CN116621846B - 双环杂环及三环杂环类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

双环杂环及三环杂环类化合物及其制备方法和医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及双环杂环及三环杂环类化合物及其制备方法和医药用途。特别地，本发明涉及通式（I）所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为USP1抑制剂的用途。该化合物及含有该化合物的药物组合物可以用于预防和/或治疗与USP1活性相关的疾病，例如卵巢癌、乳腺癌等。其中通式（I）中的各基团的定义与说明书中的定义相同。

Description

双环杂环及三环杂环类化合物及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及吡唑并环类 USP1 抑制剂化合物，含有所述化合物的药物组合物及制剂，制备所述化合物的方法，以及所述化合物在制备用于预防和/或治疗USP1 活性相关的疾病的药物中的用途。
背景技术
泛素（ubiquitin，Ub）是一种由76个氨基酸组成的小分子蛋白质，在一系列酶的催化作用下能够共价结合到靶蛋白上，对蛋白进行动态的多方面翻译后修饰。泛素化涉及真核生物的几乎所有方面，包括调控蛋白酶体降解、细胞周期、DNA损伤修复、转录和内吞等。蛋白泛素化结果主要由与靶蛋白结合的泛素分子数量和拓扑结构决定。泛素化是一个可逆的过程，去泛素化酶（deubiquitinases，DUBs）可将泛素分子特异性的从连接有泛素的蛋白质或者前体蛋白上水解下来，从而影响蛋白质的功能。人类基因组中包含大约100个编码去泛素酶的基因，DUBs有6个不同的家族，在癌症发生发展过程中起着重要的作用，其中泛素特异性蛋白酶（ubiquitin-specific protease，USP）为DUBs最大的家族。在多种肿瘤类型中，DUB调节细胞的基本过程处于异常状态，如对细胞周期、凋亡或对DNA损伤的反应的调控等，因此DUBs被认为是癌症治疗的潜在靶点。
高保真DNA复制不断受到内源和外源基因毒应激的挑战，出现复制叉减慢、停滞或异常，这与癌症的发展密切相关，当出现基因毒应激时，特定的DNA耐受途径被激活，以确保复制叉的进展，这些途径包括跨损伤修复（translesion synthesis，TLS）、模板转化（template switching，TS）和repriming。USP1是一种半胱氨酸蛋白酶，具有保守的USP结构域，包括氨基端Cys基序和羧基端的His基序（包含催化结构域Cys90、His593和Asp751）。USP1突变在癌症中发生并不频繁，但其mRNA改变在癌症中尤为常见，如在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、黑色素瘤和肉瘤等。USP1去泛素化参与癌症相关的各个过程，其最典型的功能是作为DNA损伤反应中的重要调控因子，当复制叉遇到受损DNA时，PCNA被Rad6-Rad18泛素连接酶复合物单泛素化，促进了从高保真度到低保真度的TLS聚合酶的切换，跨过损伤部位进行易错的DNA合成，USP1与UAF1形成异二聚物促进自身活性增强，能够对单泛素化的PCNA和FANCD2进行去泛素化，在范可尼贫血(FA)通路和跨损伤修复(TLS)过程中发挥重要作用。单泛素化的PCNA也可以通过k63连接的多泛素化进一步修饰，从而促进无错误的模板切换。另外，USP1还能够调节ID（DNA结合蛋白抑制剂家族）泛素化，调控细胞特定环境下的增殖与分化。USP1在TLS和TS两种DNA损伤耐受过程中起着关键作用，USP1可逆转PCNA单泛素化调控TLS与TS，这些过程在DNA复制期间与复制后期可以规避DNA损伤。
肿瘤细胞的特征之一是遗传不稳定性，研究表明抑制USP1可以破坏DNA损伤修复途径，这使得肿瘤细胞对DNA损伤修复更为敏感，USP1基因敲除导致DNA损伤超敏，增加化疗和放疗的敏感性。最近研究发现USP1可与同源重组修复缺陷（homologous recombinationdefect，HRD）构成合成致死。BRCA1功能缺失在复制过程中诱导ssDNA间隙的形成，之后依赖于TLS和TS进行填充和修复，USP1的抑制可能会破坏BRCA1突变细胞协调TLS和TS介导的ssDNA修复的能力。此外，聚泛素化PCNA的积累可能会使DNA损伤耐受反应转向TS，使细胞更加依赖于BRCA1。而且USP1可定位于复制叉确保DNA复制进程，并且对于BRCA1突变细胞中复制叉的稳定性和保护至关重要。
USP1抑制能够降低同源重组修复缺陷肿瘤细胞的增殖活性，以及在某些非同源重组修复缺陷的肺癌和卵巢癌中也表现出显著的抗肿瘤活性，可单药用于癌症治疗或与其他DNA损伤剂联合使用，是一种有效的预防和治疗癌症以及其他疾病的方法。目前USP1抑制剂在癌症治疗方面取得了一定的研究进展，如WO2020132269、WO2020139988、WO2022174184等，但至今尚无USP1抑制剂上市，研发人员仍需要开发更多的USP1抑制剂分子，以便选择更好的化合物用于相关癌症疾病的治疗。
发明内容
本发明人经过潜心研究，设计合成了一系列取代的吡唑并环类化合物，并对其进行了USP1活性的筛选，研究结果显示该类化合物具有突出的USP1抑制活性，并且可以被开发为治疗和/或预防与USP1活性相关的疾病的药物。
因此，本发明的目的为提供一种通式（I）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
（I）
其中：
为单键或双键；
X1选自N或 CR4；
X2选自N或 CH；
R1选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；
R2选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；
R3选自芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；
L选自键、CR5R5’、NR5或O；
R4选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；
R5和R5’各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；
R6和R6’，如果存在，则各自独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基和烷基羰基氨基；
R7和R7’，如果存在，则各自独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基和烷基羰基氨基；
或者，R6或R6’与R7或R7’以及其连接的原子一起形成饱和或部分饱和的环烷基、饱和或部分饱和的杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式（I）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式（II）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
（II）
其中，
X1选自N或 CR4；
X2选自N；
R6选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和烷基羰基氨基；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；
R7选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和烷基羰基氨基；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；
或者，R6与R7以及其连接的原子一起形成饱和或部分饱和的环烷基、饱和或部分饱和的杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；
L、R1~R4如通式（I）所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式（I）或通式（II）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，
R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、或C1-6卤代烷氧基，优选氢；
R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、或C1-6卤代烷氧基，优选氢。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式（I）或通式（II）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式（III）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
（III）
其中，
X1选自N或 CR4；
环A选自C5-6环烷基、5至6元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述C5-6环烷基、5至6元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；
R1、R2、R3、R4、L如通式（I）所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式（I）、通式（II）、通式（III）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式（IV）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
（IV）
其中，
环A选自C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述C6-10芳基或5至10元杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；
R1、R2、R3、R4、L如通式（I）所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式（I）~通式（IV）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其为通式（V）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
（V）
其中，
X3选自N或CR8；
R8选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
每个R9各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
m为0至3的整数；
R1~R4、L如通式（I）所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式（I）~通式（V）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，L为CR5R5’，R5和R5’各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基；优选氢。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式（I）~通式（V）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，R2选自C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述C6-10芳基或5至10元杂芳基任选被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；
优选地，
R2选自苯基或5至6元杂芳基，更优选苯基，所述苯基或5至6元杂芳基任选被卤素取代。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式（I）~通式（V）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，R3选自C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述C6-10芳基或5至10元杂芳基任选被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；
优选地，R3选自5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基任选进一步被选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基的一个或多个基团所取代。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式（I）~通式（V）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，R1选自C6-10芳基或5至10元杂芳基，所述C6-10芳基或5至10元杂芳基任选被选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团所取代；
优选地，R1选自苯基或5至6元杂芳基，所述苯基或5至6元杂芳基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、4至6元杂环基的一个或多个基团所取代。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式（I）~通式（V）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，其中，R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、4至6元杂环基；优选氢。
本发明的典型化合物，包括但不限于：
其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐。
本发明另一方面提供一种制备根据本发明所述的通式（I）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
在加热、碱性试剂和催化剂存在下，将化合物Ie与化合物If进行偶联反应，得到通式（I）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
其中，所述加热优选100℃，所述碱性试剂优选碳酸铯，所述催化剂优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
其中，、R1、R2、R3、L、R6、R6’、R7、R7’、X1、X2如通式（I）所定义。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有根据本发明所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还提供了一种药物制剂，其含有根据本发明所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，及一种或多种药用载体和/或稀释剂，所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。
在本发明的一些实施方式中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂。例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，特定载体和/或稀释剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，药用载体和/或稀释剂可以包括药学领域常规的溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
本发明还提供了根据本发明所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，包含其的药物制剂，或包含其的药物组合物，在制备用于预防和/或治疗USP1活性相关的疾病的药物中的用途；所述USP1活性相关的疾病选自实体瘤、腺癌或血液学癌症，例如卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胰腺癌或肺癌。
本发明还提供了根据本发明所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，包含其的药物制剂，或包含其的药物组合物，在治疗和/或预防USP1活性相关的疾病中的应用；所述USP1活性相关的疾病选自实体瘤、腺癌或血液学癌症，例如卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胰腺癌或肺癌。
本发明还提供了一种治疗疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据本发明所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，包含其的药物制剂，或包含其的药物组合物，包含其的药物制剂，或包含其的药物组合物，其中，所述疾病为USP1活性相关的疾病；所述USP1活性相关的疾病选自实体瘤、腺癌或血液学癌症，例如卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胰腺癌或肺癌。
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名，如果表示同一化合物时化合物的命名和化学结构式不符，以化学结构式为准。
术语定义
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，即本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C 和14C，氢的同位素包括氢（H)、氘（D，又称为重氢）、氚（T，又称为超重氢），氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基、含有1至4个碳原子的烷基或含有1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚烷基”指二价烷基，其中烷基如上所定义，其具有1至20个（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子（即C1-20亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至12个碳原子的亚烷基（即C1-12亚烷基)，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基（即C1-6亚烷基)，进一步优选含有1至4个碳原子的亚烷基（即C1-6亚烷基)。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)和1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基可以选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个。
术语“烯基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，优选含有2至6个碳原子的烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，优选含有2至6个碳原子的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含4至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含6至12个环原子，其中1～4个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选1、2、5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂烷基”指包含1至20个碳原子和1至3个选自O、N、Si和S的杂原子的直链或支链烷基，其中烷基的定义如上所述，并且其中N和S可任选地被氧化并且N可任选地被季铵化。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“环烷氧基”指-O-(环烷基)，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环烷氧基”指-O-(杂环基)，其中杂环基如上所定义。
术语“环烷硫基”指-S-(环烷基)，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环烷硫基”指-S-(杂环基)，其中杂环基如上所定义。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指=O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O (环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“酰基”指含有-C(O)R基团的化合物，其中R为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定（通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和（如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”或“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案。
本发明通式（I）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐可通过以下方案制备，具体制备方法如下。
方案1
步骤1：在加热和碱性试剂存在下，将化合物Ia和Ib进行取代反应，得到化合物Ic，其中，加热条件优选80℃，碱性试剂优选碳酸铯；
步骤2：在加热和碱性试剂存在下，将化合物Ic和Id进行取代反应，得到化合物Ie，其中，加热条件优选80℃，碱性试剂优选碳酸铯；
步骤3：在加热和碱性试剂存在下，将化合物Ie和If进行取代反应，得到通式（I）化合物，其中，加热条件优选100℃，碱性试剂优选碳酸铯，催化剂优选四三苯基膦钯催化剂；
其中，、R1、R2、R3、L、R6、R6’、R7、R7’、X1、X2如通式（I）所定义。
本发明通式（II）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐可通过以方案2制备，具体制备方法如下。
方案2
步骤1：在亲核试剂和磷试剂存在下，将化合物IIa与化合物IIb进行亲核取代反应，得到化合物IIc，其中，亲核试剂优选偶氮二甲酸二乙酯，磷试剂优选三苯基磷；
步骤2：在碱性试剂存在下，将化合物IIc进行水解反应，得到化合物IId，其中，碱性试剂优选氢氧化锂；
步骤3：在加热和亲核试剂存在下，将化合物IId进行Curtius重排反应，得到化合物IIe，其中，加热条件优选80℃，亲核试剂优选叠氮磷酸二苯酯；
步骤4：在加热和脱水试剂存在下，将化合物IIe关环反应，得到化合物IIf，其中，加热条件优选100℃，脱水试剂优选对甲苯磺酸；
步骤5：在加热和碱性试剂存在下，将化合物IIf和Id进行取代反应，得到化合物IIh，其中，加热条件优选80℃，碱性试剂优选碳酸铯；
步骤6：在加热和碱性试剂存在下，将化合物IIh和If进行取代反应，得到通式（II）化合物，其中，加热条件优选100℃，碱性试剂优选碳酸铯，催化剂优选四三苯基膦钯催化剂；
其中，R1、R2、R3、L、R6、R7、X1、X2通式（II）所定义。
本发明通式（III）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐可通过以下方案3制备，具体制备方法如下。
方案3
步骤1：在加热和碱性试剂存在下，将化合物IIIa与化合物IIIb进行反应，得到化合物IIIc，其中，加热条件优选80℃，碱性试剂优选醋酸钠；
步骤2：在加热、碱性试剂和催化剂存在下，将化合物IIIc进行偶联反应，得到化合物IIId，其中，加热条件优选80℃，碱性试剂优选磷酸钾，催化剂优选碘化亚铜；
步骤3：在卤代试剂存在下，将化合物IIId进行卤代反应，得到化合物IIIe，其中，卤代试剂优选溴代丁二酰亚胺；
步骤4：在加热和脱水试剂存在下，将化合物IIIe进行脱羧反应，得到化合物IIIf，其中，加热条件优选80℃，脱水试剂优选浓硫酸；
步骤5：在加热和碱性试剂存在下，将化合物IIIf和IIIg进行取代反应，得到化合物IIIh，其中，加热条件优选80℃，碱性试剂优选碳酸铯；
步骤6：在加热、碱性试剂和催化剂存在下，将化合物IIIh和IIIi进行取代反应，得到通式（III）化合物，其中，加热条件优选100℃，碱性试剂优选碳酸铯，催化剂优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯催化剂；
其中，
、环A、R1、R2、R3、L、X1、X2、环A如通式（III）所定义。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Brukerdps300型核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定用1100 Series LC/MSD Trap(ESI）质谱仪（生产商：Agilent)。
GC-MS测定使用GCMS-QP2010 SE。
制备液相色谱法使用lc3000高效液相色谱仪以及lc6000高效液相色谱仪（生产商：创新通恒)。色谱柱为Daisogel C18 10 μm 60A（20 mm×250 mm)。
高效液相色谱法（HPLC）的测定使用岛津LC-20AD高压液相色谱仪（Agilent TC-C18 250×4.6 mm 5 mm色谱柱）和岛津LC-2010AHT高压液相色谱仪（Phenomenex C18 250×4.6 mm 5 mm色谱柱）。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋化工GF254硅胶板，薄层色谱法（TLC）使用的硅胶板采用的规格是0.15 mm~0.2 mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4 mm~0.5 mm。
柱层析色谱法一般使用青岛海洋硅胶100~200目、200~300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、北京耦合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、伊诺凯、南京药石、安耐吉化学等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
微波反应使用CEM Discover SP型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，特别为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法（TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析色谱法的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚、乙酸乙酯和二氯甲烷体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
制备实施例1：2-(4-氯甲基)苯基-1-异丙基-4-三氟甲基-1H-咪唑（中间体A）的制备
中间体A
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步骤1：4-(4-三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯（A2）的制备
于室温，将4-甲酰基苯甲酸甲酯（A1）（3.10 g，11.6 mmol）溶解在水（6 mL）中，加入醋酸钠（952 mg，11.6 mmol），将体系置于100℃反应1h。冷却到室温，将甲醇（47 mL）、氨水（11 mL 22%-32%）所溶解的4-甲酰基苯甲酸甲酯（A1）（1.70 g，10.3 mmol）加入体系中，常温搅拌40分钟后，在80℃继续搅拌2小时。反应结束，冷却到室温，加水（100 mL）稀释，用乙酸乙酯（2 x 100 mL）进行萃取，浓缩有机相，残余物用硅胶柱层析色谱法纯化（PE/EA=20:1-5:1），得到了黄色固体状标题化合物A2（1.10 g，收率：39.3 %）。
LC-MS：m/z 271.0 [M + H]+ 。
步骤2：4-(1-异丙基-4-三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯（A3）的制备
于室温，将化合物A2（1.0g，3.70 mmol）溶解在无水N,N-二甲基乙酰胺（10.0 mL）中，加入2-碘丙烷（3.71 g，22.2 mmol），在50℃搅拌3小时。待反应结束后，倒入冰水中，用乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸钠进行干燥，残余物经柱层析色谱法（PE:EA=20:1）纯化，得到黄色固体状标题化合物A3（1.0 g，收率：78.7 %）。
LC-MS：m/z 313.0 [M + H]+ 。
步骤3：4-(1-异丙基-4-三氟甲基)-1H-咪唑-2-苯基甲醇（A4）的制备
于0℃，将化合物A3 (3.80 g，12.2 mmol)溶解到无水四氢呋喃（30 mL）中，分批加入四氢铝锂（1.09 g，30.5 mmol），搅拌30分钟。反应结束后，将体系倒入冰水中，用硅藻土过滤杂质，母液用乙酸乙酯进行萃取，干燥，浓缩有机相，即得到白色固体状标题化合物A4（3.0 g，收率：86.7 %）。
LC-MS：m/z 285.1 [M+H]+。
步骤4：2-(4-氯甲基)苯基-1-异丙基-4-三氟甲基-1H-咪唑（A）的制备
于常温，将化合物A4 (200 mg，0.703 mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(20 mL)中，加入二氯亚砜（167 mg，1.41 mmol）。氮气保护下，在60 ℃搅拌1小时。反应结束后，浓缩有机相，得到米白色固体状标题化合物A（200 mg，产率：93.7 %）。
LC-MS：m/z 303.08 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.81(d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.51(d,J = 8.4 Hz, 1H),7.47 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.36-4.19 (m, 1H), 1.43 (d,J= 6.7 Hz, 6H)。
制备实施例2：2-(4-氯甲基)-2-氟苯基-1-异丙基-4-三氟甲基-1H-咪唑（中间体B）的制备
中间体B
与中间体A的制备方法相同，除了用2-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯替代4-甲酰基苯甲酸甲酯（A1），制得标题中间体B。
LC-MS：m/z 321.07 [M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.61(d,J= 7.5 Hz, 2H), 7.49 (d,J = 1.5 Hz,1H), 7.27 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.36-4.19 (m, 1H), 1.43 (d,J= 6.7 Hz, 6H)。
实施例1：6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑（1）的制备
1
步骤1：3-溴-1-(2,2-二甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯（1b）的制备
于室温，将3-溴-1H-吡唑-5-羧酸甲酯1a（7.00 g，32.1mmol）、三苯基磷（12.6 g，48.1 mmol）、偶氮二甲酸二异丙酯（9.72 g，48.1 mmol）、2,2-二甲氧基乙醇（3.74 g，35.3mmol）加入反应瓶中，室温反应12小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯（50 mL）萃取，饱和氯化钠水溶液（100 mL）洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱法分离纯化（流动相：石油醚：乙酸乙酯 =10：1），得白色固体状的标题化合物1b，6.00 g，收率：61.1%。
LC-MS：m/z 307.02 [M+H]+。
步骤2：3-溴-1-(2,2-二甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-羧酸（1c）的制备
于室温，将化合物1b（4.00 g，14.0 mmol）、氢氧化锂（9.45 g，140 mmol）、水（20mL）、乙醇（60 mL）加入反应瓶中，于室温反应2小时。反应结束后，反应液减压蒸馏，残余物倒入水中，用乙酸乙酯（50 mL）萃取，饱和氯化钠水溶液（100 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱法分离纯化（流动相：石油醚：乙酸乙酯 = 9：1），得白色固体状的标题化合物3c，2.23 g，收率：69.5 %。
LC-MS：m/z 230.0 [M+H]+。
步骤3：(3-溴-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-吡唑-5-基)羧酸叔丁酯（1d）的制备
于室温，将化合物1c（1.81 g，5.91 mmol）、叠氮磷酸二苯酯（1.62 g，5.91 mmol）、叔丁醇（874 mg，11.8 mmol）、甲苯（40 ml）加入反应瓶中，置换氮气3次，80℃反应3小时。反应液过滤，加水（60 mL），乙酸乙酯（50 mL）萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液（50 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化（流动相：石油醚： 乙酸乙酯 = 8：1），得白色固体状标题化合物1d，500 mg，收率：22.4 %。
步骤4：6-溴-1-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑（1e）的制备
于室温，将化合物1d（500 mg，1.32 mmol）、甲苯（10 mL）、对甲苯磺酸（838 mg，5.30 mmol）加入反应瓶中，于100℃搅拌2小时。降至室温，反应液加水（10 mL），用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至8，用乙酸乙酯（50 mL）萃取，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化（流动相：石油醚： 乙酸乙酯 =1：1），得白色固体状标题化合物1e，100 mg，收率：40.8 %。
步骤5：6-溴-1-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-咪唑-[1,2-b]-吡唑（1f）的制备
于室温，将化合物1e（100 mg，0.540 mmol）、碳酸钾（149 mg，1.08 mmol）、中间体A（244 mg，0.810 mmol）、N,N-二甲基甲酰胺（1 ml）加入反应瓶中，于60℃搅拌2小时。降至室温，反应液加水（50 mL），用乙酸乙酯（50 mL）萃取，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化（流动相：二氯甲烷：甲醇 =20：1），得白色固体状标题化合物1f，110 mg，收率：45.2 %。
步骤6：6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]-吡唑（1）的制备
于室温，将化合物1f（110 mg，0.243 mmol）、四三苯基膦钯（14.0 mg，0.012mmol）、碳酸钾（67.0 mg，0.486 mmol）、4-(环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸1g（70.7 mg，0.364 mmol）、水（0.2 ml）、1,4-二氧六环(1 ml)加入反应瓶中，在氮气氛下，于100℃搅拌6小时。降至室温，反应液加水（10 mL），用乙酸乙酯（50 mL）萃取，有机相减压浓缩，残余物经制备液相色谱法分离（色谱柱型号：Daisogei 30 mm*250 mm，C18，10 um，100 A，流动相：乙腈/水，梯度：10%-100%），得白色固体状标题化合物1，20.0 mg，收率：15.7 %。
LC-MS：m/z 522.22 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.67 (d,J= 2.2Hz, 1H), 7.62 – 7.52 (m, 4H), 7.43 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.28 (s,2H), 4.48 – 4.44 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.27 (dq,J= 8.1 Hz, 1H), 1.39 (d,J=6.6 Hz, 6H), 1.00 (dt,J= 5.4 Hz, 2H), 0.89 (dt,J= 3.2 Hz, 2H)。
实施例2：2-(3-氯-1-异丙基吡唑-5-基)-4-(4-(1-异丙基-4-三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-4H-吡唑并[5',1':2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶（2）的制备
2
步骤1：5-氨基-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（2b）的制备
于室温，将3-氯-2-肼基吡啶（2a）（1.69 g，11.8 mmol）溶解在乙醇（20 mL）中，加入醋酸钠（1.45 g，17.7 mmol）、（E）-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯（2.00 g，11.8 mmol），将体系置于80℃反应1h。冷却到室温，倒入冰水中，用乙酸乙酯进行萃取，浓缩干燥有机相，得到黄色固体状标题化合物2b，2.90 g，收率：92.1 %。
LC-MS：m/z 266.9[M + H]+ 。
步骤2：4H-吡唑并[5',1':2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-羧酸乙酯（2c）的制备
于室温，将化合物2b（800 mg，3.01 mmol）溶解在无水N,N-二甲基乙酰胺（5.0 mL）中，加入磷酸钾（1.92 g，9.03 mmol）、N,N-二甲基乙二胺（79.6 mg，0.903 mmol）、碘化亚铜（172 mg，0.903 mmol）后，鼓入氮气，在80℃搅拌16小时。待反应结束后，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，干燥，即得化合物2c， 400 mg，收率：57.9 %。
LC-MS：m/z 230.9 [M + H]+ 。
步骤3：2-溴-4H-吡唑并[5',1':2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-羧酸乙酯（2d）的制备
于室温，将化合物2c（400 mg，1.74 mmol）溶解到无水乙腈（5 mL）中，逐滴加入由乙腈溶解的溴代丁二酰亚胺（278 mg，1.56 mmol），搅拌1小时。反应结束后，将体系倒入饱和的亚硫酸氢钠溶液中，用二氯甲烷进行萃取，干燥，浓缩有机相，粗品用无水乙腈进行打浆，即得到了灰白色固体状标题化合物2d，230 mg，收率：42.8 %。
LC-MS：m/z 308.9 [M+H]+。
步骤4：2-溴-4H-吡唑并[5',1':2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶（2e）的制备
于常温，将化合物2d（110 mg，0.355 mmol）溶解在1,4-二氧六环（3 mL）中，加入水（3mL）、逐滴加入浓硫酸（3 mL），在80 ℃搅拌16小时。反应结束后，倒入冰水中，加入碳酸钾调解pH=8左右，用二氯甲烷萃取，得到粉红色固体状标题化合物2e，85 mg，产率：99 %。
LC-MS：m/z 236.9 [M+H]+。
步骤5：2-溴-4-(1-异丙基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-4H-吡唑并[5,1:2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶（2f）的制备
于常温，将化合物2e（85 mg，0.360 mmol）溶解在无水N,N-二甲基乙酰胺（3 mL）中，加入2-(4-氯甲基)苯基-1-异丙基-4-三氟甲基-1H-咪唑（中间体A）（119 mg，0.396mmol）和碳酸铯（276 mg，0.720 mmol），在80 ℃搅拌2小时。反应结束后，将体系倒入冰水中，用乙酸乙酯进行萃取，干燥，浓缩有机相，即得化合物2f，180 mg，收率：100 %。
LC-MS：m/z 503.0 [M+H]+。
步骤6：2-(3-氯-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-4H-吡唑并[5',1':2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶（2）的制备
于室温，将化合物2f（180 mg，0.357 mmol）、(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)硼酸（2g）（107 mg，0.572 mmol）、碳酸铯（276 mg，0.715 mmol）溶解在N,N-二甲基乙酰胺（10mL）中，鼓入氮气3分钟后，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（46.5 mg，0.54mmol）后继续通气3分钟，置于80℃进行反应2小时。反应结束后，倒入水中，过滤，用乙腈洗涤，浓缩母液，将所得残余物经制备液相色谱法分离（色谱柱型号：Daisogei 30 mm*250mm，C18，10 um，100 A，流动相：乙腈/水，梯度：10%-100%）纯化，得到了白色固体状标题化合物11 mg，收率：5.44 %。
LC-MS：m/z 567.35 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90(d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 4H), 6.06(d,J= 2.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.90 (q,J= 6.6 Hz, 1H), 4.45 (q,J= 6.7 Hz,1H), 1.39 (t,J= 7.4 Hz, 12H)。
实施例3：2-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-4H-吡唑并[5',1':2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶（3）的制备
3
与实施例2的制备方法相同，除了用2-(4-氯甲基)-2-氟苯基-1-异丙基-4-三氟甲基-1H-咪唑（中间体B）替代2-(4-氯甲基)苯基-1-异丙基-4-三氟甲基-1H-咪唑（中间体A），制得标题化合物3。
LC-MS：m/z 585.05 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ 7.94 (s, 1H), 7.72 – 7.66 (m, 1H), 7.66 –7.56 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (d,J= 2.3 Hz, 2H), 7.13 (d,J= 10.0 Hz, 1H),5.81 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.28 – 5.20 (m, 1H), 4.30 – 4.22 (m, 1H), 1.58 –1.39 (m, 12H)。
实施例4：2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-4H-吡唑并[5',1':2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶（4）的制备
4
与实施例2的制备方法相同，除了用(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸替代(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)硼酸（2g），制得标题化合物4。
LC-MS：m/z 573.15[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.23 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 7.88 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 4H), 7.51 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 6.06(d,J= 2.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.49 – 4.41 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.82 –1.72 (m, 1H), 1.39 (d,J= 6.6 Hz, 6H), 1.06 (p,J= 3.5 Hz, 2H), 0.89 (dt,J=8.0, 3.4 Hz, 2H)。
实施例5：2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-异丙基-4-三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-4H-苯 [4,5]咪唑[1,2-b]吡唑（5）的制备
5
与实施例2的制备方法相同，除了用(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸替代步骤6中的(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)硼酸（2g），并且用2-氯-苯肼替代步骤1中的3-氯-2-肼基吡啶（2a），制得标题化合物5。
LC-MS：m/z 572.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (s, 1H), 8.17 (d,J= 1.4 Hz, 1H), 7.80(d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.77 (dd,J= 5.7, 1.7 Hz, 2H), 7.57 (s, 4H), 7.31 (dd,J=8.3, 1.6 Hz, 1H), 5.99 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.50 – 4.39 (m, 1H),3.84 (s, 3H), 1.80 (tt,J= 8.3, 4.6 Hz, 1H), 1.38 (d,J= 6.6 Hz, 6H), 1.08 –1.04 (m, 2H), 0.93 – 0.85 (m, 2H)。
实施例6：2-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)- 4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑（6）的制备
6
与实施例2的制备方法相同，除了用2-氯-苯肼替代步骤1中的3-氯-2-肼基吡啶（2a），制得标题化合物6。
LC-MS：m/z 566.1[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ 8.66 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 – 7.54(m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 3H), 7.16 (d,J= 10.1Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.34 – 4.21 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.87(s, 1H), 1.44 (d,J= 6.6 Hz, 5H), 1.24 (s, 2H), 0.93 (d,J= 7.5 Hz, 2H)。
实施例7：2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-异丙基-4-三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)- 4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑（7）的制备
7
与实施例2的制备方法相同，除了用(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸替代步骤6中的(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)硼酸（2g），并且用2-氯-苯肼替代步骤1中的3-氯-2-肼基吡啶（2a），用2-(4-氯甲基)-2-氟苯基-1-异丙基-4-三氟甲基-1H-咪唑（中间体B）替代步骤5中的2-(4-氯甲基)苯基-1-异丙基-4-三氟甲基-1H-咪唑（中间体A），制得标题化合物7。
LC-MS：m/z 590.05 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ 8.66 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 – 7.54(m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 3H), 7.16 (d,J= 10.1Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.34 – 4.21 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.87(s, 1H), 1.44 (d,J= 6.6 Hz, 5H), 1.24 (s, 2H), 0.93 (d,J= 7.5 Hz, 2H)。
实施例8：2-(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑（8）的制备
8
与实施例2的制备方法相同，除了用2-氯-苯肼替代步骤1中的3-氯-2-肼基吡啶（2a），并且用2-(4-氯甲基)-2-氟苯基-1-异丙基-4-三氟甲基-1H-咪唑（中间体B）替代步骤5中的2-(4-氯甲基)苯基-1-异丙基-4-三氟甲基-1H-咪唑（中间体A），制得标题化合物8。
LC-MS：m/z 584.00[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (s, 2H),7.47 (s, 1H), 7.39 – 7.29 (m, 3H), 7.14 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H),5.38 (s, 2H), 4.56 – 4.48 (m, 1H), 4.36 – 4.22 (m, 1H), 1.46 (dd,J= 13.8, 6.5Hz, 12H)。
实施例9：2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-异丙基-4-三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-4H-吡唑并[5',1':2,3]咪唑并[4,5-b]吡啶（9）的制备
9
与实施例2的制备方法相同，除了用(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸替代步骤6中的(4-氯-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)硼酸（2g），并且用2-(4-氯甲基)-2-氟苯基-1-异丙基-4-三氟甲基-1H-咪唑（中间体B）替代步骤5中的2-(4-氯甲基)苯基-1-异丙基-4-三氟甲基-1H-咪唑（中间体A），制得标题化合物9。
LC-MS：m/z 591.10 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82 (d,J= 8.4Hz, 1H), 7.77 (dd,J= 6.8, 1.7 Hz, 2H), 7.61 – 7.42 (m, 2H), 7.40 – 7.35 (m,1H), 7.32 (dd,J= 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.03 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.20– 4.04 (m,3H), 1.81 (dt,J= 8.1, 3.6 Hz, 1H), 1.34 (d,J= 6.6 Hz, 6H), 1.09 –1.04 (m, 2H), 0.89 (dd,J= 7.8, 3.5 Hz, 2H)。
生物学评价
试验例1：USP1/UAF1酶学实验
实验材料：受试化合物，HEPES（Sigma，H3375），NaCl（Sigma，746398-500G），EDTA（Sigma，60-00-4），BSA（Sigma，B2064-50G），吐温-20（Sigma，P7949-100ML），DTT（Sigma，10197777001），USP1/UAF1酶（R&D，E-568-050），泛素罗丹明110（Ubiquitin Rhodamine110）（R&D，U-555-050），DMSO（Sigma，D5879-1L）。
实验步骤：
（一）试剂配制
准备实验缓冲液：50 mM HEPES (PH7.8)，100 mM NaCl，0.5mM EDTA，1mM DTT，0.01%BSA和0.01%吐温-20。
（二）实验方法
通过以上方法配制缓冲液，通过DMSO溶解化合物并且梯度稀释，使用DMSO将化合物稀释到测试浓度，10000uM、3333.33uM、1111.11uM、370.37uM、123.45uM、41.15uM、13.72uM、4.572uM、1.524uM、0.508uM、0.169uM、0 uM。用Echo（LABCYTE Echo550）将待测化合物加入到实验板中，每孔10nL。
使用实验缓冲液将USP1/UAF1酶稀释为0.6nM，作为2X工作溶液。
将准备好的酶溶液或缓冲液加入到实验板中，5μL每孔（终浓度0.3nM），在1000rpm离心30秒，然后在25℃孵育30分钟。
使用实验缓冲液将罗丹明110稀释为1000nM，作为2X工作溶液，每孔5μL加入到实验板中（终浓度500nM），在1000 rpm离心30秒，然后在25℃孵育30分钟。
通过TECAN Spark 10M读取最终数值（Ex480/Em540）。
数据分析：
%抑制率计算如下：
抑制% =（Positive control - Signal cmpd）/（Positive control - Negativecontrol）×100
Signal cmpd：各浓度化合物的化学发光值
Positive control：包含酶和底物作为0%抑制率
Negative control：只包含底物，不包含酶作为100%抑制率
计算IC50，绘制化合物效应剂量曲线：
通过使用Graphpad 5.0将化合物浓度的百分比抑制值和对数拟合到非线性回归（剂量反应-可变斜率），计算IC50。
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))50-X)*HillSlope))
X：抑制剂浓度的对数值；Y：抑制率的百分比
表1提供了本发明的化合物对USP1/UAF1的酶学体外活性（IC50）。
在表1中，化合物的USP1/UAF1酶学体外活性值：A是指IC50<100 nM；B是指100 nM<IC50<1000 nM；C是指1000 nM<IC50<10000 nM；D是指IC50>10000 nM。
表1 本发明化合物对USP1/UAF1的酶学活性
实施例 USP1/UAF1 IC50
1 A
2 B
3 B
4 D
5 D
6 D
7 D
8 D
9 D
结果：本发明化合物对USP1/UAF1酶具有很好的抑制活性。
试验例2：MDA-MB-436细胞抗增殖实验
实验材料：受试化合物，MDA-MB-436细胞专用培养基(L-15) (普诺赛，CM-0383A)，胎牛血清(Gibco，10099141)，盘尼西林/链霉素抗生素(Invitrogen，15140122)，CelltiterGlo分析试剂盒（CTG）（Promega，G7572），MDA-MB-436 (普诺赛，CL-0383A)细胞系。
实验方法如下：
第1天，MDA-MB-436 细胞系培养于专用培养基中：L-15（Leibovitz's ），10μg/mL胰岛素，16μg/mL谷胱甘肽，15% FBS，1% P/S；空气环境；将细胞悬液加入384孔板中，每孔45µL，400个活细胞/孔。DMSO倍比稀释：按计算体积，向化合物干粉中加入DMSO溶解，化合物初始浓度为10000 µM，由此开始在100%的DMSO中3倍连续稀释，9+0个浓度；取2 µL化合物到198 µL的培养基中，稀释100倍，DMSO浓度为1%。取经过培养基中间稀释的化合物5 µL加入384孔板的45 μL细胞中，2个复孔，50 μL反应体系中DMSO终浓度为0.1%。化合物终浓度为：10000 nM、3333.33 nM、1111.11 nM、370.37 nM、123.46 nM、41.15 nM、13.72 nM、4.57 nM、1.52 nM、0 nM。细胞板置于37℃，5% 二氧化碳培养箱中培养5天，换新鲜培养基并重新加药。细胞板置于37℃，5% 二氧化碳培养箱中培养至11天。
第11天进行Promega CellTiter-Glo检测，将细胞板取出，室温平衡30分钟，每孔加入20 µL CTG，振荡混匀，室温孵育30分钟，酶标仪读取Luminescence。
数据分析：
抑制率计算如下：
抑制% =（Signal cmpd - Signal Ave_PC）/（Signal Ave_VC-Signal Ave_PC）×100
Signal cmpd：各浓度化合物的化学发光值
SignalAve_PC：阳性对照：体系化学发光值最小值的平均值
SignalAve_VC：阴性对照：体系化学发光值最大值的平均值
计算IC50，绘制化合物效应剂量曲线：
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X：化合物浓度的对数值；Y ：抑制率的百分比.
表2提供了本发明的化合物对MDA-MB-436细胞增殖的抑制活性。
在表2中，化合物对MDA-MB-436细胞增殖的抑制活性值：A是指IC50<100 nM；B是指100 nM<IC50<1000 nM；C是指1000 nM<IC50<10000 nM；D是指IC50>10000 nM。
表2 本发明化合物对MDA-MB-436细胞增殖的抑制活性
实施例 MDA-MB-436
1 A
结果：本发明化合物对MDA-MB-436细胞具有良好的抗增殖活性。

Claims (10)

1.一种通式（II）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
，
其中，
X1选自CR4；
X2选自N；
R1选自6元杂芳基，所述6元杂芳基任选被选自C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基的一个或多个基团所取代；
R2选自苯基，所述苯基任选被选自卤素的一个或多个基团所取代；
R3选自5元杂芳基，所述5元杂芳基任选被选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基的一个或多个基团所取代；
L选自CR5R5’；
R4选自氢；
R5和R5’各自独立地选自氢；
R6选自氢；
R7选自氢。
2.一种通式（V）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，
，
其中，
X3选自N；
每个R9各自独立地选自氢；
m为0；
R1选自吡唑基，所述吡唑基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基的一个或多个基团所取代；
R2选自苯基，所述苯基任选被选自卤素的一个或多个基团所取代；
R3选自5元杂芳基，所述5元杂芳基任选被选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基的一个或多个基团所取代；
L选自CR5R5’；
R4选自氢；
R5和R5’各自独立地选自氢。
3.一种化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，所述化合物选自：
。
4.一种制备根据权利要求1所述的通式（II）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
，
在加热、碱性试剂和催化剂存在下，将化合物IIh与化合物If进行取代反应，得到通式（II）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐；
其中，R1、R2、R3、L、R6、R7、X1、X2如权利要求1所定义。
5.一种制备根据权利要求2所述的通式（V）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
，
在加热、碱性试剂和催化剂存在下，将化合物Vh和If进行取代反应，得到通式（V）化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐；
其中，X3、R1、R2、R3、R4、L、R9、m如权利要求2所定义。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中，所述加热为100℃，所述碱性试剂为碳酸铯，所述催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
7.一种药物组合物，其含有根据权利要求1所述的通式（II）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐或者根据权利要求2所述的通式（V）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐或者根据权利要求3所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
8.根据权利要求1所述的通式（II）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐或者根据权利要求2所述的通式（V）所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐或者根据权利要求3所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其可药用盐或者根据权利要求7所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗USP1活性相关的疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述USP1活性相关的疾病为实体瘤、腺癌或血液学癌症。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述USP1活性相关的疾病为卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胰腺癌或肺癌。
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