KR20140075716A - Pde10a 억제제로서의 트라이아졸로피리딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 트라이아졸로피리딘 화합물뿐만 아니라 그의 생리적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00100

상기 식에서, R1, R2 및 R3는 명세서 및 특허청구범위에서 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 PDE10A를 억제하여, 약제로서 사용될 수 있다.

Description

PDE10A 억제제로서의 트라이아졸로피리딘 화합물{TRIAZOLOPYRIDINE COMPOUNDS AS PDE10A INHIBITORS}
본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴 또는 NR4R5이되, 이때 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은, 독립적으로 하이드록실, 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 및 C1-C7 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C7 알킬이고;
R3는 아릴 또는 헤테로아릴이되, 이때 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은, 독립적으로 C1-C7 알킬, 하이드록실, 할로겐, -C(O)-NR6R7 및 -C(O)-O-R8으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
R4 및 R5는 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 하이드록실, 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 및 C1-C7 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 하이드록실, 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 및 C1-C7 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, C1-C7 알킬 또는 사이클로알킬이다.
본 발명은 또한, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 제제뿐만 아니라, 약학 제제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
정신분열증은 간헐적 양성 증상(예컨대, 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병) 및 지속적인 음성 증상(예컨대, 정동 둔마(flattened affect), 주의력 장애, 사회적 위축 및 인지 장애)을 특징으로 하는 진행적이고 파괴적인 신경계 질환이다(문헌[Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000)] 참고). 수십 년간, 연구들은 도파민 시스템의 차단과 관련된 치료 조정으로 이어지는 "도파민 활동 항진" 가설에 초점을 맞추었다(문헌[Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; and Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000] 참고). 이러한 약리학적 접근법은 정신분열증 환자의 양성 증상을 개선하는 것 외에, 기능적 결과의 최선의 예측 변수인 음성 및 인지 증상을 빈약하게 다룬다(문헌[Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999] 참고). 또한, 현재의 항정신병 치료는 부정적인 효과, 예컨대 체중 증가, 추체외로 증후근, 또는 비특이적인 약리학과 관련된 글루코스 및 지질 대사에 대한 영향과 관련이 있다.
결론적으로, 개선된 효과 및 안정성 프로파일을 갖는 신규한 항정신병 약물의 개발이 여전히 요구되고 있다. 정신분열증의 보완적 모델은, 비경쟁적 N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) 수용체 길항제인 펜시클리딘(PCP) 및 관련 약물(케타민(ketamine))과 같은 화합물에 의한 글루타메이트 시스템의 차단에 의해 야기된 정신 이상적 행동에 기초하여 1960년대 중반에 제안되었다. 흥미롭게도, 건강한 지원자들에게서, PCP-유도된 정신 이상적 행동은 양성 및 음성 증상뿐만 아니라 인지 장애를 포함하며, 따라서 환자의 정신분열증과 매우 유사하다(문헌[(Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999] 참고).
환형 뉴클레오타이드 환형 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 환형 구아노신 모노포스페이트(cGMP)는, 신경 전달 물질, 광 및 호르몬을 비롯한 다양한 세포외 신호의 생물학적 반응의 매개를 담당하는 흔한 2차 전달자이다. cAMP 및 cGMP는 특히 중추 신경계의 뉴런에서 cAMP- 및 cGMP-의존적 키나아제를 활성화시켜, 시냅스 전달, 신경 분화 및 생존의 조절과 관련된 단백질을 인산화시킴으로써 다양한 세포내 과정을 조절한다.
세포내 환형 뉴클레오타이드 수준을 조절함으로써 환형 뉴클레오타이드 신호전달을 조절하는 중요한 기작은 포스포다이에스터라제(PDE)에 의한 3',5'-포스포다이에스터 결합의 가수분해를 통한 것이다. 포스포다이에스터라제(PDE)는, 인간의 21개의 상이한 유전자(각각의 유전자가 여러 개의 스플라이스 변이체를 코딩함)에 의해 코딩되고 다양하게 발현된 효소의 계열이다(문헌[Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725-748; Conti, M., Jin, S.L., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38; Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 2000, 12, 174-179; and Manallack, D.T. et al. J. Med.Chem. 2005, 48 (10), 3449-3462] 참고).
PDE 계열은 환형 뉴클레오타이드에 대한 이들의 기질 특이성, 이들의 조절 기작 및 억제제에 대한 이들의 민감성이 다르다. 또한, 이들은 유기체의 장기(organ) 세포 중에, 심지어 세포 내에 별도로 위치한다. 이러한 차이는 다양한 생리학적 기능에서 PDE 계열의 차별화된 개입을 야기한다.
PDE10A는, 3개의 개별적인 연구 군에 의해 1999년에 보고된 바와 같이, 단일 유전자에 의해 코딩된 이중(dual) 기질 PDE이다(문헌[Fujishige K., et al., Eur J Biochem (1999) 266(3):1118-1127; Soderling S.H., et al., ProcNatl Acad Sci USA (1999) 96(12):7071-7076; and Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117] 참고). PDE10A는 아미노산 서열(779 aa), 조직-특이적 발현 패턴, cAMP 및 cGMP에 대한 친화성 및 특수 및 일반 억제제에 의한 PDE 활성에 대한 영향에 있어서 다유전자(multigene) 계열의 다른 일원과 다르다.
PDE10A는, 주로 뇌, 특히 중격 의지핵(nucleus accumben) 및 미상핵 피각(caudate putamen)에서 발현되는 임의의 PDE 계열의 가장 제한된 분포중 하나를 갖는다. 또한, 시상, 후각 신경구, 해마 및 전두엽은 중간 수준의 PDE10A 발현을 나타낸다. 모든 이러한 뇌 영역은 정신분열증 및 정신병의 병태생리와 관련된 것으로 제안되었으며, 이러한 파괴적인 정신 질환에서의 PDE10A의 중심 역할이 제안되었다. 중추 신경계의 외부에서, PDE10A 전사체의 발현은 주변 조직, 예컨대 갑상선, 뇌하수체, 인슐린을 분비하는 췌장 세포 및 고환에서도 관찰되었다(문헌[Fujishige, K. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445] 및 스위트(Sweet, L.)의 국제특허공개 제 2005/012485 호(2005) 참고). 한편, PDE10A 단백질의 발현은 장 신경절, 고환 및 부고환 정자에서만 관찰되었다(문헌[Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54 (11), 1205-1213] 참고).
선조체(striatum)에서, mRNA 및 단백질은 둘 다 감마-아미노부티르산(GABA)-함유 중간 가시(spiny) 투사 뉴런에서만 발현되어, 중추 신경계 질환의 치료를 위한 흥미로운 표적이 된다(문헌[Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127; and Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126] 참고). 선조체 중간 가시 뉴런은 포유류 뇌의 기저핵 연결 회로에서 주요 입력 부위이며 정보 통합을 위한 첫 번째 부위이다. 기저핵은, 광범위한 대뇌 피질 입력을 도파민 신호전달과 통합하여 적절한 운동과 인지 패턴을 계획하고 수행하지만, 원치 않거나 엉뚱한 패턴은 억제하는, 일련의 상호 연결된 하부 피질 핵이다(문헌[Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509-R511 (2000)] 참고).
비교적 특이적 PDE10A 억제제인 파파베린(papaverine) 및 PDE10A-녹아웃 마우스가 상기 효소의 생리학 및 PDE10A 억제의 치료적 효용의 가능성을 탐구하기 위해 사용되었다. 상기 효소의 약리학적 또는 유전자 파괴를 통한 억제는 활성의 감소 및 정신 운동 자극제에 대한 감소된 반응을 야기한다. 또한, 억제는 임상적인 항정신병 활성의 예측적인 행동 반응인 조건 회피 반응을 감소시킨다(문헌[Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 386-396; and Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385] 참고).
또한, PDE10A 억제는 정신분열증과 관련된 음성 및 인지 증상을 개선할 가능성이 있다. 실제로, 파파베린은, PCP(NMDA 수용체 기능 저하의 동물 패러다임)로 아만성(sub-chronic) 처리함으로써 래트에서 유도된, 차원-외 변경(extradimensional shift) 학습 결핍을 약화시키는 것으로 나타났다(문헌[Rodefer, J,S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2,: 1070-1076] 참고). 또한, PDE10A2-결핍된 마우스에서 증가된 사회적 상호작용이 관찰되었다(문헌[Sano, H. J. Neurochem. 2008, 105, 546-556] 참고).
PDE10A 억제제로 치료될 수 있는 질환은, 비제한적으로 기저핵, 중추 신경계의 다른 부분 및 기타 PDE10A 발현 조직의 기능장애에 의해 부분적으로 영향을 받는다고 생각되는 질환을 포함한다. 특히, PDE10A의 억제가 치료적 효과를 가질 수 있는 질환이 치료될 수 있다.
이러한 질환은, 비제한적으로 특정 정신 장애, 예컨대 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애 또는 물질-유도된 정신 장애, 불안 장애, 예컨대 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애 또는 범불안 장애, 강박 장애, 약물 중독, 운동 장애, 예컨대 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 예컨대 알츠하이머병 또는 다발-경색성 치매, 정동 장애, 예컨대 우울증 또는 양극성 장애, 또는 신경정신병 증상, 예컨대 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애(ADHD) 또는 관련 주의력 장애를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 cAMP 신호전달 시스템을 조절함으로써 당뇨병 및 관련 질환, 예컨대 비만의 치료에 적절하다.
PDE10A 억제제는 cAMP 및 cGMP 수준을 올림으로써 뉴런의 세포 자멸사(apoptosis)의 진행을 방지하기에 유용할 수 있으며, 따라서 항염증 특성을 가질 수 있다. PDE10A 억제제로 치료할 수 있는 신경변성 장애는, 비제한적으로 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸중 또는 척수 손상을 포함한다.
암 세포의 성장은 cAMP 및 cGMP에 의해 억제된다. 따라서, cAMP 및 cGMP를 올림으로써, PDE10A 억제제는 또한 상이한 고형 종양 및 혈액학적 악성 종양, 예컨대 신장 세포 암종 또는 유방암의 치료에 사용될 수 있다.
달리 기재되지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 본 발명을 기술하는데 사용되는 다양한 용어들의 의미 및 범주를 설명하고 정의하기 위해 개시된다.
문맥상 달리 명백히 기재되지 않는 한, 본원 명세서 및 청구항에서 사용되는 단수 형태는 복수의 지시 대상을 포함함에 주목해야 한다.
치환기의 개수를 나타내는 경우, "하나 이상"이라는 용어는, 하나의 치환기로부터 최대로 가능한 치환의 개수, 즉, 치환기에 의한 하나의 수소의 대체 내지 모든 수소의 대체까지를 의미한다.
"임의적" 또는 "임의적으로"라는 용어는, 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 발생할 수 있고, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 나타낸다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 더욱 구체적으로 불소, 염소 및 브롬을 지칭한다.
"알킬"이라는 용어는, 1 내지 12개의 탄소 원자의 포화된 1가 선형 또는 분지쇄 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 다른 특정 실시양태에서는, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소-부틸, 2급-부틸, 또는 3급-부틸을 포함한다.
"방향족"이라는 용어는, 특히 문헌[IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)]에서 정의된 바와 같은 방향족성의 통상적인 개념을 나타낸다.
"사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 포화된 1가 일환형 또는 이환형 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 포화된 1가 일환형 탄화수소 기를 나타낸다. "이환형"이란, 통상적으로 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화된 탄소환으로 이루어짐을 의미한다. 특정 사이클로알킬 기는 일환형이다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다.
"알콕시"라는 용어는, 구조식 -O-R'(이때, R'는 알킬 기임)의 기를 나타낸다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 및 3급-부톡시를 포함한다.
"할로알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예컨대 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 플루오로메틸, 또는 트라이플루오로메틸을 포함한다. "퍼할로알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다.
"아릴"이라는 용어는, 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 탄소환형 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 아릴 잔기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"아미노"라는 용어는, 하나의 질소 원자 및 2개의 수소 원자를 갖는 1가 기(-NH2로 제시됨)를 지칭한다.
헤테로사이클로알킬 상의 치환기를 지칭하는 "옥소"라는 용어는, 헤테로사이클로알킬 고리에 부착된 산소 원자를 의미한다. 이로써, "옥소"는 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자를 대체하거나, 단순히 황에 부착되어 황이 산화된 형태로 존재하도록(즉, 1 또는 2개의 산소를 갖도록)할 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"이라는 용어는, N, O 및 S으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인 3 내지 9개의 고리 원자의 포화되거나 부분적으로 불포화된 1가 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인 4 내지 7개의 고리 원자의 포화된 1가 일환형 고리 시스템이다. 포화된 일환형 헤테로사이클로알킬의 예는 아지리딘일, 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일, 또는 옥소아제판일이다. 이환형 포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀸뉴클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다. 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로퓨릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸일, 테트라하이드로-피리딘일, 또는 다이하이드로피란일이다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, N, O 및 S으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인 5 내지 12개의 고리 원자의 1가 방향족 헤테로환형 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴 잔기의 예는 피롤일, 퓨란일, 티엔일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 트라이아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피라진일, 피라졸일, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 아이속사졸일, 벤조퓨란일, 아이소티아졸일, 벤조티엔일, 인돌일, 아이소인돌일, 아이소벤조퓨란일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조아이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤조아이소티아졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조트라이아졸일, 퓨린일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 퀸아졸린일, 또는 퀸옥살린일을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 화학식 I의 화합물과 생리적으로 적합한 무기 산(예컨대, 염산, 황산, 아황산 또는 인산)과의 염, 또는 화학식 I의 화합물과 유기산(예컨대, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 퓨마르산, 말레산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산)과의 염이다. "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 이러한 염을 지칭한다. 산성 기(예컨대, COOH 기)를 포함하는 화학식 I의 화합물은 또한 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이다. "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 이러한 염도 지칭한다. 특정 염은 산의 첨가시 수득되는 것이다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"라는 용어는, 카복시 기가 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함한다. 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 다이-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 모폴리노-저급-알킬, 피롤리디노-저급-알킬, 피페리디노-저급-알킬, 피페라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피페라지노-저급-알킬 및 아르알킬 에스터가 적합한 에스터의 예이다. 특정 에스터는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스터이다. "약학적으로 허용가능한 에스터"라는 용어는 또한, 생물체에 비-독성인 무기산 또는 유기산(예컨대, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등)을 사용하여 하이드록시 기가 대응 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어, 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴 또는 NR4R5이되, 이때 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은, 독립적으로 하이드록실, 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 및 C1-C7 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C7 알킬이고;
R3는 아릴 또는 헤테로아릴이되, 이때 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은, 독립적으로 C1-C7 알킬, 하이드록실, 할로겐, -C(O)-NR6R7 및 -C(O)-O-R8으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
R4 및 R5는 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 하이드록실, 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 및 C1-C7 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 하이드록실, 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 및 C1-C7 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R8은 수소, C1-C7 알킬 또는 사이클로알킬이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, R1이 페닐, 피리딘일, 티아졸일 또는 NR4R5이되, 이때 R4 및 R5는 독립적으로 C1-C3 알킬로부터 선택되고, R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘일 또는 모폴린일 고리를 형성하는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다른 특정 실시양태에서, 본 발명은, R2가 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 특정 실시양태에서, 본 발명은,
R3가
Figure pct00003
이고,
A1이 NR9이고,
A2가 NR9'이고,
R6 및 R7이, 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는, C1-C3 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
R6 및 R7이, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7개의 고리 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성하되, 이때 상기 헤테로사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고,
R9 및 R9'가 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택되는,
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 특정 실시양태는,
R6 및 R7이 독립적으로 C1-C3 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택되거나,
R6 및 R7이, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 아제티딘일, 피롤리딘일 및 모폴린일을 형성하고,
R9이 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 C1-C3 알킬이고,
R9'가 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 수소인,
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특정 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산,
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(티아졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
1-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
4-(3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아마이드) 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아마이드) 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드],
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
N4-사이클로프로필-N4,1-다이메틸-N5-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아마이드,
1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
2-메틸-4-(아제티딘-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아마이드) 3-[(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드],
4-(3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아마이드) 3-[(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드],
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 3-[(2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드] 4-(에틸-메틸-아마이드),
4-(3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아마이드) 3-[(2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드],
6-사이클로프로필-3-메톡시-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피라진-2-카복스아마이드,
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
2-메틸-4-(피롤리딘-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
2-메틸-4-(아제티딘-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 3-[(2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드] 4-(에틸-메틸-아마이드),
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이에틸아마이드 3-[(2-다이에틸아미노-1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아마이드) 3-[(2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아마이드) 3-[(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아마이드) 3-[(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이에틸아마이드 3-[(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이에틸아마이드 3-{[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아마이드,
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아마이드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아마이드) 3-{[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아마이드},
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아마이드) 3-{[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아마이드},
2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아마이드, 및
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아마이드.
다른 특정 화학식 I의 화합물은 하기 화합물의 군으로부터 선택되는 것이다:
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
1-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
4-(3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아마이드) 3-[(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드],
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드, 및
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아마이드) 3-[(2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드].
본 발명은 또한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 이 방법은, 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키는 단계, 및 필요한 경우, 생성 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함한다:
[화학식 2]
Figure pct00004
[화학식 3]
Figure pct00005
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
전술된 반응은 명세서 및 실시예에 기술된 조건 하에 수행되거나, 당업자에게 널리 공지된 조건 하에 수행될 수 있다.
상기 화학식 2 및 3의 화합물은 당분야에 공지된 방법에 의해 제조되거나, 하기 기 기술되는 바와 같이 제조되거나, 이와 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 기술된 바와 같은 방법으로 제조된 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 구성 블록 2 및 3으로부터 제조될 수 있다. 이러한 전환(통상적으로, 아마이드 커플링으로 공지됨)은 몇몇 방식으로 달성될 수 있다. 하나의 방법에서, 산(2)을 커플링 시약, 예컨대 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 또는 프로필포스폰산 무수물로 활성화시키고, 아민(3)을 가하여 목적 생성물(1)로 전환시킨다. 다른 방법에서는, 산(2)을 전환에 의해(예컨대, 티오닐 클로라이드와 반응시켜) 산 클로라이드로 활성화시킨다. 이어서, 아민(3)을 가하여 상기 산 클로라이드를 목적 생성물(1)로 전환시킨다. 일반적으로, 염기(예컨대, 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA))를 가하여, 유리된(liberated) HCl을 결합시킨다.
[반응식 1]
Figure pct00006
화학식 3의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 적절히 치환된 2-아미노피리딘(4)을 적절히 치환된 나이트릴(5), 1,10-페난트롤린 일수화물 및 구리(I) 브로마이드와 반응시켜 화합물 6을 형성한다. 이어서, 화합물 6을 화합물 7, 예컨대 3급-부틸 카바메이트와 반응시켜 화합물 8을 수득한다. 이어서, 당분야에 널리 공지된 방법으로 화합물 8을 아민(3)으로 전환시킨다. 화합물 4, 5 및 7은 시판되거나, 당분야에 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00007
R3가 피라졸일 카복실산 유도체인 화학식 2의 화합물을 하기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다. 화합물 9를 하이드라진(10) 또는 그의 염과 반응시켜 피라졸(11)을 수득한다(문헌[A. Hanzlowsky, B. Jelencic, S. Recnik, J. Svete, A. Golobic, B. Stanovnik J. Heterocyclic Chem. 2003, 40(3), 487-498]의 방법과 유사하게). 다이에스터(11)의 선택적 모노-비누화에 의해, 반응 조건에 따라, 화합물 2a 또는 그의 이성질체인 화합물 2b를 수득한다.
[반응식 3]
Figure pct00008
R3가 C1-C7 알콕시카보닐-치환된 헤테로-방향족 고리인 화학식 1의 화합물은 반응식 4에 따라 추가로 전환될 수 있다. 예를 들어, 구조식 1-COOEt의 화합물은 적절한 방법에 의해, 예컨대 LiOH와의 반응에 의해 비누화되어, 화합물 1-COOH를 제공할 수 있다. 적절한 시약, 예컨대 TBTU와의 반응 시, 화합물 1-COOH는 1급 또는 2급 아민을 사용하여 화합물 1-CONR2로 전환될 수 있다. 다르게는, 화합물 1-COOEt는, 예를 들어 아민(예컨대, 메틸아민)과의 반응에 의해 1-CONR2로 직접 전환될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00009
다르게는, R1이 NR4R5인 화학식 3의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조될 수 있다. 적절히 치환된 2-아미노피리딘(4)을 에톡시카보닐-아이소티오시아네이트(17)와 반응시켜 티오우레아(18)를 형성하고, 이를 하이드록실아민 및 적절한 염기(예컨대, 다이아이소프로필에틸아민)을 사용하여 고리화시켜 화학식 19의 화합물로 고리화시킬 수 있다. 이를 당분야에 널리 공지된 방법으로 화합물 22로 전환시키고, 추가로 화학식 3c의 목적하는 아민으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 19의 화합물을 적합한 용매(예컨대, 아세토나이트릴 또는 브로모폼) 중에서 나이트라이트(예컨대, 나트륨 나이트라이트) 또는 알킬 나이트라이트(예컨대, 3급-부틸 나이트라이트) 및 브로마이드(예컨대, 구리(II)브로마이드 또는 벤질-트라이에틸암모늄 브로마이드)로 처리하여 브로마이드(20)를 형성한다. 이어서, 브로마이드(20)를 적합한 용매(예컨대, THF 또는 에탄올) 중에서 화학식 21의 아민과 반응시킬 수 있다. 이 반응물에 염기, 예컨대 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)을 가할 수 있다.
2-아미노-5-브로모피리미딘, 에톡시카보닐-아이소티오시아네이트 및 하이드록실아민은 시판된다. 아민(21)은 시판되거나, 당분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00010
모든 반응은 전형적으로, 적합한 용매 중에서 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행된다.
산을 사용한 대응 염은 당업자에게 공지된 표준 방법, 예컨대 화학식 I의 화합물을 적합한 용매(예컨대, 다이옥산 또는 THF)에 용해시키고, 적정량의 대응 산을 가함으로써 수득할 수 있다. 생성물은 일반적으로 여과에 의해 또는 크로마토그래피에 의해 단리할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것은, 상기 화합물을 상기 염기로 처리함으로써 수행할 수 있다. 이러한 염을 형성하는 하나의 가능한 방법은, 예를 들어 1/n 당량의 염기성 염(예컨대, M(OH)n, 여기서 M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 개수임)을 적합한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로퓨란-물 혼합물) 중의 상기 화합물의 용액에 가하고, 용매를 증발 또는 동결건조에 의해 제거하는 것이다.
화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 에스터로 전환시키는 것은, 예를 들어 축합제(예컨대, 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸유로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU))를 사용하여, 상기 분자 내에 존재하는 적합한 카복시 기를 적합한 알코올로 처리하거나; 산성 조건 하에, 예를 들어 강한 무기산(예컨대, 염산, 황산 등)의 존재 하에 적합한 알코올과 직접 반응시켜 달성할 수 있다. 하이드록실 기를 갖는 화합물은 적합한 산을 사용하여 유사한 방법에 의해 에스터로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물뿐만 아니라 모든 중간 생성물은, 이들의 제조 방법이 실시예에서 기술되지 않는 한, 상기 개시된 방법에 따라 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 출발 물질은 시판되거나, 당분야에 공지되어 있거나, 당분야에 공지된 방법으로 또는 이와 유사하게 제조할 수 있다.
전술된 바와 같이, 본 발명의 신규한 화합물은 PDE10A 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 약물과 조합하여, PDE10A 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 이러한 질환은, 비제한적으로 특정 정신 장애, 예컨대 정신 분열증, 정신 분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애 또는 물질-유도된 정신 장애, 불안 장애, 예컨대 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애 또는 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 예컨대 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 예컨대 알츠하이머병 또는 다발-경색성 치매, 정동 장애, 예컨대 우울증 또는 양극성 장애, 또는 신경정신병 증상, 예컨대 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애(ADHD) 또는 관련된 주의력 장애를 포함한다. 다른 장애는 당뇨병 및 관련된 장애, 예컨대 제2형 진성 당뇨병, 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸중 또는 척수 손상, 고형 종양 및 혈액학상 양성 종양, 예컨대 신장 세포 암종 또는 유방암이다.
따라서, 본 발명은 또한 치료 활성 성분으로 사용하기 위한 전술된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전술된 바와 같은 화합물 및 치료적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 정신 장애, 정신 분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발-경색성 치매, 정동 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 증상, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 진성 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학상 양성 종양, 신장 세포 암종 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한 전술된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 정신 장애, 정신 분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발-경색성 치매, 정동 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 증상, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 진성 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학상 양성 종양, 신장 세포 암종 또는 유방암의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 전술된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 정신 장애, 정신 분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발-경색성 치매, 정동 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 증상, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 진성 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학상 양성 종양, 신장 세포 암종 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한 전술된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 전술된 바와 같은 방법에 따라 제조된 전술된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 전술된 바와 같은 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 정신 장애, 정신 분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발-경색성 치매, 정동 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 증상, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 진성 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학상 양성 종양, 신장 세포 암종 또는 유방암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
정신 분열증의 예방 및/또는 치료는 특정 조치이다. 다른 특정 조치는 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상의 예방 및/또는 치료이다.
본 발명은 또한, 전술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 치료적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
전술된 바와 같이, 본 발명의 신규 화합물은 PDE10A 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 약제와 조합되어, 정신 장애, 정신 분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발-경색성 치매, 정동 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 증상, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 진성 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학상 양성 종양, 신장 세포 암종 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 정신 장애, 정신 분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발-경색성 치매, 정동 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 증상, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 진성 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학상 양성 종양, 신장 세포 암종 또는 유방암의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 정신 장애, 정신 분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발-경색성 치매, 정동 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 증상, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 진성 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학상 양성 종양, 신장 세포 암종 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한 전술된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며, 따라서 거울상이성질체 혼합물, 입체이성질체 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 모든 부분입체이성질체, 호변이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
특정 화학식 I의 화합물은 개별 화합물뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스터로서 실시예에서 기술된다. 더욱이, 하기 기술되는 특정 실시예에서 발견되는 치환기는 개별적으로 본 발명의 특정 실시양태를 구성한다.
약학 조성물 및 투여
다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료적 비활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 사용하여 이러한 조성물 및 약제를 제조하는 방법을 제공한다. 하나의 예로서, 화학식 I의 화합물은 상온 및 적합한 pH에서 목적하는 정도의 순도로, 생리적으로 허용가능한 담체(즉, 생약 투여 형태로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용체에 비독성인 담체)와 함께 혼합에 의해 배합될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 의존하지만, 바람직하게는 어떤 경우이든 약 3 내지 약 8 범위이다. 하나의 예로서, 화학식 I의 화합물은 pH 5의 아세테이트 완충액 중에서 배합된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 살균된다. 상기 화합물은, 예를 들어 고체 또는 비정질 조성물로서, 동결건조된 제형으로서, 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
상기 조성물은, 우수한 의료 행위와 부합되는 방식으로 배합되고, 복용되고 투여된다. 이러한 맥락에서 고려되는 인자는 치료할 특정 장애, 치료할 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 조건, 장애의 원인, 시약의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정 관리, 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여되는 화합물의 "효과량"은 이러한 고려사항에 의해 통제되며, PDE10을 억제하고 cAMP 신호전달 경로를 제어하는데 필요한 최소량이다. 예를 들어, 이러한 양은 정상 세포에 대해 또는 전체로서 포유동물에 대해 독성인 양 미만일 수 있다.
하나의 예로서, 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 약학적 효과량은 투여량 당 약 0.01 내지 100 mg/kg, 다르게는 약 0.1 내지 20 mg/환자 체중(kg)/일 범위일 것이며, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다. 다른 실시양태에서, 경구 단위 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 바람직하게는 약 25 내지 100 mg의 본 발명의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단, 예컨대 경구, 국부(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수 강내 및 경막외로, 및 국부 치료가 바람직한 경우 비강내로 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 에멀션, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제제에 통상적인 성분, 예컨대 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 벌크화제 및 추가의 활성 시약을 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 자세히 기술되어 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 공정 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 희석제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학 조성물)의 우아한 프레젠테이션을 제공하거나 제약품(즉, 약제)의 제조를 돕는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는, 약 90 내지 30 mg의 무수 락토오스, 약 5 내지 40 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30, 및 약 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트와 컴파운딩된, 약 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 또는 500 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 먼저, 분말화된 성분들을 함께 혼합하고, 이어서 PVP의 용액과 혼합한다. 생성 조성물을 건조시키고, 과립화하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 통상적인 장비를 이용하여 정제로 압축한다. 에어로졸 제형의 예는, 본 발명의 화합물(예컨대 5 내지 400 mg)을 적합한 완충 용액(예컨대, 포스페이트 완충액)에 용해시키고, 필요한 경우, 긴장성 조절제(tonicifier)(예컨대, 염화나트륨과 같은 염)를 가함으로써 제조할 수 있다. 이 용액을, 예를 들어 0.2 미크론 필터를 이용하여 여과하여, 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
따라서, 하나의 실시양태는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 다른 실시양태에서는, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 수행하였다. 이전에 기술된 방법(문헌[Fawcett, L. et al., ProcNatl Acad Sci USA (2000) 97(7):3702-3707] 참고)과 유사한 섬광 근접 분석(Scintillation Proximity Assay, SPA)에 기초한 방법을 이용하여 본 발명의 화합물의 PDE10 활성을 측정하였다
인간 PDE10A 전장 분석을 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. 50 μL의 반응 혼합물은, 특정 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에, 20 mM HEPES pH=7.5/10 mM MgCl2/0.05 mg/mL BSA(시그마(Sigma), 카탈로그 번호 A-7906), 50 nM cGMP(시그마, 카탈로그 번호 G6129) 및 50 nM [3H]-cGMP(지이 헬스케어(GE Healthcare), 카탈로그 번호 TRK392 S.A. 13.2Ci/mmol), 3.75 ng/웰 PDE10A 효소(엔조 라이프 사이언스(Enzo Life Science)(스위스 라우젠), 카탈로그 번호 SE-534)를 함유하였다. 잠재적 억제제의 농도 범위를 사용하여, 50%의 효과(예컨대, IC50, PDE10A 활성을 50%까지 억제하는 경쟁자의 농도)를 제공하는 억제자의 농도를 계산하기 위한 데이터를 생성하였다. 상기 효소 없이 비-특이적 활성을 시험하였다. 기질 용액(cGMP 및 [3H]-cGMP)을 가하여 반응을 개시하고, 실온에서 20분 동안 진행되도록 하였다. 18 mM 아연 설페이트 용액 중의 25 μL의 YSi-SPA 섬광 비드(지이 헬스케어, 카탈로그 번호 RPNQ0150)(종결제)를 가하여 반응을 종결시켰다. 진탕 하에 1시간 후에, 이 플레이트를 170 g에서 1분 동안 원심분리하여, 비드가 침강되게 하였다. 이후, 퍼킨 엘머 탑카운트(Perkin Elmer TopCount) 섬광 플레이트 판독기 상에서 방사성 카운트를 측정하였다.
화학식 I의 화합물은 10 μM 미만, 더욱 구체적으로 5 μM 미만, 더더욱 구체적으로 1 μM 미만의 IC50 값을 가졌다. 하기 표는 몇몇 예에 대한 데이터를 나타낸다.
Figure pct00011
표준 예비배양 에임즈(Ames) 시험의 축소된 버전으로서, 카도(Kado) 등에 의해 기술된 방법을 다소 수정하여 에임즈 시험을 수행하였다(예컨대, 문헌[Maron. D.M. and B.N. Ames (1983). Revised methods for the Salmonella mutagenicity test. Mutation Research, 113, 173-215. N.Y. Kado, D. Langley and E. Eisenstadt, A simple modification of the Salmonella liquid-incubation assay. Increased sensitivity for detecting mutagens in human urine, Mutat Res 121 (1983) 25-32] 참고).
하기 실시예는 본 발명은 보다 자세히 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 하기 실시예가 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
[실시예]
실시예 1
1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산
Figure pct00012
a) 6-브로모-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00013
5-브로모피리딘-2-아민(2 g, 11.6 mmol), 벤조나이트릴(26.2 g, 26.1 mL, 254 mmol), 1,10-페난트롤린 일수화물(115 mg, 578 μmol) 및 구리(I) 브로마이드(82.9 mg, 578 μmol)의 혼합물을 100 mL의 2구 플라스크에 넣었다. 이 혼합물을 통해 2일 동안 공기를 가볍게 버블링시키면서, 이 혼합물을 135℃로 가열하였다. 여기에 구리(I) 브로마이드(82.9 mg, 578 μmol) 및 1,10-페난트롤린 일수화물(115 mg, 578 μmol)의 다른 분획을 가하고, 추가로 8시간 동안 계속 버블링 및 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트(10 내지 50%)를 사용하여 20 g의 실리카 겔 칼럼 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 용매를 증발시켜, 6-브로모-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(1.19 g, 38%)을 연황색 고체로서 수득하였다. Mp.: 146℃. MS: m/z=274/276 (M+H+).
b) 2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-카밤산 3급-부틸에스터
Figure pct00014
1,4-다이옥산(30 mL) 중의 6-브로모-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(1.19 g, 4.34 mmol), 3급-부틸 카바메이트(610 mg, 5.21 mmol) 및 세슘 카보네이트(1.98 g, 6.08 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지하였다. 이어서, 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0)(239 mg, 260 μmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(301 mg, 521 μmol)을 가하고, 반복적으로 퍼지하였다. 이 혼합물을 가열 환류시키고, 아르곤 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 고체를, 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트(10 내지 50%)를 사용하여 50 g의 실리카 겔 칼럼 상에서 플래시 크로마토 그래피로 정제하였다. 최종적으로 증발시켜, 2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-카밤산 3급-부틸에스터(1.09 g, 81%)를 황색 고체로서 수득하였다. Mp.: 204℃. MS: m/z=311.3 (M+H+).
c) 2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민
Figure pct00015
2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-카밤산 3급-부틸에스터(1.04 g, 3.35 mmol) 및 염산(다이에틸 에터 중의 5M, 20 mL, 100 mmol)의 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 포화된 중탄산 나트륨 수용액으로 황색 잔사를 염기성으로 만들고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜, 2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민(715 mg, 정량적)을 황색 고체로서 수득하였다. Mp.: 201℃. MS: m/z=210.9 (M+H+).
d) 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00016
2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민(300 mg, 1.43 mmol), 4-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(339 mg, 1.71 mmol), 에틸 아세테이트 중의 프로필포스폰산 무수물(50%)(2.27 g, 2.1 mL, 3.57 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 다이아이소프로필에틸 아민(553 mg, 748 μL, 4.28 mmol)의 혼합물을 2.5일 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 포화된 중탄산 나트륨 수용액으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(483 mg, 87%)를 갈색 고체로서 수득하였다. Mp.: 251-254℃. MS: m/z=391.1 (M+H+).
e) 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산
Figure pct00017
메탄올(10 mL) 및 물(3.0 mL) 중의 에틸 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(480 mg, 1.23 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(155 mg, 3.69 mmol)의 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물로 희석하고, 이 용액을 염산을 사용하여 pH 0으로 산성화시키고, 침전된 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜, 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산(435 mg, 98%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. Mp.: 259℃. MS: m/z=361.2 (M-H+).
실시예 2
2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00018
1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산(112 mg, 309 μmol), 피롤리딘(220 mg, 256 μL, 3.09 mmol), 에틸 아세테이트 중의 프로필포스폰산 무수물(50%)(492 mg, 455 μL, 773 μmol) 및 테트라하이드로퓨란(7.00 mL) 중의 N,N-다이아이소프로필에틸아민(120 mg, 158 μL, 927 μmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 포화된 중탄산 나트륨 수용액으로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜, 2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드(45 mg, 35%)를 갈색 고체로서 수득하였다. Mp.: 210℃. MS: m/z=416.1 (M+H+).
실시예 3
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00019
아제티딘을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(70 mg, 63.2%). Mp.: 235-236℃. MS: m/z=402.1 (M+H+). 에임즈 시험 음성.
실시예 4
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(티아졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00020
아제티딘 및 1-메틸-5-(2-(티아졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 고체(25 mg, 18%). MS: m/z=409.2 (M+H+).
실시예 5
1-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00021
모폴린을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 갈색 고체(106 mg, 80%). Mp.: 183-185℃. MS: m/z=432.5 (M+H+). 에임즈 시험 음성.
실시예 6
4-(3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00022
3-플루오로아제티딘을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(83 mg, 64%). Mp.: 243℃. MS: m/z=420.0 (M+H+).
실시예 7
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아마이드) 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드]
Figure pct00023
에틸-메틸-아민을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체(63 mg, 57%). MS: m/z=404.1 (M+H+).
실시예 8
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아마이드) 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드]
Figure pct00024
사이클로프로필-메틸-아민을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체(63 mg, 57%). Mp.: 106℃. MS: m/z=416.1 (M+H+).
실시예 9
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00025
a) 6-브로모-2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00026
5-브로모피리딘-2-아민(2 g, 11.6 mmol), 니코티노나이트릴(24.1 g, 231 mmol), 1,10-페난트롤린 일수화물(115 mg, 578 μmol) 및 구리(I) 브로마이드(82.9 mg, 578 μmol)의 혼합물을 100 mL의 2구 플라스크에 넣고, 135℃로 가열하였다. 이 혼합물을 통해 1.5일 동안 가볍게 버블링시키면서 계속 가열하였다. 과잉의 니코티노나이트릴을 감압 하에 증발시키고, 흑색 잔사를 크로마토그래피로 정제하였다(70 g의 실리카 겔 칼럼, 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트(10 내지 100%) 사용). 최종적으로, 용매를 증발시켜, 6-브로모-2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(1.66 g, 52%)을 황색 고체로서 수득하였다. Mp.: 176℃. MS: m/z=275/277 (M+H+).
b) (2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00027
1,4-다이옥산(37.8 mL) 중의 6-브로모-2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(1.65 g, 6.00 mmol), 3급-부틸 카바메이트(843 mg, 7.2 mmol) 및 세슘 카보네이트(2.74 g, 8.4 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지하였다. 이어서, 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0)(330 mg, 360 μmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(416 mg, 720 μmol)을 가하고, 반복적으로 퍼지하였다. 이 혼합물을 가열 환류시키고, 아르곤 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 감압 하에 증발 건조시킨 후, 조 물질을 플래시 크로마토그래피(50 g의 실리카 겔 칼럼, 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트(20 내지 100%) 사용)로 정제하였다. 최종적으로, 용매를 증발시켜, (2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-카밤산 3급-부틸 에스터(1.35 g, 72.5%)를 황색 고체로서 수득하였다. Mp.: 296℃. MS: m/z=312.3 (M+H+).
c) 2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민
Figure pct00028
3급-부틸 2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카바메이트(1.34 g, 4.3 mmol), 다이클로로메탄(10 mL) 및 염산(다이에틸 에터 중의 5M(36.0 g, 30 mL, 987 mmol))의 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 수산화 나트륨 용액(물 중의 2M)으로 처리하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜, 2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민(482 mg, 53%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. Mp.: 230℃. MS: m/z=212.1 (M+H+).
d) 1-메틸-5-(2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00029
2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민(480 mg, 2.27 mmol), 4-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(495 mg, 2.5 mmol), 에틸 아세테이트 중의 프로필포스폰산 무수물(50%)(3.62 g, 3.35 mL, 5.68 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.17 g, 1.55 mL, 9.09 mmol)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 포화된 중탄산 나트륨 수용액으로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜, 1-메틸-5-(2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(825 mg, 93%)를 연갈색 고체로서 수득하였다. Mp.: 217℃. MS: m/z=392.1 (M+H+).
e) 1-메틸-5-(2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산
Figure pct00030
메탄올(30 mL) 및 물(5 mL) 중의 에틸 1-메틸-5-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(810 mg, 2.07 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(434 mg, 10.3 mmol)의 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 염산(2M, 5.15 mL)을 사용하여 이 혼합물을 pH 7로 조절하고, 이어서 감압 하에 증발 건조시켰다. 1-메틸-5-(2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산(1.38 g)을 연갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS: m/z=364.1 (M+H+).
f) 2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00031
모폴린 및 1-메틸-5-(2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(53 mg, 32%). Mp.: 229℃. MS: m/z=433.3 (M+H+).
실시예 10
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00032
아제티딘 및 1-메틸-5-(2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(75 mg, 48%). Mp.: 272℃. MS: m/z=403.2 (M+H+).
실시예 11
N4-사이클로프로필-N4,1-다이메틸-N5-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아마이드
Figure pct00033
사이클로프로필-메틸-아민 및 1-메틸-5-(2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(71 mg, 44%). Mp.: 237℃. MS: m/z=417.3 (M+H+). 에임즈 시험 음성.
실시예 12
1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드
Figure pct00034
피롤리딘 및 1-메틸-5-(2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(53 mg, 33%). Mp.: 251℃. MS: m/z=417.3 (M+H+).
실시예 13
2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00035
a) 1-에톡시카보닐-3-(5-브로모-피리딘-2-일)-티오우레아
Figure pct00036
다이옥산(300 mL) 중의 5-브로모피리딘-2-아민(14.7 g, 85.0 mmol) 및 에톡시카보닐 아이소티오시아네이트(11.1 g, 10.0 mL, 85.0 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 고형 황색 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 26.2 g(정량적)의 연황색 고체. Mp.: 159-161℃. MS: m/z=304.0/305.9 (M+H+).
b) 6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민
Figure pct00037
에탄올(734 mL) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(40.0 g, 575 mmol) 및 N-에틸다이아이소프로필아민(44.6 g, 60.3 mL, 345 mmol)의 혼합물을 25℃에서 수 분 동안 교반하고, 이어서 이 혼합물을 1-에톡시카보닐-3-(5-브로모-피리딘-2-일)-티오우레아(35 g, 115 mmol)에 가하고, 생성 혼합물을 1일 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 백색 고체를 400 mL의 물로 처리하였다. 이 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 물로 3회 세척하고, 감압 하에 건조시켜, 6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(21 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. Mp.: 185℃. MS: m/z=213.0/215.1 (M+H+).
c) 2,6-다이브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00038
브로모폼(1.47 kg, 508 mL, 5.81 mol) 중의 6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(20.86 g, 97.9 mmol), 나트륨 나이트라이트(67.6 g, 979 mmol) 및 벤질트라이에틸암모늄 브로마이드(53.3 g, 196 mmol)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 다이클로로아세트산(25.3 g, 16.2 mL, 196 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 광의 배제 하에 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 600 mL의 물을 가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물 및 다이클로로메탄으로 희석하고, 디칼라이트 상에서 여과하고, 여액을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합치고, 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 조 물질을 2개의 분획으로, 용리액으로서 다이클로로메탄/메탄올(5%)을 사용하여 2 x 70 g의 실리카 칼럼 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2,6-다이브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(7 g, 26%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. Mp.: 201℃. MS: m/z=277.7/279.9 (M+H+).
d) 6-브로모-2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00039
2,6-다이브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(1 g, 3.61 mmol) 및 모폴린(10 g, 10 mL, 115 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 4시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 50 g, 헵탄/에틸 아세테이트(30 내지 100%))로 처리하여, 6-브로모-2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(672 mg, 66%)을 연황색 고체로서 수득하였다. Mp.: 136℃. MS: m/z=283.0/285.0 (M+H+).
e) (2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00040
4-(6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)모폴린(200 mg, 706 μmol), 3급-부틸 카바메이트(99.3 mg, 848 μmol) 및 세슘 카보네이트(322 mg, 989 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 수 회 퍼지하고, 이어서 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0)(12.9 mg, 14.1 μmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(16.3 mg, 28.3 μmol)을 가하고, 이 혼합물을 아르곤으로 다시 퍼지하고, 이어서 이 용기를 캡핑하였다. 생성 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 최종적으로, 플래시 크로마토그래피(20 g의 실리카 겔 칼럼, 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트(70 내지 100%) 사용)로 정제하여, (2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-카밤산 3급-부틸 에스터(46 mg, 20.4%)를 황색 고체로서 수득하였다. Mp.: 166℃. MS: m/z=320.0 (M+H+).
f) 2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민
Figure pct00041
3급-부틸 2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카바메이트(363 mg, 1.14 mmol) 및 염산(다이에틸 에터 중의 5M, 24.0 g, 20 mL, 100 mmol)의 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수산화 나트륨 용액(물 중의 2M)을 사용하여, 연황색 잔사를 알칼리성으로 만들었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 층을 합치고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜, 2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민(227 mg, 91%)을 회색 고체로서 수득하였다. Mp.: 165℃. MS: m/z=220.1 (M+H+).
g) 1-메틸-5-(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00042
2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-아민(225 mg, 1.03 mmol), 4-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(224 mg, 1.13 mmol), 에틸 아세테이트 중의 프로필포스폰산 무수물(50%)(1.63 g, 1.51 mL, 2.57 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(7 mL) 중의 N,N-다이아이소프로필에틸아민(398 mg, 524 μL, 3.08 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 포화된 중탄산 나트륨 수용액으로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜, 1-메틸-5-(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(292 mg, 71%)를 연갈색 고체로서 수득하였다. Mp.: 233.5℃. MS: m/z=400.1 (M+H+).
h) 1-메틸-5-(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산
Figure pct00043
메탄올(10 mL) 및 물(3 mL) 중의 1-메틸-5-(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(282 mg, 0.71 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 수화물(88.9 mg, 2.12 mmol)의 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 물(5 mL) 및 수소 클로라이드(물 중의 1M, 2.12 mL)로 처리하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜, 1-메틸-5-(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산(187 mg, 71%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. Mp.: 294℃. MS: m/z=372.0 (M+H+).
i) 2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00044
피롤리딘 및 1-메틸-5-(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 갈색 고체(110 mg, 64%). MS: m/z=425 (M+H+).
실시예 14
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00045
모폴린 및 1-메틸-5-(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(130 mg, 65%). MS: m/z=441 (M+H+).
실시예 15
2-메틸-4-(아제티딘-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00046
아제티딘 및 1-메틸-5-(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체(99 mg, 53%). MS: m/z=411 (M+H+). 에임즈 시험 음성.
실시예 16
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아마이드) 3-[(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드]
Figure pct00047
에틸-메틸-아민 및 1-메틸-5-(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(100 mg, 53%). MS: m/z=413 (M+H+).
실시예 17
4-(3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00048
3-플루오로-아제티딘 및 1-메틸-5-(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(150 mg, 76%). MS: m/z=429 (M+H+).
실시예 18
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아마이드) 3-[(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드]
Figure pct00049
사이클로프로필-메틸-아민 및 1-메틸-5-(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(114 mg, 100%). Mp.: 172℃. MS: m/z=425.0 (M+H+).
실시예 19
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00050
a) (6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-다이메틸-아민
Figure pct00051
다이메틸아민을 사용하여, 6-브로모-2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘의 합성과 동일한 방법에 따라 본 화합물을 제조하였다. 백색 고체(0.65 g, 75%). MS: m/z=242 (M+H+).
b) (2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00052
(6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-다이메틸-아민을 사용하여, (2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-카밤산 3급-부틸 에스터의 합성과 동일한 방법에 따라 본 화합물을 제조하였다. 적색을 띤 황색 고체(250 mg, 33%). MS: m/z=278 (M+H+).
c) N*2*,N*2*-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2,6-다이아민
Figure pct00053
(2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-카밤산 3급-부틸 에스터를 사용하여, 2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민의 합성과 동일한 방법에 따라 본 화합물을 제조하였다. 백색 고체(64 mg, 83%). MS: m/z=178 (M+H+).
d) 5-(2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00054
N*2*,N*2*-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2,6-다이아민을 사용하여, 1-메틸-5-(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터의 합성과 동일한 방법에 따라 본 화합물을 제조하였다. 백색 고체(64 mg, 48%). Mp.: 194℃. MS: m/z=358 (M+H+).
e) 5-(2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
Figure pct00055
5-(2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터를 사용하여, 1-메틸-5-(2-모폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산의 합성과 동일한 방법에 따라 본 화합물을 제조하였다. 갈색 고체(41 mg, 70%). MS: m/z=330 (M+H+).
f) 2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00056
모폴린 및 5-(2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(117 mg, 58%). MS: m/z=399 (M+H+). 에임즈 시험 음성.
실시예 20
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00057
아제티딘 및 5-(2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 갈색 고체(93 mg, 42%). MS: m/z=369 (M+H+). 에임즈 시험 음성.
실시예 21
2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00058
피롤리딘 및 5-(2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 고체(120 mg, 61%). MS: m/z=383 (M+H+).
실시예 22
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 3-[(2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드] 4-(에틸-메틸-아마이드)
Figure pct00059
에틸-메틸-아민 및 5-(2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체(129 mg, 57%). MS: m/z=371 (M+H+).
실시예 23
4-(3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00060
3-플루오로-아제티딘 및 5-(2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체(160 mg, 68%). MS: m/z=387 (M+H+).
실시예 24
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아마이드) 3-[(2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드]
Figure pct00061
사이클로프로필-메틸-아민 및 5-(2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 오일(30 mg, 49%). MS: m/z=383.0 (M+H+).
실시예 25
6-사이클로프로필-3-메톡시-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피라진-2-카복스아마이드
Figure pct00062
5 mL 환저 플라스크 내에서, 6-사이클로프로필-3-메톡시피라진-2-카복실산(40 mg, 206 μmol), 2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-아민(47.6 mg, 227 μmol) 및 THF(1 mL)를 혼합하여 용액을 형성하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 중의 프로필포스폰산 무수물(50%)(328 mg, 301 μL, 515 μmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(106 mg, 144 μL, 824 μmol)을 가하고, 이 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 1.5 mL의 아세토나이트릴:물(1:1)을 가하고, 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 형성된 침전물을 여과하고, 1 mL의 아세토나이트릴:물(1:1) 및 1 mL 아세토나이트릴로 세척하고, 이어서 진공 중에 건조하여, 6-사이클로프로필-3-메톡시-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피라진-2-카복스아마이드(45.5 mg, 57.2%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z=387.2 (M+H+).
실시예 26
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00063
a) (6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-다이에틸-아민
Figure pct00064
다이에틸아민을 사용하여, 6-브로모-2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘의 합성과 동일한 방법에 따라 본 화합물을 제조하였다. 연갈색 고체(2.0 g, 82%). MS: m/z=270 (M+H+).
b) N*2*,N*2*-다이에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2,6-다이아민
Figure pct00065
(6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-다이에틸-아민을 사용하여, 2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민의 합성과 동일한 방법에 따라 본 화합물을 제조하였다. 갈색 고체(500 mg, 66%). MS: m/z=206 (M+H+).
c) 5-(2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00066
N*2*,N*2*-다이에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2,6-다이아민을 사용하여, 1-메틸-5-(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터의 합성과 동일한 방법에 따라 본 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(1.2 g, 45%). MS: m/z=386 (M+H+).
d) 5-(2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
Figure pct00067
5-(2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터를 사용하여, 1-메틸-5-(2-모폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산의 합성과 동일한 방법에 따라 본 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(500 mg, 54%). MS: m/z=358 (M+H+).
e) 2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00068
모폴린 및 5-(2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(65 mg,94%). MS: m/z=357 (M+H+).
실시예 27
2-메틸-4-(피롤리딘-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00069
피롤리딘 및 5-(2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(60 mg, 75%). MS: m/z=411 (M+H+).
실시예 28
2-메틸-4-(아제티딘-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00070
아제티딘 및 5-(2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(60 mg, 77%). MS: m/z=397 (M+H+).
실시예 29
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 3-[(2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드] 4-(에틸-메틸-아마이드)
Figure pct00071
에틸-메틸-아민 및 5-(2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(50 mg, 64%). MS: m/z=399 (M+H+).
실시예 30
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이에틸아마이드 3-[(2-다이에틸아미노-1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00072
다이에틸아민 및 5-(2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(70 mg, 87%). MS: m/z=413 (M+H+).
실시예 31
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아마이드) 3-[(2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00073
사이클로프로필-메틸-아민 및 5-(2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(65 mg, 81%). MS: m/z=411 (M+H+).
실시예 32
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00074
a) 6-브로모-2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00075
피롤리딘을 사용하여, 6-브로모-2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘의 합성과 동일한 방법에 따라 본 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(1.0 g, 41%). MS: m/z=268 (M+H+).
b) 2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민
Figure pct00076
6-브로모-2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 사용하여, 2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민의 합성과 동일한 방법에 따라 본 화합물을 제조하였다. 갈색 고체(1.1 g, 81%). MS: m/z=204 (M+H+).
c) 1-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00077
2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민을 사용하여, 1-메틸-5-(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터의 합성과 동일한 방법에 따라 본 화합물을 제조하였다. 갈색 고체(1.1 g, 65%). MS: m/z=384 (M+H+).
d) 1-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산
Figure pct00078
1-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터를 사용하여, 1-메틸-5-(2-모폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산의 합성과 동일한 방법에 따라 본 화합물을 제조하였다. 백색 고체(430 mg, 93%). MS: m/z=356 (M+H+).
e) 2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00079
모폴린 및 1-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(68 mg, 95%). MS: m/z=425 (M+H+).
실시예 33
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00080
아제티딘 및 1-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(40 mg, 51%). MS: m/z=395 (M+H+).
실시예 34
2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00081
피롤리딘 및 1-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(46 mg, 58%). MS: m/z=409 (M+H+).
실시예 35
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아마이드) 3-[(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00082
사이클로프로필-메틸-아민 및 1-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(50 mg, 43%). MS: m/z=409 (M+H+).
실시예 36
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아마이드) 3-[(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00083
에틸-메틸-아민 및 1-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(59 mg, 53%). MS: m/z=397 (M+H+).
실시예 37
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이에틸아마이드 3-[(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드
Figure pct00084
다이에틸아민 및 1-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(65 mg, 56%). MS: m/z=411 (M+H+).
실시예 38
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이에틸아마이드 3-{[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아마이드
Figure pct00085
a) 6-브로모-2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00086
피롤리딘을 사용하여, 6-브로모-2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘의 합성과 동일한 방법에 따라 본 화합물을 제조하였다. 갈색 고체(2.5 g, 47%). MS: m/z=298 (M+H+).
b) 2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민
Figure pct00087
6-브로모-2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 사용하여, 2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민의 합성과 동일한 방법에 따라 본 화합물을 제조하였다. 갈색 고체(1.4 g, 71%). MS: m/z=234 (M+H+).
c) 5-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00088
2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일아민을 사용하여, 1-메틸-5-(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터의 합성과 동일한 방법에 따라 본 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(1.2 g, 59%). MS: m/z=414 (M+H+).
d) 5-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
Figure pct00089
5-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터를 사용하여, 1-메틸-5-(2-모폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산의 합성과 동일한 방법에 따라 본 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(690 mg, 82%). MS: m/z=386 (M+H+).
e) 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이에틸아마이드 3-{[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아마이드
Figure pct00090
다이에틸아민 및 5-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(115 mg, 77%). MS: m/z=441 (M+H+).
실시예 39
2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아마이드
Figure pct00091
모폴린 및 5-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(42 mg, 51%). MS: m/z=455 (M+H+).
실시예 40
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아마이드) 3-{[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아마이드}
Figure pct00092
에틸-메틸-아민 및 5-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(85 mg, 59%). MS: m/z=427 (M+H+).
실시예 41
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아마이드) 3-{[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아마이드}
Figure pct00093
사이클로프로필-메틸-아민 및 5-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(80 mg, 54%). MS: m/z=439 (M+H+).
실시예 42
2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아마이드
Figure pct00094
피롤리딘 및 5-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(72 mg, 53%). MS: m/z=439 (M+H+).
실시예 43
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아마이드
Figure pct00095
아제티딘 및 5-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(57 mg, 43%). MS: m/z=425 (M+H+).

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00096

    상기 식에서,
    R1은 아릴, 헤테로아릴 또는 NR4R5이되, 이때 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은, 독립적으로 하이드록실, 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 및 C1-C7 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 할로겐 또는 C1-C7 알킬이고;
    R3는 아릴 또는 헤테로아릴이되, 이때 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은, 독립적으로 C1-C7 알킬, 하이드록실, 할로겐, -C(O)-NR6R7 및 -C(O)-O-R8으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R4 및 R5는 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 하이드록실, 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 및 C1-C7 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    R6 및 R7은 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 하이드록실, 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 및 C1-C7 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    R8은 수소, C1-C7 알킬 또는 사이클로알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 페닐, 피리딘일, 티아졸일 또는 NR4R5이되, 이때 R4 및 R5가 독립적으로C1-C3 알킬로부터 선택되거나, R4 및 R5가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 피롤리딘일 또는 모폴린일 고리를 형성하는, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 수소인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가
    Figure pct00097
    이고,
    A1이 NR9이고,
    A2가 NR9'이고,
    R6 및 R7이, 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는, C1-C3 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
    R6 및 R7이, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7개의 고리 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성하되, 이때 상기 헤테로사이클로알킬은, 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고,
    R9 및 R9'가 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R6 및 R7이 독립적으로 C1-C3 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택되거나,
    R6 및 R7이, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 아제티딘일, 피롤리딘일 및 모폴린일을 형성하고,
    R9이 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 C1-C3 알킬이고,
    R9'가 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 수소인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일카밤오일)-1H-피라졸-4-카복실산,
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(티아졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
    1-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
    4-(3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아마이드) 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드],
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아마이드) 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드],
    2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
    N4-사이클로프로필-N4,1-다이메틸-N5-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아마이드,
    1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
    2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    2-메틸-4-(아제티딘-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아마이드) 3-[(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드],
    4-(3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아마이드) 3-[(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드],
    2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 3-[(2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드] 4-(에틸-메틸-아마이드),
    4-(3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아마이드) 3-[(2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드],
    6-사이클로프로필-3-메톡시-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피라진-2-카복스아마이드,
    2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    2-메틸-4-(피롤리딘-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    2-메틸-4-(아제티딘-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 3-[(2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드] 4-(에틸-메틸-아마이드),
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이에틸아마이드 3-[(2-다이에틸아미노-1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아마이드) 3-[(2-다이에틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아마이드) 3-[(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아마이드) 3-[(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이에틸아마이드 3-[(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이에틸아마이드 3-{[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아마이드,
    2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아마이드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아마이드) 3-{[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아마이드},
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아마이드) 3-{[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아마이드},
    2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아마이드, 및
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]-아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    1-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-1H-피라졸-5-카복스아마이드,
    4-(3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    2-메틸-4-(모폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드,
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아마이드) 3-[(2-모폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드],
    4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드, 및
    2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아마이드) 3-[(2-다이메틸아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-아마이드]
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키는 단계, 및 필요한 경우, 생성 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법:
    [화학식 2]
    Figure pct00098

    [화학식 3]
    Figure pct00099

    상기 식에서, R1, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
  10. 정신 장애, 정신 분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발-경색성 치매, 정동 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 증상, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 진성 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학상 양성 종양, 신장 세포 암종 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 정신 장애, 정신 분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발-경색성 치매, 정동 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 증상, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 진성 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학상 양성 종양, 신장 세포 암종 또는 유방암의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정신 장애, 정신 분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발-경색성 치매, 정동 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 증상, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 진성 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학상 양성 종양, 신장 세포 암종 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 정신 장애, 정신 분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발-경색성 치매, 정동 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 증상, 정신병, 주의력-결핍/과다행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 진성 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학상 양성 종양, 신장 세포 암종 또는 유방암의 치료 또는 예방 방법.
  14. 본원에 전술된 바와 같은 발명.
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