組合形成C=CR 7’R 8’；C=N(OH)、C=N(O-C 1-C 3烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 7a及R 8a獨立地為氫、鹵基、視情況經取代之C 1-C 3烷基，或與其所連接之碳組合形成羰基； R 7’為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基；R 8’為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基、或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7’及R 8’與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 9為氫、F、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基，或 R 9及L與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 9’為氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基； R 10為氫、鹵基、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基； R 10a為氫或鹵基； R 11為氫或C 1-C 3烷基； R 34為氫或C 1-C 3烷基；且 X e及X f獨立地為N或CH。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式CVIa之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image6560
式CVIa 其中A為視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基(例如苯基或苯酚)或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-NHC(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為包含碳化二亞胺、噁唑啉、噻唑啉、氯乙基脲、氯乙基硫脲、氯乙基胺基甲酸酯、氯乙基硫代胺基甲酸酯、氮雜環丙烷、三氟甲基酮、硼酸、硼酸酯、 N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、異EEDQ或其他EEDQ衍生物、環氧化物、噁唑鎓或烯糖之交聯基團； X 1為視情況經取代之C 1-C 2伸烷基、NR、O或S(O) n； X 2為O或NH； n為0、1或2； R為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2、S(O)R’、S(O) 2R’或S(O) 2N(R’) 2； 各R’獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 4烷基； R 2為C 1-C 6烷基或3至6員環烷基； R 7為C 1-C 3烷基； R 8為C 1-C 3烷基；且 R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； X e及X f獨立地為N或CH； R 11為氫或C 1-C 3烷基；且 R 21為氫或C 1-C 3烷基。
在式CI及其子式之一些實施例中，X e為N且X f為CH。在一些實施例中，X e為CH且X f為N。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式CVIb之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image6562
式CVIb 其中A為視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基(例如苯基或苯酚)或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B為-CH(R 9)- (其中碳與-NHC(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為包含碳化二亞胺、噁唑啉、噻唑啉、氯乙基脲、氯乙基硫脲、氯乙基胺基甲酸酯、氯乙基硫代胺基甲酸酯、氮雜環丙烷、三氟甲基酮、硼酸、硼酸酯、 N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、異EEDQ或其他EEDQ衍生物、環氧化物、噁唑鎓或烯糖之交聯基團； R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基；且 X e及X f獨立地為N或CH。
在式CI及其子式之一些實施例中，X e為N且X f為CH。在一些實施例中，X e為CH且X f為N。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑具有式CVII之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image6564
式CVII 其中虛線表示零、一、二、三或四個不相鄰的雙鍵； A為-N(H或CH 3)C(O)-(CH 2)- (其中胺基氮與-CH(R 10)-之碳原子結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； B為-CH(R 9)-或＞C=CR 9R 9’(其中碳與-N(R 11)C(O)-之羰基碳結合)、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或5至6員伸雜芳基； G為視情況經取代之C 1-C 4伸烷基、視情況經取代之C 1-C 4伸烯基、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基、-C(O)O- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、-C(O)NH- CH(R 6)- (其中 C與-C(R 7R 8)-結合)、視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基或3至8員伸雜芳基； L為不存在或連接基； W為包含碳化二亞胺、噁唑啉、噻唑啉、氯乙基脲、氯乙基硫脲、氯乙基胺基甲酸酯、氯乙基硫代胺基甲酸酯、氮雜環丙烷、三氟甲基酮、硼酸、硼酸酯、 N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、異EEDQ或其他EEDQ衍生物、環氧化物、噁唑鎓或烯糖之交聯基團； X 1為視情況經取代之C 1-C 2伸烷基、NR、O或S(O) n； X 2為O或NH； X 3為N或CH； n為0、1或2； R為氫、氰基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’) 2、S(O)R’、S(O) 2R’或S(O) 2N(R’) 2； 各R’獨立地為H或視情況經取代之C 1-C 4烷基； Y 1為C、CH或N； Y 2、Y 3、Y 4及Y 7獨立地為C或N； Y 5為CH、CH 2或N； Y 6為C(O)、CH、CH 2或N； R 1為
Figure 02_image6566
或
Figure 02_image6568
； R 2為不存在、氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R 3為不存在，或 R 2及R 3與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 4為不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R 5為氫、視情況經鹵素取代之C 1-C 4烷基、氰基、羥基或C 1-C 4烷氧基、環丙基或環丁基； R 6為氫或甲基；R 7為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基，或 R 6及R 7與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 8為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7及R 8與其所連接之碳原子組合形成C=CR 7’R 8’；C=N(OH)、C=N(O-C 1-C 3烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 7a及R 8a獨立地為氫、鹵基、視情況經取代之C 1-C 3烷基，或與其所連接之碳組合形成羰基； R 7’為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-C 3烷基；R 8’為氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基、或視情況經取代之6至10員芳基，或 R 7’及R 8’與其所連接之碳原子組合形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R 9為氫、F、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基，或 R 9及L與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R 9’為氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基； R 10為氫、鹵基、羥基、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基； R 10a為氫或鹵基； R 11為氫或C 1-C 3烷基；且 R 34為氫或C 1-C 3烷基(例如甲基)。
在式CI及其子式之一些實施例中，A為視情況經取代之6員伸芳基。在一些實施例中，A具有以下結構：
Figure 02_image1795
其中R 13為氫、羥基、胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，R 13為氫。在一些實施例中，R 13為羥基。
在式CI及其子式之一些實施例中，B為-CHR 9-。在一些實施例中，R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之3至6員環烷基。
在一些實施例中，R 9為：
Figure 02_image1808
、
Figure 02_image1810
或
Figure 02_image1818
。
在一些實施例中，R 9為：
Figure 02_image1808
。
在一些實施例中，R 9為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基。
在式CI及其子式之一些實施例中，B為視情況經取代之6員伸芳基。
在一些實施例中，B為6員伸芳基。
在一些實施例中，B為：
Figure 02_image1821
。
在式CI及其子式之一些實施例中，R 7為甲基。
在式CI及其子式之一些實施例中，R 8為甲基。
在式CI及其子式之一些實施例中，R 34為氫。
在式CI及其子式之一些實施例中，連接基為式CII之結構： A 1-(B 1) f-(C 1) g-(B 2) h-(D 1)-(B 3) i-(C 2) j-(B 4) k-A 2式CII 其中A 1為介於連接基與B之間的鍵；A 2為介於W與連接基之間的鍵；B 1、B 2、B 3及B 4各自獨立地選自視情況經取代之C 1-C 2伸烷基、視情況經取代之C 1-C 3伸雜烷基、O、S及NR N；R N為氫、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 4炔基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之C 1-C 7雜烷基；C 1及C 2各自獨立地選自羰基、硫代羰基、磺醯基或磷醯基；f、g、h、i、j及k各自獨立地為0或1；且D 1為視情況經取代之C 1-C 10伸烷基、視情況經取代之C 2-C 10伸烯基、視情況經取代之C 2-C 10伸炔基、視情況經取代之3至14員伸雜環烷基、視情況經取代之5至10員伸雜芳基、視情況經取代之3至8員伸環烷基、視情況經取代之6至10員伸芳基、視情況經取代之C 2-C 10伸聚乙二醇基、或視情況經取代之C 1-C 10伸雜烷基，或連接A 1-(B 1) f-(C 1) g-(B 2) h-與-(B 3) i-(C 2) j-(B 4) k-A 2之化學鍵。
在式CI及其子式之一些實施例中，連接基為非環形的。
在式CI及其子式之一些實施例中，連接基具有式CIIa之結構：
Figure 02_image1823
式CIIa 其中X a為不存在或N； R 14為不存在、氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 L 2為不存在、-SO 2-、視情況經取代之C 1-C 4伸烷基或視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基，其中X a、R 14或L 2中有至少一者存在。在一些實施例中，連接基具有以下結構：
Figure 02_image6576
、
Figure 02_image6578
、
Figure 02_image6580
、
Figure 02_image6582
、
Figure 02_image6584
、
Figure 02_image6586
、
Figure 02_image6588
、
Figure 02_image6590
、
Figure 02_image6592
、
Figure 02_image6594
、
Figure 02_image6596
、
Figure 02_image6598
、
Figure 02_image6600
、
Figure 02_image6602
或
Figure 02_image6604
。
在式CI及其子式之一些實施例中，連接基為或包含環狀基團。
在一些實施例中，連接基具有式CIIb之結構：
Figure 02_image4271
式CIIb 其中o為0或1； R 15為氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基； Cy為視情況經取代之3至8員伸環烷基、視情況經取代之3至8員伸雜環烷基、視情況經取代之6-10員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基；且 L 3為不存在、-SO 2-、視情況經取代之C 1-C 4伸烷基或視情況經取代之C 1-C 4伸雜烷基。
在一些實施例中，連接基具有以下結構：
Figure 02_image6607
、
Figure 02_image6609
、
Figure 02_image6611
、
Figure 02_image6613
、
Figure 02_image6615
、
Figure 02_image6617
、
Figure 02_image6619
、
Figure 02_image6621
、
Figure 02_image6623
、
Figure 02_image6625
、
Figure 02_image6627
、
Figure 02_image6629
、
Figure 02_image6631
、
Figure 02_image6633
、
Figure 02_image6635
、
Figure 02_image6637
、
Figure 02_image6639
、
Figure 02_image6641
、
Figure 02_image6643
、
Figure 02_image6645
、
Figure 02_image6647
、
Figure 02_image6649
、
Figure 02_image6651
、
Figure 02_image6653
、
Figure 02_image6655
、
Figure 02_image6657
、
Figure 02_image6659
、
Figure 02_image6661
、
Figure 02_image6663
、
Figure 02_image6665
、
Figure 02_image6667
、
Figure 02_image6669
、
Figure 02_image6671
、
Figure 02_image6673
、
Figure 02_image6675
、
Figure 02_image6677
、
Figure 02_image6679
、
Figure 02_image6681
、
Figure 02_image6683
、
Figure 02_image6685
、
Figure 02_image6687
、
Figure 02_image6689
、
Figure 02_image6691
、
Figure 02_image6693
、
Figure 02_image6695
、
Figure 02_image6697
、
Figure 02_image6699
、
Figure 02_image6701
、
Figure 02_image6703
、
Figure 02_image6705
、
Figure 02_image6707
、
Figure 02_image6709
、
Figure 02_image6711
、
Figure 02_image6713
、
Figure 02_image6715
、
Figure 02_image6717
、
Figure 02_image6719
、
Figure 02_image6721
、
Figure 02_image6723
、
Figure 02_image6725
、
Figure 02_image6727
、
Figure 02_image6729
、
Figure 02_image6731
、
Figure 02_image6733
、
Figure 02_image6735
或
Figure 02_image6737
。
在一些實施例中，式CII之連接基係選自由以下組成之群：
Figure 02_image6739
、
Figure 02_image6741
及
Figure 02_image6743
。
在式CI及其子式之一些實施例中，R 4為氫。
在式CI及其子式之一些實施例中，W包含碳化二亞胺。
在一些實施例中，W具有式CIIIa之結構：
Figure 02_image6745
式CIIIa 其中R 14為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、視情況經取代之3至14員雜環烷基或視情況經取代之5至10員雜芳基。
在一些實施例中，W具有以下結構：
Figure 02_image6747
、
Figure 02_image6749
、
Figure 02_image6751
、
Figure 02_image6753
、
Figure 02_image6755
、
Figure 02_image6757
、
Figure 02_image6759
、
Figure 02_image6761
、
Figure 02_image6763
、
Figure 02_image6765
、
Figure 02_image6767
、
Figure 02_image6769
、
Figure 02_image6771
、
Figure 02_image6773
、
Figure 02_image6775
、
Figure 02_image6777
、
Figure 02_image6779
、
Figure 02_image6781
、
Figure 02_image6783
、
Figure 02_image6785
、
Figure 02_image6787
、
Figure 02_image6789
、
Figure 02_image6791
、
Figure 02_image6793
、
Figure 02_image6795
、
Figure 02_image6797
、
Figure 02_image6799
、
Figure 02_image6801
、
Figure 02_image6803
、
Figure 02_image6805
、
Figure 02_image6807
、
Figure 02_image6809
、
Figure 02_image6811
、
Figure 02_image6813
、
Figure 02_image6815
、
Figure 02_image6817
、
Figure 02_image6819
、
Figure 02_image6821
或
Figure 02_image6823
。
在式CI及其子式之一些實施例中，W包含噁唑啉或噻唑啉。在一些實施例中，W具有式CIIIb之結構：
Figure 02_image6825
式CIIIb 其中X 1為O或S； X 2為不存在或NR 19； R 15、R 16、R 17及R 18獨立地為氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 R 19為氫、C(O)(視情況經取代之C 1-C 6烷基)、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之6至10員芳基、視情況經取代之3至14員雜環烷基或視情況經取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，W為
Figure 02_image6827
。
在式CI及其子式之一些實施例中，W包含氯乙基脲、氯乙基硫脲、氯乙基胺基甲酸酯或氯乙基硫代胺基甲酸酯。在一些實施例中，W具有式CIIIc之結構：
Figure 02_image6829
式CIIIc 其中X 3為O或S； X 4為O、S、NR 26； R 21、R 22、R 23、R 24及R 26獨立地為氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 R 25為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之6至10員芳基、視情況經取代之3至14員雜環烷基或視情況經取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，W為
Figure 02_image6831
。
在式CI及其子式之一些實施例中，W包含氮雜環丙烷。在一些實施例中，W具有式CIIId1、式CIIId2、式CIIId3或式CIIId4之結構：
Figure 02_image6833
Figure 02_image6835
Figure 02_image6837
Figure 02_image6839
式CIIId1            式CIIId2          式CIIId3              式CIIId4 其中X 5為不存在或NR 30； Y為不存在或C(O)、C(S)、S(O)、SO 2或視情況經取代之C 1-C 3伸烷基； R 27為氫、-C(O)R 32、-C(O)OR 32、-SOR 33、-SO 2R 33、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之6至10員芳基、視情況經取代之3至14員雜環烷基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 28及R 29獨立地為氫、CN、C(O)R 31、CO 2R 31、C(O)R 31R 31視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、視情況經取代之3至14員雜環烷基或視情況經取代之5至10員雜芳基； 各R 31獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之6至10員芳基、視情況經取代之3至14員雜環烷基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 30為氫或視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 R 32及R 33獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之6至10員芳基、視情況經取代之3至14員雜環烷基或視情況經取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，W為：
Figure 02_image6841
、
Figure 02_image6843
、
Figure 02_image6845
、
Figure 02_image6847
、
Figure 02_image6849
、
Figure 02_image6851
、
Figure 02_image6853
、
Figure 02_image6855
、
Figure 02_image6857
、
Figure 02_image6859
、
Figure 02_image6861
、
Figure 02_image6863
、
Figure 02_image6865
、
Figure 02_image6867
、
Figure 02_image6869
、
Figure 02_image6871
、
Figure 02_image6873
、
Figure 02_image6875
、
Figure 02_image6877
、
Figure 02_image6879
、
Figure 02_image6881
、
Figure 02_image6883
、
Figure 02_image6885
、
Figure 02_image6887
、
Figure 02_image6889
、
Figure 02_image6891
、
Figure 02_image6893
、
Figure 02_image6895
、
Figure 02_image6897
、
Figure 02_image6899
、
Figure 02_image6901
、
Figure 02_image6903
、
Figure 02_image6905
、
Figure 02_image6907
、
Figure 02_image6909
、
Figure 02_image6911
、
Figure 02_image6913
、
Figure 02_image6915
、
Figure 02_image6917
、
Figure 02_image6919
、
Figure 02_image6921
、
Figure 02_image6923
、
Figure 02_image6925
、
Figure 02_image6927
、
Figure 02_image6929
、
Figure 02_image6931
、
Figure 02_image6933
、
Figure 02_image6935
或
Figure 02_image6937
。
在式CI及其子式之一些實施例中，W包含環氧化物。在一些實施例中，W為
Figure 02_image6939
、
Figure 02_image6941
、
Figure 02_image6943
或
Figure 02_image6945
。
在式CI及其子式之一些實施例中，W為與作為Ras結合部分之有機部分結合的交聯基團，亦即，RBM-W，其中在RBM-W化合物與Ras蛋白接觸後，RBM-W結合至Ras蛋白以形成結合物。舉例而言，RBM-W化合物之W部分可與Ras蛋白之胺基酸結合(例如交聯)，以形成結合物。在一些實施例中，Ras結合部分為K-Ras結合部分。在一些實施例中，K-Ras結合部分結合至K-Ras蛋白之K-Ras Switch-II結合袋之殘基。在一些實施例中，Ras結合部分為結合至H-Ras蛋白之H-Ras Switch-II結合袋之殘基的H-Ras結合部分。在一些實施例中，Ras結合部分為結合至N-Ras蛋白之N-Ras Switch-II結合袋之殘基的N-Ras結合部分。RBM-W化合物之W可包含本文中所描述之任何W。Ras結合部分通常具有低於1200 Da之分子量。關於Ras蛋白結構域之描述，參見例如Johnson等人, 292:12981-12993 (2017)，該文獻係以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑係選自表C1或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑係選自表C1或其醫藥學上可接受之鹽或阻轉異構物。 表 C1 ：本發明之某些化合物
實例編號 結構
C1
Figure 02_image6947
C2
Figure 02_image6949
C3
Figure 02_image6951
C4
Figure 02_image6953
C5
Figure 02_image6955
C6
Figure 02_image6957
C7
Figure 02_image6959
C8
Figure 02_image6961
C9
Figure 02_image6963
C10
Figure 02_image6965
C11
Figure 02_image6967
C12
Figure 02_image6969
C13
Figure 02_image6971
C14
Figure 02_image6973
C15 A 及 B
Figure 02_image6975
C16 A 及 B
Figure 02_image6977
C17 A 及 B
Figure 02_image6979
C18 A 及 B
Figure 02_image6981
C19 A 及 B
Figure 02_image6983
C20 A 及 B
Figure 02_image6985
C21 A 及 B
Figure 02_image6987
C22 A 及 B
Figure 02_image6989
C23 A 及 B
Figure 02_image6991
C24 A 及 B
Figure 02_image6993
C25
Figure 02_image6995
C26
Figure 02_image6997
C27
Figure 02_image6999
C28
Figure 02_image7001
C29
Figure 02_image7003
C30
Figure 02_image7005
C31
Figure 02_image7007
C32 A 及 B
Figure 02_image7009
C33
Figure 02_image7009
C34
Figure 02_image7012
C35
Figure 02_image7014
C36
Figure 02_image7016
C37
Figure 02_image7018
C38
Figure 02_image7020
C39
Figure 02_image7022
C40
Figure 02_image7024
C41
Figure 02_image7026
C42A
Figure 02_image7028
C42B
Figure 02_image7030
C43A
Figure 02_image7032
C43B
Figure 02_image7034
C44
Figure 02_image7036
C45
Figure 02_image7038
C46
Figure 02_image7040
C47 A 及 B
Figure 02_image7042
C48
Figure 02_image7044
C49
Figure 02_image7046
C50
Figure 02_image7048
C51
Figure 02_image7050
C52
Figure 02_image7052
C53
Figure 02_image7054
C54
Figure 02_image7056
C55
Figure 02_image7058
C56*
Figure 02_image7060
C57*
Figure 02_image7062
C58
Figure 02_image7064
C59
Figure 02_image7066
C60
Figure 02_image7068
C61 A 及 B
Figure 02_image7070
C62 A 及 B
Figure 02_image7072
C63
Figure 02_image7074
C64 A 及 B
Figure 02_image7076
C65 A 及 B
Figure 02_image7078
C66
Figure 02_image7080
C67
Figure 02_image7082
C68 A 及 B
Figure 02_image7084
C69 A 及 B
Figure 02_image7086
C70 A 及 B
Figure 02_image7088
C71 A 及 B
Figure 02_image7090
C72 A 及 B
Figure 02_image7092
C73
Figure 02_image7094
C74
Figure 02_image7096
C75
Figure 02_image7098
C76
Figure 02_image7100
C77
Figure 02_image7102
C78
Figure 02_image7104
C79 A 及 B
Figure 02_image7106
C80
Figure 02_image7108
C81
Figure 02_image7110
C82 A 及 B
Figure 02_image7112
C83
Figure 02_image7114
C84
Figure 02_image7116
C85
Figure 02_image7118
C86
Figure 02_image7120
C87
Figure 02_image7122
C88
Figure 02_image7124
C89
Figure 02_image7126
C90
Figure 02_image7128
C91*
Figure 02_image7130
C92*
Figure 02_image7132
C93
Figure 02_image7134
C94
Figure 02_image7136
C95
Figure 02_image7138
C96
Figure 02_image7140
C97
Figure 02_image7142
C98
Figure 02_image7144
C99
Figure 02_image7146
C100
Figure 02_image7148
C101
Figure 02_image7150
C102
Figure 02_image7152
C103
Figure 02_image7154
C104
Figure 02_image7156
C105
Figure 02_image7158
C106
Figure 02_image7160
C107
Figure 02_image7162
C108*
Figure 02_image7164
C109
Figure 02_image7166
C110
Figure 02_image7168
C111
Figure 02_image7170
C112
Figure 02_image7172
C113
Figure 02_image7174
C114
Figure 02_image7176
C115
Figure 02_image7178
C116
Figure 02_image7180
C117*
Figure 02_image7182
C118*
Figure 02_image7184
C119*
Figure 02_image7186
C120
Figure 02_image7188
C121
Figure 02_image7190
C122
Figure 02_image7192
C123
Figure 02_image7194
C124
Figure 02_image7196
C125
Figure 02_image7198
C126
Figure 02_image7200
C127
Figure 02_image7202
C128
Figure 02_image7204
C129
Figure 02_image7206
C130
Figure 02_image7208
C131
Figure 02_image7210
C132
Figure 02_image7212
C133
Figure 02_image7214
C134
Figure 02_image7216
C135
Figure 02_image7218
C136
Figure 02_image7220
C137
Figure 02_image7222
C138
Figure 02_image7224
C139
Figure 02_image7226
C140
Figure 02_image7228
C141
Figure 02_image7230
C142
Figure 02_image7232
C143
Figure 02_image7234
C144
Figure 02_image7236
C145
Figure 02_image7238
C146
Figure 02_image7240
C147
Figure 02_image7242
C148
Figure 02_image7244
C149
Figure 02_image7246
C150
Figure 02_image7248
C151
Figure 02_image7250
C152
Figure 02_image7252
C153
Figure 02_image7254
C154
Figure 02_image7256
C155
Figure 02_image7258
C156
Figure 02_image7260
C157
Figure 02_image7262
C158
Figure 02_image7264
C159
Figure 02_image7266
C160
Figure 02_image7268
C161
Figure 02_image7270
C162
Figure 02_image7272
C163
Figure 02_image7274
C164
Figure 02_image7276
C165
Figure 02_image7278
C166
Figure 02_image7280
C167
Figure 02_image7282
C168
Figure 02_image7284
C169
Figure 02_image7286
C170
Figure 02_image7288
C171
Figure 02_image7290
C172
Figure 02_image7292
C173
Figure 02_image7294
C174
Figure 02_image7296
C175
Figure 02_image7298
C176
Figure 02_image7300
C177
Figure 02_image7302
C178
Figure 02_image7304
C179
Figure 02_image7306
C180
Figure 02_image7308
C181
Figure 02_image7310
C182
Figure 02_image7312
C183
Figure 02_image7314
C184
Figure 02_image7316
C185
Figure 02_image7318
C186
Figure 02_image7320
C187
Figure 02_image7322
C188
Figure 02_image7324
C189
Figure 02_image7326
C190
Figure 02_image7328
C191
Figure 02_image7330
C192
Figure 02_image7332
C193
Figure 02_image7334
C194
Figure 02_image7336
C195
Figure 02_image7338
C196
Figure 02_image7340
C197
Figure 02_image7342
C198
Figure 02_image7344
C199
Figure 02_image7346
C200
Figure 02_image7348
C201
Figure 02_image7350
C202
Figure 02_image7352
C203
Figure 02_image7354
C204
Figure 02_image7356
C205
Figure 02_image7358
C206
Figure 02_image7360
C207
Figure 02_image7362
C208
Figure 02_image7364
C209
Figure 02_image7366
C210
Figure 02_image7368
C211
Figure 02_image7370
C212
Figure 02_image7372
C213
Figure 02_image7374
C214
Figure 02_image7376
C215
Figure 02_image7378
C216
Figure 02_image7380
C217
Figure 02_image7382
C218
Figure 02_image7384
C219
Figure 02_image7386
C220
Figure 02_image7388
C221
Figure 02_image7390
C222
Figure 02_image7392
C223
Figure 02_image7394
C224
Figure 02_image7396
C225
Figure 02_image7398
C226
Figure 02_image7400
C227
Figure 02_image7402
C228
Figure 02_image7404
C229
Figure 02_image7406
C230
Figure 02_image7408
C231
Figure 02_image7410
C232
Figure 02_image7412
C233
Figure 02_image7414
C234
Figure 02_image7416
C235
Figure 02_image7418
C236
Figure 02_image7420
C237
Figure 02_image7422
C238
Figure 02_image7424
C239
Figure 02_image7426
C240
Figure 02_image7428
C241
Figure 02_image7430
C242
Figure 02_image7432
C243
Figure 02_image7434
C244
Figure 02_image7436
C245
Figure 02_image7438
C246
Figure 02_image7440
C247
Figure 02_image7442
C248
Figure 02_image7444
C249
Figure 02_image7446
C250
Figure 02_image7448
C251
Figure 02_image7450
C252
Figure 02_image7452
C253
Figure 02_image7454
C254
Figure 02_image7456
C255
Figure 02_image7458
C256
Figure 02_image7460
C257
Figure 02_image7462
C258*
Figure 02_image7464
C259*
Figure 02_image7466
C260*
Figure 02_image7468
C261*
Figure 02_image7470
C262
Figure 02_image7472
C263
Figure 02_image7474
C264
Figure 02_image7476
C265
Figure 02_image7478
C266
Figure 02_image7480
C267
Figure 02_image7482
C268
Figure 02_image7484
C269
Figure 02_image7486
C270
Figure 02_image7488
C271
Figure 02_image7490
C272
Figure 02_image7492
C273
Figure 02_image7494
C274
Figure 02_image7496
C275
Figure 02_image7498
C276
Figure 02_image7500
C277
Figure 02_image7502
C278
Figure 02_image7504
C279
Figure 02_image7506
C280
Figure 02_image7508
C281*
Figure 02_image7510
C282*
Figure 02_image7512
C283*
Figure 02_image7514
C284*
Figure 02_image7516
C285
Figure 02_image7518
C286
Figure 02_image7520
C287
Figure 02_image7522
C288
Figure 02_image7524
C289
Figure 02_image7526
C290
Figure 02_image7528
C291
Figure 02_image7530
C292
Figure 02_image7532
C293
Figure 02_image7534
C294
Figure 02_image7536
C295
Figure 02_image7538
C296
Figure 02_image7540
C297
Figure 02_image7542
C298
Figure 02_image7544
C299
Figure 02_image7546
C300
Figure 02_image7548
C301
Figure 02_image7550
C302
Figure 02_image7552
C303
Figure 02_image7554
C304
Figure 02_image7556
C305
Figure 02_image7558
C306
Figure 02_image7560
C307
Figure 02_image7562
C308*
Figure 02_image7564
C309
Figure 02_image7566
C310
Figure 02_image7568
C311
Figure 02_image7570
C312
Figure 02_image7572
C313
Figure 02_image7574
C314*
Figure 02_image7576
C315*
Figure 02_image7578
C316*
Figure 02_image7580
C317
Figure 02_image7582
C318
Figure 02_image7584
C319
Figure 02_image7586
C320
Figure 02_image7588
C321
Figure 02_image7590
C322*
Figure 02_image7592
C323*
Figure 02_image7594
C324
Figure 02_image7596
C325
Figure 02_image7598
C326
Figure 02_image7600
C327
Figure 02_image7602
C328
Figure 02_image7604
C329
Figure 02_image7606
C330
Figure 02_image7608
C331
Figure 02_image7610
C332
Figure 02_image7612
* 假定氮雜環丙烷碳之立體化學。 注意：一些化合物顯示具有扁平或楔形鍵。在一些情況下，已確定立體異構物之相對立體化學；在一些情況下，已確定絕對立體化學。在一些情況下，單一實例編號對應於立體異構物之混合物。本發明涵蓋上表之化合物之所有立體異構物。在特定實施例中，涵蓋上表之化合物之阻轉異構物。
在一些實施例中，提供表C2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑係選自表C2或其醫藥學上可接受之鹽或阻轉異構物。 表 C2 ：本發明之某些化合物
實例編號 結構
CB5
Figure 02_image7614
CB6
Figure 02_image7616
CB8
Figure 02_image7618
CB9
Figure 02_image7620
CB16
Figure 02_image7622
CB19
Figure 02_image7624
CB29
Figure 02_image7626
CB30
Figure 02_image7628
CB31
Figure 02_image7630
CB32
Figure 02_image7632
CB35
Figure 02_image7634
CB36
Figure 02_image7636
CB37
Figure 02_image7638
CB38
Figure 02_image7640
CB40
Figure 02_image7642
CB41
Figure 02_image7644
CB42
Figure 02_image7646
CB43
Figure 02_image7648
CB44
Figure 02_image7650
CB46
Figure 02_image7652
CB48
Figure 02_image7654
CB51
Figure 02_image7656
CB53
Figure 02_image7658
CB54
Figure 02_image7660
CB55
Figure 02_image7662
CB56
Figure 02_image7664
CB57
Figure 02_image7666
CB58
Figure 02_image7668
CB59
Figure 02_image7670
CB60
Figure 02_image7672
CB61
Figure 02_image7674
CB62
Figure 02_image7676
CB63
Figure 02_image7678
CB73
Figure 02_image7680
CB74
Figure 02_image7682
CB76
Figure 02_image7684
CB78
Figure 02_image7686
CB79
Figure 02_image7688
CB80
Figure 02_image7690
CB83
Figure 02_image7692
CB84
Figure 02_image7694
CB87
Figure 02_image7696
CB88
Figure 02_image7698
CB91
Figure 02_image7700
CB92
Figure 02_image7702
CB97
Figure 02_image7704
CB98
Figure 02_image7706
CB101
Figure 02_image7708
CB108
Figure 02_image7710
CB109
Figure 02_image7712
CB113
Figure 02_image7714
CB116
Figure 02_image7716
CB117
Figure 02_image7718
CB118
Figure 02_image7720
CB119
Figure 02_image7722
CB120
Figure 02_image7724
CB122
Figure 02_image7726
CB123
Figure 02_image7728
注意：一些化合物顯示具有扁平或楔形鍵。在一些情況下，已確定立體異構物之相對立體化學；在一些情況下，已確定絕對立體化學。本發明涵蓋上表之化合物之所有立體異構物。在特定實施例中，涵蓋上表之化合物之阻轉異構物。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為或充當前藥，諸如就投與細胞或有需要之個體而言。
亦提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
本文中所描述之化合物可由市售起始物質製造或使用已知有機、無機或酶促製程合成。
可用熟習有機合成技術者所熟知的許多方式來製備本發明之化合物。舉例而言，可使用以下方案中所描述之方法連同合成有機化學技術中已知的合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化方案來合成本發明之化合物。此等方法包括但不限於以下方案中及WO 2021/091967中所描述之彼等方法。
本文中之表C1之化合物係使用本文中所揭示之方法製備，或使用本文中所揭示之方法與熟習此項技術者之知識的組合來製備。表C2之化合物可使用本文中所揭示之方法製備，或可使用本文中所揭示之方法與熟習此項技術者之知識的組合來製備。 方案 C1.大環酯之一般合成
Figure 02_image7730
大環酯之一般合成概述於方案C1中。經適當取代之芳基-3-(5-溴-1-乙基-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇( 1)可以經保護之3-(5-溴-2-碘-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇及經適當取代之硼酸為起始物以三個步驟製備，包括鈀介導之偶聯、烷基化及去保護反應。
胺基-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯硼酸酯( 2)可以三個步驟製備，包括保護、銥催化劑介導之氧硼基化及與( S)-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯偶聯。
最終大環酯可藉由以下來製造：在Pd催化劑存在下使胺基-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯-硼酸酯( 2)與芳基-3-(5-溴-1-乙基-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇( 1)偶聯，繼而進行水解及大環內酯化步驟以產生經適當保護之大環中間物( 4)。需要額外的去保護或官能化步驟來產生最終化合物。舉例而言，熟習此項技術者應能夠將式(CI)化合物之所要-B-L-W基團(其中B、L及W如本文中所定義)安裝至大環酯中，包括藉由使用以下某些方案中及本文中之實例部分中所例示之方法。 方案 C2.大環酯之替代一般合成
Figure 02_image7732
替代地，可如方案C2中所描述來製備大環酯。經適當保護之溴吲哚基( 5)可在Pd催化劑存在下與硼酸酯( 3)偶聯，繼而進行碘化、去保護及酯水解。隨後與( S)-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯偶聯，繼而進行水解及大環內酯化，可產生碘基中間物( 6)。在Pd催化劑存在下與經適當取代之硼酸酯偶聯可產生經充分保護之大環( 4)。需要額外的去保護或官能化步驟來產生最終化合物。舉例而言，熟習此項技術者應能夠將式(CI)化合物之所要-B-L-W基團(其中B、L及W如本文中所定義)安裝至大環酯中，包括藉由使用以下某些方案中及本文中之實例部分中所例示之方法。 方案 C3.含氮雜環丙烷之大環之一般合成
Figure 02_image7734
如方案C3中所示，此類型化合物可藉由使適當之胺( 1)與含氮雜環丙烷之羧酸( 2)在標準醯胺偶聯試劑存在下反應，繼而脫去氮雜環丙烷保護(若R 1為保護基)且在需要時脫去苯酚保護以產生最終化合物( 4)來製備。 方案 C4.含碳化二亞胺之大環之一般合成
Figure 02_image7736
如方案C4中所示，此類型化合物可藉由使適當之胺( 1)與含硫脲之羧酸( 2)在標準醯胺偶聯試劑存在下反應，繼而在碘化2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓存在下將硫脲( 3)轉化為碳化二亞胺( 4)來製備。 方案 C5.含氯乙基脲之大環之一般合成
Figure 02_image7738
如方案C5中所示，此類型化合物可藉由使適當之胺( 1)與異氰酸酯( 2)在鹼性條件下反應，繼而在需要時脫去苯酚保護以產生最終化合物( 4)來製備。 方案 C6.含胺基噁唑啉之大環之一般合成
Figure 02_image7740
如方案C6中所示，此類型化合物可藉由使適當之氯乙基脲( 1)在升高溫度下環化以產生最終化合物( 2)來製備。 方案 C7.含環氧化物之大環之一般合成
Figure 02_image7742
如方案C7中所示，此類型化合物可藉由使適當之胺( 1)與含環氧化物之羧酸( 2)在標準醯胺偶聯試劑存在下反應以產生最終化合物( 3)來製備。
另外，可使用WO 2021/091967中所描述之方法連同合成有機化學技術中已知的合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化方案來合成本揭示案化合物。此等方法包括但不限於WO 2021/091967中所描述之彼等方法。舉例而言，熟習此項技術者應能夠將式(CI)化合物之所要-B-L-W基團(其中B、L及W如本文中所定義)安裝至大環酯中，包括藉由使用以上某些方案中及本文中之實例部分中所例示之方法。
在一些實施例中，RAS抑制劑為WO 2022/060836中所揭示之化合物。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為具有式DIa之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image7744
式DIa 其中A為視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、視情況經取代之5至6員伸雜芳基、視情況經取代之C 2-C 4伸烷基或視情況經取代之C 2-C 4伸烯基； Y為
Figure 02_image7746
、
Figure 02_image7748
、
Figure 02_image7750
、
Figure 02_image7752
、
Figure 02_image7754
、
Figure 02_image7756
、
Figure 02_image7758
或
Figure 02_image7760
； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； X 1及X 4各自獨立地為CH 2或NH； R 1為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至15員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基；且 R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；且R 10為氫、羥基、視情況經取代之C 1-C 3烷基或視情況經取代之C 1-C 6雜烷基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為具有式DIa-2之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image7762
式DIa-2 其中A為視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； Y為
Figure 02_image7746
、
Figure 02_image7748
、
Figure 02_image7754
、
Figure 02_image7756
、
Figure 02_image7758
或
Figure 02_image7760
； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 1為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；且 R 10為氫或視情況經取代之C 1-C 6雜烷基。在一些實施例中，R 10為氫。
在式DIa及其子式之一些實施例中，R 1為視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，R 1為視情況經取代之苯基或視情況經取代之吡啶。
在式DIa及其子式之一些實施例中，A為視情況經取代之噻唑、視情況經取代之三唑、視情況經取代之嗎啉基、視情況經取代之哌啶基、視情況經取代之吡啶或視情況經取代之苯基。在一些實施例中，A為視情況經取代之噻唑、視情況經取代之三唑、視情況經取代之嗎啉基、或苯基。在一些實施例中，A不為視情況經取代之苯基或苯并咪唑。在一些實施例中，A不為羥基苯基。
在式DIa及其子式之一些實施例中，Y為-NHC(O)-或-NHC(O)NH-。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIIa之結構：
Figure 02_image7768
式DIIa， 其中W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 1為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至15員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基；且 R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；且 a為0或1。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIIa-1之結構：
Figure 02_image7770
式DIIa-1， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； X 2為N或CH； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基； 各R 3係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；且 n為1至4之整數。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIIa-2之結構：
Figure 02_image7772
式DIIa-2， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； X 2為N或CH； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基； 各R 3係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；且 n為1至4之整數。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIIa-3之結構：
Figure 02_image7774
式DIIa-3， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； X 2為N或CH； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；且 R 4及R 5各自獨立地選自鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIIa-4之結構：
Figure 02_image7776
式DIIa-4， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； X 2為N或CH； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；且 R 5為鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIIa-5之結構：
Figure 02_image7778
式DIIa-5， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； X 2為N或CH； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基； X 3為N或CH； m為1或2； R 6、R 7、R 8及R 11各自獨立地選自氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；或 R 6及R 7與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜環烷基；或 R 7及R 8與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員雜環烷基；或 R 7及R 11與其所連接之原子組合形成視情況經取代之4至8員雜環烷基。在一些實施例中，X 3為N。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，R 11為H。在一些實施例中，X 3為N，m為1，且R 11為H。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIIa-6之結構：
Figure 02_image7780
式DIIa-6， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； X 2為N或CH； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；且 R 6為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIIa-7之結構：
Figure 02_image7782
式DIIa-7， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； X 2為N或CH； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；且 R 6為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基。
在(例如式DIIa-6或式DIIa-7中任一者之)一些實施例中，R 6為甲基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIIa-8或式DIIa-9之結構：
Figure 02_image7784
Figure 02_image7786
式DIIa-8、                         式DIIa-9， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； X 2為N或CH；且 R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIIIa之結構：
Figure 02_image7788
式DIIIa， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 1為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至15員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基；且 R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、或視情況經取代之5或6員雜芳基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIIIa-1之結構：
Figure 02_image7790
式DIIIa-1， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； X 2為N或CH； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、或視情況經取代之5或6員雜芳基； 各R 3係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；且 n為1至4之整數。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIIIa-2之結構：
Figure 02_image7792
式DIIIa-2， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、或視情況經取代之5或6員雜芳基； 各R 3係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；且 n為1至4之整數。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIIIa-3之結構：
Figure 02_image7794
式DIIIa-3， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、或視情況經取代之5或6員雜芳基； R 4及R 5各自獨立地選自鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIIIa-4之結構：
Figure 02_image7796
式DIIIa-4， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、或視情況經取代之5或6員雜芳基；且 R 5為鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIIIa-5之結構：
Figure 02_image7798
式DIIIa-5， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、或視情況經取代之5或6員雜芳基； X 3為N或CH； m為1或2； R 6、R 7、R 8及R 11各自獨立地選自氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；或 R 6及R 7與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜環烷基；或 R 7及R 8與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員雜環烷基；或 R 7及R 11與其所連接之原子組合形成視情況經取代之4至8員雜環烷基。在一些實施例中，X 3為N。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，R 11為氫。在一些實施例中，X 3為N，m為1，且R 11為H。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIIIa-6之結構：
Figure 02_image7800
式DIIIa-6， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、或視情況經取代之5或6員雜芳基；且 R 6為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIIIa-7之結構：
Figure 02_image7802
式DIIIa-7， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、或視情況經取代之5或6員雜芳基；且 R 6為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基。
在(例如式DIIIa-6或式DIIIa-7中任一者之)一些實施例中，R 6為甲基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIIIa-8或式DIIIa-9之結構：
Figure 02_image7804
Figure 02_image7806
式DIIIa-8、                           式DIIIa-9， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；且 R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、或視情況經取代之5或6員雜芳基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIVa之結構：
Figure 02_image7808
式DIVa， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、或視情況經取代之5或6員雜芳基；且 a為0或1。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIVa-1之結構：
Figure 02_image7810
式DIVa-1， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； X 2為N或CH；. R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基； 各R 3係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 9為H或C 1-C 6烷基；且 n為1至4之整數。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIVa-2之結構：
Figure 02_image7812
式DIVa-2， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基； 各R 3係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 9為H或C 1-C 6烷基；且 n為1至4之整數。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIVa-3之結構：
Figure 02_image7814
式DIVa-3， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基； R 9為H或C 1-C 6烷基；且 R 4及R 5各自獨立地選自鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIVa-4之結構：
Figure 02_image7816
式DIVa-4， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基； R 9為H或C 1-C 6烷基；且 R 5為鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIVa-5之結構：
Figure 02_image7818
式DIVa-5， 其中a為0或1； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； X 3為N或CH； m為1或2； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基； R 9為H或C 1-C 6烷基； R 6、R 7、R 8及R 11各自獨立地選自氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；或 R 6及R 7與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜環烷基；或 R 7及R 8與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員雜環烷基；或 R 7及R 11與其所連接之原子組合形成視情況經取代之4至8員雜環烷基。在一些實施例中，X 3為N。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，R 11為氫。在一些實施例中，X 3為N，m為1，且R 11為H。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIVa-6之結構：
Figure 02_image7820
式DIVa-6。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIVa-7之結構：
Figure 02_image7822
式DIVa-7。
在(例如式DIVa-6或式DIVa-7中任一者之)一些實施例中，R 6為甲基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIVa-8或式DIVa-9之結構：
Figure 02_image7824
Figure 02_image7826
式DIVa-8、                             式DIVa-9。
在(例如式DIVa、式DIVa-1、式DIVa-2、式DIVa-3、式DIVa-4、式DIVa-5、式DIVa-6、式DIVa-7、式DIVa-8或式DIVa-9中任一者之)一些實施例中，R 9為甲基。
在一些實施例中，Y為-NHS(O) 2-或-NHS(O) 2NH-。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVa之結構：
Figure 02_image7828
式DVa， 其中a為0或1。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVa-1之結構：
Figure 02_image7830
式DVa-1， 其中X 2為N或CH； 各R 3係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；且 n為1至4之整數。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVa-2之結構：
Figure 02_image7832
式DVa-2。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVa-3之結構：
Figure 02_image7834
式DVa-3， 其中R 4及R 5各自獨立地選自鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVa-4之結構：
Figure 02_image7836
式DVa-4。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVa-5之結構：
Figure 02_image7838
式DVa-5， 其中X 3為N或CH； m為1或2； R 6、R 7、R 8及R 11各自獨立地選自氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；或 R 6及R 7與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜環烷基；或 R 7及R 8與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員雜環烷基；或 R 7及R 11與其所連接之原子組合形成視情況經取代之4至8員雜環烷基。在一些實施例中，X 3為N。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，R 11為氫。在一些實施例中，X 3為N，m為1，且R 11為H。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVIa之結構：
Figure 02_image7840
式DVIa， 其中a為0或1。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVIa-1之結構：
Figure 02_image7842
式DVIa-1， 其中X 2為N或CH； 各R 3係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；且 n為1至4之整數。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVIa-2之結構：
Figure 02_image7844
式DVIa-2。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVIa-3之結構：
Figure 02_image7846
式DVIa-3， 其中R 4及R 5各自獨立地選自鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVIa-4之結構：
Figure 02_image7848
式DVIa-4。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVIa-5之結構：
Figure 02_image7850
式DVIa-5， 其中X 3為N或CH； m為1或2； R 6、R 7、R 8及R 11各自獨立地選自氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；或 R 6及R 7與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜環烷基；或 R 7及R 8與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員雜環烷基；或 R 7及R 11與其所連接之原子組合形成視情況經取代之4至8員雜環烷基。在一些實施例中，X 3為N。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，R 11為氫。在一些實施例中，X 3為N，m為1，且R 11為H。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVIIa之結構：
Figure 02_image7852
式DVIIa， 其中R 9為H或C 1-C 6烷基；且 a為0或1。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVIIa-1之結構：
Figure 02_image7854
式DVIIa-1， 其中X 2為N或CH； 各R 3係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；且 n為1至4之整數。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVIIa-2之結構：
Figure 02_image7856
式DVIIa-2。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVIIa-3之結構：
Figure 02_image7858
式DVIIa-3， 其中R 4及R 5各自獨立地選自鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVIIa-4之結構：
Figure 02_image7860
式DVIIa-4。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVIIa-5之結構：
Figure 02_image7862
式DVIIa-5， 其中X 3為N或CH； m為1或2； R 6、R 7、R 8及R 11各自獨立地選自氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；或 R 6及R 7與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜環烷基；或 R 7及R 8與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員雜環烷基；或 R 7及R 11與其所連接之原子組合形成視情況經取代之4至8員雜環烷基。在一些實施例中，X 3為N。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，R 11為氫。在一些實施例中，X 3為N，m為1，且R 11為H。
在(例如式DVIIa、式DVIIa-1、式DVIIa-2、式DVIIa-3、式DVIIa-4或式DVIIa-5中任一者之)一些實施例中，R 9為甲基。
在一些實施例中，Y為-NHS(O)-或-NHS(O)NH-。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVIIIa之結構：
Figure 02_image7864
式DVIIIa， 其中a為0或1。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式VIIIa-1之結構：
Figure 02_image7866
式DVIIIa-1， 其中X 2為N或CH； 各R 3係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；且 n為1至4之整數。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVIIIa-2之結構：
Figure 02_image7868
式DVIIIa-2。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVIIIa-3之結構：
Figure 02_image7870
式DVIIIa-3， 其中R 4及R 5各自獨立地選自鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVIIIa-4之結構：
Figure 02_image7872
式DVIIIa-4。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DVIIIa-5之結構：
Figure 02_image7874
式DVIIIa-5， 其中X 3為N或CH； m為1或2； R 6、R 7、R 8及R 11各自獨立地選自氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；或 R 6及R 7與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜環烷基；或 R 7及R 8與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員雜環烷基；或 R 7及R 11與其所連接之原子組合形成視情況經取代之4至8員雜環烷基。在一些實施例中，X 3為N。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，R 11為氫。在一些實施例中，X 3為N，m為1，且R 11為H。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIXa之結構：
Figure 02_image7876
式DIXa， 其中a為0或1。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIXa-1之結構：
Figure 02_image7878
式DIXa-1， 其中X 2為N或CH； 各R 3係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；且 n為1至4之整數。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIXa-2之結構：
Figure 02_image7880
式DIXa-2。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIXa-3之結構：
Figure 02_image7882
式DIXa-3， 其中R 4及R 5各自獨立地選自鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIXa-4之結構：
Figure 02_image7884
式DIXa-4。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIXa-5之結構：
Figure 02_image7886
式DIXa-5， 其中X 3為N或CH； m為1或2； R 6、R 7、R 8及R 11各自獨立地選自氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；或 R 6及R 7與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜環烷基；或 R 7及R 8與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員雜環烷基；或 R 7及R 11與其所連接之原子組合形成視情況經取代之4至8員雜環烷基。在一些實施例中，X 3為N。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，R 11為氫。在一些實施例中，X 3為N，m為1，且R 11為H。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DXa之結構：
Figure 02_image7888
式DXa， 其中R 9為H或C 1-C 6烷基；且 a為0或1。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DXa-1之結構：
Figure 02_image7890
式DXa-1， 其中X 2為N或CH； 各R 3係獨立地選自鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；且 n為1至4之整數。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DXa-2之結構：
Figure 02_image7892
式DXa-2。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DXa-3之結構：
Figure 02_image7894
式DXa-3， 其中R 4及R 5各自獨立地選自鹵素、氰基、羥基、視情況經取代之胺、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至11員雜環烷基(例如視情況經取代之3至6員雜環烷基)、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DXa-4之結構：
Figure 02_image7896
式DXa-4。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DXa-5之結構：
Figure 02_image7898
式DXa-5， 其中X 3為N或CH； m為1或2； R 6、R 7、R 8及R 11各自獨立地選自氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；或 R 6及R 7與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜環烷基；或 R 7及R 8與其所連接之原子組合形成視情況經取代之3至8員雜環烷基；或 R 7及R 11與其所連接之原子組合形成視情況經取代之4至8員雜環烷基。在一些實施例中，X 3為N。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，R 11為氫。在一些實施例中，X 3為N，m為1，且R 11為H。
在(例如式DXa、式DXa-1、式DXa-2、式DXa-3、式DXa-4或式DXa-5中任一者之)一些實施例中，R 9為甲基。
在式DIa或其子式之一些實施例中，a為0。在式DIa或其子式之一些實施例中，a為0。
在式DIa或其子式之一些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 2係選自-CH 2CH 3或-CH 2CF 3。
在式DIa或其子式之一些實施例中，W為C 1-C 4烷基。在一些實施例中，W為：
Figure 02_image7900
或
Figure 02_image7902
。
在式DIa或其子式之一些實施例中，W為視情況經取代之環丙基、視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基、或視情況經取代之環己基、視情況經取代之哌啶、視情況經取代之哌嗪、視情況經取代之吡啶或視情況經取代之苯基。
在式DIa或其子式之一些實施例中，W為視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基。
在式DIa或其子式之一些實施例中，W為視情況經取代之3至10員雜環烷基。
在一些實施例中，W係選自以下或其立體異構物：
Figure 02_image2023
、
Figure 02_image2025
、
Figure 02_image2159
、
Figure 02_image7907
、
Figure 02_image2057
、
Figure 02_image2065
、
Figure 02_image7911
、
Figure 02_image2071
、
Figure 02_image2089
、
Figure 02_image2091
、
Figure 02_image7916
、
Figure 02_image7918
、
Figure 02_image7920
、
Figure 02_image7922
、
Figure 02_image7924
、
Figure 02_image2099
、
Figure 02_image7927
、
Figure 02_image7929
、
Figure 02_image7931
、
Figure 02_image7933
、
Figure 02_image7935
、
Figure 02_image7937
、
Figure 02_image7939
、
Figure 02_image2161
、
Figure 02_image2053
、
Figure 02_image2055
、
Figure 02_image2047
、
Figure 02_image2115
、
Figure 02_image2119
、
Figure 02_image2157
、
Figure 02_image2031
、
Figure 02_image2027
、
Figure 02_image7950
、
Figure 02_image7952
、
Figure 02_image2017
、
Figure 02_image2029
、
Figure 02_image2033
、
Figure 02_image7957
、
Figure 02_image2037
、
Figure 02_image2039
、
Figure 02_image2049
、
Figure 02_image2041
、
Figure 02_image2043
、
Figure 02_image2045
、
Figure 02_image7965
、
Figure 02_image2087
、
Figure 02_image2103
、
Figure 02_image7969
、
Figure 02_image2105
、
Figure 02_image7972
、
Figure 02_image7974
、
Figure 02_image2165
、
Figure 02_image2163
、
Figure 02_image2171
、
Figure 02_image2175
、
Figure 02_image2177
、
Figure 02_image2181
、
Figure 02_image2247
、
Figure 02_image7983
、
Figure 02_image2275
、
Figure 02_image2245
、
Figure 02_image2279
、
Figure 02_image2327
、
Figure 02_image2329
、
Figure 02_image2335
、
Figure 02_image7991
、
Figure 02_image2337
、
Figure 02_image7994
、
Figure 02_image7996
、
Figure 02_image2359
、
Figure 02_image2361
、
Figure 02_image2363
、
Figure 02_image2365
、
Figure 02_image2367
、
Figure 02_image2369
、
Figure 02_image2373
、
Figure 02_image2375
、
Figure 02_image2111
、
Figure 02_image8007
、
Figure 02_image8009
、
Figure 02_image8011
、
Figure 02_image8013
、
Figure 02_image2019
、
Figure 02_image2113
、
Figure 02_image8017
、
Figure 02_image2121
、
Figure 02_image2123
、
Figure 02_image2125
、
Figure 02_image2131
、
Figure 02_image2133
、
Figure 02_image2135
、
Figure 02_image2137
、
Figure 02_image2015
、
Figure 02_image2151
、
Figure 02_image8028
、
Figure 02_image8030
、
Figure 02_image2285
、
Figure 02_image2289
、
Figure 02_image2291
、
Figure 02_image2293
、
Figure 02_image8036
、
Figure 02_image8038
、
Figure 02_image2295
、
Figure 02_image2297
、
Figure 02_image2309
、
Figure 02_image2315
、
Figure 02_image2317
、
Figure 02_image2321
、
Figure 02_image8046
、
Figure 02_image8048
、
Figure 02_image8050
、
Figure 02_image8052
、
Figure 02_image8054
、
Figure 02_image8056
、
Figure 02_image8058
、
Figure 02_image8060
、
Figure 02_image2323
、
Figure 02_image8063
、
Figure 02_image2345
、
Figure 02_image2347
、
Figure 02_image2353
、
Figure 02_image2153
、
Figure 02_image2155
、
Figure 02_image2277
、
Figure 02_image8071
、
Figure 02_image2187
、
Figure 02_image2185
、
Figure 02_image2189
、
Figure 02_image2199
、
Figure 02_image2203
、
Figure 02_image2229
、
Figure 02_image2233
、
Figure 02_image2183
、
Figure 02_image2173
、
Figure 02_image2241
、
Figure 02_image8083
、
Figure 02_image2249
、
Figure 02_image2253
、
Figure 02_image2255
、
Figure 02_image8088
、
Figure 02_image8090
、
Figure 02_image8092
、
Figure 02_image2281
、
Figure 02_image8095
、
Figure 02_image2325
、
Figure 02_image2341
、
Figure 02_image2343
、
Figure 02_image2355
、
Figure 02_image2385
、
Figure 02_image2387
、
Figure 02_image8103
、
Figure 02_image2395
、
Figure 02_image2399
、
Figure 02_image2401
、
Figure 02_image2409
、
Figure 02_image2413
、
Figure 02_image8110
、
Figure 02_image2423
、
Figure 02_image2417
、
Figure 02_image2419
、
Figure 02_image2421
、
Figure 02_image8116
或
Figure 02_image2415
。
在一些實施例中，W係選自以下或其立體異構物：
Figure 02_image8119
、
Figure 02_image8121
、
Figure 02_image8123
、
Figure 02_image8125
、
Figure 02_image8127
、
Figure 02_image8129
、
Figure 02_image8131
、
Figure 02_image8133
、
Figure 02_image8135
或
Figure 02_image8137
。
在式DIa或其子式之一些實施例中，W為視情況經取代之3至10員環烷基。
在一些實施例中，W係選自以下或其立體異構物：
Figure 02_image2429
、
Figure 02_image2425
、
Figure 02_image2427
、
Figure 02_image2431
、
Figure 02_image2433
、
Figure 02_image2435
、
Figure 02_image8145
、
Figure 02_image2437
、
Figure 02_image2439
、
Figure 02_image2441
、
Figure 02_image2445
、
Figure 02_image2447
、
Figure 02_image2449
、
Figure 02_image2451
、
Figure 02_image2453
、
Figure 02_image8155
、
Figure 02_image8157
、
Figure 02_image8159
、
Figure 02_image8161
、
Figure 02_image8163
、
Figure 02_image8165
、
Figure 02_image8167
、
Figure 02_image8169
、
Figure 02_image8171
、
Figure 02_image8173
、
Figure 02_image2461
、
Figure 02_image2463
、
Figure 02_image2465
、
Figure 02_image8178
、
Figure 02_image2467
、
Figure 02_image2469
、
Figure 02_image8182
、
Figure 02_image8184
、
Figure 02_image8186
、
Figure 02_image2471
、
Figure 02_image2473
、
Figure 02_image8190
、
Figure 02_image2455
、
Figure 02_image2457
、
Figure 02_image2459
、
Figure 02_image2475
、
Figure 02_image8196
、
Figure 02_image2477
、
Figure 02_image8199
、
Figure 02_image2479
或
Figure 02_image8202
。
在一些實施例中，W係選自以下或其立體異構物：
Figure 02_image8204
、
Figure 02_image8206
、
Figure 02_image8208
、
Figure 02_image8210
、
Figure 02_image8212
、
Figure 02_image8214
或
Figure 02_image8216
。
在式DIa或其子式之一些實施例中，W為視情況經取代之5至10員雜芳基。
在一些實施例中，W係選自以下或其立體異構物：
Figure 02_image2481
、
Figure 02_image2483
、
Figure 02_image2485
、
Figure 02_image2485
、
Figure 02_image2493
、
Figure 02_image2487
、
Figure 02_image2489
、
Figure 02_image2495
、
Figure 02_image2497
、
Figure 02_image2499
、
Figure 02_image2501
、
Figure 02_image2503
或
Figure 02_image2505
。
在式DIa或其子式之一些實施例中，W為視情況經取代之6至10員芳基。在一些實施例中，W為視情況經取代之苯基。
在式DIa或其子式之一些實施例中，W為視情況經取代之C 1-C 3雜烷基。在一些實施例中，W係選自以下或其立體異構物：
Figure 02_image8230
、
Figure 02_image8232
或
Figure 02_image8234
。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽具有式DIb之結構：
Figure 02_image8236
式DIb 其中A為視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基、視情況經取代之5至6員伸雜芳基、視情況經取代之C 2-C 4伸烷基或視情況經取代之C 2-C 4伸烯基； Y為
Figure 02_image7746
、
Figure 02_image7748
、
Figure 02_image7750
、
Figure 02_image7752
、
Figure 02_image7754
、
Figure 02_image7756
、
Figure 02_image7758
或
Figure 02_image7760
； W為氫、C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況經取代之3至10員雜環烷基、視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基；或W為-R 14C(=O)R 15，其中R 14為3至10員伸環烷基，且R 15係選自視情況經取代之3至10員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基、或視情況經取代之5至10員雜芳基； X 1及X 4各自獨立地為CH 2、CH(CH 3)或NH； R 1為視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至15員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R 2為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 6炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基； R 10為氫、羥基、視情況經取代之C 1-C 6烷氧基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基；且 R 12及R 13各自獨立地選自F或CH 3，或R 12及R 13與其所連接之原子組合產生3員環烷基。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑係選自表D1a或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑係選自表D1a或其醫藥學上可接受之鹽或阻轉異構物。 表 D1a ：本發明之某些化合物
實例編號 結構
DA1
Figure 02_image8243
DA2
Figure 02_image8245
DA3
Figure 02_image8247
DA4
Figure 02_image8249
DA5
Figure 02_image8251
DA6
Figure 02_image8253
DA7
Figure 02_image8255
DA8
Figure 02_image8257
DA9
Figure 02_image8259
DA10
Figure 02_image8261
DA11
Figure 02_image8263
DA12
Figure 02_image8265
DA13
Figure 02_image8267
DA14
Figure 02_image8269
DA15
Figure 02_image8271
DA16
Figure 02_image8273
DA17
Figure 02_image8275
DA18
Figure 02_image8277
DA19
Figure 02_image8279
DA20
Figure 02_image8281
DA21
Figure 02_image8283
DA22
Figure 02_image8285
DA23
Figure 02_image8287
DA24
Figure 02_image8289
DA25
Figure 02_image8291
DA26
Figure 02_image8293
DA27
Figure 02_image8295
DA28
Figure 02_image8297
DA29
Figure 02_image8299
DA30
Figure 02_image8301
DA31
Figure 02_image8303
DA32
Figure 02_image8305
DA33
Figure 02_image8307
DA34
Figure 02_image8309
DA35
Figure 02_image8311
DA36
Figure 02_image8313
DA37
Figure 02_image8315
DA38
Figure 02_image8317
DA39
Figure 02_image8319
DA40
Figure 02_image8321
DA41
Figure 02_image8323
DA42
Figure 02_image8325
DA43
Figure 02_image8327
DA44
Figure 02_image8329
DA45
Figure 02_image8331
DA46
Figure 02_image8333
DA47
Figure 02_image8335
DA48
Figure 02_image8337
DA49
Figure 02_image8339
DA50
Figure 02_image8341
DA51
Figure 02_image8343
DA52
Figure 02_image8345
DA53
Figure 02_image8347
DA54
Figure 02_image8349
DA55
Figure 02_image8351
DA56
Figure 02_image8353
DA57
Figure 02_image8355
DA58
Figure 02_image8357
DA59
Figure 02_image8359
DA60
Figure 02_image8361
DA61
Figure 02_image8363
DA62
Figure 02_image8365
DA63
Figure 02_image8367
DA64
Figure 02_image8369
DA65
Figure 02_image8371
DA66
Figure 02_image8373
DA67
Figure 02_image8375
DA68
Figure 02_image8377
DA69
Figure 02_image8379
DA70
Figure 02_image8381
DA71
Figure 02_image8383
DA72
Figure 02_image8385
DA73
Figure 02_image8387
DA74
Figure 02_image8389
DA75
Figure 02_image8391
DA76
Figure 02_image8393
DA77
Figure 02_image8395
DA78
Figure 02_image8397
DA79
Figure 02_image8399
DA80
Figure 02_image8401
DA81
Figure 02_image8403
DA82
Figure 02_image8405
     
DA83
Figure 02_image8407
DA84
Figure 02_image8409
DA85
Figure 02_image8411
DA86
Figure 02_image8413
DA87
Figure 02_image8415
DA88
Figure 02_image8417
DA89
Figure 02_image8419
DA90
Figure 02_image8421
DA91
Figure 02_image8423
DA92
Figure 02_image8425
DA93
Figure 02_image8427
DA94
Figure 02_image8429
DA95
Figure 02_image8431
DA96
Figure 02_image8433
DA97
Figure 02_image8435
DA98
Figure 02_image8437
DA99
Figure 02_image8439
DA100
Figure 02_image8441
DA101
Figure 02_image8443
DA102
Figure 02_image8445
DA103
Figure 02_image8447
DA104
Figure 02_image8449
DA105
Figure 02_image8451
DA106
Figure 02_image8453
DA107
Figure 02_image8455
DA108
Figure 02_image8457
DA109
Figure 02_image8459
DA110
Figure 02_image8461
DA111
Figure 02_image8463
DA112
Figure 02_image8465
DA113
Figure 02_image8467
DA114
Figure 02_image8469
DA115
Figure 02_image8471
DA116
Figure 02_image8473
DA117
Figure 02_image8475
DA118
Figure 02_image8477
DA119
Figure 02_image8479
DA120
Figure 02_image8481
DA121
Figure 02_image8483
DA122
Figure 02_image8485
DA123
Figure 02_image8487
DA124
Figure 02_image8489
DA125
Figure 02_image8491
DA126
Figure 02_image8493
DA127
Figure 02_image8495
DA128
Figure 02_image8497
DA129
Figure 02_image8499
DA130
Figure 02_image8501
DA131
Figure 02_image8503
DA132
Figure 02_image8505
DA133
Figure 02_image8267
DA133
Figure 02_image8265
DA134
Figure 02_image8263
DA135
Figure 02_image8261
DA136
Figure 02_image8259
DA137
Figure 02_image8257
DA138
Figure 02_image8255
DA139
Figure 02_image8253
DA140
Figure 02_image8251
DA141
Figure 02_image8516
DA142
Figure 02_image8249
DA143
Figure 02_image8247
DA144
Figure 02_image8245
DA145
Figure 02_image8243
DA146
Figure 02_image8522
DA147
Figure 02_image8524
DA148
Figure 02_image8526
DA149
Figure 02_image8528
DA150
Figure 02_image8530
DA151
Figure 02_image8532
DA152
Figure 02_image8534
DA153
Figure 02_image8536
DA154
Figure 02_image8538
DA155
Figure 02_image8540
DA156
Figure 02_image8542
DA157
Figure 02_image8544
DA158
Figure 02_image8546
DA159
Figure 02_image8548
DA160
Figure 02_image8550
DA161
Figure 02_image8552
DA162
Figure 02_image8554
DA163
Figure 02_image8556
DA164
Figure 02_image8558
DA165
Figure 02_image8560
DA166
Figure 02_image8562
DA167
Figure 02_image8564
DA168
Figure 02_image8566
DA169
Figure 02_image8568
DA170
Figure 02_image8568
DA171
Figure 02_image8570
DA172
Figure 02_image8572
DA173
Figure 02_image8574
DA174
Figure 02_image8576
DA175
Figure 02_image8578
DA176
Figure 02_image8580
DA177
Figure 02_image8582
DA178
Figure 02_image8584
DA179
Figure 02_image8586
DA180
Figure 02_image8588
DA181
Figure 02_image8590
DA182
Figure 02_image8592
DA183
Figure 02_image8594
DA184
Figure 02_image8596
DA185
Figure 02_image8598
DA186
Figure 02_image8600
DA187
Figure 02_image8602
DA188
Figure 02_image8604
DA189
Figure 02_image8606
DA190
Figure 02_image8608
DA191
Figure 02_image8610
DA192
Figure 02_image8612
DA193
Figure 02_image8614
DA194
Figure 02_image8616
DA195
Figure 02_image8618
DA196
Figure 02_image8620
DA197
Figure 02_image8622
DA198
Figure 02_image8624
DA199
Figure 02_image8626
DA200
Figure 02_image8628
DA201
Figure 02_image8630
DA202
Figure 02_image8632
DA203
Figure 02_image8634
DA204
Figure 02_image8636
DA205
Figure 02_image8638
DA206
Figure 02_image8640
DA207
Figure 02_image8642
DA208
Figure 02_image8644
DA209
Figure 02_image8646
DA210
Figure 02_image8648
DA211
Figure 02_image8650
DA212
Figure 02_image8652
DA213
Figure 02_image8654
DA214
Figure 02_image8656
DA215
Figure 02_image8658
DA216
Figure 02_image8660
DA217
Figure 02_image8662
DA218
Figure 02_image8664
DA219
Figure 02_image8666
DA220
Figure 02_image8668
DA221
Figure 02_image8670
DA222
Figure 02_image8672
DA223
Figure 02_image8674
DA224
Figure 02_image8676
DA225
Figure 02_image8678
DA226
Figure 02_image8680
DA227
Figure 02_image8682
DA228
Figure 02_image8684
DA229
Figure 02_image8686
DA230
Figure 02_image8688
DA231
Figure 02_image8690
DA232
Figure 02_image8692
DA233
Figure 02_image8694
DA234
Figure 02_image8696
DA235
Figure 02_image8698
DA236
Figure 02_image8700
DA237
Figure 02_image8702
DA238
Figure 02_image8704
DA239
Figure 02_image8706
DA240
Figure 02_image8708
DA241
Figure 02_image8710
DA242
Figure 02_image8712
DA243
Figure 02_image8714
DA244
Figure 02_image8716
DA245
Figure 02_image8718
DA246
Figure 02_image8720
DA247
Figure 02_image8722
DA248
Figure 02_image8724
DA249
Figure 02_image8726
DA250
Figure 02_image8728
DA251
Figure 02_image8730
DA252
Figure 02_image8730
DA253
Figure 02_image8730
DA254
Figure 02_image8730
DA255
Figure 02_image8735
DA256
Figure 02_image8737
DA257
Figure 02_image8739
DA258
Figure 02_image8741
DA259
Figure 02_image8743
DA260
Figure 02_image8745
DA261
Figure 02_image8747
DA262
Figure 02_image8749
DA263
Figure 02_image8751
DA264
Figure 02_image8753
DA265
Figure 02_image8753
DA266
Figure 02_image8753
DA267
Figure 02_image8756
DA268
Figure 02_image8758
DA269
Figure 02_image8760
DA270
Figure 02_image8762
DA271
Figure 02_image8764
DA272
Figure 02_image8766
DA273
Figure 02_image8768
DA274
Figure 02_image8770
DA275
Figure 02_image8772
DA276
Figure 02_image8774
DA277
Figure 02_image8776
DA278
Figure 02_image8778
DA279
Figure 02_image8780
DA280
Figure 02_image8782
DA281
Figure 02_image8784
DA282
Figure 02_image8786
DA283
Figure 02_image8788
DA284
Figure 02_image8790
DA285
Figure 02_image8792
DA286
Figure 02_image8794
DA287
Figure 02_image8796
DA288
Figure 02_image8798
DA289
Figure 02_image8800
DA290
Figure 02_image8802
DA291
Figure 02_image8804
DA292
Figure 02_image8806
DA293
Figure 02_image8808
DA294
Figure 02_image8810
DA295
Figure 02_image8812
DA296
Figure 02_image8814
DA297
Figure 02_image8816
DA298
Figure 02_image8818
DA299
Figure 02_image8820
DA300
Figure 02_image8822
DA301
Figure 02_image8822
DA302
Figure 02_image8825
DA303
Figure 02_image8827
DA304
Figure 02_image8829
DA305
Figure 02_image8829
DA306
Figure 02_image8831
DA307
Figure 02_image8833
DA308
Figure 02_image8835
DA309
Figure 02_image8837
DA310
Figure 02_image8839
DA311
Figure 02_image8841
DA312
Figure 02_image8843
DA313
Figure 02_image8845
DA314
Figure 02_image8847
DA315
Figure 02_image8849
DA316
Figure 02_image8851
DA317
Figure 02_image8853
DA318
Figure 02_image8855
DA319
Figure 02_image8857
DA320
Figure 02_image8859
DA321
Figure 02_image8861
DA322
Figure 02_image8863
DA323
Figure 02_image8865
DA324
Figure 02_image8867
DA325
Figure 02_image8869
DA326
Figure 02_image8871
DA327
Figure 02_image8873
DA328
Figure 02_image8875
DA329
Figure 02_image8877
DA330
Figure 02_image8879
DA331
Figure 02_image8881
DA332
Figure 02_image8883
DA333
Figure 02_image8885
DA334
Figure 02_image8887
DA335
Figure 02_image8889
DA336
Figure 02_image8891
DA337
Figure 02_image8893
DA338
Figure 02_image8895
DA339
Figure 02_image8897
DA340
Figure 02_image8899
DA341
Figure 02_image8901
DA342
Figure 02_image8903
DA343
Figure 02_image8905
DA344
Figure 02_image8907
DA345
Figure 02_image8909
DA346
Figure 02_image8911
DA347
Figure 02_image8913
DA348
Figure 02_image8915
DA349
Figure 02_image8917
DA350
Figure 02_image8919
DA351
Figure 02_image8921
DA352
Figure 02_image8923
注意：一些化合物顯示具有扁平或楔形鍵。在一些情況下，已確定立體異構物之相對立體化學；在一些情況下，已確定絕對立體化學。本發明涵蓋上表之化合物之所有立體異構物。在特定實施例中，涵蓋上表之化合物之阻轉異構物。括弧中所示之任何化合物皆指示該化合物為非鏡像異構物，且此種非鏡像異構物之絕對立體化學可能為未知的。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑係選自表D1b或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑係選自表D1b或其醫藥學上可接受之鹽或阻轉異構物。 表 D1b ：本發明之某些化合物
實例編號 結構
DA354
Figure 02_image8925
DA355
Figure 02_image8927
DA356
Figure 02_image8929
DA357
Figure 02_image8931
DA358
Figure 02_image8933
DA359
Figure 02_image8935
DA360
Figure 02_image8937
DA361
Figure 02_image8939
DA362
Figure 02_image8941
DA363
Figure 02_image8943
DA364
Figure 02_image8945
DA365
Figure 02_image8947
DA366
Figure 02_image8949
DA367
Figure 02_image8951
DA368
Figure 02_image8953
DA369
Figure 02_image8955
DA370
Figure 02_image8957
DA371
Figure 02_image8959
DA372
Figure 02_image8961
DA373
Figure 02_image8963
DA374
Figure 02_image8965
DA375
Figure 02_image8967
DA376
Figure 02_image8969
DA377
Figure 02_image8971
DA378
Figure 02_image8973
DA379
Figure 02_image8975
DA380
Figure 02_image8977
DA381
Figure 02_image8979
DA382
Figure 02_image8981
DA383
Figure 02_image8983
DA384
Figure 02_image8985
DA385
Figure 02_image8987
DA386
Figure 02_image8989
DA387
Figure 02_image8991
DA388
Figure 02_image8993
DA389
Figure 02_image8995
DA390
Figure 02_image8997
DA391
Figure 02_image8999
DA392
Figure 02_image9001
DA393
Figure 02_image9003
DA394
Figure 02_image9005
DA395
Figure 02_image9007
DA396
Figure 02_image9009
DA397
Figure 02_image9011
DA398
Figure 02_image9013
DA399
Figure 02_image9015
DA400
Figure 02_image9017
DA401
Figure 02_image9019
DA402
Figure 02_image9021
DA403
Figure 02_image9023
DA404
Figure 02_image9025
DA405
Figure 02_image9027
DA406
Figure 02_image9029
DA407
Figure 02_image9031
DA408
Figure 02_image9033
DA409
Figure 02_image9035
DA410
Figure 02_image9037
DA411
Figure 02_image9039
DA412
Figure 02_image9041
DA413
Figure 02_image9043
DA414
Figure 02_image9045
DA415
Figure 02_image9047
DA416
Figure 02_image9049
DA417
Figure 02_image9051
DA418
Figure 02_image9053
DA419
Figure 02_image9055
DA420
Figure 02_image9057
DA421
Figure 02_image9059
DA422
Figure 02_image9061
DA423
Figure 02_image9063
DA424
Figure 02_image9065
DA425
Figure 02_image9067
DA426
Figure 02_image9069
DA427
Figure 02_image9071
DA428
Figure 02_image9073
DA429
Figure 02_image9075
DA430
Figure 02_image9077
DA431
Figure 02_image9079
DA432
Figure 02_image9081
DA433
Figure 02_image9083
DA434
Figure 02_image9085
DA435
Figure 02_image9087
DA436
Figure 02_image9089
DA437
Figure 02_image9091
DA438
Figure 02_image9093
DA439
Figure 02_image9095
DA440
Figure 02_image9097
DA441
Figure 02_image9099
DA442
Figure 02_image9101
DA443
Figure 02_image9103
DA444
Figure 02_image9105
DA445
Figure 02_image9107
DA446
Figure 02_image9109
DA447
Figure 02_image9111
DA448
Figure 02_image9113
DA449
Figure 02_image9115
DA450
Figure 02_image9117
DA451
Figure 02_image9119
DA452
Figure 02_image9121
DA453
Figure 02_image9123
DA454
Figure 02_image9125
DA455
Figure 02_image9127
DA456
Figure 02_image9129
DA457
Figure 02_image9131
DA458
Figure 02_image9133
DA459
Figure 02_image9135
DA460
Figure 02_image9137
DA461
Figure 02_image9139
DA462
Figure 02_image9141
DA463
Figure 02_image9143
DA464
Figure 02_image9145
DA465
Figure 02_image9147
DA466
Figure 02_image9149
DA467
Figure 02_image9151
DA468
Figure 02_image9153
DA469
Figure 02_image9155
DA470
Figure 02_image9157
DA471
Figure 02_image9159
DA472
Figure 02_image9161
DA473
Figure 02_image9163
DA474
Figure 02_image9165
DA475
Figure 02_image9167
DA476
Figure 02_image9169
DA477
Figure 02_image9171
DA478
Figure 02_image9173
DA479
Figure 02_image9175
DA480
Figure 02_image9177
DA481
Figure 02_image9179
DA482
Figure 02_image9181
DA483
Figure 02_image9183
DA484
Figure 02_image9185
DA485
Figure 02_image9187
DA486
Figure 02_image9189
DA487
Figure 02_image9191
DA488
Figure 02_image9193
DA489
Figure 02_image9195
DA490
Figure 02_image9197
DA491
Figure 02_image9199
DA492
Figure 02_image9201
DA493
Figure 02_image9203
DA494
Figure 02_image9205
DA495
Figure 02_image9207
DA496
Figure 02_image9209
DA497
Figure 02_image9211
DA498
Figure 02_image9213
DA499
Figure 02_image9215
DA500
Figure 02_image9217
DA501
Figure 02_image9219
DA502
Figure 02_image9221
DA503
Figure 02_image9223
DA504
Figure 02_image9225
DA505
Figure 02_image9227
DA506
Figure 02_image9229
DA507
Figure 02_image9231
DA508
Figure 02_image9233
DA509
Figure 02_image9235
DA510
Figure 02_image9237
DA511
Figure 02_image9239
DA512
Figure 02_image9241
DA513
Figure 02_image9243
DA514
Figure 02_image9245
DA515
Figure 02_image9247
DA516
Figure 02_image9249
DA517
Figure 02_image9251
DA518
Figure 02_image9253
DA519
Figure 02_image9255
DA520
Figure 02_image9257
DA521
Figure 02_image9259
DA522
Figure 02_image9261
DA523
Figure 02_image9263
DA524
Figure 02_image9265
DA525
Figure 02_image9267
DA526
Figure 02_image9269
DA527
Figure 02_image9271
DA528
Figure 02_image9273
DA529
Figure 02_image9275
DA530
Figure 02_image9277
DA531
Figure 02_image9279
DA532
Figure 02_image9281
DA533
Figure 02_image9283
DA534
Figure 02_image9285
DA535
Figure 02_image9287
DA536
Figure 02_image9289
DA537
Figure 02_image9291
DA538
Figure 02_image9293
DA539
Figure 02_image9295
DA540
Figure 02_image9297
DA541
Figure 02_image9299
DA542
Figure 02_image9301
DA543
Figure 02_image9303
DA544
Figure 02_image9305
DA545
Figure 02_image9307
DA546
Figure 02_image9309
DA547
Figure 02_image9311
DA548
Figure 02_image9313
DA549
Figure 02_image9315
DA550
Figure 02_image9317
DA551
Figure 02_image9319
DA552
Figure 02_image9321
DA553
Figure 02_image9323
DA554
Figure 02_image9325
DA555
Figure 02_image9327
DA556
Figure 02_image9329
DA557
Figure 02_image9331
DA558
Figure 02_image9333
DA559
Figure 02_image9335
DA560
Figure 02_image9337
DA561
Figure 02_image9339
DA562
Figure 02_image9341
DA563
Figure 02_image9343
DA564
Figure 02_image9345
DA565
Figure 02_image9347
DA566
Figure 02_image9349
DA567
Figure 02_image9351
DA568
Figure 02_image9353
DA569
Figure 02_image9355
DA570
Figure 02_image9357
DA571
Figure 02_image9359
DA572
Figure 02_image9361
DA573
Figure 02_image9363
DA574
Figure 02_image9365
DA575
Figure 02_image9367
DA576
Figure 02_image9369
DA577
Figure 02_image9371
DA578
Figure 02_image9373
DA579
Figure 02_image9375
DA580
Figure 02_image9377
DA581
Figure 02_image9379
DA582
Figure 02_image9381
DA583
Figure 02_image9383
DA584
Figure 02_image9385
DA585
Figure 02_image9387
DA586
Figure 02_image9389
DA587
Figure 02_image9391
DA588
Figure 02_image9393
DA589
Figure 02_image9395
DA590
Figure 02_image9397
DA591
Figure 02_image9399
DA592
Figure 02_image9401
DA593
Figure 02_image9403
DA594
Figure 02_image9405
DA595
Figure 02_image9407
DA596
Figure 02_image9409
DA597
Figure 02_image9411
DA598
Figure 02_image9413
DA599
Figure 02_image9415
DA600
Figure 02_image9417
DA601
Figure 02_image9419
DA602
Figure 02_image9421
DA603
Figure 02_image9423
DA604
Figure 02_image9425
DA605
Figure 02_image9427
DA606
Figure 02_image9429
DA607
Figure 02_image9431
DA608
Figure 02_image9433
注意：一些化合物顯示具有扁平或楔形鍵。在一些情況下，已確定立體異構物之相對立體化學；在一些情況下，已確定絕對立體化學。本發明涵蓋上表之化合物之所有立體異構物。在特定實施例中，涵蓋上表之化合物之阻轉異構物。括弧中所示之任何化合物皆指示該化合物為非鏡像異構物，且此種非鏡像異構物之絕對立體化學可能為未知的。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為選自表D2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為選自表D2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或阻轉異構物。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑不為選自表D2之化合物。在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑不為選自表D2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑不為選自表D2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或阻轉異構物。 表 D2 ：某些化合物
實例編號 結構
DB1
Figure 02_image2791
DB2
Figure 02_image2855
DB3
Figure 02_image2863
DB4
Figure 02_image2865
DB5
Figure 02_image2867
DB6
Figure 02_image2869
DB7
Figure 02_image2881
DB8
Figure 02_image2885
DB9
Figure 02_image2887
DB10
Figure 02_image2889
DB11
Figure 02_image2891
DB12
Figure 02_image2893
DB13
Figure 02_image2895
DB14
Figure 02_image2897
DB15
Figure 02_image2899
DB16
Figure 02_image2901
DB17
Figure 02_image2917
DB18
Figure 02_image2919
DB19
Figure 02_image2953
DB20
Figure 02_image3009
DB21
Figure 02_image3011
DB22
Figure 02_image3025
DB23
Figure 02_image3869
DB24
Figure 02_image3963
DB25
Figure 02_image3965
在一些實施例中，本發明化合物為選自表D3之化合物(例如DC1至DC20或DC1至DC21)或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。在一些實施例中，本發明化合物為選自表D3之化合物(例如DC1至DC20或DC1至DC21)或其醫藥學上可接受之鹽或阻轉異構物。
在一些實施例中，本發明化合物不為選自表D3之化合物(例如DC1至DC20或DC1至DC21)。在一些實施例中，本發明化合物不為選自表D3之化合物(例如DC1至DC20或DC1至DC21)或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。在一些實施例中，本發明化合物不為選自表D3之化合物(例如DC1至DC20或DC1至DC21)或其醫藥學上可接受之鹽或阻轉異構物。 表 D3 ：某些化合物
實例編號 結構
DC1
Figure 02_image3030
DC2
Figure 02_image3032
DC3
Figure 02_image3034
DC4
Figure 02_image3036
DC5
Figure 02_image3040
DC6
Figure 02_image3072
DC7
Figure 02_image3130
DC8
Figure 02_image3140
DC9
Figure 02_image3142
DC10
Figure 02_image3148
DC11
Figure 02_image3162
DC12
Figure 02_image3180
DC13
Figure 02_image3218
DC14
Figure 02_image3220
DC15
Figure 02_image3222
DC16
Figure 02_image3224
DC17
Figure 02_image3232
DC18
Figure 02_image3234
DC19
Figure 02_image3236
DC20
Figure 02_image3238
DC21
Figure 02_image3291
本文於表D1a、表D1b、表D2及表D3中所描述之化合物可由市售起始物質製備，或使用已知有機、無機或酶促製程合成。
可用熟習有機合成技術者所熟知的許多方式來製備表D1a、表D1b、表D2及表D3中之本發明化合物。舉例而言，可使用以下方案中所描述之方法連同合成有機化學技術中已知的合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化方案來合成本發明之化合物。此等方法包括但不限於以下方案中及WO 2022/060836中所描述之彼等方法。 方案 D1.大環酯之一般合成
Figure 02_image9481
大環酯之一般合成概述於方案D1中。經適當取代之吲哚基硼酸酯( 1)可以經保護之3-(5-溴-2-碘-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇及經適當取代之硼酸為起始物以四個步驟製備，包括鈀介導之偶聯、烷基化、去保護及鈀介導之氧硼基化反應。
胺基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯( 3)可經由使(S)-2-胺基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙酸( 2)與( S)-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯偶聯來製備。
最終大環酯可藉由以下來製造：在Pd催化劑存在下使胺基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯( 3)與經適當取代之吲哚基硼酸酯( 1)偶聯，繼而進行水解及大環內酯化步驟以產生經適當保護之大環中間物( 5)。去保護且與經適當取代之羧酸(或其他偶聯搭配物)偶聯可產生大環產物。可能需要額外的去保護或官能化步驟來產生最終化合物 6。
此外，關於方案D1，噻唑可替換為替代視情況經取代之5至6員伸雜芳基或視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基(例如嗎啉基)或視情況經取代之6員伸芳基(例如苯基)。 方案 D2.大環酯之替代一般合成
Figure 02_image9483
替代地，可如方案D2中所描述來製備大環酯。經適當取代及保護之吲哚基硼酸酯( 7)可在Pd催化劑存在下與(S)-2-胺基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙酸偶聯，繼而進行碘化、去保護及酯水解。隨後與( S)-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯偶聯，繼而進行水解及大環內酯化，可產生碘基中間物( 11)。隨後進行鈀介導之氧硼基化並在Pd催化劑存在下與經適當取代之碘芳基或碘雜芳基中間物偶聯，可產生經適當保護之大環中間物。烷基化、去保護且與經適當取代之羧酸(或其他偶聯搭配物)偶聯產生了大環產物。可能需要額外的去保護或官能化步驟來產生最終化合物 6。
此外，關於方案D2，噻唑可替換為替代視情況經取代之5至6員伸雜芳基或視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基(例如嗎啉基)或視情況經取代之6員伸芳基(例如苯基)。
本文中之表D1a或表D1b之化合物係使用WO 2022/060836中所揭示之方法製備，或使用本文中所描述之方法與熟習此項技術者之知識的組合來製備。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為WO 2020132597中之一式所描述之化合物，諸如其中圖1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，RAS(ON)抑制劑為RM-018。如本文中所提及之「RM-018」意謂以下化合物：
Figure 02_image9485
。
在一些實施例中，本文中所描述之RAS(ON)抑制劑需要在合成配體與在正常生理條件下不相互作用之兩種細胞內蛋白，亦即，目標靶蛋白(例如RAS)與細胞中廣泛表現之胞質伴侶蛋白(呈遞蛋白) (例如親環蛋白A)之間形成高親和力三組分複合物。更特定言之，在一些實施例中，本文中所描述之RAS(ON)抑制劑藉由驅動RAS蛋白與廣泛表現之胞質伴侶蛋白，亦即親環蛋白A (CYPA)之間形成高親和力三員複合物而在RAS中誘導新結合袋。不受理論束縛，對Ras之抑制作用受本發明化合物及其形成之複合物影響的一種方式為藉由對Ras與致癌信號傳播所需之諸如RAF及PI3K之下游效應分子之間的相互作用位點進行空間封閉。
不受理論束縛，本文中所描述之RAS(ON)抑制劑與Ras及伴侶蛋白(例如親環蛋白A)之共價及非共價相互作用皆可能有助於抑制Ras活性。在一些實施例中，本文中所描述之RAS(ON)抑制劑與Ras蛋白之側鏈(例如突變Ras蛋白第12位或第13位半胱胺酸之巰基側鏈)形成共價加合物。亦可與Ras之其他側鏈形成共價加合物。另外地或替代地，非共價相互作用可能起作用：例如，凡得瓦爾(van der Waals)、疏水性、親水性及氫鍵相互作用及其組合，可能有助於本發明化合物形成複合物及充當Ras抑制劑之能力。因此，本文中所描述之RAS(ON)抑制劑可抑制多種Ras蛋白(例如，K-Ras、N-Ras、H-Ras及其第12位、第13位及第61位突變體，諸如G12C、G12D、G12V、G12S、G13C、G13D及Q61L，以及本文中所描述之其他突變體)。
確定共價加合物形成之方法為此項技術中已知的，且描述於例如WO 2021/091982及WO 2021/091967中。
在一些實施例中，RAS抑制劑係選自由以下組成之群：化合物RAS-(A)、化合物RAS-(B)、化合物RAS-(C)、化合物RAS-(D)、化合物RAS-(E)、化合物RAS-(F)及其任何組合。應理解化合物RAS-(A)、化合物RAS-(B)、化合物RAS-(C)、化合物RAS-(D)、化合物RAS-(E)及化合物RAS-(F)中之任一者皆可見於WO 2021/091956、WO 2021/091982、WO 2021/091967及WO 2022/060836中之任一者。因此，提及RAS化合物(例如，RAS-(A))之字母不應理解為必然指示該化合物可見於相應WO 2021/091956中。
在一些實施例中，RAS抑制劑為化合物RAS-(A)、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。化合物RAS-(A)為落在式BI之範疇內的化合物。
在一些實施例中，RAS抑制劑為化合物RAS-(B)、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。化合物RAS-(B)為落在式BI之範疇內的化合物。
在一些實施例中，RAS抑制劑為化合物RAS-(C)、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。化合物RAS-(C)為落在式BI之範疇內的化合物。
在一些實施例中，RAS抑制劑為化合物RAS-(D)、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。化合物RAS-(D)為落在式A00之範疇內的化合物。
在一些實施例中，RAS抑制劑為化合物RAS-(E)、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。化合物RAS-(E)為落在式DI之範疇內的化合物。
在一些實施例中，RAS抑制劑為化合物RAS-(F)、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。化合物RAS-(F)為落在式BI之範疇內的化合物。
在一些實施例中，RAS抑制劑對RAS蛋白第12位或第13位之突變具有選擇性。在一些實施例中，RAS抑制劑選擇性地靶向RAS G12D。在一些實施例中，RAS抑制劑為MRTX1133。
RAS抑制劑之劑量可在足以引起反應之劑量至最大耐受劑量之範圍內。根據治療疾患所需，所揭示化合物之有效劑量的量當用於所指示之效果時介於約0.5 mg至約5000 mg所揭示化合物之範圍內。供活體內或活體外使用之組合物可含有約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000 mg之所揭示化合物，或者在劑量清單中之一個量至另一量，諸如100 mg至1300 mg、200 mg至1300 mg、600 mg至1300 mg、700 mg至1200 mg、或800 mg至1000 mg之範圍內。在一個實施例中，該等組合物呈可刻痕之錠劑形式。可每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次給與RAS抑制劑。在一些態樣中，每天一次給與RAS抑制劑。在一些態樣中，每天兩次給與RAS抑制劑。給藥可在有或無食物之情況下進行。給藥方案可適當地為28天方案中之每天，或28天方案中之21天或更多天。 RAS(OFF) 抑制劑
RAS(OFF)抑制劑提供於本文中並且為熟習此項技術者已知的。RAS(OFF)抑制劑係指靶向，亦即，選擇性結合至或抑制GDP結合非活性狀態RAS (例如，選擇性超過GTP結合活性狀態RAS)的抑制劑。抑制GDP結合非活性狀態RAS包括例如藉由抑制GDP交換為GTP來隔絕非活性狀態，從而抑制RAS採取活性構形。在某些實施例中，RAS(OFF)抑制劑亦可結合至或抑制GTP結合活性狀態RAS (例如，與對GDP結合非活性狀態RAS相比具有較低親和力或抑制常數)。
在一些實施例中，RAS(OFF)抑制劑對在G12、G13、Q61或其組合處包括胺基酸取代之RAS具有選擇性。在一些實施例中，RAS(OFF)抑制劑對包括選自G12C、G12D、G12V、G13C、G13D、Q61L或其組合之胺基酸取代之RAS具有選擇性。在一些實施例中，RAS(OFF)抑制劑對包括G12C或G12D胺基酸取代之RAS具有選擇性。
在一些實施例中，RAS(OFF)抑制劑為KRAS(OFF)抑制劑，其中KRAS(OFF)抑制劑係指靶向，亦即選擇性結合至或抑制GDP結合非活性狀態KRAS (例如，選擇性超過GTP結合活性狀態KRAS)之抑制劑。在一些實施例中，KRAS(OFF)抑制劑對在G12、G13、Q61、A146、K117、L19、Q22、V14、A59或其組合處包括胺基酸取代之KRAS具有選擇性。在一些實施例中，KRAS(OFF)抑制劑對包括選自G12D、G12V、G12C、G13D、G12R、G12A、Q61H、G12S、A146T、G13C、Q61L、Q61R、K117N、A146V、G12F、Q61K、L19F、Q22K、V14I、A59T、A146P、G13R、G12L、G13V或其組合之胺基酸取代之KRAS具有選擇性。
在一些實施例中，RAS(OFF)抑制劑為NRAS(OFF)抑制劑，其中NRAS(OFF)抑制劑係指靶向，亦即選擇性結合至或抑制GDP結合非活性狀態NRAS (例如，選擇性超過GTP結合活性狀態NRAS)之抑制劑。在一些實施例中，NRAS(OFF)抑制劑對在G12、G13、Q61、P185、A146、G60、A59、E132、E49、T50或其組合處包括胺基酸取代之NRAS具有選擇性。在一些實施例中，NRAS(OFF)抑制劑對包括選自Q61R、Q61K、G12D、Q61L、Q61H、G13R、G13D、G12S、G12C、G12V、G12A、G13V、G12R、P185S、G13C、A146T、G60E、Q61P、A59D、E132K、E49K、T50I、A146V、A59T或其組合之胺基酸取代之NRAS具有選擇性。
在一些實施例中，RAS(OFF)抑制劑為HRAS(OFF)抑制劑，其中HRAS(OFF)抑制劑係指靶向，亦即選擇性結合至或抑制GDP結合非活性狀態HRAS (例如，選擇性超過GTP結合活性狀態HRAS)之抑制劑。在一些實施例中，HRAS(OFF)抑制劑對在G12、G13、Q61、K117、A59、A18、D119、A66、A146或其組合處包括胺基酸取代之HRAS具有選擇性。在一些實施例中，HRAS(OFF)抑制劑對包括選自Q61R、G13R、Q61K、G12S、Q61L、G12D、G13V、G13D、G12C、K117N、A59T、G12V、G13C、Q61H、G13S、A18V、D119N、G13N、A146T、A66T、G12A、A146V、G12N、G12R或其組合之胺基酸取代之NRAS具有選擇性。
在一些實施例中，RAS(OFF)抑制劑為以下專利公開案中之任一者中所揭示之化合物：WO 2022066805、WO 2022066646、WO 2022063297、WO 2022061251、WO 2022056307、WO 2022052895、WO 2022047093、WO 2022042630、WO 2022040469、WO 2022037560、WO 2022031678、WO 2022028492、WO 2022028346、WO 2022026726、WO 2022026723、WO 2022015375、WO 2022002102、WO 2022002018、WO 2021259331、WO 2021257828、WO 2021252339、WO 2021248095、WO 2021248090、WO 2021248083、WO 2021248082、WO 2021248079、WO 2021248055、WO 2021245051、WO 2021244603、WO 2021239058、WO 2021231526、WO 2021228161、WO 2021219090、WO 2021219090、WO 2021219072、WO 2021218939、WO 2021217019、WO 2021216770、WO 2021215545、WO 2021215544、WO 2021211864、WO 2021190467、WO 2021185233、WO 2021180181、WO 2021175199、2021173923、WO 2021169990、WO 2021169963、WO 2021168193、WO 2021158071、WO 2021155716、WO 2021152149、WO 2021150613、WO 2021147967、WO 2021147965、WO 2021143693、WO 2021142252、WO 2021141628、WO 2021139748、WO 2021139678、WO 2021129824、WO 2021129820、WO 2021127404、WO 2021126816、WO 2021126799、WO 2021124222、WO 2021121371、WO 2021121367、WO 2021121330、WO 2020050890、WO 2020047192、WO 2020035031、WO 2020028706、WO 2019241157、WO 2019232419、WO 2019217691、WO 2019217307、WO 2019215203、WO 2019213526、WO 2019213516、WO 2019155399、WO 2019150305、WO 2019110751、WO 2019099524、WO 2019051291、WO 2018218070、WO 2018217651、WO 2018218071、WO 2018218069、WO 2018206539、WO 2018143315、WO 2018140600、WO 2018140599、WO 2018140598、WO 2018140514、WO 2018140513、WO 2018140512、WO 2018119183、WO 2018112420、WO 2018068017、WO 2018064510、WO 2017201161、WO 2017172979、WO 2017100546、WO 2017087528、WO 2017058807、WO 2017058805、WO 2017058728、WO 2017058902、WO 2017058792、WO 2017058768、WO 2017058915、WO 2017015562、WO 2016168540、WO 2016164675、WO 2016049568、WO 2016049524、WO 2015054572、WO 2014152588、WO 2014143659及WO 2013155223，各專利公開案係以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，RAS(OFF)抑制劑係選自AMG 510 (索托拉西布)、MRTX849 (阿達格拉西布)、MRTX1257、JNJ-74699157 (ARS-3248)、LY3537982、LY3499446、ARS-853、ARS-1620、GDC-6036及JDQ443。
在本文中關於RAS(OFF)抑制劑之任何實施例中，RAS(OFF)抑制劑皆可由以下專利公開案中所揭示之RAS抑制劑取代：WO 2021041671，該案係以引用之方式整體併入本文中。在一些實施例中，此種取代之RAS抑制劑為MRTX1133。 RAS 抑制劑及 SOS1 抑制劑之例示性組合
在一些實施例中，該方法包括投與RAS抑制劑及SOS1抑制劑之組合。此等抑制劑之例示性非限制性組合包括以下。
在一個實施例中，(a) SOS1抑制劑為具有以下結構之化合物SOS1-(A)：
Figure 02_image1734
，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；且(b) RAS抑制劑為化合物RAS-(C)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
在一個實施例中，(a) SOS1抑制劑為具有以下結構之化合物SOS1-(A)：
Figure 02_image1734
，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；且(b) RAS抑制劑為化合物RAS-(D)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
在一個實施例中，(a) SOS1抑制劑為化合物SOS1-(B)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；且(b) RAS抑制劑為化合物RAS-(B)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
在一個實施例中，(a) SOS1抑制劑為化合物SOS1-(B)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；且(b) RAS抑制劑為化合物RAS-(E)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
在一個實施例中，(a) SOS1抑制劑為化合物SOS1-(C)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；且(b) RAS抑制劑為化合物RAS-(F)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
在一個實施例中，(a) SOS1抑制劑為BI-3406，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；且(b) RAS抑制劑為化合物RAS-(A)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
在一個實施例中，(a) SOS1抑制劑為BI-3406，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；且(b) RAS抑制劑為化合物RAS-(C)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
在一些實施例中，(a) SOS1抑制劑為BI-1701963，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；且(b) RAS抑制劑係選自由以下組成之群：化合物RAS-(A)、化合物RAS-(B)、化合物RAS-(C)、化合物RAS-(D)、化合物RAS-(E)及其任何組合，或以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
在一些實施例中，(a) SOS1抑制劑為BI-1701963，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；且(b) RAS抑制劑為化合物RAS-(A)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
在一些實施例中，(a) SOS1抑制劑為BI-1701963，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；且(b) RAS抑制劑為化合物RAS-(B)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
在一些實施例中，(a) SOS1抑制劑為BI-1701963，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；且(b) RAS抑制劑為化合物RAS-(C)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
在一些實施例中，(a) SOS1抑制劑為BI-1701963，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；且(b) RAS抑制劑為化合物RAS-(D)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
在一些實施例中，(a) SOS1抑制劑為BI-1701963，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；且(b) RAS抑制劑為化合物RAS-(E)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。 其他組合療法
在一些實施例中，對個體共投與治療有效量之額外治療劑。
舉例而言，治療劑可為類固醇。因此，在一些實施例中，一或多種額外療法包括類固醇。適合之類固醇可包括但不限於21-乙醯氧基孕烯醇酮、阿氯米松(alclometasone)、阿爾孕酮(algestone)、安西萘德(amcinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氯普賴松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯可托龍(clocortolone)、氯潑尼醇(cloprednol)、皮質固酮(corticosterone)、可體松(cortisone)、可體伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、去羥米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、雙氟拉松(diflorasone)、雙氟可龍(diflucortolone)、雙氟潑尼酯(difuprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟紮可松(fluazacort)、氟氯奈德(fiucloronide)、氟美他松(flumethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、氟西萘德(fluocinolone acetonide)、氟欣諾能(fluocinonide)、氟考丁酯(fluocortin butyl)、氟考龍(fluocortolone)、氟甲松龍(fluorometholone)、醋酸氟培龍(fluperolone acetate)、醋酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)、氟普賴蘇濃(fluprednisolone)、氟氫縮松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、福莫可他(formocortal)、哈西縮松(halcinonide)、丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate)、鹵美他松(halometasone)、氫化可體松(hydrocortisone)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、馬潑尼酮(mazipredone)、甲羥孕酮(medrysone)、甲普賴松(meprednisone)、甲基普賴松(methylprednisolone)、糠酸莫美他松(mometasone furoate)、對氟米松(paramethasone)、潑尼卡酯(prednicarbate)、普賴蘇穠(prednisolone)、25-二乙基胺基醋酸普賴蘇穠、普賴蘇穠磷酸鈉、普賴松(prednisone)、戊酸普賴蘇濃(prednival)、潑尼立定(prednylidene)、雙甲丙醯龍(rimexolone)、替可體松(tixocortol)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)及其鹽或衍生物。
可用於組合療法中之治療劑的其他實例包括以下專利中所描述之化合物：美國專利第6,258,812號、第6,630,500號、第6,515,004號、第6,713,485號、第5,521,184號、第5,770,599號、第5,747,498號、第5,990,141號、第6,235,764號及第8,623,885號；以及國際專利申請案WO01/37820、WO01/32651、WO02/68406、WO02/66470、WO02/55501、WO04/05279、WO04/07481、WO04/07458、WO04/09784、WO02/59110、WO99/45009、WO00/59509、WO99/61422、WO00/12089及WO00/02871。
治療劑可為用於治療癌症或其相關症狀之生物劑(例如細胞介素(例如干擾素或介白素，諸如IL-2))。在一些實施例中，生物劑為基於免疫球蛋白之生物劑，例如單株抗體(例如人類化抗體、完全人類抗體、Fc融合蛋白或其功能片段)，其激動標靶以刺激抗癌反應或拮抗對癌症重要之抗原。亦包括抗體-藥物結合物。
治療劑可為檢查點抑制劑。在一個實施例中，檢查點抑制劑為抑制抗體(例如單特異性抗體，諸如單株抗體)。抗體可為例如人類化或完全人類的。在一些實施例中，檢查點抑制劑為融合蛋白，例如Fc受體融合蛋白。在一些實施例中，檢查點抑制劑為與檢查點蛋白相互作用之劑，諸如抗體。在一些實施例中，檢查點抑制劑為與檢查點蛋白之配體相互作用之劑，諸如抗體。在一些實施例中，檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑(例如抑制抗體或小分子抑制劑) (例如抗CTLA-4抗體或融合蛋白)。在一些實施例中，檢查點抑制劑為PD-1抑制劑或拮抗劑(例如抑制抗體或小分子抑制劑)。在一些實施例中，檢查點抑制劑為PDL-1抑制劑或拮抗劑(例如抑制抗體或小分子抑制劑)。在一些實施例中，檢查點抑制劑為PDL-2抑制劑或拮抗劑(例如抑制抗體或Fc融合蛋白或小分子抑制劑) (例如PDL-2/Ig融合蛋白)。在一些實施例中，檢查點抑制劑為B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合之抑制劑或拮抗劑(例如抑制抗體或小分子抑制劑)。在一些實施例中，檢查點抑制劑為派姆單抗(pembrolizumab)、尼魯單抗(nivolumab)、PDR001 (NVS)、REGN2810 (Sanofi/Regeneron)；PD-L1抗體，諸如阿維魯單抗(avelumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、JNJ-63723283 (JNJ)、BGB-A317 (BeiGene & Celgene)；或Preusser, M.等人, (2015) Nat. Rev. Neurol.中所揭示之檢查點抑制劑，包括但不限於伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、尼魯單抗、派姆單抗、AMP224、AMP514/MEDI0680、BMS936559、MEDl4736、MPDL3280A、MSB0010718C、BMS986016、IMP321、利利魯單抗(lirilumab)、IPH2101、1-7F9及KW-6002。
治療劑可為治療癌症或其相關症狀之劑(例如，細胞毒性劑、非肽小分子或可用於治療癌症或其相關症狀之其他化合物，統稱為「抗癌劑」)。抗癌劑可為例如化學治療劑或靶向治療劑。
抗癌劑包括有絲分裂抑制劑、嵌入型抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、烷基化劑、抗代謝物、葉酸類似物、嘧啶類似物、嘌呤類似物及相關抑制劑、長春花生物鹼、表鬼臼毒素、抗生素、L-天冬醯胺酶、拓撲異構酶抑制劑、干擾素、鉑配位錯合物、經蒽二酮取代之脲、甲基肼衍生物、腎上腺皮質抑制劑、腎上腺類固醇、孕酮、雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素及促性腺激素釋放激素類似物。其他抗癌劑包括甲醯四氫葉酸(LV)、伊立替康(irenotecan)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡培他濱(capecitabine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西他塞(doxetaxel)。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括兩種或更多種抗癌劑。兩種或更多種抗癌劑可以混合劑使用以便組合投與或分開投與。組合抗癌劑之適合給藥方案在此項技術中為已知的，且描述於例如Saltz等人, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.18:233a (1999)及Douillard等人, Lancet355(9209):1041-1047 (2000)中。
抗癌劑之其他非限制性實例包括Gleevec® (甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate))；Kyprolis® (卡非佐米(carfilzomib))；Velcade® (硼替佐米(bortezomib))；Casodex (比卡米特(bicalutamide))；Iressa® (吉非替尼(gefitinib))；烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺；烷基磺酸酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮雜環丙烷，諸如苯佐替派(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)及烏瑞替派(uredopa)；乙烯亞胺及甲基密胺，包括六甲密胺、三乙烯密胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫代磷醯胺及三羥甲基密胺；番荔枝內酯(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(包括合成類似物拓泊替康(topotecan))；苔蘚抑素(bryostatin)；海綿抑素(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(尤其念珠藻素1及念珠藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；倍癌黴素(duocarmycin) (包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin) A；海綿抑素(spongistatin)；氮芥類，諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷醯胺、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺、甲氮芥、鹽酸甲氧氮芥、美法侖(melphalan)、新氮芥、苯芥膽甾醇、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，諸如卡奇黴素γll及卡奇黴素ωll (參見例如 Agnew, Chem. Intl. Ed Engl.33:183-186 (1994))；達內黴素(dynemicin)，諸如達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽；埃斯培拉黴素(esperamicin)；新制癌菌素髮色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、胺茴黴素(authramycin)、重氮絲胺酸、博萊黴素(bleomycins)、放線菌素C、卡奇黴素、卡柔比星(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、阿德力黴素(adriamycin) (阿黴素(doxorubicin))、嗎啉基阿黴素、氰基嗎啉基阿黴素、2-吡咯啉基阿黴素、去氧阿黴素、表阿黴素(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達魯比辛(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin) (諸如絲裂黴素C)、黴酚酸、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如德諾喋呤(denopterin)、喋羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺劑，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；醋葡內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝斯尿嘧啶(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)，諸如埃博黴素B；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；蘑菇多糖(lentinan)；洛尼達寧(lonidamine)；類美登素(maytansinoids)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocins)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamnol)；硝吖啶(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；足葉草酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®聚糖複合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecenes)，諸如T-2毒素、疣孢黴素A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine)；烏拉坦(urethane)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇，例如Taxol® (太平洋紫杉醇)、Abraxane® (無Cremophor白蛋白工程化太平洋紫杉醇奈米粒子調配物)及Taxotere® (多西他塞)；氯尿嘧啶(chloranbucil)；他莫西芬(tamoxifen) (Nolvadex™)；雷洛昔芬(raloxifene)；芳香酶抑制4(5)-咪唑；4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)；曲沃昔芬(trioxifene)；酮替芬(keoxifene)；LY 117018；奧那司酮(onapristone)；托瑞米芬(toremifene) (Fareston®)；氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡米特(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)；氮芥苯丁酸；Gemzar®吉西他濱(gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；鉑配位錯合物，諸如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑及卡鉑(carboplatin)；長春花鹼(vinblastine)；鉑；伊托泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺(ifosfamide)；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；Navelbine® (長春瑞濱(vinorelbine))；能滅瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；伊立替康(irinotecan) (例如CPT-11)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視色素，諸如視黃酸；埃斯培拉黴素；卡培他濱(例如Xeloda®)；及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽。
抗癌劑之額外非限制性實例包括曲妥珠單抗(trastuzumab) (Herceptin®)、貝伐珠單抗(bevacizumab) (Avastin®)、西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux®)、利妥昔單抗(rituximab) (Rituxan®)、Taxol®、Arimidex®、ABVD、勒欓鹼(avicine)、阿巴伏單抗(abagovomab)、吖啶甲醯胺、阿德木單抗(adecatumumab)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素、阿發鐳(alpharadin)、阿伏西地(alvocidib)、3-胺基吡啶-2-甲醛硫半卡腙、胺萘非特(amonafide)、蒽二酮、抗CD22免疫毒素、抗贅生劑(例如細胞週期非特異性抗贅生劑及本文中所描述之其他抗贅生劑)、抗腫瘤發生草藥、阿帕茲醌(apaziquone)、阿替莫德(atiprimod)、硫唑嘌呤、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、BIBW 2992、比立考達(biricodar)、溴他立星(brostallicin)、苔蘚抑素、丁胱磺醯亞胺、CBV (化學療法)、花萼海綿誘癌素(calyculin)、二氯乙酸、迪莫利德(discodermolide)、依沙蘆星(elsamitrucin)、依諾他濱(enocitabine)、艾日布林(eribulin)、依沙替康(exatecan)、依昔舒林(exisulind)、鐵銹醇、呋咯地辛(forodesine)、磷雌酚(fosfestrol)、ICE化學療法方案、IT-101、伊美克(imexon)、咪喹莫特(imiquimod)、吲哚并咔唑、伊洛福芬(irofulven)、拉尼喹達(laniquidar)、拉洛他賽(larotaxel)、來那度胺(lenalidomide)、魯坎松(lucanthone)、勒托替康(lurtotecan)、馬磷醯胺(mafosfamide)、米托唑胺(mitozolomide)、萘福昔定(nafoxidine)、奈達鉑(nedaplatin)、奧拉帕尼(olaparib)、奧他賽(ortataxel)、PAC-1、木瓜、匹杉瓊(pixantrone)、蛋白酶體抑制劑、瑞貝卡黴素(rebeccamycin)、瑞喹莫德(resiquimod)、魯比替康(rubitecan)、SN-38、鹽孢菌醯胺A、沙帕他濱(sapacitabine)、Stanford V、斯旺松寧(swainsonine)、他拉泊芬(talaporfin)、他立喹達(tariquidar)、替加氟(tegafur)-尿嘧啶、特莫達(temodar)、替塞他賽(tesetaxel)、四硝酸三鉑、參(2-氯乙基)胺、曲沙他濱(troxacitabine)、尿嘧啶氮芥(uramustine)、伐地美生(vadimezan)、長春氟寧(vinflunine)、ZD6126及佐舒奎達(zosuquidar)。
抗癌劑之其他非限制性實例包括天然產物，諸如長春花生物鹼(例如長春花鹼、長春新鹼及長春瑞濱(vinorelbine))、表鬼臼毒素(例如伊托泊苷及替尼泊苷)、抗生素(例如放線菌素D (dactinomycin/actinomycin D)、道諾黴素及艾達魯比辛)、蒽環類、米托蒽醌、博來黴素、普卡黴素(plicamycin) (光輝黴素(mithramycin))、絲裂黴素、酶(例如L-天冬醯胺酶，其在全身代謝L-天冬醯胺並剝奪自身不能合成天冬醯胺之細胞)、抗血小板劑、抗增殖/抗有絲分裂烷基化劑，諸如氮芥類(例如甲氮芥、環磷醯胺及類似物、美法侖及氮芥苯丁酸)、乙烯亞胺及甲基密胺(例如六甲基密胺及噻替派)、CDK抑制劑(例如CDK 4/6抑制劑，諸如瑞博西尼(ribociclib)、阿貝西尼(abemaciclib)或帕博西尼(palbociclib))、塞利西尼(seliciclib)、UCN-01、P1446A-05、PD-0332991、地那西尼(dinaciclib)、P27-00、AT-7519、RGB286638及SCH727965)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡莫司汀(BCNU)及類似物及鏈脲黴素)；三氮烯-達卡巴嗪(DTIC)、抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物，諸如葉酸類似物、嘧啶類似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷及阿糖胞苷)、嘌呤類似物及相關抑制劑(例如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁及2-氯去氧腺苷)、芳香酶抑制劑(例如，阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)及來曲唑(letrozole))及鉑配位錯合物(例如順鉑及卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、胺魯米特、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑(例如曲古菌素(trichostatin)、丁酸鈉、阿匹西坦(apicidan)、辛二醯苯胺異羥肟酸、伏立諾他(vorinostat)、LBH 589、羅米地辛(romidepsin)、ACY-1215及帕比司他(panobinostat))、mTOR抑制劑(例如維妥舍替(vistusertib)、坦西莫斯(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、利達福莫司(ridaforolimus)及西羅莫司(sirolimus))、KSP(Eg5)抑制劑(例如Array 520)、DNA結合劑(例如Zalypsis®)、PI3K抑制劑，諸如PI3K δ抑制劑(例如GS-1101及TGR-1202)、PI3K δ及γ抑制劑(例如CAL-130)、考泮利司(copanlisib)、阿培利司(alpelisib)及艾代拉利司(idelalisib)；多激酶抑制劑(例如TG02及索拉非尼(sorafenib))、激素(例如雌激素)及激素促效劑，諸如黃體生成激素釋放激素(LHRH)促效劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林及曲普瑞林(triptorelin))、BAFF中和抗體(例如LY2127399)、IKK抑制劑、p38MAPK抑制劑、抗IL-6 (例如CNT0328)、端粒酶抑制劑(例如GRN 163L)、極光激酶抑制劑(例如MLN8237)、細胞表面單株抗體(例如抗CD38 (HUMAX-CD38))、抗CSl (例如埃羅妥珠單抗(elotuzumab))、HSP90抑制劑(例如17 AAG及KOS 953)、P13K/Akt抑制劑(例如哌立福新(perifosine))、Akt抑制劑(例如GSK-2141795)、PKC抑制劑(例如恩紮他林(enzastaurin))、FTI (例如Zarnestra™)、抗CD138 (例如BT062)、Torcl/2特異性激酶抑制劑(例如INK128)、ER/UPR靶向劑(例如MKC-3946)、cFMS抑制劑(例如ARRY-382)、JAK1/2抑制劑(例如CYT387)、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(olaparib)及維利帕尼(veliparib) (ABT-888))及BCL-2拮抗劑。
在一些實施例中，抗癌劑為群落刺激因子1受體(CSF1R)抑制劑。參見例如Cannarile等人, J ImmunoTherapy Cancer 5:53 (2017)及Xun等人, Curr Med Chem 27:3944 (2020)。
在一些實施例中，抗癌劑為抗CD40抗體，諸如APX005M。
治療劑可為抗TIGIT抗體，諸如MBSA43、BMS-986207、MK-7684、COM902、AB154、MTIG7192A或OMP-313M32 (埃替吉單抗(etigilimab))。
在一些實施例中，抗癌劑係選自甲氮芥、喜樹鹼、異環磷醯胺、他莫西芬、雷洛昔芬、吉西他濱、Navelbine®、索拉非尼或上述之任何類似物或衍生物變異體。
在一些實施例中，抗癌劑為ALK抑制劑。ALK抑制劑之非限制性實例包括色瑞替尼(ceritinib)、TAE-684 (NVP-TAE694)、PF02341066 (克唑替尼(crizotinib)或1066)、阿來替尼(alectinib)；布加替尼(brigatinib)；恩曲替尼(entrectinib)；恩沙替尼(ensartinib) (X-396)；勞拉替尼(lorlatinib)；ASP3026；CEP-37440；4SC-203；TL-398；PLB1003；TSR-011；CT-707；TPX-0005；及AP26113。ALK激酶抑制劑之其他實例描述於WO05016894之實例3至實例39中。
在一些實施例中，抗癌劑為受體酪胺酸激酶(RTK)/生長因子受體下游成員之抑制劑(例如SHP2抑制劑(例如SHP099、TNO155、RMC-4550、RMC-4630、JAB-3068、JAB-3312、RLY-1971、ERAS-601、SH3809、PF-07284892或BBP-398))、另一SOS1抑制劑(例如BI-1701963、BI-3406、SDR5或BAY-293)、Raf抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、PTEN抑制劑、AKT抑制劑或mTOR抑制劑(例如mTORC1抑制劑或mTORC2抑制劑)。在一些實施例中，抗癌劑為JAB-3312。在一些實施例中，抗癌劑為Ras抑制劑(例如AMG 510、MRTX1257、JNJ-74699157 (ARS-3248)、LY3537982、ARS-853、ARS-1620、GDC-6036、RMC-6236、RMC-6291、RMC-8839、RMC-9805、BPI-421286、JDQ443或JAB-21000)或Ras疫苗，或旨在直接或間接降低Ras之致癌活性的另一治療方法。
在一些實施例中，治療劑為MAP激酶(MAPK)途徑抑制劑(或「MAPK抑制劑」)。MAPK抑制劑包括但不限於Cancers (Basel) 2015年9月; 7(3): 1758-1784中所描述之一或多種MAPK抑制劑。舉例而言，MAPK抑制劑可選自以下中之一或多者：曲美替尼(trametinib)、比美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、考比替尼(cobimetinib)、LErafAON (NeoPharm)、ISIS 5132；維羅非尼(vemurafenib)、匹馬替尼(pimasertib)、TAK733、RO4987655 (CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞法替尼(refametinib) (RDEA 119/BAY 86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766 (Roche，描述於PLoS One. 2014年11月25日;9(11)中)；及GSK1120212 (或JTP-74057，描述於Clin Cancer Res. 2011年3月1日;17(5):989-1000中)。
在一些實施例中，抗癌劑為RAS-RAF-ERK或PI3K-AKT-TOR或PI3K-AKT信號傳導途徑破壞劑或抑制劑。PI3K/AKT抑制劑可包括但不限於Cancers (Basel) 2015年9月; 7(3): 1758-1784中所描述之一或多種PI3K/AKT抑制劑。舉例而言，PI3K/AKT抑制劑可選自以下中之一或多者：NVP-BEZ235；BGT226；XL765/SAR245409；SF1126；GDC-0980；PI-103；PF-04691502；PKI-587；GSK2126458。
在一些實施例中，抗癌劑為PD-1或PD-L1拮抗劑。
在一些實施例中，額外治療劑包括EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑、MEK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、TOR抑制劑、MCL-1抑制劑、BCL-2抑制劑、SHP2抑制劑、蛋白酶體抑制劑及免疫療法。
IGF-1R抑制劑包括林斯替尼(linsitinib)或其醫藥學上可接受之鹽。
EGFR抑制劑包括但不限於小分子拮抗劑、抗體抑制劑或特異性反義核苷酸或siRNA。可用EGFR抗體抑制劑包括西妥昔單抗(Erbitux®)、帕尼單抗(Vectibix®)、紮妥木單抗(zalutumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)及馬妥珠單抗(matuzumab)。其他基於抗體之EGFR抑制劑包括可部分或完全阻斷EGFR被其天然配體活化之任何抗EGFR抗體或抗體片段。基於抗體之EGFR抑制劑之非限制性實例包括以下文獻中所描述者：Modjtahedi等人, Br. J. Cancer 1993, 67:247-253；Teramoto等人, Cancer 1996, 77:639-645；Goldstein等人, Clin. Cancer Res. 1995, 1:1311-1318；Huang等人, 1999, Cancer Res. 15:59(8):1935-40；及Yang等人, Cancer Res.1999, 59:1236-1243。EGFR抑制劑可為單株抗體Mab E7.6.3 (Yang, 1999同上)或Mab C225 (ATCC登錄號HB-8508)或具有其結合特異性之抗體或抗體片段。
EGFR之小分子拮抗劑包括吉非替尼(Iressa®)、埃羅替尼(erlotinib) (Tarceva®)及拉帕替尼(lapatinib) (TykerB®)。參見例如Yan等人, Pharmacogenetics and Pharmacogenomics In Oncology Therapeutic Antibody Development, BioTechniques 2005, 39(4):565-8；及Paez等人, EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With Clinical Response To Gefitinib Therapy, Science 2004, 304(5676):1497-500。小分子EGFR抑制劑之其他非限制性實例包括以下專利公開案中所描述之任何EGFR抑制劑及該等EGFR抑制劑之所有醫藥學上可接受之鹽：EP 0520722；EP 0566226；WO96/33980；美國專利第5,747,498號；WO96/30347；EP 0787772；WO97/30034；WO97/30044；WO97/38994；WO97/49688；EP 837063；WO98/02434；WO97/38983；WO95/19774；WO95/19970；WO97/13771；WO98/02437；WO98/02438；WO97/32881；DE 19629652；WO98/33798；WO97/32880；WO97/32880；EP 682027；WO97/02266；WO97/27199；WO98/07726；WO97/34895；WO96/31510；WO98/14449；WO98/14450；WO98/14451；WO95/09847；WO97/19065；WO98/17662；美國專利第5,789,427號；美國專利第5,650,415號；美國專利第5,656,643號；WO99/35146；WO99/35132；WO99/07701；及WO92/20642。小分子EGFR抑制劑之其他非限制性實例包括Traxler等人, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(12):1599-1625中所描述之EGFR抑制劑中之任一種。在一些實施例中，EGFR抑制劑為奧希替尼(osimertinib)。
MEK抑制劑包括但不限於匹馬替尼、司美替尼、考比替尼(Cotellic®)、曲美替尼(Mekinist®)及比美替尼(Mektovi®)。在一些實施例中，MEK抑制劑靶向作為選自D67N、P124L、P124S及L177V之I類MEK1突變的MEK突變。在一些實施例中，MEK突變為選自ΔE51-Q58、ΔF53-Q58、E203K、L177M、C121S、F53L、K57E、Q56P及K57N之II類MEK1突變。
PI3K抑制劑包括但不限於渥曼青黴素(wortmannin)；WO06/044453中所描述之17-羥基渥曼青黴素類似物；4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]嗎啉(亦稱為皮替西布(pictilisib)或GDC-0941且描述於WO09/036082及WO09/055730中)；2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-側氧基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(亦稱為BEZ 235或NVP-BEZ 235，且描述於WO06/122806中)；(S)-1-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-嗎啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮(描述於WO08/070740中)；LY294002 (2-(4-嗎啉基)-8-苯基-4H-1-苯并哌喃-4-酮(可得自Axon Medchem)；PI 103鹽酸鹽(3-[4-(4-嗎啉基吡啶并-[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯酚鹽酸鹽(可得自Axon Medchem)；PIK 75 (2-甲基-5-硝基-2-[(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亞甲基]-1-甲基醯肼-苯磺酸單鹽酸鹽) (可得自Axon Medchem)；PIK 90 (N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氫-咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-菸鹼醯胺(可得自Axon Medchem)；AS-252424 (5-[1-[5-(4-氟-2-羥基-苯基)-呋喃-2-基]-甲-(Z)-亞基]-噻唑啶-2,4-二酮(可得自Axon Medchem)；TGX-221 (7-甲基-2-(4-嗎啉基)-9-[1-(苯基胺基)乙基]-4H-吡啶并-[1,2-a]嘧啶-4-酮(可得自Axon Medchem)；XL-765；及XL-147。其他PI3K抑制劑包括去甲氧綠膠黴素(demethoxyviridin)、哌立福新、CAL101、PX-866、BEZ235、SF1126、INK1117、IPI-145、BKM120、XL147、XL765、Palomid 529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、IC87114、TGI 00-115、CAL263、PI-103、GNE-477、CUDC-907及AEZS-136。
AKT抑制劑包括但不限於Akt-1-1 (抑制Aktl) (Barnett等人, Biochem. J. 2005, 385(Pt. 2): 399-408)；Akt-1-1,2 (抑制Akl及Ak2) (Barnett等人, Biochem. J. 2005, 385(Pt. 2): 399-408)；API-59CJ-Ome (例如Jin等人, Br. J. Cancer 2004, 91:1808-12)；1-H-咪唑并[4,5-c]吡啶基化合物(例如WO 05/011700)；吲哚-3-甲醇及其衍生物(例如美國專利第6,656,963號；Sarkar及Li J Nutr. 2004, 134(12增刊):3493S-3498S)；哌立福新(例如干擾Akt膜定位；Dasmahapatra等人, Clin. Cancer Res. 2004, 10(15):5242-52)；磷脂醯肌醇醚脂質類似物(例如Gills及Dennis Expert. Opin. Investig. Drugs 2004, 13:787-97)；及曲西立濱(triciribine) (TCN或API-2或NCI標識符：NSC 154020；Yang等人, Cancer Res. 2004, 64:4394-9)。
mTOR抑制劑包括但不限於ATP競爭性mTORC1/mTORC2抑制劑，例如PI-103、PP242、PP30；Torin 1；FKBP12增強劑；4H-1-苯并哌喃-4-酮衍生物；及雷帕黴素(rapamycin) (亦稱為西羅莫司)及其衍生物，包括：坦西莫斯(Torisel®)；依維莫司(Afinitor®；WO94/09010)；利達福莫司(亦稱為地福莫司(deforolimus)或AP23573)；雷帕黴素類似物，例如，如WO98/02441及WO01/14387中所揭示，例如AP23464及AP23841；40-(2-羥基乙基)雷帕黴素；40-[3-羥基(羥基甲基)甲基丙酸]-雷帕黴素(亦稱為CC1779)；40-表-(四唑基)-雷帕黴素(亦稱為ABT578)；32-去氧雷帕黴素；16-戊炔基氧基-32(S)-二氫雷帕黴素；WO05/005434中所揭示之衍生物；美國專利第5,258,389號、第5,118,677號、第5,118,678號、第5,100,883號、第5,151,413號、第5,120,842號及第5,256,790號中以及WO94/090101、WO92/05179、WO93/111130、WO94/02136、WO94/02485、WO95/14023、WO94/02136、WO95/16691、WO96/41807、WO96/41807及WO2018204416中所揭示之衍生物；及含磷雷帕黴素衍生物(例如WO05/016252)。在一些實施例中，mTOR抑制劑為雙齒抑制劑(參見例如WO2018204416、WO2019212990及WO2019212991)，諸如RMC-5552。
可與本發明化合物組合使用之BRAF抑制劑包括例如維羅非尼(vemurafenib)、達拉非尼(dabrafenib)及恩考非尼(encorafenib)。BRAF可包含3類BRAF突變。在一些實施例中，3類BRAF突變係選自以下人類BRAF中胺基酸取代中之一或多者：D287H；P367R；V459L；G466V；G466E；G466A；S467L；G469E；N581S；N581I；D594N；D594G；D594A；D594H；F595L；G596D；G596R；及A762E。
蛋白酶體抑制劑包括但不限於卡非佐米(Kyprolis®)、硼替佐米(Velcade®)及奧普羅佐米(oprozomib)。
免疫療法包括但不限於單株抗體、免疫調節醯亞胺(IMiD)、GITR促效劑、基因工程化T細胞(例如CAR-T細胞)、雙特異性抗體(例如BiTE)及抗PD-1、抗PDL-1、抗CTLA4、抗LAGl及抗OX40劑)。
免疫調節劑(IMiD)為一類含有醯亞胺基團之免疫調節藥物(調節免疫反應之藥物)。IMiD類別包括沙利度胺(thalidomide)及其類似物(來那度胺、泊馬度胺(pomalidomide)及阿普司特(apremilast))。
例示性抗PD-1抗體及其使用方法描述於Goldberg等人, Blood 2007, 110(1):186-192；Thompson等人, Clin. Cancer Res. 2007, 13(6):1757-1761；及WO06/121168 A1)，以及描述於本文中其他處。
GITR促效劑包括但不限於GITR融合蛋白及抗GITR抗體(例如二價抗GITR抗體)，諸如美國專利第6,111,090號、美國專利第8,586,023號、WO2010/003118及WO2011/090754中所描述之GITR融合蛋白；或例如美國專利第7,025,962號、EP 1947183、美國專利第7,812,135號、美國專利第8,388,967號、美國專利第8,591,886號、美國專利第7,618,632號、EP 1866339以及WO2011/028683、WO2013/039954、WO05/007190、WO07/133822、WO05/055808、WO99/40196、WO01/03720、WO99/20758、WO06/083289、WO05/115451及WO2011/051726中所描述之抗GITR抗體。
可與本發明化合物組合使用之治療劑之另一實例為抗血管生成劑。抗血管生成劑包括但不限於活體外合成製備之化學組合物、抗體、抗原結合區、放射性核種以及其組合及結合物。抗血管生成劑可為促效劑、拮抗劑、別構調節劑、毒素或更一般而言，可起抑制或刺激其標靶(例如受體或酶活化或抑制)之作用，從而促進細胞死亡或使細胞生長停滯。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括抗血管生成劑。
抗血管生成劑可為MMP-2 (基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9 (基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-II (環加氧酶11)抑制劑。抗血管生成劑之非限制性實例包括雷帕黴素、坦西莫斯(CCI-779)、依維莫司(RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼(sunitinib)及貝伐珠單抗。可用COX-II抑制劑之實例包括阿來昔布(alecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)。可用基質金屬蛋白酶抑制劑之實例描述於WO96/33172、WO96/27583、WO98/07697、WO98/03516、WO98/34918、WO98/34915、WO98/33768、WO98/30566、WO90/05719、WO99/52910、WO99/52889、WO99/29667、WO99007675、EP0606046、EP0780386、EP1786785、EP1181017、EP0818442、EP1004578及US20090012085，以及美國專利第5,863,949號及第5,861,510號中。較佳MMP-2及MMP-9抑制劑為具有極低或不具有抑制MMP-1之活性者。相對於其他基質金屬蛋白酶(亦即，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)選擇性抑制MMP-2或AMP-9之彼等抑制劑更佳。MMP抑制劑之一些特定實例為AG-3340、RO 32-3555及RS 13-0830。
其他例示性抗血管生成劑包括KDR (激酶結構域受體)抑制劑(例如，特異性結合至激酶結構域受體之抗體及抗原結合區)；抗VEGF劑(例如特異性結合VEGF或可溶性VEGF受體或其配體結合區之抗體或抗原結合區)，諸如VEGF-TRAP™；及抗VEGF受體劑(例如與其特異性結合之抗體或抗原結合區)；EGFR抑制劑(例如與其特異性結合之抗體或抗原結合區)，諸如Vectibix® (帕尼單抗)、埃羅替尼(Tarceva®)；抗Angl及抗Ang2劑(例如與其或與其受體，例如Tie2/Tek特異性結合之抗體或抗原結合區)；及抗Tie2激酶抑制劑(例如與其特異性結合之抗體或抗原結合區)。其他抗血管生成劑包括Campath、IL-8、B-FGF、Tek拮抗劑(US2003/0162712；US6,413,932)、抗TWEAK劑(例如，特異性結合抗體或抗原結合區或可溶性TWEAK受體拮抗劑；參見US6,727,225)、用以拮抗整合素與其配體結合之ADAM解整合素結構域(US 2002/0042368)、特異性結合抗eph受體或抗蝶素(anti-ephrin)抗體或抗原結合區(美國專利第5,981,245號、第5,728,813號、第5,969,110號、第6,596,852號、第6,232,447號、第6,057,124號及其專利家族成員)及抗PDGF-BB拮抗劑(例如，特異性結合抗體或抗原結合區)以及特異性結合PDGF-BB配體之抗體或抗原結合區，及PDGFR激酶抑制劑(例如與其特異性結合之抗體或抗原結合區)。額外抗血管生成劑包括：SD-7784 (Pfizer, USA)；西侖吉肽(cilengitide) (Merck KGaA，Germany，EPO 0770622)；哌加他尼八鈉(pegaptanib octasodium) (Gilead Sciences，USA)；α-他汀(Alphastatin) (BioActa，UK)；M-PGA (Celgene，USA，US 5712291)；伊洛馬司他(ilomastat) (Arriva，USA，US5892112)；恩馬尼布(emaxanib) (Pfizer，USA，US 5792783)；伐拉尼布(vatalanib) (Novartis，Switzerland)；2-甲氧基雌二醇(EntreMed，USA)；TLC ELL-12 (Elan，Ireland)；醋酸阿奈可他(anecortave acetate) (Alcon，USA)；α-D148 Mab (Amgen，USA)；CEP-7055 (Cephalon，USA)；抗Vn Mab (Crucell，Netherlands)、DAC抗血管生成劑(ConjuChem，Canada)；血管抑制蛋白(Angiocidin) (InKine Pharmaceutical，USA)；KM-2550 (Kyowa Hakko，Japan)；SU-0879 (Pfizer，USA)；CGP-79787 (Novartis，Switzerland，EP 0970070)；ARGENT技術(Ariad，USA)；YIGSR-Stealth (Johnson & Johnson，USA)；纖維素原E片段(BioActa，UK)；血管生成抑制劑(Trigen，UK)；TBC-1635 (Encysive Pharmaceuticals，USA)；SC-236 (Pfizer，USA)；ABT-567 (Abbott，USA)；美司他汀(Metastatin) (EntreMed，USA)；乳房絲抑蛋白(maspin) (Sosei，Japan)；2-甲氧基雌二醇(Oncology Sciences Corporation，USA)；ER-68203-00 (IV AX，USA)；BeneFin (Lane Labs，USA)；Tz-93 (Tsumura，Japan)；TAN-1120 (Takeda，Japan)；FR-111142 (Fujisawa，Japan，JP 02233610)；血小板因子4 (RepliGen，USA，EP 407122)；血管內皮生長因子拮抗劑(Borean，Denmark)；貝伐珠單抗(pINN) (Genentech，USA)；血管生成抑制劑(SUGEN，USA)；XL 784 (Exelixis，USA)；XL 647 (Exelixis，USA)；第二代α5β3整合素MAb (Applied Molecular Evolution，USA及MedImmune，USA)；恩紮他林鹽酸鹽(Lilly，USA)；CEP 7055 (Cephalon，USA及Sanofi-Synthelabo，France)；BC 1 (Genoa Institute of Cancer Research，Italy)；rBPI 21及BPI衍生抗血管生成劑(XOMA，USA)；PI 88 (Progen，Australia)；西侖吉肽(Merck KGaA，German；Munich Technical University，Germany；Scripps Clinic and Research Foundation，USA)；AVE 8062 (Ajinomoto，Japan)；AS 1404 (Cancer Research Laboratory，New Zealand)；SG 292 (Telios，USA)；內皮抑素(Boston Childrens Hospital，USA)；ATN 161 (Attenuon，USA)；2-甲氧基雌二醇(Boston Childrens Hospital，USA)；ZD 6474 (AstraZeneca，UK)；ZD 6126 (Angiogene Pharmaceuticals，UK)；PPI 2458 (Praecis，USA)；AZD 9935 (AstraZeneca，UK)；AZD 2171 (AstraZeneca，UK)；伐拉尼布(pINN) (Novartis，Switzerland及Schering AG，Germany)；組織因子途徑抑制劑(EntreMed，USA)；哌加他尼(Pinn) (Gilead Sciences，USA)；束骨薑黃醇(xanthorrhizol) (Yonsei University，South Korea)；基於基因之VEGF-2疫苗(Scripps Clinic and Research Foundation，USA)；SPV5.2 (Supratek，Canada)；SDX 103 (University of California at San Diego，USA)；PX 478 (ProlX，USA)；美他斯他汀(METASTATIN) (EntreMed，USA)；肌鈣蛋白I (Harvard University，USA)；SU 6668 (SUGEN，USA)；OXI 4503 (OXiGENE，USA)；o-胍(Dimensional Pharmaceuticals，USA)；莫土泊胺(motuporamine) C (British Columbia University，Canada)；CDP 791 (Celltech Group，UK)；阿替莫德(pINN) (GlaxoSmithKline，UK)；E 7820 (Eisai，Japan)；CYC 381 (Harvard University，USA)；AE 941 (Aeterna，Canada)；抗血管生成疫苗(EntreMed，USA)；尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑(Dendreon, USA)；奧穀法奈(oglufanide) (pINN) (Melmotte，USA)；HIF-lα抑制劑(Xenova，UK)；CEP 5214 (Cephalon，USA)；BAY RES 2622 (Bayer，Germany)；血管抑制蛋白(InKine，USA)；A6 (Angstrom，USA)；KR 31372 (Korea Research Institute of Chemical Technology，South Korea)；GW 2286 (GlaxoSmithKline，UK)；EHT 0101 (ExonHit，France)；CP 868596 (Pfizer，USA)；CP 564959 (OSI，USA)；CP 547632 (Pfizer，USA)；786034 (GlaxoSmithKline，UK)；KRN 633 (Kirin Brewery，Japan)；眼內2-甲氧基雌二醇藥物遞送系統；抗血管生成肽(anginex) (Maastricht University，Netherlands；及Minnesota University，USA)；ABT 510 (Abbott，USA)；AAL 993 (Novartis，Switzerland)；VEGI (ProteomTech，USA)；腫瘤壞死因子α抑制劑；SU 11248 (Pfizer，USA；及SUGEN USA)；ABT 518 (Abbott，USA)；YH16 (Yantai Rongchang, China)；S-3APG (Boston Childrens Hospital，USA；及EntreMed，USA)；KDR MAb (ImClone Systems，USA)；α5β MAb (Protein Design，USA)；KDR激酶抑制劑(Celltech Group，UK；及Johnson & Johnson，USA)；GFB 116 (South Florida University，USA；及Yale University，USA)；CS 706 (Sankyo，Japan)；康普瑞汀(combretastatin) A4前藥(Arizona State University，USA)；軟骨素酶AC (IBEX，Canada)；BAY RES 2690 (Bayer，Germany)；AGM 1470 (Harvard University，USA；Takeda，Japan；及TAP，USA)；AG 13925 (Agouron，USA)；四硫鉬酸鹽(University of Michigan，USA)；GCS 100 (Wayne State University，USA)；CV 247 (Ivy Medical，UK)；CKD 732 (Chong Kun Dang，South Korea)；伊索拉定(irsogladine) (Nippon Shinyaku，Japan)；RG 13577 (Aventis，France)；WX 360 (Wilex，Germany)；角鯊胺(Genaera，USA)；RPI 4610 (Sirna，USA)；肝素酶抑制劑(InSight，Israel)；KL 3106 (Kolon，South Korea)；Honokiol (Emory University，USA)；ZK CDK (Schering AG，Germany)；ZK Angio (Schering AG，Germany)；ZK 229561 (Novartis，Switzerland；及Schering AG，Germany)；XMP 300 (XOMA，USA)；VGA 1102 (Taisho，Japan)；VE-鈣黏素-2拮抗劑(ImClone Systems，USA)；血管形成抑素(Vasostatin) (National Institutes of Health，USA)；Flk-1 (ImClone Systems，USA)；TZ 93 (Tsumura，Japan)；TumStatin (Beth Israel Hospital，USA)；截短可溶性FLT 1 (血管內皮生長因子受體1) (Merck & Co，USA)；Tie-2配體(Regeneron，USA)；及血小板反應蛋白1抑制劑(Allegheny Health, Education and Research Foundation，USA)。
可與本發明化合物組合使用之治療劑之其他實例包括特異性結合生長因子並抑制其活性之劑(例如抗體、抗原結合區或可溶性受體)，諸如肝細胞生長因子(HGF，亦稱為分散因子(Scatter Factor))拮抗劑及特異性結合其受體c-Met之抗體或抗原結合區。
可與本發明化合物組合使用之治療劑之另一實例為自噬抑制劑。自噬抑制劑包括但不限於氯喹、3-甲基腺嘌呤、羥氯喹(Plaquenil TM)、巴氟黴素(bafilomycin) A1、5-胺基-4-咪唑甲醯胺核糖核苷(AICAR)、岡田酸(okadaic acid)、抑制2A型或1型蛋白磷酸酶之自噬抑制藻毒素、cAMP類似物，以及提高cAMP水準之藥物，諸如腺苷、LY204002、N6-巰基嘌呤核糖核苷及長春花鹼。另外，亦可使用抑制蛋白質，包括但不限於ATG5 (其牽涉於自噬中)之表現之反義或siRNA。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括自噬抑制劑。
可與本發明化合物組合使用之治療劑之另一實例為抗贅生劑。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括抗贅生劑。抗贅生劑之非限制性實例包括阿西孟南(acemannan)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維甲酸(alitretinoin)、六甲密胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺基乙醯丙酸、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、安瑟(ancer)、安西司亭(ancestim)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷、BAM-002 (Novelos)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡米特(bicalutamide)、溴尿苷、卡培他濱、西莫介白素(celmoleukin)、西曲瑞克(cetrorelix)、克拉屈濱(cladribine)、克黴唑(clotrimazole)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽、DA 3030 (Dong-A)、達利珠單抗(daclizumab)、地尼介白素(denileukin diftitox)、德舍瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、地拉齊普(dilazep)、多西他賽(docetaxel)、二十二醇、度骨化醇(doxercalciferol)、去氧氟尿苷、阿黴素、溴麥角環肽(bromocriptine)、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT雙氯芬酸、干擾素α、道諾黴素、阿黴素、維甲酸(tretinoin)、依地福新(edelfosine)、依決洛單抗(edrecolomab)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、乙嘧替氟(emitefur)、表阿黴素(epirubicin)、依泊汀(epoetin) β、磷酸伊托泊苷、依西美坦、磺舒林酸(exisulind)、法倔唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、磷酸氟達拉濱、福美坦(formestane)、福莫司汀、硝酸鎵、吉西他濱、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab zogamicin)、吉美拉西(gimeracil)/奧替拉西(oteracil)/替加氟組合、格列考平(glycopine)、戈舍瑞林、庚鉑(heptaplatin)、人類絨毛膜促性腺素、人類胎兒甲胎蛋白、伊班膦酸(ibandronic acid)、艾達魯比辛(咪喹莫特、干擾素α、天然干擾素α、干擾素α-2、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-N1、干擾素α-n3、干擾素α-1、干擾素α、天然干擾素β、干擾素β-1a、干擾素β-1b、天然干擾素γ、干擾素γ-1a、干擾素γ-1b、介白素1β、碘苯胍、伊立替康、伊索拉定、蘭瑞肽(lanreotide)、LC 9018 (Yakult)、來氟米特(leflunomide)、來諾格司亭(lenograstim)、硫酸蘑菇多糖、來曲唑、白血球α干擾素、亮丙瑞林、左旋咪唑+氟尿嘧啶、利阿唑(liarozole)、洛鉑(lobaplatin)、洛尼達寧(lonidamine)、洛伐他汀(lovastatin)、馬索羅酚(masoprocol)、米拉索普(melarsoprol)、滅吐靈(metoclopramide)、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、錯配雙鏈RNA、丙脒腙、二溴衛矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭(molgramostim)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮(naloxone)+鎮痛新(pentazocine)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑(nedaplatin)、尼魯米特(nilutamide)、那可汀(noscapine)、新穎紅血球生成刺激蛋白、NSC 631570奧曲肽(octreotide)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、奧沙特隆(osaterone)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇、帕米磷酸(pamidronic acid)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇化干擾素α-2b、戊聚糖聚硫酸鈉、噴司他丁、皮西巴尼(picibanil)、吡柔比星、兔抗胸腺細胞多株抗體、聚乙二醇干擾素α-2a、蔔吩姆鈉(porfimer sodium)、雷洛昔芬、雷替曲塞(raltitrexed)、雷布迪孟特(rasburiembodiment)、羥乙膦酸錸Re 186、維甲醯酚胺(RII retinamide)、利妥昔單抗、羅莫肽(romurtide)、來昔屈南(lexidronam)釤(153 Sm)、沙格司亭(sargramostim)、西佐喃、索布佐生(sobuzoxane)、索納明(sonermin)、氯化鍶-89、蘇拉明(suramin)、他索爾明(tasonermin)、他紮羅汀(tazarotene)、替加氟、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷、四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、沙利度胺(thalidomide)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺素α、拓泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗(tositumomab)-碘131、曲妥珠單抗、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸、曲洛司坦、三甲曲沙、曲普瑞林、天然腫瘤壞死因子α、烏苯美司、膀胱癌疫苗、丸山疫苗(Maruyama vaccine)、黑色素瘤溶解產物疫苗、戊柔比星(valrubicin)、維替泊芬(verteporfin)、長春瑞濱、維如利金(virulizin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)或唑來膦酸(zoledronic acid)；阿巴瑞克(abarelix)；AE 941 (Aeterna)、胺莫司汀、bcl-2反義寡核苷酸(Genta)、APC 8015 (Dendreon)、地西他濱(decitabine)、右旋胺格魯米特(dexaminoglutethimide)、地吖醌、EL 532 (Elan)、EM 800 (Endorecherche)、恩尿嘧啶、依他硝唑(etanidazole)、芬維甲胺(fenretinide)、非格司亭SD01 (Amgen)、氟維司群(fulvestrant)、加洛他濱(galocitabine)、胃泌素17免疫原、HLA-B7基因療法(Vical)、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子、二鹽酸組胺、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊洛馬司他(ilomastat)、IM 862 (Cytran)、介白素-2、艾潑昔芬(iproxifene)、LDI 200 (Milkhaus)、來立司亭(leridistim)、林妥珠單抗(lintuzumab)、CA 125 MAb (Biomira)、癌症MAb (Japan Pharmaceutical Development)、HER-2及Fc MAb (Medarex)、特應性105AD7 MAb (CRC Technology)、特應性CEA MAb (Trilex)、LYM-1-碘131 MAb (Techni clone)、多態性上皮黏蛋白-釔90 MAb (Antisoma)、馬立馬司他(marimastat)、美諾立爾(menogaril)、米土莫單抗(mitumomab)、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、MX 6 (Galderma)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、P 30蛋白、培維索孟(pegvisomant)、培美曲塞(pemetrexed)、卟啉黴素(porfiromycin)、普馬司他(prinomastat)、RL 0903 (Shire)、魯比替康(rubitecan)、賽特鉑(satraplatin)、苯乙酸鈉、司巴膦酸(sparfosic acid)、SRL 172 (SR Pharma)、SU 5416 (SUGEN)、TA 077 (Tanabe)、四硫鉬酸鹽、噻立拉斯汀(thaliblastine)、促血小板生成素、乙基初卟啉錫(tin ethyl etiopurpurin)、替拉紮明(tirapazamine)、癌症疫苗(Biomira)、黑色素瘤疫苗(New York University)、黑色素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑色素瘤溶瘤疫苗(New York Medical College)、病毒性黑色素瘤細胞溶解產物疫苗(Royal Newcastle Hospital)或伐司撲達(valspodar)。
可與本發明化合物組合使用之治療劑之其他實例包括伊匹單抗(Yervoy®)；曲美木單抗；加利昔單抗(galiximab)；尼魯單抗，亦稱為BMS-936558 (Opdivo®)；派姆單抗(Keytruda®)；阿維魯單抗(Bavencio®)；AMP224；BMS-936559；MPDL3280A，亦稱為RG7446；MEDI-570；AMG557；MGA271；IMP321；BMS-663513；PF-05082566；CDX-1127；抗OX40 (Providence Health Services)；huMAbOX40L；阿塞西普(atacicept)；CP-870893；盧卡木單抗(lucatumumab)；達西珠單抗(dacetuzumab)；莫羅單抗(muromonab)-CD3；伊匹木單抗(ipilumumab)；MEDI4736 (Imfinzi®)；MSB0010718C；AMP 224；阿達木單抗(Humira®)；ado-曲妥珠單抗-美坦新(emtansine) (Kadcyla®)；阿柏西普(aflibercept) (Eylea®)；阿侖單抗(Campath®)；巴利昔單抗(basiliximab) (Simulect®)；貝利木單抗(belimumab) (Benlysta®)；巴利昔單抗(Simulect®)；貝利木單抗(Benlysta®)；貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin) (Adcetris®)；卡那單抗(canakinumab) (Ilaris®)；培塞利珠單抗(certolizumab pegol) (Cimzia®)；達利珠單抗(Zenapax®)；達雷木單抗(daratumumab) (Darzalex®)；地諾舒單抗(denosumab) (Prolia®)；依庫珠單抗(eculizumab) (Soliris®)；依法利珠單抗(efalizumab) (Raptiva®)；吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin) (Mylotarg®)；戈利木單抗(golimumab) (Simponi®)；替伊莫單抗(Zevalin®)；英夫利昔單抗(infliximab) (Remicade®)；莫他珠單抗(motavizumab) (Numax®)；那他珠單抗(natalizumab) (Tysabri®)；奧濱妥珠單抗(obinutuzumab) (Gazyva®)；奧法木單抗(ofatumumab) (Arzerra®)；奧馬珠單抗(omalizumab) (Xolair®)；帕利珠單抗(palivizumab) (Synagis®)；帕妥珠單抗(pertuzumab) (Perjeta®)；帕妥珠單抗(Perjeta®)；雷尼珠單抗(ranibizumab) (Lucentis®)；雷西巴庫單抗(raxibacumab) (Abthrax®)；托西珠單抗(tocilizumab) (Actemra®)；托西莫單抗；托西莫單抗-i-131；托西莫單抗與托西莫單抗-i-131 (Bexxar®)；優特克單抗(ustekinumab) (Stelara®)；AMG 102；AMG 386；AMG 479；AMG 655；AMG 706；AMG 745；及AMG 951。
在一些實施例中，額外化合物係選自由以下組成之群：CDK4/6抑制劑(例如阿貝西尼、帕博西尼或瑞博西尼)、KRAS:GDP G12C抑制劑(例如AMG 510、MRTX 1257)或其他突變Ras:GDP抑制劑、KRAS:GTP G12C抑制劑或其他突變Ras:GTP抑制劑、MEK抑制劑(例如瑞法替尼、司美替尼、曲美替尼或考比替尼)、SHP2抑制劑(例如TNO155、RMC-4630)、ERK抑制劑及RTK抑制劑(例如EGFR抑制劑)。在一些實施例中，SOS1抑制劑可與Ras抑制劑、SHP2抑制劑或MEK抑制劑組合使用。在一些實施例中，組合療法包括SOS1抑制劑、RAS抑制劑及MEK抑制劑。
在一些實施例中，額外化合物係選自由以下組成之群：ABT-737、AT-7519、卡非佐米、考比替尼、達努舍替(danusertib)、達沙替尼(dasatinib)、阿黴素、GSK-343、JQ1、MLN-7243、NVP-ADW742、太平洋紫杉醇、帕博西尼及伏拉塞替(volasertib)。在一些實施例中，額外化合物係選自由以下組成之群：來那替尼(neratinib)、阿昔替尼(acetinib)及逆轉素(reversine)。
MCL-1抑制劑包括但不限於AMG-176、MIK665及S63845。骨髓細胞白血病-1 (MCL-1)蛋白為B細胞淋巴瘤2 (BCL-2)蛋白家族之關鍵抗凋亡成員之一。MCL-1過度表現與腫瘤進展以及不僅對傳統化學療法而且對包括BCL-2抑制劑(諸如ABT-263)之靶向性治療劑的耐藥性密切相關。
在上文中，較佳其他治療劑包括MEK抑制劑、ERK抑制劑、泛RAS(ON)抑制劑(亦即，靶向GTP活化形式RAS之抑制劑)、CDK4/6抑制劑、mTORC1抑制劑、HDAC抑制劑、BCL2抑制劑及PLK1抑制劑。 實施例
實施例1為一種治療患有RAS蛋白相關疾病或病症之個體的方法，該方法包括向需要該治療之個體投與： (a) 治療有效量之具有式(41-I)之結構的SOS1抑制劑，
Figure 02_image021
(41-I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中： Q 1及Q 2獨立地為CH或N； Q 3、Q 4及Q 7獨立地為C或N，其中Q 3及Q 4中至少一個為C，且其中Q 3、Q 4及Q 7不全為N； Q 5為CH、N、NH、O或S； Q 6為CH、N、NH、N-C 1-6烷基、N-C 1-6雜烷基、N-(3-7員環烷基)、N-(3-7員雜環基)、O或S； 其中Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5、Q 6及Q 7中至少一者為N、NH、O或S； R 1係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、鹵素、-NHR 1a、-OR 1a、環丙基及-CN；其中C 1-6烷基視情況經鹵素、-NHR 1a或-OR 1a取代；其中R 1a為H、C 1-6烷基、3-6員雜環基或C 1-6鹵烷基； L 2係選自由以下組成之群：鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH 2) o-、-S(O) 2-、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、-C(O)(CH 2) p-、-(CH 2) p-及-O-；其中o為0、1或2；且其中p為1至6之數目； R 2係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-NR 2bR 2c、-OR 2a、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基；其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基中之每一者獨立地視情況經C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OH、-OR 2a、側氧基、鹵素、-C(O)R 2a、-C(O)OR 2a、-C(O)NR 2bR 2c、-CN、-NR 2bR 2c、3-6員環烷基、3-7員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基取代； 其中R 2a為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、3-7員雜環基或-(CH 2) rOCH 3，其中r為1、2或3； 其中R 2b為H或C 1-6烷基； 其中R 2c為H或C 1-6烷基； R 3及R 4獨立地為H或視情況經鹵基或-OH取代之C 1-6烷基；其中R 3及R 4中至少一者為H；或其中R 3及R 4連同其所連接之原子一起組合形成3-6員環烷基；且 A為視情況經取代之6員芳基或視情況經取代之5-6員雜芳基；及 (b) 治療有效量之選自由RAS(ON)抑制劑及RAS(OFF)抑制劑及其組合組成之群的RAS抑制劑。
實施例2為一種治療患有RAS蛋白相關疾病或病症之個體的方法，該方法包括向需要該治療之個體投與： (a) 治療有效量之具有式(42-I)之結構的SOS1抑制劑，
Figure 02_image037
(42-I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中： Q 1為CH或N； Q 4為CH、C或N； 各Q 2獨立地為C-R 1或N，其中一個Q 2為N且另一Q 2為C-R 1； 各Q 3及Q 5獨立地為C(R QC) 2、NR QN、CO、O、S或SO 2，其中各R QC獨立地為H、F、Cl、Br或6-10員芳基，且其中各R QN獨立地為H、C 1-6烷基或6-10員芳基； 其中Q 1、Q 2、Q 3、Q 4及Q 5中至少一者為N、NR QN、O或SO 2； m為0、1、2或3； n為0、1、2或3； 其中當m為0時，則n不為0； R 1係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、鹵素、-CONHR 1a、-NHR 1a、-OR 1a、環丙基、氮雜環丁基及-CN；其中C 1-6烷基及氮雜環丁基中之每一者視情況經鹵素、R 1a、-NHR 1a或-OR 1a取代；其中R 1a為H、C 1-6烷基、環丙基、3-6員雜環基或C 1-6鹵烷基； L 2係選自由以下組成之群：鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH 2) o-、-S(O) 2-、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、-C(O)(CH 2) p-、-(CH 2) p-及-O-；其中o為0、1或2；且其中p為1至6之數目； R 2係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、-NR 2bR 2c、-OR 2a、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基；其中C 1-6烷基、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基中之每一者獨立地視情況經C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6甲氧基烷基、-OH、-OR 2a、側氧基、=N、鹵素、-C(O)R 2a、-C(O)OR 2a、-C(O)NR 2bR 2c、-SO 2R 2a、-CN、-NR 2bR 2c、3-6員環烷基、3-7員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基取代； 其中R 2a為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、3-7員雜環基或-(CH 2) rOCH 3，其中r為1、2或3； 其中R 2b為H或C 1-6烷基； 其中R 2c為H或C 1-6烷基； R 3及R 4獨立地為H或視情況經鹵基或-OH取代之C 1-6烷基；其中R 3及R 4中至少一者為H；或其中R 3及R 4連同其所連接之原子一起組合形成3-6員環烷基；且 A為視情況經取代之6員芳基或視情況經取代之5-6員雜芳基；及 (b) 治療有效量之選自由RAS(ON)抑制劑及RAS(OFF)抑制劑及其組合組成之群的RAS抑制劑。
在實施例2之一些實施例中，該化合物之特徵在於條件為當
Figure 02_image9499
為
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
或
Figure 02_image075
時，則R 1不為H。
實施例3為如實施例2之方法，其中該SOS1抑制劑為具有以下結構之化合物SOS1-(A) (亦稱為RMC-0331)：
Figure 02_image1734
，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
實施例4為一種治療患有RAS蛋白相關疾病或病症之個體的方法，該方法包括向需要該治療之個體投與： (a) 治療有效量之具有式(48-I)之結構的SOS1抑制劑，
Figure 02_image001
(48-I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中： R 1係選自由以下組成之群：視情況經取代之3-6員環烷基、視情況經取代之3-6員雜環基、視情況經取代之6員芳基及視情況經取代之5-6員雜芳基； R 2係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、鹵素、-NHR 2a、-OR 2a、環丙基及-CN；其中C 1-6烷基視情況經鹵素、-NHR 2a、-OR 2a或5-6員雜環基取代，且進一步，其中R 2a係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、3-6員雜環基及C 1-6鹵烷基； R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、-OR 3a、環丙基及3-6員雜環基，其中C 1-3烷基、環丙基及3-6員雜環基中之每一者視情況經R 3a取代，另外其中R 3a係選自由以下組成之群：C 1-3烷基、鹵素、-OH或-CN； L 4係選自由以下組成之群：鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH 2) o-、-NH-、-S-、-S(O) 2-、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、-(CH 2) p-及-O-；其中o為0、1或2；且其中p為1至6之數目；且 R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基；其中C 1-6烷基、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基中之每一者視情況經以下基團取代：C 1-6烷基、-R 4a、-OR 4a、-O-C 1-6烷基-R 4a、=O、鹵素、-C(O)R 4a、-C(OO)R 4a、-C(O)NR 4bR 4c、-NR 4bC(O)R 4c、-CN、=NR 4a、-NR 4bR 4c、-SO 2R 4a、3-6員環烷基、3-7員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基； 其中R 4a為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)NR 4bR 4c、3-6員環烷基、視情況經-OR 4b取代之6-10員芳基、-CN、3-7員雜環基、-(CH 2) rOCH 3或-(CH 2) rOH，其中r為1、2或3； 其中各R 4b獨立地為H、C 1-6烷基；且 其中各R 4c獨立地為H或C 1-6烷基；及 (b) 治療有效量之選自由RAS(ON)抑制劑及RAS(OFF)抑制劑及其組合組成之群的RAS抑制劑。
實施例5為一種治療患有RAS蛋白相關疾病或病症之個體的方法，該方法包括向需要該治療之個體投與： (a) 治療有效量之SOS1抑制劑，其中該SOS1抑制劑為具有以下結構之BI-3406：
Figure 02_image1730
，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；及 (b) 治療有效量之選自由RAS(ON)抑制劑及RAS(OFF)抑制劑及其組合組成之群的RAS抑制劑。
實施例6為一種治療患有RAS蛋白相關疾病或病症之個體的方法，該方法包括向需要該治療之個體投與： (a) 治療有效量之SOS1抑制劑，其中該SOS1抑制劑為BI-1701963，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；及 (b) 治療有效量之選自由RAS(ON)抑制劑及RAS(OFF)抑制劑及其組合組成之群的RAS抑制劑。
實施例7為如實施例1至實施例6中任一者之方法，其中該RAS抑制劑對RAS蛋白第12位或第13位上之突變具有選擇性。
實施例8為如實施例1至實施例7中任一者之方法，其中該RAS抑制劑為RAS(ON)抑制劑。
實施例9為如實施例8之方法，其中該RAS(ON)抑制劑為對RAS G12C、RAS G13D或RAS G12D具有選擇性之抑制劑。
實施例10為如實施例8之方法，其中該RAS(ON)抑制劑為RAS(ON) MULTI抑制劑。
實施例11為如實施例8之方法，其中該RAS(ON)抑制劑為式A00、式AI、式BI、式CI、式DIa及其子式所描述之化合物，以及表A1、表A2、表B1、表B2、表C1、表C2、表D1a、表D1b、表D2、表D3之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物及互變異構物。
實施例12為如實施例11之方法，其中該RAS(ON)抑制劑為式A00或式AI或其子式所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例13為如實施例12之方法，其中該RAS(ON)抑制劑係選自表A1或表A2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例14為如實施例11之方法，其中該RAS(ON)抑制劑為式BI或其子式所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例15為如實施例14之方法，其中該RAS(ON)抑制劑係選自表B1或表B2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例16為如實施例11之方法，其中該RAS(ON)抑制劑為式CI或其子式所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例17為如實施例16之方法，其中該RAS(ON)抑制劑係選自表C1或表C2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例18為如實施例11之方法，其中該RAS(ON)抑制劑為式DIa或其子式所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例19為如實施例18之方法，其中該RAS(ON)抑制劑係選自表D1a、表D1b、表D2、表D3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例20為如實施例8之方法，其中該RAS(ON)抑制劑係選自由以下組成之群：RAS-(A)、RAS-(B)、RAS-(C)、RAS-(D)、RAS-(E)、RAS-(F)及其任何組合。
實施例21為如實施例1至實施例7中任一者之方法，其中該RAS抑制劑為RAS(OFF)抑制劑。
實施例22為如實施例21之方法，其中該RAS(OFF)抑制劑選擇性地靶向RAS G12C。
實施例23為如實施例21之方法，其中該RAS(OFF)抑制劑係選自索托拉西布(AMG 510)、阿達格拉西布(MRTX849)、MRTX1257、JNJ-74699157 (ARS-3248)、LY3537982、ARS-853、ARS-1620、GDC-6036、BPI-421286、JDQ443及JAB-21000。
實施例24為如實施例1至實施例7中任一者之方法，其中該RAS抑制劑選擇性地靶向RAS G12D。
實施例25為如實施例24之方法，其中該RAS抑制劑為MRTX1133。
實施例26為如實施例2之方法，其中： (a)  該SOS1抑制劑為具有以下結構之化合物SOS1-(A) (亦稱為RMC-0331)：
Figure 02_image1734
，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；且 (b)  該RAS抑制劑為化合物RAS-(C)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
實施例27為如實施例2之方法，其中： (a)  該SOS1抑制劑為具有以下結構之化合物SOS1-(A) (亦稱為RMC-0331)：
Figure 02_image1734
，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；且 (b)  該RAS抑制劑為化合物RAS-(D)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
實施例28為如實施例4之方法，其中： (a)  該SOS1抑制劑為化合物SOS1-(B)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；且 (b)  該RAS抑制劑為化合物RAS-(E)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
實施例29為如實施例4之方法，其中： (a)  該SOS1抑制劑為化合物SOS1-(B)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；且 (b)  該RAS抑制劑為化合物RAS-(B)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
實施例30為如實施例5之方法，其中： (a)  該SOS1抑制劑為具有以下結構之BI-3406：
Figure 02_image1730
，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；且 (b)  該RAS抑制劑為化合物RAS-(A)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
實施例31為如實施例5之方法，其中： (a)  該SOS1抑制劑為具有以下結構之BI-3406：
Figure 02_image1730
，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；且 (b)  該RAS抑制劑為化合物RAS-(C)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物。
實施例32為如實施例1至實施例31中任一者之方法，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：造血系統及淋巴系統腫瘤；骨髓增生症候群；骨髓發育不良症候群；白血病；急性髓性白血病；青少年骨髓單核細胞性白血病；食道癌；乳癌；肺癌；結腸癌；胃癌；神經母細胞瘤；膀胱癌；前列腺癌；膠質母細胞瘤；尿路上皮癌；子宮癌；腺樣體及卵巢漿液性囊腺癌；副神經節瘤；嗜鉻細胞瘤；胰臟癌；腎上腺皮質癌；胃腺癌；肉瘤；橫紋肌肉瘤；淋巴瘤；頭頸癌；皮膚癌；腹膜癌；腸癌(例如小腸癌及/或大腸癌)；甲狀腺癌；子宮內膜癌；膽道癌；軟組織癌；卵巢癌；中樞神經系統癌(例如原發性CNS淋巴瘤)；胃癌；垂體癌；生殖道癌；尿道癌；唾液腺癌；子宮頸癌；肝癌；眼癌；腎上腺癌；自主神經節癌；上呼吸消化道癌；骨癌；睾丸癌；胸膜癌；腎癌；陰莖癌；副甲狀腺癌；腦膜癌；陰門癌；及黑色素瘤。在一些實施例中，該疾病或病症係選自腦膠質母細胞瘤(GBM)、肺腺癌、結腸腺癌(CRC)、骨髓白血病、急性髓細胞性白血病(AML)、乳癌(NOS)、未知原發性黑色素瘤、非小細胞肺癌(NOS)、皮膚黑色素瘤、乳房浸潤性導管癌(IDC)、肺鱗狀細胞癌(SCC)、未知原發性腺癌、骨髓多發性骨髓瘤、胃食道結合部腺癌、骨髓發育不良症候群(MDS)、前列腺腺泡狀腺癌、膀胱尿道上皮(移行細胞)癌、子宮內膜腺癌(NOS)、急性B細胞性骨髓白血病(B-ALL)、胃腺癌(NOS)及未知原發癌(NOS)。
實施例33為如實施例1至實施例32中任一者之方法，其中該RAS抑制劑靶向野生型RAS蛋白。
實施例34為如實施例1至實施例32中任一者之方法，其中該RAS抑制劑靶向RAS蛋白突變。
實施例35為如實施例34之方法，其中該RAS蛋白突變處於選自由G12、G13、Q61、A146、K117、L19、Q22、V14、A59及其組合組成之群的位置。
實施例36為如實施例34之方法，其中該突變係選自由G12、G13及Q61組成之群。
實施例37為如實施例36之方法，其中該突變係選自由G12C、G12D、G12A、G12S、G12V、G13C、G13D、Q61K及Q61L組成之群。
實施例38為如實施例33至實施例37中任一者之方法，其中該RAS蛋白為KRAS。 實例
藉由以下實例進一步說明本揭示案，該等實例不應被視為將本揭示案之範疇或精神限制於本文中所描述之特定程序。應理解，提供該等實例以說明某些實施例而不意欲藉此限制本揭示案之範疇。另外應理解，熟習此項技術者可在不背離本揭示案之精神及/或所附申請專利範圍之範疇的情況下利用可想到的各個其他實施例、其修改及等效方案。 實例中所使用之細胞株
下表顯示實例中所使用之細胞株。
細胞株 物種 組織型 基因型
NCI-H1573 人類 NSCLC KRAS G12A
SW1116 人類 CRC KRAS G12A
MIAPaCa-2 人類 胰臟 KRAS G12C
SW1463 人類 CRC KRAS G12C
SW837 人類 CRC KRAS G12C
A-427 人類 NSCLC KRAS G12D
AsPC-1 人類 胰臟 KRAS G12D
LS180 人類 CRC KRAS G12D
LS513 人類 CRC KRAS G12D
LS123 人類 CRC KRAS G12S
Capan-1 人類 胰臟 KRAS G12V
SW480 人類 CRC KRAS G12V
NCI-H1355 人類 NSCLC KRAS G13C
HCT 116 人類 CRC KRAS G13D
NCI-H1944 人類 NSCLC KRAS G13D
Calu-6 人類 NSCLC KRAS Q61K
SW948 人類 CRC KRAS Q61L
KYSE-410 人類 食道 KRAS G12C
NCI-H358 人類 肺 KRAS G12C
SNU-C2B 人類 CRC KRAS G12D
HCT-15 人類 CRC KRAS G13D
TOV-21G 人類 卵巢 KRAS G13C
實例中所使用之方法 CrownSyn TM 方法 ( 三維表面圖 )
使細胞在含有0.65%甲基纖維素之適當生長培養基中之三維培養物中生長。在細胞接種當天，在對數生長期過程中自二維培養物中收集細胞，與適當細胞培養基混合並以1000 rpm離心4分鐘。使細胞再懸浮並使用CountStar計數。將3.5 mL細胞懸浮液與6.5 mL 1%甲基纖維素混合，產生10 ml於0.65%甲基纖維素溶液中之細胞懸浮液。將90 µL細胞懸浮液添加至96孔板。準備另一板用於T0讀數。在加濕培育箱中在37℃與5% CO 2下培育諸板。使用DMSO或培養基將測試物品稀釋至10×工作溶液。將10 μl各測試物品溶液分別分配至各孔(針對各濃度重複三次)。在加濕培育箱中在37℃與5% CO2或100%空氣下將諸板培養120小時。對於T0讀數，將10 μl培養基添加至T0板之各孔，並如以下所描述使用CTG分析法測定細胞生存力。120小時之後，使諸板在室溫下平衡約30分鐘，隨後向各分析孔添加100 μl CellTiter-Glo®試劑。在定軌振盪器上將內含物混合2分鐘以誘導細胞溶解。允許諸板在室溫下培育10分鐘以穩定發光信號。使用EnVision多標記讀數器記錄發光。使用GraphPad Prism軟體計算IC50。使用具有S形劑量反應之非線性回歸模型擬合圖形曲線。將二維濃度反應表面與兩個不同的加和模型，即Bliss獨立及Loewe加和相比較。以協同作用評分形式評定與任一模型之預測之偏差。在任一模型下及在濃度反應表面上任一點處之協同作用評分大於5解讀為指示化合物之間存在顯著相互作用。參見Bliss C.I. (1939) The toxicity of poisons applied jointly. Ann. Appl. Biol., 26, 585-615，且參見Loewe S. (1953) The problem of synergism and antagonism of combined drugs. ArzneimiettelForschung, 3,2 86-290。預計Bliss獨立模型適用於例如藉由靶向不同的途徑來獨立地引發其反應之非相互作用藥物。相比之下，Loewe加和與兩種藥物對相同標靶或途徑具有類似作用模式之情況更相容。如Saariselka協議(Greco等人, 1992)以及許多其他人所指出，Loewe加和或Bliss獨立皆未必體現藥物組合之預期作用模式。相反，Loewe及Bliss模型應用作資料探索方法，主要目的為確定需要進一步機制研究之潛在協同作用藥物組合，而不是相反，亦即，使用機制證據來確定何種參考模型更適當。 二維效力變化
使細胞在二維培養物中生長。將分析儲備液解凍並稀釋在補充有10%血清及1%青黴素/鏈黴素(最終濃度)之推薦ATCC培養基中，並分配於384孔板中。視所使用之細胞株而定，使用45 μl培養基中100至6400個細胞/孔之細胞密度。用磷酸鹽緩衝鹽水填充板之邊緣。在5% CO2濕潤氛圍中、在37℃下培育鋪板之細胞。24小時之後，將含有所指示濃度之單劑量化合物之5 μl參考化合物稀釋液添加至諸板，並將此等再培育120小時。在t=120小時時，將24 μl ATPlite 1Step™ (PerkinElmer)溶液添加至各孔，隨後振盪2分鐘。在暗處培育5分鐘之後，在Envision多標記讀數器(PerkinElmer)上記錄發光。在平行t=0板上，分配45 μl細胞並在5% CO2濕潤氛圍中在37℃下培育。24小時之後，將5 μl含DMSO之Hepes緩衝液與24 μl ATPlite 1Step™溶液混合，在培育5分鐘之後量測發光(=發光 t=0)。使用IDBS XLfit 5藉由非線性回歸計算曲線及IC 50。如下計算培育之後直至t=結束之生長百分比(生長%)：100% × (發光 t= 結束/發光 未處理 ,t= 結束)。此藉由4參數S形曲線與 10log化合物濃度(conc)擬合： 生長 % = 底部 +( 頂部 - 底部 )/(1+10(logIC 50-conc)*hill)) ，其中hill為希爾(Hill)係數，且底部及頂部為化合物在該分析中允許之漸近最小及最大細胞生長。 對磷酸化 ERK 之抑制
使用MSD平臺測定細胞中之磷酸化ERK。NCI-H1355或TOV-21G細胞以30,000個細胞/孔接種於透明平底96孔組織培養板中之100 μL/孔完全培養基中，並置於培育箱(37℃，5% CO 2)中隔夜。在DMSO中復原所有化合物以達到1000×所要最高濃度，並排列在96孔板之第1列中。在DMSO中對96孔板中之所有化合物進行3倍連續稀釋，使第11列含有100% DMSO且第12列為空。將化合物1:500稀釋於培養基中並充分混合。隨後將2×最終濃度之稀釋系列與2×單劑量化合物或DMSO媒劑混合。自細胞板吸出細胞培養基，並添加100 μL 1×化合物混合物。將諸板置於培育箱(37℃，5% CO2)中4小時。緊臨時間點前藉由混合10 mL Tris溶解緩衝液(MSD®套組中提供)、1錠PhosSTOP EASYpack (Roche)、1錠cOmplete Mini、無EDTA蛋白酶抑制劑混合液(Roche)、40 μL PMSF (MSD®套組中提供)、100 μL SDS (MSD®套組中提供)來製備MSD®溶解緩衝液，且使用前保持在冰上。處理時間之後，自板中吸出培養基，並向各孔添加50 μL MSD®溶解緩衝液。用箔黏合劑密封諸板並在室溫下以750 rpm振盪5分鐘。隨後將諸板在冰上培育15分鐘，並儲存在-80℃。根據製造商方案進行MSD® Phospho (Thr202/Tyr204；Thr185/Tyr187)/總ERK1/2分析。 實例 1. 獲自 SOS1 抑制劑與 RAS 抑制劑之組合對多種細胞株之 CrownBio 資料
根據CrownSyn TM方法獲得關於經SOS1抑制劑與RAS抑制劑之組合處理之多種細胞株的資料。
圖2A (Bliss評分)及圖2B (Loewe評分)為描繪在NCI-H1355細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維表面圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。
圖3A (Bliss評分)及圖3B (Loewe評分)為描繪在NCI-H1944細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維表面圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。
圖4 (Bliss評分)為描繪在SW948細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。
圖5 (Loewe評分)為描繪在A-427細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。
圖6 (Bliss評分)為描繪在LS 180細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。
圖7 (Bliss評分)為描繪在AsPC-1細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。
圖8 (Bliss評分)為描繪在HCT 116細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。
圖9 (Bliss評分)為描繪在SW480細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。
圖10 (Bliss評分)為描繪在Calu-6細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。
圖11 (Bliss評分)為描繪在NCI-H1573細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。
圖12 (Bliss評分)為描繪在LS513細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。
圖13 (Bliss評分)為描繪在Capan-1細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。
圖14 (Bliss評分)為描繪在SW837細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。
圖15 (Loewe評分)為描繪在MIA PaCa-2細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。
圖16A (Bliss評分)及圖16B (Loewe評分)為描繪在SW1116細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。
圖17A (Bliss評分)及圖17B (Loewe評分)為描繪在LS123細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。
圖18 (Bliss評分)為描繪在SW1463細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。 實例 2. 獲自 SOS1 抑制劑與 RAS 抑制劑之組合對多種細胞株之 CrownBio 資料
根據CrownSyn TM方法獲得關於經SOS1抑制劑與RAS抑制劑之組合處理之多種細胞株的資料。
圖19 (Loewe評分)為描繪在KYSE-410細胞中所觀測到之BI-3406 (SOS1抑制劑)與化合物RAS-(A)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。
圖20 (Bliss評分)為描繪在NCI-H358細胞中所觀測到之BI-3406 (SOS1抑制劑)與化合物RAS-(A)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。
圖21 (Loewe評分)為描繪在SW837細胞中所觀測到之BI-3406 (SOS1抑制劑)與化合物RAS-(A)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。 實例 3. SOS1 抑制劑在活體外顯示與 RAS(ON) 抑制劑之組合益處
在此實例中，表徵SW837細胞(結腸直腸癌，人類)。SW837細胞株含有KRAS G12C突變。用DMSO (媒劑)及恆定濃度(1000 nM，1 μM)之SOS1抑制劑化合物SOS1-(B)處理細胞株。用不同濃度之RAS抑制劑化合物RAS-(E)及化合物RAS-(B)處理細胞株。圖22A及圖22B為描繪在SW837細胞中所觀測到之SOS1抑制劑化合物SOS1-(B)與RAS抑制劑化合物RAS-(E) (圖22A)或化合物RAS-(B) (圖22B)之活體外組合效應的圖。RAS(ON)抑制劑作為單一劑時之效應以黑色圓形顯示。RAS(ON)抑制劑與1 µM SOS1抑制劑組合時之效應以灰色三角形顯示。組合時之表觀效力增加(曲線左移)指示化合物之間的正相互作用。資料係根據二維效力變化實驗方案獲得。 實例 4. SOS1 抑制劑在活體外顯示與 RAS(ON) 抑制劑之組合益處
在此實例中，表徵MIA PaCa-2細胞(胰臟癌，人類)。MIA PaCa-2細胞株含有KRAS G12C突變。用DMSO (媒劑)及恆定濃度(10,000 nM，10 μM)之SOS1抑制劑化合物SOS1-(B)處理細胞株。用不同濃度之RAS抑制劑化合物RAS-(E)及化合物RAS-(B)處理細胞株。圖23A及圖23B為描繪在MIA PaCa-2細胞中所觀測到之SOS1抑制劑化合物SOS1-(B)與RAS抑制劑化合物RAS-(E) (圖23A)或化合物RAS-(B) (圖23B)之活體外組合效應的圖。RAS(ON)抑制劑作為單一劑時之效應以黑色圓形顯示。RAS(ON)抑制劑與1 µM SOS1抑制劑組合時之效應以灰色三角形顯示。組合時之表觀效力增加(曲線左移)指示化合物之間的正相互作用。資料係根據二維效力變化實驗方案獲得。 實例 5. SOS1 抑制劑在活體外顯示與 RAS(ON) 抑制劑之組合益處
在此實例中，表徵AsPC-1細胞(胰臟癌，人類)。AsPC-1細胞株含有KRAS G12D突變。用DMSO (媒劑)及恆定濃度(10,000 nM，10 μM)之SOS1抑制劑化合物SOS1-(B)處理細胞株。用不同濃度之RAS抑制劑化合物RAS-(E)處理細胞株。圖24為描繪在AsPC-1細胞中所觀測到之SOS1抑制劑化合物SOS1-(B)與RAS抑制劑化合物RAS-(E)之活體外組合效應的圖。RAS(ON)抑制劑作為單一劑時之效應以黑色圓形顯示。RAS(ON)抑制劑與1 µM SOS1抑制劑組合時之效應以灰色三角形顯示。組合時之表觀效力增加(曲線左移)指示化合物之間的正相互作用。資料係根據二維效力變化實驗方案獲得。 實例 6. SOS1 抑制劑在活體外顯示與 RAS(ON) 抑制劑之組合益處
在此實例中，表徵SNU-C2B細胞(結腸直腸癌，人類)。SNU-C2B細胞株含有KRAS G12D突變。用DMSO (媒劑)及恆定濃度(3300 nM，3.3 μM)之SOS1抑制劑化合物SOS1-(B)處理細胞株。用不同濃度之RAS抑制劑化合物RAS-(E)處理細胞株。圖25為描繪在SNU-C2B細胞中所觀測到之SOS1抑制劑化合物SOS1-(B)與RAS抑制劑化合物RAS-(E)之活體外組合效應的圖。RAS(ON)抑制劑作為單一劑時之效應以黑色圓形顯示。RAS(ON)抑制劑與1 µM SOS1抑制劑組合時之效應以灰色三角形顯示。組合時之表觀效力增加(曲線左移)指示化合物之間的正相互作用。資料係根據二維效力變化實驗方案獲得。 實例 7. SOS1 抑制劑在活體外顯示與 RAS(ON) 抑制劑之組合益處
在此實例中，表徵HCT-15細胞(結腸直腸癌，人類)。HCT-15細胞株含有KRAS G13D突變。用DMSO (媒劑)及恆定濃度(3300 nM，3.3 μM)之SOS1抑制劑化合物SOS1-(B)處理細胞株。用不同濃度之RAS抑制劑化合物RAS-(E)及化合物RAS-(B)處理細胞株。圖26為描繪在HCT-15細胞中所觀測到之SOS1抑制劑化合物SOS1-(B)與RAS抑制劑化合物RAS-(E)之活體外組合效應的圖。RAS(ON)抑制劑作為單一劑時之效應以黑色圓形顯示。RAS(ON)抑制劑與1 µM SOS1抑制劑組合時之效應以灰色三角形顯示。組合時之表觀效力增加(曲線左移)指示化合物之間的正相互作用。資料係根據二維效力變化實驗方案獲得。 實例 8. SOS1 抑制劑在活體外顯示與 RAS(ON) 抑制劑之組合益處
在此實例中，表徵H1355細胞(NSCLC，人類)。HCT-15細胞株含有KRAS G13C突變。使用磷酸化ERK方案。用恆定濃度(5 µM)之SOS1抑制劑BI-3406處理細胞株。用不同濃度之RAS G13C(ON)抑制劑化合物RAS-(C)處理細胞株。圖27為描繪在NCI-H1355細胞中所觀測到之SOS1抑制劑BI-3406與RAS G13C(ON)抑制劑化合物RAS-(C)之活體外組合效應的圖。RAS(ON)抑制劑作為單一劑時之效應以黑色圓形顯示。RAS(ON)抑制劑與5 µM SOS1抑制劑組合時之效應以灰色三角形顯示。組合時之最大反應深度增加指示化合物之間的正相互作用。 實例 9. SOS1 抑制劑在活體外顯示與 RAS(ON) 抑制劑之組合益處
在此實例中，表徵TOV-21G細胞(卵巢癌，人類)。HCT-15細胞株含有KRAS G13C突變。使用磷酸化ERK方案。用恆定濃度(300 nM)之SOS1抑制劑化合物SOS1-(A)處理細胞株。用不同濃度之RAS G13C(ON)抑制劑化合物RAS-(C)處理細胞株。圖28為顯示在TOV-21G細胞中所觀測到之SOS1抑制劑化合物SOS1-(A)與RAS G13C(ON)抑制劑化合物RAS-(C)之活體外組合效應的圖。RAS G13C(ON)抑制劑作為單一劑時之效應以黑色圓形顯示。RAS(ON)抑制劑與300 nM SOS1抑制劑組合時之效應以灰色圓形顯示。組合時之最大反應深度增加指示化合物之間的正相互作用。 實例 10. SOS1 抑制劑 ( 化合物 SOS1-(B)) 單獨及與 KRAS G12C 抑制劑 ( 化合物 RAS-(B)) 組合時對活體內腫瘤細胞生長之效應
目標：為了評估SOS1抑制劑化合物SOS1-(B)單獨及與KRAS G12C抑制劑化合物RAS-(B)組合經口投與人類食道鱗狀細胞癌KYSE-410異種移植模型裸鼠後之效力
方法：在使用雌性balb/c無胸腺裸鼠(6-8週齡)之KYSE-410異種移植模型中評估SOS1抑制劑對活體內腫瘤細胞生長之效應。在小鼠脅腹經皮下植入含KYSE-410腫瘤細胞之50%基質膠(5 e6個細胞/小鼠)。一旦腫瘤達到約200 mm 3之平均大小，便將小鼠隨機分配至治療組並投與測試物品或媒劑(25% DMSO/50% PEG 400/25% Solutol/+ 60%含2% HMPC之50 mM檸檬酸鈉pH 4)。每週兩次量測體重及腫瘤體積(使用數位卡尺)，直至研究終點。藉由經口管飼法每日投與化合物。
結果：圖29顯示重複每日給與100 mg/kg經口化合物SOS1-(B) (腫瘤生長抑制，TGI 79%)及100 mg/kg化合物RAS-(B) (75%)之效力。亦參見圖31，該圖描繪腫瘤體積變化%。與媒劑對照相比，100 mg/kg化合物SOS1-(B)及化合物RAS-(B)作為單一劑時引起顯著腫瘤生長抑制，***p＜0.001，如藉由對腫瘤體積進行普通單因子ANOVA以及經由Graphpad Prism軟體中之事後Tukey檢驗進行多重比較所評定。
當組合給與時，100 mg/kg化合物SOS1-(B)與100 mg/kg化合物RAS-(B)產生96%之平均消退。在研究結束時，化合物RAS-(B)中有3/7小鼠、化合物SOS1-(B)中有3/8小鼠且組合群組中有2/8小鼠達成相對於基線＞10%減小之腫瘤消退。
如圖30中所示，如藉由體重所評估，所有治療在研究期間皆得以良好耐受。
結論：在以每日100 mg/kg經口投與後，化合物SOS1-(B)在KYSE-410人類食道鱗狀細胞癌模型中展現統計學上顯著之效力。化合物RAS-(B)在100 mg/kg日劑量下亦在此模型中展現效力。化合物SOS1-(B)作為單一劑及與化合物RAS-(B)組合時得以良好耐受，且組合方案在研究結束時引起2/8腫瘤消退及總體96% TGI。 實例 11. SOS1 抑制劑 ( 化合物 SOS1-(C)) 單獨及與 KRAS G12C 抑制劑 ( 化合物 RAS-(F)) 組合時對活體內腫瘤細胞生長之效應
方法：在使用雌性Balb/c裸鼠(6-8週齡)之KRAS G12C人類結腸直腸癌(CRC)患者來源之異種移植(PDX)模型CRC022中評估SOS1-(C)及RAS-(F)對活體內腫瘤生長之組合效應。將大小約15-30 mm 3之腫瘤碎片經皮下植入小鼠之右脅腹中。一旦腫瘤達到150-250 mm 3之平均大小，便將小鼠隨機分配至治療組，以便開始投與測試物品或媒劑。藉由經口管飼法(PO)每日投與SOS1-(C)及RAS-(F)。每週兩次量測腫瘤體積(使用卡尺)，直至研究終點。使用重複量測雙因子ANOVA多重比較進行統計分析。
結果：在人類CRC KRAS G12CPDX模型CRC022中，每日100 mg/kg經口給與SOS1-(C)加每日100 mg/kg經口RAS-(F)之組合引起腫瘤消退，而各相應單一劑治療引起腫瘤生長抑制(TGI)。參見圖32A，該圖顯示重複每日給與100 mg/kg經口化合物SOS1-(C)、100 mg/kg經口化合物RAS-(F)或化合物SOS1-(C)與化合物RAS-(F)之組合的效力。組合治療在第41天引起68.6%之平均腫瘤消退，其中所有3個腫瘤自初始體積消退超過10%，且1個腫瘤達到超過80%消退。SOS1-(C)及RAS-(F)之單一劑治療在對照組之最後一天第37天分別引起89.1%及79.6%之平均TGI。研究過程中之平均腫瘤體積之圖顯示於圖32A中，且描繪個別小鼠腫瘤體積變化百分比之瀑布圖顯示於圖32B中。第37天所有治療組與對照之間的平均腫瘤體積差異具有統計學意義。 實例 12. SOS1 抑制劑 ( 化合物 SOS1-(C)) 單獨及與 KRAS G12C 抑制劑 ( 化合物 RAS-(F)) 組合時對活體內腫瘤細胞生長之效應
方法：在使用雌性NOD SCID小鼠(4-5週齡)之人類非小細胞肺癌NCI-H2030 (KRAS G12C；STK11 MUT；KEAP1 MUT)異種移植模型中評估SOS1-(C)及RAS-(F)對活體內腫瘤細胞生長之組合效應。在小鼠脅腹經皮下植入含NCI-H2030腫瘤細胞之50%基質膠(1×10 7個細胞/小鼠)。一旦腫瘤達到150-200 mm 3之平均大小，便將小鼠隨機分配至治療組，以便開始投與測試物品或媒劑。藉由經口管飼法每日投與SOS1-(C)及RAS-(F)。每週兩次量測腫瘤體積(使用卡尺)，直至研究終點。使用重複量測雙因子ANOVA多重比較進行統計分析。
結果：在人類非小細胞肺癌NCI-H2030腫瘤中，每日100 mg/kg經口給與SOS1-(C)加每日100 mg/kg經口RAS-(F)之組合引起持續腫瘤消退，直至給藥之最後一天，而單一劑RAS-(F)在治療開始後第25天引起88.4% TGI，如圖33之平均腫瘤體積圖所示。在給藥之最後一天(治療開始後第56天)，與RAS-(F)單一劑相比，SOS1-(C)與RAS-(F)之組合顯示顯著更佳之腫瘤生長抑制效應。
儘管已結合以上所闡述之特定實施例描述本發明，但許多其替代方案、修改及其他變化形式對普通熟習此項技術者將顯而易知。意欲所有此等替代方案、修改及變化形式皆屬本發明之精神及範疇內。
圖1為RAS-MAPK途徑之示意圖。SHP2活化SOS1，後者又活化RAS，從而引起驅動細胞生長及存活之信號傳導。 圖2A (Bliss評分)及圖2B (Loewe評分)為描繪在NCI-H1355細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維表面圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。此等資料係根據實例1之方法獲得。 圖3A (Bliss評分)及圖3B (Loewe評分)為描繪在NCI-H1944細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維表面圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。此等資料係根據實例1之方法獲得。 圖4 (Bliss評分)為描繪在SW948細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。此等資料係根據實例1之方法獲得。 圖5 (Loewe評分)為描繪在A-427細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。此等資料係根據實例1之方法獲得。 圖6 (Bliss評分)為描繪在LS 180細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。此等資料係根據實例1之方法獲得。 圖7 (Bliss評分)為描繪在AsPC-1細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。此等資料係根據實例1之方法獲得。 圖8 (Bliss評分)為描繪在HCT 116細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。此等資料係根據實例1之方法獲得。 圖9 (Bliss評分)為描繪在SW480細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。此等資料係根據實例1之方法獲得。 圖10 (Bliss評分)為描繪在Calu-6細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。此等資料係根據實例1之方法獲得。 圖11 (Bliss評分)為描繪在NCI-H1573細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。此等資料係根據實例1之方法獲得。 圖12 (Bliss評分)為描繪在LS513細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。此等資料係根據實例1之方法獲得。 圖13 (Bliss評分)為描繪在Capan-1細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。此等資料係根據實例1之方法獲得。 圖14 (Bliss評分)為描繪在SW837細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。此等資料係根據實例1之方法獲得。 圖15 (Loewe評分)為描繪在MIA PaCa-2細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。此等資料係根據實例1之方法獲得。 圖16A (Bliss評分)及圖16B (Loewe評分)為描繪在SW1116細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。此等資料係根據實例1之方法獲得。 圖17A (Bliss評分)及圖17B (Loewe評分)為描繪在LS123細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。此等資料係根據實例1之方法獲得。 圖18 (Bliss評分)為描繪在SW1463細胞中所觀測到之化合物SOS1-(A)與化合物RAS-(D)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。此等資料係根據實例1之方法獲得。 圖19 (Loewe評分)為描繪在KYSE-410細胞中所觀測到之BI-3406 (SOS1抑制劑)與化合物RAS-(A)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。此等資料係根據實例2之方法獲得。 圖20 (Bliss評分)為描繪在NCI-H358細胞中所觀測到之BI-3406 (SOS1抑制劑)與化合物RAS-(A)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。此等資料係根據實例2之方法獲得。 圖21 (Loewe評分)為描繪在SW837細胞中所觀測到之BI-3406 (SOS1抑制劑)與化合物RAS-(A)之活體外組合效應的三維圖。圖上任一點處之協同作用評分＞5皆指示兩種化合物之間的正相互作用。此等資料係根據實例2之方法獲得。 圖22A及圖22B為描繪在SW837細胞中所觀測到之SOS1抑制劑化合物SOS1-(B)與RAS抑制劑化合物RAS-(E) (圖22A)或化合物RAS-(B) (圖22B)之活體外組合效應的圖。此等資料係根據實例3之方法獲得。 圖23A及圖23B為描繪在SW837細胞中所觀測到之SOS1抑制劑化合物SOS1-(B)與RAS抑制劑化合物RAS-(E) (圖23A)或化合物RAS-(B) (圖23B)之活體外組合效應的圖。此等資料係根據實例4之方法獲得。 圖24為描繪在AsPC-1細胞中所觀測到之SOS1抑制劑化合物SOS1-(B)與RAS抑制劑化合物RAS-(E)之活體外組合效應的圖。此等資料係根據實例5之方法獲得。 圖25為描繪在SNU-C2B細胞中所觀測到之SOS1抑制劑化合物SOS1-(B)與RAS抑制劑化合物RAS-(E)之活體外組合效應的圖。此等資料係根據實例6之方法獲得。 圖26為描繪在HCT-15細胞中所觀測到之SOS1抑制劑化合物SOS1-(B)與RAS抑制劑化合物RAS-(E)之活體外組合效應的圖。此等資料係根據實例7之方法獲得。 圖27為顯示在NCI-H1355細胞中所觀測到之SOS1抑制劑BI-3406與RAS G13C(ON)抑制劑化合物RAS-(C)之活體外組合效應的圖。此等資料係根據實例8之方法獲得。 圖28為顯示在TOV-21G細胞中所觀測到之SOS1抑制劑化合物SOS1-(A)與RAS G13C(ON)抑制劑化合物RAS-(C)之活體外組合效應的圖。此等資料係根據實例9之方法獲得。 圖29為顯示在KYSE-410異種移植模型中重複每日給與100 mg/kg經口化合物SOS1-(B) (腫瘤生長抑制，TGI 79%)及100 mg/kg化合物RAS-(B) (75%)之效力的圖。此等資料係根據實例10之方法獲得。 圖30為顯示在KYSE-410異種移植模型中重複每日給與100 mg/kg經口化合物SOS1-(B)及100 mg/kg化合物RAS-(B)之小鼠的體重變化%的圖。此等資料係根據實例10之方法獲得。 圖31為顯示在KYSE-410異種移植模型中重複每日給與100 mg/kg經口化合物SOS1-(B) (腫瘤生長抑制，TGI 79%)及100 mg/kg化合物RAS-(B) (75%)之小鼠的腫瘤體積變化的圖。此等資料係根據實例10之方法獲得。 圖32A為顯示在人類結腸直腸癌(CRC)患者來源之異種移植(PDX)模型CRC022中重複每日給與100 mg/kg經口化合物SOS1-(C)、100 mg/kg經口化合物RAS-(F)或者化合物SOS1-(C)與化合物RAS-(F)之組合之效力的圖。此等資料係根據實例11之方法獲得。圖32B為描繪個別小鼠之腫瘤體積變化百分比的瀑布圖。 圖33為顯示在人類非小細胞肺癌NCI-H2030異種移植模型中重複每日給與100 mg/kg經口化合物RAS-(F)或者化合物SOS1-(C)與化合物RAS-(F)之組合之效力的圖。此等資料係根據實例12之方法獲得。
Figure 111113535-A0101-11-0001-1

Claims (20)

  1. 一種治療患有RAS蛋白相關疾病或病症之個體的方法，該方法包括向需要該治療之個體投與： (a) 治療有效量之具有式(48-I)之結構的SOS1抑制劑，
    Figure 03_image001
    (48-I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物，其中： R 1係選自由以下組成之群：視情況經取代之3-6員環烷基、視情況經取代之3-6員雜環基、視情況經取代之6員芳基及視情況經取代之5-6員雜芳基； R 2係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、鹵素、-NHR 2a、-OR 2a、環丙基及-CN；其中C 1-6烷基視情況經鹵素、-NHR 2a、-OR 2a或5-6員雜環基取代，且進一步，其中R 2a係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、3-6員雜環基及C 1-6鹵烷基； R 3係選自由以下組成之群：H、C 1-3烷基、-OR 3a、環丙基及3-6員雜環基，其中C 1-3烷基、環丙基及3-6員雜環基中之每一者視情況經R 3a取代，且進一步，其中R 3a係選自由以下組成之群：C 1-3烷基、鹵素、-OH及-CN； L 4係選自由以下組成之群：鍵、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH(CH 2) o-、-NH-、-S-、-S(O) 2-、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、-(CH 2) p-及-O-；其中o為0、1或2；且其中p為1至6之數目；且 R 4係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基；其中C 1-6烷基、3-14員環烷基、3-14員環烯基、3-14員雜環基、6-10員芳基及5-10員雜芳基中之每一者視情況經以下基團取代：C 1-6烷基、-R 4a、-OR 4a、-O-C 1-6烷基-R 4a、=O、鹵素、-C(O)R 4a、-C(OO)R 4a、-C(O)NR 4bR 4c、-NR 4bC(O)R 4c、-CN、=NR 4a、-NR 4bR 4c、-SO 2R 4a、3-6員環烷基、3-7員雜環基、6-10員芳基或5-10員雜芳基； 其中R 4a為H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-C(O)NR 4bR 4c、3-6員環烷基、視情況經-OR 4b取代之6-10員芳基、-CN、3-7員雜環基、-(CH 2) rOCH 3或-(CH 2) rOH，其中r為1、2或3； 其中各R 4b獨立地為H、C 1-6烷基；且 其中各R 4c獨立地為H或C 1-6烷基；或 治療有效量之具有以下結構之化合物SOS1-(A) (亦稱為RMC-0331)：
    Figure 03_image1734
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；及 (b) 治療有效量之選自由RAS(ON)抑制劑及RAS(OFF)抑制劑及其組合組成之群的RAS抑制劑。
  2. 一種治療患有RAS蛋白相關疾病或病症之個體的方法，該方法包括向需要該治療之個體投與： (a) 治療有效量之SOS1抑制劑，其中該SOS1抑制劑為具有以下結構之BI-3406：
    Figure 03_image1730
    或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；及 (b) 治療有效量之選自由RAS(ON)抑制劑及RAS(OFF)抑制劑及其組合組成之群的RAS抑制劑。
  3. 一種治療患有RAS蛋白相關疾病或病症之個體的方法，該方法包括向需要該治療之個體投與： (a) 治療有效量之SOS1抑制劑，其中該SOS1抑制劑為BI-1701963，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物、前藥或互變異構物；及 (b) 治療有效量之選自由RAS(ON)抑制劑及RAS(OFF)抑制劑及其組合組成之群的RAS抑制劑。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該RAS抑制劑對RAS蛋白第12位或第13位之突變具有選擇性。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該RAS抑制劑為RAS(ON)抑制劑。
  6. 如請求項5之方法，其中該RAS(ON)抑制劑為對RAS G12C、RAS G13D或RAS G12D具有選擇性之抑制劑。
  7. 如請求項5之方法，其中該RAS(ON)抑制劑為RAS(ON) MULTI抑制劑。
  8. 如請求項5之方法，其中該RAS(ON)抑制劑為由式A00、式AI、式BI、式CI、式DIa或其子式所描述之化合物，或者表A1、表A2、表B1、表B2、表C1、表C2、表D1a、表D1b、表D2、表D3之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構物或互變異構物。
  9. 如請求項8之方法，其中該RAS(ON)抑制劑係選自表A1或表A2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項8之方法，其中該RAS(ON)抑制劑係選自表B1或表B2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項8之方法，其中該RAS(ON)抑制劑係選自表C1或表C2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項8之方法，其中該RAS(ON)抑制劑係選自表D1a、表D1b、表D2、表D3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項5之方法，其中該RAS(ON)抑制劑係選自由以下組成之群：RAS-(A)、RAS-(B)、RAS-(C)、RAS-(D)、RAS-(E)、RAS-(F)及其任何組合。
  14. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該RAS抑制劑為RAS(OFF)抑制劑。
  15. 如請求項14之方法，其中該RAS(OFF)抑制劑選擇性地靶向RAS G12C。
  16. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該RAS抑制劑選擇性地靶向RAS G12D。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該RAS抑制劑靶向野生型RAS蛋白。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該RAS抑制劑靶向RAS蛋白突變。
  19. 如請求項18之方法，其中該RAS蛋白突變處於選自由G12、G13、Q61、A146、K117、L19、Q22、V14、A59及其組合組成之群的位置。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該RAS抑制劑為KRAS抑制劑且該RAS蛋白為KRAS。
TW111113535A 2021-04-09 2022-04-08 Ｓｏｓ１抑制劑與ｒａｓ抑制劑於治療癌症之用途 TW202304452A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163172786P 2021-04-09 2021-04-09
US63/172,786 2021-04-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202304452A true TW202304452A (zh) 2023-02-01

Family

ID=83545790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111113535A TW202304452A (zh) 2021-04-09 2022-04-08 Ｓｏｓ１抑制劑與ｒａｓ抑制劑於治療癌症之用途

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP4319745A1 (zh)
JP (1) JP2024516549A (zh)
CN (1) CN117979966A (zh)
TW (1) TW202304452A (zh)
WO (1) WO2022217053A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116509868A (zh) * 2023-07-04 2023-08-01 四川大学华西医院 Vs6766联合bay293的应用及药物组合物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR128234A1 (es) * 2022-01-10 2024-04-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores de la ras
WO2023232776A1 (en) * 2022-06-01 2023-12-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Haloindole macrocyclic compounds for the treatment of cancer
CN115746023A (zh) * 2022-10-27 2023-03-07 复旦大学 一种作为蛋白激酶抑制剂的含吲唑结构的杂环大环化合物及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010019637A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP3558979B1 (en) * 2016-12-22 2021-02-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel benzylamino substituted quinazolines and derivatives as sos1 inhibitors
HUE062076T2 (hu) * 2017-12-21 2023-09-28 Boehringer Ingelheim Int Benzilamino-szubsztituált piridopirimidinonok és származékai mint sos1

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116509868A (zh) * 2023-07-04 2023-08-01 四川大学华西医院 Vs6766联合bay293的应用及药物组合物
CN116509868B (zh) * 2023-07-04 2023-10-20 四川大学华西医院 Vs6766联合bay293的应用及药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN117979966A (zh) 2024-05-03
EP4319745A1 (en) 2024-02-14
JP2024516549A (ja) 2024-04-16
WO2022217053A1 (en) 2022-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11739074B2 (en) Ras inhibitors
US20230096028A1 (en) Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
US10988485B2 (en) KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
AU2019262599B2 (en) KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP4055028A1 (en) Ras inhibitors
CA3187757A1 (en) Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
TW202304452A (zh) Ｓｏｓ１抑制劑與ｒａｓ抑制劑於治療癌症之用途
US20240108630A1 (en) Methods for inhibiting ras
TW202214253A (zh) 延遲、預防及治療對ｒａｓ抑制劑之後天抗性之方法
US20220396589A1 (en) Ras inhibitors
US20230303591A1 (en) Ras inhibitors
US20240051956A1 (en) Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2022240947A1 (en) Use of sos1 inhibitors with mtor inhibitors to treat cancers
WO2023240263A1 (en) Macrocyclic ras inhibitors
WO2023215256A1 (en) Sos1 inhibitors and uses thereof