TW201305155A - 三唑并吡啶化合物 - Google Patents

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Alexander Flohr
Luca Gobbi
Katrin Groebke Zbinden
Matthias Koerner
Jens-Uwe Peters
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Hoffmann La Roche
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本發明係關於式(I)之三唑并吡啶化合物，□其中R1、R2、R3及R4係如說明書及申請專利範圍中所定義，以及其生理學上可接受之鹽。此等化合物抑制PDE10A且可用作藥物。

Description

三唑并吡啶化合物
本發明係關於新穎式(I)之三唑并吡啶化合物，
其中R1　為鹵素、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧基-低碳數烷基、-C(O)-NR9R10、芳基、雜芳基或NR7R8，其中該芳基及該雜芳基可經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧基-低碳數烷基、低碳數鹵烷基及低碳數鹵烷氧基；R2　為氫、鹵素、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基或低碳數烷氧基-低碳數烷基；R3　為氫、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基或低碳數烷氧基-低碳數烷基；R4　為羥基、低碳數烷氧基或NR5R6；R5及R6　獨立地為氫、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基-低碳數烷基、環烷基或雜環基，或R5及/或R6為經選自由雜芳基、低碳數烷基-雜芳基及低碳數烷氧基-C(O)-組成之群之取代基取代的低碳數烷基，或R5及R6　與其所連接之氮原子一起形成雜環基、雙環雜環基或螺雜環基，其中該雜環基可經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧基-低碳數烷基、低碳數鹵烷基及側氧基；R7及R8　獨立地為氫、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基-低碳數烷基或環烷基，或R7及R8　與其所連接之氮原子一起形成雜環基，其視情況經選自由羥基、鹵素及側氧基組成之群之取代基取代；及R9及R10獨立地為氫、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基或低碳數烷氧基-低碳數烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
此外，本發明係關於一種製造上述化合物之方法、含有該等化合物之醫藥製劑以及此等化合物用於製造醫藥製劑之用途。
精神分裂症為一種進行性及破壞性神經疾病，其特徵為諸如妄想、幻覺、思維障礙及精神病之間歇性正向性症狀，及諸如情感冷淡、注意力缺失及社交退縮之永久性負向性症狀，以及認知障礙(Lewis DA及Lieberman JA,Neuron,,28:325-33,2000)。數十年研究集中於「多巴胺激導性亢進(dopaminergic hyperactivity)」假設，其已引起涉及阻斷多巴胺激導性系統之治療性干預(Vandenberg RJ及Aubrey KR.,Exp. Opin. Ther. Targets,5(4): 507-518,2001；Nakazato A及Okuyama S等人，Exp. Opin. Ther. Patents,10(1): 75-98,2000)。此藥理學方法除改善精神分裂症患者正向性症狀之外，不能很好地治療負向性及認知症狀，而負向性及認知症狀為功能結果之最佳預測因子(Sharma T.,Br.J. Psychiatry,174(增刊28): 44-51,1999)。此外，目前抗精神病治療與如體重增加、錐體外症狀或對葡萄糖及脂質代謝有影響之不良作用相關聯，此與其非特異性藥理學有關。
總之，仍需要開發具有改良之功效及安全概況的新抗精神病藥。1960年代中期提出一種精神分裂症補充模型，該模型係基於由如非競爭性NMDA受體拮抗劑苯環利定(phencyclidine，PCP)及相關藥劑(氯胺酮(ketamine))之化合物阻斷麩胺酸系統所引起的迷幻作用。有趣的是，在健康志願者中，PCP誘發之迷幻作用包括正向性及負向性症狀以及認知功能障礙，因此與患者之精神分裂症非常相似(Javitt DC等人，Biol. Psychiatry,45: 668-679,1999)。
環狀核苷酸環單磷酸腺苷(cAMP)及環單磷酸鳥苷(cGMP)為普遍存在的第二信使，其負責介導多種胞外信號(包括神經傳遞質、光及激素)之生物反應。cAMP及cGMP藉由活化cAMP依賴型激酶及cGMP依賴型激酶，該等激酶接著使突觸傳遞、神經元分化及存活調控中所涉及之蛋白質磷酸化來調控多種胞內過程，尤其在中樞神經系統神經元中。
控制胞內環狀核苷酸含量及因此控制環狀核苷酸信號傳導之關鍵機制為經磷酸二酯酶水解3',5'-磷酸二酯鍵。磷酸二酯酶(PDE)為在人類中由21種不同基因編碼之普遍表現之酶家族，其中各基因編碼若干剪接變異體(Beavo,J.,Physiol. Rev. 1995,75,725-748；Conti,M.,Jin,S.L.,Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999,63,1-38；Soderling,S.H.,Beavo,J.A.,Curr. Opin. Cell Biol. 2000,12,174-179；Manallack,D.T.等人J. Med. Chem. 2005,48(10),3449-3462)。
PDE家族的不同之處在於其對環狀核苷酸的受質特異性、其調控機制及其對抑制劑的敏感性。此外，其有差別地位於生物體中、器官的細胞之間及甚至細胞內。此等差異導致PDE家族與多種生理學功能之相關性有差異。
PDE10A為由單個基因編碼之雙受質PDE，如1999年三個獨立研究組所報導(Fujishige K.等人，Eur J Biochem(1999) 266(3):1118-1127；Soderling S.H.等人，ProcNatl Acad Sci USA(1999) 96(12):7071-7076；Loughney K.等人，Gene(1999) 234(1):109-117)。PDE10A的胺基酸序列(779 aa)、組織特異性表現型式、對cAMP及cGMP之親和力以及特定及通用抑制劑對PDE活性之作用不同於此多基因家族之其他成員。
PDE10A為任何PDE家族中分佈最受限制者之一，其主要表現於腦中，特定言之阿肯伯氏核(nucleus accumbens)及尾殼核(caudate putamen)中。此外，丘腦、嗅球、海馬區及額葉皮質顯示中度PDE10A表現量。已顯示所有此等大腦區域均與涉及精神分裂症及精神病之病理生理學有關，此說明PDE10A在此破壞性精神病中具有關鍵作用。在中樞神經系統外，亦在周邊組織，如甲狀腺、腦下腺、分泌胰島素之胰細胞及睾丸中觀測到PDE10A轉錄物表現(Fujishige,K.等人，J. Biol. Chem. 1999,274,18438-18445,Sweet,L.(2005) WO 2005/012485)。另一方面，僅在腸神經節、睾丸及附睪精子中觀測到PDE10A蛋白質之表現(Coskran T.M等人，J. Histochem. Cytochem. 2006,54(11),1205-1213)。
在紋狀體中，mRNA及蛋白質兩者僅表現在含有GABA(γ-胺基丁酸)之中型棘狀投射神經元中，此使其成為用於治療中樞神經系統疾病之引人注意的目標(Fujishige,K.等人，Eur. J. Biochem. 1999,266,1118-1127；Seeger,T.F.等人，Brain Res. 2003,985,113-126)。紋狀體中型棘狀神經元為哺乳動物腦之基底神經節迴路中資訊整合的主要輸入部位及第一部位。基底神經節為一系列互連皮質下核，其整合廣泛分佈之皮質輸入與多巴胺激導性信號傳導，以計劃及執行相關運動及認知模式，同時抑制不要或不相關模式(Graybiel,A.M. Curr. Biol. 2000 ,10,R509-R511(2000))。
已使用罌粟鹼(一種相對特異性PDE10A抑制劑)及PDE10A基因剔除小鼠研究此酶的生理學及PDE10A抑制作用之可能治療用途。以藥理學方式或經由破壞基因來抑制此酶，可以降低活性及降低對精神運動刺激物之反應。該抑制作用亦降低作為預測臨床抗精神病活性之行為反應的條件性回避反應(Siuciak,J.A.；等人，Neuropharmacology 2006,51(2),386-396；Siuciak,J.A.；等人，Neuropharmacology 2006,51(2),374-385)。
此外，PDE10A抑制具有改良與精神分裂症有關之負向性及認知症狀的潛力。實際上，罌栗鹼已顯示減弱由用PCP亞長期治療所誘發之大鼠外維度轉移學習(extra-dimensional shift learning)缺陷(NMDA受體機能減退之動物範例)(Rodefer,J,S.等人，Eur. J. Neuroscience 2005,2,:1070-1076)。另外，已觀察到PDE10A2缺陷小鼠社會互動增加(Sano,H. J. Neurochem. 2008,105,546-556)。
可用PDE10A抑制劑治療之疾病包括(但不限於)認為由基底神經節功能障礙、中樞神經系統之其他部分功能障礙及其他PDE10A表現組織功能障礙部分介導的疾病。詳言之，若抑制PDE10A可具有治療作用，則疾病可得到治療。
此等疾病包括(但不限於)某些精神失常(諸如精神分裂症、與精神分裂症有關之正向性、負向性及/或認知症狀、妄想症或物質誘發之精神失常)、焦慮症(諸如恐慌症、強迫症、急性壓力症或廣泛性焦慮症)、強迫症、藥物成癮、運動障礙(諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)或腿不寧症候群)、認知缺陷病症(諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)或多梗塞性癡呆)、情緒障礙(諸如抑鬱症或躁鬱症)、或神經精神病狀(諸如精神病、注意力缺乏/過動症(ADHD)或相關注意力障礙)。
本發明之化合物亦適於藉由調控cAMP信號傳導系統來治療糖尿病及相關病症，諸如肥胖症。
PDE10A抑制劑亦可能適用於藉由提高cAMP及cGMP含量來預防神經元發生細胞凋亡，因此可能具有消炎特性。可用PDE10A抑制劑治療之神經退化性病症包括(但不限於)如阿茲海默氏病、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病、多發性硬化症、中風或脊髓損傷。
癌細胞生長由cAMP及cGMP抑制。因此，藉由提高cAMP及cGMP，PDE10A抑制劑亦可用於治療不同實體腫瘤及惡性血液病，諸如腎細胞癌或乳癌。
除非另外指出，否則闡述以下定義以在本文中說明及定義用於描述本發明之各種術語的含義及範疇。
應注意，除非上下文另外明確規定，否則如說明書及申請專利範圍所用之單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。
術語「一或多個」在指示取代基數目時意謂自一個取代基至最高可能數目之取代，亦即一個氫經取代基置換至所有氫經取代基置換。
在本說明書中，使用術語「低碳數」意謂由1至7個、更特定言之1至4個碳原子組成的基團。
術語「鹵素」係指氟、氯、溴及碘，更特定言之氟、氯及溴。
術語「烷基」係指具有1至20個碳原子、更特定言之1至16個碳原子、更特定言之1至10個碳原子之分支鏈或直鏈單價飽和脂族烴基。
單獨或與其他基團組合之術語「低碳數烷基」係指具有1至7個碳原子、更特定言之1至4個碳原子的分支鏈或直鏈單價烷基。此術語進一步以諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基及其類似基團之基團為例。
單獨或與其他基團組合之術語「低碳數鹵烷基」係指低碳數烷基經鹵素、尤其氟單取代或多取代。低碳數鹵烷基之實例為例如-CFH2、-CF2H、-CF3、CF3CH2-、CF3(CH2)2-、(CF3)2CH-及CF2H-CH2-。
術語「低碳數羥基烷基」係指低碳數烷基經1至3個羥基取代。低碳數羥基烷基之實例為例如羥基-甲基、2-羥基-乙基、羥基丙基、3-羥基-丙基、2-羥基-丙基、3-羥基-丙-2-基、2,3-二羥基-丙基及1,3-二羥基-丙-2-基。
術語「-C(O)-NH-低碳數鹵烷基」係指-C(O)-NH2之一個氫經低碳數鹵烷基取代之基團。
術語「烷氧基」係指基團R'-O-，其中R'為烷基。單獨或與其他基團組合之術語「低碳數烷氧基」係指基團R'-O-，其中R'為低碳數烷基。
術語「低碳數烷氧基-低碳數烷基」係指低碳數烷基經低碳數烷氧基單取代或多取代。低碳數烷氧基-低碳數烷基之實例為例如-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3及-CH2-O-CH2-CH3。
術語「低碳數鹵烷氧基」係指具有式低碳數鹵烷基-O-之基團。
術語「胺基」係指有一個氮原子攜帶兩個氫原子之單價基團(以-NH2表示)。
當提及雜環基上之取代基時，術語「側氧基」意謂氧原子連接於雜環基環。藉此，「側氧基」可置換碳原子上的兩個氫原子，或可僅連接於硫，使得硫以氧化形式存在，亦即具有1或2個氧。
術語「環烷基」係指具有3至10個碳原子、更特定言之3至6個碳原子之單價碳環基，諸如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語「雜環基」係指含有1、2或3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且其餘環原子為碳原子的4至6員單價飽和單環，其中連接點可經過碳原子或雜原子。雜環基之實例為例如嗎啉基及哌啶基。
術語「雙環雜環基」係指含有1、2或3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且其餘環原子為碳原子的7至10員單價飽和雙環，其中連接點可經過碳原子或雜原子。雜環基之實例為例如2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷及1,4-重氮-雙環[3.2.1]辛烷。
術語「螺雜環基」係指含有1、2或3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且其餘環原子為碳原子之7至11員單價飽和雙環部分，且該等環經由一個原子連接，其中連接點可經過碳原子或雜原子。螺雜環基環之實例為2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷。
術語「芳基」係指單價芳族烴環。更特定言之，芳基包括6至10個碳原子。芳基之實例為例如苯基。
術語「雜芳基」係指包含1、2或3個獨立地選自氮、氧及/或硫之原子的芳族5員或6員單環或9員或10員雙環，諸如吡啶基。
術語「低碳數烷基-雜芳基」係指雜芳基經低碳數烷基取代。低碳數烷基-雜芳基之實例為例如甲基吡啶基。
式(I)化合物可形成醫藥學上可接受之鹽。該等醫藥學上可接受之鹽的實例為式(I)化合物與生理學上相容之無機酸形成的鹽，該等無機酸諸如有鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸；或與有機酸形成的鹽，該等有機酸諸如有甲烷磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、酒石酸、丁二酸或水楊酸。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指該等鹽。包含酸基(諸如COOH基團)之式(I)化合物另外可與鹼形成鹽。該等鹽之實例為鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽及銨鹽，諸如Na鹽、K鹽、Ca鹽及三甲基銨鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」亦指該等鹽。特定鹽為藉由添加酸獲得之鹽。
術語「醫藥學上可接受之酯」涵蓋羧基已轉化為酯之式(I)化合物衍生物。低碳數烷基酯、低碳數羥基烷基酯、低碳數烷氧基-低碳數烷基酯、胺基-低碳數烷基酯、單低碳數烷基-胺基-低碳數烷基酯或二低碳數烷基-胺基-低碳數烷基酯、N-嗎啉基-低碳數烷基酯、N-吡咯啶基-低碳數烷基酯、N-哌啶基-低碳數烷基酯、N-哌嗪基-低碳數烷基酯、低碳數烷基-N-哌嗪基-低碳數烷基酯及芳烷基酯為合適酯之實例。特定酯為甲酯、乙酯、丙酯、丁酯及苯甲酯。此外，術語「醫藥學上可接受之酯」包含羥基已與無機或有機酸(諸如硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、順丁烯二酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及其類似物)一起轉化成相應酯之式(I)化合物，其對活有機體無毒。
詳言之，本發明係關於式(I)化合物，
其中R1　為鹵素、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧基-低碳數烷基、-C(O)-NR9R10、芳基、雜芳基或NR7R8，其中該芳基及該雜芳基可經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧基-低碳數烷基、低碳數鹵烷基及低碳數鹵烷氧基；R2　為氫、鹵素、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基或低碳數烷氧基-低碳數烷基；R3　為氫、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基或低碳數烷氧基-低碳數烷基；R4　為羥基、低碳數烷氧基或NR5R6；R5及R6獨立地為氫、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基-低碳數烷基、環烷基或雜環基，或R5及/或R6為經選自由雜芳基、低碳數烷基-雜芳基及低碳數烷氧基-C(O)-組成之群之取代基取代的低碳數烷基，或R5及R6　與其所連接之氮原子一起形成雜環基、雙環雜環基或螺雜環基，其中該雜環基可經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧基-低碳數烷基、低碳數鹵烷基及側氧基；R7及R8　獨立地為氫、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基-低碳數烷基或環烷基，或R7及R8　與其所連接之氮原子一起形成雜環基，其視情況經選自由羥基、鹵素及側氧基組成之群之取代基取代；及R9及R10獨立地為氫、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基或低碳數烷氧基-低碳數烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦關於式(I)化合物，
其中R1　為低碳數烷基、-C(O)-NH-低碳數鹵烷基、芳基、雜芳基或NR7R8，其中該芳基及該雜芳基可經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基及低碳數鹵烷基；R2　為氫、鹵素或低碳數烷基；R3　為氫或低碳數烷基；R4　為羥基、低碳數烷氧基或NR5R6；R5及R6　獨立地為氫、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數烷氧基-低碳數烷基、經低碳數烷基-雜芳基取代之低碳數烷基或雜環基，或R5及R6　與其所連接之氮原子一起形成雜環基，該雜環基可經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷基及側氧基；R7及R8　獨立地為低碳數烷基，或與其所連接之氮原子一起形成嗎啉基環；或其醫藥學上可接受之鹽。
式(I)化合物可具有一或多個不對稱C原子，因此可以對映異構體混合物、立體異構體混合物或光學純化合物形式存在。式(I)化合物包括所有非對映異構體、互變異構體、外消旋體及其混合物。
特定式(I)化合物在實例中係作為個別化合物以及其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之酯來描述。此外，如下文所述之特定實例中發現之取代基個別地構成本發明之特定實施例。
本發明之一個特定實施例係關於如上所述之式(I)化合物，其中R1為鹵素、低碳數烷基、-C(O)-NR9R10、苯基、吡啶基或NR7R8，其中該苯基及該吡啶基可經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷基及低碳數鹵烷氧基；R7及R8獨立地為低碳數烷基、低碳數鹵烷基或環烷基，或R7及R8與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶-1-基、2-側氧基吡咯啶-1-基或嗎啉-4-基；且R9及R10獨立地為氫、低碳數烷基、低碳數鹵烷基或低碳數烷氧基-低碳數烷基。更特定言之，R1為苯基、3-氟苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧基-苯基、吡啶-3-基、2-氟吡啶基-4-基、二甲基胺基、乙基-甲基-胺基、環丙基-甲基-胺基、吡咯啶-1-基或嗎啉-4-基。
本發明之另一特定實施例係關於如上所述之式(I)化合物，其中R2為氫、鹵素或低碳數烷基，更特定言之為氫。
本發明之另一特定實施例係關於如上所述之式(I)化合物，其中R3為低碳數烷基，更特定言之為甲基。
本發明之一個特定實施例係關於如上所述之式(I)化合物，其中R4　為羥基、低碳數烷氧基或NR5R6；R5及R6　獨立地為氫、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基-低碳數烷基、環丙基、環戊基、氧雜環丁烷基或四氫呋喃基，或R5及/或R6為經選自由低碳數烷基-吡啶基及甲氧羰基組成之群之取代基取代的低碳數烷基，或R5及R6　與其所連接之氮原子一起形成選自由氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌嗪基、嗎啉基及硫代嗎啉基組成之群之雜環基，其中該雜環基可經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基及側氧基，或R5及R6與其所連接之氮原子一起形成2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或1,4-重氮-雙環[3.2.1]辛基。
本發明之另一特定實施例係關於如上所述之式(I)化合物，其中R4　為NR5R6；R5及R6　獨立地為甲基、乙基、2-氟乙基、2-甲氧基乙基或環丙基，或R5及R6　與其所連接之氮原子一起形成選自由氮雜環丁烷基、3-氟氮雜環丁烷基、嗎啉-4-基及吡咯啶基組成之群之雜環基，或R5及R6與其所連接之氮原子一起形成2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或1,4-重氮-雙環[3.2.1]辛基。
特定式(I)化合物為選自由以下組成之群之化合物：1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯，1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N4-(2-甲氧基乙基)-N4,1-二甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-乙基-N4,1-二甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4,N4-雙(2-甲氧基乙基)-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-乙基-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(8-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(6-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N4,N4,1-三甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，1-甲基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，(S)-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，(R)-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，1-甲基-N4-(氧雜環丁-3-基)-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4,N4-二乙基-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-異丙基-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4,1-二甲基-N4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-(2-氟乙基)-N4,1-二甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，4-(1,1-二側氧基-1λ*6*-硫代嗎啉-4-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺，N4,1-二甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-氟-乙基)-甲基-醯胺]3-[(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]，1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸異丙酯，1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，7-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺，N-(2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N4,N4-二乙基-1-甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4,N4,1-三甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-乙基-N4,1-二甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，1-甲基-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N4-環丙基-N4,1-二甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4,1-二甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N4-環戊基-N4,1-二甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-環丙基-N4,1-二甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4,1-二甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-環丙基-N4,1-二甲基-N5-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-(2-氟乙基)-N4,1-二甲基-N5-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羰基)-1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(乙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(乙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，7-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-N,N-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺，7-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-N-乙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺，7-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-N-(2-甲氧基乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(5-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-(2-甲氧苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-((2-氟乙基)(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-((2-氟乙基)(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N5-(2-((2-氟乙基)(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4,N4,1-三甲基-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-乙基-N5-(2-((2-氟乙基)(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4,1-二甲基-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-環丙基-N5-(2-((2-氟乙基)(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4,1-二甲基-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]3-{[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-{[2-(3-甲氧基-苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-{[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}，2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺，2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-({2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-{[2-(3-氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-({2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-{[2-(3-氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-{[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-({2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-{[2-(3-氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-氟甲氧基-苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-羥基-乙基)-甲基-醯胺]3-[(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]，{甲基-[1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-羰基]-胺基}-乙酸甲酯，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-羥基-乙基)-甲基-醯胺]3-[(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]，{甲基-[1-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-羰基]-胺基}-乙酸甲酯，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-氟-乙基)-醯胺]3-[(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-{[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-{[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]3-{[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-({2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-({2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-(2-甲氧苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N4-環丙基-N5-(2-(2-甲氧苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4,1-二甲基-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N5-(2-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4,N4,1-三甲基-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N5-(2-(2-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4,N4,1-三甲基-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-(2-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-(2-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，1-甲基-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N4-環丙基-1-甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-((2-氟乙基)(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-((2-氟乙基)(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N4-乙基-N4,1-二甲基-N5-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N-(2-(2-氟吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-(2-氟吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-(6-氟吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N5-(2-(6-氟吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4,N4,1-三甲基-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N-(2-(6-氟吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，2-甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-[(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-[(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]，5-[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-{[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，4-(1,4-重氮-雙環[3.2.1]辛烷-4-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺，2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-({2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]，及甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
特定式(I)化合物為選自由以下組成之群之化合物：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N4-乙基-N4,1-二甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，1-甲基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-氟-乙基)-甲基-醯胺]3-[(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]，1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N4-環丙基-N4,1-二甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-環丙基-N4,1-二甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-環丙基-N4,1-二甲基-N5-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(乙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-(2-甲氧苯基)-[1,2,4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]3-{[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺},N5-(2-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4,N4,1-三甲基-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-(2-氟吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，2-甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-[(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，及4-(1,4-重氮-雙環[3.2.1]辛烷-4-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
應瞭解，本發明之通式(I)化合物可在官能基處衍生化以提供能夠在活體內轉化回母體化合物之衍生物。
本發明進一步關於一種製造如上文所定義之式(I)化合物的方法，該方法包含：
使式(2)化合物
與式(3)化合物
其中R1、R2、R3及R4係如上文所定義且若需要，則將該化合物轉化為其醫藥學上可接受之鹽。
上文所述之反應可在如說明書及實例中所述之條件或熟習此項技術者熟知的條件下進行。
式(2)及式(3)化合物可藉由此項技術中已知或如下所述或與其類似的方法製備。
本發明亦關於藉由如上所述之方法製備的如上文所定義之式(I)化合物。
式1化合物可根據流程1由構築嵌段2及3製備。可以若干方式實現通常稱為醯胺偶合之轉化。在一種方法中，酸2用諸如四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲(TBTU)或丙基膦酸酐之偶合劑活化且藉由添加胺3而轉化為所需產物1。在另一種方法中，酸2藉由例如與亞硫醯氯反應而轉化為酸氯化物來活化。接著藉由添加胺3將該酸氯化物轉化為所需產物1。一般添加鹼，例如二異丙基乙胺(DIPEA)以結合所釋出之HCl。
式3化合物可根據流程2製備：使經適當取代之2-胺基吡啶(4)與O-均三甲苯磺醯基羥胺5反應而形成鹽6。接著使鹽6與諸如(經取代之)苯甲醯氯之化合物7在諸如吡啶之合適鹼下反應，得到化合物8。接著藉由此項技術中熟知之方法將化合物8轉化為胺3。舉例而言，若Y為溴，則8可用於鈀催化之交叉偶合反應，使用合適氮化合物(諸如胺基甲酸第三丁酯)及合適配位體(諸如Xantphos)，以在去保護後產生胺3。或者，若Y為甲酸酯，則化合物8可用合適鹼(諸如氫氧化鋰)皂化且隨後用二苯基磷醯基疊氮化物轉化，以在去保護後產生所需胺3。
作為2-胺基吡啶4之實例的2-胺基-4-溴吡啶、胺基甲酸第三丁酯、Xantphos及二苯基磷醯基疊氮化物為市售的；化合物4、5及7為市售的或可藉由此項技術中熟知之方法製備。
式2化合物，其中-C(O)-R4為甲酸衍生物，可根據流程3製備：使化合物9與肼10或其鹽反應而得到吡唑11(與A. Hanzlowsky,B. Jelencic,S. Recnik,J. SVete,A. Golobic,B. Stanovnik J. Heterocyclic Chem. 2003,40(3),487-498之方法類似)。視反應條件而定，將二酯11選擇性單皂化，產生化合物2a或其異構體化合物2b。
式1化合物，其中-C(O)-R4為低碳數烷氧羰基，可根據流程4進一步轉化。舉例而言，通式1-COOEt之化合物可藉由合適方法(例如藉由與LiOH反應)來皂化，得到1-COOH。在用合適試劑(諸如TBTU)活化後，1-COOH可用一級胺或二級胺轉化為1-CONR2。或者，1-COOEt可例如藉由與諸如甲胺之胺反應而直接轉化為1-CONR2。
或者，式3化合物可根據流程5製備：使經適當取代之式1 2之4-吡啶甲酸烷基酯與O-均三甲苯磺醯基羥胺5反應，形成鹽13。鹽13接著在合適鹼(諸如氫氧化鉀)及氧化劑(諸如乙酸銅(II))存在下，於諸如乙醇或水之合適溶劑中與式14化合物(諸如(經取代之)苯甲腈)反應，形成式15a及式15b之化合物，其可藉由此項技術中熟知之方法轉化為胺3a及3b。
3-甲基-4-吡啶甲酸乙酯及O-均三甲苯磺醯基羥胺為已知的。其他式12化合物可藉由此項技術中熟知之方法製備。化合物14為市售的或可藉由此項技術中熟知之方法製備。
或者，式3化合物，其中R1為NR7R8，可根據流程6製備：使經適當取代之2-胺基吡啶(4)與異硫氰酸乙氧羰基酯(17)反應而形成硫脲18，其可使用羥胺及諸如二異丙基乙胺之合適鹼環化為式19化合物。其可藉由此項技術中熟知之方法轉化為化合物22且進一步轉化為所需式3c之胺。舉例而言，式19化合物可在諸如乙腈或三溴甲烷之合適溶劑中用亞硝酸鹽(諸如亞硝酸鈉)或亞硝酸烷基酯(諸如亞硝酸第三丁酯)及溴化物(諸如溴化銅(II)或苄基三乙基溴化銨)處理而形成溴化物20。溴化物20可隨後在諸如THF或乙醇之合適溶劑中與式21之胺反應。例如二異丙基乙胺(DIPEA)之鹼可添加至反應物中。
2-胺基-4-溴嘧啶、異硫氰酸乙氧羰基酯及羥胺為市售的；胺21為市售的或可藉由此項技術中熟知之方法製備。
所有反應通常均在適合溶劑中及在氬氣或氮氣氛圍下進行。
可藉由熟習此項技術者已知之標準方法，例如藉由將式(I)化合物溶解於適合溶劑(諸如二噁烷或THF)中且添加適當量之相應酸，獲得與酸形成之相應鹽。產物一般可藉由過濾或層析分離。可藉由用鹼處理式(I)化合物，將該化合物轉化成與該鹼形成之醫藥學上可接受之鹽。一種形成該種鹽之可能方法為例如向化合物於適合溶劑(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氫呋喃-水混合物)中之溶液中添加1/n當量鹼性鹽，諸如M(OH)n，其中M為金屬或銨陽離子，且n為氫氧根陰離子數，且藉由蒸發或凍乾來移除溶劑。
可例如藉由使用例如縮合試劑(諸如六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)鏻(BOP)、N,N-二環己基碳化二亞胺(DCC)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)或四氟硼酸O-(1,2-二氫-2-側氧基-1-吡啶基)-N,N,N,N-四-甲基(TPTU))，以合適醇處理分子中存在之合適羧基，或藉由與合適醇在酸性條件下，例如在強無機酸(如鹽酸、硫酸及其類似酸)存在下直接反應，將式(I)化合物轉化為醫藥學上可接受之酯。可藉由類似方法，用合適酸將具有羥基之化合物轉化為酯。
因為實例中未描述製備方法，所以可根據類似方法或根據上文所述之方法製備式(I)化合物以及所有中間產物。起始物質為市售的，在此項技術中為已知的，或可藉由此項技術中已知之方法或與其類似之方法製備。
如上所述，已發現本發明之新穎化合物抑制PDE10A活性。因此本發明之化合物可單獨或與其他藥物組合用於治療及/或預防由PDE10A抑制劑調節之疾病。此等疾病包括(但不限於)某些精神失常(諸如精神分裂症、與精神分裂症有關之正向性、負向性及/或認知症狀、妄想症或物質誘發之精神失常)、焦慮症(諸如恐慌症、強迫症、急性壓力症或廣泛性焦慮症)、藥物成癮、運動障礙(諸如帕金森氏病或腿不寧症候群)、認知缺陷病症(諸如阿茲海默氏病或多梗塞性癡呆)、情緒障礙(諸如抑鬱症或躁鬱症)、或神經精神病狀(諸如精神病、注意力缺乏/過動症(ADHD)或相關注意力障礙)。其他病症為糖尿病及相關病症(諸如2型糖尿病)、神經退化性病症(諸如阿茲海默氏病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、多發性硬化症、中風或脊髓損傷)、實體腫瘤及惡性血液病(諸如腎細胞癌或乳癌)。
本發明因此亦關於如上所述適用作治療活性物質之化合物。
本發明亦關於醫藥組成物，其包含如上所述之化合物及治療惰性載劑。
在另一實施例中，本發明係關於如上所述之化合物的用途，其係用於治療或預防精神失常、精神分裂症、與精神分裂症有關之正向性、負向性及/或認知症狀、妄想症、物質誘發之精神失常、焦慮症、恐慌症、強迫症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏病、腿不寧症候群、認知缺陷病症、阿茲海默氏病、多梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、躁鬱症、神經精神病狀、精神病、注意力缺乏/過動症、注意力障礙、糖尿病及相關病症、2型糖尿病、神經退化性病症、亨廷頓氏病、多發性硬化症、中風、脊髓損傷、實體腫瘤、惡性血液病、腎細胞癌或乳癌。
在另一實施例中，本發明係關於如上所述之化合物用於製備藥物的用途，該藥物係用於治療或預防精神失常、精神分裂症、與精神分裂症有關之正向性、負向性及/或認知症狀、妄想症、物質誘發之精神失常、焦慮症、恐慌症、強迫症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏病、腿不寧症候群、認知缺陷病症、阿茲海默氏病、多梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、躁鬱症、神經精神病狀、精神病、注意力缺乏/過動症、注意力障礙、糖尿病及相關病症、2型糖尿病、神經退化性病症、亨廷頓氏病、多發性硬化症、中風、脊髓損傷、實體腫瘤、惡性血液病、腎細胞癌或乳癌。
本發明亦關於如上所述之化合物，其係用於治療或預防精神失常、精神分裂症、與精神分裂症有關之正向性、負向性及/或認知症狀、妄想症、物質誘發之精神失常、焦慮症、恐慌症、強迫症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏病、腿不寧症候群、認知缺陷病症、阿茲海默氏病、多梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、躁鬱症、神經精神病狀、精神病、注意力缺乏/過動症、注意力障礙、糖尿病及相關病症、2型糖尿病、神經退化性病症、亨廷頓氏病、多發性硬化症、中風、脊髓損傷、實體腫瘤、惡性血液病、腎細胞癌或乳癌。
本發明進一步關於根據如上所述之方法製備的如上所述之化合物。
在另一實施例中，本發明係關於一種治療或預防以下病症之方法：精神失常、精神分裂症、與精神分裂症有關之正向性、負向性及/或認知症狀、妄想症、物質誘發之精神失常、焦慮症、恐慌症、強迫症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏病、腿不寧症候群、認知缺陷病症、阿茲海默氏病、多梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、躁鬱症、神經精神病狀、精神病、注意力缺乏/過動症、注意力障礙、糖尿病及相關病症、2型糖尿病、神經退化性病症、亨廷頓氏病、多發性硬化症、中風、脊髓損傷、實體腫瘤、惡性血液病、腎細胞癌或乳癌，該方法包含投與有效量的如上所述之化合物。
特別指示預防及/或治療精神分裂症。亦特別指示預防及/或治療與精神分裂症有關之正向性、負向性及/或認知症狀。
進行以下測試以測定本發明化合物之活性。本發明化合物之PDE10活性使用類似於先前所述之基於閃爍近接檢定(SPA)之方法(Fawcett,L.等人，ProcNatl Acad Sci USA(2000)97(7):3702-3707)測定。
在96孔微量滴定板中進行人類PDE10A全長檢定。50 μl反應混合物在特定測試化合物存在或不存在下，含有20 mM HEPES pH=7.5/10 mM MgCl2/0.05 mg/ml BSA(Sigma目錄號A-7906)、50 nM cGMP(Sigma，目錄號G6129)及50nM[3H]-cGMP(GE Healthcare，目錄號TRK392 S.A. 13.2Ci/mmol)、每孔3.75 ng PDE10A酶(Enzo Life Science,Lausen,Switzerland，目錄號SE-534)。使用一系列濃度之潛在抑制劑來產生用於計算產生50%作用之抑制劑濃度(例如IC50，抑制PDE10A活性50%的競爭劑濃度)的資料。在無酶存在下測試非特異性活性。藉由添加受質溶液(cGMP及[3H]-cGMP)開始反應且在室溫下進行20分鐘。藉由添加25 μl含YSi-SPA閃爍珠粒(GE Healthcare，目錄號RPNQ0150)之18 mM硫酸鋅溶液(終止試劑)來終止反應。振盪1小時後，在170 g下離心板1分鐘，使珠粒沈降。隨後，在Perkin Elmer TopCount閃爍板讀取器上量測放射性計數。
式(I)化合物之IC50值低於10 μM，更特定言之低於5 μM，更特定言之低於1 μM。下表顯示一些實例之數據。
式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽可用作藥物，例如呈適於腸內、非經腸或局部投與之醫藥製劑形式。舉例而言，其可例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式經口投與，例如以栓劑形式經直腸投與，例如以注射溶液或懸浮液或輸注溶液形式非經腸投與，或例如以軟膏、乳膏或油液形式局部投與。
醫藥製劑可依任何熟習此項技術者熟悉之方式，藉由使所述式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽視情況與其他具有治療價值之物質組合，連同適合之無毒、惰性、治療上相容的固態或液態載劑材料及必要時常見醫藥佐劑一起形成蓋倫製劑投藥形式來進行。
合適載劑材料不僅可為無機載劑材料，而且可為有機載劑材料。因此，例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽可用作錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之載劑材料。適用於軟明膠膠囊之載劑材料為例如植物油、蠟類、脂肪及半固體及液態多元醇(然而，視活性成分之性質而定，在軟明膠膠囊之情形下可能不需要載劑)。適用於製備溶液及糖漿之載劑材料為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖及其類似物。適用於注射溶液之載劑材料為例如水、醇、多元醇、甘油及植物油。適用於栓劑之載劑物質為例如天然油或硬化油、蠟類、脂肪及半液態或液態多元醇。適用於局部製劑之載劑材料為甘油酯、半合成及合成甘油酯、氫化油、液態蠟、液態石蠟、液態脂肪醇、固醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。
可考慮使用常見之穩定劑、防腐劑、濕潤劑及乳化劑、稠度改良劑、風味改良劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝物質、增溶劑、著色劑及遮蔽劑及抗氧化劑作為醫藥佐劑。
式(I)化合物之劑量可視欲控制之疾病、患者之年齡及個別病狀及投與模式而定在廣泛範圍內變化，且當然應適應各種特定狀況下之個別要求。對於成年患者，可考慮約0.1 mg至2000 mg、尤其約1 mg至500 mg之日劑量。視疾病嚴重程度及精確藥物動力學概況而定，可以一或若干個日劑量單位(例如以1至3個劑量單位)投與化合物。
醫藥製劑宜含有約0.1-500 mg、更特定言之1-200 mg式(I)化合物。
以下實例用於更詳細地說明本發明。然而，不希望其以任何方式限制本發明之範疇。
實例 實例1 1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸酯
a)　1,2-二胺基-4-溴-吡錠2,4,6-三甲基-苯磺酸鹽
向O-(均三甲苯磺醯基)羥胺(11.22 g，52.1 mmol，1當量)於二氯甲烷(130 ml)中之經冷卻的懸浮液中逐份添加4-溴吡啶-2-胺(9.3 g，52.1 mmol，1當量)(放熱反應，需要一些冷卻)，得到白色懸浮液。1小時後，用乙醚(120 ml)稀釋白色懸浮液。藉由過濾收集白色固體，用乙醚洗滌且乾燥，得到呈白色晶體狀之1,2-二胺基-4-溴-吡錠2,4,6-三甲基-苯磺酸鹽(16.74 g，82.7%)。mp.: 176-180℃。MS: m/z=188.2,190.2(M+H+)。
b)　7-溴-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在100℃下加熱含1,2-二胺基-4-溴吡錠2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(15.6 g，40.2 mmol)之吡啶(106 ml)及苯甲醯氯(9.4 ml，80 mmol)隔夜，得到棕紅色溶液且在2小時後變為棕色懸浮液。真空濃縮反應混合物且在飽和氯化銨水溶液(300 ml)中濕磨殘餘物2.5小時，同時用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH 6-7。藉由過濾收集固體，用水(40 ml)洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體狀之7-溴-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(6.78 g，61.6%)。mp.: 189-191℃。MS: m/z=276.1,274.2(M+H+)。
c) (2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-胺基甲酸第三丁酯
向7-溴-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(9 g，32.8 mmol)於二噁烷(180 ml)中之經氮氣淨化的懸浮液中依次添加胺基甲酸第三丁酯(4.71 g，39.4 mmol)、參(二亞苄基-丙酮)二鈀(0)(601 mg，657 μmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(760 mg，1.31 mmol)及碳酸銫(15 g，46 mmol)。接著在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌棕色混合物22小時。真空移除溶劑，且使棕色殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水層兩次且用水(3×120 ml)及鹽水洗滌所合併之有機層並用硫酸鎂乾燥。真空濃縮溶液至約80 ml：結晶。在冰浴中攪拌懸浮液10分鐘且藉由過濾收集固體，用少量冷乙酸乙酯洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體狀之(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-胺基甲酸第三丁酯(7.09 g)。蒸發母液且將殘餘物(4.79 g)裝載於二氧化矽(16 g)上。藉由在120 g二氧化矽濾筒上層析(溶離劑庚烷/乙酸乙酯10-50%，45分鐘)分離產物，產生第二批1.748 g白色固體。mp.: 200-201℃。MS: m/z=311.3(M+H+)。總產率：86.7%。
d) 2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺
在室溫下攪拌(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-胺基甲酸第三丁酯(8.5 g，27.4 mmol)於鹽酸(6 N於乙醚中，175 ml)中之懸浮液隔夜。在冷卻下用水(約2 l)及乙酸乙酯稀釋懸浮液，用乙酸乙酯洗滌水層一次，用32%氫氧化鈉水溶液鹼化且用乙酸乙酯萃取兩次。用硫酸鎂乾燥所合併之有機層且真空移除溶劑，得到呈淡粉色固體狀之2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺(5.52 g，95.9%)。mp.: 212-213℃。MS: m/z=211.2(M+H+)。
e) 1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
在70℃下攪拌2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺(1.534 g，7.3 mmol)、4-(甲氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1.61 g，8.76 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，10.7 ml，18.2 mmol)及二異丙基乙胺(5.1 ml，29.2 mmol)於四氫呋喃(54 ml)中之溶液1.25小時，得到白色懸浮液。將冷卻的懸浮液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(200 ml)中，在室溫下攪拌15分鐘且藉由過濾收集固體，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(2.596 g，94.5%)。mp.: 243-7℃。MS: m/z=377.2(M+H+)。
實例2 1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸
在70℃下攪拌1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(2.37 g，6.3 mmol)及氫氧化鋰單水合物(291 mg，6.93 mmol)於甲醇(100 ml)及水(20 ml)中之白色懸浮液5/4小時，在20分鐘後得到無色溶液。真空移除甲醇，用水稀釋殘餘物且用2 N鹽酸水溶液(3.46 ml，6.03 mmol)中和冷卻水溶液。藉由過濾收集固體且乾燥，得到呈白色固體狀之1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(2.21 g，97%)。mp.：>300℃。MS: m/z=361.1(M+H+)。
實例3 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺
在70℃下攪拌1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4.5 g，12.4 mmol)、氮雜環丁烷(2.53 ml，37.3 mmol)、N-二異丙基乙胺(6.51 ml，37.3 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，18.3 ml，31 mmol)於四氫呋喃(220 ml)中之混合物2小時。將混濁溶液濃縮至約100 ml，冷卻，傾倒於冷卻的飽和碳酸氫鈉水溶液(1000 ml)上，且攪拌懸浮液20分鐘。藉由過濾收集固體，用少量水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺(5 g，100%)。mp.: 243-5℃。MS: m/z=402.3(M+H+)。
實例4 N4-(2-甲氧基乙基)-N4,1-二甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺
在70℃下攪拌含有1當量氯化鋰之1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(80 mg，0.198 mmol)、2-甲氧基-N-甲基乙胺(65 μl，0.59 mmol)、二異丙基乙胺(104 μl，0.59 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中,291 μl，0.494 mmol)於四氫呋喃(4 ml)中之懸浮液18小時，在2小時後得到淡黃色溶液。用乙酸乙酯稀釋經冷卻溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑至乾燥，得到呈灰白色固體狀之2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]3-[(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺](75 mg，87.5%)。mp.: 172-5℃。MS: m/z=434.3(M+H+)。
實例5 N4-乙基-N4,1-二甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺
在70℃下攪拌1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(600 mg，1.66 mmol)、N-乙基甲胺(427 μl，4.97 mmol)、N-二異丙基乙胺(868 μl，4.97 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，2.44 ml，4.14 mmol)於四氫呋喃(30 ml)中之混合物2小時。用乙酸乙酯稀釋經冷卻溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂乾燥且蒸發至乾。使殘餘物(680 mg白色固體)自乙酸乙酯連續兩次結晶，得到呈白色固體狀之N4-乙基-N4,1-二甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺(365 mg，54.6%)。mp.: 193-4℃。MS: m/z=404.3(M+H+)。
實例6 N4,N4-雙(2-甲氧基乙基)-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺
在70℃下攪拌含有1當量氯化鋰之1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(80 mg，0.198 mmol)、雙(2-甲氧基乙基)胺(87 μl，0.59 mmol)、二異丙基乙胺(104 μl，0.59 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，291 μl，0.494 mmol)於四氫呋喃(4 ml)中之懸浮液2.5小時，在20分鐘後得到淡黃色溶液。用乙酸乙酯稀釋經冷卻溶液，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌一次，用1 N鹽酸水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑至乾燥，得到呈無色蠟狀固體狀之N4,N4-雙(2-甲氧基乙基)-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺(80 mg，84.8%)。MS: m/z=478.2(M+H+)。
實例7 N4-乙基-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺
在70℃下攪拌含1當量氯化鋰之1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(54 mg，0.133 mmol)、鹽酸乙胺(44 mg，0.534 mmol)、二異丙基-乙胺(93 μl，0.534 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，197 μl，0.334 mmol)於四氫呋喃(3 ml)中之懸浮液1.5小時。當在此時之後未發生溶解時，添加鹽酸乙胺(87 mg，1.07 mmol)、二異丙基乙胺(186 μl，1.07 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，99 μl，0.167 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯稀釋白色懸浮液，用水洗滌一次，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑至乾燥，得到呈白色固體狀之N4-乙基-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺(30 mg，57.7%)。mp.: 253-5℃。MS: m/z=390.2(M+H+)。
實例8 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
a)　1-乙氧羰基-3-(4-溴-吡啶-2-基)-硫脲
在25℃下，向4-溴吡啶-2-胺(10.4 g，60.1 mmol)於二噁烷(242 ml)中之溶液中添加異硫氰酸乙氧羰基酯(7.88 g，6.8 ml，60.1 mmol)。在25℃下攪拌所得混合物4小時。蒸發溶劑，用乙酸乙酯稀釋黃色固體殘餘物且用水及鹽水洗滌。分離有機層，經硫酸鎂乾燥且真空移除溶劑，得到呈黃色固體狀之1-乙氧羰基-3-(4-溴-吡啶-2-基)-硫脲(17.37 g，95%)。mp.: 107-110℃。MS: m/z=304.0,305.9(M+H+)。
b)　7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
在25℃下攪拌羥胺鹽酸鹽(20.7 g，298 mmol)及N-乙基異丙胺(23.1 g，31.2 ml，179 mmol)於乙醇(380 ml)中之混合物幾分鐘。接著將混合物添加至1-乙氧羰基-3-(4-溴-吡啶-2-基)-硫脲(18.13 g，59.6 mmol)中且使所得混合物回流1天。蒸發溶劑至乾燥且用水(100 ml)濕磨殘餘物10分鐘。藉由過濾收集固體，用水洗滌且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(10 g，78.8%)。mp.: 190-2℃。MS: m/z=212.9,215.0(M+H+)。
c) 2,7-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
加熱亞硝酸第三丁酯(4.84 g，5.58 ml，46.9 mmol)及溴化銅(II)(10.5 g，46.9 mmol)於乙腈(350 ml)中之懸浮液至75℃，接著小份添加7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(10 g，46.9 mmol)。在75℃下攪拌所得混合物4小時。再添加幾份溴化銅(II)(5.24 g，23.5 mmol)及亞硝酸第三丁酯(2.42 g，2.79 ml，23.5 mmol)且繼續回流1.5小時。蒸發乙腈且用乙酸乙酯稀釋殘餘物(綠色漿液)。藉由過濾收集沈澱固體，用乙酸乙酯及二氯甲烷洗滌且乾燥，得到呈淺綠色固體狀之2,7-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(13.25 g，102%)。MS: m/z=275.8,277.8,279.8(M+H+)。
d) 4-(7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)嗎啉
在氬氣氛圍下回流2,7-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1 g，3.61 mmol)及嗎啉(10.0 g，10 ml，115 mmol)之混合物4小時，使原先綠色的混合物變為黃色。將反應混合物濃縮至乾燥，施加於二氧化矽上且藉由於20 g二氧化矽管柱上使用庚烷/乙酸乙酯10-100%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈白色固體狀之4-(7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)嗎啉(367 mg，35.9%)。mp.: 178-9℃。MS: m/z=285.0，283.0(M+H+)。
e) 2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯
向4-(7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)嗎啉(321 mg，1.13 mmol)於二噁烷(8 ml)中之經氬氣淨化的溶液中添加胺基甲酸第三丁酯(159 mg，1.36 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(20.8 mg，22.7 μmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(26.2 mg，45.4 μmol)及碳酸銫(517 mg，1.59 mmol)。密封反應容器且加熱至110℃維持20小時。將粗物質施加於二氧化矽上且藉由於20 g二氧化矽管柱上使用庚烷/乙酸乙酯10-70%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈淡黃色固體狀之2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯(365 mg，101%)。mp.: 92-3℃。MS: m/z=320.1(M+H+)。
f) 2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺鹽酸鹽
在25℃下攪拌2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯(356 mg，1.11 mmol)及鹽酸(6 N於乙醚中，10 ml，60.0 mmol)之混合物2小時。真空移除溶劑，得到呈淡黃色固體狀之2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺鹽酸鹽(308 mg，108%)。mp.:>250℃。MS: m/z=220.3(M+H+)。
g) 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃下向5-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1.5 g，7.57 mmol)、N-乙基異丙胺(3.97 ml，22.7 mmol)及氮雜環丁烷(1.02 ml，15.1 mmol)於乙酸乙酯(30 ml)中之經冷卻溶液中添加丙烷膦酸環酐(50%於乙酸乙酯中，11.4 ml，18.9 mol)。移除冰浴且在室溫下攪拌淡黃色溶液3小時。用飽和碳酸鈉水溶液將淡黃色溶液調節至pH 9，分離水層且用乙酸乙酯萃取兩次。用水及鹽水洗滌所合併之有機層，用硫酸鎂乾燥且真空移除溶劑，得到呈淺棕色黏性油狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.09 g，60.7%)。MS: m/z=238.2(M+H+)。
h) 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
向2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺鹽酸鹽(80 mg，0.313 mmol)及N-乙基二異丙胺(120 μl，0.688 mmol)於二噁烷(3 ml)中之經氮氣淨化的懸浮液中添加三甲基鋁(2 M甲苯溶液，0.47 ml，0.94 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液1/2小時。接著添加含4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(75 mg，0.313 mmol)之二噁烷(0.7 ml)且在密封容器中加熱回流混合物且攪拌19小時。藉由在12 g RediSep二氧化矽濾筒上層析(溶離劑為二氯甲烷+4%甲醇)純化反應混合物，得到呈灰白色固體狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(106 mg，82.5%)。mp.: 232-4℃。MS: m/z=411.3(M+H+)。
實例9 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(8-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
a) 3-甲基異菸酸甲酯
使3-甲基異菸酸(7 g，51.0 mmol)及鹽酸(1 M於甲醇中，200 ml，200 mmol)之混合物回流18小時。蒸發甲醇，用乙酸乙酯稀釋殘餘物且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。用硫酸鎂乾燥有機層且蒸發溶劑至乾燥，得到呈橙色油狀之3-甲基異菸酸甲酯(5.45 g，70.6%)。MS: m/z=152.1(M+)。
b) 1-胺基-4-(甲氧羰基)-3-甲基吡錠2,4,6-三甲基苯磺酸鹽
向O-(均三甲苯磺醯基)羥胺(1.75 g，8.14 mmol)於二氯甲烷(10 ml)中之經冰冷卻的懸浮液(白色)中逐滴添加3-甲基異菸酸甲酯(1.23 g，8.14 mmol)於二氯甲烷(3 ml)中之溶液。在完成添加後，在25℃下攪拌所得淡黃色溶液3小時。冷卻溶液至0℃且用乙醚稀釋直至沈澱白色固體。攪拌懸浮液1小時且藉由過濾收集固體，用乙醚洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之1-胺基-4-(甲氧羰基)-3-甲基吡錠2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(2.41 g，80.8%)。MS: m/z=167.2(M+)。
c) 8-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯6-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯
向1-胺基-4-(甲氧羰基)-3-甲基吡錠2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(2.409 g，6.57 mmol)於乙醇(40 ml)中之懸浮液中添加苯甲腈(675 μl，6.57 mmol)、乙酸銅(II)單水合物(1.31 g，6.57 mmol)且最後添加氫氧化鉀(2 M於乙醇中，3.62 ml，7.23 mmol)。加熱所得混合物至90℃且在空氣氛圍下攪拌18小時，同時使空氣略微鼓泡通過反應混合物。將暗綠色混合物傾倒於飽和碳酸氫鈉水溶液(100 ml)上且攪拌5分鐘，接著用乙酸乙酯萃取兩次(由於乳液需要經dicalite過濾)。用水及鹽水洗滌所合併之有機層兩次，用硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。將粗物質裝載於二氧化矽上且藉由於70 g二氧化矽管柱上使用庚烷/乙酸乙酯10-30%作為溶離劑之急驟層析分離，得到呈白色固體狀之8-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯(634 mg，36%)(MS: m/z=268.1(M+H)+)及呈白色固體狀之6-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯(112 mg，6.37%)。MS: m/z=268.1(M+H+)。
d) 8-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸
在25℃下攪拌8-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯(634 mg，2.37 mmol)及氫氧化鋰單水合物(398 mg，9.49 mmol)於四氫呋喃(15 ml)及水(5 ml)中之混合物3天。用水稀釋混合物，用鹽酸37%酸化至pH值=0且用乙酸乙酯萃取；用水及鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之8-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸(710 mg，118%)。mp.: >250℃。MS: m/z=254.1(M+H+)。
e) 8-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺
在25℃下向8-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸(710 mg，2.81 mmol)及三乙胺(1.17 ml，8.42 mmol)於第三丁醇(20 ml)中之懸浮液中添加二苯基磷醯疊氮化物(909 μl，4.21 mmol)。添加後，使白色懸浮液回流24小時。將粗物質裝載於二氧化矽上且藉由於20 g二氧化矽管柱上使用庚烷/乙酸乙酯10-100%且隨後乙酸乙酯/甲醇10%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈白色固體狀之8-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺(160 mg，25.4%)。mp.: 213-5℃。MS: m/z=225.2(M+H+)。
f)4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(8-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
向8-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺(60 mg，268 μmol)於二噁烷(5 ml)中之經氬氣淨化的溶液中添加三甲基鋁(2 M甲苯溶液，401 μl，803 μmol)。在25℃下攪拌所得混合物1小時，接著添加4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(63.5 mg，268 μmol)，加熱混合物至100℃且攪拌72小時。將粗物質裝載於二氧化矽上且藉由於20 g二氧化矽管柱上使用庚烷/乙酸乙酯50-100%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈白色固體狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(8-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(77 mg，69.3%)。mp.: 243-5℃。MS: m/z=416.2(M+H+)。
實例10 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(6-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
a) 6-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸
在25℃下攪拌6-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯(182 mg，681 μmol)及氫氧化鋰單水合物(114 mg，2.72 mmol)於四氫呋喃(10 ml)及水(2 ml)中之混合物4小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，用鹽酸37%酸化至pH值=0且用水及鹽水洗滌。用硫酸鎂乾燥有機層且蒸發溶劑至乾燥，得到呈淡黃色固體狀之6-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸(223 mg，129%)。mp.: 228-233℃。MS: m/z=254.2(M+H+)。
b) 6-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺
在25℃下向6-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸(172 mg，679 μmol)及三乙胺(206 mg，284 μl，2.04 mmol)於第三丁醇(10 ml)中之懸浮液中添加二苯基磷醯疊氮化物(220 μl，1.02 mmol)。加熱回流所得混合物且攪拌18小時。將粗物質裝載於二氧化矽上且藉由於20 g二氧化矽管柱上使用庚烷/乙酸乙酯10-100%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈灰白色固體狀之6-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺(43 mg，28%)。mp.:>250℃。MS: m/z=225.3(M+H+)。可藉由於四氫呋喃/6 N含鹽酸之乙醚(1:6)中攪拌2小時且最後蒸發至乾燥來製備鹽酸鹽。淺棕色固體(定量)。MS: m/z=225.3(M+H+)。
c) 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(6-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
向6-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺鹽酸鹽(147 mg，564 μmol)及三乙胺(78.6 μl，564 μmol)於二噁烷(8 ml)中之經氬氣淨化的溶液中添加三甲基鋁(2 M甲苯溶液，705 μl，1.41 mmol)。在25℃下攪拌所得混合物1小時，接著添加4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(134 mg，564 μmol)；加熱混合物至100℃且攪拌18小時。當偵測不到轉化時，添加N-乙基二異丙胺(246 μl，1.41 mmol)及另一份三甲基鋁(2 M甲苯溶液，705 μl，1.41 mmol)，在25℃下攪拌混合物1小時且隨後再在100℃下攪拌20小時。將粗物質裝載於二氧化矽上且藉由於20 g二氧化矽管柱上使用庚烷/乙酸乙酯10-100%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈淡黃色固體狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(6-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(57 mg，24.3%)。mp.: 226-8℃。MS: m/z=416.2(M+H+)。
實例11 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-[(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]
在70℃下攪拌1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，276 μmol)、二甲胺鹽酸鹽(158 mg，1.93 mmol)、二異丙基乙胺(434 μl，2.48 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，407 μl，690 μmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物3小時。用乙酸乙酯稀釋懸浮液且用飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌。分離有機層，用硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑，得到呈極不可溶的白色固體狀之2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-[(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺](34 mg，31.6%)。mp.:>250℃。MS: m/z=390.2(M+H+)。
實例12 1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
在70℃下攪拌1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，276 μmol)、嗎啉(240 μl，2.76 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，407 μl，690 μmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物3小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，用硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。用乙醚及乙酸乙酯濕磨殘餘物(76 mg白色泡沫)，得到呈白色固體狀之1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(53 mg，44.5%)。mp.: 203-207℃。MS: m/z=432.4(M+H+)。
實例13 1-甲基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
在70℃下攪拌1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，276 μmol)、吡咯啶(228 μl，2.76 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，407 μl，690 μmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物3小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，用硫酸鎂乾燥且蒸發溶劑。用乙醚濕磨殘餘物(65 mg白色固體)，得到呈白色固體狀之2-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺(24 mg，20.9%)。mp.: 210-215℃。MS: m/z=416.2(M+H+)。
實例14 (S)-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺
回流1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，276 μmol)、(S)-四氫呋喃-3-基胺鹽酸鹽(68.2 mg，552 μmol)、二異丙基乙胺(193 μl，1.1 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，407 μl，690 μmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑且向殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液。攪拌混合物20分鐘同時沈澱析出白色固體。藉由過濾收集固體，用乙醚洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之(S)-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺(118 mg，99.1%)。mp.:>250℃。MS: m/z=432.4(M+H+)。
實例15 (R)-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺
回流1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，276 μmol)、(R)-四氫呋喃-3-基胺4-甲基苯磺酸鹽(143 mg，552 μmol)、二異丙基乙胺(193 μl，1.1 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，407 μl，690 μmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑且向殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液。攪拌混合物20分鐘同時沈澱析出白色固體。藉由過濾收集固體，用乙醚洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之(R)-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4，5-二甲醯胺(114 mg，95.7%)。mp.:>250℃。MS: m/z=432.3(M+H+)。
實例16 N4-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺
回流1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，276 μmol)、3-甲氧基丙-1-胺(169 μl，1.66 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，407 μl，690 μmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑且向殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液。攪拌混合物20分鐘同時沈澱析出白色固體。藉由過濾收集固體，用乙醚洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之N4-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺(113 mg，94.3%)。mp.: 191-3℃。MS: m/z=434.4(M+H+)。
實例17 1-甲基-N4-(氧雜環丁-3-基)-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺
在氮氣氛圍下，於回流下攪拌1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，276 μmol)、氧雜環丁-3-胺鹽酸鹽(60.5 mg，552 μmol)、二異丙基乙胺(241 μl，1.38 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，407 μl，690 μmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物20小時。蒸發溶劑且向殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液。攪拌混合物20分鐘同時沈澱析出白色固體。藉由過濾收集固體，用乙醚洗滌且乾燥。用乙酸乙酯濕磨殘餘物(94 mg白色固體)，過濾且蒸發濾液，得到呈白色固體狀之1-甲基-N4-(氧雜環丁-3-基)-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺(44 mg，38.2%)。mp.:>250℃。MS: m/z=418.3(M+H+)。
實例18 N4,N4-二乙基-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺
在氮氣氛圍下，在70℃下攪拌1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，276 μmol)、二乙胺(142 μl，1.38 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，407 μl，690 μmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物20小時。蒸發溶劑且向殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液。攪拌混合物20分鐘同時沈澱析出白色固體。藉由過濾收集固體，用乙醚洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之N4,N4-二乙基-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺(93 mg，80.7%)。mp.:177-9℃。MS: m/z=418.3(M+H+)。
實例19 N4-異丙基-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺
在氮氣氛圍下，在70℃下攪拌1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，276 μmol)、異丙胺(119 μl，1.38 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，407 μl，318.8 mmol)於四氫呋喃(7.00 ml)中之混合物20小時。蒸發溶劑且向殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液。攪拌混合物20分鐘同時沈澱析出白色固體。藉由過濾收集固體，用乙醚洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之N4-異丙基-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺(93 mg，83.8%)。mp.:>250℃。MS: m/z=404.4(M+H+)。
實例20 N4,1-二甲基-N4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺
在氮氣氛圍下，在70℃下攪拌1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，276 μmol)、N-甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)甲胺(50 mg，367 μmol)、二異丙基乙胺(145 μl，828 μmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，407 μl，690 μmol)於四氫呋喃(7.00 ml)中之混合物20小時。蒸發溶劑且向殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液。攪拌混合物20分鐘同時沈澱析出白色固體。藉由過濾收集固體，用乙醚洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之N4,1-二甲基-N4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺(124 mg，93.5%)。mp.: 110-150℃。MS: m/z=481.4(M+H+)。
實例21 N4-(2-氟乙基)-N4,1-二甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺
a) N-(2-氟乙基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
使1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1.0 g，7.93 mmol)與DMF(10.0 ml)組合，得到無色溶液。添加Et3N(3.3 ml，23.8 mmol)及四氟硼酸2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異(TBTU，2.8 g，8.72 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加2-氟乙基-甲胺鹽酸鹽(991 mg，8.72 mmol)且繼續攪拌隔夜。在HV下移除DMF且藉由用50 g SiO2-NH2濾筒(CH2Cl2/MeOH 95:5)層析純化粗產物(5.93 g棕色油)。在室溫下，在HV下乾燥所得產物48小時。黃色油狀物(1.40 g，92%)；MS: m/z=186.1[M+H]+。
b) 4-((2-氟乙基)(甲基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
在50 mL三頸燒瓶中，使N-(2-氟乙基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(500 mg，2.7 mmol)與THF(10.0 ml)組合，得到無色溶液。添加1,1,4,7,7-五甲基二伸乙基三胺(621 μl，2.97 mmol)，且在冷卻至-100℃後，逐滴添加tBuLi(1.6 M於戊烷中，2.53 ml，4.05 mmol)。在攪拌30分鐘後，小心添加過量乾冰。在5分鐘後，移除冷卻浴且使混合物升溫至室溫。添加H2O且藉由用CH2Cl2萃取移除未反應之起始物質。接著使用1 N HCl溶液使水層酸化，且使用CH2Cl2萃取酸。在經Na2SO4乾燥後，過濾且真空濃縮，HV乾燥黏性油狀物以產生307 mg(50%)呈淺棕色黏性油狀之產物。MS: m/z=230.2[M+H]+。
c) N4-(2-氟乙基)-N4,1-二甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺
在75℃下攪拌4-((2-氟乙基)(甲基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(100 mg，436 μmol)、2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺鹽酸鹽(100 mg，391 μmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，576 μl，978 μmol)及N-乙基異丙胺(273 μl，1.56 mmol)於THF(7 ml)中之混合物隔夜。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於水(10 ml，pH 3)中。用飽和碳酸氫鈉水溶液將黃色溶液調節至pH 8且攪拌20分鐘。藉由過濾收集固體，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之N4-(2-氟乙基)-N4,1-二甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺(88 mg，52.3%)。MS: m/z=431.2[M+H]+。
實例22 4-(1,1-二側氧基-硫代嗎啉-4-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺
在氮氣氛圍下，在70℃下攪拌1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，276 μmol)、硫代嗎啉-1,1-二氧化物(44.8 mg，331 μmol)、二異丙基乙胺(145 μl，828 μmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，407 μl，690 μmol)於四氫呋喃(7.00ml)中之混合物4小時且隨後在25℃下攪拌60小時。蒸發溶劑且向殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液。攪拌混合物20分鐘同時沈澱析出白色固體。藉由過濾收集固體，用乙醚洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之4-(1,1-二側氧基-硫代嗎啉-4-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺(112 mg，84.7%)。mp.:>250℃。MS: m/z=480.2(M+H+)。
實例23 N4,1-二甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺
在氮氣氛圍下，在70℃下攪拌1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，276 μmol)、甲胺鹽酸鹽(186 mg，2.76 mmol)、二異丙基乙胺(627 μl，3.59 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，407 μl，690 μmol)於四氫呋喃(7.00 ml)中之混合物4小時且隨後在25℃下攪拌過週末。蒸發溶劑且向殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液。攪拌混合物20分鐘同時沈澱析出白色固體。藉由過濾收集固體，用乙醚洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之N4,1-二甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺(69 mg，66.6%)。mp.:>250℃。MS: m/z=376.2(M+H+)。
實例24 4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
在氮氣氛圍下，在70℃下攪拌密閉容器中1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，276 μmol)、3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(37.5 mg，304 μmol)、二異丙基乙胺(241 μl，1.38 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，407 μl，690 μmol)於四氫呋喃(7.00 ml)中之混合物3小時，且隨後在室溫下攪拌過週末。蒸發溶劑且向殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液。攪拌混合物20分鐘同時沈澱析出白色固體。藉由過濾收集固體，用乙醚洗滌且乾燥，得到呈極不可溶的白色固體狀之4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(75 mg，66.6%)。mp.: 269-270℃。MS: m/z=432.3(M+H+)。
實例25 4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
在氮氣氛圍下，在70℃下攪拌密閉容器中1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，276 μmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(30.8 mg，276 μmol)、二異丙基乙胺(241 μl，1.38 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，407 μl，690 μmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物3小時且隨後在室溫下攪拌過週末。蒸發溶劑且向殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液。攪拌混合物20分鐘同時沈澱析出白色固體。藉由過濾收集固體，用乙醚洗滌且乾燥，得到呈不可溶的白色固體狀之4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(111 mg，93.3%)。mp.: 259-262℃。MS: m/z=420.2(M+H+)。
實例26 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-氟-乙基)-甲基-醯胺]3-[(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]
在20 mL密封容器中，使4-((2-氟乙基)(甲基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(70 mg，305 μmol)、2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺(64 mg，305 μmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，450 μl，763 μmol)及N-乙基異丙胺(213 μl，1.22 mmol)與四氫呋喃(7 ml)組合，得到無色溶液。在75℃下攪拌反應混合物隔夜。LCMS顯示不完全反應，但無副產物。再添加丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，450 μl，763 μmol)且在75℃下攪拌反應混合物持續整個週末。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於水(10 ml，pH 3)中。用飽和碳酸氫鈉水溶液將黃色溶液調節至pH 8且攪拌20分鐘。沈澱白色固體。藉由過濾收集固體(66 mg)且藉由層析(Si-NH2，CH2Cl2/MeOH 95:5)純化，得到呈白色固體狀之2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-氟-乙基)-甲基-醯胺]3-[(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺](50 mg，36.9%)。MS: m/z=422.3(M+H+)。
實例27 1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸異丙酯
將1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(90 mg，248 μmol)及2-丙醇(23 μl，298 μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 ml)中之白色懸浮液冷卻至0℃。在0℃下逐滴添加4-二甲基胺基吡啶(15.2 mg，124 μmol，0.5當量)及PYBROP(127 mg，273 μmol，1.1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2 ml)中之溶液，在5分鐘後逐滴添加三乙胺(105 μl，745 μmol)。使白色懸浮液升溫至室溫，得到無色澄清溶液且攪拌4.5天。將無色溶液傾倒於水上，用1 N鹽酸水溶液中和至pH 7-8且用二氯甲烷(3×70 ml)萃取。用水(3×50 ml)洗滌所合併之水層，用硫酸鎂乾燥且真空移除溶劑。在10 g二氧化矽濾筒上藉由層析(溶離劑庚烷/乙酸乙酯30-60%，25')純化殘餘物(77 mg)，得到呈白色固體狀之1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸異丙酯(10 mg，9.96%)。MS: m/z=405.3(M+H+)。
實例28 1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在25℃下攪拌2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺(945 mg，4.49 mmol)、4-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1.07 g，5.39 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，6.62 ml，11.2 mmol)及二異丙基乙胺(3.93 ml，22.5 mmol)於四氫呋喃(50 ml)中之混合物2.5天。將粗物質裝載於矽膠上且藉由於50 g二氧化矽管柱上使用庚烷/乙酸乙酯20-100%且隨後乙酸乙酯/甲醇10-30%作為溶離劑進行急驟層析而純化。將含有產物之溶離份蒸發至乾且將殘餘物(4.23 g淡黃色固體)溶解於四氫呋喃(20 ml)中；添加碳酸氫鈉溶液(30 ml)且在25℃下攪拌混合物30分鐘。藉由過濾收集固體，用水洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體狀之1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.336 g，76.1%)。mp.: 242-3℃。MS: m/z=391.2(M+H+)。
實例29 1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
a) 1-甲基-5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸
在50℃下攪拌1-甲基-5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.22 g，3.05 mmol)及氫氧化鋰單水合物(641 mg，15.3 mmol)於甲醇(30 ml)及水(5 ml)中之混合物6小時。蒸發溶劑，用水稀釋殘餘物，用2 N鹽酸水溶液酸化至pH值=0。藉由過濾收集沈澱固體，用乙酸乙酯洗滌且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之1-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(851 mg，75%)。MS: m/z=369.9(M-H+)。
b) 1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
回流1-甲基-5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，269 μmol)、嗎啉(141 μl，1.62 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，397 μl，673 μmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑，用乙酸乙酯稀釋殘餘物且用飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌。用硫酸鎂乾燥有機層且真空移除溶劑，得到呈淡黃色固體狀之1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(94 mg，79.3%)。Mp.: 206-8℃。MS: m/z=441.3(M+H+)。
實例30 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
a) 2-溴-5-氟異菸酸甲酯
在攪拌及冷卻下，經15分鐘向2-溴-5-氟異菸酸(3.0 g，13.6 mmol)於苯(20 ml)及甲醇(10 ml)中之經冷卻溶液中逐滴添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2 M於乙醚中，14 ml，28 mmol)。在未經冷卻的情況下，攪拌黃色溶液1.5小時且蒸發至乾。藉由於50 g Silicycle二氧化矽濾筒上使用庚烷/乙酸乙酯10-50%梯度之層析純化殘餘物(3.3 g)，得到呈淡黃色固體狀之2-溴-5-氟異菸酸甲酯(2.82 g，88.4%)。mp.: 43-6℃。MS: m/z=233.9(M+H+)。
b) 2-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟異菸酸甲酯
向2-溴-5-氟異菸酸甲酯(2.8 g，12 mmol)於二噁烷(55 ml)中之經氮氣淨化的懸浮液中依次添加胺基甲酸第三丁酯(1.68 g，14.4 mmol)、參(二亞苄基-丙酮)二鈀(0)(219 mg，239 μmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(277 mg，479 μmol)及碳酸銫(5.46 g，16.8 mmol)。接著在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌混合物5.5小時。在100℃下5分鐘後，棕紅色懸浮液已變綠。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂乾燥且真空移除溶劑。藉由於70 g Silicycle二氧化矽濾筒上使用庚烷/乙酸乙酯10-40%梯度層析殘餘物(3.85 g)分離產物，得到呈淡黃色固體狀之2-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟異菸酸甲酯(1.8 g，55.7%)。MS: m/z=271.2(M+H+)。
c) 2-胺基-5-氟異菸酸甲酯
在25℃下攪拌2-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氟異菸酸甲酯(1.80 g，6.66 mmol)及鹽酸(6 N於乙醚中，40 ml，240 mmol)之混合物20小時。蒸發溶劑且用乙酸乙酯稀釋淺棕色漿液，冷卻至0℃且用飽和碳酸鈉水溶液調節至pH 8。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥且減壓移除溶劑，得到呈棕色蠟狀固體狀之2-胺基-5-氟異菸酸甲酯(932 mg，82.2%)。MS: m/z=171.0(M+H+)。
d) 1,2-二胺基-5-氟-4-(甲氧羰基)吡錠2,4,6-三甲基苯磺酸鹽
向O-(均三甲苯磺醯基)羥胺(1.18 g，5.48 mmol)於二氯甲烷(8.44 ml)中之經冰冷卻的白色懸浮液中逐滴添加2-胺基-5-氟異菸酸甲酯(932 mg，5.48 mmol)於二氯甲烷(2.53 ml)中之溶液。在室溫下攪拌所得淺棕色懸浮液2小時。冷卻懸浮液至-5-0℃，用乙醚(15 ml)稀釋且攪拌30分鐘。藉由過濾收集固體，用乙醚洗滌且乾燥，得到呈淺棕色固體狀之1,2-二胺基-5-氟-4-(甲氧羰基)吡錠2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(1.72 g，81.4%)。MS: m/z=186.0(M+)。
e) 6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯
在100℃下攪拌1,2-二胺基-5-氟-4-(甲氧羰基)吡錠2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(1.719 g，4.46mmol)及苯甲醯氯(1.03 ml，8.92 mmol)於吡啶(12 ml)中之混合物20小時。蒸發溶劑且使殘餘物與飽和氯化銨水溶液一起攪拌2.5小時，同時用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH 6-7。藉由過濾收集固體，用水洗滌且乾燥，得到呈淺棕色固體狀之6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯(603 mg，49.8%)。Mp.: 162-8℃。MS: m/z=272.2(M+H+)。
f) 6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸
在25℃下攪拌6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯(600 mg，2.21 mmol)及氫氧化鋰單水合物(186 mg，4.42 mmol)於四氫呋喃(10 ml)及水(2.0 ml)中之混合物3小時。蒸發溶劑，用水(約10 ml)稀釋殘餘物且用2 N鹽酸水溶液(2.2 ml)酸化，藉由過濾收集沈澱紅色固體，用水洗滌且乾燥，得到呈粉紅色固體狀之6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸(497 mg，87.4%)。Mp.:>250℃。MS: m/z=329.2(M-H+)。
g) 6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯
在25℃下，向6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸(495 mg，1.92 mmol)及三乙胺(805 μl，5.77 mmol)於第三丁醇(28.9 ml)中之懸浮液中添加二苯基磷醯疊氮化物(623 μl，2.89 mmol)。加熱所得混合物至回流且攪拌18小時。將粗物質裝載於矽膠上且藉由於20 g二氧化矽管柱上使用庚烷/乙酸乙酯30-100%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈淡黃色固體狀之6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯(252 mg，39.9%)。Mp.: 180-8℃。MS: m/z=329.2(M+H+)。
h) 6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺
在25℃下攪拌6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯(252 mg，767 μmol)及鹽酸(5 N於乙醚中，6 ml，30.0 mmol)之混合物18小時。用飽和碳酸鈉水溶液將混合物調節至pH值=約8且用乙酸乙酯萃取兩次，分離有機層，用硫酸鎂乾燥且減壓蒸發溶劑，得到呈淡黃色固體狀之6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺(175 mg，100%)。Mp.:>250℃。MS: m/z=229.2(M+H+)。
i) 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
回流6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺(50 mg，219 μmol)、4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(45.8 mg，219 μmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，323 μl，548 μmol)及二異丙基乙胺(115 μl，657 μmol)於四氫呋喃(5 ml)中之混合物18小時。將粗物質裝載於二氧化矽上且藉由於20 g二氧化矽管柱上使用庚烷/乙酸乙酯20-100%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈白色固體狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺(40 mg，43.5%)。Mp.:>250℃。MS: m/z=420.3(M+H+)。
實例31 N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
在70℃下攪拌5-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(138 mg，363 μmol)、吡咯啶(240 μl，2.9 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，534 μl，907 μmol)及二異丙基乙胺(190 μl，1.09 mmol)於四氫呋喃(10 ml)中之混合物2.5天。蒸發溶劑；用飽和碳酸氫鈉水溶液濕磨殘餘物且過濾出沈澱固體並真空乾燥。將物質施加於二氧化矽上且藉由於20 g二氧化矽管柱上使用庚烷/EtOAc 10-100%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈白色固體狀之N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(83 mg，52.8%)。Mp. 250-251℃。MS: m/z=434.4(M+H+)。
實例32 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺
在氮氣氛圍下，在70℃下攪拌5-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(138 mg，363 μmol)、嗎啉(253 μl，2.9 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，534 μl，907 μmol)及二異丙基乙胺(190 μl，1.09 mmol)於四氫呋喃(10 ml)中之混合物2.5天(週末)。蒸發溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液濕磨殘餘物且過濾出沈澱固體並真空乾燥。將粗物質施加於二氧化矽上且藉由於20 g二氧化矽管柱上使用庚烷/乙酸乙酯10-100%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈白色固體狀之2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺(67 mg，41.1%)。Mp.: 224-225℃。MS: m/z=450.0(M+H+)。
實例33 7-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
a) 7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯
加熱1,2-二胺基-4-溴吡錠2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(4.18 g，10.8 mmol)及2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(2.4 ml，21.5 mmol)於吡啶(25 ml)中之混合物至100℃維持18小時。蒸發溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液濕磨橙色殘餘物2小時。藉由過濾收集固體，用水洗滌若干次且乾燥，得到呈淡粉色固體狀之7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.759 g，60.5%)。mp.: 158-160℃。MS: m/z=270.2(M+H+)。
b) 7-(第三丁氧基羰基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯
向7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.76 g，6.52 mmol)於二噁烷(45 ml)中之經氬氣淨化的溶液中添加胺基甲酸第三丁酯(916 mg，7.82 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(119 mg，130 μmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(151 mg，261 μmol)及碳酸銫(2.97 g，9.12 mmol)。加熱所得混合物至110℃且攪拌20小時。將反應混合物裝載於二氧化矽上且藉由於50 g二氧化矽管柱上使用庚烷/乙酸乙酯30-100%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈淡黃色固體狀之7-(第三丁氧基羰基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.07 g，54%)。mp.: 220-2℃。MS: m/z=307.3(M+H+)。
c)7-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯
在25℃下攪拌7-(第三丁氧基羰基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.07 g，3.49 mmol)於二氯甲烷(5 ml)及三氟乙酸(5.38 ml，69.9 mmol)中之溶液3小時。使用飽和碳酸鈉水溶液使混合物變成鹼性且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥且真空移除溶劑，得到呈淡黃色固體狀之7-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(543 mg，75.4%)。mp.: 150-171℃。MS: m/z=207.0(M+H+)。
d) 7-{[4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基]-胺基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯
回流7-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(540 mg，2.62 mmol)、4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(548 mg，2.62 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，3.86 ml，6.55 mmol)及二異丙基乙胺(1.37 ml，7.86 mmol)於四氫呋喃(10 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液濕磨殘餘物。藉由過濾收集沈澱固體，用水洗滌若干次且乾燥，得到呈淺棕色固體狀之7-{[4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基]-胺基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(665 mg，63.9%)。mp.: 252-5℃。MS: m/z=398.2(M+H+)。
e) 7-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
在室溫下攪拌7-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(140 mg，0.379 mmol)、3,3,3-三氟丙-1-胺(214 mg，1.9 mmol)、N-乙基二異丙胺(265 μl，1.52 mmol)及1-丙烷膦酸環酐(50%於乙酸乙酯中，569 μl，0.948 mmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物10小時。將反應混合物傾倒於飽和碳酸氫鈉水溶液(60 ml)上且用乙酸乙酯(2×50 ml)萃取。用水洗滌所合併之有機層一次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂乾燥且真空移除溶劑。藉由於12 g二氧化矽濾筒上層析(溶離劑為二氯甲烷+2%甲醇)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之7-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(31 mg，17.6%)。MS: m/z=465.3(M+H+)。
實例34 N-(2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
a) 7-溴-2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在100℃下攪拌1,2-二胺基-4-溴吡錠2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(2 g，5.15 mmol)及異丁醯氯(809 μl，7.73 mmol)於吡啶(12 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液濕磨橙色殘餘物2小時。藉由過濾收集固體，用水洗滌若干次且乾燥，得到呈淺棕色固體狀之7-溴-2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(378 mg，30.6%)。MS: m/z=240;242(M+H+)。
b) 2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯
向7-溴-2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(378 mg，1.57 mmol)於二噁烷(10 ml)中之經氬氣淨化的溶液中添加胺基甲酸第三丁酯(221 mg，1.89 mmol)、碳酸銫(718mg，2.2 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(28.8 mg，31.5 μmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(36.4 mg，63.0 μmol)。在氬氣氛圍下回流所得混合物2.5天(週末)。將粗物質裝載於矽膠上且藉由於20 g二氧化矽管柱上使用庚烷/乙酸乙酯20-70%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈淡黃色固體狀之2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯(405 mg，93.1%)。Mp.: 215-8℃。MS: m/z=277.1(M+H+)。
c) 2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺
向2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯(400 mg，1.45 mmol)於四氫呋喃(10 ml)中之溶液中添加鹽酸(5 N於乙醚中，20 ml，100 mmol)。在25℃下攪拌所得懸浮液18小時。蒸發溶劑且用乙酸乙酯稀釋殘餘物，用氫氧化鈉2 N鹼化且用水及鹽水洗滌。用硫酸鎂乾燥有機層且減壓蒸發溶劑。藉由於20 g矽膠管柱上使用庚烷/乙酸乙酯50-100%作為溶離劑進行層析而純化殘餘物(416 mg)，得到呈白色固體狀之2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺(159 mg，62.3%)。Mp.: 174-6℃。MS: m/z=177.2(M+H+)。
d) 5-(2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
回流2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺(159 mg，902 μmol)、4-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(215 mg，1.08 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，1.33 ml，2.26 mmol)及二異丙基乙胺(473 μl，2.71 mmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌殘餘物1小時。藉由過濾收集沈澱固體，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之5-(2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(332 mg，103%)。Mp.: 175-7℃。MS: m/z=357.2(M+H+)。
e) 5-(2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
在25℃下攪拌5-(2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(330 mg，926 μmol)及氫氧化鋰單水合物(155 mg，3.7 mmol)於甲醇(6 ml)及水(2 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑，將白色殘餘物溶解於水中且用37%鹽酸水溶液酸化。藉由過濾收集沈澱白色固體，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之5-(2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(285 mg，93.7%)。Mp.:>250℃。MS: m/z=327.3(M-H+)。
f) N-(2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
在25℃下攪拌5-(2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(70 mg，213 μmol)、吡咯啶(70.5 μl，853 μmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，314 μl，533 μmol)及二異丙基乙胺(112 μl，640 μmol)於四氫呋喃(4 ml)中之混合物3.5天。蒸發溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌殘餘物1小時。藉由過濾收集沈澱固體，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(76 mg，93.5%)。Mp.: 141-3℃。MS: m/z=380.3(M-H+)。
實例35 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
a) 1-乙氧羰基-3-(4-溴-吡啶-2-基)-硫脲
向4-溴吡啶-2-胺(2.895 g，16.7 mmol)於二噁烷(70 ml)中之溶液中添加異硫氰酸乙氧羰基酯(1.89 ml，16.7 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物18小時。蒸發溶劑，用乙酸乙酯稀釋黃色固體殘餘物且用水及鹽水洗滌；用硫酸鎂乾燥有機層且減壓移除溶劑，得到呈黃色固體狀之1-乙氧羰基-3-(4-溴-吡啶-2-基)-硫脲(4.81 g，94.5%)。Mp.: 107-110℃。MS: m/z=301.8,303.9(M+H+)。
b) 7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
在室溫下攪拌羥胺鹽酸鹽(20.0 g，288 mmol)及N-乙基二異丙胺(30.1 ml，173 mmol)於乙醇(367 ml)中之混合物幾分鐘且將混合物添加至1-乙氧羰基-3-(4-溴-吡啶-2-基)-硫脲(17.5 g，57.5 mmol)中。回流所得混合物1天。蒸發溶劑且添加100 ml水至殘餘物中。攪拌懸浮液10分鐘，藉由過濾收集固體，用水洗滌且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(10.71 g，87.4%)。Mp.: 190-2℃。MS: m/z=213.0,215.0(M+H+)。
c)2,7-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在25℃下攪拌7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(3.17 g，14.9 mmol)、溴化苄基三乙銨(12.2 g，44.6 mmol)及亞硝酸鈉(10.3 g，149 mmol)於三溴甲烷(78.1 ml，893 mmol)中之懸浮液30分鐘，接著添加二氯乙酸(2.46 ml，29.8 mmol)且在室溫下攪拌所得溶液(包埋於鋁箔中以使混合物避光)18小時。在添加200 ml水且攪拌30分鐘後，用二氯甲烷萃取混合物3次，合併有機層，用水洗滌，用硫酸鎂乾燥且減壓蒸發溶劑。
藉由於50 g二氧化矽管柱上使用二氯甲烷/甲醇5%作為溶離劑進行層析而純化殘餘物(3.15 g棕色固體)，得到呈白色固體狀之2,7-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(2.17 g，52.6%)。Mp.: 183-4℃。MS: m/z=275.8,277.9(M+H+)。
d) 7-溴-N,N-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
分4份加熱2,7-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(2.16 g，7.8 mmol)於二甲胺(30%於EtOH中，60 ml，355 mmol)中之混合物至100℃維持3小時，各高壓容器中約540 mg/15 ml二甲胺。合併批料且蒸發溶劑。將淺棕色粗物質(4.77 g)裝載於矽膠上且藉由於70 g二氧化矽管柱上使用庚烷/乙酸乙酯10-40%作為溶離劑進行層析而純化，得到呈淡黃色固體狀之7-溴-N,N-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.36 g，72.3%)。Mp.: 133-4℃。MS: m/z=243.2(M+H+)。
e) 2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯
向7-溴-N,N-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(300 mg，1.24 mmol)於二噁烷(11 ml)中之經氬氣淨化的溶液中添加胺基甲酸第三丁酯(175 mg，1.49 mmol)、碳酸銫(568 mg，1.74 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(22.8 mg，24.9 μmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(28.8 mg，49.8 μmol)。在氬氣氛圍下，在100℃下攪拌所得混合物18小時。將粗物質裝載於矽膠上且藉由於20 g二氧化矽管柱上使用庚烷/乙酸乙酯10-70%作為溶離劑進行層析而純化，得到呈黃色泡沫狀之2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯(310 mg，89.8%)。MS: m/z=278.3(M+H+)。
f) N2,N2-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,7-二胺
在室溫下攪拌2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯(1.8 g，6.49 mmol)於二氯甲烷(15 ml)及鹽酸(5 N於乙醚中，50 ml，250 mmol)中之混合物18小時。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於水(100 ml)中，用32%氫氧化鈉水溶液鹼化且用乙酸乙酯萃取兩次。用水洗滌所合併之有機層，用硫酸鎂乾燥且減壓蒸發溶劑，得到呈黃色固體狀之N2,N2-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,7-二胺(727 mg，63.2%)。Mp.: 236-8℃。MS: m/z=178.1(M+H+)。
g) 5-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在氮氣氛圍下，回流N2,N2-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,7-二胺(700 mg，3.95 mmol)、4-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(812 mg，4.1 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，5.82 ml，9.88 mmol)及二異丙基乙胺(2.07 ml，11.9 mmol)於四氫呋喃(40 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液濕磨殘餘物。藉由過濾收集固體，用水洗滌且乾燥，得到呈淺棕色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.26 g，89.3%)。Mp.: 193-5℃。MS: m/z=358.4(M+H+)。
h) 5-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
在50℃下攪拌5-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.24 g，3.47 mmol)及氫氧化鋰單水合物(291 mg，6.94 mmol)於甲醇(20 ml)及水(5 ml)中之混合物4小時。蒸發溶劑。將棕色油性殘餘物溶解於水中且用2 N鹽酸水溶液(3.47 ml)酸化至pH值=5。藉由過濾收集沈澱的灰白色固體，溶解於甲醇中且蒸發，得到呈灰白色固體狀之5-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1.09 g，95.3%)。Mp.:>250℃。MS: m/z=328.0(M-H+)。
i) 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
在氮氣氛圍下，在室溫下攪拌5-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(150 mg，455 μmol)、氮雜環丁烷(123 μl，1.82 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，671 μl，1.14 mmol)及二異丙基乙胺(398 μl，2.28 mmol)於四氫呋喃(8 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液濕磨殘餘物。藉由過濾收集沈澱固體，用水洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(119 mg，70.9%)。Mp.: 240-1℃。MS: m/z=369.1(M+H+)。
實例36 N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
在氮氣氛圍下，在70℃下攪拌5-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(150 mg，455 μmol)、嗎啉(317 μl，3.64 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，671 μl，1.14 mmol)及二異丙基乙胺(239 μl，1.37 mmol)於四氫呋喃(8 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液濕磨殘餘物。藉由過濾收集沈澱固體，用水洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體狀之N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(152 mg，83.8%)。Mp.: 196-8℃。MS: m/z=399.0(M+H+)。
實例37 N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
在氮氣氛圍下，在70℃下攪拌5-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(150 mg，455 μmol)、吡咯啶(226 μl，2.73 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，671 μl，1.14 mmol)及二異丙基乙胺(239 μl，1.37 mmol)於四氫呋喃(8 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液濕磨殘餘物。藉由過濾收集沈澱固體，用水洗滌且乾燥，得到呈淺棕色固體狀之N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(155 mg，89%)。Mp.: 199-201℃。MS: m/z=383.4(M+H+)。
實例38 N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
在氮氣氛圍下，在室溫下攪拌5-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(150 mg，455 μmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(152 mg，1.37 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，671 μl，1.14 mmol)及二異丙基乙胺(398 μl，2.28 mmol)於四氫呋喃(8 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液濕磨殘餘物；藉由過濾收集沈澱固體，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(158 mg，89.8%)。Mp.: 243-4℃。MS: m/z=387.2(M+H+)。
實例39 N4,N4-二乙基-1-甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺
在70℃下攪拌1-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(150 mg，0.404 mmol)、二乙胺(250 μl，2.42 mmol)、N-乙基二異丙胺(282 μl，1.62 mmol)及丙基膦酸環酐(50%於乙酸乙酯中，606 μl，1.01 mmol)於四氫呋喃(5 ml)中之混合物22小時。減壓移除溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液(30 ml)濕磨殘餘物1小時。藉由過濾收集固體，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之N4,N4-二乙基-1-甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺(140 mg，81.3%)。Mp.: 165-7℃。MS: m/z=427.4(M+H+)。
實例40 N4,N4,1-三甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺
在70℃下攪拌1-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(150 mg，0.404 mmol)、二甲胺鹽酸鹽(198 mg，2.42 mmol)、N-乙基二異丙胺(564 μl，3.23 mmol)及1-丙烷膦酸環酐(50%於乙酸乙酯中，606 μl，1.01 mmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物22小時。減壓移除溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液(30 ml)濕磨殘餘物1小時。藉由過濾收集固體，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之N4,N4,1-三甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺(138 mg，85.7%)。Mp.: 237-240℃。MS: m/z=399.2(M+H+)。
實例41 N4-乙基-N4,1-二甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺
在70℃下攪拌1-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(150 mg，0.404 mmol)、N-甲基乙胺(174 μl，2.02 mmol)、N-乙基二異丙胺(564 μl，3.23 mmol)及1-丙烷膦酸環酐(50%於乙酸乙酯中，606 μl，1.01 mmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物。減壓移除溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液(30 ml)濕磨殘餘物1小時。藉由過濾收集固體，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之N4-乙基-N4,1-二甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺(149 mg，89.4%)。Mp.: 201-3℃。MS: m/z=413.3(M+H+)。
實例42 1-甲基-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
在70℃下攪拌1-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(150 mg，0.404 mmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(202 μl，2.42 mmol)、N-乙基二異丙胺(282 μl，1.62 mmol)及1-丙烷膦酸環酐(50%於乙酸乙酯中，606 μl，1.01 mmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物22小時。減壓移除溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液(30 ml)濕磨殘餘物(772 mg)1小時。藉由過濾收集固體，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之1-甲基-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(152 mg，88.7%)。mp.: 210-2℃。MS: m/z=429.4(M+H+)。
實例43 4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
在室溫下攪拌1-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(150 mg，0.404 mmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(135 mg，1.21 mmol)、N-乙基二異丙胺(353 μl，2.02 mmol)及1-丙烷膦酸環酐(50%於乙酸乙酯中，606 μl，1.01 mmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物22小時。減壓移除溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液(30 ml)濕磨殘餘物(994 mg)2小時。藉由過濾收集固體，用水洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體狀之4-(3-氟-氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺(68 mg，39.3%)。mp.: 247-250℃。MS: m/z=425.1(M+H+)。
實例44 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
a) 2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯
向2,7-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.9 g，6.86 mmol)於二噁烷(70.3 ml)中之經氬氣淨化的溶液中添加胺基甲酸第三丁酯(965 mg，8.23 mmol)、碳酸銫(3.13 g，9.61 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(126 mg，137 μmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(159 mg，274 μmol)。在氬氣氛圍下，在100℃下攪拌所得混合物18小時。將粗物質裝載於矽膠上且藉由於70 g二氧化矽管柱上使用庚烷/乙酸乙酯10-40%作為溶離劑進行層析而純化，得到呈白色固體狀之2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯(1.39 g，64.6%)。MS: m/z=313.0;314.9(M+H+)。
b) 2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下，使氮氣鼓泡通過2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯(1.39 g，4.44 mmol)及吡啶-3-基酸(818 mg，6.66 mmol)於二噁烷(23.8 ml)及飽和碳酸鈉水溶液(5.94 ml)中之混合物，接著添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)(181 mg，222 μmol)且使所得混合物流通18小時。用二氯甲烷稀釋殘餘物且用水洗滌；分離有機層，用硫酸鎂乾燥且減壓移除溶劑。將殘餘物裝載於矽膠上且藉由於50 g二氧化矽管柱上使用庚烷/乙酸乙酯50-100%作為溶離劑進行層析而純化，得到呈淺棕色泡沫狀之2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯(762 mg，55.1%)。MS: m/z=312.4(M+H+)。
c) 2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺
在室溫下攪拌2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯(755 mg，2.43 mmol)於鹽酸(5 N於乙醚中，15 ml，75.0 mmol)中之混合物7小時。蒸發溶劑且將淺黃色固體溶解於水中並用氫氧化鈉32%鹼化；藉由過濾收集沈澱固體，用水洗滌且乾燥，得到呈淺棕色固體狀之2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺(471 mg，92%)。mp.: 228-233℃。MS: m/z=212.1(M+H+)。
d) 1-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
在氮氣氛圍下，在70℃下攪拌2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺(468 mg，2.22 mmol)、4-(甲氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(490 mg，2.66 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，3.26 ml，5.54 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(1.51 ml，8.86 mmol)於四氫呋喃(15 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液濕磨殘餘物。藉由過濾收集固體，用水洗滌且乾燥，得到呈淺棕色固體狀之1-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(564 mg，67.5%)。mp.: 228-231℃。MS: m/z=378.5(M+H+)。
e) 1-甲基-5-(2-吡啶-3-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸
在50℃下攪拌1-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(560 mg，1.48 mmol)及氫氧化鋰單水合物(125 mg，2.97 mmol)於甲醇(10 ml)及水(3 ml)中之混合物18小時。蒸發甲醇且用2 N鹽酸水溶液(1.485 ml，2.97 mmol)處理所得懸浮液。蒸發溶劑，得到含有2當量氯化鋰之1-甲基-5-(2-吡啶-3-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(670 mg，101%)。mp.:>250℃。MS: m/z=362.0(M+H+)。
f) 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
在室溫下攪拌1-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，223 μmol)、氮雜環丁烷(60.2 μl，893 μmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，329 μl，558 μmol)及N,N-二異丙基乙基胺(114 μl，669 μmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液濕磨殘餘物。藉由過濾收集固體，用水洗滌且乾燥，得到呈淺棕色固體狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(28 mg，31.2%)。mp.: 253-4℃。MS: m/z=403.4(M+H+)。
實例45 1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
回流1-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，223 μmol)、嗎啉(156 μl，1.79 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，329 μl，558 μmol)及N,N-二異丙基乙基胺(114 μl，669 μmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物18小時。將混合物溶解於乙酸乙酯中且用碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。分離有機層，用硫酸鎂乾燥且減壓移除溶劑。藉由於20 g二氧化矽管柱上使用乙酸乙酯/甲醇10%作為溶離劑進行層析而純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(40 mg，41.5%)。mp.: 218-220℃。MS: m/z=433.3(M+H+)。
實例46 1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
回流1-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，223 μmol)、吡咯啶(148 μl，1.79 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，329 μl，558 μmol)及N,N-二異丙基乙基胺(114 μl，669 μmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液濕磨殘餘物。藉由過濾收集固體，用水洗滌且乾燥，得到呈淺棕色固體狀之1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(77 mg，82.9%)。mp.: 226-8℃。MS: m/z=417.3(M+H+)。
實例47 4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
在室溫下攪拌1-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，223μmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(74.7 mg，669 μmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，329 μl，558 μmol)及N,N-二異丙基乙基胺(228 μl，1.34 mmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液濕磨殘餘物。藉由過濾收集固體，用水洗滌且乾燥，得到呈淺棕色固體狀之4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(36 mg，37.3%)。mp.: 247-9℃。MS: m/z=421.1(M+H+)。
實例48 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-[(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]
在70℃下攪拌1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，276 μmol)、N-甲基環丙胺(58.9 mg，828 μmol)、N,N-二異丙基乙基胺(235 μl，1.38 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，407 μl，690 μmol)於四氫呋喃(5.00 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑，用碳酸氫鈉溶液濕磨殘餘物。過濾出沈澱固體，用水洗滌且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-[(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺](103 mg，89.9%)。mp: 156-157℃，MS: m/z=416.0(M+H+)。
實例49 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺]3-[(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]
在60℃下攪拌1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(123 mg，339 μmol)、2,2,2-三氟-N-甲基乙胺鹽酸鹽(102 mg，679 μmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，500 μl，849 μmol)及N,N-二異丙基乙基胺(289 μl，1.7 mmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑且用碳酸氫鈉溶液濕磨殘餘物。過濾出沈澱固體，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺]3-[(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺(75 mg，48.3%)。mp:>250℃，MS: m/z=458.1(M+H+)。
實例50 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺
在25℃下攪拌5-(2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(70 mg，213 μmol)、氮雜環丁烷(71.6 μl，1.07 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，314 μl，533 μmol)及二異丙基乙胺(112 μl，640 μmol)於四氫呋喃(4 ml)中之混合物3.5天(週末)。蒸發溶劑，用碳酸氫鈉溶液濕磨殘餘物。過濾出沈澱固體，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺(74 mg，94.5%)。mp:226-227℃，MS: m/z=366.1(M-H+)。
實例51 4-(3-氟-氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺
在25℃下攪拌5-(2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(70 mg，213 μmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(71.3 mg，640 μmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，314 μl，533 μmol)及二異丙基乙胺(223 μl，1.28 mmol)於四氫呋喃(4 ml)中之混合物2.5天(週末)。蒸發溶劑，用碳酸氫鈉溶液濕磨殘餘物。過濾出沈澱固體，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之4-(3-氟-氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺(71 mg，86.4%)。mp: 226-227℃，MS: m/z=384.0(M-H+)。
實例52 N4-環戊基-N4,1-二甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺
在70℃下攪拌1-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，0.269 mmol)、環戊基-甲胺(107 mg，1.08 mmol)、N-乙基二異丙胺(376 μl，2.15 mmol)及1-丙烷膦酸環酐(50%於乙酸乙酯中，404 μl，0.673 mmol)於四氫呋喃(4 ml)中之混合物22小時。蒸發溶劑，用碳酸氫鈉溶液濕磨殘餘物。過濾出沈澱固體，用水洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體狀之N4-環戊基-N4,1-二甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺(113 mg，92.7%)。mp.: 222-4℃，MS: m/z=453.5(M+H+)。
實例53 N4-環丙基-N4,1-二甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺
在70℃下攪拌1-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(140 mg，0.377 mmol)、N-甲基環丙胺(161 mg，2.26 mmol)、N-乙基二異丙胺(527 μl，3.02 mmol)及1-丙烷膦酸環酐(50%於乙酸乙酯中，566 μl，0.943 mmol)於四氫呋喃(5 ml)中之混合物22小時。將溶液裝載於矽膠(1.5 g)上且藉由於10 g Silicycle濾筒上以乙酸乙酯作為溶離劑進行層析而純化，得到呈白色固體狀之N4-環丙基-N4,1-二甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺(139 mg，86.9%)。mp.: 172-5℃，MS: m/z=415.4(M+H+)。
實例54 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺]3-[(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]
在60℃下攪拌1-甲基-5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(114 mg，307 μmol)、2,2,2-三氟-N-甲基乙胺鹽酸鹽(91.8 mg，614 μmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，452 μl，767 μmol)及N,N-二異丙基乙基胺(261 μl，1.53 mmol)於四氫呋喃(6.5 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑，用碳酸氫鈉溶液濕磨殘餘物。過濾出沈澱固體，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[甲基-(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺]3-[(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺](126 mg，88.0%)。mp: 238.7,MS: m/z=467.0(M+H+)。
實例55 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-[(2-吡啶-3-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]
在70℃下攪拌1-甲基-5-(2-吡啶-3-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(150 mg，335 μmol)、N-甲基環丙胺(71.4 mg，1.00 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，493 μl，837 μmol)及N,N-二異丙基乙基胺(398 μl，2.34 mmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑且用二氯甲烷稀釋殘餘物，用飽和碳酸氫鈉溶液及水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，得到呈淡黃色泡沫狀之2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-[(2-吡啶-3-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺](78 mg，56.0%)。MS: m/z=417.3(M+H+)。
實例56 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-氟-乙基)-甲基-醯胺]3-[(2-吡啶-3-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]
將1-甲基-5-(2-吡啶-3-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(150 mg，335 μmol)、2-氟-N-甲基乙胺鹽酸鹽(114 mg，1.00 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，493 μl，837 μmol)及N,N-二異丙基乙基胺(398 μl，2.34 mmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物加熱至70℃維持18小時。蒸發溶劑，用碳酸氫鈉溶液濕磨殘餘物。過濾出沈澱固體，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-氟-乙基)-甲基-醯胺]3-[(2-吡啶-3-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺(36 mg，25.5%)。mp:200-208℃，MS: m/z=423.0(M+H+)。
實例57 2-甲基-4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮-雙環[2.2.1]庚烷-5-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡啶-3-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺
回流1-甲基-5-(2-吡啶-3-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(150 mg，335 μmol)、(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(136 mg，1.00 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，493 μl，837 μmol)及N,N-二異丙基乙基胺(398 μl，2.34 mmol)於四氫呋喃(7.00 ml)中之混合物2.5天(週末)。蒸發溶劑，用碳酸氫鈉溶液濕磨殘餘物。過濾出沈澱固體，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之2-甲基-4-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮-雙環[2.2.1]庚烷-5-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡啶-3-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺(79 mg，53.1%)。mp: 272-273℃，MS: m/z=445.1(M+H+)。
實例58 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(乙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
a)(7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基-甲基-胺
在高壓容器中，將2,7-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1 g，3.61 mmol)及N-甲基乙胺(4.00 ml，46.6 mmol)於乙醇(4 ml)中之混合物加熱至120℃維持4小時。將粗物質施加於矽膠上且藉由於20 g矽膠管柱上使用庚烷/乙酸乙酯10-30%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈白色固體狀之(7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基-甲基-胺(549mg，59.6%)。mp: 109-111℃，MS: m/z=255/257(M+H+)。
b)　[2-(乙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-胺基甲酸第三丁酯
向7-溴-N-乙基-N-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(549 mg，2.15 mmol)於二噁烷(20.6 ml)中之經氬氣淨化的溶液中添加胺基甲酸第三丁酯(303 mg，2.58 mmol)、碳酸銫(982 mg，3.01 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(39.4 mg，43.0 μmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(49.8 mg，86.1 μmol)。在氬氣氛圍下，加熱所得混合物至100℃且攪拌2.5天(週末)。將粗物質施加於矽膠上且藉由於50 g矽膠管柱上使用庚烷/乙酸乙酯10-50%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈白色固體狀之[2-(乙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-胺基甲酸第三丁酯(509 mg，81.2%)。mp:181-183℃，MS: m/z=292.3(M+H+)。
c)　N2-乙基-N2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,7-二胺
在25℃下攪拌2-(乙基(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯(500 mg，1.72 mmol)於鹽酸(5 N 於乙醚中，20 ml，658 mmol)中之混合物18小時。蒸發溶劑，將白色殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液(pH值=9)及水洗滌。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，得到呈白色固體狀之N2-乙基-N2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,7-二胺(222 mg，67.6%)。mp:216-219℃，MS: m/z=192.4(M+H+)。
d) 5-[2-(乙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
回流N2-乙基-N2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,7-二胺(215 mg，1.12 mmol)、4-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(267 mg，1.35 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，1.66 ml，2.81 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(574 μl，3.37 mmol)於四氫呋喃(10 ml)中之混合物18小時。將粗物質施加於矽膠上且藉由於20 g矽膠管柱上使用乙酸乙酯100%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈淡黃色固體狀之5-[2-(乙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(375 mg，89.8%)。mp:167℃，MS: m/z=372.5(M+H+)。
e) 5-[2-(乙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
在50℃下攪拌5-(2-(乙基(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(366 mg，985 μmol)及氫氧化鋰水合物(82.7 mg，1.97 mmol)於甲醇(15 ml)及水(5 ml)中之混合物5小時。蒸發甲醇，用水稀釋殘餘物且接著用鹽酸1 N(1.97 ml，1.97 mmol)中和。過濾出沈澱白色固體，用水洗滌若干次且乾燥，得到呈白色固體狀之5-[2-(乙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(306 mg，90.4%)。mp:>250℃，MS: m/z=342.1(M-H+)。
f) 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(乙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
回流5-(2-(乙基(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(144 mg，419 μmol)、氮雜環丁烷(84.8 μl，1.26 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，618 μl，1.05 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(214 μl，1.26 mmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物2.5天(週末)。蒸發溶劑，用碳酸氫鈉溶液濕磨殘餘物。過濾出沈澱固體，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(乙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(151 mg白色固體，94.1%)。mp: 229-232℃，MS: m/z=383.1(M+H+)。
實例59 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(乙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
回流5-(2-(乙基(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(144 mg，419 μmol)、嗎啉(365 mg，4.19 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，618 μl，1.05 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(214 μl，1.26 mmol)於四氫呋喃(7.00 ml)中之混合物2.5天(週末)。蒸發溶劑，用碳酸氫鈉溶液濕磨殘餘物。過濾出沈澱固體，用水洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(乙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(141 mg，81.5%)。mp:167-169℃，MS: m/z=413.4(M+H+)。
實例60 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺
a) 7-溴-2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
在氮氣氛圍下，回流2,7-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(770 mg，2.78 mmol)及吡咯啶(15 ml，181 mmol)之混合物3小時。蒸發吡咯啶。用乙酸乙酯稀釋殘餘物且用水及鹽水洗滌。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將粗物質施加於矽膠上且藉由於50 g矽膠管柱上使用庚烷/乙酸乙酯10-50%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈灰白色固體狀之7-溴-2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(383 mg，51.5%)。mp:170-172℃，MS: m/z=266.9/269(M+H+)。
b) (2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-胺基甲酸第三丁酯
向7-溴-2-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(383 g，1.43 mol)於二噁烷(14.4 ml)中之經氬氣淨化的溶液中添加胺基甲酸第三丁酯(202 g，1.72 mol)、碳酸銫(654 g 2.01 mol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(26.3 g，28.7 mmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(33.2 g，57.4 mmol)。在氬氣氛圍下，加熱所得混合物至100℃且攪拌18小時。將粗物質施加於矽膠上且藉由於20 g矽膠管柱上使用庚烷/乙酸乙酯10-70%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈灰白色固體狀之(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-胺基甲酸第三丁酯(346 mg，79.5%)。mp: 216-219℃，MS: m/z=304.1(M+H+)。
c) 2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺
在25℃下攪拌2-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯(340 mg，1.12 mmol)及鹽酸(5 N於乙醚中，25 ml，125 mmol)於二氯甲烷(10 ml)中之混合物20小時。蒸發溶劑，用飽和碳酸氫鈉溶液濕磨殘餘物，過濾出固體，用水洗滌若干次且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺(194 mg，85.2%)。mp:221-225℃，MS: m/z=204.4(M+H+)。
d) 1-甲基-5-(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
回流2-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺(197 mg，969 μmol)、4-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(231 mg，1.16 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，1.43 ml，2.42 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(494 μl，2.91 mmol)於四氫呋喃(10 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑，用碳酸氫鈉溶液濕磨殘餘物。過濾出沈澱固體，用水洗滌且乾燥，得到呈淺棕色固體狀之1-甲基-5-(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(327 mg，88.0%)。mp: 233-234℃，MS: m/z=384.5(M+H+)。
e) 1-甲基-5-(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸
在25℃下攪拌1-甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(322 mg，840 μmol)及氫氧化鋰水合物(141 mg，3.36 mmol)於甲醇(20 ml)及水(5 ml)中之混合物2.5天。蒸發溶劑，用鹽酸37%使殘餘物酸化至pH值=0，過濾出沈澱固體，用水洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體狀之1-甲基-5-(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(316 mg，106%)。mp:>250℃，MS: m/z=356.4(M+H+)。
f) 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺
在70℃下攪拌1-甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(150 mg，422 μmol)、氮雜環丁烷(85.4 μl，1.27 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，622 μl，1.06 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(287 μl，1.69 mmol)於四氫呋喃(6 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑，用碳酸氫鈉溶液濕磨殘餘物。過濾出沈澱固體，用水洗滌且乾燥，得到呈淺棕色固體狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺(136 mg，81.7%)。mp:>250℃，MS: m/z=395.4(M+H+)。
實例61 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺
在70℃下攪拌1-甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(150 mg，422 μmol)、嗎啉(368 μl，4.22 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，622 μl，1.06 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(215 μl，1.27 mmol)於四氫呋喃(6 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑，用碳酸氫鈉溶液濕磨殘餘物。用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗滌。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，得到呈淡黃色固體狀之2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺(109 mg，60.8%)。mp: 194-197℃，MS: m/z=425.3(M+H+)。
實例62 7-{[4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基]-胺基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸二甲基醯胺
在60℃下(在加熱時可溶)攪拌7-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(實例33，步驟d)(658 mg，1.66 mmol)及氫氧化鋰水合物(139 mg，3.31 mmol)於甲醇(20 ml)及水(5 ml)及四氫呋喃(10 ml)中之混合物6小時。使用鹽酸2 N(1.655 ml，3.31 mmol)中和混合物且蒸發混合物，得到呈淺棕色固體狀之7-{[4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基]-胺基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(776 mg，77.4%)，其用於下列反應中。在25℃下攪拌7-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(120 mg，244 μmol)、二甲胺鹽酸鹽(99.4 mg，1.22 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，359 μl，609 μmol)及二異丙基乙胺(298 μl，1.71 mmol)於四氫呋喃(7 ml)中之混合物20小時。蒸發溶劑，用碳酸氫鈉溶液濕磨殘餘物，過濾出沈澱固體，用水洗滌且乾燥。將物質施加於矽膠上且藉由於5 g矽膠管柱上使用二氯甲烷/甲醇5%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈灰白色泡沫狀之7-{[4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基]-胺基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸二甲基醯胺(39 mg，40.4%)。MS: m/z=397.1(M+H+)。
實例63 7-{[4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基]-胺基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙醯胺
使用7-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(130 mg，264 μmol)及乙胺鹽酸鹽(215 mg，2.64 mmol)作為起始物質，以與實例62中所述相同之方式製備產物。反應得到呈白色固體狀之7-{[4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基]-胺基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙醯胺(38 mg，36.3%)。mp: 217-229℃，MS: m/z=397.1(M+H+)。
實例64 7-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-N-(2-甲氧基乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺
使用7-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(140 mg，0.379 mmol)及2-甲氧基乙胺(163 μl，1.9 mmol)作為起始物質，以與實例62中所述相同之方式製備產物。反應得到呈白色固體狀之7-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-N-(2-甲氧基乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺(32 mg，19.8%)。mp: 159-161℃，MS: m/z=427.3(M+H+)。
實例65 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺
a) (2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-胺基甲酸第三丁酯
向2,7-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(6.00 g，21.7 mmol)於二噁烷(222 ml)中之經氬氣淨化的溶液中添加胺基甲酸第三丁酯(3.05 g，26.0 mmol)、碳酸銫(9.88 g，30.3 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(397 mg，433 μmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(501 mg，867 μmol)。在氬氣氛圍下，加熱所得混合物至100℃且攪拌18小時。將物質施加於矽膠上且藉由於20 g矽膠管柱上使用庚烷/乙酸乙酯10-70%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈淡黃色固體狀之(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-胺基甲酸第三丁酯(5.19 g，76.5%)。MS: m/z=313.0(M+H+)。
b) 2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺
在25℃下攪拌2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯(5.19 g，16.6 mmol)於二氯甲烷(150 ml)及鹽酸(5 N於乙醚中，150 ml，750 mmol)中之懸浮液18小時。蒸發溶劑，將殘餘物懸浮於水(200 ml)中且使用氫氧化鈉32%調節至pH值=14。過濾出沈澱固體，用水洗滌4次且真空乾燥，得到呈淡黃色固體狀之2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺(2.39 g，67.7%)。MS: m/z=213.0/215.1(M+H+)。
c) 5-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在氬氣氛圍下，回流2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺(2.39 g，11.2 mmol)、4-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(2.22 g，11.2 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，16.5 ml，28.0 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(5.72 ml，33.7 mmol)於四氫呋喃(80 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑且用飽和碳酸氫鈉溶液濕磨所得淺黃色油狀物。過濾出沈澱固體，用水洗滌4次且真空乾燥，得到呈淡黃色固體狀之5-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.64 g，82.5%)。mp: 177-180℃，MS: m/z=393.0/395.0(M+H+)。
d) 5-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
在50℃下攪拌5-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.2 g，3.05 mmol)及氫氧化鋰水合物(512 mg，12.2 mmol)於甲醇(40 ml)及水(10 ml)中之混合物4小時。蒸發溶劑，用水溶解殘餘物且使用鹽酸37%酸化至pH值=0。過濾出沈澱固體且用水洗滌並真空乾燥，得到呈淺棕色固體狀之5-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(929 mg，83.4%)。mp:>250℃，MS: m/z=362.7/364.8(M-H+)。
e) 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺
在25℃下，攪拌5-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(929 mg，2.54 mmol)、氮雜環丁烷(206 μl，3.05 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，3.75 ml，6.36 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(1.3 ml，7.63 mmol)於四氫呋喃(20 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑，用飽和碳酸氫鈉溶液濕磨殘餘物。過濾出沈澱固體，用水洗滌且真空乾燥，得到呈淡黃色固體狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺(910 mg，88.5%)。mp:>250℃，MS: m/z=402.2/404.0(M-H+)。
實例66 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡啶-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺
在氮氣氛圍下，使氮氣鼓泡通過4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(150 mg，371 μmol)及吡啶-4-基酸(68.4 mg，557 μmol)於二噁烷(4 ml)及飽和碳酸鈉溶液(1 ml)中之混合物10分鐘，接著添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)/dppf(15.2 mg，18.6 μmol)且回流所得混合物18小時。蒸發溶劑且用乙酸乙酯稀釋殘餘物並用水洗滌，分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將粗物質施加於矽膠上且藉由於20 g矽膠管柱上使用乙酸乙酯/甲醇2-5%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈白色固體狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡啶-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺(28 mg，18.8%)。mp:>250℃，MS: m/z=403.0(M+H+)。
實例67 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
使用4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(150 mg，371 μmol)及2-甲基吡啶-4-基酸(76.2 mg，557 μmol)作為起始物質，以與實例66中所述相同之方式製備產物。將粗物質施加於矽膠上且藉由於20 g矽膠管柱上使用乙酸乙酯/甲醇10%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈灰白色固體狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(34 mg，22.0%)。mp: 210-211℃，MS: m/z=417.4(M+H+)。
實例68 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
使用4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(150 mg，371 μmol)及5-甲基吡啶-3-基酸(76.2 mg，557 μmol)作為起始物質，以與實例66中所述相同之方式製備產物。將粗物質施加於矽膠上且藉由於50 g NH2-矽膠管柱上使用庚烷/乙酸乙酯20-100%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈淺棕色固體狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(90 mg，19.4%)。mp: 262-264℃，MS: m/z=417.3(M+H+)。
實例69 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
a) 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺
回流5-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(238 mg，652 μmol)、嗎啉(568 μl，6.52 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，960 μl，1.63 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(333 μl，1.96 mmol)於四氫呋喃(20 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑，用碳酸氫鈉溶液濕磨殘餘物。過濾出沈澱固體，用水洗滌且真空乾燥，得到呈淡黃色固體狀之2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺(220 mg，77.7%)。mp: 198-214℃，MS: m/z=434.2/436.1(M+H+)。
b) 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
使用N-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(200 mg，461 μmol)及2-甲氧基苯基酸(140 mg，921 μmol)作為起始物質，以與實例66中所述相同之方式製備產物。將粗物質施加於矽膠上且藉由於20 g矽膠管柱上使用乙酸乙酯/甲醇10%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈淺棕色泡沫狀之2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(109 mg，51.3%)。MS: m/z=462.5(M+H+)。
實例70 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺
a)(7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-(2-氟-乙基)-甲基-胺
向2,7-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(5 g，18.05 mmol)及(2-氟-乙基)-甲基-胺鹽酸鹽(20 g，180.5 mmol)於乙醇(30 ml)中之溶液中添加二異丙基乙胺(47 ml，270.75 mmol)且在130℃下於密封管中加熱反應混合物84小時。減壓濃縮反應混合物，用二氯甲烷(100 ml)稀釋所得殘餘物。用水(2x75 ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由於矽膠上使用0.5%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑之管柱層析純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之(7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-(2-氟-乙基)-甲基-胺(1.7 g，34.5%)。MS: m/z=275.2(M+H+)。
b){2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-胺基甲酸第三丁酯
使用7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-(2-氟-乙基)-甲基-胺(0.710 g，2.6 mmol)作為起始物質，以與實例65a)中所述相同之方式製備產物。真空移除揮發物且藉由於矽膠上使用2%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑之管柱層析直接純化粗殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之{2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-胺基甲酸第三丁酯(710 mg，94.5%)。MS: m/z=310.4(M+H+)。
c) N2-(2-氟-乙基)-N2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,7-二胺鹽酸鹽
在25℃下攪拌{2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-胺基甲酸第三丁酯(1.7 g，5.5 mmol)及鹽酸於二噁烷(4 N，39.2 ml，156.7 mmol)中之混合物16小時。真空移除揮發物，得到呈淡黃色固體狀之N2-(2-氟-乙基)-N2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,7-二胺鹽酸鹽(1.3 g，96.3%)。MS: m/z=210.2(M+H+)。
d) 5-{2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基}-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
使用N2-(2-氟-乙基)-N2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,7-二胺鹽酸鹽(1.3 g，5.3 mmol)及2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸-4-乙酯(1.08 g，5.45 mmol)作為起始物質，以與實例65c)中所述相同之方式製備產物。蒸發溶劑且用飽和碳酸氫鈉溶液濕磨所得淺黃色油狀物。過濾出沈澱固體，用水洗滌4次且真空乾燥，得到呈淡黃色固體狀之5-{2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基}-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.57 g，76.2%)。MS: m/z=390.5(M+H+)。
e) 5-{2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基}-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
在50℃下攪拌5-{2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基}-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.5 g，6.42 mmol)及氫氧化鋰單水合物(534 mg，12.84 mmol)於甲醇(40 ml)及水(10 ml)之混合物中之溶液2.5小時。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於少量水中。接著使用2 N HCl水溶液將其酸化至pH值約3。過濾所得固體，依次用水(10 ml)、己烷(2x10 ml)、二氯甲烷(2x15 ml)且最後用甲醇(2x15 ml)洗滌，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之5-{2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基}-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(2.09 g，88.8%)。MS: m/z=362.4(M+H+)。
f) 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺
在25℃下攪拌5-(2-((2-氟乙基)(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，277 μmol)、氮雜環丁烷(74.6 μl，1.11 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，408 μl，692 μmol)於四氫呋喃(5 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑，用碳酸氫鈉溶液濕磨殘餘物。過濾出沈澱固體，用水洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺(93 mg，83.9%)。mp: 236-237℃，MS: m/z=401.1(M+H+)。
實例71 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸{2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺
回流5-(2-((2-氟乙基)(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，277 μmol)、嗎啉(121 μl，1.38 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，408 μl，692 μmol)於四氫呋喃(5.00 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑，在5℃下用碳酸氫鈉溶液濕磨殘餘物。過濾出沈澱固體，用水洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體狀之2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸{2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺(100 mg，83.9%)。mp: 144-145℃，MS: m/z=431.0(M+H+)。
實例72 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-({2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)
在25℃下攪拌5-(2-((2-氟乙基)(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，277 μmol)、二甲胺鹽酸鹽(113 mg，1.38 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(377 μl，2.21 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，408 μl，692 μmol)於四氫呋喃(5.00 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑，用碳酸氫鈉溶液濕磨殘餘物。過濾出沈澱固體，用水洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體狀之2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-({2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)(96 mg，89.3%)。mp: 203-204℃，MS: m/z=389.1(M+H+)。
實例73 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-({2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)
在25℃下攪拌5-(2-((2-氟乙基)(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，277 μmol)、N-甲基乙胺(81.8 mg，1.38 mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(235 μl，1.38 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，408 μl，692 μmol)於四氫呋喃(5.00 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑，用碳酸氫鈉溶液濕磨殘餘物。過濾出沈澱固體，用水洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體狀之2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-({2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)(90 mg，80.8%)。mp: 145-147℃，MS: m/z=403.3(M+H+)。
實例74 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-({2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)
在25℃下攪拌5-(2-((2-氟乙基)(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，277 μmol)、N-甲基環丙-胺(19.7 mg，277 μmol)、N,N-二異丙基乙基胺(235 μl，1.38 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，408 μl，692 μmol)於四氫呋喃(5.00 ml)中之混合物18小時。蒸發溶劑，在0℃下用碳酸氫鈉溶液濕磨殘餘物。過濾出沈澱固體，用水洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體狀之2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-({2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)(87 mg，75.9%)。mp: 148-1℃，MS: m/z=415.0(M+H+)。
實例75 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
a) 7-溴-2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向1,2-二胺基-4-溴-吡錠-2,4,6-三甲基-苯磺酸鹽(實例1，步驟a)(8 g，20.7 mmol)於吡啶(50 ml)中之溶液中添加3-甲氧基苯甲醯基氯(6 ml，41.3 mmol)。在85℃下加熱反應混合物3小時。真空移除揮發物，且用EtOAc(300 ml)稀釋所得殘餘物。依次用水(2x250 ml)及鹽水(100 ml)洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空蒸發。藉由於矽膠上之管柱層析(10-15% EtOAc/己烷)純化由此獲得之粗物質，得到呈白色固體狀之7-溴-2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(8 g，定量)。LC-MS: m/z=303.8[M+H]+。
b) [2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-胺基甲酸第三丁酯
在25℃下，用氬氣使7-溴-2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(5.0 g，16.4 mmol)、胺基甲酸第三丁酯(2.88 g，24.7 mmol)及碳酸銫(10.6 g，32.9 mmol)於二噁烷(85 ml)中之溶液充分脫氣20分鐘。接著向此溶液中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(3.0 g，3.28 mmol)及xantphos(3.8 g，6.57 mmol)，且再用氬氣使所得混合物脫氣20分鐘。在氬氣氛圍下，在100℃下加熱反應混合物16小時。用EtOAc(500 ml)稀釋反應混合物。依次用水(2×250ml)及鹽水(100 ml)洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空蒸發。藉由於矽膠上之管柱層析(20-40% EtOAc/己烷)純化由此獲得之粗物質，得到呈黃色固體狀之[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-胺基甲酸第三丁酯(2.8 g，51%)。LC-MS: m/z=341[M+H]+。
c)　2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺
向[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-胺基甲酸第三丁酯(5.5 g，16.2 mmol)於DCM(100 ml)中之溶液中添加HCl於二噁烷中之溶液(4 N，20 ml)。在25℃下攪拌所得反應混合物16小時。真空移除揮發物，且在真空下乾燥所得殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺(5 g，定量)。LC-MS: m/z=241.0[M+H]+。
d)　5-[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在0℃下，向2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-乙酯(8.0 g，40.4 mmol)於DMF(120 ml)中之溶液中添加HATU(34 g，88.9 mmol)、2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺(10.6 g，44.4 mmol)及DIPEA(30 ml，161.1 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16小時。用水稀釋反應混合物。過濾所得沈澱固體，用水洗滌，與甲苯一起共沸乾燥隨後真空乾燥，得到呈白色固體狀之5-[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(7.8 g，56%)。LC-MS: m/z=421.2[M+H]+。
e) 5-[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
在0℃下，向5-[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.5 g，8.33 mmol)於THF(20 ml)、MeOH(14 ml)及水(7 ml)之混合物中之溶液中添加LiOH×H2O(1.0 g，25.0 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物4小時。真空移除溶劑且用水(150 ml)稀釋所得粗物質。用乙醚(2×100 ml)洗滌水層，冷卻至0℃且在攪拌下用1 N HCl水溶液緩慢酸化(pH 5)。過濾所得沈澱固體且真空乾燥，得到呈白色固體狀之5-[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(5.9 g；粗物質，定量)。LC-MS: m/z=393.0[M+H]+。
f) 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
在0℃下，向5-[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(4.0 g，10.2 mmol)於DMF(50 ml)中之溶液中添加HATU(8.5 g，22 mmol)、氮雜環丁烷鹽酸鹽(1.05 g，93.5 mmol)及DIPEA(7.5 ml，40 mmol)。在25℃下攪拌所得反應混合物16小時。用水(100 ml)稀釋混合物且攪拌15分鐘。過濾所得沈澱固體，用水充分洗滌，且與甲苯一起共沸乾燥隨後真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(1.9 g，44%)。LC-MS: m/z=432.4[M+H]+。
實例76 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
由5-[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(實例75，步驟e)(1.0 g，2.55 mmol)及嗎啉(245 μl，2.80 mmol)起始，以與實例75中所述相同之方式製備此化合物。灰白色固體(937 mg，80%)。LC-MS: m/z=462.6[M+H]+。
實例77 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]3-{[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}
由5-[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(實例75，步驟e)(600 mg，1.53 mmol)及(2-甲氧基-乙基)-甲胺(180 μl，1.68 mmol)起始，以與實例75中所述相同之方式製備此化合物。棕色固體(35 mg，5%)。LC-MS: m/z=464.2[M+H]+。
實例78 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-{[2-(3-甲氧基-苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}
由5-[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(實例75，步驟e)(600 mg，1.53 mmol)及二甲胺鹽酸鹽(137 mg，1.68 mmol)起始，以與實例75中所述相同之方式製備此化合物。白色固體(125 mg，19%)。LC-MS: m/z=420.2[M+H]+。
實例79 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-{[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}
由5-[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(實例75，步驟e)(600 mg，1.53 mmol)及N-乙基甲胺(146 μl，1.68 mmol)起始，以與實例75中所述相同之方式製備此化合物。白色固體(50 mg，7%)。LC-MS: m/z=434.2[M+H]+。
實例80 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
在25℃下，向2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(實例75)(2.7 g，5.86 mmol)於DCM(50 ml)中之溶液中添加三溴化硼於DCM中之溶液(1 M溶液；15 ml，14.6 mmol)。在氮氣氛圍下，在25℃下攪拌反應混合物4小時。用水(100 ml)稀釋混合物且攪拌15分鐘。過濾所得沈澱固體，用水充分洗滌且與甲苯(3×100 ml)一起共沸乾燥，得到呈灰白色固體狀之2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(2.5 g，96%)。LC-MS: m/z=448.4[M+H]+。
實例81 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺
向2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(實例80)(350 mg，0.782 mmol)於DMF(5 ml)中之溶液中添加1-溴-2-氟代乙烷(250 mg，1.96 mmol)及K2CO3(108 mg，0.782 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物16小時。用EtOAc(30 ml)稀釋反應混合物且用水(2x10 ml)及鹽水(15 ml)洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾且真空蒸發。藉由於矽膠上之管柱層析(5% MeOH/DCM)純化由此獲得之粗物質，得到呈灰白色固體狀之2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺(90 mg，23%)。LC-MS: m/z=494.2[M+H]+。
實例82 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
由2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(實例80)(250 mg，0.559 mmol)及甲苯-4-磺酸氟甲酯(171 mg，0.838 mmol)起始，以與實例81中所述相同之方式製備此化合物。白色固體(10 mg，4%)。LC-MS: m/z=480.4[M+H]+。
實例83 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-({2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)
a) 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-{[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}
由2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-{[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}(實例79)(1.1 g，2.54 mmol)起始，以與實例80中所述相同之方式製備此化合物。白色固體(210 mg，20%)。LC-MS: m/z=419.8[M+H]+。
b) 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-({2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)
由2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-{[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}(實例83，步驟a)(210 mg，0.501 mmol)及1-溴-2-氟乙烷(96 mg，0.751 mmol)起始，以與實例81中所述相同之方式製備此化合物。白色固體(30 mg，12%)。LC-MS: m/z=466.2[M+H]+。
實例84 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-{[2-(3-氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}
由2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-{[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}(實例83，步驟a)(210 mg，0.501 mmol)及甲苯-4-磺酸氟甲酯(182 mg，0.894 mmol)起始，以與實例81中所述相同之方式製備此化合物。白色固體(15 mg，5%)。LC-MS: m/z=451.8[M+H]+。
實例85 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-({2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)
a) 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-{[2-(3-羥基-苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}
由2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-{[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}(實例78)(1.0 g，2.39 mmol)起始，以與實例80中所述相同之方式製備此化合物。白色固體(600 mg，62%)。LC-MS: m/z=406.2[M+H]+。
b) 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-({2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)
由2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-{[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5a]吡啶-7-基]-醯胺}(500 mg，1.85 mmol)及1-溴-2-氟乙烷(480 mg，1.85 mmol)起始，以與實例81中所述相同之方式製備此化合物。白色固體(130 mg，23%)。LC-MS: m/z=452.0[M+H]+。
實例86 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-{[2-(3-氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}
由2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-{[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5a]吡啶-7-基]-醯胺}(實例85，步驟a)(500 mg，1.23 mmol)及甲苯-4-磺酸氟甲酯起始，以與實例81中所述相同之方式製備此化合物。白色固體(25 mg，9%)。LC-MS: m/z=438.2[M+H]+。
實例87 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-{[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]
a)　5-[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
由5-[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(實例75，步驟e)(500 mg，1.27 mmol)起始，以與實例80中所述相同之方式製備此化合物。灰白色固體(450 mg，93%)。LC-MS: m/z=379.4[M+H]+。
b)　2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-{[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]
由5-[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(425 mg，1.12 mmol)及(2-甲氧基-乙基)-甲胺(150 μl，1.34 mmol)起始，以與實例75步驟f中所述相同之方式製備此化合物。棕色固體(400 mg，79%)。LC-MS: m/z=449.6[M+H]+。
實例88 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-({2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]
由2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-{[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺](實例87)(150 mg，0.333 mmol)及1-溴-2-氟乙烷(42 mg，0.333 mmol)起始，以與實例81中所述相同之方式製備此化合物。灰白色固體(40 mg，24%)。LC-MS: m/z=496.2[M+H]+。
實例89 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-{[2-(3-氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]
由2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-{[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺](實例87)(400 mg，0.668 mmol)及甲苯-4-磺酸氟甲酯(186 mg，0.668 mmol)起始，以與實例81中所述相同之方式製備此化合物。灰白色固體(20 mg，5%)。LC-MS: m/z=482.2[M+H]+。
實例90 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺
a) 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5a]吡啶-7-基]-醯胺
由5-[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(實例87，步驟a)(1.5 g，3.97 mmol)及氮雜環丁烷鹽酸鹽(556 mg，5.95 mmol)起始，以與實例75步驟f中所述相同之方式製備此化合物。棕色固體(1.0 g，60%)。LC-MS: m/z=418.2[M+H]+。
b) 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺
由4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5a]吡啶-7-基]-醯胺(750 mg，1.80 mmol)及1-溴-2-氟乙烷(228 mg，1.80 mmol)起始，以與實例81中所述相同之方式製備此化合物。灰白色固體(40 mg，5%)。LC-MS: m/z=464.4[M+H]+。
實例91 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
由4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5a]吡啶-7-基]-醯胺(實例90，步驟a)(260 mg，0.623 mmol)及甲苯-4-磺酸氟甲酯(127 mg，0.623 mmol)起始，以與實例81中所述相同之方式製備此化合物。灰白色固體(50 mg，18%)。LC-MS: m/z=450.4[M+H]+。
實例92 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羥基-乙基)-甲基-醯胺]3-[(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]
a) 1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-羰基氯
使1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(實例2)(2.0 g，5.52 mmol)與CH2Cl2(54.4 ml)及DMF(272 μl)組合，得到白色懸浮液。在冷卻至0℃後，添加乙二醯二氯(1.87 ml，22.1 mmol)且在0℃下攪拌反應混合物15分鐘，接著在室溫下攪拌3小時。真空濃縮混合物且在HV下乾燥所獲得之白色固體隔夜。粗物質無需進一步純化即可用於下一步驟。
b) 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-羥基-乙基)-甲基-醯胺]3-[(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]
使1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-羰基氯(2.1 g，5.51 mmol)與CH2Cl2(40.0 ml)組合，得到白色懸浮液。在冷卻至0℃後，逐滴添加2-(甲基胺基)乙醇(2.07 g，2.21 ml，27.6 mmol)且獲得淡黃色溶液。在0℃下10分鐘後，在室溫下繼續攪拌。在2小時後，添加CH2Cl2且過濾懸浮液。藉由自EtOH再結晶獲得純產物(553 mg，24%)。白色固體；MS: m/z=420.2[M+H]+。
實例93 {甲基-[1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-羰基]-胺基}-乙酸甲酯
由1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-羰基氯(實例92，步驟a)(263 mg，691 μmol)及2-(甲基胺基)乙酸甲酯鹽酸鹽(482 mg，3.45 mmol)起始，以與實例92中所述相同之方式製備此化合物。添加額外TEA(349 mg，481 μl)至反應混合物中。分離呈白色固體狀之最終產物(146 mg，46%)；MS: m/z=448.2[M+H]+。
實例94 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-羥基-乙基)-甲基-醯胺]3-[(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]
a) 1-甲基-5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-羰基氯
由1-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(實例29，步驟a)(250 mg，673 μmol)起始，以與實例92步驟a中所述相同之方式製備此化合物。粗物質無需進一步純化即可用於下一步驟。
b) 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-羥基-乙基)-甲基-醯胺]3-[(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]
使1-甲基-5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-羰基氯(262 mg，672 μmol)與CH2Cl2(10 ml)組合，得到淺棕色懸浮液。在室溫下逐滴添加2-(甲基胺基)乙醇(252 mg，3.36 mmol)且獲得淡黃色溶液。在室溫下攪拌此溶液隔夜。藉由過濾收集沈澱產物且藉由HPLC純化，得到101 mg(35%)白色固體。MS: m/z=429.3[M+H]+。
實例95 {甲基-[1-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-羰基]-胺基}-乙酸甲酯
由1-甲基-5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-羰基氯(實例94，步驟a)(250 mg，641 μmol)起始，以與實例93中所述相同之方式製備此化合物。白色固體(107 mg，34%)；MS: m/z=457.2[M+H]+。
實例96 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-氟-乙基)-醯胺]3-[(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]
由1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-羰基氯(實例92，步驟a)(116 mg，305 μmol)及2-氟乙胺鹽酸鹽(152 mg，1.52 mmol)起始，以與實例93中所述相同之方式製備此化合物。灰白色固體(85 mg，68%)；MS: m/z=408.3[M+H]+。
實例97 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-{[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}
a)　1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸二甲基醯胺
使1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1.0 g，7.93 mmol)與DMF(10.0 ml)組合，得到淡黃色溶液。添加三乙胺(3.3 ml，23.8 mmol)及四氟硼酸2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異(2.8 g，8.72 mmol)。將反應混合物置於氬氣下且在室溫下攪拌1小時。接著添加二甲胺鹽酸鹽(679 mg，8.33 mmol)。攪拌反應混合物隔夜。蒸發溶劑且將殘餘物吸附於矽膠上並層析(胺矽膠濾筒，CH2Cl2)。在HV下乾燥所得棕色油狀物隔夜。產生：1.16 g(96%)；棕色油狀物；MS: m/z=154.1[M+H]+。
b)　4-二甲基胺甲醯基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
將乾燥的50 ml三頸燒瓶置於氬氣下且添加1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸二甲基醯胺(898 mg，5.86 mmol)於THF(25.1 ml)中之淡黃色溶液。添加1,1,4,7,7-五甲基二伸乙基三胺(1.35 ml，6.45 mmol)且將反應混合物冷卻至-75℃。逐滴添加第三丁基鋰(1.6 M於戊烷中，5.5 ml，8.79 mmol)。在-75℃下攪拌反應物30分鐘。接著移除冰浴，添加過量乾冰且攪拌反應物2.5小時。用30 ml H2O稀釋黃色溶液且用CH2Cl2(2×30 ml)萃取以移除雜質。用15 ml HCl 1 N酸化水層(pH值=1)且用CH2Cl2(4×40 ml)萃取。經MgSO4乾燥有機層，過濾且蒸發，得到呈淡紅色固體狀之產物(833 mg，72%)。MS: m/z=196.1[M-H]-。
c) 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-{[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}
在室溫下，向4-二甲基胺甲醯基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(150 mg，0.76 mmol)於無水THF(10 ml)中之經攪拌的溶液中添加2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺(110 mg，0.46 mmol)(實例102，步驟c)，隨後添加DIPEA(無水；0.505 ml，3.05 mmol)及丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中；1.21 ml，0.38 mmol)。接著回流反應混合物15小時。減壓移除揮發物以得到粗產物。用DCM萃取此粗物質且用濃鹽水洗滌，並經由用2% MeOH/DCM溶離隨後用己烷洗滌之二氧化矽管柱層析純化，得到白色固體(150 mg，47%)。LC-MS: m/z=420.4[M+H]+。
實例98 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-{[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}
a)1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基-甲基-醯胺
由1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1.0 g，7.93 mmol)及N-甲基乙胺(715 μl，8.33 mmol)以與實例97步驟a中所述相同之方式製備此化合物。產生：995 mg(75%)；灰白色固體；MS:m/z=168.1[M+H]+。
b) 4-(乙基-甲基-胺甲醯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
由1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基-甲基-醯胺(500 mg，2.99 mmol)起始，以與實例97步驟b中所述相同之方式製備此化合物。產生：519 mg(82%)；淡黃色固體；MS: m/z=212.1[M+H]+。
c) 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-{[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}
由4-(乙基-甲基-胺甲醯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(150 mg，0.71 mmol)及2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺(102 mg，0.43 mmol)起始，以與實例97步驟c中所述相同之方式製備此化合物。產生：120 mg(39%)；灰白色固體；LC-MS: m/z=434.2[M+H]+。
實例99 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]3-{[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}
a) 1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺
由1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(500 mg，3.96 mmol)及2-甲氧基-N-甲基乙胺(389 mg，4.36 mmol)起始，以與實例97步驟a中所述相同之方式製備此化合物。產生：580 mg(74%)；無色液體；MS: m/z=198.1[M+H]+。
b) 4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺甲醯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
由1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺(550 mg，2.79 mmol)起始，以與實例97步驟b中所述相同之方式製備此化合物。產生：590 mg(88%)；無色蠟狀固體；MS: m/z=240.1[M-H]-。
c) 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]3-{[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}
由4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺甲醯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(150 mg，0.62 mmol)及2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺(89 mg，0.37 mmol)起始，以與實例97步驟c中所述相同之方式製備此化合物。產生：84 mg(29%)；灰白色固體；LC-MS: m/z=464.6[M+H]+。
實例100 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-({2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)
a) 2-(7-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-苯酚
向2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺(2.3 g，9.6 mmol)(實例102，步驟c)於DCM(60 ml)中之溶液中添加BBr3溶液(1 M於DCM中，28.7 ml，28.7 mmol)。使混合物升溫至25℃且繼續攪拌2小時。減壓移除揮發物且用DCM萃取粗殘餘物並用NaHCO3水溶液洗滌。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮得到粗產物，用含10%DCM之己烷洗滌該粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.3 g，60%)。LC-MS: m/z=227.4[M+H]+。
b) 2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺
在正氮氣壓下，向2-(7-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-苯酚(250 mg，1.10 mmol)於無水DMF(6 ml)中之溶液中添加K2CO3(611 mg，4.42 mmol)且，在室溫下密封管中攪拌混合物20分鐘。逐滴添加1-氟-2-溴乙烷(93 mg，0.66 mmol)於DMF中之溶液且在90℃下加熱反應混合物8小時。在反應完全(由TLC監測)後，冷卻混合物，用水稀釋且用DCM萃取。經Na2SO4乾燥有機層且減壓濃縮，得到粗產物。藉由使用2% MeOH/DCM作為溶離劑之矽膠管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之所需產物(200 mg，66%)。LC-MS: m/z=273.2[M+H]+。
c) 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-({2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)
由2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺(159 mg，0.58 mmol)及4-二甲基胺甲醯基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(實例97，步驟b)(150 mg，0.78 mmol)起始，以與實例97步驟c中所述相同之方式製備此化合物。產生：135 mg(38%)；白色固體；LC-MS: m/z=452.2[M+H]+。
實例101 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-({2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)
由2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺(126 mg，0.46 mmol)及4-(乙基-甲基-胺甲醯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(實例98，步驟b)(130 mg，0.61 mmol)起始，以與實例100中所述相同之方式製備此化合物。產生：142 mg(50%)；灰白色固體；LC-MS: m/z=466.2[M+H]+。
實例102 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
a) 7-溴-2-(2-甲氧苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
使用1,2-二胺基-4-溴吡錠2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(2.2 g，5.67 mmol)及2-甲氧基苯甲醯氯(1.52 ml，11.3 mmol)作為起始物質，以與實例1b中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之7-溴-2-(2-甲氧苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(490 mg，28.4%)。MS: m/z=306.0(M+H+)。
b) [2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-胺基甲酸第三丁酯
使用7-溴-2-(2-甲氧苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(490 mg，1.61 mmol)及胺基甲酸第三丁酯(350 mg，2.99 mmol)作為起始物質，以與實例1c中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈淡黃色固體狀之[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-胺基甲酸第三丁酯(520 mg，94.8%)。mp.:202.8℃，MS: m/z=341.1(M+H+)。
c) 2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺
使用2-(2-甲氧苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯(510 mg，1.5 mmol)作為起始物質，以與實例1d中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈淺棕色泡沫狀之2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺(370 mg，103%)。MS: m/z=241.1(M+H+)。
d) 5-[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
使用2-(2-甲氧苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺(365 mg，1.52 mmol)及4-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(331 mg，1.67 mmol)作為起始物質，以與實例28中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之5-[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(410 mg，64.2%)。MS: m/z=421.1(M+H+)。
e) 5-[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
使用5-(2-(2-甲氧苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(400 mg，951 μmol)作為起始物質，以與實例29a中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈淺棕色固體狀之5-[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(405 mg，108%)。mp.: 283℃，MS: m/z=393.0(M+H+)。
f)　4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
使用5-(2-(2-甲氧苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(75 mg，191 μmol)及氮雜環丁烷(51.5 μl，765 μmol)作為起始物質，以與實例3中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈灰白色固體狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(36.6 mg，44.4%)。mp.: 258.1℃，MS: m/z=432.3(M+H+)。
實例103 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-{[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}
使用5-(2-(2-甲氧苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(75 mg，191 μmol)及N-甲基環丙胺(54.4 mg，765 μmol)作為起始物質，以與實例3中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈灰白色固體狀之2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-{[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}(35 mg，41.1%)。mp.: 239.2℃，MS: m/z=446.1(M+H+)。
實例104 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-{[2-(3-氟-苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}
a) 7-溴-2-(3-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
使用1,2-二胺基-4-溴吡錠2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(2 g，5.15 mmol)及3-氟苯甲醯氯(1.24 ml，10.3 mmol)作為起始物質，以與實例1b中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈粉紅色固體狀之7-溴-2-(3-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.067 g，70.9%)。mp.: 186-188℃，MS: m/z=291.9/293.9(M+H+)。
b)[2-(3-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-胺基甲酸第三丁酯
使用7-溴-2-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1 g，3.42 mmol)及胺基甲酸第三丁酯(481 mg，4.11 mmol)作為起始物質，以與實例1c中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈淡黃色泡沫狀之2-(3-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-胺基甲酸第三丁酯(1.15 g，102%)。MS: m/z=329.0(M+H+)。
c)2-(3-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺
使用2-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，3.05 mmol)作為起始物質，以與實例1d中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈淡黃色固體狀之2-(3-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺(606 g，87.2%)。mp.: 200-203℃，MS: m/z=229.1(M+H+)。
d) 5-[2-(3-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
使用2-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺(580 mg，2.54 mmol)及4-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(604 mg，3.05 mmol)作為起始物質，以與實例28中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之5-[2-(3-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(600 mg，57.8%)。mp.: 246-249℃，MS: m/z=409.3(M+H+)。
e) 5-[2-(3-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
使用5-(2-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯(550 mg，1.35 mmol)作為起始物質，以與實例29a中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈灰白色固體狀之5-[2-(3-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(421 mg，82.2%)。mp.:>270℃，MS: m/z=381.1(M+H+)。
f) 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-{[2-(3-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}
使用5-(2-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(70 mg，184 μmol)及2 M二甲胺THF溶液(276 μl，552 μmol)作為起始物質，以與實例3中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-{[2-(3-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}(45 mg，60%)。mp.: 255-260℃，MS: m/z=408.1(M+H+)。
實例105 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
使用5-(2-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(70 mg，184 μmol)及氮雜環丁烷(12.5 μl，184 μmol)作為起始物質，以與實例3中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(70 mg，90.7%)。mp.: 232-236℃，MS: m/z=420.0(M+H+)。
實例106 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
使用5-(2-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(70 mg，184 μmol)及嗎啉(16 μl，184 μmol)作為起始物質，以與實例3中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(44 mg，53.2%)。mp.: 212-214℃，MS: m/z=450.0(M+H+)。
實例107 4-(3-甲氧基-氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
使用5-(2-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(60 mg，158 μmol)及3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(58.5 mg，473 μmol)作為起始物質，以與實例3中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之4-(3-甲氧基-氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(10 mg，14.1%)。mp.: 255-257℃，MS: m/z=450.0(M+H+)。
實例108 2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
使用5-(2-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(60 mg，158 μmol)及1-甲基哌嗪(52.6 μl，473 μmol)作為起始物質，以與實例3中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈淺灰色固體狀之2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(35 mg，48%)。mp.: 224-227℃，MS: m/z=263.0(M+H+)。
實例109 N5-(2-(2-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4,N4,1-三甲基-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺
a) 2-氟菸鹼醯氯
回流2-氟菸鹼酸(5.00 g，35.4 mmol)及亞硫醯氯(35ml，480 mmol)之混合物48小時。在環境壓力下蒸餾出亞硫醯氯，在高真空下蒸餾殘餘物。反應得到呈白色固體狀之2-氟菸鹼醯氯(4.45 g，78.7%)。MS: m/z=156.1(M+H+)。
b) 7-溴-2-(2-氟-吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
使用1,2-二胺基-4-溴吡錠2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(2.2 g，5.67 mmol)及2-氟菸鹼醯氯(1.81 ml，11.3 mmol)作為起始物質，以與實例1b中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈淺棕色固體狀之7-溴-2-(2-氟-吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.175 g，70.8%)。MS: m/z=294.9(M+H+)。
c) [2-(2-氟-吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-胺基甲酸第三丁酯
使用7-溴-2-(2-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.1 g，3.75 mmol)及胺基甲酸第三丁酯(528 mg，4.5 mmol)作為起始物質，以與實例1c中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈淡黃色固體狀之[2-(2-氟-吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-胺基甲酸第三丁酯(870 mg，70.4%)。MS: m/z=330.1(M+H+)。
d)　2-(2-氟-吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺
使用2-(2-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯(0.84 g，2.55 mmol)作為起始物質，以與實例1d中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈淡黃色固體狀之2-(2-氟-吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺(547 mg，93.6%)。MS: m/z=230.1(M+H+)。
e)　5-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
使用2-(2-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺(500 mg，2.18 mmol)及4-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(519 mg，2.62 mmol)作為起始物質，以與實例44d中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之5-[2-(2-氟-吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(761 mg，85.2%)。mp.: 249-251℃，MS: m/z=410.0(M+H+)。
f) 5-(2-(2-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
使用5-(2-(2-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯(700 mg，1.71 mmol)作為起始物質，以與實例35h中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之5-[2-(3-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(420 mg，64.4%)。mp.:>260℃，MS: m/z=382.1(M+H+)。
g) 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-{[2-(2-氟-吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}
使用5-(2-(2-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(80 mg，210 μmol)及二甲胺(2 M於THF中，315 μl，629 μmol)作為起始物質，以與實例3中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-{[2-(2-氟-吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}(5.8 mg，6.77%)。MS: m/z=409.1(M+H+)。
實例110 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-氟-吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
使用5-(2-(2-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(80 mg，210 μmol)及氮雜環丁烷(42.8 μl，629 μmol)作為起始物質，以與實例3中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-氟-吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(38.2 mg，43.3%)。MS: m/z=421.0(M+H+)。
實例111 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-氟-吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
使用5-(2-(2-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(80 mg，210 μmol，1當量)及嗎啉(54.8 μl，629 μmol)作為起始物質，以與實例3中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-氟-吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(48 mg，50.8%)。mp: 267-269℃，MS: m/z=451.0(M+H+)。
實例112 2-甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺
使用1-甲基-5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(60 mg，162 μmol)及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷半草酸酯(69.9 mg，242 μmol)作為起始物質，以與實例43中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之2-甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺(16.7 mg，22.8%)。mp:>300℃，MS: m/z=453.0(M+H+)。
實例113 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-環丙醯胺3-[(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]
使用1-甲基-5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(80 mg，215 μmol)及環丙胺(45.3 μl，646 μmol)作為起始物質，以與實例43中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈灰白色固體狀之2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-環丙醯胺3-[(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺](30.8 mg，34.8%)。mp：分解>250℃，MS: m/z=411.4(M+H+)。
實例114 4-(3-氟-氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺
使用5-(2-((2-氟乙基)(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，277 μmol)及3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(92.6 mg，830 μmol)作為起始物質，以與實例70f中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之4-(3-氟-氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺(98.2 mg，84.8%)。mp: 233-236℃，MS: m/z=419.0(M+H+)。
實例115 2-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸{2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺
使用5-(2-((2-氟乙基)(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，277 μmol)及吡咯啶(68.7 μl，830 μmol)作為起始物質，以與實例70f中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之2-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸{2-[(2-氟-乙基)-甲基-胺基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺(96.8 mg，84.4%)。MS: m/z=415.0(M+H+)。
實例116 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-[(2-吡啶-3-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]
使用1-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(77 mg，172 μmol)及N-甲基乙胺(59.1 μl，687 μmol)作為起始物質，以與實例45中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-[(2-吡啶-3-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺](7.1 mg，10.2%)。MS: m/z=405.4(M+H+)。
實例117 N-(2-(2-氟吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
a) 7-溴-2-(2-氟吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
使用1,2-二胺基-4-溴吡錠2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(2.2 g，5.67 mmol)及2-氟異菸鹼醯氯(1.81 g，11.3 mmol)作為起始物質，以與實例1b中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色粉末狀之7-溴-2-(2-氟吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.29 g，77.7%)。MS: m/z=294.9(M+H+)。
b)　[2-(2-氟-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-胺基甲酸第三丁酯
使用7-溴-2-(2-氟吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.2 g，4.09 mmol)及胺基甲酸第三丁酯(576 mg，4.91 mmol)作為起始物質，以與實例1c中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈淺棕色粉末狀之[2-(2-氟-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-胺基甲酸第三丁酯(1.126 mg，83.5%)。MS: m/z=330.0(M+H+)。
c)　2-(2-氟-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺
使用2-(2-氟吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯(1.1 g，3.34 mmol)作為起始物質，以與實例1d中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈淡黃色粉末狀之2-(2-氟-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]v啶-7-基胺(512 mg，66.9%)。MS: m/z=230.1(M+H+)。
d) 5-[2-(2-氟-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
使用2-(2-氟吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺(0.5 g，2.18 mmol)及4-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(519 mg，2.62 mmol)作為起始物質，以與實例44d中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之5-[2-(2-氟-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(585 mg，65.5%)。mp.: 220-230℃，MS: m/z=410.0(M+H+)。
e) 5-[2-(2-氟-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
使用5-(2-(2-氟吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(520 mg，1.27mmol)作為起始物質，以與實例35h中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈淺棕色固體狀之5-[2-(2-氟-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(300 mg，61.9%)。mp.: >290℃，MS: m/z=382(M+H+)。
f) 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-氟-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
使用5-(2-(2-氟吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(60 mg，157 μmol)及嗎啉(41.1 μl，472 μmol)作為起始物質，以與實例3中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-氟-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(33 mg，46.6%)。mp: >280℃，MS: m/z=451.1(M+H+)。
實例118 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-氟-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
使用5-(2-(2-氟吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(60 mg，157 μmol)及氮雜環丁烷(27.0 mg，472 μmol)作為起始物質，以與實例3中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-氟-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(48.8 mg，73.8%)。mp:>280℃，MS: m/z=421.0(M+H+)。
實例119 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(6-氟-吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
a) 7-溴-2-(6-氟-吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
使用1,2-二胺基-4-溴吡錠2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(2.24g，5.77 mmol)及6-氟甲基吡啶醯氯(1.84 g，11.5 mmol)作為起始物質，以與實例1b中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈棕色固體狀之7-溴-2-(6-氟-吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.44 g，85.4%)。MS: m/z=294.9(M+H+)。
b)[2-(6-氟-吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-胺基甲酸第三丁酯
使用7-溴-2-(6-氟吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.44 g，4.91 mmol)及胺基甲酸第三丁酯(691 mg，5.9 mmol)作為起始物質，以與實例1c中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈灰白色結晶狀之[2-(6-氟-吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-胺基甲酸第三丁酯(526 mg，32.5%)。MS: m/z=330.0(M+H+)。
c) 2-(6-氟-吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺
使用2-(6-氟吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯(520 mg，1.58 mmol)作為起始物質，以與實例1d中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之2-(6-氟-吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺(350 mg，96.7%)。MS: m/z=230.1(M+H+)。
d) 5-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
使用2-(6-氟吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-胺(350 mg，1.53 mmol)及4-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(363 mg，1.83 mmol)作為起始物質，以與實例44d中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之5-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(253.1 mg，40.5%)。mp.: 290℃，MS: m/z=410.0(M+H+)。
e) 5-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
使用5-(2-(6-氟吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(253.1 mg，618 μmol)作為起始物質，以與實例35h中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之5-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(192.2 mg，81.5%)。mp.:>290℃，MS: m/z=382.1(M+H+)。
f) 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(6-氟-吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
使用5-(2-(6-氟吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(60 mg，157 μmol)及氮雜環丁烷(27.0 mg，472 μmol)作為起始物質，以與實例3中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(6-氟-吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(48 mg 72.6%)。mp: 263.9℃，MS: m/z=421.0(M+H+)。
實例120 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-{[2-(6-氟-吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}
使用5-(2-(6-氟吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(60 mg，157 μmol)及二甲胺(21.3 mg，472 μmol)作為起始物質，以與實例3中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-{[2-(6-氟-吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}(33.3 mg，51.8%)。mp: 264.4℃，MS: m/z=409.1(M+H+)。
實例121 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(6-氟-吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
使用5-(2-(6-氟吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(60 mg，157 μmol)及嗎啉(41.1 mg，472 μmol)作為起始物質，以與實例3中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈白色固體狀之2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(6-氟-吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(54.9 mg，77.5%)。MS: m/z=451.0(M+H+)。
實例1222-甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺
使用1-甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(75 mg，211 μmol)及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷半草酸酯(30.4 mg，106 μmol)作為起始物質，以與實例60f中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈灰白色固體狀之2-甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺(14.5 mg，15.7%)。MS: m/z=437.5(M+H+)。
實例123 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-[(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]
使用1-甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(75 mg，211 μmol)及N-甲基環丙胘(15 mg，211 μmol)作為起始物質，以與實例60f中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈灰白色固體狀之2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-[(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺](19.8 mg，23%)。mp: 274.3℃，MS: m/z=409.1(M+H+)。
實例124 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-[(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]
使用1-甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(75 mg，211 μmol)及N-甲基乙胺(12.5 mg，211 μmol)作為起始物質，以與實例60f中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈灰白色固體狀之2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-[(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺](10.3 mg，12.3%)。mp: 323.1℃，MS: m/z=397.1(M+H+)。
實例125 5-[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
a)(7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-環丙基-甲基-胺
使2,7-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.5 g，5.42 mmol)在N-甲基環丙胺(3.85 g，54.2 mmol)中回流4小時。蒸發溶劑且用乙酸乙酯稀釋殘餘物並用水及鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾且施加於SiO2上。於70 g SiO2上使用庚烷/乙酸乙酯之管柱層析得到呈白色粉末狀之(7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-環丙基-甲基-胺(593 mg，41%)。MS: m/z=397.1(M+H+)。
b)[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-胺基甲酸第三丁酯
使用7-溴-N-環丙基-N-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(540 mg，2.02 mmol)及胺基甲酸第三丁酯(284 mg，2.43 mmol)作為起始物質，以與實例8e中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈淡黃色結晶狀之[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-胺基甲酸第三丁酯(338 mg，55.03%)。mp: 323.1℃，MS: m/z=397.1(M+H+)。
b) 2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基-銨鹽酸鹽
使用2-(環丙基(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺基甲酸第三丁酯(330 mg，1.09 mmol)作為起始物質，以與實例8f中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈淺棕色固體狀之2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基-銨鹽酸鹽(261 mg，100%)。mp: 222.6℃，MS: m/z=397.1(M+H+)。
c) 5-[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
回流氯化2-(環丙基(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-銨(260 mg，1.08 mmol)、4-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(258 mg，1.3 mmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，1.6 ml，2.71 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(738 μl，4.34 mmol)於四氫呋喃(12 ml)中之混合物18小時。將粗物質施加於SiO2上且藉由於10 g SiO2管柱上使用乙酸乙酯100%作為溶離劑進行急驟層析而純化。反應得到呈淡黃色固體狀之5-[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(333 mg，80.1%)。mp: 210.1,MS: m/z=384.4(M+H+)。
d) 5-[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
使用5-(2-(環丙基(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(325 mg，848 μmol)作為起始物質，以與實例35h中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈灰白色固體狀之5-[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(223 mg，74%)。MS: m/z=356.3(M+H+)。
實例126 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-{[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}
使用5-(2-(環丙基(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(65 mg，183 μmol)及N-甲基環丙胺(52.0 mg，732 μmol)作為起始物質，以與實例70f中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈灰白色固體狀之2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-{[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}(48 mg，64.2%)。mp: 164.8,MS: m/z=409.4(M+H+)。
實例127 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
使用5-(2-(環丙基(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(70 mg，197 μmol)及氮雜環丁烷(52.9 μl，788 μmol)作為起始物質，以與實例70f中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈灰白色固體狀之4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(65 mg，83.7%)。mp: 229.6,MS: m/z=395.0(M+H+)。
實例128 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺
使用5-(2-(環丙基(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(70 mg，197 μmol)及嗎啉(68.6 μl，788 μmol)作為起始物質，以與實例4中所述相同之方式製備該產物。反應得到呈灰白色固體狀之2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(82 mg，98.1%)。MS: m/z=325.1(M+H+)。
實例129 4-(1,4-重氮-雙環[3.2.1]辛烷-4-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺
在25℃下攪拌1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，276 μmol)、1,4-重氮二環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽(102 mg，552 μmol)、丙基膦酸酐(50%於乙酸乙酯中，407 μl，690 μmol)及N,N-二異丙基乙基胺(469 μl，2.76 mmol)於四氫呋喃(4.5 ml)中之混合物隔夜。將混合物施加於鹼性矽膠上且藉由使用二氯甲烷/甲醇19:1作為溶離劑之管柱層析純化，得到呈白色固體狀之4-(1,4-重氮-雙環[3.2.1]辛烷-4-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺(45 mg，35.7%)。mp: 110.1,MS: m/z=457.2(M+H+)。
實例130 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺
a)　氮雜環丁烷-1-基-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮
與1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸二甲基醯胺(實例97，步驟a)類似，由1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1.0 g，7.93 mmol)及氮雜環丁烷(475 mg，8.33 mmol)製備此化合物。產生：1.31 g(92%)；淡黃色固體；MS: m/z=166.1([M+H]+)。
b) 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
與4-二甲基胺甲醯基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(實例97，步驟b)類似，由氮雜環丁烷-1-基-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮(500 mg，3.33 mmol)製備此化合物。產生：548 mg(81%)；淡紅色固體；MS: m/z=210.1([M+H]+)。
c) 4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺
與2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-({2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)(實例100)類似，由2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺(127 mg，0.47 mmol)及4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(130 mg，0.62 mmol)製備此化合物。產生：95 mg(33%)；灰白色固體；LC-MS: m/z=464.2([M+H]+)。
實例131 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺
a)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嗎啉-4-基-甲酮
在氮氣氛圍下，在室溫下向1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(2.00 g，15.9 mmol)於DCM(100 ml)及TEA(8.80 ml，63.5 mmol)中之溶液中添加EDC HCl(3.65 g，19.0 mmol)及HOBt(2.57 g，19.0 mmol)且攪拌30分鐘。接著將嗎啉(1.68 ml，19.0 mmol)添加至反應混合物中且繼續攪拌18小時。在反應完全(藉由TLC監測)後，用水及DCM稀釋反應混合物。分離有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物。管柱層析提供呈灰白色固體狀之所需產物。產生：1.20 g(39%)；MS: m/z=196.4([M+H]+)。
b) 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸
與4-二甲基胺甲醯基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(實例97，步驟b)類似，由(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嗎啉-4-基-甲酮(1.20 g，6.15 mmol)製備此化合物。產生：1.05 g(71%)；灰白色固體；MS: m/z=240.2([M+H]+)。
c) 2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺
與2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-({2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)(實例100)類似，由2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺(104 mg，0.38 mmol)及2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(130 mg，0.54 mmol)製備此化合物。產生：76 mg(28%)；灰白色固體；LC-MS: m/z=494.4([M+H]+)。
實例132 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-({2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]
與2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-({2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)(實例100)類似，由2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺(110 mg，0.40 mmol)及4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺甲醯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(實例99，步驟b)(130 mg，0.54 mmol)製備此化合物。產生：70 mg(23%)；灰白色固體；LC-MS: m/z=496.4([M+H]+)。
實例133 甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
向N-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(40 mg，92.1 μmol)於二噁烷(1.84 ml)中之經氬氣淨化的溶液中添加吡咯啶-2-酮(8.47 μl，111 μmol)、碳酸銫(42.0 mg，129 μmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.69 mg，1.84 μmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(2.13 mg，3.68 μmol)。在氬氣氛圍下，將所得混合物加熱至100℃且攪拌隔夜。將粗物質施加於SiO2上且藉由於5 g SiO2管柱上使用庚烷/乙酸乙酯10-100%至乙酸乙酯/甲醇2%作為溶離劑進行急驟層析而純化，得到呈淡黃色固體狀之2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺(23 mg，57%)。mp: 269.9,MS: m/z=439.1(M+H+)。
實例A
可以習知方式製造含有以下成分之膜衣錠劑：
篩分活性成分，且與微晶纖維素混合，且混合物以聚乙烯吡咯啶酮之水溶液粒化。顆粒與羥基乙酸澱粉鈉及硬脂酸鎂混合，且加以壓製而產生分別為120 mg或350 mg之核。用上述膜衣之水溶液/懸浮液塗佈該等核。
實例B
可以習知方式製造含有以下成分之膠囊：
篩分各組分，且加以混合並填充至尺寸2之膠囊中。
實例C
注射溶液可具有以下組成：
將活性成分溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。使用乙酸將pH值調整至5.0。藉由添加剩餘量之水將體積調整至1.0 mL。過濾溶液，適當過量填充至小瓶中且加以滅菌。
實 例D
可以習知方式製造含有以下成分之軟明膠膠囊：
膠囊內容物
將活性成分溶解於其他成分之溫熱熔融物中，且將混合物填充至適當尺寸之軟明膠膠囊中。根據常用程序處理填充之軟明膠膠囊。
實 例E
可以習知方式製造含有以下成分之藥囊：
將活性成分與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合且以聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物粒化。將顆粒與硬脂酸鎂及調味添加劑混合且填充至藥囊中。

Claims (17)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1　為鹵素、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧基-低碳數烷基、-C(O)-NR9R10、芳基、雜芳基或NR7R8，其中該芳基及該雜芳基可經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧基-低碳數烷基、低碳數鹵烷基及低碳數鹵烷氧基；R2　為氫、鹵素、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基或低碳數烷氧基-低碳數烷基；R3　為氫、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基或低碳數烷氧基-低碳數烷基；R4　為羥基、低碳數烷氧基或NR5R6；R5及R6　獨立地為氫、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基-低碳數烷基、環烷基或雜環基，或R5及/或R6為經選自由雜芳基、低碳數烷基-雜芳基及低碳數烷氧基-C(O)-組成之群之取代基取代的低碳數烷基，或R5及R6　與其所連接之氮原子一起形成雜環基、雙環雜環基或螺雜環基，其中該雜環基可經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧基-低碳數烷基、低碳數鹵烷基及側氧基；R7及R8　獨立地為氫、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基-低碳數烷基或環烷基，或R7及R8　與其所連接之氮原子一起形成雜環基，其視情況經選自由羥基、鹵素及側氧基組成之群之取代基取代；及R9及R10獨立地為氫、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基或低碳數烷氧基-低碳數烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 一種式(I)化合物， 其中R1　為低碳數烷基、-C(O)-NH-低碳數鹵烷基、芳基、雜芳基或NR7R8，其中該芳基及該雜芳基可經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基及低碳數鹵烷基；R2　為氫、鹵素或低碳數烷基；R3　為氫或低碳數烷基；R4　為羥基、低碳數烷氧基或NR5R6；R5及R6　獨立地為氫、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數烷氧基-低碳數烷基、經低碳數烷基-雜芳基取代之低碳數烷基或雜環基，或R5及R6　與其所連接之氮原子一起形成雜環基，該雜環基可經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷基及側氧基；及R7及R8　獨立地為低碳數烷基，或與其所連接之氮原子一起形成嗎啉基環；或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為鹵素、低碳數烷基、-C(O)-NR9R10、苯基、吡啶基或NR7R8，其中該苯基及該吡啶基可經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷基及低碳數鹵烷氧基；R7及R8獨立地為低碳數烷基、低碳數鹵烷基或環烷基，或R7及R8與其所連接之氮原子一起形成吡咯啶-1-基、2-側氧基吡咯啶-1-基或嗎啉-4-基；且R9及R10獨立地為氫、低碳數烷基、低碳數鹵烷基或低碳數烷氧基-低碳數烷基。
  4. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為苯基、3-氟苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧基-苯基、吡啶-3-基、2-氟吡啶-4-基、二甲基胺基、乙基-甲基-胺基、環丙基-甲基-胺基、吡咯啶-1-基或嗎啉-4-基。
  5. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氫、鹵素或低碳數烷基。
  6. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氫。
  7. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為甲基。
  8. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4　為羥基、低碳數烷氧基或NR5R6；R5及R6　獨立地為氫、低碳數烷基、低碳數鹵烷基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基-低碳數烷基、環丙基、環戊基、氧雜環丁烷基或四氫呋喃基，或R5及/或R6為經選自由低碳數烷基-吡啶基及甲氧羰基組成之群之取代基取代之低碳數烷基，或R5及R6　與其所連接之氮原子一起形成選自由氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌嗪基、嗎啉基及硫代嗎啉基組成之群之雜環基，其中該雜環基可經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基及側氧基，或R5及R6與其所連接之氮原子一起形成2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或1,4-重氮-雙環[3.2.1]辛基。
  9. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4　為NR5R6；R5及R6　獨立地為甲基、乙基、2-氟乙基、2-甲氧基乙基或環丙基，或R5及R6　與其所連接之氮原子一起形成選自由氮雜環丁烷基、3-氟氮雜環丁烷基、嗎啉-4-基及吡咯啶基組成之群之雜環基，或R5及R6與其所連接之氮原子一起形成2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或1,4-重氮-雙環[3.2.1]辛基。
  10. 如請求項1至2中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯，1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N4-(2-甲氧基乙基)-N4,1-二甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-乙基-N4,1-二甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4,N4-雙(2-甲氧基乙基)-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-乙基-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(8-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(6-甲基-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N4,N4,1-三甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，1-甲基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，(S)-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，(R)-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，1-甲基-N4-(氧雜環丁-3-基)-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4,N4-二乙基-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-異丙基-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4,1-二甲基-N4-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-(2-氟乙基)-N4,1-二甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，4-(1,1-二側氧基-1λ*6*-硫代嗎啉-4-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺，N4,1-二甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-氟-乙基)-甲基-醯胺]3-[(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]，1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸異丙酯，1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，7-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺，N-(2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N4,N4-二乙基-1-甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4,N4,1-三甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-乙基-N4,1-二甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，1-甲基-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N4-環丙基-N4,1-二甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4,1-二甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-異丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N4-環戊基-N4,1-二甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-環丙基-N4,1-二甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4,1-二甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-環丙基-N4,1-二甲基-N5-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-(2-氟乙基)-N4,1-二甲基-N5-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，4-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-羰基)-1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(乙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(乙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，7-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-N,N-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺，7-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-N-乙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺，7-(4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-N-(2-甲氧基乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(5-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-(2-甲氧苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-((2-氟乙基)(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-((2-氟乙基)(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N5-(2-((2-氟乙基)(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4,N4,1-三甲基-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-乙基-N5-(2-((2-氟乙基)(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4,1-二甲基-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-環丙基-N5-(2-((2-氟乙基)(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4,1-二甲基-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]3-{[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-{[2-(3-甲氧基-苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-{[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}，2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺，2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-({2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-{[2-(3-氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-({2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-{[2-(3-氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-{[2-(3-羥基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-({2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-{[2-(3-氟甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-氟甲氧基-苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-羥基-乙基)-甲基-醯胺]3-[(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]，{甲基-[1-甲基-5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-羰基]-胺基}-乙酸甲酯，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-羥基-乙基)-甲基-醯胺]3-[(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]，{甲基-[1-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基)-1H-吡唑-4-羰基]-胺基}-乙酸甲酯，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-氟-乙基)-醯胺]3-[(2-苯基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-{[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-{[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]3-{[2-(2-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基醯胺3-({2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-({2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-(2-甲氧苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N4-環丙基-N5-(2-(2-甲氧苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4,1-二甲基-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N5-(2-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4,N4,1-三甲基-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N5-(2-(2-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4,N4,1-三甲基-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-(2-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-(2-氟吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，1-甲基-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N4-環丙基-1-甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-((2-氟乙基)(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-((2-氟乙基)(甲基)胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N4-乙基-N4,1-二甲基-N5-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N-(2-(2-氟吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-(2-氟吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-(6-氟吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N5-(2-(6-氟吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4,N4,1-三甲基-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N-(2-(6-氟吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，2-甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-[(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-醯胺)3-[(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]，5-[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基胺甲醯基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-{[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺}，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，4-(1,4-重氮-雙環[3.2.1]辛烷-4-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺，2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸{2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-({2-[2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基}-醯胺)4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]，及甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至2中任一項之化合物,其係選自由以下組成之群：4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N4-乙基-N4,1-二甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，1-甲基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-氟-乙基)-甲基-醯胺]3-[(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]，1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(吡咯啶-1-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-(二甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N4-環丙基-N4,1-二甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-環丙基-N4,1-二甲基-N5-(2-N-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，N4-環丙基-N4,1-二甲基-N5-(2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(乙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-N-(2-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，N-(2-(2-甲氧苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲醯胺，2-甲基-4-(嗎啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-醯胺]3-{[2-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺},N5-(2-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4,N4,1-三甲基-1H-吡唑-4,5-二甲醯胺，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-N-(2-(2-氟吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，2-甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺，2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(環丙基-甲基-醯胺)3-[(2-吡咯啶-1-基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺]，4-(氮雜環丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(環丙基-甲基-胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-醯胺，及4-(1,4-重氮-雙環[3.2.1]辛烷-4-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 一種製造如請求項1至11中任一項之式(I)化合物的方法，該方法包括使式(2)化合物 與式(3)化合物 其中R1、R2、R3及R4係如請求項1至11中任一項所定義且若需要，則將該化合物轉化為其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1至2中任一項之化合物，其係用作治療活性物質。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物及治療惰性載劑。
  15. 一種如請求項1至11中任一項之化合物的用途，其係用於製備用以治療或預防以下病症之藥物：精神失常、精神分裂症、與精神分裂症有關之正向性、負向性及/或認知症狀、妄想症、物質誘發之精神失常、焦慮症、恐慌症、強迫症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏病(Parkinson's disease)、腿不寧症候群、認知缺陷病症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、多梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、躁鬱症、神經精神病狀、精神病、注意力缺乏/過動症、注意力障礙、糖尿病及相關病症、2型糖尿病、神經退化性病症、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、多發性硬化症、中風、脊髓損傷、實體腫瘤、惡性血液病、腎細胞癌或乳癌。
  16. 如請求項1至2中任一項之化合物，其係用於治療或預防精神失常、精神分裂症、與精神分裂症有關之正向性、負向性及/或認知症狀、妄想症、物質誘發之精神失常、焦慮症、恐慌症、強迫症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏病、腿不寧症候群、認知缺陷病症、阿茲海默氏病、多梗塞性癡呆、情緒障礙、抑鬱症、躁鬱症、神經精神病狀、精神病、注意力缺乏/過動症、注意力障礙、糖尿病及相關病症、2型糖尿病、神經退化性病症、亨廷頓氏病、多發性硬化症、中風、脊髓損傷、實體腫瘤、惡性血液病、腎細胞癌或乳癌。
  17. 如請求項1至2中任一項之化合物，其係根據如請求項12之方法製造。
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