JP5992096B2 - Pde10阻害剤としてのトリアゾロ化合物 - Google Patents
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[式中、
Bは、C1−C4−アルキレン、C2−C4−アルケニレン、C2−C4−アルキニレン、C3−C5−シクロアルキルであり、
R1及びR2は、独立して、水素、C3−C5−シクロアルキルによって場合により置換されているC1−C7−アルキル;C1−C7−ヒドロキシアルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、C1−C7−ハロアルキル、C3−C5−シクロアルキルから選択され、R1及びR2は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、C1−C7−アルコキシによって場合により置換されているC1−C7−アルキル;C1−C7−ヒドロキシアルキル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、ヒドロキシル、−NR9R10及びオキソからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されうるアザスピロシクロアルキル、二環式環又はヘテロシクロアルキルを形成し;
R3は、水素、C3−C5−シクロアルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、C1−C7−ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−C7−アルコキシによって場合により置換されている−(CH2)0,1,2−アリール及びC3−C5−シクロアルキルによって場合により置換されているC1−C7−アルキルから選択され;
R4は、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C1−C7−ヒドロキシアルキル、C1−C7−ハロアルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、C3−C5−シクロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、−O−R6−C(O)−R7、−SO2R8、ハロゲンによって場合により置換されているC1−C2−アルコキシ、C1−C2−アルコキシ、ヘテロシクロアルキルから選択される1〜3個の置換基によって場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
R6及びR8は、C1−C7−アルキルから選択され、
R7は、ヘテロシクロアルキルから選択され、
R9及びR10は、独立して、水素、C1−C7−アルキル、−C(O)−O−C1−C7−アルキルから選択される]
で表される化合物に関する。
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害及び精神病などの一過性の陽性症状;感情鈍麻、注意障害及び社会的ひきこもりなどの持続性の陰性症状;ならびに認知機能障害を特徴とする進行性の破壊的な神経疾患である(Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, , 28:325-33, 2000)。ここ十数年間での研究は、「ドーパミン作動性機能亢進」仮説に焦点が置かれており、これによりドーパミン系の遮断を対象とする治療的介入がもたらされた(Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000)。この薬理学的アプローチは、統合失調症患者の陽性症状を改善するが、一方で、機能転帰の最良の予測指標である陰性症状及び認知症状への対応が十分ではない(Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999)。さらに、最近の抗精神病薬による処置では、その薬理学が明確でないことに関係して、体重増加、錐体外路症状又は糖及び脂質代謝への影響などの有害な副作用を伴う。
[式中、
Bは、C1−C4−アルキレン、C2−C4−アルケニレン、C2−C4−アルキニレン、C3−C5−シクロアルキルであり、
R1及びR2は、独立して、水素、C3−C5−シクロアルキルによって場合により置換されているC1−C7−アルキル;C1−C7−ヒドロキシアルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、C1−C7−ハロアルキル、C3−C5−シクロアルキルから選択され、R1及びR2は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、C1−C7−アルコキシによって場合により置換されているC1−C7−アルキル;C1−C7−ヒドロキシアルキル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、ヒドロキシル、−NR9R10及びオキソからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されうるアザスピロシクロアルキル、二環式環又はヘテロシクロアルキルを形成し;
R3は、水素、C3−C5−シクロアルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、C1−C7−ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−C7−アルコキシによって場合により置換されている−(CH2)0,1,2−アリール及びC3−C5−シクロアルキルによって場合により置換されているC1−C7−アルキルから選択され;
R4は、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C1−C7−ヒドロキシアルキル、C1−C7−ハロアルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、C3−C5−シクロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、−O−R6−C(O)−R7、−SO2R8、ハロゲンによって場合により置換されているC1−C2−アルコキシ、C1−C2−アルコキシ及びヘテロシクロアルキルから選択される1〜3個の置換基によって場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
R6及びR8は、C1−C7−アルキルから選択され、
R7は、ヘテロシクロアルキルから選択され、
R9及びR10は、独立して、水素、C1−C7−アルキル、−C(O)−O−C1−C7−アルキルから選択される]
で表される化合物に関する。
Bが、C1−C4−アルキレン、C2−C4−アルケニレン、C2−C4−アルキニレンであり、
R1及びR2が、独立して、水素、C1−C7−アルキル、C1−C7−ヒドロキシアルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、C1−C7−ハロアルキル、(CH2)0,1−C3−C8−シクロアルキルから選択され、R1及びR2が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C1−C7−ヒドロキシアルキル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、ヒドロキシル及びオキソからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されうるヘテロシクロアルキルを形成し;
R3が、水素、C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、C1−C7−ハロアルキル、(CH2)1,2−C3−C5−シクロアルキル、C1−C7−アルコキシによって場合により置換されている−(CH2)1,2−アリールから選択され、
R4が、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C1−C7−ハロアルキル、ハロゲンによって場合により置換されているC1−C2−アルコキシ、C3−C5−シクロアルキル、シアノから選択される1〜3個の置換基によって場合により置換されているヘテロアリールから選択される、式(Ia)及び(Ib)の化合物に関する。
R4が、以下:
からなる群より選択され、
R5が、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C1−C7−ヒドロキシアルキル、C1−C7−ハロアルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、C3−C5−シクロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、−O−R6−C(O)−R7、−SO2R8、ハロゲンによって場合により置換されているC1−C2−アルコキシ、C1−C2−アルコキシ又はヘテロシクロアルキルから選択され、
R6及びR8が、独立して、C1−C7−アルキルから選択され、
R7が、ヘテロシクロアルキルから選択される、式(Ia)及び(Ib)の化合物に関する。
2−[2−(2−エチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−[2−(2−エチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−[2−(2−エチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
2−[2−(2−エチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−1−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ジメチル−アミン
{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ジメチル−アミン
5,8−ジメチル−2−{2−[5−ピロリジン−1−イル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−[2−(5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−[2−(5−アゼチジン−1−イル−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−[2−(5−アゼチジン−1−イル−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
シクロプロピル−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−メチル−アミン
シクロプロピル−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−メチル−アミン
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−メチル−3−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−キノキサリン
2−メチル−3−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−キノキサリン
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
7−クロロ−2−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルエチニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−{2−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−[2−(5−アゼチジン−1−イル−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
5,7−ジメチル−2−{2−[5−ピロリジン−1−イル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−エチル−メチル−アミン
5,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
N−シクロプロピル−5−(2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)エチル)−N,1−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン
6−クロロ−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−5−メチル−2−[2−(1−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
シクロプロピル−{5−[2−(5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−ビニル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−メチル−アミン
7,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
7,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−[2−(2−エチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−3−メチル−キノキサリン
シクロプロピル−{5−[2−(5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−メチル−アミン
6−クロロ−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−{2−[5−(3−フルオロ−アゼチジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,6−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
5,6,8−トリメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,7,8−トリメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
2−{2−[5−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
8−クロロ−5,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
5,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
6−クロロ−5,8−ジメチル−2−[(1S,2S)−2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−シクロプロピル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−((1−エチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチニル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−(2−(1−エチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−ピペリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5−エチル−8−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
6,8−ジクロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニトリル
8−クロロ−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
7−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−ニトロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]キノリン
5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ジエチル−アミン
シクロプロピル−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−エチル−アミン
6,8−ジクロロ−2−{2−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6,8−ジクロロ−2−(2−(1−(4−メトキシベンジル)−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−フルオロ−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−7−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−アミン
2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
8−ブロモ−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−7−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボニトリル
6,8−ジクロロ−5−メチル−2−[2−(5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニトリル
8−ブロモ−6−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−ブロモ−8−クロロ−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−8−メタンスルホニル−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
8−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニトリル
8−エチル−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
6−クロロ−8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−8−シクロプロピル−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6,8−ジカルボニトリル
6−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリル
2−{6−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル}−プロパン−2−オール
2−[(E)−2−(5−アゼチジン−1−イル−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
6−ブロモ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニトリル
5,6−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オール
6−エチル−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
1−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピロリジン−2−オン
6−クロロ−2−{2−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5−メチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−(3−メチル−アゼチジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−{2−[5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
6−クロロ−5−メチル−2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルエチニル)−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−{2−[5−(5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタ−5−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−{2−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−{2−[5−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
6−クロロ−8−ジフルオロメトキシ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−{2−[5−((R)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
シクロプロピルメチル−{5−[(E)−2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−メチル−アミン
6−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−8−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−{2−[5−(3−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−[(E)−2−(5−アゼパン−1−イル−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
7,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
1−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピロリジン−3−オール
6−クロロ−5−メチル−2−[2−(1−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−8−ジフルオロメトキシ−5−メチル−2−[2−(1−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
((R)−1−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
5,8−ジメチル−2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−[2−(2−フェニル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−{2−[2−(2,2−ジフルオロ−エチル)−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((R)−2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((S)−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((R)−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−[2−(2−シクロプロピルメチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−[2−(1−シクロプロピルメチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(b)
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((R)−2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
6−クロロ−8−(2−メトキシエトキシ)−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
4−[2−[[6−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]オキシ]エチル]モルホリン
6−クロロ−5−メチル−2−(2−(3−(ピロリジン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−[2−(2−シクロプロピル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−[2−(1−シクロプロピル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(b)
2−{2−[5−((R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−(6−クロロ−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イルオキシ)−1−モルホリノエタノン
(−)−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
(R)−6−クロロ−2−(2−(3−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−5−メチル−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−5−メチル−2−(2−(3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−{2−[5−(3−ジフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
6−クロロ−8−(ジフルオロメチル)−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−2−(2−(1−シクロプロピル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−5−メチル−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−2−(2−(1−シクロプロピル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−5−メチル−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
7−クロロ−2−((1−(4−メトキシベンジル)−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチニル)キノキサリン
7−クロロ−2−(2−(5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)キノキサリン
6−クロロ−3−メチル−2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルエチニル)−キノキサリン
6−クロロ−2−メチル−3−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルエチニル)−キノキサリン。
a)式(Id):
で表される化合物と、
b)式(4a):
で表される化合物を反応させて、式(Ie):
[式中、n及びmは、0又は1であり、R1、R2、R3、R4及びXは、上記に定義されるとおりである]
で表される化合物にすることを含むプロセスに関する。
式1の化合物は、スキーム1に従って、典型的には接触水素化によって、化合物2から調製することができる。化合物2は、スキーム1に従って、部分構造3及び4から調製することができる。Wittig反応として一般的に知られる変換は、いくつかの方法で達成することができる。1つの方法では、ハロゲン化物4を、トリフェニルホスフィンなどの適切なホスフィンと反応させることによって活性化させる。次いで、形成されたホスホニウム塩をアルデヒド3及び適切な塩基(n−ブチルリチウム、ヘキサメチルジシラザン又はDBUなど)と反応させて、所望の生成物2にする。
別の実施態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例として、式(Ia)及び(Ib)の化合物は、周囲温度、適切なpH及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに無毒である担体と混合することによってガレヌス投与剤形に製剤化してよい。製剤化のpHは、主に、化合物の特定の用途及び濃度に依存するが、好ましくは、約3〜約8の範囲である。一例として、式(Ia)及び(Ib)の化合物は、酢酸緩衝液中、pH5で製剤化される。別の実施態様において、式(Ia)及び(Ib)の化合物は無菌である。本化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
実施例1
2−[2−(2−エチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
a)3−メチル−ブタ−2−エノイルイソチオシアネート
脱水ジクロロメタン(120ml)中のチオシアン酸カリウム(10g、101mmol、Eq:1.00)及びヘキサエチレングリコールモノメチルエーテル(896mg、830μl、3.02mmol、Eq:0.03)の溶液に、0℃、アルゴン雰囲気下で、脱水ジクロロメタン(20.0ml)中の3−メチル−ブタ−2−エノイルクロリド(12.0g、11.2ml、101mmol、Eq:1.00)の溶液を1時間かけて滴下した。添加が完了した後、混合物(この時点で明褐色&混濁)を25℃まで放温し、さらに3時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を減圧下で蒸留して、3−メチル−ブタ−2−エノイルイソチオシアネート(9.989g/70.2%)を黄色の液体として得た。GC−MS: m/ei= 141 (M)/bp:86℃/2mbar
ベンゼン(10.0ml)中の3−メチル−ブタ−2−エノイルイソチオシアネート(500mg、3.54mmol、Eq:1.00)の溶液に、ベンゼン(5.00ml)中のピロリジン(252mg、293μl、3.54mmol、Eq:1.00)の溶液を加えた。混合物を30分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、3−メチル−ブタ−2−エン酸(ピロリジン−1−カルボチオイル)−アミド(824mg/110%)を明黄色の固体として得た。MS: m/e= 213.1 (M+H+)
テトラヒドロフラン(7ml)中の3−メチル−N−(ピロリジン−1−カルボノチオイル)ブタ−2−エンアミド(230mg、1.08mmol、Eq:1.00)、炭酸ナトリウム(121mg、1.14mmol、Eq:1.05)及びヨードメタン(769mg、339μl、5.42mmol、Eq:5)の混合物を70℃で18時間撹拌した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(50〜100%)を使用した20gシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3−メチル−ブタ−2−エン酸1−メチルスルファニル−1−ピロリジン−1−イル−メタ−(Z)−イリデンアミド(119mg/48.5%)を明黄色の液体として得た。MS: m/e= 227.1 (M+H+)
ジオキサン(20ml)中の(Z)−メチルN−3−メチルブタ−2−エノイルピロリジン−1−カルボイミドチオエート(carbimidothioate)(1.19g、5.26mmol、Eq:1.00)、シュウ酸エチルヒドラジン(2.37g、15.8mmol、Eq:3)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.44g、7.15ml、42.1mmol、Eq:8)の混合物を100℃まで加熱し、得られた懸濁液を100℃で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(30〜70%)を使用した20gシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1−エチル−5−(2−メチル−プロペニル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(441mg/38.1%)を明黄色の油状物として得た。MS: m/e= 221.0 (M+H+)
ジオキサン(21ml)及び水(6.3ml)中の1−エチル−5−(2−メチルプロパ−1−エニル)−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール(441mg、2.00mmol、Eq:1.00)、酸化オスミウム(VIII)(382mg、382μl、60.1μmol、Eq:0.03)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.71g、8.01mmol、Eq:4)及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(182mg、801μmol、Eq:0.4)の混合物を120℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで2回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、2−エチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(268mg/69.2%)を暗緑色の粘性油状物として得た。MS: m/e= 195.4 (M+H+)
アセトニトリル(24.9ml)中の2−(クロロメチル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(WO2009/152825に記載のように調製した)(500mg、2.54mmol、Eq:1.00)及びトリフェニルホスフィン(667mg、2.54mmol、Eq:1.00)の混合物をアルゴン雰囲気下で18時間還流した。溶媒を蒸発させ、明桃色の固体をエーテルでトリチュレートし、固体を濾別して、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルメチル)−トリフェニル−ホスホニウムクロリド(1.292g、72.5%)を明桃色の固体として得た。MS−Cl: m/e= 423 (M+H+)
テトラヒドロフラン(6ml)中の((5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(125mg、272μmol、Eq:1.00)、1−エチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(52.9mg、272μmol、Eq:1.00)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(104mg、103μl、681μmol、Eq:2.5)の混合物を、窒素雰囲気下、25℃で18時間撹拌した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル/メタノール(0〜10%)を使用した50gシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2−[2−(2−エチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(37mg/40.1%)を鮮やかな黄色の粘性油状物として得た。MS: m/e= 339.5 (M+H+)
2−[2−(2−エチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
メタノール(30ml)中の2−(2−(1−エチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(33mg、97.5μmol、Eq:1.00)及び10%パラジウム炭素(10.4mg、9.75μmol、Eq:0.1)の混合物を、水素雰囲気下、25℃で5時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、2−[2−(2−エチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(32mg/96.4%)を黄色の油状物として得た。MS: m/e= 341.5 (M+H+)
一般手順の実施例1f)に記載される方法と同様の方法で、2−(クロロメチル)−5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(WO2009/152825に記載のように調製した)(120mg、610μmol、Eq:1.00)を使用して、(5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イルメチル)−トリフェニル−ホスホニウムクロリド(249mg、88.9%)をオフホワイトの固体として調製した。MS−Cl: m/e= 423.2 (M+H+)、mp:220.5℃
一般手順の実施例1g)に記載される方法と同様の方法で、出発物質として((5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(85mg、185μmol、Eq:1.00)及び1−エチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(36.0mg、185μmol、Eq:1.00)を使用して調製した。クロマトグラフィーによって、2−[2−(2−エチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(28mg/44.7%)を鮮やかな黄色の粘性油状物として得た。MS: m/e= 339.5 (M+H+)
2−[2−(2−エチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
一般手順の実施例2に記載される方法と同様の方法で、2−(2−(1−エチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(24mg、70.9μmol、Eq:1.00)を使用して調製した。濾過及び溶媒の蒸発によって、2−[2−(2−エチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(10mg/41.4%)を白色の固体として得た。MS: m/e= 341.1 (M+H+)
一般手順の実施例1b)に記載される方法と同様の方法で、3−メチル−ブタ−2−エノイルイソチオシアネート(2g、14.2mmol、Eq:1.00)及びTHF中の2Mジメチルアミン溶液(7.08ml、14.2mmol、Eq:1.00)を使用して調製した。溶媒の蒸発によって、1,1−ジメチル−3−(3−メチル−ブタ−2−エノイル)−チオ尿素(2.239g/84.9%)を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS: m/e= 187.4 (M+H+)
一般手順の実施例1c)に記載される方法と同様の方法で、出発物質としてN−(ジメチルカルバモチオイル)−3−メチルブタ−2−エンアミド(2.24g、12.0mmol、Eq:1.00)を使用して調製した。濾過及び溶媒の蒸発によって、1,1,2−トリメチル−3−(3−メチル−ブタ−2−エノイル)−イソチオ尿素(3.17g/154%)を赤色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS: m/e= 201.4 (M+H+)
(Z)−メチルN,N−ジメチル−N’−(3−メチルブタ−2−エノイル)カルバムイミドチオエート(2.41g、12.0mmol、Eq:1.00)及びメチルヒドラジン(5.54g、6.34ml、120mmol、Eq:10)の混合物を100℃で30分間加熱した。混合物を酢酸エチルに溶解させ、水で3回、ブラインで1回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ジメチル−[1−メチル−5−(2−メチル−プロペニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−アミン(824mg/38.0%)を黄色の液体として得た。ジオキサン(42ml)及び水(13ml)中のN,N,1−トリメチル−5−(2−メチルプロパ−1−エニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(824mg、4.57mmol、Eq:1.00)、4%四酸化オスミウム水溶液(872mg、872μl、137μmol、Eq:0.03)、過ヨウ素酸ナトリウム(3.91g、18.3mmol、Eq:4)及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(416mg、1.83mmol、Eq:0.4)の混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで2回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、1.0gの暗褐色の油状物を得た。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル/メタノール(0〜10%)を使用した50gシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5−ジメチルアミノ−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(127mg/60.0%)を褐色の油状物として得た。MS: m/e= 155.3 (M+H+)
一般手順の実施例1g)に記載される方法と同様の方法で、出発物質として((5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(100mg、218μmol、Eq:1.00)、3−(ジメチルアミノ)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(33.6mg、218μmol、Eq:1.00)を使用して調製した。クロマトグラフィーによって、{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−1−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ジメチル−アミン(16mg/24.6%)を鮮やかな黄色の粘性油状物として得た。MS: m/e= 299.4 (M+H+)
{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ジメチル−アミン
一般手順の実施例2に記載される方法と同様の方法で、出発物質として5−(2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)ビニル)−N,N,1−トリメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(16mg、53.6μmol、Eq:1.00)を使用して調製した。濾過及び溶媒の蒸発によって、{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ジメチル−アミン(12mg/74.5%)を無色の粘性油状物として得た。MS: m/e= 301.9 (M+H+)
5,8−ジメチル−2−{2−[5−ピロリジン−1−イル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
(Z)−メチルN−3−メチルブタ−2−エノイルピロリジン−1−カルボイミドチオエート(2.515g、11.1mmol、Eq:1.00)及び(2,2,2−トリフルオロエチル)ヒドラジン(5g、30.7mmol、Eq:2.76)の混合物を100℃で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶解させ、水で3回、ブラインで1回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、5−(2−メチル−プロペニル)−3−ピロリジン−1−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−[1,2,4]トリアゾール(1.599g/52.5%)をオフホワイトのロウ状固体として得た。MS: m/e= 275.4 (M+H+)
一般手順の実施例1e)に記載される方法と同様の方法で、出発物質として5−(2−メチルプロパ−1−エニル)−3−(ピロリジン−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール(1.599g、5.83mmol、Eq:1.00)を使用して調製した。抽出及び溶媒の蒸発によって、5−ピロリジン−1−イル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(1.134g/78.4%)を暗褐色のロウ状固体として得た。MS: m/e= 249.4 (M+H+)
一般手順の実施例1g)に記載される方法と同様の方法で、出発物質として((5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(85mg、185μmol、Eq:1.00)、3−(ピロリジン−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(50.6mg、204μmol、Eq:1.1)を使用して調製した。クロマトグラフィーによって、5,8−ジメチル−2−{2−[5−ピロリジン−1−イル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ビニル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(20mg/27.5%)を白色の粘性油状物として得た。MS: m/e= 393.5 (M+H+)
一般手順の実施例2に記載される方法と同様の方法で、出発物質として5,8−ジメチル−2−(2−(3−(ピロリジン−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(20mg、51.0μmol、Eq:1.00)を使用して調製した。粗物質を5gシリカゲルカラムに装填し、溶離剤として酢酸エチル/メタノール(0〜10%)を使用して、5,8−ジメチル−2−{2−[5−ピロリジン−1−イル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(11mg/52.4%)を白色の固体として得た。MS: m/e= 395.8 (M+H+)
5,8−ジメチル−2−[2−(5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−(2−(1−(4−メトキシベンジル)−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(13.6mg、31.4μmol、Eq:1.00)を、ジクロロメタン(400μl)中、トリフルオロ酢酸(143mg、96.3μl、1.26mmol、Eq:40)及びアニソール(61.2mg、61.8μl、566μmol、Eq:18)と共に室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和水素化ホウ素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、5,8−ジメチル−2−[2−(5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(6.6mg、67.2%)をオフホワイトの固体として得た。
実施例1g)に記載される方法と同様の方法で、出発物質として3−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(218mg、1.15mmol、Eq:1.00)及び((5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(527mg、1.15mmol、Eq:1.00)を使用して調製した。クロマトグラフィーによって、2−[(E)−2−(5−ブロモ−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(258mg/67.3%)を白色の固体として得た。MS: m/e= 336.0/334.1 (M+H+)、mp:199.4℃
ジオキサン(1ml)中の2−(2−(3−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(28mg、83.8μmol、Eq:1.00)の溶液をアルゴンでパージし、次に、ナトリウムフェノキシド(14.6mg、126μmol、Eq:1.5)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(xant-phos)(3.88mg、6.7μmol、Eq:0.08)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体/Pd2(dba)3CHCl3(3.47mg、3.35μmol、Eq:0.04)及びアゼチジン(9.57mg、11.3μl、168μmol、Eq:2)を加えた。バイアルに蓋をし、マイクロ波オーブン中、140℃で30分間照射した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル/メタノール(0〜10%)を使用した5gシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−[2−(5−アゼチジン−1−イル−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(4mg/15.4%)を明黄色の固体として得た。MS: m/e= 311.4 (M+H+)
2−[2−(5−アゼチジン−1−イル−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
一般手順の実施例2に記載される方法と同様の方法で、出発物質として2−(2−(3−(アゼチジン−1−イル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(10mg、32.2μmol、Eq:1.00)を使用して調製した。濾過及び蒸発によって、2−[2−(5−アゼチジン−1−イル−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(15mg/149%)を白色の固体として得た。MS: m/e= 313.4 (M+H+)、mp:103〜107℃
シクロプロピル−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−メチル−アミン
テトラヒドロフラン(3.5ml)中の3−メチル−ブタ−2−エノイルイソチオシアネート(500mg、3.54mmol、Eq:1.00)の溶液に、テトラヒドロフラン(3.5ml)中のN−メチルシクロプロパンアミン(264mg、3.72mmol、Eq:1.05)の溶液を加えた。混合物を30分間撹拌した。炭酸ナトリウム(394mg、3.72mmol、Eq:1.05)及びヨードメタン(1.01g、443μl、7.08mmol、Eq:2)を加え、70℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。メチルヒドラジン(1.63g、1.86ml、35.4mmol、Eq:10)を加え、混合物を100℃で2時間撹拌した。MSは、生成物のピークだけを示した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(0〜40%酢酸エチル)を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、シクロプロピル−メチル−[1−メチル−5−(2−メチル−プロペニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−アミン(305mg、41.8%)を明黄色の油状物として得た。MS: m/z = 207.0 (M+H+)
一般手順の実施例1e)に記載される方法と同様の方法で、出発物質としてN−シクロプロピル−N,1−ジメチル−5−(2−メチルプロパ−1−エニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(150mg、727μmol、Eq:1.00)を使用して調製した。抽出及び溶媒の蒸発によって、5−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(105mg/80.1%)を黒色の半固体として得た。
一般手順の実施例1g)に記載される方法と同様の方法で、出発物質として((5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(127mg、277μmol、Eq:1.00)及び3−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(50mg、277μmol、Eq:1.00)を使用して調製した。クロマトグラフィーによって、シクロプロピル−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−メチル−アミン(30mg、33.3%)を明黄色のロウ状固体として得た。MS: m/z = 325.5 (M+H+)
シクロプロピル−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−メチル−アミン
一般手順の実施例2に記載される方法と同様の方法で、出発物質としてN−シクロプロピル−5−(2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)ビニル)−N,1−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(23mg、70.9μmol、Eq:1.00)を使用して調製した。濾過及び溶媒の蒸発によって、シクロプロピル−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−メチル−アミン(15mg/64.8%)を白色のロウ状固体として得た。MS: m/z = 327.5 (M+H+)
一般手順1dに記載される方法と同様の方法で、出発物質として3−メチル−ブタ−2−エン酸1−メチルスルファニル−1−ピロリジン−1−イル−メタ−(Z)−イリデンアミド及びメチルヒドラジンを使用して調製した。抽出及び溶媒の蒸発によって、1−メチル−5−(2−メチル−プロペニル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(261mg/106%)を黄色の油状物として得た。MS: m/z= 207.1 (M+H+)
一般手順1eに記載される方法と同様の方法で、出発物質として1−メチル−5−(2−メチルプロパ−1−エニル)−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール(1.346g、6.52mmol、Eq:1.00)を使用して調製した。抽出及び溶媒の蒸発によって、2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(599mg/50.9%)を黄色の固体として得た。MS: m/z= 181.4 (M+H+)、mp:64.7℃
一般手順の実施例1g)に記載される方法と同様の方法で、出発物質として1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(75mg、416μmol、Eq:1.00)及び((5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(191mg、416μmol、Eq:1.00)を使用して調製した。クロマトグラフィーによって、シクロプロピル−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−メチル−アミン(71mg、52.6%)を明黄色の固体として得た。MS: m/z = 325.4 (M+H+)、mp:196.4℃
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
一般手順の実施例2に記載される方法と同様の方法で、出発物質として5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(65mg、200μmol、Eq:1.00)を使用して調製した。濾過及び溶媒の蒸発によって、シクロプロピル−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−メチル−アミン(45mg/68.6%)を白色の固体として得た。MS: m/z = 327.3 (M+H+)、mp:126.5℃
一般手順の実施例1f)に記載される方法と同様の方法で、出発物質として2−(クロロメチル)−3−メチルキノキサリン(350mg、1.82mmol、Eq:1.00)を使用して調製し、(3−メチル−キノキサリン−2−イルメチル)−トリフェニル−ホスホニウムクロリド(724mg、87.6%)を明褐色の固体として得た。MS: m/z= 419.5 (M−Cl+H+)、mp:155.4
一般手順の実施例1g)に記載される方法と同様の方法で、出発物質として1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(50mg、277μmol、Eq:1.00)及び((3−メチルキノキサリン−2−イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(126mg、277μmol、Eq:1.00)を使用して調製した。クロマトグラフィーによって、2−メチル−3−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−キノキサリン(50mg、56.2%)を明黄色の固体として得た。MS: m/z = 321.4 (M+H+)
2−メチル−3−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−キノキサリン
一般手順の実施例2に記載される方法と同様の方法で、出発物質として2−メチル−3−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)キノキサリン(45mg、140μmol、Eq:1.00)を使用して調製した。濾過及び溶媒の蒸発によって、2−メチル−3−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−キノキサリン(15mg/33.1%)を明黄色の固体として得た。MS: m/z = 323.4 (M+H+)
一般手順の実施例2に記載される方法と同様の方法で、(Z)−メチルN−3−メチルブタ−2−エノイルピロリジン−1−カルボイミドチオエート(3.69g、16.3mmol、Eq:1.00)及びTHF中の1Mヒドラジン(16.3ml、16.3mmol、Eq:1.00)を使用して調製した。クロマトグラフィーによって、5−(2−メチル−プロペニル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(695mg、22.2%)を白色のロウ状固体として得た。MS: m/z = 193.1 (M+H+)
5−(2−メチルプロパ−1−エニル)−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール(220mg、1.14mmol、Eq:1.00)をDMF(4.5ml)に溶解させ、氷浴で0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(54.9mg、1.37mmol、Eq:1.2)を加えて、撹拌を30分間続けた。ヨードメタン(325mg、143μl、2.29mmol、Eq:2)を氷冷下で加えた。15分後、氷浴を取り外し、撹拌を一晩続けた。水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させた。異性体を分離して、1−メチル−3−(2−メチル−プロペニル)−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(51mg、21.6%)を明黄色の固体として得た。MS: m/z = 193.1 (M+H+)
一般手順1eに記載される方法と同様の方法で、出発物質として1−メチル−3−(2−メチルプロパ−1−エニル)−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール(48mg、233μmol、Eq:1.00)を使用して調製した。抽出及び溶媒の蒸発によって、1−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(47mg/112%)を明褐色の油状物として得た。
一般手順の実施例1g)に記載される方法と同様の方法で、出発物質として1−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルバルデヒド(45mg、250μmol、Eq:1.00)及び((5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(115mg、250μmol、Eq:1.00)を使用して調製した。クロマトグラフィーによって、5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(32mg、39.5%)を白色の固体として得た。MS: m/z = 325.5 (M+H+)
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
一般手順の実施例2に記載される方法と同様の方法で、出発物質として5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(25mg、77.1μmol、Eq:1.00)を使用して調製した。濾過及び溶媒の蒸発によって、5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(20.1mg/79.9%)を白色のロウ状固体として得た。MS: m/z = 326.4 (M+H+)
3,5−ジブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール(1.5g、6.61mmol、Eq:1.00)、ヨウ化カリウム(110mg、661μmol、Eq:0.10)、4−メトキシベンジルクロリド(1.14g、990μl、7.27mmol、Eq:1.1)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.71g、2.31ml、13.2mmol、Eq:2.0)を、アセトニトリル(23.0ml)中、室温で一晩撹拌した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル勾配を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、3,5−ジブロモ−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,2,4]トリアゾール(1.79g/78.0%)を白色の固体として得た。MS: m/e= 345/6/8/50/51 (M+H+)、mp:75.7℃
ジメチルホルムアミド(12ml)中の3,5−ジブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール(1.268g、3.65mmol、Eq:1.00)及びピロリジン(273mg、317μl、3.84mmol、Eq:1.05)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で18時間加熱した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(30〜50%)を使用した50gシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3−ブロモ−1−(4−メトキシ−ベンジル)−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(608mg/49.3%)を無色の油状物として得た。MS: m/e= 338/339 (M+H+)
テトラヒドロフラン(3ml)中の3−ブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール(197mg、584μmol、Eq:1.00)、エチニルトリメチルシラン(115mg、164μl、1.17mmol、Eq:2)及びトリエチルアミン(88.7mg、122μl、876μmol、Eq:1.5)の混合物を窒素で5分間パージした。次に、ヨウ化銅(I)(1.11mg、5.84μmol、Eq:0.01)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(4.1mg、5.84μmol、Eq:0.01)及びトリフェニルホスフィン(1.53mg、5.84μmol、Eq:0.01)を加え、容器に蓋をして、75℃で18時間加熱した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(10〜30%)を使用した20gシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1−(4−メトキシ−ベンジル)−5−ピロリジン−1−イル−3−トリメチルシラニルエチニル−1H−[1,2,4]トリアゾール(95mg/45.9%)を橙色の油状物として得た。MS: m/e= 355.4 (M+H+)
メタノール(3ml)中の1−(4−メトキシベンジル)−5−(ピロリジン−1−イル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(95mg、268μmol、Eq:1.00)及び1N水酸化ナトリウム溶液(0.1ml)の混合物を25℃で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、3−エチニル−1−(4−メトキシ−ベンジル)−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(83mg/110%)を黄色の油状物として得た。MS: m/e= 283.4 (M+H+)
ジオキサン(70ml)中の4−クロロピリジン−2−アミン(2.16g、16.8mmol、Eq:1.00)の溶液に、25℃で、O−エチルカルボンイソチオシアナチデート(carbonisothiocyanatidate)(2.2g、1.9ml、16.8mmol、Eq:1.00)を加えた。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄して、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、1−エトキシカルボニル−3−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−チオ尿素(4.02g/92.1%)を緑色のロウ状固体として得た。MS: m/e= 257.9 (M−H+)
エタノール(80ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(5.35g、77.0mmol、Eq:5)及びN−エチルジイソプロピルアミン(5.97g、8.07ml、46.2mmol、Eq:3)の混合物を25℃で数分間撹拌し、次に、混合物を1−エトキシカルボニル−3−(4−クロロ−ピリジン−2−イル)−チオ尿素(4.0g、15.4mmol、Eq:1.00)に加え、得られた混合物を2.5日還流した(週末にかけて)。粗物質をSiO2に装填し、溶離剤として酢酸エチル(100%)を使用した20gSiO2カラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、7−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルアミン(2.03g/78.2%)を白色の固体として得た。MS: m/e= 169.1 (M+H+)、mp:189〜190℃
アセトニトリル(29.4ml)中の臭化銅(II)(1.43g、6.39mmol、Eq:1.1)及び亜硝酸tert−ブチル(733mg、845μl、6.39mmol、Eq:1.1)の溶液(暗緑色)を75℃まで加熱し、次に、7−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(980mg、5.81mmol、Eq:1.00)を少しずつ加えた。得られた混合物を75℃で2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で3回洗浄して、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質をSiO2に装填し、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(10〜40%)を使用した20gSiO2カラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2−ブロモ−7−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(434mg/32.1%)を白色の固体として得た。MS: m/e= 230 (M+H+)
テトラヒドロフラン(2ml)中の3−エチニル−1−(4−メトキシベンジル)−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール(75mg、266μmol、Eq:1.00)、2−ブロモ−7−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(67.9mg、292μmol、Eq:1.1)及びトリエチルアミン(40.3mg、55.5μl、398μmol、Eq:1.5)の混合物をアルゴンでパージし、次に、ヨウ化銅(I)(1.01mg、5.31μmol、Eq:0.02)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(3.73mg、5.31μmol、Eq:0.02)及びトリフェニルホスフィン(1.39mg、5.31μmol、Eq:0.02)を加え、容器に蓋をして、75℃で18時間加熱した。出発物質がまだ残っていた。混合物を冷却し、アルゴンでパージして、さらなるヨウ化銅(I)(1.01mg、5.31μmol、Eq:0.02)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(3.73mg、5.31μmol、Eq:0.02)及びトリフェニルホスフィン(1.39mg、5.31μmol、Eq:0.02)を加え、混合物を再度75℃で一晩撹拌した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル/メタノール(0〜10%)を使用した20gシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、7−クロロ−2−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルエチニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(33mg/26.8%)を橙色の油状物として得た。MS: m/e= 434.4 (M+H+)
2−{2−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
一般手順の実施例8a)に記載される方法と同様の方法で、出発物質として3,5−ジブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール(150mg、432μmol、Eq:1.00)を使用して調製した。抽出及び溶媒の蒸発によって、1−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(150mg/117%)を暗緑色の油状物として得た。
一般手順の実施例1g)に記載される方法と同様の方法で、出発物質として3−ブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(50mg、169μmol、Eq:1.00)及び((5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(77.5mg、169μmol、Eq:1.00)を使用して調製した。クロマトグラフィーによって、2−{2−[5−ブロモ−2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ビニル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(50mg、35.4%)を白色の固体として得た。MS: m/z = 442.3 (M+H+)
一般手順の実施例9に記載される方法と同様の方法で、出発物質として2−(2−(3−ブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(55mg、125μmol、Eq:1.00)及びピロリジン(17.8mg、20.7μl、250μmol、Eq:2)を使用して調製した。クロマトグラフィーによって、2−{2−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ビニル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(23mg、42.8%)を明黄色の固体として得た。MS: m/z = 431.5 (M+H+)
一般手順の実施例2に記載される方法と同様の方法で、出発物質として2−(2−(1−(4−メトキシベンジル)−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(21mg、48.8μmol、Eq:1.00)を使用して調製した。濾過及び溶媒の蒸発によって、2−{2−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(17mg/80.6%)を無色の油状物として得た。MS: m/z = 433.5 (M+H+)
テトラヒドロフラン(5ml)中の3,5−ジブロモ−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(500mg、2.08mmol、Eq:1.00)の溶液に、アルゴン雰囲気下、−45℃で、ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム(1.56ml、2.49mmol、Eq:1.2)を滴下した。得られた混合物を−45℃で30分間撹拌し、次に、−70℃まで冷却した。次に、ジメチルホルムアミド(197mg、209μl、2.7mmol、Eq:1.3)を滴下した。15分後、氷浴を取り外し、25℃に達するまで混合物を放置した。混合物を25℃でさらに2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出して、有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、5−ブロモ−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(218mg/55.3%)を橙色の半固体として得た。MS: m/e= 189 (M+H+)
テトラヒドロフラン(12ml)中の3−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(193mg、1.02mmol、Eq:1.00)、((5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(466mg、1.02mmol、Eq:1.00)及びDBU(387mg、383μl、2.54mmol、Eq:2.5)の混合物を、アルゴン雰囲気下、25℃で18時間撹拌した。クロマトグラフィーによって、2−[2−(5−ブロモ−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(161mg/47.4%)を白色の固体として得た。MS: m/z = 334/336 (M+H+)、mp:277.4℃
ジオキサン(2.11ml)中の2−(2−(3−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(59mg、177μmol、Eq:1.00)の溶液をアルゴンでパージし、次に、アゼチジン(15.1mg、17.8μl、265μmol、Eq:1.5)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(8.17mg、14.1μmol、Eq:0.08)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(7.31mg、7.06μmol、Eq:0.04)及びナトリウムフェノラート(20.5mg、177μmol、Eq:1.00)を加えた。バイアルに蓋をし、マイクロ波オーブン中、140℃で60分間照射した。クロマトグラフィーによって、2−[2−(5−アゼチジン−1−イル−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15mg/27.4%)を明黄色の固体として得た。MS: m/z = 311.4 (M+H+)
メタノール(15ml)中の2−(2−(3−(アゼチジン−1−イル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(15mg、48.3μmol、Eq:1.00)及び10%パラジウム炭素(5.14mg、4.83μmol、Eq:0.1)の混合物を、水素雰囲気下、25℃で6時間撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させて、2−[2−(5−アゼチジン−1−イル−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(14.3mg/94.7%)を明黄色の固体として得た。MS: m/z = 313.4 (M+H+)
5,7−ジメチル−2−{2−[5−ピロリジン−1−イル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
テトラヒドロフラン(3.36ml)中の3−(ピロリジン−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(54mg、218μmol、Eq:1.00)、((5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(99.8mg、218μmol、Eq:1.00)及び2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン(82.8mg、544μmol、Eq:2.5)の混合物を、アルゴン雰囲気下、25℃で18時間撹拌した。クロマトグラフィーによって、5,7−ジメチル−2−{2−[5−ピロリジン−1−イル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ビニル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(20mg/23.4%)を明黄色の粘性油状物として得た。MS: m/z = 393.4 (M+H+)
メタノール(15ml)中の5,7−ジメチル−2−(2−(3−(ピロリジン−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(19mg、48.4μmol、Eq:1.00)及び10%パラジウム炭素(5.15mg、4.84μmol、Eq:0.1)の混合物を、水素雰囲気下、25℃で6時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、5,7−ジメチル−2−{2−[5−ピロリジン−1−イル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(19mg/99.5%)を白色の固体として得た。MS: m/z = 395.5 (M+H+)、mp:180.2℃
{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−エチル−メチル−アミン
メタノール(1ml)中の5−(2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)ビニル)−N−エチル−N,1−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(7mg、22.4μmol、Eq:1.00)及び10%パラジウム炭素(4.77mg、4.48μmol、Eq:0.2)の混合物を、水素雰囲気下、25℃で14時間撹拌した。TLC(CH2Cl2/MeOH 19:1/UV254nm)は、反応の完了を示した(スポットツースポット)。パラジウムを濾別し、濾液を蒸発させて、シリカゲルに装填した。溶離剤として酢酸エチル/メタノール(0〜10%MeOH)を使用した10gSiO2カラムクロマトグラフィーによって精製して、{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−エチル−メチル−アミン(3.5mg、49.7%)をオフホワイトの固体として得た。
5,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
メタノール(10.0ml)中の5,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(65mg、200μmol、Eq:1.00)及び10%パラジウム炭素(42.6mg、40.1μmol、Eq:0.2)の混合物を、水素雰囲気下、25℃で14時間撹拌した。TLC(CH2Cl2/MeOH 19:1/UV254nm)は、反応の完了を示した(スポットツースポット)。パラジウムを濾別し、濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥させて、5,7−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(34mg、52%)を粘性油状物として得た。
N−シクロプロピル−5−(2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)エチル)−N,1−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン
メタノール(3.5ml)中のN−シクロプロピル−5−(2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)ビニル)−N,1−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(23mg、70.9μmol、Eq:1.00)及び10%パラジウム炭素(7.55mg、7.09μmol、Eq:0.1)の混合物を、水素雰囲気下、25℃で14時間撹拌した。パラジウムを濾別し、粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル/メタノール(0〜10%メタノール)を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、N−シクロプロピル−5−(2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)エチル)−N,1−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(15mg、64.8%)を白色のロウ状固体として得た。
70%過塩素酸水溶液(4.34g、2.6ml、43.2mmol、Eq:4.12)を、0℃で、THF(4ml)中のエチルN−メシチルスルホニルオキシアセトイミデート(2.99g、10.5mmol、Eq:1.00)に加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水(60ml)に注ぎ、CH2Cl2(20ml+2×10ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。その溶液をさらに精製することなく次の工程に使用した。
先の工程で調製したCH2Cl2中のO−(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(2.14g、9.96mmol、Eq:1.00)の新しい溶液を、0℃で、CH2Cl2(20ml)中の5−クロロピリジン−2−アミン(1.28g、9.96mmol、Eq:1.00)の溶液に滴下した。懸濁液を20分間撹拌し、次に、濾過した。残渣をDCMで洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物(2.5g、73%)を白色の粉末として得た。MS m/z = 144.03 (M−MsO+H+)
DMF(5.00ml)中の2,4,6−トリメチルベンゼンスルホン酸1−アミノ−5−クロロピリジン−2(1H)−イミニウム(500mg、1.45mmol、Eq:1.00)、2−クロロアセチルクロリド(172mg、122μl、1.53mmol、Eq:1.05)及びピリジン(242mg、247μl、3.05mmol、Eq:2.1)の混合物を90℃で2時間撹拌した。混合物を20mlの半飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、油状物まで濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、n−ヘプタン中0〜80%EtOAc)によって精製して、所望の生成物(68mg、23%)を白色の固体として得た。MS m/z = 202.1 (M+H+)
実施例1f)と同様にして、6−クロロ−2−(クロロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(98mg、485μmol、Eq:1.00)から、所望の生成物(225mg、75%)を白色の固体として得た。MS m/z = 428.3(M−Cl+H+)
実施例1g)と同様にして、((6−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(170mg、366μmol、Eq:1.00)及び1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(66.0mg、366μmol、Eq:1.00)から、所望の生成物を調製した。所望の生成物110mg(91%)を明黄色の固体として得た。MS: m/z =330.4 (M+H+)
EtOAc(5ml)中の6−クロロ−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(50mg、152μmol、Eq:1.00)及び5%Pd−Ba2SO4(150mg)の懸濁液を水素(1atm)下で2時間撹拌した。混合物をCeliteで濾過し、残渣を分取HPLCによって精製して、所望の生成物(7.7mg、15%)を白色の固体として得た。MS: m/z =331.9 (M+H+)
6−クロロ−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例26と同様にして、5−クロロ−6−メチルピリジン−2−アミンから、生成物(6.9mg)を明黄色の固体として得た。MS: m/z=346.5 (M+H+)
6−クロロ−5−メチル−2−[2−(1−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例26と同様にして、出発物質として5−クロロ−6−メチルピリジン−2−アミン(工程b)及び1−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(工程e)を使用し、生成物(7mg)を明黄色の粉末として得た。MS: m/z=346.5 (M+H+)
実施例26の工程b〜eと同様にして、5−クロロ−6−メチルピリジン−2−アミンから、生成物(36mg)を明黄色の固体として得た。MS: m/z=344.3 (M+H+)
エタノール(3ml)中の6−クロロ−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(5mg、14.5μmol、Eq:1.00)、パラジウム炭素(10.0mg、94.0μmol、Eq:6.46)及びトリエチルアミン(0.02ml)の混合物を水素(1atm)下で1時間撹拌した。混合物をCeliteで濾過し、次に、油状物まで濃縮した。残渣をDCM(15ml)に溶解させ、Na2CO3(50mg)を加えた。混合物を5分間撹拌し、次に、Celiteで濾過し、濃縮して、所望の生成物(5mg)を無色の油状物として得た。MS: m/z=312.3 (M+H+)
シクロプロピル−{5−[2−(5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−ビニル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−メチル−アミン
テトラヒドロフラン(2.3ml)中の3−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(45mg、250μmol、Eq:1.00)の溶液に、((5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(115mg、250μmol、Eq:1.00)及びDBU(95.0mg、94.1μl、624μmol、Eq:2.5)を加えた。得られた混合物を25℃で18時間撹拌した。TLC(ヘプタン/EtOAC 1:1/UV254nm)は、出発物質が残っていないことと新たな生成物のスポットを示した。また、MSも生成物のピークを示した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(1:1)を使用した20gシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、シクロプロピル−{5−[2−(5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−ビニル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−メチル−アミン(30mg、37%)を明黄色のロウ状固体として得た。
7,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
所望の生成物(12.2mg)を、5−ブロモ−3,4−ジメチルピリジン−2−アミンから、実施例29と同様にして明黄色の固体として得た。MS: m/z = 328.5 (M+H+)
実施例26の工程a〜eと同様にして、出発物質として5−ブロモ−3,4−ジメチルピリジン−2−アミン(工程b)及び1−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(工程e)を使用し、所望の生成物(26mg)を明黄色の固体として得た。MS: m/z = 404.4 (M+H+)
実施例29bと同様にして、6−ブロモ−7,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンから、所望の生成物(10.1mg)を明黄色の固体として得た。MS: m/z = 326.5 (M+H+)
2−[2−(2−エチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−3−メチル−キノキサリン
2−(2−(1−エチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−3−メチルキノキサリン(10mg、29.9μmol、Eq:1.00)を、酢酸エチル(6ml)中、触媒として5%Pd−Ba2SO4(3mg、30.8μmol、Eq:1.00)を使用し、水素雰囲気中で撹拌した。混合物を室温で合計12時間撹拌した。TLCは、ほぼ完全に変換されたことを示した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル/メタノール(0〜5%メタノール)を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−[2−(2−エチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−3−メチル−キノキサリン(3.2mg、31.8%)をオフホワイトの半固体として得た。
シクロプロピル−{5−[2−(5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−メチル−アミン
N−シクロプロピル−5−(2−(5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)ビニル)−N,1−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(10mg、30.8μmol、Eq:1.00)を、酢酸エチル(6ml)中、触媒として5%Pd−Ba2SO4(3mg、30.8μmol、Eq:1.00)を使用し、水素雰囲気中で撹拌した。混合物を室温で4時間撹拌した。反応しなかった。10%パラジウム活性炭(5mg、30.8μmol、Eq:1.00)を加え、撹拌を4時間続けた。TLCは、新たな生成物を示したが、出発物質はまだ残っていた。10%パラジウム活性炭(4mg、30.8μmol、Eq:1.00)を加えて、再度撹拌を4時間続けた。TLCは、ほぼ完全に変換されたことを示した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル/メタノール(0〜5%メタノール)を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、シクロプロピル−{5−[2−(5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−メチル−アミン(8.4mg、83.5%)をオフホワイトの半固体として得た。
NCS(3.28g、24.6mmol、Eq:1.00)を、15℃で、酢酸エチル(130mL)中の3,6−ジメチルピリジン−2−アミン(3g、24.6mmol、Eq:1.00)の溶液に一度に加えた。温度を20〜24℃で1時間維持した。赤色の混合物を一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液を40%重亜硫酸ナトリウム水溶液(100ml)及びブラインで洗浄した。水相をEtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、次に、油状物まで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(70gSiO2、0〜50%EtOAc/n−ヘプタン)によって精製して、5−クロロ−3,6−ジメチルピリジン−2−アミン(1.16g、30.2%)を明るい黄褐色の生成物として得た。MS: m/z = 157.1 (M+H+)
出発物質として5−クロロ−3,6−ジメチルピリジン−2−アミンを使用し、実施例26の工程b〜eと同様にして、生成物(87mg)を明黄色の固体として得た。MS: m/z = 358.5 (M+H+)
5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例29bと同様にして、(E)−6−クロロ−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンから、生成物(35mg、91.1%)を白色の固体として得た。MS: m/z = 326.5 (M+H+)
6−クロロ−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
酢酸エチルを(E)−6−クロロ−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(15mg)に加えた。パラジウム(5重量%)硫酸バリウム(20mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下で5時間撹拌し、次に、Celiteで濾過した。混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製して、所望の生成物(10.2mg、67.8%)を明黄色の粉末として得た。MS: m/z = 360.5 (M+H+)
2−{2−[5−(3−フルオロ−アゼチジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
実施例87a)に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−2−オンの代わりに3−フルオロアゼチジン塩酸塩(26.7mg、239μmol、Eq:2)を使用し調製して、2−{(E)−2−[5−(3−フルオロ−アゼチジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ビニル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(12.3mg、31.3%)をオフホワイトの固体として得た。MS: m/z= 329.4 (M+H+)
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、(E)−2−(2−(3−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(10mg、30.5μmol、Eq:1.00)から調製して、2−{2−[5−(3−フルオロ−アゼチジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(10.1mg、100%)をオフホワイトのロウ状固体として得た。MS: m/z= 331.4 (M+H+)
実施例26(工程a〜e)と同様にして、5,6−ジメチルピリジン−2−アミンから、生成物(55mg)を黄色の固体として得た。MS: m/z = 324.19 (M+H+)
(E)−5,6−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(45mg)及びPd/C(5mg)を、酢酸(0.7ml)中、水素下で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、生成物(45mg、99.4%)を明黄色の固体として得た。MS: m/z = 326.2 (M+H+)
実施例26(工程a〜e)と同様にして、3,5,6−トリメチルピラジン−2−アミンから、生成物(55mg)を黄色の固体として得た。MS: m/z = 339.20 (M+H+)
(E)−5,6,8−トリメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(45mg、99.4%)及びPd/C(5mg)を、酢酸(0.7ml)中、水素下で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、生成物(25mg)を明褐色の固体として得た。MS: m/z = 341.2 (M+H+)
実施例26(工程a〜e)と同様にして、2,5,6−トリメチルピリミジン−4−アミンから、生成物(35mg)を黄色の固体として得た。MS: m/z = 339.5 (M+H+)
(E)−5,7,8−トリメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(32mg)及びPd/C(10mg)を、エタノール(0.4ml)中、水素下で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、生成物(20mg、62.5%)を白色のロウ状固体として得た。MS: m/z = 341.4 (M+H+)
2−{2−[5−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
実施例87a)に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−2−オンの代わりに3−メトキシピロリジン(24.2mg、239μmol、Eq:2)を使用し調製して、2−{(E)−2−[5−(3−フルオロ−アゼチジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ビニル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(15.4mg、36.3%)を黄色の油状物として得た。MS: m/z= 355.4 (M+H+)
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、(E)−2−(2−(3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(13.5mg、38.1μmol、Eq:1.00)から調製して、2−{2−[5−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(4.7mg、34.6%)をオフホワイトの半固体として得た。MS: m/z= 357.5 (M+H+)
8−クロロ−5,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
実施例26と同様にして、5−クロロ−2,6−ジメチルピリミジン−4−アミンから、生成物(6.6mg)を明黄色の固体として得た。MS: m/z = 361.5 (M+H+)
5,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
実施例29bと同様にして、8−クロロ−5,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンから、生成物(7.1mg、31.2%)を白色の固体として得た。MS: m/z = 327.2 (M+H+)
6−クロロ−5,8−ジメチル−2−[(1S,2S)−2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−シクロプロピル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例26bと同様にして、5−クロロ−3,6−ジメチルピリジン−2−アミンから、生成物(1.5g、54.5%)を白色の固体として得た。MS: m/z = 169.2 (M+)、m/z = 199.3 (M−)
2,4,6−トリメチルベンゼンスルホン酸1−アミノ−5−クロロ−3,6−ジメチルピリジン−2(1H)−イミニウム(100mg、269μmol、Eq:1.00)を、メタノール(2ml)中の2−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エチル(38.2mg、269μmol、Eq:1.00)の溶液に加えた。2N KOH水溶液(200μl、400μmol、Eq:1.49)を加え、黄色の混合物を、大気下、室温で1時間撹拌した。1N LiOH水溶液(4ml、4mmol、Eq:14.9)及びテトラヒドロフラン(8ml)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。揮発性の有機溶媒を蒸発させ、水(10ml)を加え、混合物をジエチルエーテル(10ml)で洗浄した。水相を2N HCl水溶液で酸性化し、次に、酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、濃縮して、所望の生成物(70mg、98%)を白色の固体として得た。MS: m/z = 266.1 (M+H+)
塩化オキサリル(290mg、200μl、2.28mmol、Eq:8.67)を、ジクロロメタン(2ml)中の2−(6−クロロ−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボン酸(70mg、263μmol、Eq:1.00)に加え、0.002mlのジメチルホルムアミドを加えて、混合物を30分間撹拌した。混合物を油状物まで濃縮した。残渣をアセトン(2mL)に溶解させ、チオシアン酸カリウム(30.7mg、316μmol、Eq:1.2)を加えた。白色の懸濁液を30分間撹拌し、次に、濾過した。濾液を油状物まで濃縮した。残渣をトルエン(2mL)に溶解させた。ピロリジン(22.5mg、316μmol、Eq:1.2)を加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を油状物まで濃縮した。残渣をテトラヒドロフランに溶解させ、炭酸セシウム(172mg、527μmol、Eq:2)及びヨードメタン(187mg、1.32mmol、Eq:5)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を濾過し、油状物まで濃縮した。残渣をメチルヒドラジン(2mL)に溶解させ、100℃で1時間加熱した。水(10ml)を加え、混合物をジクロロメタン(3×10ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(9.8mg、10%)を無色の油状物として得た。MS: m/z = 372.5 (M+H+)
3,5−ジブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール(2.5g、11.0mmol、Eq:1.00)をジメチルホルムアミド(31.8ml)に溶解して、水素化ナトリウム(529mg、鉱油中60%分散物、13.2mmol、Eq:1.2)をゆっくり加えた。メタンスルホン酸エチル(2.74g、2.27ml、22.0mmol、Eq:2)を反応物に加え、混合物を、マイクロ波オーブン中、100℃で60分間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させて、3,5−ジブロモ−1−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール(2.54g、90.4%)を白色の粉末として得た。MS: m/z= 255.9 (M+H+)
ジメチルホルムアミド(4ml)中の3,5−ジブロモ−1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール(462mg、1.81mmol、Eq:1.00)及びピロリジン(135mg、157μl、1.9mmol、Eq:1.05)の混合物を、マイクロ波オーブン中、110℃で40分間加熱した。溶媒を蒸発させて、578mgの橙色の油状物を得た。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(0〜10%)を使用した20gシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3−ブロモ−1−エチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(240mg、54%)を橙色の油状物として得た。MS: m/z= 245/247 (M+H+)
テトラヒドロフラン(3.65ml)中の3−ブロモ−1−エチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール(240mg、979μmol、Eq:1.00)、エチニルトリメチルシラン(192mg、275μl、1.96mmol、Eq:2)及びトリエチルアミン(149mg、205μl、1.47mmol、Eq:1.5)の混合物を窒素で5分間パージした。次に、ヨウ化銅(I)(1.86mg、9.79μmol、Eq:0.01)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(6.87mg、9.79μmol、Eq:0.01)及びトリフェニルホスフィン(2.57mg、9.79μmol、Eq:0.01)を加え、容器に蓋をして、120℃で1日加熱した。さらなるヨウ化銅(I)(1.86mg、9.79μmol、Eq:0.01)、トリフェニルホスフィン(2.57mg、9.79μmol、Eq:0.01)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(6.87mg、9.79μmol、Eq:0.01)及びエチニルトリメチルシラン(192mg、275μl、1.96mmol、Eq:2)を加えたら、バイアルをアルゴンでパージし、再度蓋をして、120℃でもう一日撹拌した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(10〜30%)を使用した20gシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1−エチル−5−ピロリジン−1−イル−3−トリメチルシラニルエチニル−1H−[1,2,4]トリアゾール(122mg、47.5%)を橙色の油状物として得た。MS: m/z= 263.4 (M+H+)
メタノール(3ml)及び1N NaOH水溶液(0.1ml)中の1−エチル−5−(ピロリジン−1−イル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(122mg、465μmol、Eq:1.00)の混合物を、アルゴン雰囲気下、25℃で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−エチル−3−エチニル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(79mg、89.3%)を橙色の油状物として得た。MS: m/z= 191.2 (M+H+)
ジオキサン(150ml)中の3,6−ジメチル−ピラジン−2−イルアミン(5g、40.65mmol)の溶液に、25℃で、エトキシカルボニルイソチオシアネート(4.75ml、40.65mmol)を加え、反応混合物を25℃で18時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、水(2回)及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、エチル−N−[(3,6−ジメチルピラジン−2−イル)カルバモチオイル]カルバメート(10g、96.73%)を明黄色の固体として得た。MS: m/z= 255 (M+H+)
エタノール(200ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(13.68g、196.85mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(20.6ml、118.11mmol)の混合物を25℃で10分間撹拌した。次に、この混合物に、エチル−N−[(3,6−ジメチルピラジン−2−イル)カルバモチオイル]カルバメート(10g、39.37mmol)を加え、得られた混合物を還流下で16時間加熱した。得られた混合物を水(100ml)で希釈し、10分間撹拌して、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。このように得られた粗物質をヘキサンでトリチュレートして、5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミン(2.4g、71.87%)を白色の固体として得た。MS: m/z= 164 (M+H+)
ブロモホルム(76.2ml、872.17mmol)中の5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルアミン(2.4g、14.71mmol)、亜硝酸ナトリウム(10.15g、147.08mmol)及び臭化ベンジルトリエチルアンモニウム(8g、29.42mmol)の混合物を25℃で30分間撹拌した。次に、この混合物に、ジクロロ酢酸(2.43ml、29.42mmol)を加え、反応混合物を25℃でさらに20時間撹拌した(反応フラスコをアルミホイルで巻いて光から混合物を保護した)。水(100ml)を反応混合物に加え、次に、これを25℃で30分間撹拌し、最後にジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。このように得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル(20%)を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−ブロモ−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(4.8g、74.72%)をオフホワイトの固体として得た。MS: m/z= 227 (M+H+)
ジオキサン(2.11ml)中の1−エチル−3−エチニル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール(79mg、415μmol、Eq:1.00)、2−ブロモ−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(104mg、457μmol、Eq:1.1)及びトリエチルアミン(63.0mg、86.8μl、623μmol、Eq:1.5)の混合物をアルゴンでパージし、次に、ヨウ化銅(I)(1.58mg、8.31μmol、Eq:0.02)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(5.83mg、8.31μmol、Eq:0.02)及びトリフェニルホスフィン(2.18mg、8.31μmol、Eq:0.02)を加え、容器に蓋をして、110℃で18時間加熱した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル(100%)を使用した20gシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2−((1−エチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチニル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(52mg、37.2%)を橙色の油状物として得た。MS: m/z= 337.4 (M+H+)
2−(2−(1−エチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
メタノール(10ml)中の2−((1−エチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチニル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(43mg、128μmol、Eq:1.00)及び10%パラジウム炭素(13.6mg、12.8μmol、Eq:0.1)の混合物を、水素雰囲気下、25℃で20時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、2−(2−(1−エチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(42mg、96.5%)を明黄色の油状物として得た。MS: m/z= 341.5 (M+H+)
ベンゼン(40.0ml)中の3−メチル−ブタ−2−エノイルイソチオシアネート(2g、14.2mmol、Eq:1.00)の溶液に、ベンゼン(20.0ml)中のピペリジン(1.21g、1.4ml、14.2mmol、Eq:1.00)の溶液を加えた。混合物を2時間撹拌した。混合物を蒸発させて、3−メチル−ブタ−2−エン酸(ピペリジン−1−カルボチオイル)−アミド(3.32g、104%)を黄色の油状物として得た。MS: m/z= 227.2 (M+H+)
テトラヒドロフラン(100ml)中の3−メチル−N−(ピペリジン−1−カルボノチオイル)ブタ−2−エンアミド(3.21g、14.2mmol、Eq:1.00)、炭酸ナトリウム(1.58g、14.9mmol、Eq:1.05)及びヨードメタン(10.1g、4.43ml、70.9mmol、Eq:5)の混合物を還流下で2.5日間撹拌した。混合物を蒸発させて、30mlの酢酸エチルを加え、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、3−メチル−ブタ−2−エン酸1−メチルスルファニル−1−ピペリジン−1−イル−メタ−(Z)−イリデンアミド(5.137g、151%)を橙褐色の半固体として得た。MS: m/z= 241.2 (M+H+)
(Z)−メチルN−3−メチルブタ−2−エノイルピペリジン−1−カルボイミドチオエート(3.2g、9.32mmol、Eq:1.00)及びメチルヒドラジン(4.9g、5.6ml、106mmol、Eq:11.4)の混合物を100℃で1.5時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、1.135gの黄色の油状物を得た。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(10〜50%)を使用した50gシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1−[1−メチル−5−(2−メチル−プロペニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ピペリジン(376mg、18.3%)を明黄色の油状物として得た。MS: m/z= 221.2 (M+H+)
ジオキサン(17.9ml)及び水(4.12ml)中の1−(1−メチル−5−(2−メチルプロパ−1−エニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン(376mg、1.71mmol、Eq:1.00)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.46g、6.83mmol、Eq:4)、4%四酸化オスミウム水溶液(325mg、325μl、51.2μmol、Eq:0.03)及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(155mg、683μmol、Eq:0.4)の混合物を70℃で1.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで2回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、2−メチル−5−ピペリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(331mg、99.9%)を褐色のロウ状固体として得た。MS: m/z= 195.4 (M+H+)
テトラヒドロフラン(15ml)中の1−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(60mg、309μmol、Eq:1.00)、((5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(142mg、309μmol、Eq:1.00)及びDBU(51.7mg、51.2μl、340μmol、Eq:1.1)の混合物を、アルゴン下、25℃で18時間撹拌した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル/メタノール(0〜7%)を使用した20gシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5,8−ジメチル−2−[(E)−2−(2−メチル−5−ピペリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(56mg、53.6%)を黄色の固体として得た。MS: m/z= 339.5 (M+H+)、MP:186〜188℃
メタノール(20ml)中の(E)−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(52mg、154μmol、Eq:1.00)及び10%パラジウム炭素(16.4mg、15.4μmol、Eq:0.1)の混合物を、水素雰囲気下、25℃で24時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−ピペリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(30mg、57.4%)を黄色の油状物として得た。MS: m/z= 341.5 (M+H+)
DBU(3.79g、3.75ml、24.9mmol、Eq:1.2)を、アセトニトリル(100ml)中の2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(3.74g、20.8mmol、Eq:1.00)、2−(ジメトキシホスホリル)酢酸ベンジル(6.43g、24.9mmol、Eq:1.2)及び塩化リチウム(2.64g、62.3mmol、Eq:3)に加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。半飽和塩化ナトリウム溶液(20ml)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/n−ヘプタン)の後に、生成物(3.8g、58.8%)を黄色の固体として得た。MS: m/z = 313.3 (M+H+)
(E)−ベンジル3−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)アクリレートを、ジオキサン(60ml)中、水素下で、パラジウム炭素(10重量%、140mg)と共に2時間撹拌した。追加のパラジウム炭素(10重量%、250mg)を加え、混合物を水素下で一晩撹拌した。混合物をCeliteで濾過し、濃縮して、生成物(1.95g、96.7%)を白色の固体として得た。MS: m/z = 225.2 (M+H+)
実施例26bと同様にして、2−エチル−5−メチルピリミジン−4−アミンから、生成物(410mg、72.5%)を白色の固体として得た。MS: m/z = 153.2 (M+)、m/z = 199.3 (M−)
HATU(40.5mg、106μmol、Eq:1.5)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(27.5mg、37.2μL、213μmol、Eq:3)を、ジメチルホルムアミド(1ml)中の3−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)プロパン酸に加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。2,4,6−トリメチルベンゼンスルホン酸3−アミノ−2−エチル−5−メチルピリミジン−4(3H)−イミニウムを加え、混合物を100℃で1時間撹拌した。分取HPLCによって精製した後、生成物(2.7mg、100%)を白色の固体として得た。
実施例49a〜d)に記載される方法と同様の方法で、ピペリジンの代わりに2−メチルピロリジンを使用し調製して、2−メチル−5−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(449mg、74.9%)を暗緑色のロウ状固体として得た。MS: m/z= 195.4 (M+H+)
実施例49e)に記載される方法と同様の方法で、アルデヒドとして2−メチル−5−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(60mg、309μmol、Eq:1.00)を使用し調製して、5,8−ジメチル−2−{(E)−2−[2−メチル−5−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ビニル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(58mg、55.5%)を黄色の粘性油状物として得た。MS: m/z= 339.5 (M+H+)
メタノール(20ml)中の(E)−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(2−メチルピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(50mg、148μmol、Eq:1.00)及び10%パラジウム炭素(31.4mg、29.5μmol、Eq:0.2)の混合物を、水素雰囲気下、25℃で5時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(49mg、97.4%)を無色の粘性油状物として得た。MS: m/z= 341.5
実施例26bと同様にして、3,5−ジクロロ−6−メチルピリジン−2−アミンから、生成物(2.2g、99.3%)を白色の固体として得た。MS: m/z = 192.1 (M+)、m/z = 199.2 (M−)
実施例50dと同様にして、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホン酸1,2−ジアミノ−3,5−ジクロロ−6−メチルピリジニウムから、生成物(22mg、95%)を明黄色の油状物として得た。MS: m/z = 380.5 (M+H+)
2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニトリル
実施例52と同様にして、6−アミノニコチノニトリルから、所望の生成物(6.1mg、18.9%)を得た。MS: m/z = 323.1 (M+H+)
8−クロロ−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例52と同様にして、3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンから、所望の生成物(4mg、10%)を得た。MS: m/z = 400.1 (M+H+)
7−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−ニトロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例52と同様にして、4−メチル−3−ニトロピリジン−2−アミンから、所望の生成物(1.8mg、5%)を得た。MS: m/z = 357.2 (M+H+)
2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]キノリン
実施例52と同様にして、キノリン−2−アミンから、所望の生成物(2.2mg、6%)を得た。MS: m/z = 348.2 (M+H+)
5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
実施例52と同様にして、6−メチルピラジン−2−アミンから、所望の生成物(1.9mg、3.5%)を得た。MS: m/z = 313.2 (M+H+)
実施例81a)に記載される方法と同様の方法で、1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(30mg、166μmol、Eq:1.00)及び((5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−2−イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(76.4mg、166μmol、Eq:1.00)(WO2011150156, pp123-125, Expl.に記載のように調製した、24g)を使用し調製して、5,8−ジメチル−2−[(E)−2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(27mg、50.0%)を明黄色の非晶質物として得た。MS: m/z= 325.6 (M+H+)
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、(E)−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(23mg、70.9μmol、Eq:1.00)から調製して、5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(16mg、69.1%)を明黄色のロウ状固体として得た。MS: m/z= 327.5 (M+H+)
実施例49a〜d)に記載される方法と同様の方法で、ピペリジンの代わりにジエチルアミンを使用し調製して、5−ジエチルアミノ−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(792mg、79.3%)を褐色の液体として得た。MS: m/z= 183.2 (M+H+)
実施例49e)に記載される方法と同様の方法で、アルデヒドとして3−(ジエチルアミノ)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(60mg、329μmol、Eq:1.00)を使用し調製して、{5−[(E)−2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ジエチル−アミン(73mg、67.9%)を黄色の固体として得た。MS: m/z= 327.5 (M+H+)、MP:162.5℃
メタノール(15ml)中の(E)−5−(2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)ビニル)−N,N−ジエチル−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(62mg、190μmol、Eq:1.00)及び10%パラジウム炭素(10.1mg、9.5μmol、Eq:0.05)の混合物を、水素雰囲気下、25℃で5時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ジエチル−アミン(62mg、99.4%)を明黄色の粘性油状物として得た。MS: m/z= 329.5 (M+H+)
シクロプロピル−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−エチル−アミン
実施例49a〜d)に記載される方法と同様の方法で、ピペリジンの代わりにN−エチルシクロプロパンアミン塩酸塩(861mg、7.08mmol、Eq:1.00)及び塩基としてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(915mg、1.2ml、7.08mmol、Eq:1.00)を使用し調製して、5−(シクロプロピル−エチル−アミノ)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(222mg、66.4%)を黒色のロウ状固体として得た。MS: m/z= 195.2 (M+H+)
実施例49e)に記載される方法と同様の方法で、アルデヒドとして3−(シクロプロピル(エチル)アミノ)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(60mg、309μmol、Eq:1.00)を使用し調製して、シクロプロピル−{5−[(E)−2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−エチル−アミン(80mg、76.5%)を黄色の粘性油状物として得た。MS: m/z= 339.5 (M+H+)
メタノール(15ml)中の(E)−N−シクロプロピル−5−(2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)ビニル)−N−エチル−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(75mg、222μmol、Eq:1.00)及び10%パラジウム炭素(11.8mg、11.1μmol、Eq:0.05)の混合物を、水素雰囲気下、25℃で5時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、シクロプロピル−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−エチル−アミン(65mg、86.2%)を明黄色の粘性油状物として得た。MS: m/z= 341.5 (M+H+)
6,8−ジクロロ−2−{2−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2,2−ジクロロアセチルクロリド(662mg、433μL、4.49mmol、Eq:0.9)を、0℃未満で、ピロリジン−1−カルボニトリル(0.48g、505μL、4.99mmol、Eq:1.00)に滴下した。混合物を室温で15分間撹拌した。ジクロロメタン(7.5mL)、続いて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.87g、2.53mL、14.5mmol、Eq:2.9)及び(4−メトキシベンジル)ヒドラジン二塩酸塩(1.01g、4.49mmol、Eq:0.9)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次に、還流下で2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次に、塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで分液した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、油状物まで濃縮した。シリカで濾過(酢酸エチルで溶離)した後、生成物(1.6g、93%、異性体の混合物)を明黄色の固体として得た。MS: m/z = 341.4 (M+H+)
先の工程からの5−(ジクロロメチル)−1−(4−メトキシベンジル)−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾールと3−(ジクロロメチル)−1−(4−メトキシベンジル)−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾールの混合物(299mg、0.876mmol、Eq:1)をエタノール(5ml)及び水(5ml)に懸濁した。酢酸ナトリウム(180mg、2.2mmol、Eq:5)を加えた。反応混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/n−ヘプタン)によって、生成物(74mg、29%)を黄色の固体として得た。MS: m/z = 287.3 (M+H+)
実施例50と同様にして、出発物質として1−(4−メトキシベンジル)−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド及び2,4,6−トリメチルベンゼンスルホン酸1,2−ジアミノ−3,5−ジクロロ−6−メチルピリジニウムを使用して、生成物(40mg、22%)を明黄色の油状物として得た。MS: m/z = 486.2 (M+H+)
6,8−ジクロロ−2−(2−(1−(4−メトキシベンジル)−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例61bからのクロマトグラフ分離で、生成物(117mg、46%)を明黄色の油状物として得た。MS: m/z = 287.15 (M+H+)
実施例61と同様にして、1−(4−メトキシベンジル)−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルバルデヒドから、生成物(65mg、39%)を得た。MS: m/z = 486.2 (M+H+)
6−フルオロ−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−7−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−アミン
実施例52と同様にして、3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,6−ジアミンから、所望の生成物(9mg、12%)を得た。MS: m/z = 399.4 (M+H+)
2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例52と同様にして、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンから、所望の生成物(4mg、8%)を得た。MS: m/z = 366.3 (M+H+)
8−ブロモ−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例52と同様にして、3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンから、所望の生成物(31mg、38%)を得た。MS: m/z = 445.3 (M+H+)
2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−7−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例52と同様にして、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンから、所望の生成物(13mg、19%)を得た。MS: m/z = 366.3 (M+H+)
2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボニトリル
実施例52と同様にして、2−アミノイソニコチノニトリルから、所望の生成物(9mg、15%)を得た。MS: m/z = 323.3 (M+H+)
6,8−ジクロロ−5−メチル−2−[2−(5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
トリフルオロ酢酸(539μl)中の6,8−ジクロロ−2−(2−(1−(4−メトキシベンジル)−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(17mg、35.0μmol、Eq:1.00)を還流下で3時間加熱した。分取HPLCによって、生成物(12.8mg、100%)を白色の固体として得た。MS: m/z = 366.2 (M+H+)
6−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−クロロ−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(200mg、1.02mmol、Eq:1.00)、(4−メトキシフェニル)メチルアミン(168mg、159μL、1.23mmol、Eq:1.2)及び炭酸カリウム(212mg、1.53mmol、Eq:1.5)をジメチルホルムアミド(1.2mL)中で混ぜ合わせ、明黄色の懸濁液を得た。混合物を120℃で2時間撹拌した。追加の炭酸カリウム(141mg、1.02mmol、Eq:1)及び(4−メトキシフェニル)メタンアミン(140mg、133μL、1.02mmol、Eq:1)を加え、混合物を120℃で7時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物まで濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/n−ヘプタン)によって、生成物(100mg、33%)を無色の油状物として得た。MS: m/z = 297.3 (M+H+)
トリフルオロ酢酸(2ml)中のN−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(100mg、338μmol、Eq:1.00)を還流下で30分間加熱した。混合物を濃縮した。粗生成物(120mg、桃色の固体)をさらに精製することなく次の工程に使用した。MS: m/z = 218.2 (M+H+)
6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(59mg、335μmol、Eq:1.00)を37%HCl水溶液(4.13ml)に懸濁し、35%過酸化水素水溶液(488mg、440μl、5.02mmol、Eq:15)を滴下した。混合物を20分間撹拌した。水(50ml)を加えた。重炭酸ナトリウムの添加によって混合物をアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物まで濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/n−ヘプタン)によって、生成物(70mg、99.2%)を明黄色の固体として得た。MS: m/z = 211.2 (M+H+)
実施例52と同様にして、5−クロロ−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンから、所望の生成物(52mg)を白色の固体として得た。MS: m/z = 414.3 (M+H+)
5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニトリル
実施例52と同様にして、6−アミノ−2−メチルニコチノニトリルから、所望の生成物(25mg)を白色の粉末として得た。MS: m/z = 349.7 (M+H+)
8−ブロモ−6−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例52と同様にして、3−ブロモ−5−クロロ−6−メチルピリジン−2−アミンから、所望の生成物(92mg)を白色の固体として得た。MS: m/z = 426.3 (M+H+)
6−ブロモ−8−クロロ−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例69cと同様にして、5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−アミンから、生成物(947mg、80%)を橙色の固体として得た。MS: m/z = 221.2 (M+H+)
実施例52と同様にして、5−ブロモ−3−クロロ−6−メチルピリジン−2−アミンから、所望の生成物(123mg)を白色の固体として得た。MS: m/z = 426.1 (M+H+)
6−クロロ−8−メタンスルホニル−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
3−ブロモ−5−クロロ−6−メチルピリジン−2−アミン(300mg、1.35mmol、Eq:1.00)を、テトラヒドロフラン(5ml)に溶解した。ヘキサン中の1.6M n−BuLi(3.39ml、5.42mmol、Eq:4)を−78℃で加えた。混合物を10分間撹拌した。1,2−ジメチルジスルファン(510mg、481μl、5.42mmol、Eq:4)を加え、混合物を室温まで放温した。混合物を30分間撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物まで濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/n−ヘプタン)によって、生成物(158mg、61.8%)を明黄色の固体として得た。MS: m/z = 230.1 (M+アセトニトリル+H+)
5−クロロ−6−メチル−3−メチルスルファニル−ピリジン−2−イルアミン(160mg、848μmol、Eq:1.00)及びオキソン(1.56g、2.54mmol、Eq:3)をメタノール(15ml)中で混ぜ合わせ、オフホワイトの懸濁液を得た。混合物を0℃まで冷却し、水(30ml)、続いて、39%亜硫酸水素塩(1.5ml)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(6ml)を滴下した。混合物を10分間撹拌し、次に、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物まで濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/n−ヘプタン)によって、生成物(88mg、47%)を白色の固体として得た。MS: m/z = 221.2 (M+H+)
実施例52と同様にして、5−クロロ−6−メチル−3−(メチルスルホニル)ピリジン−2−アミンから、所望の生成物(24mg)をオフホワイトの固体として得た。MS: m/z = 424.4 (M+H+)
8−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニトリル
実施例69cと同様にして、6−アミノ−2−メチルニコチノニトリルから、生成物(53mg、31%)を白色の粉末として得た。MS: m/z = 209.2 (M+アセトニトリル+H+)
実施例52と同様にして、6−アミノ−5−クロロ−2−メチルニコチノニトリルから、所望の生成物(27mg)を白色の粉末として得た。MS: m/z = 370.7 (M+H+)
ヒドラジン一水和物(0.398mL、5.24mmol)を4−クロロ−5−エチル−2−メチルピリミジン(216mg、1.31mmol)に加えた。反応混合物を、密封管中、室温で一晩撹拌した。残っているヒドラジンを蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(SiO2、メタノール/アンモニア/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(136mg、68.2%)を非晶質のオフホワイトの固体として得た。MS: m/z = 153.11 (M+H+)
3−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)プロパン酸(140mg、0.624mmol)、HATU(712mg、1.87mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(600μl、3.53mmol)をジメチルホルムアミド(18mL)に溶解させた。混合物を20分間撹拌した。5−エチル−4−ヒドラジニル−2−メチルピリミジン(99mg、0.655mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を油状物まで濃縮した。分取HPLCによって、所望の生成物(71mg、31%)を黄色のゴム状物として得た。MS: m/z = 359.23 (M+H+)
テトラヒドロフラン(4ml)中のN’−(5−エチル−2−メチルピリミジン−4−イル)−3−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)プロパンヒドラジド(56.6mg、158μmol)を、Burgess試薬(155mg、632μmol)に加えた。混合物を密封管中、80℃で1時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物まで濃縮して、所望の生成物(69mg)を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS: m/z = 341.2 (M+H+)
メタノール中の1.25N HCl(57.3μl、71.7μmol)をメタノール(2mL)中の8−エチル−5−メチル−3−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン(24.4mg、71.7μmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。追加のメタノール中の1.25N HCl(57.3μl、71.7μmol)を加え、混合物を15分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取HPLCで精製して、所望の生成物(20mg、82%)を白色の固体として得た。MS: m/z = 341.2 (M+H+)
6−クロロ−8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例72と同様にして、3−メトキシ−6−メチルピリジン−2−アミンから、所望の生成物(13mg)を白色の固体として得た。MS: m/z = 376.4 (M+H+)
6−クロロ−8−シクロプロピル−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
ジオキサン(0.75mL)及び水(0.075ml)中の8−ブロモ−6−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(30mg、70.6μmol、Eq:1)、シクロプロピルボロン酸(9.1mg、106μmol、Eq:1.5)及び炭酸セシウム(46.0mg、141μmol、Eq:2)の混合物を4分間撹拌した。ジクロロ1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)(11.6mg、14.2μmol、0.2:Eq)を加え、混合物を、マイクロ波オーブン中、100℃で30分間加熱した。混合物を分取HPLCによって分離して、所望の生成物(6.2mg、22%)を白色の固体として得た。MS: m/z = 386.4 (M+H+)
5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6,8−ジカルボニトリル
ジメチルホルムアミド(0.9mL)中の8−ブロモ−6−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(40mg、94.2μmol、Eq:1.00)、ジシアノ亜鉛(11.1mg、94.2μmol、Eq:1)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10.9mg、9.42μmol、Eq:0.1)の混合物を、マイクロ波オーブン中、170℃で15分間加熱した。混合物を分取HPLCによって分離して、生成物(9.9mg、29%)を黄色の固体として得た。MS: m/z = 362.4 (M+H+)
6−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリル
実施例78の分取HPLC分離で生成物(2.3mg、6.6%)を得た。MS: m/z = 371.3 (M+H+)
2−{6−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル}−プロパン−2−オール
ヘキサン中の1.6M n−BuLi溶液(38.3μL、61.2μmol、Eq:1.3)を、−68℃で、テトラヒドロフラン(1mL)中の8−ブロモ−6−クロロ−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(20mg、47.1μmol、Eq:1.00)の溶液に加えた。この溶液を−68℃で5分間撹拌し、次に、プロパン−2−オン(2.73mg、1mL、47.1μmol、Eq:1.00)を加え、氷浴を取り外した。混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を分取HPLCによって分離して、所望の生成物(1.7mg、8.9%)を無色の油状物として得た。MS: m/z = 404.2 (M+H+)
テトラヒドロフラン(25ml)中の3−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(120mg、632μmol、Eq:1.00)の溶液に、((5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−2−イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(290mg、632μmol、Eq:1.00)(WO2011150156, pp123-125, Expl.に記載のように調製した、24g)及びDBU(106mg、105μl、695μmol、Eq:1.1)を加えた。得られた溶液を25℃で18時間撹拌した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル/メタノール(0〜10%)を使用した20gシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2−[(E)−2−(5−ブロモ−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(154mg、73%)を白色の固体として得た。MS: m/z= 336.6/35/37 (M+H+)
ジオキサン(210.4ml)中の(E)−2−(2−(3−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(150mg、449μmol、Eq:1.00)の溶液をアルゴンでパージし、次に、ナトリウムフェノラート(78.2mg、673μmol、Eq:1.5)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(xant-phos)(20.8mg、35.9μmol、Eq:0.08)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウムクロロホルム錯体/Pd2(dba)3CHCl3(18.6mg、18.0μmol、Eq:0.04)及びアゼチジン(76.9mg、90.5μl、1.35mmol、Eq:3)を加えた。バイアルに蓋をし、マイクロ波オーブン中、140℃で40分間照射した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル/メタノール(0〜10%)を使用した20gシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2−[(E)−2−(5−アゼチジン−1−イル−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(89mg、63.9%)を明黄色の固体として得た。MS: m/z= 311.5 (M+H+)、MP:210.4℃
6−ブロモ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
臭素(1.7g、548μl、10.6mmol、Eq:5)を、トリフルオロ酢酸(7ml)中の6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(375mg、2.13mmol、Eq:1)に加えた。混合物を30分間撹拌し、次に、油状物まで濃縮した。水(30ml)及びジクロロメタン(10ml)を加えた。重炭酸ナトリウムの添加によって混合物をアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物まで濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/n−ヘプタン)によって精製して、所望の生成物(450mg、82.9%)を黄色の固体として得た。MS: m/z = 255.1 (M+H+)
実施例52と同様にして、5−ブロモ−6−メチル−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミンから、生成物(190mg)を白色の固体として得た。MS: m/z = 458.4 (M+H+)
5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニトリル
実施例78と同様にして、6−ブロモ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンから、生成物(6mg、18%)を明黄色の固体として得た。MS: m/z = 405.4 (M+H+)
5,6−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
ヘプタン中の1Mジメチル亜鉛(70μL、70μmol、Eq:1.00)を、ジオキサン(1ml)中の6−ブロモ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(30mg、65.5μmol、Eq:1.00)及び1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン−ニッケル(II)クロリド(13mg、24.0μmol、Eq:0.366)に加えた。混合物を、マイクロ波オーブン中、100℃で1時間加熱した。分取HPLCによって精製して、所望の生成物(16mg、61.7%)を白色の固体として得た。MS: m/z = 394.4 (M+H+)
6−クロロ−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オール
実施例72と同様にして、2−アミノ−6−メチルピリジン−3−オールから、生成物(6.3mg)を白色の固体として得た。MS: m/z = 362.3 (M+H+)
6−エチル−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例84と同様にして、出発物質としてジメチル亜鉛の代わりにジエチル亜鉛を使用して、生成物(18mg、40%)を白色の粉末として得た。MS: m/z = 408.2 (M+H+)
ジオキサン(3ml)中の(E)−2−(2−(3−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(case 30922, Expl. 9a) p31)(56mg、168μmol、Eq:1.00)、ピロリジン−2−オン(28.6mg、25.7μl、336μmol、Eq:2)、炭酸セシウム(76.4mg、235μmol、Eq:1.4)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)/Pd2(dba)3(3.07mg、3.35μmol、Eq:0.02)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(xant-phos)(3.88mg、6.7μmol、Eq:0.04)のアルゴンパージした混合物を、密閉容器中、アルゴン雰囲気下、140℃で1.5時間加熱した。最大4回分の追加のPd2(dba)3及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(xant-phos)を加え、HPLCが臭化アリールの変換の完了を示すまでさらに1.5時間加熱を続けた。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤として酢酸エチル/メタノール(5〜10%)を使用した20gシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1−{5−[(E)−2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピロリジン−2−オン(27mg、47,6%)をオフホワイトの固体として得た。MS: m/z= 339.6 (M+H+)、MP:242.5℃
メタノール(15ml)中の(E)−1−(5−(2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)ビニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピロリジン−2−オン(24mg、70.9μmol、Eq:1.00)及び10%パラジウム炭素(7.5mg、7.1μmol、Eq:0.1)の混合物を、水素雰囲気下、25℃で5時間撹拌した。追加の触媒(0.1Eq)を加え、HPLCが変換の完了を示すまで水素化をさらに6時間続けた。触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、1−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピロリジン−2−オン(24mg、99.4%)を無色の油状物として得た。MS: m/z= 341.6 (M+H+)
6−クロロ−2−{2−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5−メチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(900mg、1.22ml、6.97mmol、Eq:2.00)を、ジエチルエーテル(10ml)中の3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(500mg、3.5mmol、Eq:1.00)に加えた。ジエチルエーテル(2mL)中の臭化シアン(369mg、3.5mmol、Eq:1.00)の溶液を0℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、ロータリーエバボレーターにて100mbar以上の圧力を維持しながら40℃で濃縮した(生成物は、揮発性物質である)。2,2−ジクロロアセチルクロリド(510mg、0.336ml、3.5mmol、Eq:1.00)を0℃で粗中間体に加えた。混合物を15分間撹拌した。ジクロロメタン(6ml)、続いて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(452mg、0.61ml、3.5mmol、Eq:1.00)を加えた。1−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチル(555mg、0.62ml、3.8mmol、Eq:1.09)を0℃で滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。トリフルオロ酢酸(4g、2.7ml、35mmol、Eq:10)を加えた。反応混合物を還流下で1.5時間加熱し、次に、油状物まで濃縮した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルで分離した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物まで濃縮した。エタノール(12ml)及び水(24ml)、続いて、酢酸ナトリウム(717mg、8.75mmol、Eq:2.5)を加えた。反応混合物を60℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物(699mg、92%)を白色の粉末として得た。MS: m/z = 217.3 (M+H+)
実施例50と同様にして、3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド及び5−クロロ−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンから、生成物(16mg)を明黄色の固体として得た。MS: m/z = 450.4 (M+H+)
実施例87a)に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−2−オンの代わりにベンゼンスルホン酸3−メチルアゼチジン(206mg、898μmol、Eq:2)を使用し調製して、5,8−ジメチル−2−{(E)−2−[2−メチル−5−(3−メチル−アゼチジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ビニル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(51mg、35.0%)を鮮やかな黄色の粘性油状物として得た。MS: m/z= 325.6 (M+H+)
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、(E)−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(3−メチルアゼチジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(50mg、154μmol、Eq:1.00)から調製して、5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−(3−メチル−アゼチジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(45mg、89.4%)を無色の油状物として得た。MS: m/z= 327.5 (M+H+)
2−{2−[5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
実施例87a)に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−2−オンの代わりに3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(87.2mg、673μmol、Eq:1.5)を使用し調製して、2−{(E)−2−[5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ビニル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(57mg、36.7%)を明黄色の油状物として得た。MS: m/z= 347.5 (M+H+)
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、(E)−2−(2−(3−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(54mg、156μmol、Eq:1.00)から調製して、2−{2−[5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(51mg、93.9%)をオフホワイトの固体として得た。MS: m/z= 349.5 (M+H+)、MP:141.3℃
6−クロロ−5−メチル−2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルエチニル)−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
エトキシカルボニルイソチオシアネート(111mg、0.1ml、0.852mmol、Eq:1.50)を、ジオキサン(10ml)中の6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(100mg、0.568mmol、Eq:1.00)に加えた。混合物を60℃で1時間加熱した。混合物を濾過した。残渣をエタノール(10ml)に懸濁し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(197mg、2.84mmol、Eq:5)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(220mg、0.3ml、1.7mmol、Eq:3)を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、次に、油状物まで濃縮した。水(15ml)を加え、混合物を濾過した。残渣を水及びエーテルで洗浄し、次に、アセトニトリル(10ml)に溶解させた。亜硝酸イソペンチル(111mg、127μl、628μmol、Eq:1.1)及びヨウ化銅(I)(160mg、838μmol、Eq:1.5)を加えた。混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物をSiO2で濾過して、濃縮し、酢酸エチルに懸濁して、再度SiO2で濾過し、濃縮して、生成物(120mg、58%)を明黄色の粉末として得た。MS: m/z = 362.2 (M+H+)
メタノール(75ml)中の1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(2.06g、11.4mmol)及び炭酸カリウム(3.16g、22.9mmol)の撹拌した混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で、メタノール(15ml)中の1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスホン酸ジメチル(2.64g、2.1ml、13.7mmol)の溶液を滴下した。次に、撹拌を室温で3時間続けた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、10%NaHCO3溶液で洗浄した。水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をH2O及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物(725mg、36%)をオフホワイトの固体として得た。MS: m/z = 177.2 (M+H+)
6−クロロ−2−ヨード−5−メチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(13mg、36.0μmol、Eq:1.00)、5−エチニル−1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール(8mg、45.4μmol、Eq:1.26)、トリエチルアミン(7.26mg、10μl、71.7μmol、Eq:2.00)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(5mg、7.12μmol、Eq:0.198)をジメチルホルムアミド(1ml)に加えた。ヨウ化銅(I)(1mg、5.25μmol、Eq:0.146)を加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。粗物質を、分取TLC(シリカゲル、酢酸エチル/n−ヘプタン)によって精製して、生成物(6.8mg、46%)を白色の粉末として得た。MS: m/z = 410.4 (M+H+)
2−{2−[5−(5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタ−5−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
実施例87a)に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−2−オンの代わりに5−アザスピロ[2.4]ヘプタン塩酸塩(120mg、898μmol、Eq:2)を使用し調製して、2−{(E)−2−[5−(5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタ−5−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ビニル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(33mg、21%)を黄色の非晶質固体として得た。MS: m/z= 351.6 (M+H+)
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、(E)−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(31mg、88.5μmol、Eq:1.00)から調製して、2−{2−[5−(5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタ−5−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(32mg、103%)を無色の油状物として得た。MS: m/z= 353.6 (M+H+)
2−{2−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
実施例49e)に記載される方法と同様の方法で、アルデヒドとして3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(94.2mg、436μmol、Eq:1.00)を使用し調製して、2−{(E)−2−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ビニル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(80mg、50.9%)を明黄色の固体として得た。MS: m/z= 361.5 (M+H+)、MP:207.5℃
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、(E)−2−(2−(3−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(71mg、197μmol、Eq:1.00)を使用し調製して、2−{2−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(39mg、54.6%)を白色の固体として得た。MS: m/z= 363.6 (M+H+)
2−{2−[5−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
実施例87a)に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−2−オンの代わりに(S)−3−フルオロピロリジン塩酸塩(113mg、898μmol、Eq:2)を使用し調製して、2−{(E)−2−[5−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ビニル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピラジン(54mg、35.1%)を明黄色の固体として得た。MS: m/z= 343.5 (M+H+)
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、(S,E)−2−(2−(3−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(48mg、140μmol、Eq:1.00)を使用し調製して、2−{2−[5−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(56mg、116%)を無色の油状物として得た。MS: m/z= 345.6 (M+H+)
6−クロロ−8−ジフルオロメトキシ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例72と同様にして、3−(ジフルオロメトキシ)−6−メチルピリジン−2−アミンから、生成物(37mg)を明褐色の固体として得た。MS: m/z = 412.4 (M+H+)
2−{2−[5−((R)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
実施例87a)に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−2−オンの代わりに(R)−3−フルオロピロリジン塩酸塩(113mg、898μmol、Eq:2)を使用し調製して、2−{(E)−2−[5−((R)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ビニル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(36mg、23.4%)を明黄色の固体として得た。MS: m/z= 343.5 (M+H+)
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、(R,E)−2−(2−(3−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(37mg、108μmol、Eq:1.00)を使用し調製して、2−{2−[5−((R)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(16mg、43%)を白色の固体として得た。MS: m/z= 345.5 (M+H+)
シクロプロピルメチル−{5−[(E)−2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−メチル−アミン
実施例87a)に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−2−オンの代わりに1−シクロプロピル−N−メチルメタンアミン塩酸塩(109mg、898μmol、Eq:2)を使用し調製して、シクロプロピルメチル−{5−[(E)−2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−メチル−アミン(5mg、3.29%)を黄色の粘性油状物として得た。MS: m/z= 339.5 (M+H+)
6−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−8−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例72と同様にして、6−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジンアミンから、生成物(27mg)を明黄色の泡状物として得た。MS: m/z = 444.1 (M+H+)
2−{2−[5−(3−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
実施例87a)に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−2−オンの代わりに3−アザ−ビシクロ[3.2.0]−ヘプタン塩酸塩(158mg、898μmol、Eq:2)を使用し調製して、2−{(E)−2−[5−(3−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ビニル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−a]ピラジン(29mg、18.4%)を黄色の油状物として得た。MS: m/z= 351.5 (M+H+)
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、(E)−2−(2−(3−(3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(20mg、57.1μmol、Eq:1.00)を使用し調製して、2−{2−[5−(3−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(21mg、104%)を無色の油状物として得た。MS: m/z= 353.6 (M+H+)
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
ラセミ体の5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(2−メチルピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(169mg、496μmol、Eq:1.00)(実施例83c)(第一のピークA+)をキラルHPLCで分離して、5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(67mg、39.6%)を明黄色の油状物として得た。MS: m/z= 341.5 (M+H+)
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
ラセミ体の5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(2−メチルピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(169mg、496μmol、Eq:1.00)(実施例83c)(第二のピークB−)をキラルHPLCで分離して、5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(66mg、39.1%)を明黄色の油状物として得た。MS: m/z= 341.5 (M+H+)
2−[(E)−2−(5−アゼパン−1−イル−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
実施例87a)に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−2−オンの代わりにアゼパン(89.0mg、101μl、898μmol、Eq:2.00)を使用し調製して、2−[(E)−2−(5−アゼパン−1−イル−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(10.8mg、6.83%)を黄色のロウ状固体として得た。MS: m/z= 353.5 (M+H+)
7,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
実施例75と同様にして、4−クロロ−5,6−ジメチル−2−トリフルオロメチル−1,3−ピリミジンから、生成物(12mg)を白色の粉末として得た。MS: m/z = 395.6 (M+H+)
1−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピロリジン−3−オール
実施例87a)に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−2−オンの代わりに3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ピロリジン(154mg、898μmol、Eq:2)を使用し調製して、5,8−ジメチル−2−((E)−2−{2−メチル−5−[3−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(37mg、19.4%)を黄色の油状物として得た。MS: m/z= 425.6 (M+H+)
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、(E)−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(37mg、87.2μmol、Eq:1.00)を使用し調製して、5,8−ジメチル−2−(2−{2−メチル−5−[3−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−ピロリジン−1−イル]−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(30mg、80.7%)を明黄色の粘性油状物として得た。MS: m/z= 427.6 (M+H+)
メタノール(3ml)中の5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(30mg、70.3μmol、Eq:1.00)の溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(669μg、3.52μmol、Eq:0.05)を加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下、25℃で2時間撹拌し(→ほとんど反応しなかった)、さらなるp−トルエンスルホン酸一水和物(13.4mg、70.3μmol、Eq:1.00)を加え、25℃で一晩撹拌を続けた。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。HPLC分離によって精製して、1−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピロリジン−3−オール(2.05mg、8.51%)を明黄色の粘性油状物として得た。MS: m/z= 323.5 (M+H+)
6−クロロ−5−メチル−2−[2−(1−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例69と同様にして、出発物質として1−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒドを使用し、生成物(5mg)を白色の固体として得た。MS: m/z = 414.3 (M+H+)
6−クロロ−8−ジフルオロメトキシ−5−メチル−2−[2−(1−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例95と同様にして、出発物質として1−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒドを使用し、生成物(20mg)を明黄色の固体として得た。MS: m/z = 412.3 (M+H+)
((R)−1−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例87a)に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−2−オンの代わりに(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメート(125mg、673μmol、Eq:1.50)を使用し調製して、((R)−1−{5−[(E)−2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(43.7mg、20.6%)を黄色の固体として得た。MS: m/z= 440.6 (M+H+)
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、(R,E)−tert−ブチル1−(5−(2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)ビニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピロリジン−3−イルカルバメート(38.68mg、88.0μmol、Eq:1.00)を使用し調製して、((R)−1−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(31mg、79.8%)を橙色の固体として得た。MS: m/z= 442.5 (M+H+)
実施例49a)〜d)に記載される方法と同様の方法で、ピペリジンの代わりにピロリジンを使用し調製して、2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(599mg、50.9%)を黄色の固体として得た。MS: m/z= 181.4 (M+H+)、MP:64.7℃
メタノール(60ml)中の1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(1.57g、8.71mmol、Eq:1.00)及び炭酸カリウム(2.41g、17.4mmol、Eq:2)の撹拌した混合物に、アルゴン雰囲気下、25℃で、メタノール(12ml)中の1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスホン酸ジメチル(2.01g、1.57ml、10.5mmol、Eq:1.2)の溶液を滴下した。混合物を25℃で3時間撹拌した。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(0〜10%)を使用した50gシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5−エチニル−1−メチル−3−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(785mg、51.1%)を橙色の固体として得た。MS: m/z= 149 .2 (M+H+)
実施例75e)に記載される方法と同様の方法で、1−エチル−3−エチニル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾールの代わりに5−エチニル−1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール(62.1mg、352μmol、Eq:1.00)を使用し調製して、5,8−ジメチル−2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(33mg、29.1%)を明褐色の固体として得た。MS: m/z= 323.5 (M+H+)
実施例49a)に記載される方法と同様の方法で、ピペリジンの代わりにピロリジンを使用し調製して、3−メチル−ブタ−2−エン酸(ピロリジン−1−カルボチオイル)−アミド(11.55g、110%)を黄色の油状物として得た。MS: m/z= 213.1 (M+H+)
実施例49b)に記載される方法と同様の方法で、3−メチル−N−(ピロリジン−1−カルボノチオイル)ブタ−2−エンアミド(10.5g、49.5mmol、Eq:1.00)を使用し調製して、3−メチル−ブタ−2−エン酸1−メチルスルファニル−1−ピロリジン−1−イル−メタ−(Z)−イリデンアミド(10.94g、97.8%)を黄色の油状物として得た。MS: m/z= 227.4 (M+H+)
3−メチル−ブタ−2−エン酸1−メチルスルファニル−1−ピロリジン−1−イル−メタ−(Z)−イリデンアミド(130mg、0.575mmol)及びフェニルヒドラジン(0.6ml、5.75mmol)の混合物を100℃で3時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、水で2回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中50%酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、5−(2−メチル−プロペニル)−1−フェニル−3−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(60mg、38.87%)を無色の液体として得た。MS: m/z= 268.8 (M+H+)
実施例49d)に記載される方法と同様の方法で、5−(2−メチル−プロペニル)−1−フェニル−3−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(200mg、0.746mmol)を使用し調製して、2−フェニル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(220mg、粗物質)を黄色の液体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
実施例49e)に記載される方法と同様の方法で、アルデヒドとして2−フェニル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(220mg、0.909mmol)を使用し調製して、5,8−ジメチル−2−[(E)−2−(2−フェニル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(150mg、42%、TPPOを含む)を白色の固体として得た。MS: m/z= 387 (M+H+)
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、(5,8−ジメチル−2−[(E)−2−(2−フェニル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(150mg、0.389mmol)を使用し調製して、5,8−ジメチル−2−[2−(2−フェニル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(85mg、56.31%)を白色の固体として得た。MS: m/z= 388.8 (M+H+)
2−{2−[2−(2,2−ジフルオロ−エチル)−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
実施例109c)に記載される方法と同様の方法で、(2,2−ジフルオロエチル)ヒドラジン塩酸塩(673mg、3.98mmol)及び塩基としてジイソプロピルエチルアミン(1.84ml、10.619mmol)を使用し調製して、1−(2,2−ジフルオロ−エチル)−5−(2−メチル−プロペニル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(150mg、44%)を無色の液体として得た。MS: m/z= 256.8 (M+H+)
実施例49d)に記載される方法と同様の方法で、1−(2,2−ジフルオロ−エチル)−5−(2−メチル−プロペニル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(300mg、1.17mmol)を使用し調製して、2−(2,2−ジフルオロ−エチル)−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(350mg、粗物質)を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
実施例49e)に記載される方法と同様の方法で、アルデヒドとして2−(2,2−ジフルオロ−エチル)−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(350mg、1.52mmol)を使用し調製して、2−{(E)−2−[2−(2,2−ジフルオロ−エチル)−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ビニル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(130mg、23%)を黄色の固体として得た。MS: m/z= 375 (M+H+)
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、2−{(E)−2−[2−(2,2−ジフルオロ−エチル)−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ビニル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(130mg、0.348mmol)を使用し調製して、2−{2−[2−(2,2−ジフルオロ−エチル)−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(35mg、27%)を白色の固体として得た。MS: m/z= 349 (M+H+)
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
実施例49e)に記載される方法と同様の方法で、((5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−2−イル)メチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(350mg、763μmol、Eq:1.00)及び1−メチル−3−(2−メチルピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルバルデヒド(148mg、763μmol、Eq:1.00)を使用し調製して、5,8−ジメチル−2−{(E)−2−[2−メチル−5−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ビニル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(190mg、73.6%)を鮮やかな黄色の固体として得た。MS: m/z= 339.5 (M+H+)
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、(E)−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(2−メチルピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(190mg、561μmol、Eq:1.00)を使用し調製して、5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(197mg、103%)を明黄色の油状物として得た。MS: m/z= 341.5 (M+H+)
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
ラセミ体の5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(2−メチルピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(190mg、558μmol、Eq:1.00)(実施例181b)(第一のピークA+)をキラルHPLCで分離して、5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(76.8mg、40.4%)を無色の粘性油状物として得た。MS: m/z= 341.5 (M+H+)
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
ラセミ体の5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(2−メチルピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(190mg、558μmol、Eq:1.00)(実施例181b)(第二のピークB−)をキラルHPLCで分離して、5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(32.9mg、38.4%)を無色の粘性油状物として得た。MS: m/z= 341.5 (M+H+)
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((R)−2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
実施例87a)に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−2−オンの代わりに(R)−2−(トリフルオロメチル)−ピロリジン(83.3mg、598μmol、Eq:2)を使用し調製して、{5−[(E)−2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−ビニル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(20mg、17.0%)をオフホワイトの固体として得た。MS: m/z= 393.5 (M+H+)
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、(R,E)−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(20mg、51.0μmol、Eq:1.00)を使用し調製して、5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((R)−2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(18mg、89.5%)を明黄色の粘性油状物として得た。MS: m/z= 395.5 (M+H+)
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((S)−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
実施例87a)に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−2−オンの代わりに3−メチルピロリジン塩酸塩(83mg、683μmol、Eq:2.28)を使用し調製して、5,8−ジメチル−2−{(E)−2−[2−メチル−5−(3−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ビニル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(65mg、64.2%)を橙色の固体として得た。MS: m/z= 339.2 (M+H+)
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、(E)−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(3−メチルピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(60mg、177μmol、Eq:1.00)から調製して、キラル分取HPLCで分離した後、5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((S)−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(5mg、8.28%)をオフホワイトの固体として得た。MS: m/z= 341.5 (M+H+)
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((R)−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
実施例115b)に記載される方法と同様の方法で調製し、キラル分取HPLCで分離した後、5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((R)−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(7.5mg、12.4%)をオフホワイトの固体として得た。MS: m/z= 341.5 (M+H+)
2−[2−(2−シクロプロピルメチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン及び2−[2−(1−シクロプロピルメチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(b)
3−メチル−ブタ−2−エン酸1−メチルスルファニル−1−ピロリジン−1−イル−メタ−(Z)−イリデンアミド(1.2g、5.3mmol)及びヒドラジン溶液の混合物を、密封管中、100℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中50%酢酸エチルを使用したcombiflashカラムクロマトグラフィーによって精製して、5−(2−メチル−プロペニル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(300mg、29.39%)を白色の固体として得た。MS: m/z= 193 (M+H+)
ジメチルホルムアミド(10ml)中の5−(2−メチル−プロペニル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(300mg、1.56mmol)の溶液を0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(油中60%、0.112g、4.68mmol)を0℃でゆっくり加えた。その後、ブロモメチル−シクロプロパン(0.3ml、3.12mmol)を0℃で滴下した。混合物を25℃まで放温し、25℃で4時間撹拌した。反応生成物(reaction mass)を水(50ml)で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水(3回)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中20%酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1−シクロプロピルメチル−5−(2−メチル−プロペニル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(a)と1−シクロプロピルメチル−3−(2−メチル−プロペニル)−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(b)の混合物(200mg、52%)を白色の固体として得た。MS: m/z= 247.6 (M+H+)
実施例49d)に記載される方法と同様の方法で、1−シクロプロピルメチル−5−(2−メチル−プロペニル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾールと1−シクロプロピルメチル−3−(2−メチル−プロペニル)−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾールの混合物(200mg、0.813mmol)を使用し調製して、2−シクロプロピルメチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(a)と1−シクロプロピルメチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(b)の混合物(200mg、粗物質)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
実施例49e)に記載される方法と同様の方法で、アルデヒドとして2−シクロプロピルメチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒドと1−シクロプロピルメチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒドの混合物(220mg、1.0mmol)を使用し調製して、2−[(E)−2−(2−シクロプロピルメチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(a)と2−[(E)−2−(1−シクロプロピルメチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(b)の混合物(110mg、30%)を黄色の固体として得た。MS: m/z= 365 (M+H+)
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、2−[(E)−2−(2−シクロプロピルメチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンと2−[(E)−2−(1−シクロプロピルメチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンの混合物(110mg、0.302mmol)を使用し調製して、2−[2−(2−シクロプロピルメチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(a)と2−[2−(1−シクロプロピルメチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(b)の混合物を得た。2つの異性体を分取HPLCによって分離して、白色の固体として2−[2−(2−シクロプロピルメチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(a)(20mg、18%)MS: m/z= 367 (M+H+)及び白色の固体として2−[2−(1−シクロプロピルメチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(b)(18mg、16%)MS: m/z= 367 (M+H+)を得た。
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((R)−2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
実施例87a)に記載される方法と同様の方法で、2−[(E)−2−(5−ブロモ−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンの代わりに(E)−2−(2−(3−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(100mg、299μmol、Eq:1.00)、そして、ピロリジン−2−オンの代わりに(R)−2−(トリフルオロメチル)−ピロリジン(83.3mg、598μmol、Eq:2)を使用し調製して、5,8−ジメチル−2−{(E)−2−[2−メチル−5−((R)−2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ビニル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(17mg、14.5%)を明黄色の固体として得た。MS: m/z= 393.4 (M+H+)
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、(R,E)−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−c]ピリミジン(14mg、35.7μmol、Eq:1.00)を使用し調製して、5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((R)−2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(14mg、98.6%)を無色の粘性油状物として得た。MS: m/z= 395.5 (M+H+)
6−クロロ−8−(2−メトキシエトキシ)−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
1−ブロモ−2−メトキシエタン(10.7mg、7.26μl、77.3μmol、Eq:1.2)を、ジメチルホルムアミド(1ml)中の6−クロロ−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オール(23.3mg、64.4μmol、Eq:1.00)及びK2CO3(26.7mg、193μmol、Eq:3)に加えた。混合物を50℃で2時間撹拌した。粗物質を分取HPLCによって精製して、所望の生成物(7mg、25%)を白色の粉末として得た。MS: m/z = 420.6 (M+H+)
6−クロロ−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例119と同様にして、4−ブロモテトラヒドロ−2H−ピランから、生成物(3mg、10%)を白色の粉末として得た。MS: m/z = 446.6 (M+H+)
4−[2−[[6−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]オキシ]エチル]モルホリン
実施例119と同様にして、4−(2−ブロモエチル)モルホリン臭化水素酸塩から、生成物(5mg、16%)を白色の粉末として得た。MS: m/z = 475.7 (M+H+)
6−クロロ−5−メチル−2−(2−(3−(ピロリジン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例26bと同様にして、6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンから、塩(2g、68%)を白色の固体として調製した。MS: m/z = 226.2 (M+)及び199.2 (M−)
実施例61と同様にして、出発物質として(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ヒドラジン塩酸塩及び5−クロロ−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−1−イウム−1,2−ジアミン;2,4,6−トリメチルベンゼンスルホン酸塩を使用し、生成物(14mg)を白色の固体として調製した。MS: m/z = 484.2 (M+H+)
2−[2−(2−シクロプロピル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(a)及び2−[2−(1−シクロプロピル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(b)
2,2’−ビピリジン(203mg、1.30mmol)、酢酸銅(236mg、1.30mmol)及び炭酸ナトリウム(276mg、2.60mmol)を、DCE(10ml)中の5−(2−エチル−プロペニル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(250mg、1.30mmol)及びシクロプロピルボロン酸(203mg、1.30mmol)の溶液に加えた。反応混合物を70℃で16時間加熱した。冷却後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。分離した有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中20%酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、1−シクロプロピル−5−(2−メチル−プロペニル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(a)と1−シクロプロピル−3−(2−メチル−プロペニル)−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(b)(200mg、66%)を白色の固体として得た。MS: m/z= 232.8 (M+H+)
実施例49d)に記載される方法と同様の方法で、1−シクロプロピル−5−(2−メチル−プロペニル)−3−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾールと1−シクロプロピル−3−(2−メチル−プロペニル)−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾールの混合物(200mg、0.862mmol)を使用し調製して、2−シクロプロピル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(a)と1−シクロプロピル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒド(b)の混合物(220mg、粗物質)を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
実施例49e)に記載される方法と同様の方法で、アルデヒドとして2−シクロプロピル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒドと1−シクロプロピル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルバルデヒドの混合物(220mg、1.068mmol)を使用し調製して、2−[(E)−2−(2−シクロプロピル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(a)と2−[(E)−2−(1−シクロプロピル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(b)の混合物(60mg、16%)を黄色の固体として得た。MS: m/z= 351 (M+H+)
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、2−[(E)−2−(2−シクロプロピル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンと2−[(E)−2−(1−シクロプロピル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンの混合物(110mg、0.314mmol)を使用し調製して、2−[2−(2−シクロプロピル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(a)及び2−[2−(1−シクロプロピル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(b)の混合物を得た。2つの異性体を分取HPLCによって分離して、白色の固体として2−[2−(2−シクロプロピル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(a)(15mg、13.5%)MS: m/z= 353 (M+H+)及び白色の固体として2−[2−(1−シクロプロピル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(b)(18mg、16.2%)MS: m/z= 353 (M+H+)を得た。
2−{2−[5−((R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
実施例87a)に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−2−オンの代わりに(R)−2−(メトキシメチル)−ピロリジン(68.9mg、598μmol、Eq:2)を使用し調製して、2−{(E)−2−[5−((R)−2−メトキシ−メチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ビニル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(21mg、19%)を黄色の固体として得た。MS: m/z= 369.5 (M+H+)
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、(R,E)−2−(2−(3−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(20mg、54.3μmol、Eq:1.00)を使用し調製して、2−{2−[5−((R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(15.9mg、79%)を無色の油状物として得た。MS: m/z= 371.5 (M+H+)
2−(6−クロロ−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イルオキシ)−1−モルホリノエタノン
実施例119と同様にして、2−クロロ−1−モルホリノエタノンから、生成物(12.6mg、51.8%)をオフホワイトの固体として得た。MS: m/z = 489.6 (M+H+)
テトラヒドロフラン(184ml)中の3,5−ジブロモ−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(2.634g、10.9mmol、Eq:1.00)の溶液に、アルゴン雰囲気下、−78℃で、ヘキサン中1.6M n−ブチルリチウム(6.83ml、10.9mmol、Eq:1.00)を滴下した。得られた混合物を−75℃で20分間撹拌し、次に、テトラヒドロフラン(36.9ml)中のアセトアルデヒド(1.2g、1.54ml、27.3mmol、Eq:2.5)の溶液をゆっくり加え、−75℃で撹拌をさらに1.5時間続けた。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、25℃まで温めた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、1−(5−ブロモ−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エタノール(1.639g、72.7%)を明黄色の油状物として得た。MS: m/z= 206/209 (M+H+)
ジクロロメタン(237ml)中の1−(3−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタノール(1.639g、7.95mmol、Eq:1.00)及びピリジン(944mg、965μl、11.9mmol、Eq:1.5)の溶液を0℃まで冷却し、次に、デス・マーチン・ペルヨージナン(ジクロロメタン中15%、24.7g、8.75mmol、Eq:1.1)を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、0℃で4時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質をシリカゲルに装填し、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(0〜3%)&5%NH3を使用した20gシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1−(5−ブロモ−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エタノン(948mg、58.4%)を白色の固体として得た。MS: m/z= 203 (EI)
実施例49e)に記載される方法と同様の方法で、アルデヒドの代わりに1−(3−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エタノン(667mg、3.27mmol、Eq:1)を使用し調製して、2−[2−(5−ブロモ−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−プロピル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(488mg、39.4%)を白色の固体として得た。MS: m/z= 350.3 (M+H+)
実施例87a)に記載される方法と同様の方法で、2−[(E)−2−(5−ブロモ−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンの代わりに(E)−2−(2−(3−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)プロパ−1−エニル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(448mg、1.29mmol、Eq:1.00)、そして、ピロリジン−2−オンの代わりにピロリジン(183mg、213μl、2.57mmol、Eq:2)を使用し調製して、5,8−ジメチル−2−[(E)−2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−プロペニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(109mg、41.1%)を白色の固体として得た。MS: m/z= 339.5 (M+H+)
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、(E)−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)プロパ−1−エニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(173mg、511μmol、Eq:1.00)を使用し調製して、5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−プロピル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(170mg、97.7%)を明褐色の固体として得た。MS: m/z= 341.5 (M+H+)
ラセミ体の5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(170mg、499μmol、Eq:1.00)をキラルHPLCで分離して、二番目に溶離した負の反転のエナンチオマーとして(−)−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(63mg、37.1%)を白色の固体として得た。MS: m/z= 341.5 (M+H+).
(R)−6−クロロ−2−(2−(3−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−5−メチル−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例88と同様にして、(R)−3−フルオロピロリジン塩酸塩から、生成物(28mg)を白色の固体として得た。MS: m/z = 432.2 (M+H+).
6−クロロ−5−メチル−2−(2−(3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例61と同様にして、5−クロロ−6−メチル−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−1−イウム−1,2−ジアミン;2,4,6−トリメチルベンゼンスルホン酸塩から、生成物(450mg)を明褐色の油状物として得た。MS: m/z = 520.3 (M+H+)
トリフルオロ酢酸(9.87g、6.67ml、86.5mmol、Eq:100)を、6−クロロ−2−(2−(1−(4−メトキシベンジル)−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−5−メチル−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(450mg、865μmol、Eq:1.00)に加えた。混合物を還流下で4時間加熱し、次に、油状物まで濃縮した。水(15ml)を加え、重炭酸ナトリウムの添加によって混合物をアルカリ性にした。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油状物まで濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2、メタノール/酢酸エチル)によって精製して、生成物(140mg、40.5%)をオフホワイトの固体として得た。MS: m/z = 400.2 (M+H+)
2−{2−[5−(3−ジフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
実施例87a)に記載される方法と同様の方法で、ピロリジン−2−オンの代わりに3−(ジフルオロメチル)−ピロリジン塩酸塩(94.3mg、598μmol、Eq:2)を使用し調製して、2−{(E)−2−[5−(3−ジフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ビニル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(74mg、66.1%)を明黄色の固体として得た。MS: m/z= 375.5 (M+H+)
実施例87b)に記載される方法と同様の方法で、(E)−2−(2−(3−(3−(ジフルオロ−メチル)ピロリジン−1−イル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ビニル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(74mg、198μmol、Eq:1.00)を使用し調製して、2−{2−[5−(3−ジフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(66mg、88.7%)を明黄色の固体として得た。MS: m/z= 349 .5 (M+H+)
6−クロロ−8−(ジフルオロメチル)−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST、355mg、291μl、2.2mmol、Eq:3)を、0℃で、ジクロロメタン(5ml)中の2−アミノ−6−メチルニコチンアルデヒド(100mg、734μmol、Eq:1.00)に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、油状物まで濃縮した。アセトニトリル(5ml)、続いて、N−クロロスクシンイミド(196mg、1.47mmol、Eq:2)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に、油状物まで濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、MeOH/25%NH4OH水溶液/ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(30mg、21%)を白色の固体として得た。MS: m/z = 193.3 (M+H+)
実施例52と同様にして、5−クロロ−3−(ジフルオロメチル)−6−メチルピリジン−2−アミンから、生成物(4mg)を明黄色の油状物として得た。MS: m/z = 396.6 (M+H+)
6−クロロ−2−(2−(1−シクロプロピル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−5−メチル−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
テトラヒドロフラン(4ml)中の6−クロロ−5−メチル−2−(2−(3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(30mg、75.0μmol、Eq:1.00)、シクロプロピルボロン酸(19.3mg、225μmol、Eq:3)、酢酸銅(II)(27.3mg、150μmol、Eq:2)、モレキュラーシーブ、ピリジン(47.5mg、48.6μl、600μmol、Eq:8)、トリエチルアミン(38.0mg、52.3μl、375μmol、Eq:5)の混合物を、密封管中、大気下、100℃で2時間加熱した。混合物を濾過し、油状物まで濃縮した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、濃縮した。混合物を分取HPLCによって分離して、生成物(4.8mg、14.5%)を無色の油状物として得た。MS: m/z = 440.2 (M+H+)
6−クロロ−2−(2−(1−シクロプロピル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−5−メチル−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
実施例131のクロマトグラフ分離で、所望の生成物(5.1mg、15.5%)を白色の固体として得た。MS: m/z = 440.2 (M+H+)
3,5−ジブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール(1.5g、6.61mmol、Eq:1.00)、ヨウ化カリウム(110mg、661μmol、Eq:0.10)、4−メトキシベンジルクロリド(1.14g、990μl、7.27mmol、Eq:1.1)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.71g、2.31ml、13.2mmol、Eq:2.0)を、アセトニトリル(23.0ml)中、室温で一晩撹拌した。粗物質をシリカゲルに装填し、カラムによって精製して、3,5−ジブロモ−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,2,4]トリアゾール(1.79g、78%)を白色の固体として得た。MS: m/z= 348.1 (M+H+)
実施例47(b〜d)に記載される方法と同様の方法で、1−(4−メトキシベンジル)−5−(ピロリジン−1−イル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(153mg、432μmol、Eq:1.00)から調製して、3−エチニル−1−(4−メトキシ−ベンジル)−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(118mg、96.8%)を明褐色の固体として得た。MS: m/z= 283.4 (M+H+)
テトラヒドロフラン(3ml)中の3−エチニル−1−(4−メトキシベンジル)−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール(115mg、407μmol、Eq:1.00)、2,7−ジクロロキノキサリン(89.2mg、448μmol、Eq:1.1)及びトリエチルアミン(61.8mg、85.2μl、611μmol、Eq:1.5)の混合物をアルゴンでパージし、次に、ヨウ化銅(I)(3.1mg、16.3μmol、Eq:0.04)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(11.4mg、16.3μmol、Eq:0.04)及びトリフェニルホスフィン(4.27mg、16.3μmol、Eq:0.04)を加え、容器に蓋をして、75℃で18時間加熱した。粗物質をシリカゲルに装填し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、7−クロロ−2−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルエチニル]−キノキサリン(89mg、49.1%)を黄色の固体として得た。MS: m/z= 445.4 (M+H+)
7−クロロ−2−((1−(4−メトキシベンジル)−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチニル)キノキサリン(33mg、74.2μmol、Eq:1.00)を5重量%パラジウム−硫酸バリウム(33.0mg、310μmol、Eq:4.18)と共に酢酸エチル(12ml)中で撹拌し、水素雰囲気下で2.5時間還元した。次に、3滴の酢酸を加え、撹拌を1.5時間続けた。粗物質をシリカゲルに装填し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、7−クロロ−2−{2−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−キノキサリン(17mg、51.1%)を明赤色の油状物として得た。MS: m/z= 449.4 (M+H+)
7−クロロ−2−(2−(1−(4−メトキシベンジル)−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)キノキサリン(17mg、37.9μmol、Eq:1.00)をアニソール(81.9mg、82.7μl、757μmol、Eq:20)と共にトリフルオロ酢酸(173mg、117μl、1.51mmol、Eq:40)中、120℃で一晩撹拌した。2N水酸化ナトリウム水溶液の添加によって混合物を塩基性にし、1,2−ジクロロメタンで3回抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質をシリカゲルに装填し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、7−クロロ−2−[2−(5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−キノキサリン(2.2mg、17.7%)をオフホワイトの固体として得た。MS: m/z= 329.12 (M+H+)
4−クロロベンゼン−1,2−ジアミン(5g、35.1mmol、Eq:1.00)を、水(50ml)中、室温で撹拌した。水(20ml)中の2−オキソプロパン酸(3.09g、2.44ml、35.1mmol、Eq:1.00)を滴下した。暗色の混合物を室温で30分間撹拌した。沈殿物を濾別して、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、6−クロロ−3−メチル−1H−キノキサリン−2−オンと7−クロロ−3−メチル−1H−キノキサリン−2−オン(5.06g、37.1%)を褐色の固体として得た。MS: m/z= 195.03 (M+H+)
6−クロロ−3−メチルキノキサリン−2(1H)−オン化合物と7−クロロ−3−メチルキノキサリン−2(1H)−オン(300mg、771μmol、Eq:1.00)を、無溶媒で(neat)、ホスホリルトリブロミド(1.6g、5.58mmol、Eq:7.24)中で撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)(771μmol、Eq:1.00)を加え、混合物を105℃で1.5時間撹拌した。混合物を氷水に加え、25%水酸化アンモニウム水溶液で中和した。沈殿した固体を濾過し、高真空下で乾燥させ、続いて、分取HPLCによって、3−ブロモ−6−クロロ−2−メチル−キノキサリンと2−ブロモ−6−クロロ−3−メチル−キノキサリン(40mg、10.1%)を明褐色の固体として得た。MS: m/z= 195.03 (M+H+)
N,N−ジメチルホルムアミド(7.5ml)中の2−ブロモ−6−クロロ−3−メチルキノキサリンと3−ブロモ−6−クロロ−2−メチルキノキサリン(250mg、485μmol、Eq:1.00)及び5−エチニル−1−メチル−3−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール(94.1mg、534μmol、Eq:1.1)の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、トリエチルアミン(98.2mg、135μl、971μmol、Eq:2)、ヨウ化銅(I)(4.62mg、24.3μmol、Eq:0.05)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(17.0mg、24.3μmol、Eq:0.05)を加えた。混合物をアルゴンでパージした後、週末にかけて室温で撹拌した(暗色の溶液)。混合物を80℃でさらに一晩撹拌した。粗物質をシリカゲルに装填し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。分取HPLCによって異性体を分離した後、6−クロロ−3−メチル−2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルエチニル)−キノキサリン(9.3mg、5.4%)を黄色の固体として得た。MS: m/z= 353.5 (M+H+)
Claims (13)
- 式(Ia)又は(Ib):
[式中、
Bは、C1−C4−アルキレン、C2−C4−アルケニレン、C2−C4−アルキニレン、C3−C5−シクロアルキルであり、
R 1及びR2は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシアルキル;C1−C7−ヒドロキシアルキル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、ヒドロキシル、−NR9R10及びオキソからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されうる4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し;
R3は、水素、C3−C5−シクロアルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、C1−C7−ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル,C1−C7−アルコキシによって場合により置換されている−(CH2)0,1,2−アリール及びC3−C5−シクロアルキルによって場合により置換されているC1−C7−アルキルから選択され;
R4は、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C1−C7−ヒドロキシアルキル、C1−C7−ハロアルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、C3−C5−シクロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、−O−R6−C(O)−R7、−SO2R8、C1−C2−アルコキシによって場合により置換されているC1−C2−アルコキシ、ヘテロシクロアルキルから選択される1〜3個の置換基によって場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
R6及びR8は、C1−C7−アルキルから選択され、
R7は、ヘテロシクロアルキルから選択され、
R9及びR10は、独立して、水素、C1−C7−アルキル、−C(O)−O−C1−C7−アルキルから選択される]
で表される化合物。 - Bが、C1−C4−アルキレン、C2−C4−アルケニレン、C2−C4−アルキニレンであり、
R 1及びR2が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C1−C7−ヒドロキシアルキル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−ハロアルキル、ヒドロキシル及びオキソからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されうる4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し;
R3が、水素、C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシアルキル、C1−C7−ハロアルキル、(CH2)1,2−C3−C5−シクロアルキル、C1−C7−アルコキシによって場合により置換されている−(CH2)1,2−アリールから選択され、
R4が、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C1−C7−ハロアルキル、ハロゲンによって場合により置換されているC1−C2−アルコキシ、C3−C5−シクロアルキル、シアノから選択される1〜3個の置換基によって場合により置換されているヘテロアリールから選択される、請求項1に記載の化合物。 - Bが、C2−アルキレン、C2−アルケニレン、C2−アルキニレン、好ましくは、エチレン又はエテニレンからなる群より選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1及びR2が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル、好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニルを形成する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、水素、ハロゲン、C1−C7−アルキル、C1−C7−ハロアルキル、C1−C7−アルコキシ、シアノから選択される、請求項5に記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物:
2−[2−(2−エチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−[2−(2−エチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−[2−(2−エチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
2−[2−(2−エチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
5,8−ジメチル−2−{2−[5−ピロリジン−1−イル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−[2−(5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−[2−(5−アゼチジン−1−イル−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−[2−(5−アゼチジン−1−イル−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−メチル−3−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−キノキサリン
2−メチル−3−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−キノキサリン
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−[2−(1−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
7−クロロ−2−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルエチニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−{2−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−[2−(5−アゼチジン−1−イル−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,7−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
5,7−ジメチル−2−{2−[5−ピロリジン−1−イル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
5,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
6−クロロ−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−5−メチル−2−[2−(1−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
7,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
7,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−[2−(2−エチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−3−メチル−キノキサリン
6−クロロ−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ビニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−{2−[5−(3−フルオロ−アゼチジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,6−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
5,6,8−トリメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,7,8−トリメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
2−{2−[5−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
8−クロロ−5,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
5,7−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
6−クロロ−5,8−ジメチル−2−[(1S,2S)−2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−シクロプロピル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−((1−エチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチニル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−(2−(1−エチル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−ピペリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5−エチル−8−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
6,8−ジクロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニトリル
8−クロロ−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
7−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−ニトロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]キノリン
5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
6,8−ジクロロ−2−{2−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6,8−ジクロロ−2−(2−(1−(4−メトキシベンジル)−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−フルオロ−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−7−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−5−アミン
2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
8−ブロモ−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−7−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボニトリル
6,8−ジクロロ−5−メチル−2−[2−(5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニトリル
8−ブロモ−6−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−ブロモ−8−クロロ−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−8−メタンスルホニル−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
8−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニトリル
8−エチル−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
6−クロロ−8−メトキシ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−8−シクロプロピル−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6,8−ジカルボニトリル
6−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリル
2−{6−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル}−プロパン−2−オール
2−[(E)−2−(5−アゼチジン−1−イル−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
6−ブロモ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルボニトリル
5,6−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オール
6−エチル−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
1−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピロリジン−2−オン
6−クロロ−2−{2−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5−メチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−(3−メチル−アゼチジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−{2−[5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
6−クロロ−5−メチル−2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルエチニル)−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−{2−[5−(5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタ−5−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−{2−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−{2−[5−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
6−クロロ−8−ジフルオロメトキシ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−{2−[5−((R)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
6−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−8−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−[(E)−2−(5−アゼパン−1−イル−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ビニル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
7,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
1−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピロリジン−3−オール
6−クロロ−5−メチル−2−[2−(1−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−8−ジフルオロメトキシ−5−メチル−2−[2−(1−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
((R)−1−{5−[2−(5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−エチル]−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
5,8−ジメチル−2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−[2−(2−フェニル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−{2−[2−(2,2−ジフルオロ−エチル)−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((R)−2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((S)−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((R)−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−[2−(2−シクロプロピルメチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−[2−(1−シクロプロピルメチル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
5,8−ジメチル−2−{2−[2−メチル−5−((R)−2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン
6−クロロ−8−(2−メトキシエトキシ)−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
4−[2−[[6−クロロ−5−メチル−2−[2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]オキシ]エチル]モルホリン
6−クロロ−5−メチル−2−(2−(3−(ピロリジン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−[2−(2−シクロプロピル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−[2−(1−シクロプロピル−5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−エチル]−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−{2−[5−((R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
2−(6−クロロ−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イルオキシ)−1−モルホリノエタノン
(−)−5,8−ジメチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)プロピル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
(R)−6−クロロ−2−(2−(3−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−5−メチル−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−5−メチル−2−(2−(3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
2−{2−[5−(3−ジフルオロメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−エチル}−5,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン
6−クロロ−8−(ジフルオロメチル)−5−メチル−2−(2−(1−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−2−(2−(1−シクロプロピル−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)−5−メチル−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
6−クロロ−2−(2−(1−シクロプロピル−3−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)エチル)−5−メチル−8−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
7−クロロ−2−((1−(4−メトキシベンジル)−5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチニル)キノキサリン
7−クロロ−2−(2−(5−(ピロリジン−1−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)エチル)キノキサリン
6−クロロ−3−メチル−2−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルエチニル)−キノキサリン
6−クロロ−2−メチル−3−(2−メチル−5−ピロリジン−1−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルエチニル)−キノキサリン。 - 精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/もしくは認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、精神神経疾患状態、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/もしくは認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、精神神経疾患状態、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/もしくは認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、精神神経疾患状態、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、2型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
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