KR101666293B1 - Pde10 억제제로서 트라이아졸로 화합물 - Google Patents

Pde10 억제제로서 트라이아졸로 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR101666293B1
KR101666293B1 KR1020147036637A KR20147036637A KR101666293B1 KR 101666293 B1 KR101666293 B1 KR 101666293B1 KR 1020147036637 A KR1020147036637 A KR 1020147036637A KR 20147036637 A KR20147036637 A KR 20147036637A KR 101666293 B1 KR101666293 B1 KR 101666293B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
triazolo
ethyl
triazol
pyrrolidin
Prior art date
Application number
KR1020147036637A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150027143A (ko
Inventor
알렉산더 플로어
즈빈덴 카트린 그로엡케
베른트 쿤
크리스챤 러너
마르커스 루돌프
허브 샤프하우저
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48534382&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101666293(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20150027143A publication Critical patent/KR20150027143A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101666293B1 publication Critical patent/KR101666293B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure 112014126759100-pct00374

[화학식 Ib]
Figure 112014126759100-pct00375

상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
이러한 화합물은 PDE10A를 억제하고 약제로서 사용될 수 있다.

Description

PDE10 억제제로서 트라이아졸로 화합물{TRIAZOLO COMPOUNDS AS PDE10 INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure 112014126759100-pct00001
[화학식 Ib]
Figure 112014126759100-pct00002
상기 식에서,
B는 C1-C4-알킬렌, C2-C4-알켄일렌, C2-C4-알킨일렌 또는 C3-C5-사이클로알킬이고;
R1 및 R2는 수소, C3-C5-사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C1-C7-알킬, C1-C7-하이드록시알킬, C1-C7-알콕시알킬, C1-C7-할로알킬 및 C3-C5-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 할로겐, C1-C7-알콕시로 임의적으로 치환된 C1-C7-알킬, C1-C7-하이드록시알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-할로알킬, 하이드록실 및 -NR9R10 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 아자스피로사이클로알킬, 이환형 고리 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R3는 수소, C3-C5-사이클로알킬, C1-C7-알콕시알킬, C1-C7-할로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C7-알콕시로 임의적으로 치환된 -(CH2)0,1,2-아릴 및 C3-C5-사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R4는 할로겐, C1-C7-알킬, C1-C7-하이드록시알킬, C1-C7-할로알콕시, C1-C7-할로알킬, C3-C5-사이클로알킬, 시아노, 아미노, 니트로, -O-R6-C(O)-R7, -SO2R8, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C2-알콕시, C1-C2-알콕시 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R6 및 R8은 C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R7은 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R9 및 R10은 수소, C1-C7-알킬, -C(O)-O- C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 제제 및 약학적 제제의 생산을 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
조현병은 간헐적 양성 증상, 예컨대 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병, 및 지속적 음성 증상, 예컨대 단조로워진 정서, 손상된 주의력 및 사회적 위축 및 인지 장애를 특징으로 하는 진행성의 파괴적인 신경학적 질병이다(문헌[Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000]). 수십년 동안, 연구는 도파민 시스템의 차단을 비롯한 치료적 간섭을 야기하는 "도파민 과활성" 가설에 집중되어 왔다(문헌[Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001]; [Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000]). 이 약리학적 접근법은 조현병 환자에서 양성 증상을 개선시키나 기능 결과의 최선의 예측자인 음성 및 인지 증상은 거의 해결하지 못한다(문헌[Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999]). 또한, 현재의 항정신병 치료는 이들의 비특이적인 약리학과 관련된 부작용, 예를 들어 체중 증가, 추체외로 증상 또는 글루코스 및 지질 물질대사에 미치는 영향과 관련되어 있다.
결론적으로, 여전히 개선된 효능 및 안전성 프로파일을 갖는 새로운 항정신병약을 개발할 필요가 있다. 조현병의 보완적 모델은 비경쟁성 NMDA 수용체 길항제인 화합물, 예컨대 펜사이클리딘(PCP) 및 관련 약물(케타민)에 의한 글루타메이트 시스템의 차단에 의해 야기되는 정신병유사 작용에 근거하여 1960년대 중반에 제안되었다. 흥미롭게도, 건강한 지원자에서 PCP-유도된 정신병유사 작용은 인지 기능장애 뿐만 아니라 양성 및 음성 증상을 통합시켜 환자에서의 조현병과 매우 유사해진다(문헌[Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999]).
환형 뉴클레오티드인, 환형 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 환형 구아노신 모노포스페이트(cGMP)는 신경전달물질, 광 및 호르몬을 비롯한 다양한 세포외 신호의 생물학적 반응의 매개를 담당하는 편재하는 2차 메신저이다. cAMP 및 cGMP는 cAMP- 및 cGMP-의존성 키나제를 활성화시킨 후 시냅스 전달, 뉴런 분화 및 생존의 조절에 관련된 단백질을 인산화시킴으로써 다양한 세포내 과정, 특히 중추 신경계의 뉴런에서의 과정을 조절한다.
세포내 환형 뉴클레오티드 수준을 조절하여 환형 뉴클레오티드 신호화를 조절하는 중요한 기작은 포스포다이에스테라제에 의한 3',5'-포스포다이에스테르 결합의 가수분해를 통해 일어난다. 포스포다이에스테라제(PDE)는 인간에서 21개의 상이한 유전자(각각의 유전자는 여러 스플라이싱 변이체를 암호화한다)에 의해 암호화되는 널리 발현되는 효소의 부류이다(문헌[Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725-748], [Conti, M., Jin, S.L., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38], [Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 2000, 12, 174-179] 및 [Manallack, D.T. et al., J. Med.Chem. 2005, 48(10), 3449-3462]).
PDE 부류는 환형 뉴클레오티드에 대한 기질 특이성, 조절 기작 및 억제제에 대한 민감성 면에서 상이하다. 또한, 이들은 유기체 내에서, 기관의 세포 중에서, 심지어는 세포 내에서 서로 다르게 편재되어 있다. 이러한 차이는 다양한 생리적 작용에서 PDE 부류의 차별화된 참여를 야기한다.
PED10A는 3개의 별개의 연구군에 의해 1999년에 보고된, 단일 유전자에 의해 암호화되는 이중 기질 PDE이다(문헌[Fujishige K., et al., Eur J Biochem (1999) 266(3):1118-1127], [Soderling S.H., et al., ProcNatl Acad Sci USA (1999) 96(12):7071-7076], [Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117]). PDE10A는 아미노산 서열(779 aa), 발현의 조직-특이적 패턴, cAMP 및 cGMP에 대한 친화성 및 특이적 및 일반적 억제제에 의한 PDE 활성에 미치는 영향의 측면에서 멀티유전자 부류의 다른 일원에 비해 독특하다.
PDE10A는 주로 뇌, 특히 측중격핵(nucleus accumben) 및 미상핵 피각(caudate putamen)에서 발현되는 임의의 PDE 계열의 가장 제한된 분포 중 하나이다. 또한, 시상, 후각 신경구, 해마 및 전두엽은 중간 수준의 PDE10A 발현을 나타낸다. 모든 이러한 뇌의 영역은 조현병 및 정신병의 병태 생리와 연관되어 있다고 제안되었으며, 이 파괴적인 정신 질환에서의 PDE10A의 중심 역할을 제안한다. 중추 신경계의 외부에서, PDE10A 전사체의 발현이 말초 조직, 예컨대 갑상선, 뇌하수체, 인슐린을 분비하는 췌장 세포 및 고환에서 또한 관찰되었다(문헌[Fujishige, K. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445], 스위트(Sweet, L.)의 국제출원공개 제2005/012485호(2005)). 한편, PDE10A 단백질의 발현이 장 신경절, 고환 및 부고환 정자에서만 관찰되었다(문헌[Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54 (11), 1205-1213]).
선조체(striatum)에서, mRNA 및 단백질 모두는 GABA(γ-아미노부티르산)-함유 중간 가시 투사 뉴런에서만 발현되어 이를 중추 신경계 질환의 치료를 위한 흥미로운 표적으로 만든다(문헌[Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127] 및 [Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126]). 선조 중간 가시 뉴런은 포유류 뇌의 기저핵 회로에서 주요한 입력 부위이고 정보 통합을 위한 첫 번째 부위이다. 기저핵은 광범위한 대뇌 피질 입력을 도파민 신호화와 통합하여 적절한 운동과 인지 패턴을 계획하고 수행하는 반면에, 목적하지 않거나 무관한 패턴은 억제하는, 일련의 상호 연결된 하부 피질 핵이다(문헌[Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509-R511 (2000)]).
상대적으로 특이적인 PDE10A 억제제인 파파베린(papaverine) 및 PDE10A-넉아웃 마우스가 이 효소의 생리학 및 PDE10A 억제의 치료적 효용의 가능성을 탐구하기 위해 사용되었다. 약리학적으로 또는 유전자 파괴를 통한 이 효소의 억제는 활성의 감소 및 정신 운동성 자극에 대한 감소된 반응을 야기한다. 또한, 억제는 임상적인 항정신병 활성의 예측적인 행동 반응인, 조건 회피 반응을 감소시킨다(문헌[Siuciak, J.A.; et al., Neuropharma-cology 2006, 51 (2), 386-396] 및 [Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385]).
또한, PDE10A 억제는 조현병과 관련된 음성 및 인지 증상을 개선할 가능성이 있다. 실제로, 파파베린은 PCP로 아만성(sub-chronic) 처리에 의해 래트에서 유도되는, 동물의 NMDA 수용체 기능 저하의 전형적인 예인 외부 차원 이동 학습 결핍을 약화시키는 것으로 나타났다(문헌[Rodefer, J.S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2,: 1070-1076]). 또한, PDE10A2-결핍된 마우스에서 증가된 사회적 상호작용이 관찰되었다(문헌[Sano, H.J., Neu-rochem. 2008, 105, 546-556]).
PDE10A 억제제로 치료될 수 있는 질환은 기저핵, 중추 신경계의 다른 부분 및 기타 PDE10A 발현 조직의 기능장애에 의해 부분적으로 매개된다고 생각되는 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특히, PDE10A의 억제가 치료적 효과를 가질 수 있는 질환이 치료될 수 있다.
이러한 질병은 특정 정신 장애, 예컨대 조현병, 조현병과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애 또는 물질 유도된 정신 장애, 불안 장애, 예컨대 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애 또는 범불안 장애, 강박 장애, 약물 중독, 운동 장애, 예컨대 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군, 인지 부족 장애, 예컨대 알츠하이머병 또는 다경색 치매, 기분 장애, 예컨대 우울증 또는 양극성 장애, 또는 신경정신병 질환, 예컨대 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD) 또는 관련 주의력 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물은 cAMP 신호화 시스템을 조절함으로써 당뇨병 및 관련 장애, 예컨대 비만의 치료에 적합하다.
또한, PDE10A 억제제는 cAMP 및 cGMP 수준을 올림으로써 뉴런의 세포 자살(apoptosis)의 진행을 방지하는데 유용할 수 있으며, 따라서 항염증 특성을 가질 수 있다. PDE10A 억제제로 치료할 수 있는 신경변성 장애는 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸중 또는 척수 손상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
암 세포의 성장은 cAMP 및 cGMP에 의해 억제된다. 따라서, cAMP 및 cGMP를 올림으로써, PDE10A 억제제는 또한 다양한 고형 종양 및 악성 혈액암, 예컨대 신세포암 또는 유방암의 치료를 위해 사용될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 제시된다.
용어 "화학식 Ia 및 Ib의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물"은 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 및 이의 염(예를 들어 약학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 화학식 Ia 및 Ib로 정의된 화합물의 속으로부터 선택된 임의의 화합물을 의미한다.
명세서 및 특허청구범위에서 사용된 단수형은 문맥적으로 명료하게 달리 지시되지 않는 한 복수형을 포함하는 것으로 인지되어야 한다.
치환기의 수를 명시할 경우, 용어 "하나 이상"은 1개의 치환기에서부터 치환의 최대 가능 수까지, 즉, 치환기에 의한 1개의 수소의 대체에서부터 모든 수소의 대체까지를 의미한다.
용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만, 반드시 발생할 필요는 없는 것을 나타내며, 본원은 사건 또는 상황이 발생한 사례와 일어나지 않은 사례를 포함한다.
용어 "치환기"는 모분자 상에 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자단을 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 보다 피상적으로 불소, 염소 및 브롬을 의미한다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 1가 포화 탄화수소 기를 의미한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자, 보다 특정한 실시양태에서, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 7개의 탄소 원자의 선형 2가 포화 탄화수소 기 또는 3 내지 7개의 탄소 원자의 분지형 2가 포화 탄화수소 기를 의미한다. 알킬렌의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함한다.
용어 "알켄일렌"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 2 내지 7개의 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 쇄 또는 3 내지 7개의 탄소 원자의 분지형 2가 탄화수소 쇄를 의미한다. 알켄일렌의 예는 에텐일렌, 2,2-다이메틸에텐일렌, 프로펜일렌, 2-메틸프로펜일렌, 부텐일렌 및 펜텐일렌을 포함한다.
용어 "알킨일렌"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는, 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 쇄 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 2가 탄화수소 쇄를 의미한다. 알킨일렌의 예는 에틴일렌, 2,2-다이메틸에틴일렌, 프로핀일렌, 2-메틸프로핀일렌, 부틴일렌 및 펜틴일렌을 포함한다.
용어 "하이드록시알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록시 기로 대체된 알킬 기를 의미한다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 또는 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함한다.
용어 "방향족"은 문헌, 특히 문헌[IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)]에 정의된 방향족성의 종래의 개념을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 일환형 또는 이환형 탄화수소 기를 의미한다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 일환형 탄화수소 기를 의미한다. 이환형은 하나 이상의 공통의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화 탄소환으로 구성된 것을 의미한다. ?w겅 사이클로알킬 기는 일환형이다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다.
용어 "알콕시"는 R'이 알킬 기인 화학식 -O-R'의 기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 tert-부톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 알콕시 기로 대체된 알킬 기를 의미한다. 알콕시알킬 기의 예는 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자로 대체된 알킬 기를 의미한다. 할로알킬의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들어 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸을 포함한다. 용어 "퍼할로알킬"은 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 의미한다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 탄소환의 일환형 또는 이환형 시스템을 의미한다. 아릴 잔기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "아미노"는 질소 원자 및 2개의 수소 원자를 갖는 1가 기를 의미한다(-NH2로 표현됨).
용어 "할로알콕시"는 알콕시 기의 수소 원자 중 하나 이상이 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시, -에톡시 또는 -프로폭시, 예를 들어 3,3,3-트라이플루오로프로폭시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 플루오로메톡시 또는 트라이플루오로메톡시를 포함한다. 용어 "퍼할로알콕시"는 알콕시 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다.
용어 "옥소"는, 헤테로사이클로알킬 상의 치환기를 지칭하는 경우, 산소 원자가 헤테로사이클로알킬 고리에 부착된 것을 의미한다. 따라서, "옥소"는 1개의 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자를 대체할 수 있거나, 간단히 황에 부착될 수 있으며, 따라서, 상기 황은 산화된 형태로 존재한다(즉, 1 또는 2개의 산소를 함유함).
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 3 내지 9개의 고리 원자의 1가 포화 또는 부분적으로 불포화 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 의미한다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 4 내지 7개의 고리 원자의 1가 포화 일환형 고리 시스템이다. 일환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 아지리딘일, 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이소옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일 또는 옥사제판일이다. 이환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다. 부분적으로 불포화 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로푸릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-피리딘일 또는 다이하이드로피란일이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 5 내지 12개의 고리 원자의 1가 방향족 헤테로환의 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 의미한다. 헤테로아릴 잔기의 예는 피롤릴, 푸란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피라다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 이소옥사졸릴, 벤조푸란일, 이소티아졸릴, 벤조티엔일, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조푸란일, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이소옥사사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 푸린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴나졸린일 또는 퀴녹살린일이다.
용어 "아자스피로사이클로알킬"은 1, 2 또는 3개의 N 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 하나의 원자를 통해 연결된 고리를 갖되, 부착점은 탄소 원자 또는 헤테로원자인, 1가 포화 7원 내지 11원 이환형 잔기를 의미한다.
용어 "이환형 고리 시스템"은 공통의 단일 또는 이중 결합을 통해(축환된(annelated) 이환형 고리 시스템), 3개 이상의 공통의 원자의 배열(sequence)을 통해(가교된(bridged) 이환형 고리 시스템) 또는 공통의 단일 원자를 통해(스피로 이환형 고리 시스템) 서로 융합된 2개의 고리를 나타낸다. 이환형 고리 시스템은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 불포화되거나 또는 방향족일 수 있다. 이환형 고리 시스템은 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 정의는 당해 용어가 단독으로 또는 조합으로 사용되는 것에 개의치 않고 적용한다. 본원에 개시된 정의는 덧붙여 화학적으로 관련있는 조합, 예컨대 "헤테로사이클로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클로알킬" 또는 "알콕시알킬"을 형성할 수 있는 것으로 고려된다. 조합의 마지막 일원은 분자의 나머지에 결합하는 라디칼이다. 조합의 나머지 일원은 문자 그대로의 순서에 대한 반대 순서로 결합 라디칼에 부착되고, 예를 들어 조합 아릴알킬헤테로사이클로알킬은 아릴로 치환된 알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-라디칼을 의미한다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 생리학적으로 양립가능한 무기산, 예컨대, 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기산, 예컨대 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸말산, 말레산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산과의 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염을 의미한다.
본 발명의 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 체내에서 모화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명은 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure 112014126759100-pct00003
[화학식 Ib]
Figure 112014126759100-pct00004
상기 식에서,
B는 C1-C4-알킬렌, C2-C4-알켄일렌, C2-C4-알킨일렌 또는 C3-C5-사이클로알킬이고;
R1 및 R2는 수소, C3-C5-사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C1-C7-알킬, C1-C7-하이드록시알킬, C1-C7-알콕시알킬, C1-C7-할로알킬 및 C3-C5-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 할로겐, C1-C7-알콕시로 임의적으로 치환된 C1-C7-알킬, C1-C7-하이드록시알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-할로알킬, 하이드록실, -NR9R10 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는, 아자스피로사이클로알킬, 이환형 고리 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R3는 수소, C3-C5-사이클로알킬, C1-C7-알콕시알킬, C1-C7-할로알킬, 헤테로사이클로알킬, C1-C7-알콕시로 임의적으로 치환된 -(CH2)0,1,2-아릴 및 C3-C5-사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R4는 할로겐, C1-C7-알킬, C1-C7-하이드록시알킬, C1-C7-할로알콕시, C1-C7-할로알킬, C3-C5-사이클로알킬, 시아노, 아미노, 니트로, -O-R6-C(O)-R7, -SO2R8, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C2-알콕시, C1-C2-알콕시 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R6 및 R8은 C1-C7-알킬로부터 선택되고;
R7은 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R9 및 R10은 수소, C1-C7-알킬 및 -C(O)-O-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure 112014126759100-pct00005
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ib]
Figure 112014126759100-pct00006
특정 실시양태에서, 본 발명은
B가 C1-C4-알킬렌, C2-C4-알켄일렌 또는 C2-C4-알킨일렌이고;
R1 및 R2가 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-하이드록시알킬, C1-C7-알콕시알킬, C1-C7-할로알킬, (CH2)0,1-C3-C8-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R1 및 R2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 할로겐, C1-C7-알킬, C1-C7-하이드록시알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-할로알킬, 하이드록실 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R3가 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시알킬, C1-C7-할로알킬, (CH2)1,2-C3-C5-사이클로알킬 및 C1-C7-알콕시로 임의적으로 치환된 -(CH2)1,2-아릴로부터 선택되고;
R4가 1 내지 3개의 치환기 할로겐, C1-C7-알킬, C1-C7-할로알킬, 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C2-알콕시, C3-C5-사이클로알킬 및 시아노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 B가 C2-알킬렌, C2-알켄일렌, C2-알킨일렌, 바람직하게 에틸렌 또는 에텐일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 바람직하게 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제판일을 형성하는, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R4가 하기 기 a) 내지 e)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112014126759100-pct00007
상기 식에서,
R5는 할로겐, C1-C7-알킬, C1-C7-하이드록시알킬, C1-C7-할로알콕시, C1-C7-할로알킬, C3-C5-사이클로알킬, 시아노, 아미노, 니트로, -O-R6-C(O)-R7, -SO2R8, 및 할로겐, C1-C7-알콕시 또는 헤테로사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C1-C7-알콕시로부터 선택되고;
R6 및 R8은 C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소, 할로겐, C1-C7-알킬, C1-C7-할로알킬, C1-C7-알콕시 및 시아노로부터 선택되는, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R4가 하기 기 a), d) 및 e)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112014126759100-pct00008
본 발명의 특정 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-[2-(2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
2-[2-(2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
2-[2-(2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘;
2-[2-(2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘;
{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1-에틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-다이메틸-아민;
{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-다이메틸-아민;
5,8-다이메틸-2-{2-[5-피롤리딘-1-일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
5,8-다이메틸-2-[2-(5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
2-[2-(5-아제티딘-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
2-[2-(5-아제티딘-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
사이클로프로필-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-메틸-아민;
사이클로프로필-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-메틸-아민;
5,8-다이메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
5,8-다이메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
2-메틸-3-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-퀴녹살린;
2-메틸-3-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-퀴녹살린;
5,8-다이메틸-2-[2-(1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
5,8-다이메틸-2-[2-(1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
7-클로로-2-[1-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
2-{2-[2-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
2-[2-(5-아제티딘-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘;
5,7-다이메틸-2-{2-[5-피롤리딘-1-일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘;
{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-에틸-메틸-아민;
5,7-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘;
N-사이클로프로필-5-(2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)에틸)-N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민;
6-클로로-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
6-클로로-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
6-클로로-5-메틸-2-[2-(1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
사이클로프로필-{5-[2-(5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-비닐]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-메틸-아민;
7,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
7,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
2-[2-(2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-3-메틸-퀴녹살린;
사이클로프로필-{5-[2-(5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-메틸-아민;
6-클로로-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
6-클로로-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
6-클로로-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
2-{2-[5-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
5,6-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
5,6,8-트라이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
5,7,8-트라이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
2-{2-[5-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
8-클로로-5,7-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
5,7-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
6-클로로-5,8-다이메틸-2-[(1S,2S)-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-사이클로프로필]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
2-((1-에틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틴일)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
2-(2-(1-에틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
5,8-다이메틸-2-[2-(2-메틸-5-피페리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
5-에틸-8-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
6,8-다이클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-카보니트릴;
8-클로로-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
7-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]퀴놀린;
5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
5,8-다이메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-다이에틸-아민;
사이클로프로필-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]- 1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-에틸-아민;
6,8-다이클로로-2-{2-[2-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
6,8-다이클로로-2-(2-(1-(4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
6-플루오로-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-7-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-아민;
2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
8-브로모-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-7-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴;
6,8-다이클로로-5-메틸-2-[2-(5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
6-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-카보니트릴;
8-브로모-6-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
6-브로모-8-클로로-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
6-클로로-8-메탄설폰일-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
8-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-카보니트릴;
8-에틸-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
6-클로로-8-메톡시-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
6-클로로-8-사이클로프로필-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6,8-다이카보니트릴;
6-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-카보니트릴;
2-{6-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-프로판-2-올;
2-[(E)-2-(5-아제티딘-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
6-브로모-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-카보니트릴;
5,6-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
6-클로로-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-올;
6-에틸-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
1-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-피롤리딘-2-온;
6-클로로-2-{2-[5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5-메틸-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-(3-메틸-아제티딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
2-{2-[5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
6-클로로-5-메틸-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일)-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
2-{2-[5-(5-아자-스피로[2.4]헵트-5-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
2-{2-[5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
2-{2-[5-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
6-클로로-8-다이플루오로메톡시-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
2-{2-[5-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
사이클로프로필메틸-{5-[(E)-2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-메틸-아민;
6-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-8-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
2-{2-[5-(3-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
2-[(E)-2-(5-아제판-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
7,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
1-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-피롤리딘-3-올;
6-클로로-5-메틸-2-[2-(1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
6-클로로-8-다이플루오로메톡시-5-메틸-2-[2-(1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
((R)-1-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-피롤리딘-3-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르;
5,8-다이메틸-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
5,8-다이메틸-2-[2-(2-페닐-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
2-{2-[2-(2,2-다이플루오로-에틸)-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((R)-2-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((S)-3-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((R)-3-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
2-[2-(2-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 ;
2-[2-(1-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((R)-2-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
6-클로로-8-(2-메톡시에톡시)-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
6-클로로-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-8-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
4-[2-[[6-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]옥시]에틸]모폴린;
6-클로로-5-메틸-2-(2-(3-(피롤리딘-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
2-[2-(2-사이클로프로필-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
2-[2-(1-사이클로프로필-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
2-{2-[5-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
2-(6-클로로-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시)-1-모폴리노에탄온;
(-)-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)프로필)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
(R)-6-클로로-2-(2-(3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-5-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
6-클로로-5-메틸-2-(2-(3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
2-{2-[5-(3-다이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
6-클로로-8-(다이플루오로메틸)-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
6-클로로-2-(2-(1-사이클로프로필-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-5-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
6-클로로-2-(2-(1-사이클로프로필-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-5-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
7-클로로-2-((1-(4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틴일)퀴녹살린;
7-클로로-2-(2-(5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)퀴녹살린;
6-클로로-3-메틸-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일)-퀴녹살린;
6-클로로-2-메틸-3-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일)-퀴녹살린.
본 발명의 화합물은 정신 장애, 조현병, 조현병과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질 유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 부족 장애, 알츠하이머병, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 질환, 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 악성 혈액암, 신세포암 또는 유방암의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 정신 장애, 조현병, 조현병과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질 유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 부족 장애, 알츠하이머병, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 질환, 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 악성 혈액암, 신세포암 또는 유방암의 치료용 또는 예방용 약제의 제조에 유용하다.
본 발명의 화합물은 정신 장애, 조현병, 조현병과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질 유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 부족 장애, 알츠하이머병, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 질환, 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 악성 혈액암, 신세포암 또는 유방암의 치료 또는 예방에 유용하다.
추가적 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 정신 장애, 조현병, 조현병과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질 유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 부족 장애, 알츠하이머병, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 질환, 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 악성 혈액암, 신세포암 또는 유방암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다
추가적 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Id의 화합물을 하기 화학식 4a의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ie의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 Id]
Figure 112014126759100-pct00009
[화학식 4a]
Figure 112014126759100-pct00010
[화학식 Ie]
Figure 112014126759100-pct00011
상기 식에서,
n 및 m은 0 또는 1이고;
R1, R2, R3 및 R4는 상기에 정의된 바와 같고, X는 알킬설포네이트, F, Cl, Br 또는 I이다.
일반적 절차
화학식 1의 화합물을 화합물 2로부터 하기 반응식 1에 따라 전형적으로 촉매 수소화에 의해 제조할 수 있다. 화합물 2를 빌딩 블록 3 및 4로부터 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 통상적으로 비티히(Wittig) 반응으로 공지된 전환은 몇 가지 방법으로 수행될 수 있다. 한 방법에서, 할로겐화물 4를 적합한 포스핀, 예컨대 트라이페닐포스핀과 반응시킴으로써 활성화시킨다. 이어서, 형성된 포스포늄 염을 알데하이드 3 및 적합한 염기, 예컨대 n-부틸리튬, 헥사메틸다이실라잔 또는 DBU와 반응시켜 목적 생성물 2를 제공할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112014126759100-pct00012
화학식 3의 화합물을 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 3-메틸-부트-2-엔오일 클로라이드를 이소티오시아네이트 나트륨과 반응시켜 3-메틸-부트-2-엔오일 이소티오시아네이트 8을 형성한 후에, 이를 적합한 치환된 아민 6과 반응시켜 티오우레아 9를 형성한다. 화합물 9를 알킬화 시약, 예컨대 요오드화 메틸을 사용하여 활성화시킨 후에, 적합한 치환된 하이드라진 7과 반응시켜 트라이아졸 11을 형성한다. 이어서, 트라이아졸 11을 적합한 시약, 예컨대 오존 또는 과옥소산 칼륨/사산화 오스뮴을 사용하여 산화시켜 목적 알데하이드 3을 형성한다. 화합물 11의 형성시 이성질체가 형성되는 경우, 이는 당분야게 공지된 방법으로 분리될 수 있다. 또는 화합물 10을 하이드라진과 반응시켜 화합물 11c를 형성할 수 있고, 이를 적합한 치환된 알킬화 시약 12를 사용하여 알킬화하여 화합물 11b를 형성한 후에, 이를 개시된 방법으로 알데하이드 3b로 전환한다.
[반응식 2]
Figure 112014126759100-pct00013
화학식 1의 화합물의 또다른 제조 방법을 하기 반응식 3에 나타내었다. 3,5-다이브로모-1H-[1,2,4]트라이아졸 13을 당분야에 적합한 치환된 알킬화 시약 12를 사용하여 주지된 방법으로 알킬화하여 화합물 14를 형성한다. 예를 들어, X가 알킬설포네이트, 요오드 또는 브롬인 경우, 화합물 12를 적합한 염기, 예컨대 수소화 나트륨으로 탈양성자화할 수 있고, 이어서 화합물 13과 반응시킬 수 있다. 이어서, 화합물 14를 적합한 염기, 예컨대 n-부틸리튬으로 탈양성자화하고 다이메틸포름아미드와 반응하여 알데하이드 15를 수득한다. 알데하이드 15를 화합물 2에 대해 개시된 바와 동일한 방법(반응식 1)으로 적합한 치환된 할로겐화물 4와 반응시켜 화합물 16을 형성한다. 화합물 16을 적합한 치환된 아민 6 및 적합한 리간드, 예컨대 크산트포스(Xantphos)를 사용하여 팔라듐-촉매 가교 커플링 반응에 사용하여 목적 화합물 2를 수득할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112014126759100-pct00014
화학식 1의 화합물의 또다른 제조 방법을 하기 반응식 4에 나타내었다. 화학식 17의 화합물을 적합한 치환된 아릴할로겐화물 18 및 적합한 리간드, 예컨대 크산트포스를 사용하여 팔라듐-촉매 가교 커플링 반응에 사용하여 화합물 19를 형성한다. 이어서, 화합물 19를 당분야에 주지된 방법으로 화합물 1로 전환한다. 예를 들어, 화합물 19를 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐으로 수소화하여 화합물 1을 수득할 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112014126759100-pct00015
화학식 17의 화합물을 하기 반응식 5에 따라 제조할 수 있다. 부트-2-인오일 클로라이드 20을 이소티오시아네이트 나트륨과 반응시켜 부트-2-인오일 이소티오시아네이트 21을 형성한 후에, 이를 적합한 치환된 아민 6과 반응시켜 티오우레아 22를 형성한다. 화합물 22를 알킬화 시약, 예컨대 요오드화 메틸을 사용하여 활성화시킨 후에, 적합한 치환된 하이드라진 7과 반응시켜 트라이아졸 24를 형성한다. 이어서, 트라이아졸 24를 적합한 염기, 예컨대 수산화 나트륨으로 탈보호하여 화합물 17을 형성한다.
[반응식 5]
Figure 112014126759100-pct00016
3-메틸-부트-2-엔오일 클로라이드 5, 이소티오시아네이트 나트륨, 3,5-다이브로모-1H-[1,2,4]트라이아졸 13 및 부트-2-인오일 클로라이드 20은 시판중이다. 할로겐화물 4 및 18, 아민 6, 하이드라진 7 및 알킬화 시약 12는 시판중이거나 당분야에 주지된 방법으로 제조될 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112014126759100-pct00017
화학식 3의 화합물의 또다른 제조 방법을 상기 반응식 6에 나타내었다. 화학식 6의 화합물을 마스킹된 화학식 25의 알데하이드를 함유하는 산 염화물과 반응시켜 화학식 26의 중간체를 수득한다. 적합한 방법은 예컨대 X = Cl인 같은 자리 이할로겐화물로 알데하이드를 보호하는 것이다. 화학식 26의 분자를 적합한 염기의 존재하에 화학식 7의 치환된 하이드라진 유도체와 반응시켜 화학식 27a 또는 27b의 중간체를 제공한다. 당분야에 주지된 방법으로 알데하이드를 탈보호하여 화학식 3a 또는 3b의 화합물을 제공한다.
[반응식 7]
Figure 112014126759100-pct00018
상기 반응식 7은 화학식 1b의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 화학식 3의 화합물을 화학식 28의 적합한 에스테르와 반응시켜 통상적으로 비티히 반응(포스핀 사용) 또는 오너-워즈워쓰-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응(포스포네이트 사용)으로 공지된 전환을 수행하여 화학식 29의 알켄을 수득한다. 이어서, 화학식 29의 알켄을 환원시키고 가수분해하여 화학식 30의 산을 수득한다. 화학식 30의 산을 적합한 커플링제, 예컨대 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)의 존재하에 적합한 염기의 존재하에 화학식 31의 염과 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 제공한다.
[반응식 8]
Figure 112014126759100-pct00019
상기 반응식 8은 화학식 1c의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 화학식 30의 산을 적합한 커플링제, 예컨대 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)의 존재하에 적합한 염기의 존재하에 화학식 32의 화합물과 반응시켜 화학식 33의 화합물을 제공한다. 화학식 33의 화합물을 적합한 탈수제, 예컨대 메틸 N-(트라이에틸암모늄설폰일)카바메이트(버게스(Burgess) 시약)의 존재하에 고리화하여 화학식 34의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 34의 화합물을 적합한 시약, 전형적으로 산, 예컨대 염산, 또는 염기의 존재하에 딤로쓰(Dimroth) 재배열로 통상적으로 공지된 반응으로 재배열하여 화학식 1c의 화합물을 수득한다.
약학적 조성물 및 투여
또다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료적으로 불활성 담체, 희석제 또는 부형제을 함유하는 약학적 조성물 또는 약제뿐만 아니라, 이러한 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 한 실시예에서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 주위 온도, 적절한 pH 및 목적 순도에서 생리학적으로 허용가능한 담체, 즉 생약 투여 형태로 사용된 투여량 및 농도에서 수용인(recipient)에게 비독성인 담체와 혼합시킴으로써 제형화될 수 있다. 제제의 pH는 주로 특정 용도 및 화합물의 농도에 의존하지만, 바람직하게는 어디서든 약 3 내지 약 8의 범위이다. 한 실시예에서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 pH 5에서 아세트산 염 완충액 중에 제형화된다. 또다른 실시양태에서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 멸균된다. 상기 화합물은, 예를 들어 고체로서 또는 비정질 조성물로서, 동결 건조된 제제 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 관행에 부합하는 방식으로 제형화되고 조제되고 투여된다. 이와 관련하여 고려될 요인으로는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 포유동물, 개개 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 약물의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정 및 의사에게 공지되어 있는 기타 요인들이 포함된다. 투여될 화합물의 "유효량"은 이러한 고려 사항이 적용되고, 이는 PDE10을 억제하고 cAMP 신호화 경로를 조절하기 위해 필요한 최소량이다. 예를 들어, 이러한 양은 일반 세포, 또는 전체적으로 포유류에 독성인 양 아래일 것이다.
한 실시예에서, 투여량당 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 약학적 유효량은 사용된 화합물의 전형적인 초기 범위가 0.3 내지 15 mg/kg/일인 것과 함께, 일당 환자 체중의 약 0.01 내지 100 mg/kg, 또는 약 0.1 내지 20 mg/kg의 범위이다. 또다른 실시양태에서, 경구 단위 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 바람직하게 약 25 내지 100 mg의 본 발명의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물은 경구, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 경막내 및 경막외 및 비강, 및 국소 치료를 위해 필요한 경우, 병변내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 분무액, 좌약, 겔, 유화액, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제제에서 통상적인 성분들, 예컨대 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 증량제 및 추가의 활성제를 포함할 수 있다.
전형적인 제제는 본 발명의 화합물, 및 담체 또는 부형제를 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 주지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lip-pincott, Williams & Wilkins, 2004], [Gennaro Alfonso R., et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000] 및 [Rowe, Raymond C. Handbook Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 개시되어 있다. 또한, 제제는 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물)에 멋진 외관을 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조를 돕기 위해, 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향료, 향미제, 희석제 및 기타 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는 약 90 내지 30 mg의 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg의 크로스카멜로스 나트륨, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 약 1 내지 10 mg의 스테아르산 마그네슘과 배합된, 약 25, 50, 100, 250 또는 500 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 먼저 분말화된 성분들을 함께 혼합한 후에, PVP의 용액과 혼합한다. 생성된 조성물은 건조되고, 과립화되고, 스테아르산 마그네슘과 혼합되고, 통상적인 장치를 사용하여 정제 형태로 압축될 수 있다. 에어로졸 제형의 예는 적합한 완충 용액, 예컨대, 인산 염 완충액 중에 본 발명의 화합물, 예를 들어 5 내지 400 mg을 용해시키고, 필요에 따라 긴장제, 예를 들어, 염, 예컨대, 염화 나트륨을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 상기 용액을 예컨대 0.2 μm 필터를 사용하여 여과시켜 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
따라서, 실시양태는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 또는 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 추가의 실시양태는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 또는 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 수행하였다. 본 발명의 화합물의 PDE10 활성은 상술한 것(문헌[Fawcett, L. et al., ProcNatl Acad Sci USA (2000) 97(7):3702-3707] 참조)과 유사한 섬광 근접 측정법(Scintillation Proximity Assay, SPA)-기반한 방법을 사용하여 측정되었다.
인간 PDE10A 전장 분석을 96-웰 마이크로 티터 플레이트에서 수행하였다. 50 μL의 반응 혼합물은, 특정 시험 화합물과 함께 또는 특정 시험 화합물없이, 20 mM HEPES pH = 7.5/10 mM MgCl2/0.05 mg/mL BSA(시그마(Sigma)사, 카탈로그 번호 A-7906), 50 nM cGMP(시그마사, 카탈로그 번호 G6129) 및 50 nM [3H]-cGMP(지이 헬스케어(GE Healthcare)사, 카탈로그 번호 TRK392 S.A. 13.2Ci/mmol) 및 3.75 ng/웰 PDE10A 효소(엔조 라이프 사이언스(Enzo Life Science)사, 스위스 라우젠 소재, 카탈로그 번호 SE-534)를 함유한다. 50 % 효과를 야기하는 억제제의 농도(예컨대, IC50, PDE10A 활성을 50 %까지 억제시키는 경쟁자의 농도)를 계산하기 위한 데이터를 생성하기 위해 잠재적 억제제의 농도 범위를 사용하였다. 비특이적 활성을 효소없이 시험하였다. 기질 용액(cGMP 및 [3H]-cGMP)을 첨가함으로써 상기 반응을 개시하였고, 실온에서 20분 동안 진행되도록 두었다. 18 mM 황산 아연 용액 중의 25 μL의 YSi-SPA 섬광 비드(scintillation bead, 지이 헬스케어사, 카탈로그 번호 RPNQ0150)(중지제)를 첨가함으로써 상기 반응을 종결시켰다. 1시간 동안 진탕한 후, 플레이트를 170 g에서 1분 동안 원심분리하여 비드를 가라앉혔다. 그 다음, 퍼킨 엘머 탑카운트(Perkin Elmer TopCount) 섬광 플레이트 판독기 상에서 방사성 카운트를 측정하였다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 10 μM 미만, 보다 특히 5 μM 미만, 보다 더 특히 1 μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 하기 표 1은 일부 실시예에 대한 데이터를 나타낸다.
[표 1]
Figure 112014126759100-pct00020
Figure 112014126759100-pct00021
Figure 112014126759100-pct00022
Figure 112014126759100-pct00023
실시예
실시예 1
2-[2-(2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00024
a) 3-메틸-부트-2-엔오일 이소티오시아네이트
Figure 112014126759100-pct00025
건조 다이클로로메탄(120 mL) 중의 티오시안산 칼륨(10 g, 101 mmol, 당량: 1.00) 및 헥사에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(896 mg, 830 μL, 3.02 mmol, 당량: 0.03)의 용액에 0 ℃에서 건조 다이클로로메탄(20.0 mL) 중의 3-메틸부트-2-엔오일 클로라이드(12.0 g, 11.2 mL, 101 mmol, 당량: 1.00)의 용액을 아르곤 대기하에 1시간 동안 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물(현재 탁한 옅은 갈색)을 25 ℃로 가온하고 추가적 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키고, 잔사를 감압하에 증류하여 3-메틸-부트-2-엔오일 이소티오시아네이트(9.989 g/70.2 %)를 황색 액체로 수득하였다. GC-MS: m/ei = 141 (M)/bp: 86 ℃/2 mbar
b) 3-메틸-부트-2-엔산 (피롤리딘-1-카보티오일)-아미드
Figure 112014126759100-pct00026
벤젠(10.0 mL) 중의 3-메틸부트-2-엔오일 이소티오시아네이트(500 mg, 3.54 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 벤젠(5.00 mL) 중의 피롤리딘(252 mg, 293 μL, 3.54 mmol, 당량: 1.00)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 3-메틸-부트-2-엔산 (피롤리딘-1-카보티오일)-아미드(824 mg/110 %)를 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 213.1 (M+H+)
c) 3-메틸-부트-2-엔산 1-메틸설판일-1-피롤리딘-1-일-메트-(Z)-일리덴아미드
Figure 112014126759100-pct00027
테트라하이드로푸란(7 mL) 중의 3-메틸-N-(피롤리딘-1-카보노티오일)부트-2-엔아미드(230 mg, 1.08 mmol, 당량: 1.00), 탄산 나트륨(121 mg, 1.14 mmol, 당량: 1.05) 및 요오도메탄(769 mg, 339 μL, 5.42 mmol, 당량: 5)의 혼합물을 70 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 미가공 물질을 실리카겔상에 적용하고 헵탄/에틸 아세테이트 50 내지 100 %를 용리제로서 사용하는 실리카겔 컬럼(20 g)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-메틸-부트-2-엔산 1-메틸설판일-1-피롤리딘-1-일-메트-(Z)-일리덴아미드(119 mg/48.5 %)를 옅은 황색 액체로 수득하였다. MS: m/e = 227.1 (M+H+)
d) 1-에틸-5-(2-메틸-프로펜일)-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸
Figure 112014126759100-pct00028
다이옥산(20 mL) 중의 (Z)-메틸 N-3-메틸부트-2-엔오일피롤리딘-1-카브이미도티오에이트(1.19 g, 5.26 mmol, 당량: 1.00), 에틸하이드라진 옥살레이트(2.37 g, 15.8 mmol, 당량: 3) 및 N,N-다이이소프로필 에틸 아민(5.44 g, 7.15 mL, 42.1 mmol, 당량: 8)의 혼합물을 100 ℃로 가열하고, 생성된 현탁액을 100 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 3회 세척하였다. 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 미가공 물질을 실리카겔상에 적용하고 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트 30 내지 70 %를 사용하는 실리카겔 컬럼(20 g)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-에틸-5-(2-메틸-프로펜일)-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸(441 mg/38.1 %)을 옅은 황색 오일로 수득하였다. MS: m/e = 221.0 (M+H+)
e) 2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드
Figure 112014126759100-pct00029
다이옥산(21 mL) 및 물(6.3 mL) 중의 1-에틸-5-(2-메틸프로프-1-엔일)-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸(441 mg, 2.00 mmol, 당량: 1.00), 산화 오스뮴(VIII)(382 mg, 382 μL, 60.1 μmol, 당량: 0.03), 과요오드산 나트륨(1.71 g, 8.01 mmol, 당량: 4) 및 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드(182 mg, 801 μmol, 당량: 0.4)의 혼합물을 120 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(268 mg/69.2 %)를 짙은 녹색 점성 오일로 수득하였다. MS: m/e = 195.4 (M+H+)
f) (5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일메틸)-트라이페닐-포스포늄 클로라이드
Figure 112014126759100-pct00030
아세토니트릴(24.9 mL) 중의 2-(클로로메틸)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(WO 2009/152825에 개시된 바와 같이 제조함, 500 mg, 2.54 mmol, 당량: 1.00) 및 트라이페닐포스핀(667 mg, 2.54 mmol, 당량: 1.00) 아르곤 대기하에 18시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 옅은 분홍색 고체를 에테르로 마쇄하고, 고체를 여과하고 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 (5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일메틸)-트라이페닐-포스포늄 클로라이드(1.292 g, 72.5 %)를 옅은 분홍색 고체로 수득하였다. MS-Cl: m/e = 423 (M+H+)
g) 2-[2-(2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00031
테트라하이드로푸란(6 mL) 중의 ((5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(125 mg, 272 μmol, 당량: 1.00), 1-에틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(52.9 mg, 272 μmol, 당량: 1.00) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(104 mg, 103 μL, 681 μmol, 당량: 2.5)의 혼합물을 25 ℃에서 질소 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 용리제로서 에틸 아세테이트/메탄올 0 내지 10 %를 사용하는 실리카겔(50 g) 컬럼을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-[2-(2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(37 mg/40.1 %)을 밝은 황색 점성 오일로 수득하였다. MS: m/e = 339.5 (M+H+)
실시예 2
2-[2-(2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00032
메탄올(30 mL) 중의 2-(2-(1-에틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(33 mg, 97.5 μmol, 당량: 1.00) 및 탄소 상의 팔라듐(10 %, 10.4 mg, 9.75 μmol, 당량: 0.1)을 수소 대기하에 25 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시켜 2-[2-(2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(32 mg/96.4 %)을 황색 오일로 수득하였다. MS: m/e = 341.5 (M+H+)
실시예 3
2-[2-(2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00033
a) (5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일메틸)-트라이페닐-포스포늄 클로라이드
Figure 112014126759100-pct00034
2-(클로로메틸)-5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘(WO 2009/152825에 개시된 바와 같이 제조함, 120 mg, 610 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 일반적 절차 실시예 1f)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 (5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일메틸)-트라이페닐-포스포늄 클로라이드(249 mg, 88.9 %)를 황백색 고체로 수득하였다. MS-Cl: m/e = 423.2 (M+H+), mp: 220.5 ℃
b) 2-[2-(2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00035
출발 물질로서 ((5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(85 mg, 185 μmol, 당량: 1.00) 및 1-에틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(36.0 mg, 185 μmol, 당량: 1.00)를 사용하여 일반적 절차 실시예 1g)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 크로마토그래하여 2-[2-(2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(28 mg/44.7 %)을 밝은 황색 점성 오일로 수득하였다. MS: m/e = 339.5 (M+H+)
실시예 4
2-[2-(2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00036
2-(2-(1-에틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘(24 mg, 70.9 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 일반적 절차 실시예 2에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 여과하고, 용매를 증발시켜 2-[2-(2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘(10 mg/41.4 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 341.1 (M+H+)
실시예 5
{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1-에틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-다이메틸-아민
Figure 112014126759100-pct00037
a) 1,1-다이메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔오일)-티오우레아
Figure 112014126759100-pct00038
3-메틸부트-2-엔오일 이소티오시아네이트(2 g, 14.2 mmol, 당량: 1.00) 및 THF 중의 다이메틸아민 용액(2 M, 7.08 mL, 14.2 mmol, 당량: 1.00)을 사용하여 일반적 절차 실시예 1b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 용매를 증발시켜 1,1-다이메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔오일)-티오우레아(2.239 g/84.9 %)를 황색 오일로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에서 사용하였다. MS: m/e = 187.4 (M+H+)
b) 1,1,2-트라이메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔오일)-이소티오우레아
Figure 112014126759100-pct00039
출발 물질로서 N-(다이메틸카바모티오일)-3-메틸부트-2-엔아미드(2.24 g, 12.0 mmol, 당량: 1.00)를 사용하여 일반적 절차 실시예 1c)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 여과하고, 용매를 증발시켜 1,1,2-트라이메틸-3-(3-메틸-부트-2-엔오일)-이소티오우레아(3.17 g/154 %)를 적색 오일로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다. MS: m/e = 201.4 (M+H+)
c) 5-다이메틸아미노-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드
Figure 112014126759100-pct00040
(Z)-메틸 N,N-다이메틸-N'-(3-메틸부트-2-엔오일)카밤이미도티오에이트(2.41 g, 12.0 mmol, 당량: 1.00) 및 메틸하이드라진(5.54 g, 6.34 mL, 120 mmol, 당량: 10)의 혼합물을 100 ℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 3회 세척하고 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켜 다이메틸-[1-메틸-5-(2-메틸-프로펜일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-아민(824 mg/38.0 %)을 황색 액체로 수득하였다. 다이옥산(42 mL) 및 물(13 mL) 중의 N,N,1-트라이메틸-5-(2-메틸프로프-1-엔일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(824 mg, 4.57 mmol, 당량: 1.00), 수성 사산화 오스뮴(4 %, 872 mg, 872 μL, 137 μmol, 당량: 0.03), 과요오드산 나트륨(3.91 g, 18.3 mmol, 당량: 4) 및 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드(416 mg, 1.83 mmol, 당량: 0.4)의 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 짙은 갈색 오일(1.0 g)을 수득하였다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 용리제로서 에틸 아세테이트/메탄올 0 내지 10 %를 사용하는 실리카겔(50 g) 컬럼을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-다이메틸아미노-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(127 mg/60.0 %)를 갈색 오일로 수득하였다. MS: m/e = 155.3 (M+H+)
d) {5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1-에틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-다이메틸-아민
Figure 112014126759100-pct00041
출발 물질로서 ((5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(100 mg, 218 μmol, 당량: 1.00), 3-(다이메틸아미노)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(33.6 mg, 218 μmol, 당량: 1.00)를 사용하여 일반적 절차 실시예 1g)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피하여 {5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1-에틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-다이메틸-아민(16 mg/24.6 %)을 밝은 황색 점성 오일로 수득하였다. MS: m/e = 299.4 (M+H+)
실시예 6
{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-다이메틸-아민
Figure 112014126759100-pct00042
출발 물질로서 5-(2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)비닐)-N,N,1-트라이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(16 mg, 53.6 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 일반적 절차 실시예 2에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 여과하고, 용매를 증발시켜 {5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-다이메틸-아민(12 mg/74.5 %)을 무색 점성 오일로 수득하였다. MS: m/e = 301.9 (M+H+)
실시예 7
5,8-다이메틸-2-{2-[5-피롤리딘-1-일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00043
a) 5-(2-메틸-프로펜일)-3-피롤리딘-1-일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-[1,2,4]트라이아졸
Figure 112014126759100-pct00044
(Z)-메틸 N-3-메틸부트-2-엔오일피롤리딘-1-카브이미도티오에이트(2.515 g, 11.1 mmol, 당량: 1.00) 및 (2,2,2-트라이플루오로에틸)하이드라진(5 g, 30.7 mmol, 당량: 2.76)의 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 3회 세척하고 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 5-(2-메틸-프로펜일)-3-피롤리딘-1-일-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1H-[1,2,4]트라이아졸(1.599 g/52.5 %)을 황백색 왁스질 고체로 수득하였다. MS: m/e = 275.4 (M+H+)
b) 5-피롤리딘-1-일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드
Figure 112014126759100-pct00045
출발 물질로서 5-(2-메틸프로프-1-엔일)-3-(피롤리딘-1-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(1.599 g, 5.83 mmol, 당량: 1.00)을 사용하여 일반적 절차 실시예 1e)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 추출하고, 용매를 증발시켜 5-피롤리딘-1-일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(1.134 g/78.4 %)를 짙은 갈색 왁스질 고체로 수득하였다. MS: m/e = 249.4 (M+H+)
c) 5,8-다이메틸-2-{2-[5-피롤리딘-1-일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00046
출발 물질로 ((5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(85 mg, 185 μmol, 당량: 1.00) 및 3-(피롤리딘-1-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(50.6 mg, 204 μmol, 당량: 1.1)를 사용하여 일반적 절차 실시예 1g)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피하여 5,8-다이메틸-2-{2-[5-피롤리딘-1-일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(20 mg/27.5 %)을 백색 점성 오일로 수득하였다. MS: m/e = 393.5 (M+H+)
d) 5,8-다이메틸-2-{2-[5-피롤리딘-1-일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00047
출발 물질로 5,8-다이메틸-2-(2-(3-(피롤리딘-1-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(20 mg, 51.0 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 일반적 절차 실시예 2에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 미가공 물질을 용리제로서 에틸 아세테이트/메탄올 0 내지 10 %를 사용하는 실리카겔(5 g) 컬럼 상에 적용하여 5,8-다이메틸-2-{2-[5-피롤리딘-1-일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(11 mg/52.4 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 395.8 (M+H+)
실시예 8
5,8-다이메틸-2-[2-(5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00048
2-(2-(1-(4-메톡시벤질)-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(13.6 mg, 31.4 μmol, 당량: 1.00)을 다이클로로메탄(400 μL) 중의 트라이플루오로아세트산(143 mg, 96.3 μL, 1.26 mmol, 당량: 40) 및 아니솔(61.2 mg, 61.8 μL, 566 μmol, 당량: 18)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 수소화붕소 나트륨 및 다이클로로메탄으로 3회 추출하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 5,8-다이메틸-2-[2-(5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(6.6 mg, 67.2 %)을 황백색 고체로 수득하였다.
실시예 9
2-[2-(5-아제티딘-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00049
a) 2-[(E)-2-(5-브로모-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00050
출발 물질로 3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(218 mg, 1.15 mmol, 당량: 1.00) 및 ((5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(527 mg, 1.15 mmol, 당량: 1.00)를 사용하여 실시예 1g)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피하여 2-[(E)-2-(5-브로모-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(258 mg/67.3 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 336.0/334.1 (M+H+), mp: 199.4 ℃
b) 2-[2-(5-아제티딘-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00051
다이옥산(1 mL) 중의 2-(2-(3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(28 mg, 83.8 μmol, 당량: 1.00)의 용액을 아르곤으로 퍼징한 후에 페녹사이드 나트륨(14.6 mg, 126 μmol, 당량: 1.5), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐(크산트포스, 3.88 mg, 6.7 μmol, 당량: 0.08), 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐 클로로포름 착체/Pd2(dba)3CHCl3(3.47 mg, 3.35 μmol, 당량: 0.04) 및 아제티딘(9.57 mg, 11.3 μL, 168 μmol, 당량: 2)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 140 ℃에서 30분 동안 마이크로파 오븐에서 방사능 처리하였다.. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 용리제로서 에틸 아세테이트/메탄올 0 내지 10 %를 사용하는 실리카겔(5 g) 컬럼을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 2-[2-(5-아제티딘-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(4 mg/15.4 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 311.4 (M+H+)
실시예 10
2-[2-(5-아제티딘-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00052
출발 물질로 2-(2-(3-(아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(10 mg, 32.2 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 일반적 절차 실시예 2에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 여과하고 증발시켜 2-[2-(5-아제티딘-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(15 mg/149 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 313.4 (M+H+), mp: 103 내지 107 ℃
실시예 11
사이클로프로필-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-메틸-아민
Figure 112014126759100-pct00053
a) 사이클로프로필-메틸-[1-메틸-5-(2-메틸-프로펜일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-아민
Figure 112014126759100-pct00054
테트라하이드로푸란(3.5 mL) 중의 3-메틸부트-2-엔오일 이소티오시아네이트(500 mg, 3.54 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 테트라하이드로푸란(3.5 mL) 중의 N-메틸사이클로프로판아민(264 mg, 3.72 mmol, 당량: 1.05)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 탄산 나트륨(394 mg, 3.72 mmol, 당량: 1.05) 및 요오도메탄(1.01 g, 443 μL, 7.08 mmol, 당량: 2)을 첨가하고 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 메틸하이드라진(1.63 g, 1.86 mL, 35.4 mmol, 당량: 10)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. MS는 생성물 피크만을 나타내었다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트(0 내지 40 % 에틸 아세테이트)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 사이클로프로필-메틸-[1-메틸-5-(2-메틸-프로펜일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-아민(305 mg, 41.8 %)을 옅은 황색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 207.0 (M+H+)
b) 5-(사이클로프로필-메틸-아미노)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드
Figure 112014126759100-pct00055
출발 물질로 N-사이클로프로필-N,1-다이메틸-5-(2-메틸프로프-1-엔일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(150 mg, 727 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 일반적 절차 실시예 1e)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 추출하고, 용매를 증발시켜 5-(사이클로프로필-메틸-아미노)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(105 mg/80.1 %)를 흑색 반고체로 수득하였다.
c) 사이클로프로필-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-메틸-아민
Figure 112014126759100-pct00056
출발 물질로 ((5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(127 mg, 277 μmol, 당량: 1.00) 및 3-(사이클로프로필(메틸)아미노)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(50 mg, 277 μmol, 당량: 1.00)를 사용하여 일반적 절차 실시예 1g)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피하여 사이클로프로필-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-메틸-아민(30 mg, 33.3 %)을 옅은 황색 왁스질 고체로 수득하였다. MS: m/z = 325.5 (M+H+)
실시예 12
사이클로프로필-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-메틸-아민
Figure 112014126759100-pct00057
출발 물질로 N-사이클로프로필-5-(2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)비닐)-N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(23 mg, 70.9 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 일반적 절차 실시예 2에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 여과하고, 용매를 증발시켜 사이클로프로필-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-메틸-아민(15 mg/64.8 %)을 백색 왁스질 고체로 수득하였다. MS: m/z = 327.5 (M+H+)
실시예 13
5,8-다이메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00058
a) 1-메틸-5-(2-메틸-프로펜일)-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸
Figure 112014126759100-pct00059
출발 물질로 3-메틸-부트-2-엔산 1-메틸설판일-1-피롤리딘-1-일-메트-(Z)-일리덴아미드 및 메틸하이드라진을 사용하여 일반적 절차 1d)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 여과하고, 용매를 증발시켜 1-메틸-5-(2-메틸-프로펜일)-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸(261 mg/106 %)을 황색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 207.1 (M+H+)
b) 2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드
Figure 112014126759100-pct00060
출발 물질로 1-메틸-5-(2-메틸프로프-1-엔일)-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸(1.346 g, 6.52 mmol, 당량: 1.00)을 사용하여 일반적 절차 1e)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 추출하고, 용매를 증발시켜 2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(599 mg/50.9 %)를 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 181.4 (M+H+), mp: 64.7 ℃.
c) 5,8-다이메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00061
출발 물질로 1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(75 mg, 416 μmol, 당량: 1.00) 및 ((5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(191 mg, 416 μmol, 당량: 1.00)를 사용하여 일반적 절차 실시예 1g)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피하여 사이클로프로필-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-메틸-아민(71 mg, 52.6 %)을 옅은 황색 고체를 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 325.4 (M+H+), mp: 196.4 ℃
실시예 14
5,8-다이메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00062
출발 물질로 5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(65 mg, 200 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 일반적 절차 실시예 2에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 여과하고, 용매를 증발시켜 사이클로프로필-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-메틸-아민(45 mg/68.6 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 327.3 (M+H+), mp: 126.5 ℃
실시예 15
2-메틸-3-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-퀴녹살린
Figure 112014126759100-pct00063
a) (3-메틸-퀴녹살린-2-일메틸)-트라이페닐-포스포늄 클로라이드
Figure 112014126759100-pct00064
출발 물질로 2-(클로로메틸)-3-메틸퀴녹살린(350 mg, 1.82 mmol, 당량: 1.00)을 사용하여 일반적 절차 실시예 1f)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 (3-메틸-퀴녹살린-2-일메틸)-트라이페닐-포스포늄 클로라이드(724 mg, 87.6 %)를 옅은 갈색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 419.5 (M-Cl+H+), mp: 155.4 ℃
b) 2-메틸-3-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-퀴녹살린
Figure 112014126759100-pct00065
출발 물질로 1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(50 mg, 277 μmol, 당량: 1.00) 및 ((3-메틸퀴녹살린-2-일)메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(126 mg, 277 μmol, 당량: 1.00)를 사용하여 일반적 절차 실시예 1g)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피하여 2-메틸-3-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-퀴녹살린(50 mg, 56.2 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 321.4 (M+H+)
실시예 16
2-메틸-3-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-퀴녹살린
Figure 112014126759100-pct00066
출발 물질로 2-메틸-3-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)퀴녹살린(45 mg, 140 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 일반적 절차 실시예 2에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 여과하고, 용매를 증발시켜 2-메틸-3-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-퀴녹살린(15 mg/33.1 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 323.4 (M+H+)
실시예 17
5,8-다이메틸-2-[2-(1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00067
a) 5-(2-메틸-프로펜일)-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸
Figure 112014126759100-pct00068
(Z)-메틸 N-3-메틸부트-2-엔오일피롤리딘-1-카브이미도티오에이트(3.69 g, 16.3 mmol, 당량: 1.00) 및 THF 중의 하이드라진(1 M, 16.3 mL, 16.3 mmol, 당량: 1.00)을 사용하여 일반적 절차 실시예 2에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피하여 5-(2-메틸-프로펜일)-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸(695 mg, 22.2 %)을 백색 왁스질 고체로 수득하였다. MS: m/z = 193.1 (M+H+)
b) 1-메틸-3-(2-메틸-프로펜일)-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸
Figure 112014126759100-pct00069
5-(2-메틸프로프-1-엔일)-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸(220 mg, 1.14 mmol, 당량: 1.00)을 DMF(4.5 mL)에 용해시키고 얼음 배쓰에서 0 ℃로 냉각하였다. 수소화 나트륨(54.9 mg, 1.37 mmol, 당량: 1.2)을 첨가하고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 요오도메탄(325 mg, 143 μL, 2.29 mmol, 당량: 2)을 얼음 냉각하에 첨가하였다. 냉각 배쓰를 15분 후에 제거하고, 교반을 밤새 계속하였다. 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 이성질체를 분리하여 1-메틸-3-(2-메틸-프로펜일)-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸(51 mg, 21.6 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 193.1 (M+H+)
c) 1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드
Figure 112014126759100-pct00070
출발 물질로 1-메틸-3-(2-메틸프로프-1-엔일)-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸(48 mg, 233 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 일반적 절차 1e)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 추출하고, 용매를 증발시켜 1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(47 mg/112 %)를 옅은 갈색 오일로 수득하였다.
d) 5,8-다이메틸-2-[2-(1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00071
출발 물질로 1-메틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카브알데하이드(45 mg, 250 μmol, 당량: 1.00) 및 ((5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(115 mg, 250 μmol, 당량: 1.00)를 사용하여 일반적 절차 실시예 1g)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피하여 5,8-다이메틸-2-[2-(1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(32 mg, 39.5 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 325.5 (M+H+)
실시예 18
5,8-다이메틸-2-[2-(1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00072
출발 물질로 5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(25 mg, 77.1 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 일반적 절차 실시예 2에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 여과하고, 용매를 증발시켜 5,8-다이메틸-2-[2-(1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(20.1 mg/79.9 %)을 백색 왁스질 고체로 수득하였다. MS: m/z = 326.4 (M+H+)
실시예 19
7-클로로-2-[1-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00073
a) 3,5-다이브로모-1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,4]트라이아졸
Figure 112014126759100-pct00074
3,5-다이브로모-1H-1,2,4-트라이아졸(1.5 g, 6.61 mmol, 당량: 1.00), 요오드화 칼륨(110 mg, 661 μmol, 당량: 0.10), 4-메톡시벤질 클로라이드(1.14 g, 990 μL, 7.27 mmol, 당량: 1.1) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.71 g, 2.31 mL, 13.2 mmol, 당량: 2.0)을 아세토니트릴(23.0 mL) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 구배 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3,5-다이브로모-1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,4]트라이아졸(1.79 g/78.0 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 345/6/8/50/51 (M+H+), mp: 75.7 ℃
b) 3-브로모-1-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸
Figure 112014126759100-pct00075
다이메틸 포름아미드(12 mL) 중의 3,5-다이브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸(1.268 g, 3.65 mmol, 당량: 1.00) 및 피롤리딘(273 mg, 317 μL, 3.84 mmol, 당량: 1.05)의 혼합물을 110 ℃로 아르곤 대기하에 18시간 동안 가열하였다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트 30 내지 50 %를 사용하는 실리카겔(50 g) 컬럼을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 3-브로모-1-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸(608 mg/49.3 %)을 무색 오일로 수득하였다. MS: m/e = 338/339 (M+H+)
c) 1-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-3-트라이메틸실란일에틴일-1H-[1,2,4]트라이아졸
Figure 112014126759100-pct00076
테트라하이드로푸란(3 mL) 중의 3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸(197 mg, 584 μmol, 당량: 1.00), 에틴일트라이메틸실란(115 mg, 164 μL, 1.17 mmol, 당량: 2) 및 트라이에틸아민(88.7 mg, 122 μL, 876 μmol, 당량: 1.5)의 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 요오드화 구리(I)(1.11 mg, 5.84 μmol, 당량: 0.01), 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드(4.1 mg, 5.84 μmol, 당량: 0.01) 및 트라이페닐포스핀(1.53 mg, 5.84 μmol, 당량: 0.01)을 첨가하고, 용기를 캡핑하고 75 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트 10 내지 30 %를 사용하는 실리카겔(20 g) 컬럼을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-3-트라이메틸실란일에틴일-1H-[1,2,4]트라이아졸(95 mg/45.9 %)을 오렌지색 오일로 수득하였다. MS: m/e = 355.4 (M+H+)
d) 3-에틴일-1-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸
Figure 112014126759100-pct00077
메탄올(3 mL) 중의 1-(4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일)-3-((트라이메틸실릴)에틴일)-1H-1,2,4-트라이아졸(95 mg, 268 μmol, 당량: 1.00) 및 수산화 나트륨 용액(1 N, 0.1 mL)의 혼합물을 25 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하고, 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 3-에틴일-1-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸(83 mg/110 %)을 황색 오일로 수득하였다. MS: m/e = 283.4 (M+H+)
e) 1-에톡시카보닐-3-(4-클로로-피리딘-2-일)-티오우레아
Figure 112014126759100-pct00078
다이옥산(70 mL) 중의 4-클로로피리딘-2-아민(2.16 g, 16.8 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 25 ℃에서 O-에틸 카보이소티오시아나티데이트(2.2 g, 1.9 mL, 16.8 mmol, 당량: 1.00)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하고, 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 1-에톡시카보닐-3-(4-클로로-피리딘-2-일)-티오우레아(4.02 g/92.1 %)를 녹색 왁스질 고체로 수득하였다. MS: m/e = 257.9 (M-H+)
f) 7-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민
Figure 112014126759100-pct00079
에탄올(80 mL) 중의 하이드록시아민 하이드로클로라이드(5.35 g, 77.0 mmol, 당량: 5) 및 N-에틸다이이소프로필아민(5.97 g, 8.07 mL, 46.2 mmol, 당량: 3)의 혼합물을 25 ℃에서 몇 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 1-에톡시카보닐-3-(4-클로로-피리딘-2-일)-티오우레아(4.0 g, 15.4 mmol, 당량: 1.00)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2.5일 동안(주말 동안) 환류하였다. 미가공 물질을 SiO2상에 적용하고 용리제로서 에틸 아세테이트 100 %를 사용하는 SiO2(20 g) 컬럼을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 7-클로로-[1,2,4]트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일아민(2.03 g/78.2 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 169.1 (M+H+), mp: 189 내지 190 ℃
g) 2-브로모-7-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00080
아세토니트릴(29.4 mL) 중의 브롬화 구리(II)(1.43 g, 6.39 mmol, 당량: 1.1) 및 tert-부틸 니트라이트(733 mg, 845 μL, 6.39 mmol, 당량: 1.1)의 용액(짙은 녹색)을 75 ℃로 가열한 후에, 7-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(980 mg, 5.81 mmol, 당량: 1.00)을 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물로 3회 세척하고, 유기층을 합하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 미가공 물질을 SiO2 상에 적용하고 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트 10 내지 40 %를 사용하는 SiO2(20 g) 컬럼을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-7-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(434 mg/32.1 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/e = 230 (M+H+)
h) 7-클로로-2-[1-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00081
테트라하이드로푸란(2 mL) 중의 3-에틴일-1-(4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸(75 mg, 266 μmol, 당량: 1.00), 2-브로모-7-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(67.9 mg, 292 μmol, 당량: 1.1) 및 트라이에틸아민(40.3 mg, 55.5 μL, 398 μmol, 당량: 1.5)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 후에, 요오드화 구리(I)(1.01 mg, 5.31 μmol, 당량: 0.02), 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드(3.73 mg, 5.31 μmol, 당량: 0.02) 및 트라이페닐-포스핀(1.39 mg, 5.31 μmol, 당량: 0.02)을 첨가하고, 용기를 캡핑하고 75 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 여전히 출발 물질이 존재하였다. 혼합물을 냉각하고 아르곤으로 퍼징하고, 또다른 분획의 요오드화 구리(I)(1.01 mg, 5.31 μmol, 당량: 0.02), 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드(3.73 mg, 5.31 μmol, 당량: 0.02) 및 트라이페닐포스핀(1.39 mg, 5.31 μmol, 당량: 0.02)을 첨가하고, 혼합물을 다시 75 ℃에서 밤새 교반하였다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 용리제로서 에틸 아세테이트/메탄올 0 내지 10 %를 사용하는 실리카겔(20 g) 컬럼을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-2-[1-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(33 mg/26.8 %)을 오렌지색 오일로 수득하였다. MS: m/e = 434.4 (M+H+)
실시예 20
2-{2-[2-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00082
a) 5-브로모-2-(4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드
Figure 112014126759100-pct00083
출발 물질로 3,5-다이브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸(150 mg, 432 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 일반적 절차 실시예 8a)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 추출하고, 용매를 증발시켜 1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(150 mg/117 %)를 짙은 녹색 오일로 수득하였다.
b) 2-{2-[5-브로모-2-(4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00084
출발 물질로 3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(50 mg, 169 μmol, 당량: 1.00) 및 ((5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(77.5 mg, 169 μmol, 당량: 1.00)를 사용하여 일반적 절차 실시예 1g)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피하여 2-{2-[5-브로모-2-(4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(50 mg, 35.4 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 442.3 (M+H+)
c) 2-{2-[2-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00085
출발 물질로 2-(2-(3-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(55 mg, 125 μmol, 당량: 1.00) 및 피롤리딘(17.8 mg, 20.7 μL, 250 μmol, 당량: 2)을 사용하여 일반적 절차 실시예 9에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 크로마토그래피하여 2-{2-[2-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(23 mg, 42.8 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 431.5 (M+H+)
d) 2-{2-[2-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00086
출발 물질로 2-(2-(1-(4-메톡시벤질)-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(21 mg, 48.8 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 일반적 절차 실시예 2에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 여과하고, 용매를 증발시켜 2-{2-[2-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(17 mg/80.6 %)을 무색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 433.5 (M+H+)
실시예 21
2-[2-(5-아제티딘-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00087
a) 5-브로모-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드
Figure 112014126759100-pct00088
테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 3,5-다이브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸(500 mg, 2.08 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 -45 ℃에서 아르곤 대기하에 헥산 중의 n-부틸리튬(1.6 M, 1.56 mL, 2.49 mmol, 당량: 1.2)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -45 ℃에서 30분 동안 교반한 후에, -70 ℃에서 냉각시켰다. 이어서, 다이메틸 포름아미드(197 mg, 209 μL, 2.7 mmol, 당량: 1.3)를 적가하였다. 15분 후에, 냉각 배쓰를 제거하고, 혼합물을 25 ℃에 도달시켰다. 혼합물을 25 ℃에서 추가적 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 위에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 합하고 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 5-브로모-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(218 mg/55.3 %)를 오렌지색 반고체로 수득하였다. MS: m/e = 189 (M+H+)
b) 2-[2-(5-브로모-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00089
테트라하이드로푸란(12 mL) 중의 3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(193 mg, 1.02 mmol, 당량: 1.00), ((5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(466 mg, 1.02 mmol, 당량: 1.00) 및 DBU(387 mg, 383 μL, 2.54 mmol, 당량: 2.5)의 혼합물을 25 ℃에서 아르곤 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피하여 2-[2-(5-브로모-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘(161 mg/47.4 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 334/336 (M+H+), mp: 277.4 ℃.
c) 2-[2-(5-아제티딘-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00090
다이옥산(2.11 mL) 중의 2-(2-(3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘(59 mg, 177 μmol, 당량: 1.00)의 용액을 아르곤으로 퍼징한 후에, 아제티딘(15.1 mg, 17.8 μL, 265 μmol, 당량: 1.5), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐(8.17 mg, 14.1 μmol, 당량: 0.08), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로포름 착체(7.31 mg, 7.06 μmol, 당량: 0.04) 및 페놀레이트 나트륨(20.5 mg, 177 μmol, 당량: 1.00)을 첨가하였다. 바이알을 캐핑하고 140 ℃에서 60분 동안 마이크로파 오븐에서 방사선 처리하였다. 크로마토그래피하여 2-[2-(5-아제티딘-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘(15 mg/27.4 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 311.4 (M+H+).
d) 2-[2-(5-아제티딘-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00091
메탄올(15 mL) 중의 2-(2-(3-(아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘(15 mg, 48.3 μmol, 당량: 1.00) 탄소 상의 팔라듐(10 %, 5.14 mg, 4.83 μmol, 당량: 0.1)의 혼합물을 25 ℃에서 수소 대기하에 6시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켜 2-[2-(5-아제티딘-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘(14.3 mg/94.7 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 313.4 (M+H+).
실시예 22
5,7-다이메틸-2-{2-[5-피롤리딘-1-일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00092
a) 5,7-다이메틸-2-{2-[5-피롤리딘-1-일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00093
테트라하이드로푸란(3.36 mL) 중의 3-(피롤리딘-1-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(54 mg, 218 μmol, 당량: 1.00), ((5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(99.8 mg, 218 μmol, 당량: 1.00) 및 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(82.8 mg, 544 μmol, 당량: 2.5)의 혼합물을 25 ℃에서 아르곤 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 크로마토그래피하여 5,7-다이메틸-2-{2-[5-피롤리딘-1-일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘(20 mg/23.4 %)을 옅은 황색 점성 오일로 수득하였다. MS: m/z = 393.4 (M+H+)
b) 5,7-다이메틸-2-{2-[5-피롤리딘-1-일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00094
메탄올(15 mL) 중의 5,7-다이메틸-2-(2-(3-(피롤리딘-1-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘(19 mg, 48.4 μmol, 당량: 1.00) 및 탄소 상의 팔라듐(10 %, 5.15 mg, 4.84 μmol, 당량: 0.1)의 혼합물을 25 ℃에서 수소 대기하에 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 5,7-다이메틸-2-{2-[5-피롤리딘-1-일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘(19 mg/99.5 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 395.5 (M+H+), mp: 180.2 ℃
실시예 23
{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-에틸-메틸-아민
Figure 112014126759100-pct00095
메탄올(1 mL) 중의 5-(2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)비닐)-N-에틸-N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(7 mg, 22.4 μmol, 당량: 1.00) 및 탄소 상의 팔라듐(10 %, 4.77 mg, 4.48 μmol, 당량: 0.2)을 25 ℃에서 수소 대기하에 14시간 동안 교반하였다. TLC(CH2Cl2/MeOH 19:1/UV 254 nm)는 완전 반응(스폿 투 스폿(spot to spot))을 지시하였다. 팔라듐을 여과하고, 여과액을 증발시키고 실리카겔 상에 적용하였다. 용리제로서 에틸 아세테이트/메탄올(0 내지 10 % MeOH)을 사용하는 SiO2(10 g)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 {5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-에틸-메틸-아민(3.5 mg, 49.7 %)을 황백색 고체로 수득하였다.
실시예 24
5,7-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00096
메탄올(10.0 mL) 중의 5,7-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘(65 mg, 200 μmol, 당량: 1.00) 및 탄소 상의 팔라듐(10 %, 42.6 mg, 40.1 μmol, 당량: 0.2)을 25 ℃에서 수소 대기하에 14시간 동안 교반하였다. TLC(CH2Cl2/MeOH 19:1/UV 254 nm)는 완전 반응(스폿 투 스폿)을 지시하였다. 팔라듐을 여과하고, 여과액을 증발시키고 고진공하에 건조하여 5,7-다이메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘(34 mg, 52 %)을 점성 오일로 수득하였다.
실시예 25
N-사이클로프로필-5-(2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)에틸)-N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민
Figure 112014126759100-pct00097
메탄올(3.5 mL) 중의 N-사이클로프로필-5-(2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)비닐)-N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(23 mg, 70.9 μmol, 당량: 1.00) 및 탄소 상의 팔라듐(10 %, 7.55 mg, 7.09 μmol, 당량: 0.1)을 25 ℃에서 수소 대기하에 14시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 여과하고, 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 용리제로서 에틸 아세테이트/메탄올(0 내지 10 % 메탄올)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-사이클로프로필-5-(2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)에틸)-N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(15 mg, 64.8 %)을 백색 왁스질 고체로 수득하였다.
실시예 26
6-클로로-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00098
a) O-(메시틸설폰일)하이드록시아민
Figure 112014126759100-pct00099
수성 과염소산(70 %, 4.34 g, 2.6 mL, 43.2 mmol, 당량: 4.12)을 0 ℃에서 THF(4 mL) 중의 에틸 N-메시틸설폰일옥시아세트이미데이트(2.99 g, 10.5 mmol, 당량: 1.00)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(60 mL)에 붓고 CH2Cl2(20 mL + 2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 용액을 추가적 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
b) 1-아미노-5-클로로피리딘-2(1H)-이미늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트
Figure 112014126759100-pct00100
이전 단계에서 막 제조된 CH2Cl2 중의 O-(메시틸설폰일)하이드록시아민(2.14 g, 9.96 mmol, 당량: 1.00)의 용액을 0 ℃에서 CH2Cl2(20 mL) 중의 5-클로로피리딘-2-아민(1.28 g, 9.96 mmol, 당량: 1.00)에 적가하였다. 현탁액을 20분 동안 교반한 후에, 여과하였다. 잔사를 DCM로 세척하고 고진공하에 건조하여 목적 생성물을 백색 분말(2.5 g, 73 %)로 수득하였다. MS m/z = 144.03 (M-MsO+H+)
c) 6-클로로-2-(클로로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00101
DMF(5.00 mL) 중의 1-아미노-5-클로로피리딘-2(1H)-이미늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(500 mg, 1.45 mmol, 당량: 1.00), 2-클로로아세틸 클로라이드(172 mg, 122 μL, 1.53 mmol, 당량: 1.05) 및 피리딘(242 mg, 247 μL, 3.05 mmol, 당량: 2.1)의 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 반포화된 수성 NaHCO3(20 mL) 상에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, n-헵탄 중 0 내지 80 % EtOAc)로 정제하여 목적 생성물(68 mg, 23 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS m/z = 202.1 (M+H+)
d) ((6-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드
Figure 112014126759100-pct00102
6-클로로-2-(클로로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(98 mg, 485 μmol, 당량: 1.00)으로부터 실시예 1f)와 유사하게 제조하여 목적 생성물(225 mg, 75 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS m/z = 428.3(M-Cl+H+)
e) 6-클로로-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00103
((6-클로로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(170 mg, 366 μmol, 당량: 1.00) 및 1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(66.0 mg, 366 μmol, 당량: 1.00)로부터 실시예 1g)와 유사하게 목적 생성물을 제조하였다. 목적 생성물(110 mg, 91 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 330.4 (M+H+)
f) 6-클로로-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00104
EtOAc(5 mL) 중의 6-클로로-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(50 mg, 152 μmol, 당량: 1.00) 및 Ba2SO4 상의 Pd(5 %, 150 mg)의 현탁액을 수소(1 atm)하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)로 여과하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 목적 생성물(7.7 mg, 15 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 331.9 (M+H+)
실시예 27
6-클로로-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00105
5-클로로-6-메틸피리딘-2-아민으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하여 생성물(6.9 mg)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 346.5 (M+H+)
실시예 28
6-클로로-5-메틸-2-[2-(1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00106
출발 물질로 5-클로로-6-메틸피리딘-2-아민(단계 b) 및 1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(단계 e)를 사용하여 실시예 26과 유사하게 제조하여 생성물(7 mg)을 옅은 황색 분말로 수득하였다. MS: m/z = 346.5 (M+H+)
실시예 29
5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00107
a) 6-클로로-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00108
5-클로로-6-메틸피리딘-2-아민으로부터 실시예 26의 단계 b) 내지 e)와 유사하게 제조하여 생성물(36 mg)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 344.3 (M+H+)
b) 5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00109
에탄올(3 mL) 중의 6-클로로-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(5 mg, 14.5 μmol, 당량: 1.00), 탄소 상의 팔라듐(10.0 mg, 94.0 μmol, 당량: 6.46) 및 트라이에틸아민(0.02 mL)의 혼합물을 수소(1 atm)하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과한 후에 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 DCM(15 mL)에 용해시키고, Na2CO3(50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후에, 셀라이트로 여과하고 농축하여 목적 생성물(5 mg)을 무색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 312.3 (M+H+)
실시예 30
사이클로프로필-{5-[2-(5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-비닐]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-메틸-아민
Figure 112014126759100-pct00110
테트라하이드로푸란(2.3 mL) 중의 3-(사이클로프로필(메틸)아미노)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(45 mg, 250 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 ((5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(115 mg, 250 μmol, 당량: 1.00) 및 DBU(95.0 mg, 94.1 μL, 624 μmol, 당량: 2.5)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. TLC(Hep/EtOAC 1:1/UV 254 nm)는 남아있는 출발 물질이 없음 및 새로운 생성물 반점을 나타냈다. 또한, MS는 생성물 피크를 나타내었다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트 1:1을 사용하는 실리카겔(20 g) 컬럼을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 사이클로프로필-{5-[2-(5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-비닐]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-메틸-아민(30 mg, 37 %)을 옅은 황색 왁스질 고체로 수득하였다.
실시예 31
7,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00111
5-브로모-3,4-다이메틸피리딘-2-아민으로부터 실시예 29와 유사하게 제조하여 목적 생성물(12.2 mg)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 328.5 (M+H+)
실시예 32
7,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00112
a) 6-브로모-7,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00113
출발 물질로 5-브로모-3,4-다이메틸피리딘-2-아민(단계 b) 및 1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(단계 e)를 사용하여 실시예 26의 단계 a) 내지 e)와 유사하게 제조하여 목적 생성물(26 mg)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 404.4 (M+H+)
b) 7,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00114
6-브로모-7,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘으로부터 실시예 29b)와 유사하게 제조하여 제조하여 목적 생성물(10.1 mg)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 326.5 (M+H+)
실시예 33
2-[2-(2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-3-메틸-퀴녹살린
Figure 112014126759100-pct00115
촉매로 Ba2SO4 상의 Pd(5 % 3 mg, 30.8 μmol, 당량: 1.00)를 사용하여 2-(2-(1-에틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-3-메틸퀴녹살린(10 mg, 29.9 μmol, 당량: 1.00)을 수소 대기에서 에틸 아세테이트(6 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 총 12시간 동안 교반하였다. TLC는 거의 완전 전환을 나타냈다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 용리제로서 에틸 아세테이트/메탄올(0 내지 5 % 메탄올)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[2-(2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-3-메틸-퀴녹살린(3.2 mg, 31.8 %)을 황백색 반고체로 수득하였다.
실시예 34
사이클로프로필-{5-[2-(5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-메틸-아민
Figure 112014126759100-pct00116
촉매로 Ba2SO4 상의 Pd(5 %, 3 mg, 30.8 μmol, 당량: 1.00)를 사용하여 N-사이클로프로필-5-(2-(5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)비닐)-N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(10 mg, 30.8 μmol, 당량: 1.00)을 수소 대기에서 에틸 아세테이트(6 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 없었다. 활성탄 상의 팔라듐(10 %, 5 mg, 30.8 μmol, 당량: 1.00)을 첨가하고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. TLC는 새로운 생성물 및 여전히 출발 물질이 남아있음을 나타냈다. 활성탄 상의 팔라듐(10 %, 4 mg, 30.8 μmol, 당량: 1.00)을 첨가하고, 교반을 다시 4시간 동안 계속하였다. TLC는 거의 완전 전환을 나타냈다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 용리제로서 에틸 아세테이트/메탄올(0 내지 5 % 메탄올)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 사이클로프로필-{5-[2-(5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-메틸-아민(8.4 mg, 83.5 %)을 황백색 반고체로 수득하였다.
실시예 35
6-클로로-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00117
a) 5-클로로-3,6-다이메틸피리딘-2-아민
Figure 112014126759100-pct00118
NCS(3.28 g, 24.6 mmol, 당량: 1.00)를 15 ℃에서 1회에 에틸 아세테이트(130 mL) 중의 3,6-다이메틸피리딘-2-아민(3 g, 24.6 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 첨가하였다. 온도를 20 내지 24 ℃로 1시간 동안 유지하였다. 적색 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과액을 수성 아황산 나트륨 용액(40 %, 100 mL) 및 염수로 세척하였다.
수상을 EtOAc(2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조한 후에, 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (70 g SiO2, 0 내지 50 % EtOAc/n-헵탄)로 정제하여 5-클로로-3,6-다이메틸피리딘-2-아민(1.16 g, 30.2 %)을 옅은 황색-갈색 생성물로 수득하였다. MS: m/z = 157.1 (M+H+)
b) 6-클로로-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00119
출발 물질로 5-클로로-3,6-다이메틸피리딘-2-아민을 사용하여 실시예 26의 단계 b) 내지 e)와 유사하게 제조하여 생성물(87 mg)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 358.5 (M+H+)
실시예 36
6-클로로-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00120

실시예 37
5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00121
(E)-6-클로로-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘으로부터 실시예 29b)와 유사하게 제조하여 생성물(35 mg, 91.1 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 326.5 (M+H+)
실시예 38
6-클로로-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00122
에틸 아세테이트를 (E)-6-클로로-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(15 mg)에 첨가하였다. 황산 바륨 상의 팔라듐(5 중량%, 20 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 5시간 동안 교반한 후에, 셀라이트로 여과하였다. 혼합물을 농축하고 분취 HPLC로 정제하여 목적 생성물(10.2 mg, 67.8 %)을 옅은 황색 분말로 수득하였다. MS: m/z = 360.5 (M+H+)
실시예 39
2-{2-[5-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00123
a) 2-{(E)-2-[5-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00124
피롤리딘-2-온 대신에 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(26.7 mg, 239 μmol, 당량: 2)를 사용하여 실시예 87a)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여2-{(E)-2-[5-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(12.3 mg, 31.3 %)을 황백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 329.4 (M+H+)
b) 2-{2-[5-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00125
(E)-2-(2-(3-(3-플루오로아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(10 mg, 30.5 μmol, 당량: 1.00)으로부터 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-{2-[5-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(10.1 mg, 100 %)을 황백색 왁스질 고체로 수득하였다. MS: m/z = 331.4 (M+H+)
실시예 40
5,6-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00126
a) (E)-5,6-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00127
5,6-다이메틸피리딘-2-아민으로부터 실시예 26의 단계 a) 내지 e)와 유사하게 제조하여 생성물(55 mg)을 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 324.19 (M+H+)
b) 5,6-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00128
(E)-5,6-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(45 mg) 및 Pd/C(5 mg)를 아세트산(0.7 mL) 중에서 수소하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하여 생성물(45 mg, 99.4 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 326.2 (M+H+)
실시예 41
5,6,8-트라이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00129
a) (E)-5,6,8-트라이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00130
3,5,6-트라이메틸피라진-2-아민으로부터 실시예 26의 단계 a) 내지 e)와 유사하게 제조하여 생성물(55 mg)을 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 339.20 (M+H+)
b) 5,6,8-트라이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00131
(E)-5,6,8-트라이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(45 mg, 99.4 %) 및 Pd/C(5 mg)를 아세트산(0.7 mL) 중에서 수소하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하여 생성물(25 mg)을 옅은 갈색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 341.2 (M+H+)
실시예 42
5,7,8-트라이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00132
a) (E)-5,7,8-트라이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00133
2,5,6-트라이메틸피리미딘-4-아민으로부터 실시예 26의 단계 a) 내지 e)와 유사하게 제조하여 생성물(35 mg)을 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 339.5 (M+H+)
b) 5,7,8-트라이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00134
(E)-5,7,8-트라이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘(32 mg) 및 Pd/C(10 mg)를 에탄올(0.4 mL) 중에서 수소하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하여 생성물(20 mg, 62.5 %)을 백색 왁스질 고체로 수득하였다. MS: m/z = 341.4 (M+H+)
실시예 43
2-{2-[5-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00135
a) 2-{(E)-2-[5-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00136
피롤리딘-2-온 대신에 3-메톡시피롤리딘(24.2 mg, 239 μmol, 당량: 2)을 사용하여 실시예 87a)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-{(E)-2-[5-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(15.4 mg, 36.3 %)을 황색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 355.4 (M+H+)
b) 2-{2-[5-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00137
(E)-2-(2-(3-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(13.5 mg, 38.1 μmol, 당량: 1.00)으로부터 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-{2-[5-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(4.7 mg, 34.6 %)을 황백색 반고체로 수득하였다. MS: m/z = 357.5 (M+H+)
실시예 44
8-클로로-5,7-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00138
5-클로로-2,6-다이메틸피리미딘-4-아민으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하여 생성물(6.6 mg)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 361.5 (M+H+)
실시예 45
5,7-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00139
8-클로로-5,7-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘으로부터 실시예 29b)와 유사하게 제조하여 생성물(7.1 mg, 31.2 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 327.2 (M+H+)
실시예 46
6-클로로-5,8-다이메틸-2-[(1S,2S)-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-사이클로프로필]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00140
a) 1-아미노-5-클로로-3,6-다이메틸피리딘-2(1H)-이미늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트
Figure 112014126759100-pct00141
5-클로로-3,6-다이메틸피리딘-2-아민으로부터 실시예 26b)와 유사하게 제조하여 생성물(1.5 g, 54.5 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 169.2 (M+), m/z = 199.3 (M-)
b) 2-(6-클로로-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복시산
Figure 112014126759100-pct00142
1-아미노-5-클로로-3,6-다이메틸피리딘-2(1H)-이미늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(100 mg, 269 μmol, 당량: 1.00)를 메탄올(2 mL) 중의 에틸 2-포르밀사이클로프로판카복시레이트(38.2 mg, 269 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 첨가하였다. 수성 KOH(2 N, 200μL, 400 μmol, 당량: 1.49)를 첨가하고, 황색 혼합물을 실온에서 공기하에 1시간 동안 교반하였다. 수성 LiOH(1 N, 4 mL, 4 mmol, 당량: 14.9) 및 테트라하이드로푸란(8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 유기 용매를 증발시키고, 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이에틸 에테르(10 mL)로 세척하였다. 수상을 수성 HCl(2 N)로 산성화시킨 후에, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조한 후에, 농축하여 목적 생성물(70 mg, 98 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 266.1 (M+H+)
c) 6-클로로-5,8-다이메틸-2-[(1S,2S)-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-사이클로프로필]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00143
옥살릴 클로라이드(290 mg, 200 μL, 2.28 mmol, 당량: 8.67)를 다이클로로메탄(2 mL) 중의 2-(6-클로로-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복시산(70 mg, 263 μmol, 당량: 1.00)에 첨가하고, 다이메틸포름아미드(0.002 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 아세톤(2 mL)에 용해시키고, 티오시안산 칼륨(30.7 mg, 316 μmol, 당량: 1.2)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 30분 동안 교반한 후에, 여과하였다. 여과액을 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 톨루엔(2 mL)에 용해시켰다. 피롤리딘(22.5 mg, 316 μmol, 당량: 1.2)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 탄산 세슘(172 mg, 527 μmol, 당량: 2) 및 요오도메탄(187 mg, 1.32 mmol, 당량: 5)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 메틸하이드라진(2 mL)에 용해시키고 100 ℃로 1시간 동안 가열하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조한 후에, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(9.8 mg, 10 %)을 무색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 372.5 (M+H+)
실시예 47
2-((1-에틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틴일)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00144
a) 3,5-다이브로모-1-에틸-1H-[1,2,4]트라이아졸
Figure 112014126759100-pct00145
3,5-다이브로모-1H-1,2,4-트라이아졸(2.5 g, 11.0 mmol, 당량: 1.00)을 다이메틸포름아미드(31.8 mL)에 용해시키고, 수소화 나트륨(529 mg, 미네랄 오일 중 60 % 분산액, 13.2 mmol, 당량: 1.2)을 서서히 첨가하였다. 에틸 메탄설포네이트(2.74 g, 2.27 mL, 22.0 mmol, 당량: 2)를 반응에 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 오븐에서 60분 동안 100 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고, 용매를 증발시켜 3,5-다이브로모-1-에틸-1H-[1,2,4]트라이아졸(2.54 g, 90.4 %)을 백색 분말로 수득하였다. MS: m/z = 255.9 (M+H+)
b) 3-브로모-1-에틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸
Figure 112014126759100-pct00146
다이메틸포름아미드(4 mL) 중의 3,5-다이브로모-1-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸(462 mg, 1.81 mmol, 당량: 1.00) 및 피롤리딘(135 mg, 157 μL, 1.9 mmol, 당량: 1.05)의 혼합물을 110 ℃에서 마이크로파 오븐에서 40분 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 오렌지색 오일(578 mg)을 수득하였다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 용리제로서 다이클로로메탄/메탄올 0 내지 10 %를 사용하는 실리카겔(20 g) 컬럼을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-1-에틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸(240 mg, 54 %)을 오렌지색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 245/247 (M+H+)
c) 1-에틸-5-피롤리딘-1-일-3-트라이메틸실란일에틴일-1H-[1,2,4]트라이아졸
Figure 112014126759100-pct00147
테트라하이드로푸란(3.65 mL) 중의 3-브로모-1-에틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸(240 mg, 979 μmol, 당량: 1.00), 에틴일트라이메틸실란(192 mg, 275 μL, 1.96 mmol, 당량: 2) 및 트라이에틸아민(149 mg, 205 μL, 1.47 mmol, 당량: 1.5)의 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 요오드화 구리(I)(1.86 mg, 9.79 μmol, 당량: 0.01), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(6.87 mg, 9.79 μmol, 당량: 0.01) 및 트라이페닐포스핀(2.57 mg, 9.79 μmol, 당량: 0.01)을 첨가하고, 용기를 캡핑하고 120 ℃로 1일 동안 가열하였다. 추가적 요오드화 구리(I)(1.86 mg, 9.79 μmol, 당량: 0.01), 트라이페닐포스핀(2.57 mg, 9.79 μmol, 당량: 0.01), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(6.87 mg, 9.79 μmol, 당량: 0.01) 및 에틴일트라이메틸실란(192 mg, 275 μL, 1.96 mmol, 당량: 2)을 첨가한 후에, 바이알을 아르곤으로 퍼징하고 다시 캡핑하고 120 ℃에서 추가적 1일 동안 교반하였다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트 10 내지 30 %를 사용하는 실리카겔(20 g) 컬럼을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-에틸-5-피롤리딘-1-일-3-트라이메틸실란일에틴일-1H-[1,2,4]트라이아졸(122 mg, 47.5 %)을 오렌지색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 263.4 (M+H+)
d) 1-에틸-3-에틴일-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸
Figure 112014126759100-pct00148
메탄올(3 mL) 및 수성 NaOH(1 N, 0.1 mL) 중의 1-에틸-5-(피롤리딘-1-일)-3-((트라이메틸실릴)에틴일)-1H-1,2,4-트라이아졸(122 mg, 465 μmol, 당량: 1.00)의 혼합물을 25 ℃에서 아르곤 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하여 1-에틸-3-에틴일-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸(79 mg, 89.3 %)을 오렌지색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 191.2 (M+H+)
e) 에틸-N-[(3,6-다이메틸피라진-2-일)카바모티오일]카바메이트
Figure 112014126759100-pct00149
다이옥산(150 mL) 중의 3,6-다이메틸-피라진-2-일아민(5 g, 40.65 mmol)의 용액에 25 ℃에서 에톡시카보닐 이소티오시아네이트(4.75 mL, 40.65 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 2회 세척하고 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켜 에틸-N-[(3,6-다이메틸피라진-2-일)카바모티오일]카바메이트(10 g, 96.73 %)를 옅은 황색 고체를 수득하였다. MS: m/z = 255 (M+H+)
f) 5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일아민
Figure 112014126759100-pct00150
에탄올(200 mL) 중의 하이드록시아민 하이드로클로라이드(13.68 g, 196.85 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(20.6 mL, 118.11 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 에틸-N-[(3,6-다이메틸피라진-2-일)카바모티오일]카바메이트(10 g, 39.37 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 10분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 이에 따라 수득한 미가공 물질을 헥산으로 마쇄하여 5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일아민(2.4 g, 71.87 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 164 (M+H+)
g) 2-브로모-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00151
브로모포름(76.2 mL, 872.17 mmol) 중의 5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일아민(2.4 g, 14.71 mmol), 질산 나트륨(10.15 g, 147.08 mmol) 및 벤질트라이에틸암모늄 브로마이드(8 g, 29.42 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 다이클로로아세트산(2.43 mL, 29.42 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 추가적 20시간 동안 교반하였다. (광으로부터 혼합물을 보호하기 위해 반응 플라스크를 알루미늄 호일로 쌌다). 물(100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서, 이를 25 ℃에서 30분 동안 교반하고, 마지막으로 다이클로로메탄으로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 2회 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 이에 따라 수득한 미가공 물질을 용리제로서 헥산/에틸 아세테이트 20 %를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(4.8 g, 74.72 %)을 황백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 227 (M+H+)
h) 2-((1-에틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틴일)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00152
다이옥산(2.11 mL) 중의 1-에틸-3-에틴일-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸(79 mg, 415 μmol, 당량: 1.00), 2-브로모-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(104 mg, 457 μmol, 당량: 1.1) 및 트라이에틸아민(63.0 mg, 86.8 μL, 623 μmol, 당량: 1.5)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 후에, 요오드화 구리(I)(1.58 mg, 8.31 μmol, 당량: 0.02), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(5.83 mg, 8.31 μmol, 당량: 0.02) 및 트라이페닐포스핀(2.18 mg, 8.31 μmol, 당량: 0.02)을 첨가하고, 용기를 캡핑하고 110 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 용리제로서 에틸 아세테이트 100 %를 사용하는 실리카겔(20 g) 컬럼을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-((1-에틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틴일)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(52 mg, 37.2 %)을 오렌지색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 337.4 (M+H+)
실시예 48
2-(2-(1-에틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00153
메탄올(10 mL) 중의 2-((1-에틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틴일)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(43 mg, 128 μmol, 당량: 1.00) 및 탄소 상의 팔라듐(10 %, 13.6 mg, 12.8 μmol, 당량: 0.1)을 25 ℃에서 수소 대기하에 20시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시켜 2-(2-(1-에틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(42 mg, 96.5 %)을 옅은 황색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 341.5 (M+H+)
실시예 49
5,8-다이메틸-2-[2-(2-메틸-5-피페리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00154
a) 3-메틸-부트-2-엔산 (피페리딘-1-카보티오일)-아미드
Figure 112014126759100-pct00155
벤젠(40.0 mL) 중의 3-메틸부트-2-엔오일 이소티오시아네이트(2 g, 14.2 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 벤젠(20.0 mL) 중의 피페리딘(1.21 g, 1.4 mL, 14.2 mmol, 당량: 1.00)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 3-메틸-부트-2-엔산 (피페리딘-1-카보티오일)-아미드(3.32 g, 104 %)를 황색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 227.2 (M+H+)
b) 3-메틸-부트-2-엔산 1-메틸설판일-1-피페리딘-1-일-메트-(Z)-일리덴아미드
Figure 112014126759100-pct00156
테트라하이드로푸란(100 mL) 중의 3-메틸-N-(피페리딘-1-카보노티오일)부트-2-엔아미드(3.21 g, 14.2 mmol, 당량: 1.00), 탄산 나트륨(1.58 g, 14.9 mmol, 당량: 1.05) 및 요오도메탄(10.1 g, 4.43 mL, 70.9 mmol, 당량: 5)의 혼합물을 환류하에 2.5일 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트(30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 3-메틸-부트-2-엔산 1-메틸설판일-1-피페리딘-1-일-메트-(Z)-일리덴아미드(5.137 g, 151 %)를 오렌지색-갈색 반고체로 수득하였다. MS: m/z = 241.2 (M+H+)
c) 1-[1-메틸-5-(2-메틸-프로펜일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-피페리딘
Figure 112014126759100-pct00157
(Z)-메틸 N-3-메틸부트-2-엔오일피페리딘-1-카브이미도티오에이트(3.2 g, 9.32 mmol, 당량: 1.00) 및 메틸하이드라진(4.9 g, 5.6 mL, 106 mmol, 당량: 11.4)의 혼합물을 100 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 3회 세척하였다. 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 황색 오일(1.135 g)을 수득하였다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트 10 내지 50 %를 사용하는 실리카겔(50 g) 컬럼을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-[1-메틸-5-(2-메틸-프로펜일)-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-피페리딘(376 mg, 18.3 %)을 옅은 황색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 221.2 (M+H+)
d) 2-메틸-5-피페리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드
Figure 112014126759100-pct00158
다이옥산(17.9 mL) 및 물(4.12 mL) 중의 1-(1-메틸-5-(2-메틸프로프-1-엔일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘(376 mg, 1.71 mmol, 당량: 1.00), 과요오드산 나트륨(1.46 g, 6.83 mmol, 당량: 4), 수성 사산화 오스뮴(4 %, 325 mg, 325 μL, 51.2 μmol, 당량: 0.03) 및 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드(155 mg, 683 μmol, 당량: 0.4)를 70 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 2-메틸-5-피페리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(331 mg, 99.9 %)를 갈색 왁스질 고체로 수득하였다. MS: m/z = 195.4 (M+H+)
e) 5,8-다이메틸-2-[(E)-2-(2-메틸-5-피페리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00159
테트라하이드로푸란(15 mL) 중의 1-메틸-3-(피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(60 mg, 309 μmol, 당량: 1.00), ((5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(142 mg, 309 μmol, 당량: 1.00) 및 DBU(51.7 mg, 51.2 μL, 340 μmol, 당량: 1.1)의 혼합물을 25 ℃에서 18시간 동안 아르곤하에 교반하였다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 용리제로서 에틸 아세테이트/메탄올 0 내지 7 %를 사용하는 실리카겔(20 g) 컬럼을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5,8-다이메틸-2-[(E)-2-(2-메틸-5-피페리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(56 mg, 53.6 %)을 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 339.5 (M+H+), mp: 186 내지 188 ℃
f) 5,8-다이메틸-2-[2-(2-메틸-5-피페리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00160
메탄올(20 mL) 중의 (E)-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(52 mg, 154 μmol, 당량: 1.00) 및 탄소 상의 팔라듐(10 %, 16.4 mg, 15.4 μmol, 당량: 0.1)을 25 ℃에서 수소 대기하에 24시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시켜 5,8-다이메틸-2-[2-(2-메틸-5-피페리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(30 mg, 57.4 %)을 황색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 341.5 (M+H+)
실시예 50
5-에틸-8-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00161
a) (E)-벤질 3-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)아크릴레이트
Figure 112014126759100-pct00162
DBU(3.79 g, 3.75 mL, 24.9 mmol, 당량: 1.2)를 아세토니트릴(100 mL) 중의 2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(3.74 g, 20.8 mmol, 당량: 1.00), 벤질 2-(다이메톡시포스포릴) 아세테이트(6.43 g, 24.9 mmol, 당량: 1.2) 및 염화 리튬(2.64 g, 62.3 mmol, 당량: 3)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반포화 염화 나트륨 용액(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/n-헵탄)한 후에, 생성물(3.8 g, 58.8 %)을 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 313.3 (M+H+).
b) 3-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)프로판산
Figure 112014126759100-pct00163
(E)-벤질 3-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)아크릴레이트를 수소하에 다이옥산(60 mL) 중에서 탄소 상의 팔라듐(10 중량%, 140 mg)과 함께 2시간 동안 교반하였다. 추가적 탄소 상의 팔라듐(10 중량%, 250 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 농축하여 생성물(1.95 g, 96.7 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 225.2 (M+H+).
c) 3-아미노-2-에틸-5-메틸피리미딘-4(3H)-이미늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트
Figure 112014126759100-pct00164
2-에틸-5-메틸피리미딘-4-아민으로부터 실시예 26b)와 유사하게 제조하여 생성물(410 mg, 72.5 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 153.2 (M+), m/z = 199.3 (M-)
d) 5-에틸-8-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00165
HATU(40.5 mg, 106 μmol, 당량: 1.5) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(27.5 mg, 37.2 μL, 213 μmol, 당량: 3)을 다이메틸포름아미드 중의 3-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)프로판산(1 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 3-아미노-2-에틸-5-메틸피리미딘-4(3H)-이미늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 분취 HPLC로 정제한 후에, 생성물(2.7 mg, 100 %)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 51
5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00166
a) 2-메틸-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드
Figure 112014126759100-pct00167
피페리딘 대신에 2-메틸피롤리딘을 사용하여 실시예 49a) 내지 d)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-메틸-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(449 mg, 74.9 %)를 짙은 녹색 왁스질 고체로 수득하였다. MS: m/z = 195.4 (M+H+)
b) 5,8-다이메틸-2-{(E)-2-[2-메틸-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00168
알데하이드로서 2-메틸-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(60 mg, 309 μmol, 당량: 1.00)를 사용하여 실시예 49e)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 5,8-다이메틸-2-{(E)-2-[2-메틸-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(58 mg, 55.5 %)을 황색 점성 오일로 수득하였다. MS: m/z = 339.5 (M+H+)
c) 5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
메탄올(20 mL) 중의 (E)-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(50 mg, 148 μmol, 당량: 1.00) 및 탄소 상의 팔라듐(10 %, 31.4 mg, 29.5 μmol, 당량: 0.2)의 혼합물을 25 ℃에서 수소 대기하에 5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시켜 5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(49 mg, 97.4 %)을 무색 점성 오일로 수득하였다. MS: m/z = 341.5
실시예 52
6,8-다이클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00169
a) 1,2-다이아미노-3,5-다이클로로-6-메틸피리디늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트
Figure 112014126759100-pct00170
3,5-다이클로로-6-메틸피리딘-2-아민으로부터 실시예 26b)와 유사하게 제조하여 생성물(2.2 g, 99.3 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 192.1 (M+), m/z = 199.2 (M-)
b) 6,8-다이클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00171
1,2-다이아미노-3,5-다이클로로-6-메틸피리디늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트로부터 실시예 50d)와 유사하게 제조하여 생성물(22 mg, 95 %)을 옅은 황색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 380.5 (M+H+)
실시예 53
2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-카보니트릴
Figure 112014126759100-pct00172
6-아미노니코티노니트릴로부터 실시예 52와 유사하게 제조하여 목적 생성물(6.1 mg, 18.9 %)을 수득하였다. MS: m/z = 323.1 (M+H+)
실시예 54
8-클로로-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00173
3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민으로부터 실시예 52와 유사하게 제조하여 목적 생성물(4 mg, 10 %)을 수득하였다. MS: m/z = 400.1 (M+H+)
실시예 55
7-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00174
4-메틸-3-니트로피리딘-2-아민으로부터 실시예 52와 유사하게 제조하여 목적 생성물(1.8 mg, 5 %)을 수득하였다. MS: m/z = 357.2 (M+H+)
실시예 56
2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]퀴놀린
Figure 112014126759100-pct00175
퀴놀린-2-아민으로부터 실시예 52와 유사하게 제조하여 목적 생성물(2.2 mg, 6 %)을 수득하였다. MS: m/z = 348.2 (M+H+)
실시예 57
5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00176
6-메틸피라진-2-아민으로부터 실시예 52와 유사하게 제조하여 목적 생성물(1.9 mg, 3.5 %)을 수득하였다. MS: m/z = 313.2 (M+H+)
실시예 58
5,8-다이메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00177
a) 5,8-다이메틸-2-[(E)-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00178
1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(30 mg, 166 μmol, 당량: 1.00) 및 ((5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(76.4 mg, 166 μmol, 당량: 1.00, WO 2011/150156, pp123-125, Expl. 24g에 개시된 바와 같이 제조함)를 사용하여 실시예 81a)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 5,8-다이메틸-2-[(E)-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘(27 mg, 50.0 %)을 옅은 황색 무정형 물질로 수득하였다. MS: m/z = 325.6 (M+H+)
b) 5,8-다이메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00179
(E)-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘(23 mg, 70.9 μmol, 당량: 1.00)으로부터 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 5,8-다이메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘(16 mg, 69.1 %)을 옅은 황색 왁스질 고체로 수득하였다. MS: m/z = 327.5 (M+H+)
실시예 59
{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-다이에틸-아민
Figure 112014126759100-pct00180
a) 5-다이에틸아미노-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드
Figure 112014126759100-pct00181
피페리딘 대신에 다이에틸아민을 사용하여 실시예 49a) 내지 d)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 5-다이에틸아미노-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(792 mg, 79.3 %)를 갈색 액체로 수득하였다. MS: m/z = 183.2 (M+H+)
b) {5-[(E)-2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-다이에틸-아민
Figure 112014126759100-pct00182
알데하이드로 3-(다이에틸아미노)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(60 mg, 329 μmol, 당량: 1.00)를 사용하여 실시예 49e)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 {5-[(E)-2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-다이에틸-아민(73 mg, 67.9 %)을 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 327.5 (M+H+), mp: 162.5 ℃
c) {5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-다이에틸-아민
Figure 112014126759100-pct00183
메탄올(15 mL) 중의 (E)-5-(2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)비닐)-N,N-다이에틸-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(62 mg, 190 μmol, 당량: 1.00) 및 탄소 상의 팔라듐(10 %, 10.1 mg, 9.5 μmol, 당량: 0.05)을 25 ℃에서 수소 대기하에 5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시켜 {5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-다이에틸-아민(62 mg, 99.4 %)을 옅은 황색 점성 오일로 수득하였다. MS: m/z = 329.5 (M+H+)
실시예 60
사이클로프로필-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]- 1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-에틸-아민
a) 5-(사이클로프로필-에틸-아미노)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드
Figure 112014126759100-pct00185
피페리딘 대신에 N-에틸사이클로프로판-아민 하이드로클로라이드(861 mg, 7.08 mmol, 당량: 1.00)를, 염기로 N,N-다이이소프로필 에틸-아민(915 mg, 1.2 mL, 7.08 mmol, 당량: 1.00)을 사용하여 실시예 49a) 내지 d)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 5-(사이클로프로필-에틸-아미노)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(222 mg, 66.4 %)를 흑색 왁스질 고체로 수득하였다. MS: m/z = 195.2 (M+H+)
b) 사이클로프로필-{5-[(E)-2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-에틸-아민
Figure 112014126759100-pct00186
알데하이드로 3-(사이클로프로필(에틸)아미노)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(60 mg, 309 μmol, 당량: 1.00)를 사용하여 실시예 49e)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 사이클로프로필-{5-[(E)-2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-에틸-아민(80 mg, 76.5 %)을 황색 점성 오일로 수득하였다. MS: m/z = 339.5 (M+H+)
c) 사이클로프로필-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-에틸-아민
Figure 112014126759100-pct00187
메탄올(15 mL) 중의 (E)-N-사이클로프로필-5-(2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)비닐)-N-에틸-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(75 mg, 222 μmol, 당량: 1.00) 및 탄소 상의 팔라듐(10 %, 11.8 mg, 11.1 μmol, 당량: 0.05)을 25 ℃에서 수소 대기하에 5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시켜 사이클로프로필-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-에틸-아민(65 mg, 86.2 %)을 옅은 황색 점성 오일로 수득하였다. MS: m/z = 341.5 (M+H+)
실시예 61
6,8-다이클로로-2-{2-[2-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00188
a) 5-(다이클로로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸 및 3-(다이클로로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸
Figure 112014126759100-pct00189
2,2-다이클로로아세틸 클로라이드(662 mg, 433 μL, 4.49 mmol, 당량: 0.9)를 0 ℃ 미만에서 피롤리딘-1-카보니트릴(0.48 g, 505 μL, 4.99 mmol, 당량: 1.00)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(7.5 mL)을 첨가한 후에, 0 ℃에서 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.87 g, 2.53 mL, 14.5 mmol, 당량: 2.9) 및 (4-메톡시벤질) 하이드라진 다이하이드로클로라이드(1.01 g, 4.49 mmol, 당량: 0.9)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축한 후에, 수성 염화 암모늄 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조한 후에, 농축하여 오일을 수득하였다. 실리카(에틸 아세테이트로 용리)로 여과하여 생성물(1.6 g, 93 %, 이성질체의 혼합물)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 341.4 (M+H+)
b) 1-(4-메톡시벤질)-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드
Figure 112014126759100-pct00190
이전 단계의 5-(다이클로로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸 및 3-(다이클로로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸의 혼합물(299 mg, 0.876 mmol, 당량: 1)을 에탄올(5 mL) 및 물(5 mL) 중에 현탁화하였다. 아세트산 나트륨(180 mg, 2.2 mmol, 당량: 5)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/n-헵탄)하여 생성물(74 mg, 29 %)을 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 287.3 (M+H+)
c) 6,8-다이클로로-2-{2-[2-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00191
출발 물질로 1-(4-메톡시벤질)-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드 및 1,2-다이아미노-3,5-다이클로로-6-메틸피리디늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트를 사용하여 실시예 50과 유사하게 제조하여 생성물(40 mg, 22 %)을 옅은 황색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 486.2 (M+H+)
실시예 62
6,8-다이클로로-2-(2-(1-(4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00192
a) 1-(4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카브알데하이드
Figure 112014126759100-pct00193
실시예 61b)로부터 크로마토그래피 분리하여 생성물(117 mg, 46 %)을 옅은 황색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 287.15 (M+H+)
b) 6,8-다이클로로-2-(2-(1-(4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00194
1-(4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카브알데하이드로부터 실시예 61과 유사하게 제조하여 생성물(65 mg, 39 %)을 수득하였다. MS: m/z = 486.2 (M+H+)
실시예 63
6-플루오로-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-7-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-아민
Figure 112014126759100-pct00195
3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,6-다이아민으로부터 실시예 52와 유사하게 제조하여 목적 생성물(9 mg, 12 %)을 수득하였다. MS: m/z = 399.4 (M+H+)
실시예 64
2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00196
6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민으로부터 실시예 52와 유사하게 제조하여 목적 생성물(4 mg, 8 %)을 수득하였다. MS: m/z = 366.3 (M+H+)
실시예 65
8-브로모-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00197
3-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민으로부터 실시예 52와 유사하게 제조하여 목적 생성물(31 mg, 38 %)을 수득하였다. MS: m/z = 445.3 (M+H+)
실시예 66
2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-7-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00198
4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민으로부터 실시예 52와 유사하게 제조하여 목적 생성물(13 mg, 19 %)을 수득하였다. MS: m/z = 366.3 (M+H+)
실시예 67
2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴
Figure 112014126759100-pct00199
2-아미노이소니코티노니트릴로부터 실시예 52와 유사하게 제조하여 목적 생성물(9 mg, 15 %)을 수득하였다. MS: m/z = 323.3 (M+H+)
실시예 68
6,8-다이클로로-5-메틸-2-[2-(5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00200
트라이플루오로아세트산(539 μL) 중의 6,8-다이클로로-2-(2-(1-(4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(17 mg, 35.0 μmol, 당량: 1.00)을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 분취 HPLC하여 생성물(12.8 mg, 100 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 366.2 (M+H+)
실시예 69
6-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00201
a) N-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure 112014126759100-pct00202
2-클로로-6-메틸-3-(트라이플루오로메틸)피리딘(200 mg, 1.02 mmol, 당량: 1.00), (4-메톡시페닐)메틸아민(168 mg, 159 μL, 1.23 mmol, 당량: 1.2) 및 탄산 칼륨(212 mg, 1.53 mmol, 당량: 1.5)을 다이메틸포름아미드(1.2 mL) 중에서 합하여 옅은 황색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 120 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가적 탄산 칼륨(141 mg, 1.02 mmol, 당량: 1) 및 (4-메톡시페닐)메탄아민(140 mg, 133 μL, 1.02 mmol, 당량: 1)을 첨가하고, 혼합물을 120 ℃에서 7시간 동안 교반하였다. 포화 수성염화 나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/n-헵탄)하여 생성물(100 mg, 33 %)을 무색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 297.3 (M+H+)
b) 6-메틸-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure 112014126759100-pct00203
트라이플루오로아세트산(2 mL) 중의 N-(4-메톡시벤질)-6-메틸-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(100 mg, 338 μmol, 당량: 1.00)을 환류하에 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하였다. 미가공 생성물(120 mg, 분홍색 고체)을 추가적 정제없이 후속 단계에서 사용하였다. MS: m/z = 218.2 (M+H+)
c) 5-클로로-6-메틸-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure 112014126759100-pct00204
6-메틸-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(59 mg, 335 μmol, 당량: 1.00)을 수성 HCl(37 %, 4.13 mL) 중에 현탁화하고, 수성 과산화 수소(35 %, 488 mg, 440 μL, 5.02 mmol, 당량: 15)를 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 중탄산 나트륨을 첨가하여 알킬화하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/n-헵탄)하여 생성물(70 mg, 99.2 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 211.2 (M+H+)
d) 6-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00205
5-클로로-6-메틸-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민으로부터 실시예 52와 유사하게 제조하여 목적 생성물(52 mg)을 수득하였다. MS: m/z = 414.3 (M+H+)
실시예 70
5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-카보니트릴
Figure 112014126759100-pct00206
6-아미노-2-메틸니코티노니트릴로부터 실시예 52와 유사하게 제조하여 목적 생성물(25 mg)을 백색 분말로 수득하였다. MS: m/z = 349.7 (M+H+)
실시예 71
8-브로모-6-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00207
3-브로모-5-클로로-6-메틸피리딘-2-아민으로부터 실시예 52와 유사하게 제조하여 목적 생성물(92 mg)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 426.3 (M+H+)
실시예 72
6-브로모-8-클로로-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00208
a) 5-브로모-3-클로로-6-메틸피리딘-2-아민
Figure 112014126759100-pct00209
5-브로모-6-메틸피리딘-2-아민으로부터 실시예 69c)와 유사하게 제조하여 생성물(947 mg, 80 %)을 오렌지색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 221.2 (M+H+)
b) 6-브로모-8-클로로-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00210
5-브로모-3-클로로-6-메틸피리딘-2-아민으로부터 실시예 52와 유사하게 제조하여 목적 생성물(123 mg)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 426.1 (M+H+)
실시예 73
6-클로로-8-메탄설폰일-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00211
a) 5-클로로-6-메틸-3-메틸설판일-피리딘-2-일아민
Figure 112014126759100-pct00212
3-브로모-5-클로로-6-메틸피리딘-2-아민(300 mg, 1.35 mmol, 당량: 1.00)을 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시켰다. -78 ℃에서 헥산 중의 n-BuLi(1.6 M, 3.39 mL, 5.42 mmol, 당량: 4)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 1,2-다이메틸다이설판(510 mg, 481 μL, 5.42 mmol, 당량: 4)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/n-헵탄)하여 생성물(158 mg, 61.8 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 230.1 (M+아세토니트릴+H+)
b) 5-클로로-6-메틸-3-(메틸설폰일)피리딘-2-아민
Figure 112014126759100-pct00213
5-클로로-6-메틸-3-메틸설판일-피리딘-2-일아민(160 mg, 848 μmol, 당량: 1.00) 및 옥손(1.56 g, 2.54 mmol, 당량: 3)을 메탄올(15 mL) 중에서 합하여 황백색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 물(30 mL)을 적가한 후에, 아황산 수소(39 %, 1.5 mL) 및 및 포화 중탄산 나트륨 용액(6 mL)을 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/n-헵탄)하여 생성물(88 mg, 47 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 221.2 (M+H+)
c) 6-클로로-8-메탄설폰일-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00214
5-클로로-6-메틸-3-(메틸설폰일)피리딘-2-아민으로부터 실시예 52와 유사하게 제조하여 목적 생성물(24 mg)을 황백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 424.4 (M+H+)
실시예 74
8-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-카보니트릴
Figure 112014126759100-pct00215
a) 6-아미노-5-클로로-2-메틸니코티노니트릴
Figure 112014126759100-pct00216
6-아미노-2-메틸니코티노니트릴로부터 실시예 69c)와 유사하게 제조하여 생성물(53 mg, 31 %)을 백색 분말로 수득하였다. MS: m/z = 209.2 (M+아세토니트릴+H+)
b) 8-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-카보니트릴
6-아미노-5-클로로-2-메틸니코티노니트릴로부터 실시예 52와 유사하게 제조하여 목적 생성물(27 mg)을 백색 분말로 수득하였다. MS: m/z = 370.7 (M+H+)
실시예 75
8-에틸-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00217
a) 5-에틸-4-하이드라진일-2-메틸피리미딘
Figure 112014126759100-pct00218
하이드라진 일수화물(0.398 mL, 5.24 mmol)을 4-클로로-5-에틸-2-메틸피리미딘(216 mg, 1.31 mmol)에 첨가하였다. 밀봉된 튜브에서 실온에서 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 남아있는 하이드라진을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/암모니아/다이클로로메탄)로 정제하여 목적 생성물(136 mg, 68.2 %)을 무정형 황백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 153.11 (M+H+)
b) N'-(5-에틸-2-메틸피리미딘-4-일)-3-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)프로판하이드라지드
Figure 112014126759100-pct00219
3-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)프로판산(140 mg, 0.624 mmol), HATU(712 mg, 1.87 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(600 μL, 3.53 mmol)을 다이메틸포름아미드(18 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 5-에틸-4-하이드라진일-2-메틸피리미딘(99 mg, 0.655 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하여 오일을 수득하였다. 분취 HPLC하여 목적 생성물(71 mg, 31 %)을 황색 검으로 수득하였다. MS: m/z = 359.23 (M+H+)
c) 8-에틸-5-메틸-3-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00220
테트라하이드로푸란(4 mL) 중의 N'-(5-에틸-2-메틸피리미딘-4-일)-3-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)프로판하이드라지드(56.6 mg, 158 μmol)를 버게스 시약(155 mg, 632 μmol)에 첨가하였다. 밀봉된 튜브에서 80 ℃에서 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산 나트륨 용액을 첨가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 오일을 수득하여 목적 생성물(69 mg)을 황색 고체로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다. MS: m/z = 341.2 (M+H+)
d) 8-에틸-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00221
메탄올 중의 HCl(1.25 N, 57.3 μL, 71.7 μmol)을 메탄올(2 mL) 중의 8-에틸-5-메틸-3-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-c]피리미딘(24.4 mg, 71.7 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가적 메탄올 중의 HCl(1.25 N, 57.3 μL, 71.7 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 미가공 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여 목적 생성물(20 mg, 82 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 341.2 (M+H+)
실시예 76
6-클로로-8-메톡시-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00222
3-메톡시-6-메틸피리딘-2-아민으로부터 실시예 72와 유사하게 제조하여 목적 생성물(13 mg)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 376.4 (M+H+)
실시예 77
6-클로로-8-사이클로프로필-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00223
다이옥산(0.75 mL) 및 물(0.075 mL) 중의 8-브로모-6-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(30 mg, 70.6 μmol, 당량: 1), 사이클로프로필보론산(9.1 mg, 106 μmol, 당량: 1.5) 및 탄산 세슘(46.0 mg, 141 μmol, 당량: 2)의 혼합물을 4분 동안 교반하였다. 다이클로로1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)(11.6 mg, 14.2 μmol, 0.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 오븐에서 100 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 분취 HPLC로 혼합물을 분리하여 목적 생성물(6.2 mg, 22 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 386.4 (M+H+)
실시예 78
5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6,8-다이카보니트릴
Figure 112014126759100-pct00224
다이메틸포름아미드(0.9 mL) 중의 8-브로모-6-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(40 mg, 94.2 μmol, 당량: 1.00), 다이시아노아연(11.1 mg, 94.2 μmol, 당량: 1) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(10.9 mg, 9.42 μmol, 당량: 0.1)의 혼합물을 170 ℃에서 마이크로파 오븐에서 15분 동안 가열하였다. 분취 HPLC로 혼합물을 분리하여 생성물(9.9 mg, 29 %)을 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 362.4 (M+H+)
실시예 79
6-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-카보니트릴
Figure 112014126759100-pct00225
실시예 78의 분취 HPLC 분리로 생성물(2.3 mg, 6.6 %)을 수득하였다. MS: m/z = 371.3 (M+H+)
실시예 80
2-{6-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-프로판-2-올
Figure 112014126759100-pct00226
-68 ℃에서 헥산 중의 n-BuLi 용액(1.6 M, 38.3 μL, 61.2 μmol, 당량: 1.3)을 테트라하이드로푸란(1 mL) 중의 8-브로모-6-클로로-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(20 mg, 47.1 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 -68 ℃에서 5분 동안 교반한 후에, 프로판-2-온(2.73 mg, 1 mL, 47.1 μmol, 당량: 1.00)을 첨가하고, 냉각 배쓰를 제거하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다 분취 HPLC로 혼합물을 분리하여 목적 생성물(1.7 mg, 8.9 %)을 무색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 404.2 (M+H+)
실시예 81
2-[(E)-2-(5-아제티딘-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00227
a) 2-[(E)-2-(5-브로모-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00228
테트라하이드로푸란(25 mL) 중의 3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(120 mg, 632 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 ((5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(290 mg, 632 μmol, 당량: 1.00, WO 2011/150156, pp123-125, Expl. 24g에 개시된 바와 같이 제조) 및 DBU(106 mg, 105 μL, 695 μmol, 당량: 1.1)를 첨가하였다. 생성된 용액을 25 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 용리제로서 에틸 아세테이트/메탄올 0 내지 10 %를 사용하는 실리카겔(20 g) 컬럼을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-[(E)-2-(5-브로모-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘(154 mg, 73 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 336.6/35/37 (M+H+)
b) 2-[(E)-2-(5-아제티딘-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00229
다이옥산(210.4 mL) 중의 (E)-2-(2-(3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘(150 mg, 449 μmol, 당량: 1.00)의 용액을 아르곤으로 퍼징한 후에, 페놀레이트 나트륨(78.2 mg, 673 μmol, 당량: 1.5), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐(크산트포스, 20.8 mg, 35.9 μmol, 당량: 0.08), 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐 클로로포름 착체/Pd2(dba)3CHCl3(18.6 mg, 18.0 μmol, 당량: 0.04) 및 아제티딘(76.9 mg, 90.5 μL, 1.35 mmol, 당량: 3)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 140 ℃에서 마이크로파 오븐에서 40분 동안 방사능 처리하였다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 용리제로서 에틸 아세테이트/메탄올 0 내지 10 %를 사용하는 실리카겔(20 g) 컬럼을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 2-[(E)-2-(5-아제티딘-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘(89 mg, 63.9 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 311.5 (M+H+), mp: 210.4 ℃
실시예 82
6-브로모-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00230
a) 5-브로모-6-메틸-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아민
Figure 112014126759100-pct00231
브롬(1.7 g, 548 μL, 10.6 mmol, 당량: 5)을 트라이플루오로아세트산(7 mL) 중의 6-메틸-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(375 mg, 2.13 mmol, 당량: 1)에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 농축하여 오일을 수득하였다. 물(30 mL) 및 다이클로로메탄(10 mL)을 첨가하였다. 중탄산 나트륨을 첨가하여 혼합물을 알킬화하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 오일을 수득하였다. 미가공 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 정제하여 목적 생성물(450 mg, 82.9 %)을 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 255.1 (M+H+)
b) 6-브로모-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00232
5-브로모-6-메틸-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아민으로부터 실시예 52와 유사하게 제조하여 생성물(190 mg)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 458.4 (M+H+)
실시예 83
5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-카보니트릴
Figure 112014126759100-pct00233
6-브로모-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘으로부터 실시예 78과 유사하게 제조하여 생성물(6 mg, 18 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 405.4 (M+H+)
실시예 84
5,6-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00234
헵탄 중의 다이메틸아연(1 M, 70 μL, 70 μmol, 당량: 1.00)을 다이옥산(1 mL) 중의 6-브로모-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(30 mg, 65.5 μmol, 당량: 1.00) 및 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판-니켈(II) 클로라이드(13 mg, 24.0 μmol, 당량: 0.366)에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃로 마이크로파 오븐에서 1시간 동안 가열하였다. 분취 HPLC로 정제하여 목적 생성물(16 mg, 61.7 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 394.4 (M+H+)
실시예 85
6-클로로-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-올
Figure 112014126759100-pct00235
2-아미노-6-메틸피리딘-3-올로부터 실시예 72와 유사하게 제조하여 생성물(6.3 mg)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 362.3 (M+H+)
실시예 86
6-에틸-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00236
출발 물질로 다이메틸아연 대신에 다이에틸아연을 사용하여 실시예 84와 유사하게 제조하여 생성물(18 mg, 40 %)을 백색 분말로 수득하였다. MS: m/z = 408.2 (M+H+)
실시예 87
1-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-피롤리딘-2-온
Figure 112014126759100-pct00237
a) 1-{5-[(E)-2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-피롤리딘-2-온
Figure 112014126759100-pct00238
다이옥산(3 mL) 중의 (E)-2-(2-(3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(case 30922, Expl. 9a) p31)(56 mg, 168 μmol, 당량: 1.00), 피롤리딘-2-온(28.6 mg, 25.7 μL, 336 μmol, 당량: 2), 탄산 세슘(76.4 mg, 235 μmol, 당량: 1.4), 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐(0)/Pd2(dba)3(3.07 mg, 3.35 μmol, 당량: 0.02) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐(크산트포스, 3.88 mg, 6.7 μmol, 당량: 0.04)의 아르곤 퍼징된 혼합물을 폐쇄된 용기에서 140 ℃에서 아르곤 대기하에 1.5시간 동안 가열하였다. Pd2(dba)3 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐(크산트포스)의 4개 이하의 분획을 첨가하고 HPLC가 아릴 브로마이드의 완전 전환을 나타낼 때까지 추가적 1.5시간 동안 계속하였다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 용리제로서 에틸 아세테이트/메탄올 5 내지 10 %를 사용하는 실리카겔(20 g) 컬럼을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-{5-[(E)-2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-피롤리딘-2-온(27 mg, 47,6 %)을 황백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 339.6 (M+H+), mp: 242.5 ℃
b) 1-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-피롤리딘-2-온
Figure 112014126759100-pct00239
메탄올(15 mL) 중의 (E)-1-(5-(2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)비닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피롤리딘-2-온(24 mg, 70.9 μmol, 당량: 1.00) 및 탄소 상의 팔라듐(10 %, 7.5 mg, 7.1 μmol, 당량: 0.1)의 혼합물을 25 ℃에서 수소 대기하에 5시간 동안 교반하였다. 추가적 촉매(0.1 당량)를 첨가하고, HPLC가 완전 전환을 나타낼 때까지 추가적 6시간 동안 수소화를 계속하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시켜 1-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-피롤리딘-2-온(24 mg, 99.4 %)을 무색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 341.6 (M+H+)
실시예 88
6-클로로-2-{2-[5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5-메틸-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00240
a) 3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드
Figure 112014126759100-pct00241
N,N-다이이소프로필에틸아민(900 mg, 1.22 mL, 6.97 mmol, 당량: 2.00)을 다이에틸 에테르(10 mL) 중의 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(500 mg, 3.5 mmol, 당량: 1.00)에 첨가하였다. 0 ℃에서 다이에틸 에테르(2 mL) 중의 시안 브로마이드(369 mg, 3.5 mmol, 당량: 1.00)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과하고 100 mbar 초과로 압력을 유지하면서 회전 증발기 상에 40 ℃에서 농축하였다(생성물을 휘발성임). 2,2-다이클로로아세틸 클로라이드(510 mg, 0.336 mL, 3.5 mmol, 당량: 1.00)를 0 ℃에서 미가공 중간체에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(6 mL)을 첨가한 후에, N,N-다이이소프로필에틸아민(452 mg, 0.61 mL, 3.5 mmol, 당량: 1.00)을 첨가하였다. tert-부틸 1-메틸하이드라진카복시레이트(555 mg, 0.62 mL, 3.8 mmol, 당량: 1.09)을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 트라이플루오로아세트산(4 g, 2.7 mL, 35 mmol, 당량: 10)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 1.5시간 동안 가열한 후에, 농축하여 오일을 수득하였다. 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 합한 유기층을 포화 염화 암모늄 용액으로 세척한 후에, 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 오일을 수득하였다. 에탄올(12 mL) 및 물(24 mL)을 첨가한 후에, 아세트산 나트륨(717 m g, 8.75 mmol, 당량: 2.5)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 목적 생성물(699 mg, 92 %)을 백색 분말로 수득하였다. MS: m/z = 217.3 (M+H+)
b) 6-클로로-2-{2-[5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5-메틸-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00242
3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드 및 5-클로로-6-메틸-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민으로부터 실시예 50과 유사하게 제조하여 생성물(16 mg)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 450.4 (M+H+)
실시예 89
5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-(3-메틸-아제티딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00243
a) 5,8-다이메틸-2-{(E)-2-[2-메틸-5-(3-메틸-아제티딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00244
피롤리딘-2-온 대신에 3-메틸아제티딘 벤젠설포네이트(206 mg, 898 μmol, 당량: 2)를 사용하여 실시예 87a)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 5,8-다이메틸-2-{(E)-2-[2-메틸-5-(3-메틸-아제티딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(51 mg, 35.0 %)을 밝은 황색 점성 오일로 수득하였다. MS: m/z = 325.6 (M+H+)
b) 5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-(3-메틸-아제티딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00245
(E)-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(3-메틸아제티딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(50 mg, 154 μmol, 당량: 1.00)으로부터 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-(3-메틸-아제티딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(45 mg, 89.4 %)을 무색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 327.5 (M+H+)
실시예 90
2-{2-[5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00246
a) 2-{(E)-2-[5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00247
피롤리딘-2-온 대신에 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(87.2 mg, 673 μmol, 당량: 1.5)를 사용하여 실시예 87a)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-{(E)-2-[5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(57 mg, 36.7 %)을 옅은 황색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 347.5 (M+H+)
b) 2-{2-[5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00248
(E)-2-(2-(3-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(54 mg, 156 μmol, 당량: 1.00)으로부터 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-{2-[5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(51 mg, 93.9 %)을 황백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 349.5 (M+H+), mp: 141.3 ℃
실시예 91
6-클로로-5-메틸-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일)-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00249
a) 6-클로로-2-요오도-5-메틸-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00250
에톡시카보닐 이소티오시아네이트(111 mg, 0.1 mL, 0.852 mmol, 당량: 1.50)를 다이옥산(10 mL) 중의 6-메틸-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(100 mg, 0.568 mmol, 당량: 1.00)에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하였다. 잔사를 에탄올(10 mL) 중에 현탁화하고, 하이드록시아민 하이드로클로라이드(197 mg, 2.84 mmol, 당량: 5) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(220 mg, 0.3 mL, 1.7 mmol, 당량: 3)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 가열한 후에, 농축하여 오일을 수득하였다. 물(15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 잔사를를 물 및 에테르로 세척한 후에, 아세토니트릴(10 mL)에 용해시켰다. 이소펜틸 니트라이트(111 mg, 127 μL, 628 μmol, 당량: 1.1) 및 요오드화 구리(I)(160 mg, 838 μmol, 당량: 1.5)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 SiO2로 여과하고 농축하고 에틸 아세테이트 중에 현탁화하고 다시 SiO2로 여과하고 농축하여 생성물(120 mg, 58 %)을 옅은 황색 분말로 수득하였다. MS: m/z = 362.2 (M+H+)
b) 5-에틴일-1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸
Figure 112014126759100-pct00251
실온에서 메탄올(75 mL) 중의 1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(2.06 g, 11.4 mmol) 및 탄산 칼륨(3.16 g, 22.9 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 대기하에 메탄올(15 mL) 중의 다이메틸 1-다이아조-2-옥소프로필포스포네이트(2.64 g, 2.1 mL, 13.7 mmol)를 적가하였다. 이어서, 실온에서 교반을 3시간 동안 계속하였다. 혼합물을 다이에틸 에테르로 희석하고, NaHCO3 용액(10 %)으로 세척하였다. 수상을 다이에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 생성물을 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(725 mg, 36 %)을 황백색 고체로 수득하였디. MS: m/z = 177.2 (M+H+)
c) 6-클로로-5-메틸-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일)-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00252
6-클로로-2-요오도-5-메틸-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(13 mg, 36.0 μmol, 당량: 1.00), 5-에틴일-1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸(8 mg, 45.4 μmol, 당량: 1.26), 트라이에틸아민(7.26 mg, 10 μL, 71.7 μmol, 당량: 2.00) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(5 mg, 7.12 μmol, 당량: 0.198)를 다이메틸포름아미드(1 mL)에 첨가하였다. 요오드화 구리(I)(1 mg, 5.25 μmol, 당량: 0.146)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 미가공 물질을 분취 TLC(실리카겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 정제하여 생성물(6.8 mg, 46 %)을 백색 분말로 수득하였다. MS: m/z = 410.4 (M+H+)
실시예 92
2-{2-[5-(5-아자-스피로[2.4]헵트-5-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00253
a) 2-{(E)-2-[5-(5-아자-스피로[2.4]헵트-5-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00254
피롤리딘-2-온 대신에 5-아자스피로[2.4]헵탄 하이드로클로라이드(120 mg, 898 μmol, 당량: 2)를 사용하여 실시예 87a)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-{(E)-2-[5-(5-아자-스피로[2.4]헵트-5-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(33 mg, 21 %)을 황색 무정형 고체로 수득하였다. MS: m/z = 351.6 (M+H+)
b) 2-{2-[5-(5-아자-스피로[2.4]헵트-5-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00255
(E)-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(31 mg, 88.5 μmol, 당량: 1.00)으로부터 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-{2-[5-(5-아자-스피로[2.4]헵트-5-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(32 mg, 103 %)을 무색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 353.6 (M+H+)
실시예 93
2-{2-[5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00256
a) 2-{(E)-2-[5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00257
알데하이드로서 3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(94.2 mg, 436 μmol, 당량: 1.00)를 사용하여 실시예 49e)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-{(E)-2-[5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(80 mg, 50.9 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 361.5 (M+H+), mp: 207.5 ℃
b) 2-{2-[5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00258
(E)-2-(2-(3-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(71 mg, 197 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-{2-[5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(39 mg, 54.6 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 363.6 (M+H+)
실시예 94
2-{2-[5-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00259
a) 2-{(E)-2-[5-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00260
피롤리딘-2-온 대신에 (S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(113 mg, 898 μmol, 당량: 2)를 사용하여 실시예 87a)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-{(E)-2-[5-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로-[1,5-a]피라진(54 mg, 35.1 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 343.5 (M+H+)
b) 2-{2-[5-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00261
(S,E)-2-(2-(3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(48 mg, 140 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-{2-[5-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(56 mg, 116 %)을 무색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 345.6 (M+H+)
실시예 95
6-클로로-8-다이플루오로메톡시-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00262
3-(다이플루오로메톡시)-6-메틸피리딘-2-아민으로부터 실시예 72와 유사하게 제조하여 생성물(37 mg)을 옅은 갈색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 412.4 (M+H+)
실시예 96
2-{2-[5-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00263
a) 2-{(E)-2-[5-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00264
피롤리딘-2-온 대신에 (R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(113 mg, 898 μmol, 당량: 2)를 사용하여 실시예 87a)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-{(E)-2-[5-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(36 mg, 23.4 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 343.5 (M+H+)
b) 2-{2-[5-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00265
(R,E)-2-(2-(3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(37 mg, 108 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-{2-[5-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]- 트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(16 mg, 43 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 345.5 (M+H+)
실시예 97
사이클로프로필메틸-{5-[(E)-2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-메틸-아민
Figure 112014126759100-pct00266
피롤리딘-2-온 대신에 1-사이클로프로필-N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드(109 mg, 898 μmol, 당량: 2)를 사용하여 실시예 87a)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 사이클로프로필메틸-{5-[(E)-2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-메틸-아민(5 mg, 3.29 %)을 황색 점성 오일로 수득하였다. MS: m/z = 339.5 (M+H+)
실시예 98
6-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-8-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00267
6-메틸-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-2-피리딘아민으로부터 실시예 72와 유사하게 제조하여 생성물(27 mg)을 옅은 황색 포말로 수득하였다. MS: m/z = 444.1 (M+H+)
실시예 99
2-{2-[5-(3-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00268
a) 2-{(E)-2-[5-(3-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00269
피롤리딘-2-온 대신에 3-아자-바이사이클로[3.2.0]-헵탄 하이드로클로라이드(158 mg, 898 μmol, 당량: 2)를 사용하여 실시예 87a)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-{(E)-2-[5-(3-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로-[1,5-a]피라진(29 mg, 18.4 %)을 황색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 351.5 (M+H+)
b) 2-{2-[5-(3-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00270
(E)-2-(2-(3-(3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(20 mg, 57.1 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-{2-[5-(3-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(21 mg, 104 %)을 무색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 353.6 (M+H+)
실시예 100
5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00271
라세미체 5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(실시예 83c, 169 mg, 496 μmol, 당량: 1.00)을 키랄 HPLC-분리하여: 제1피크 A+, 5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(67 mg, 39.6 %)을 옅은 황색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 341.5 (M+H+)
실시예 101
5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00272
라세미체 5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(실시예 83c, 169 mg, 496 μmol, 당량: 1.00)을 키랄 HPLC-분리하여: 제2피크 B-, 5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(66 mg, 39.1 %)을 옅은 황색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 341.5 (M+H+)
실시예 102
2-[(E)-2-(5-아제판-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00273
피롤리딘-2-온 대신에 아제판(89.0 mg, 101 μL, 898 μmol, 당량: 2.00)을 사용하여 실시예 87a)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-[(E)-2-(5-아제판-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(10.8 mg, 6.83 %)을 황색 왁스질 고체로 수득하였다. MS: m/z = 353.5 (M+H+)
실시예 103
7,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00274
4-클로로-5,6-다이메틸-2-트라이플루오로메틸-1,3-피리미딘으로부터 실시예 75와 유사하게 제조하여 생성물(12 mg)을 백색 분말로 수득하였다. MS: m/z = 395.6 (M+H+)
실시예 104
1-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-피롤리딘-3-올
Figure 112014126759100-pct00275
a) 5,8-다이메틸-2-((E)-2-{2-메틸-5-[3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00276
피롤리딘-2-온 대신에 3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)피롤리딘(154 mg, 898 μmol, 당량: 2)을 사용하여 실시예 87a)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 5,8-다이메틸-2-((E)-2-{2-메틸-5-[3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(37 mg, 19.4 %)을 황색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 425.6 (M+H+)
b) 5,8-다이메틸-2-(2-{2-메틸-5-[3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00277
(E)-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(37 mg, 87.2 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 5,8-다이메틸-2-(2-{2-메틸-5-[3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(30 mg, 80.7 %)을 옅은 황색 점성 오일로 수득하였다. MS: m/z = 427.6 (M+H+)
c) 1-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-피롤리딘-3-올
Figure 112014126759100-pct00278
메탄올(3 mL) 중의 5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(30 mg, 70.3 μmol, 당량: 1.00)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(669 μg, 3.52 μmol, 당량: 0.05)을 수득하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 질소 대기하에 2시간 동안 반응이 거의 없을 때까지 교반하고, 추가적 분획의 p-톨루엔설폰산 일수화물(13.4 mg, 70.3 μmol, 당량: 1.00)을 첨가하고, 25 ℃에서 교반을 밤새 계속하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 탄산 수소 나트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. HPLC 분리로 정제하여 1-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-피롤리딘-3-올(2.05 mg, 8.51 %)을 옅은 황색 점성 오일로 수득하였다. MS: m/z = 323.5 (M+H+)
실시예 105
6-클로로-5-메틸-2-[2-(1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00279
출발 물질로 1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드를 사용하여 실시예 69와 유사하게 제조하여 생성물(5 mg)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 414.3 (M+H+)
실시예 106
6-클로로-8-다이플루오로메톡시-5-메틸-2-[2-(1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00280
출발 물질로 1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드를 사용하여 실시예 95와 유사하게 제조하여 생성물(20 mg)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 412.3 (M+H+)
실시예 107
((R)-1-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-피롤리딘-3-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112014126759100-pct00281
a) ((R)-1-{5-[(E)-2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-피롤리딘-3-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112014126759100-pct00282
피롤리딘-2-온 대신에 (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(125 mg, 673 μmol, 당량: 1.50)를 사용하여 실시예 87a)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 ((R)-1-{5-[(E)-2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-피롤리딘-3-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르(43.7 mg, 20.6 %)를 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 440.6 (M+H+)
b) ((R)-1-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-피롤리딘-3-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112014126759100-pct00283
(R,E)-tert-부틸 1-(5-(2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)비닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피롤리딘-3-일카바메이트(38.68 mg, 88.0 μmol, 당량: 1.00)를 사용하여 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 ((R)-1-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-피롤리딘-3-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르(31 mg, 79.8 %)를 오렌지색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 442.5 (M+H+)
실시예 108
5,8-다이메틸-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00284
a) 2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드
Figure 112014126759100-pct00285
피페리딘 대신에 피롤리딘을 사용하여 실시예 49a) 내지 d)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(599 mg, 50.9 %)를 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 181.4 (M+H+), mp: 64.7 ℃
b) 5-에틴일-1-메틸-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸
Figure 112014126759100-pct00286
25 ℃에서 메탄올(60 mL) 중의 1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(1.57 g, 8.71 mmol, 당량: 1.00) 및 탄산 칼륨(2.41 g, 17.4 mmol, 당량: 2)의 교반된 혼합물에 아르곤 대기하에 메탄올(12 mL) 중의 다이메틸 1-다이아조-2-옥소프로필포스포네이트(2.01 g, 1.57 mL, 10.5 mmol, 당량: 1.2)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 용리제로서 다이클로로메탄/메탄올 0 내지 10 %를 사용하는 실리카겔(50 g) 컬럼을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-에틴일-1-메틸-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸(785 mg, 51.1 %)을 오렌지색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 149 .2 (M+H+)
c) 5,8-다이메틸-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00287
1-에틸-3-에틴일-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸 대신에 5-에틴일-1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸(62.1 mg, 352 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 실시예 75e)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 5,8-다이메틸-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(33 mg, 29.1 %)을 옅은 갈색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 323.5 (M+H+)
실시예 109
5,8-다이메틸-2-[2-(2-페닐-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00288
a) 3-메틸-부트-2-엔산 (피롤리딘-1-카보티오일)-아미드
Figure 112014126759100-pct00289
피페리딘 대신에 피롤리딘을 사용하여 실시예 49a)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 3-메틸-부트-2-엔산 (피롤리딘-1-카보티오일)-아미드(11.55g, 110 %)를 황색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 213.1 (M+H+)
b) 3-메틸-부트-2-엔산 1-메틸설판일-1-피롤리딘-1-일-메트-(Z)-일리덴아미드
Figure 112014126759100-pct00290
3-메틸-N-(피롤리딘-1-카보노티오일)부트-2-엔아미드(10.5 g, 49.5 mmol, 당량: 1.00)를 사용하여 실시예 49 b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 3-메틸-부트-2-엔산 1-메틸설판일-1-피롤리딘-1-일-메트-(Z)-일리덴아미드(10.94g, 97.8 %)를 황색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 227.4 (M+H+)
c) 5-(2-메틸-프로펜일)-1-페닐-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸
Figure 112014126759100-pct00291
3-메틸-부트-2-엔산 1-메틸설판일-1-피롤리딘-1-일-메트-(Z)-일리덴아미드(130 mg, 0.575 mmol) 및 페닐 하이드라진(0.6 mL, 5.75 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 2회 세척하였다. 유기층을 분리하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공 물질을 헥산 중 50 % 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(2-메틸-프로펜일)-1-페닐-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸(60 mg, 38.87 %)을 무색 액체로 수득하였다. MS: m/z = 268.8 (M+H+)
d) 2-페닐-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드
Figure 112014126759100-pct00292
5-(2-메틸-프로펜일)-1-페닐-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸(200 mg, 0.746 mmol)을 사용하여 실시예 49d)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-페닐-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(220 mg, 미가공물)를 황색 액체로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다.
e) 5,8-다이메틸-2-[(E)-2-(2-페닐-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00293
알데하이드로 2-페닐-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(220 mg, 0.909 mmol)를 사용하여 실시예 49e)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 5,8-다이메틸-2-[(E)-2-(2-페닐-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(150 mg, TPPO를 함유하는 42 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 387 (M+H+)
f) 5,8-다이메틸-2-[2-(2-페닐-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00294
(5,8-다이메틸-2-[(E)-2-(2-페닐-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(150 mg, 0.389 mmol)을 사용하여 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 5,8-다이메틸-2-[2-(2-페닐-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(85 mg, 56.31 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 388.8 (M+H+)
실시예 110
2-{2-[2-(2,2-다이플루오로-에틸)-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00295
a) 1-(2, 2-다이플루오로-에틸)-5-(2-메틸-프로펜일)-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸
Figure 112014126759100-pct00296
염기로서 (2,2-다이플루오로에틸) 하이드라진, 하이드로클로라이드(673 mg, 3.98 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(1.84 mL, 10.619 mmol)을 사용하여 실시예 109c)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 1-(2,2-다이플루오로-에틸)-5-(2-메틸-프로펜일)-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸(150 mg, 44 %)을 무색 액체로 수득하였다. MS: m/z = 256.8 (M+H+)
b) 2-(2, 2-다이플루오로-에틸)-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드
Figure 112014126759100-pct00297
1-(2,2-다이플루오로-에틸)-5-(2-메틸-프로펜일)-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸(300 mg, 1.17 mmol)을 사용하여 실시예 49d)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-(2,2-다이플루오로-에틸)-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(350 mg, 미가공물)를 황색 고체로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다.
c) 2-{(E)-2-[2-(2,2-다이플루오로-에틸)-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00298
알데하이드로 2-(2,2-다이플루오로-에틸)-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드(350 mg, 1.52 mmol)를 사용하여 실시예 49e)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-{(E)-2-[2-(2,2-다이플루오로-에틸)-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(130 mg, 23 %)을 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 375 (M+H+)
d) 2-{2-[2-(2,2-다이플루오로-에틸)-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00299
2-{(E)-2-[2-(2,2-다이플루오로-에틸)-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(130 mg, 0.348 mmol)을 사용하여 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-{2-[2-(2,2-다이플루오로-에틸)-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(35 mg, 27 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 349 (M+H+)
실시예 111
5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00300
a) 5,8-다이메틸-2-{(E)-2-[2-메틸-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00301
((5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일)메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(350 mg, 763 μmol, 당량: 1.00) 및 1-메틸-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카브알데하이드(148 mg, 763 μmol, 당량: 1.00)를 사용하여 실시예 49e)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 5,8-다이메틸-2-{(E)-2-[2-메틸-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘(190 mg, 73.6 %)을 밝은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 339.5 (M+H+)
b) 5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00302
(E)-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘(190 mg, 561 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘(197 mg, 103 %)을 옅은 황색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 341.5 (M+H+)
실시예 112
5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00303
라세미체 5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘(실시예 181b, 190 mg, 558 μmol, 당량: 1.00)을 키랄 HPLC-분리하여: 제1피크 A+, 5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘(76.8 mg, 40.4 %)을 무색 점성 오일로 수득하였다. MS: m/z = 341.5 (M+H+)
실시예 113
5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00304
라세미체 5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘(실시예 181b, 190 mg, 558 μmol, 당량: 1.00)을 키랄 HPLC-분리하여: 제2피크 B-, 5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘(32.9 mg, 38.4 %)을 무색 점성 오일로 수득하였다. MS: m/z = 341.5 (M+H+)
실시예 114
5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((R)-2-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00305
a) {5-[(E)-2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112014126759100-pct00306
피롤리딘-2-온 대신에 (R)-2-(트라이플루오로메틸)-피롤리딘(83.3 mg, 598 μmol, 당량: 2)을 사용하여 실시예 87a)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 {5-[(E)-2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-비닐]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르(20 mg, 17.0 %)를 황백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 393.5 (M+H+)
b) 5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((R)-2-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00307
(R,E)-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(2-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(20 mg, 51.0 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((R)-2-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(18 mg, 89.5 %)을 옅은 황색 점성 오일로 수득하였다. MS: m/z = 395.5 (M+H+)
실시예 115
5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((S)-3-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00308
a) 5,8-다이메틸-2-{(E)-2-[2-메틸-5-(3-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00309
피롤리딘-2-온 대신에 3-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드(83 mg, 683 μmol, 당량: 2.28)를 사용하여 실시예 87a)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 5,8-다이메틸-2-{(E)-2-[2-메틸-5-(3-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(65 mg, 64.2 %)을 오렌지색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 339.2 (M+H+)
b) 5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((S)-3-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00310
(E)-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(3-메틸피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(60 mg, 177 μmol, 당량: 1.00)으로부터 키랄 분취 HPLC 분리한 후에 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((S)-3-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(5 mg, 8.28 %)을 황백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 341.5 (M+H+)
실시예 116
5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((R)-3-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00311
키랄 분취 HPLC 분리한 후에, 실시예 115 b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((R)-3-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(7.5 mg, 12.4 %)을 황백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 341.5 (M+H+)
실시예 117
2-[2-(2-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (a) 및 2-[2-(1-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (b)
Figure 112014126759100-pct00312
a) 5-(2-메틸-프로펜일)-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸
Figure 112014126759100-pct00313
3-메틸-부트-2-엔산 1-메틸설판일-1-피롤리딘-1-일-메트-(Z)-일리덴 아미드(1.2 g, 5.3 mmol) 및 하이드라진 용액의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 농축하였다. 미가공 물질을 헥산 중 50 % 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(2-메틸-프로펜일)-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸(300 mg, 29.39 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 193 (M+H+)
b) 1-사이클로프로필메틸-5-(2-메틸-프로펜일)-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸 (a) 및 1-사이클로프로필메틸-3-(2-메틸-프로펜일)-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸 (b)
Figure 112014126759100-pct00314
다이메틸 포름아미드(10 mL) 중의 5-(2-메틸-프로펜일)-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸(300 mg, 1.56 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 수소화 나트륨(오일 중 60 %, 0.112 g, 4.68 mmol)을 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 이어서, 브로모메틸-사이클로프로판(0.3 mL, 3.12 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 25 ℃로 가온하고 25 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응괴를 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 3회 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 미가공 물질을 헥산 중 20 % 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-사이클로프로필메틸-5-(2-메틸-프로펜일)-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸 (a) 및 1-사이클로프로필메틸-3-(2-메틸-프로펜일)-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸 (b)의 혼합물(200 mg, 52 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 247.6 (M+H+)
c) 2-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드 (a) 및 1-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드 (b)
Figure 112014126759100-pct00315
1-사이클로프로필메틸-5-(2-메틸-프로펜일)-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸 및 1-사이클로프로필메틸-3-(2-메틸-프로펜일)-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸의 혼합물(200 mg, 0.813 mmol)을 사용하여 실시예 49d)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드 (a) 및 1-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드 (b)의 혼합물(200 mg, 미가공물)을 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다.
d) 2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (a) 및 2-[(E)-2-(1-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (b)
Figure 112014126759100-pct00316
알데하이드로 2-사이클로 프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드 및 1-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드의 혼합물(220 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 실시예 49e)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (a) 및 2-[(E)-2-(1-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (b)의 혼합물(110 mg, 30 %)을 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 365 (M+H+)
e) 2-[2-(2-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (a) 및 2-[2-(1-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (b)
Figure 112014126759100-pct00317
2-[(E)-2-(2-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 및 2-[(E)-2-(1-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진의 혼합물(110 mg, 0.302 mmol)을 사용하여 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-[2-(2-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (a) 및 2-[2-(1-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (b)의 혼합물을 수득하였다. 분취 HPLC를 통해 2개의 이성질체를 분리하여 2-[2-(2-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (a)(20 mg, 18 %)를 백색 고체(MS: m/z = 367 (M+H+))로 수득하고 2-[2-(1-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (b)(18 mg, 16 %)를 백색 고체(MS: m/z = 367 (M+H+))로 수득하였다.
실시예 118
5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((R)-2-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00318
a) 5,8-다이메틸-2-{(E)-2-[2-메틸-5-((R)-2-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00319
2-[(E)-2-(5-브로모-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 대신에 (E)-2-(2-(3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘(100 mg, 299 μmol, 당량: 1.00)을, 피롤리딘-2-온 대신에 (R)-2-(트라이플루오로메틸)-피롤리딘(83.3 mg, 598 μmol, 당량: 2)을 사용하여 실시예 87a)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 5,8-다이메틸-2-{(E)-2-[2-메틸-5-((R)-2-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘(17 mg, 14.5 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 393.4 (M+H+)
b) 5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((R)-2-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘
Figure 112014126759100-pct00320
(R,E)-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(2-(트라이플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로-[1,5-c]피리미딘(14 mg, 35.7 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((R)-2-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘(14 mg, 98.6 %)을 무색 점성 오일로 수득하였다. MS: m/z = 395.5 (M+H+)
실시예 119
6-클로로-8-(2-메톡시에톡시)-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00321
1-브로모-2-메톡시에탄(10.7 mg, 7.26 μL, 77.3 μmol, 당량: 1.2)을 다이메틸포름아미드(1 mL) 중의 6-클로로-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-올(23.3 mg, 64.4 μmol, 당량: 1.00) 및 K2CO3(26.7 mg, 193 μmol, 당량: 3)에 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 미가공 물질을 분취 HPLC로 정제하여 목적 생성물(7 mg, 25 %)을 백색 분말로 수득하였다. MS: m/z = 420.6 (M+H+)
실시예 120
6-클로로-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-8-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00322
4-브로모테트라하이드로-2H-피란으로부터 실시예 119와 유사하게 제조하여 생성물(3 mg, 10 %)을 백색 분말로 수득하였다. MS: m/z = 446.6 (M+H+)
실시예 121
4-[2-[[6-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]옥시]에틸]모폴린
Figure 112014126759100-pct00323
4-(2-브로모에틸)모폴린 하이드로브로마이드로부터 실시예 119와 유사하게 제조하여 생성물(5 mg, 16 %)을 백색 분말로 수득하였다. MS: m/z = 475.7 (M+H+)
실시예 122
6-클로로-5-메틸-2-(2-(3-(피롤리딘-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00324
a) 5-클로로-6-메틸-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰-1,2-다이아민; 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트
Figure 112014126759100-pct00325
6-메틸-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민으로부터 실시예 26b)와 유사하게 제조하여 염(2 g, 68 %)을 백색 고체로 제조하였다. MS: m/z = 226.2 (M+) and 199.2 (M-)
b) 6-클로로-5-메틸-2-(2-(3-(피롤리딘-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00326
출발 물질로 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)하이드라진 하이드로클로라이드 및 5-클로로-6-메틸-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰-1,2-다이아민 및 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트를 사용하여 실시예 61과 유사하게 제조하여 생성물(14 mg)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 484.2 (M+H+)
실시예 123
2-[2-(2-사이클로프로필-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (a) 및 2-[2-(1-사이클로프로필-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (b)
Figure 112014126759100-pct00327
a) 1-사이클로프로필-5-(2-메틸-프로펜일)-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸 (a) 및 1-사이클로 프로필-3-(2-메틸-프로펜일)-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸 (b)
Figure 112014126759100-pct00328
2,2'-바이피리딘(203 mg, 1.30 mmol), 구리 아세테이트(236 mg, 1.30 mmol) 및 탄산 나트륨(276 mg, 2.60 mmol)을 DCE(10 mL) 중의 5-(2-에틸-프로펜일)-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸(250 mg, 1.30 mmol) 및 사이클로프로필 보론산(203 mg, 1.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 염화 암모늄의 포화 수성 용액으로 세척하였다. 분리된 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 미가공 물질을 헥산 중 20 % 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-사이클로프로필-5-(2-메틸-프로펜일)-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸 (a) 및 1-사이클로 프로필-3-(2-메틸-프로펜일)-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸 (b)(200 mg, 66 %)를 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 232.8 (M+H+)
b) 2-사이클로프로필-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드 (a) 및 1-사이클로프로필-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드 (b)
Figure 112014126759100-pct00329
1-사이클로 프로필-5-(2-메틸-프로펜일)-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸 및 1-사이클로 프로필-3-(2-메틸-프로펜일)-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸의 혼합물(200 mg, 0.862 mmol)을 사용하여 실시예 49d)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-사이클로프로필-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드 (a) 및 1-사이클로 프로필-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드 (b)의 혼합물(220 mg, 미가공물)을 황색 고체로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 사용하였다.
c) 2-[(E)-2-(2-사이클로프로필-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (a) 및 2-[(E)-2-(1-사이클로프로필-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (b)
Figure 112014126759100-pct00330
알데하이드로 2-사이클로 프로필-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드 및 1-사이클로프로필-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카브알데하이드의 혼합물(220 mg, 1.068 mmol)을 사용하여 2-[(E)-2-(2-사이클로프로필-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (a) 및 2-[(E)-2-(1-사이클로프로필-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (b)의 혼합물(60 mg, 16 %)을 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 351 (M+H+)
d) 2-[2-(2-사이클로프로필-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (a) 및 2-[2-(1-사이클로프로필-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (b)
Figure 112014126759100-pct00331
2-[(E)-2-(2-사이클로프로필-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 및 2-[(E)-2-(1-사이클로프로필-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진의 혼합물(110 mg, 0.314 mmol)을 사용하여 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-[2-(2-사이클로프로필-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (a) 및 2-[2-(1-사이클로프로필-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (b)의 혼합물을 수득하였다. 분취 HPLC를 통해 2개의 이성질체를 분리하여 2-[2-(2-사이클로프로필-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (a)(15 mg, 13.5 %)를 백색 고체(MS: m/z = 353 (M+H+))로 수득하고 2-[2-(1-사이클로프로필-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 (b)(18 mg, 16.2 %)를 백색 고체(MS: m/z = 353 (M+H+))로 수득하였다
실시예 124
2-{2-[5-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00332
a) 2-{(E)-2-[5-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00333
피롤리딘-2-온 대신에 (R)-2-(메톡시메틸)-피롤리딘(68.9 mg, 598 μmol, 당량: 2)을 사용하여 실시예 87a)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-{(E)-2-[5-((R)-2-메톡시-메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(21 mg, 19 %)을 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 369.5 (M+H+)
b) 2-{2-[5-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00334
(R,E)-2-(2-(3-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(20 mg, 54.3 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-{2-[5-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(15.9 mg, 79 %)을 무색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 371.5 (M+H+)
실시예 125
2-(6-클로로-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시)-1-모폴리노에탄온
Figure 112014126759100-pct00335
2-클로로-1-모폴리노에탄온으로부터 실시예 119와 유사하게 제조하여 생성물(12.6 mg, 51.8 %)을 황백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 489.6 (M+H+)
실시예 126
(-)-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)프로필)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00336
a) 1-(5-브로모-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에탄올
Figure 112014126759100-pct00337
테트라하이드로푸란(184 mL) 중의 3,5-다이브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸(2.634 g, 10.9 mmol, 당량: 1.00)의 용액에 -78 ℃에서 아르곤 대기하에 헥산 중의 n-부틸리튬(1.6 M, 6.83 mL, 10.9 mmol, 당량: 1.00)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -75 ℃에서 20분 동안 교반한 후에, 테트라하이드로푸란(36.9 mL) 중의 아세트알데하이드(1.2 g, 1.54 mL, 27.3 mmol, 당량: 2.5)의 용액을 서서히 첨가하고, -75 ℃에서 교반을 추가적 1.5시간 동안 계속하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 25 ℃로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 2회 세척하였다. 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켜 1-(5-브로모-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에탄올(1.639 g, 72.7 %)을 옅은 황색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 206/209 (M+H+)
b) 1-(5-브로모-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에탄온
Figure 112014126759100-pct00338
다이클로로메탄(237 mL) 중의 1-(3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄올(1.639 g, 7.95 mmol, 당량: 1.00) 및 피리딘(944 mg, 965 μL, 11.9 mmol, 당량: 1.5)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후에, 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane, 다이클로로메탄 중 15 %, 24.7 g, 8.75 mmol, 당량: 1.1)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 질소 대기하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 포화 탄산 수소 타트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 용리제로서 다이클로로메탄/메탄올 0 내지 3 % 및 5 % NH3를 사용하는 실리카겔(20 g) 컬럼을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-브로모-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에탄온(948 mg, 58.4 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 203 (EI)
c) 2-[(E)-2-(5-브로모-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-프로펜일]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00339
알데하이드 대신에 1-(3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄온(667 mg, 3.27 mmol, 당량: 1)을 사용하여 실시예 49e)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-[2-(5-브로모-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-프로필]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(488 mg, 39.4 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 350.3 (M+H+)
d) 5,8-다이메틸-2-[(E)-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-프로펜일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00340
2-[(E)-2-(5-브로모-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진 대신에 (E)-2-(2-(3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)프로프-1-엔일)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(448 mg, 1.29 mmol, 당량: 1.00)을, 피롤리딘-2-온 대신에 피롤리딘(183 mg, 213 μL, 2.57 mmol, 당량: 2)을 사용하여 실시예 87a)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 5,8-다이메틸-2-[(E)-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-프로펜일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(109 mg, 41.1 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 339.5 (M+H+)
e) 5,8-다이메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-프로필]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00341
(E)-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)프로프-1-엔일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(173 mg, 511 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 5,8-다이메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-프로필]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(170 mg, 97.7 %)을 옅은 갈색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 341.5 (M+H+)
f) (-)-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)프로필)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00342
라세미체 5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)프로필)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(170 mg, 499 μmol, 당량: 1.00)을 키랄 HPLC-분리하여 (-)-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)프로필)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(63 mg, 37.1 %)을 수득하고, 제2용리하여 음의 회전하는 거울상이성질체를 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 341.5 (M+H+)
실시예 127
(R)-6-클로로-2-(2-(3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-5-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00343
(R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 88과 유사하게 제조하여 생성물(28 mg)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 432.2 (M+H+)
실시예 128
6-클로로-5-메틸-2-(2-(3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00344
a) 6-클로로-2-(2-(1-(4-메톡시벤질)-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-5-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00345
5-클로로-6-메틸-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-윰-1,2-다이아민 및 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트로부터 실시예 61과 유사하게 제조하여 생성물(450 mg)을 옅은 갈색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 520.3 (M+H+)
b) 6-클로로-5-메틸-2-(2-(3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00346
트라이플루오로아세트산(9.87 g, 6.67 mL, 86.5 mmol, 당량: 100)을 6-클로로-2-(2-(1-(4-메톡시벤질)-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-5-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(450 mg, 865 μmol, 당량: 1.00)에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한 후에, 농축하여 오일을 수득하였다. 물(15 mL)을 첨가하고, 중탄산 나트륨을 첨가하여 혼합물을 알킬화하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 오일을 수득하였다. 미가공 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(140 mg, 40.5 %)을 황백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 400.2 (M+H+)
실시예 129
2-{2-[5-(3-다이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00347
a) 2-{(E)-2-[5-(3-다이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00348
피롤리딘-2-온 대신에 3-(다이플루오로메틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드(94.3 mg, 598 μmol, 당량: 2)를 사용하여 실시예 87a)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-{(E)-2-[5-(3-다이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(74 mg, 66.1 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 375.5 (M+H+)
b) 2-{2-[5-(3-다이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00349
(E)-2-(2-(3-(3-(다이플루오로- 메틸)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)비닐)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(74 mg, 198 μmol, 당량: 1.00)을 사용하여 실시예 87b)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 2-{2-[5-(3-다이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(66 mg, 88.7 %)을 옅은 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 349 .5 (M+H+)
실시예 130
6-클로로-8-(다이플루오로메틸)-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00350
a) 5-클로로-3-(다이플루오로메틸)-6-메틸피리딘-2-아민
Figure 112014126759100-pct00351
다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(DAST, 355 mg, 291 μL, 2.2 mmol, 당량: 3)를 0 ℃에서 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-아미노-6-메틸니코틴알데하이드(100 mg, 734 μmol, 당량: 1.00)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조한 후에, 농축하여 오일을 수득하였다. 아세토니트릴(5 mL)을 첨가한 후에, N-클로로석신이미드(196 mg, 1.47 mmol, 당량: 2)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 농축하여 오일을 수득하였다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, MeOH/25 % 수성 NH4OH/다이클로로메탄)로 정제하여 목적 생성물(30 mg, 21 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 193.3 (M+H+)
b) 6-클로로-8-(다이플루오로메틸)-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00352
5-클로로-3-(다이플루오로메틸)-6-메틸피리딘-2-아민으로부터 실시예 52와 유사하게 제조하여 생성물(4 mg)을 옅은 황색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 396.6 (M+H+)
실시예 131
6-클로로-2-(2-(1-사이클로프로필-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-5-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00353
테트라하이드로푸란(4 mL) 중의 6-클로로-5-메틸-2-(2-(3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(30 mg, 75.0 μmol, 당량: 1.00), 사이클로프로필보론산(19.3 mg, 225 μmol, 당량: 3), 아세트산 구리(II)(27.3 mg, 150 μmol, 당량: 2), 분자체, 피리딘(47.5 mg, 48.6 μL, 600 μmol, 당량: 8), 트라이에틸아민(38.0 mg, 52.3 μL, 375 μmol, 당량: 5)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100 ℃에서 공기하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 농축하여 오일을 수득하였다. 물을 첨가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조한 후에, 농축하였다. 분취 HPLC로 혼합물을 분리하여 생성물(4.8 mg, 14.5 %)을 무색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 440.2 (M+H+)
실시예 132
6-클로로-2-(2-(1-사이클로프로필-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-5-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
Figure 112014126759100-pct00354
실시예 131을 크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(5.1 mg, 15.5 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 440.2 (M+H+)
실시예 133
7-클로로-2-((1-(4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틴일)퀴녹살린
Figure 112014126759100-pct00355
a) 2-{(E)-2-[5-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-비닐}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진
Figure 112014126759100-pct00356
3,5-다이브로모-1H-1,2,4-트라이아졸(1.5 g, 6.61 mmol, 당량: 1.00), 요오드화 칼륨(110 mg, 661 μmol, 당량: 0.10), 4-메톡시벤질 클로라이드(1.14 g, 990 μL, 7.27 mmol, 당량: 1.1) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.71 g, 2.31 mL, 13.2 mmol, 당량: 2.0)을 실온에서 아세토니트릴(23.0 mL) 중에서 밤새 교반하였다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 컬럼으로 정제하여 3,5-다이브로모-1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,4]트라이아졸(1.79g, 78 %)을 백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 348.1 (M+H+)
b) 3-에틴일-1-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸
Figure 112014126759100-pct00357
1-(4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일)-3-((트라이메틸실릴)에틴일)-1H-1,2,4-트라이아졸(153 mg, 432 μmol, 당량: 1.00)으로부터 실시예 47b) 내지 d)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 3-에틴일-1-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸(118 mg, 96.8 %)을 옅은 갈색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 283.4 (M+H+)
c) 7-클로로-2-((1-(4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틴일)퀴녹살린
Figure 112014126759100-pct00358
테트라하이드로푸란(3 mL) 중의 3-에틴일-1-(4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸(115 mg, 407 μmol, 당량: 1.00), 2,7-다이클로로퀴녹살린(89.2 mg, 448 μmol, 당량: 1.1) 및 트라이에틸아민(61.8 mg, 85.2 μL, 611 μmol, 당량: 1.5)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 후에, 요오드화 구리(I)(3.1 mg, 16.3 μmol, 당량: 0.04), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(11.4 mg, 16.3 μmol, 당량: 0.04) 및 트라이페닐포스핀(4.27 mg, 16.3 μmol, 당량: 0.04)을 첨가하고, 용기를 캡핑하고 75 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-2-[1-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일]-퀴녹살린(89 mg, 49.1 %)을 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 445.4 (M+H+)
실시예 134
7-클로로-2-(2-(5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)퀴녹살린
Figure 112014126759100-pct00359
a) 7-클로로-2-{2-[1-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-퀴녹살린
Figure 112014126759100-pct00360
7-클로로-2-((1-(4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틴일)퀴녹살린(33 mg, 74.2 μmol, 당량: 1.00)을 에틸 아세테이트(12 mL) 중에서 수소 대기하에 황산 바륨 상의 팔라듐(5 중량%, 환원된 형태, 33.0 mg, 310 μmol, 당량: 4.18)과 함께 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산(3방울)을 첨가하고, 교반을 1.5시간 동안 계속하였다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-2-{2-[1-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-퀴녹살린(17 mg, 51.1 %)을 옅은 적색 오일로 수득하였다. MS: m/z = 449.4 (M+H+)
b) 7-클로로-2-[2-(5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-퀴녹살린
Figure 112014126759100-pct00361
7-클로로-2-(2-(1-(4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)퀴녹살린(17 mg, 37.9 μmol, 당량: 1.00)을 트라이플루오로아세트산(173 mg, 117 μL, 1.51 mmol, 당량: 40) 중에서 120 ℃에서 아니솔(81.9 mg, 82.7 μL, 757 μmol, 당량: 20)과 함께 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 수산화 나트륨(2 N)을 첨가하여 염기성화하고 1,2-다이클로로메탄으로 3회 추출하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-2-[2-(5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-퀴녹살린(2.2 mg, 17.7 %)을 황백색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 329.12 (M+H+)
실시예 135
6-클로로-3-메틸-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일)-퀴녹살린
Figure 112014126759100-pct00362
a) 6-클로로-3-메틸-1H-퀴녹살린-2-온 및 7-클로로-3-메틸-1H-퀴녹살린-2-온
Figure 112014126759100-pct00363
4-클로로벤젠-1,2-다이아민(5 g, 35.1 mmol, 당량: 1.00)을 실온에서 물(50 mL) 중에서 교반하였다. 물(20 mL) 중의 2-옥소프로판산(3.09 g, 2.44 mL, 35.1 mmol, 당량: 1.00)을 적가하였다. 짙은색 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 고진공하에 건조하여 6-클로로-3-메틸-1H-퀴녹살린-2-온 및 7-클로로-3-메틸-1H-퀴녹살린-2-온(5.06g, 37.1 %)을 갈색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 195.03 (M+H+)
b) 3-브로모-6-클로로-2-메틸-퀴녹살린 및 2-브로모-6-클로로-3-메틸-퀴녹살린
Figure 112014126759100-pct00364
6-클로로-3-메틸퀴녹살린-2(1H)-온 화합물 및 7-클로로-3-메틸퀴녹살린-2(1H)-온(300 mg, 771 μmol, 당량: 1.00)을 포스포릴 트라이브로마이드(1.6 g, 5.58 mmol, 당량: 7.24) 중에서 교반하였다. N,N-다이메틸포름아미드(1방울, 771 μmol, 당량: 1.00)을 첨가하고, 혼합물을 105 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 첨가하고, 수성 수산화 암모늄(25 %)으로 중성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고 고진공하에 건조한 후에, 분취 HPLC하여 3-브로모-6-클로로-2-메틸-퀴녹살린 및 2-브로모-6-클로로-3-메틸-퀴녹살린(40 mg, 10.1 %)을 옅은 갈색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 195.03 (M+H+)
c) 6-클로로-3-메틸-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일)-퀴녹살린
Figure 112014126759100-pct00365
실온에서 아르곤 대기하에 N,N-다이메틸포름아미드(7.5 mL) 중의 2-브로모-6-클로로-3-메틸퀴녹살린 및 3-브로모-6-클로로-2-메틸퀴녹살린(250 mg, 485 μmol, 당량: 1.00) 및 5-에틴일-1-메틸-3-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸(94.1 mg, 534 μmol, 당량: 1.1)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(98.2 mg, 135 μL, 971 μmol, 당량: 2), 요오드화 구리(I)(4.62 mg, 24.3 μmol, 당량: 0.05) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(17.0 mg, 24.3 μmol, 당량: 0.05)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 후에, 주말 동안 실온에서 교반하였다(짙은 용액). 혼합물을 추가적 하룻밤 동안 80 ℃에서 교반하였다. 미가공 물질을 실리카겔 상에 적용하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 분취 HPLC로 이성질체를 분리한 후에, 6-클로로-3-메틸-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일)-퀴녹살린(9.3 mg, 5.4 %)을 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 353.5 (M+H+)
실시예 136
6-클로로-2-메틸-3-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일)-퀴녹살린
Figure 112014126759100-pct00366
키랄 분취 HPLC 분리 후에, 실시예 135c)에 개시된 바와 동일한 방법으로 제조하여 6-클로로-2-메틸-3-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일)-퀴녹살린(5.3 mg, 3.1 %)을 황색 고체로 수득하였다. MS: m/z = 353.5 (M+H+)

Claims (15)

  1. 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물:
    [화학식 Ia]
    Figure 112016038814410-pct00367

    [화학식 Ib]
    Figure 112016038814410-pct00368

    상기 식에서,
    B는 C2-알킬렌, C2-알켄일렌 또는 C2-알킨일렌이고;
    R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 할로겐, C1-C7-알킬, C1-C7-하이드록시알킬, C1-C7-알콕시, C1-C7-할로알킬, 하이드록실 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    R3은 수소, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시알킬, C1-C7-할로알킬, (CH2)1,2-C3-C5-사이클로알킬, 및 C1-C7-알콕시로 치환되거나 비치환된 -(CH2)1,2-C6-C10-아릴로부터 선택되고;
    R4는 하기 기 a) 내지 e)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure 112016038814410-pct00376
    ;
    R5는 할로겐, C1-C7-알킬, C1-C7-하이드록시알킬, C1-C7-할로알콕시, C1-C7-할로알킬, C3-C5-사이클로알킬, 시아노, 아미노, 니트로, -O-R6-C(O)-R7, -SO2R8, 및 할로겐, C1-C7-알콕시 또는 헤테로사이클로알킬로 치환되거나 비치환된 C1-C7-알콕시로부터 선택되고;
    R6 및 R8은 독립적으로 C1-C7-알킬이고;
    R7은 헤테로사이클로알킬이며,
    여기서 헤테로사이클로알킬은 N 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 3 내지 9개의 고리 원자의 일환형 또는 이환형 고리를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    B가 에틸렌 및 에텐일렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 아제판일을 형성하는, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R5가 수소, 할로겐, C1-C7-알킬, C1-C7-할로알킬, C1-C7-알콕시 및 시아노로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R4가 하기 기 a), d) 및 e)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure 112016038814410-pct00370
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    2-[2-(2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    2-[2-(2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    2-[2-(2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘;
    2-[2-(2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘;
    5,8-다이메틸-2-{2-[5-피롤리딘-1-일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    5,8-다이메틸-2-[2-(5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    2-[2-(5-아제티딘-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    2-[2-(5-아제티딘-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    5,8-다이메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    5,8-다이메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    2-메틸-3-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-퀴녹살린;
    2-메틸-3-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-퀴녹살린;
    5,8-다이메틸-2-[2-(1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    5,8-다이메틸-2-[2-(1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    7-클로로-2-[1-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-{2-[2-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    2-[2-(5-아제티딘-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,7-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘;
    5,7-다이메틸-2-{2-[5-피롤리딘-1-일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘;
    5,7-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘;
    6-클로로-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-클로로-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-클로로-5-메틸-2-[2-(1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    7,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    7,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-[2-(2-에틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-3-메틸-퀴녹살린;
    6-클로로-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)비닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-클로로-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-클로로-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-{2-[5-(3-플루오로-아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    5,6-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5,6,8-트라이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    5,7,8-트라이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
    2-{2-[5-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    8-클로로-5,7-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
    5,7-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
    6-클로로-5,8-다이메틸-2-[(1S,2S)-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-사이클로프로필]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-((1-에틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틴일)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    2-(2-(1-에틸-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    5,8-다이메틸-2-[2-(2-메틸-5-피페리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    5-에틸-8-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
    5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    6,8-다이클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-카보니트릴;
    8-클로로-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    7-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-8-니트로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]퀴놀린;
    5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    5,8-다이메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
    6,8-다이클로로-2-{2-[2-(4-메톡시-벤질)-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6,8-다이클로로-2-(2-(1-(4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-5-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-플루오로-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-7-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-아민;
    2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    8-브로모-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-6-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-7-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴;
    6,8-다이클로로-5-메틸-2-[2-(5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-카보니트릴;
    8-브로모-6-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-브로모-8-클로로-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-클로로-8-메탄설폰일-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    8-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-카보니트릴;
    8-에틸-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
    6-클로로-8-메톡시-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-클로로-8-사이클로프로필-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6,8-다이카보니트릴;
    6-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-카보니트릴;
    2-{6-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일}-프로판-2-올;
    2-[(E)-2-(5-아제티딘-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
    6-브로모-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-카보니트릴;
    5,6-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-클로로-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-올;
    6-에틸-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    1-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-피롤리딘-2-온;
    6-클로로-2-{2-[5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5-메틸-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-(3-메틸-아제티딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    2-{2-[5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    6-클로로-5-메틸-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일)-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-{2-[5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    2-{2-[5-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    6-클로로-8-다이플루오로메톡시-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-{2-[5-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    6-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-8-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    2-[(E)-2-(5-아제판-1-일-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-비닐]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    7,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
    1-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-피롤리딘-3-올;
    6-클로로-5-메틸-2-[2-(1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-8-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-클로로-8-다이플루오로메톡시-5-메틸-2-[2-(1-메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    ((R)-1-{5-[2-(5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-에틸]-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일}-피롤리딘-3-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르;
    5,8-다이메틸-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    5,8-다이메틸-2-[2-(2-페닐-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    2-{2-[2-(2,2-다이플루오로-에틸)-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
    5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
    5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
    5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((R)-2-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((S)-3-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((R)-3-메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    2-[2-(2-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    2-[2-(1-사이클로프로필메틸-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    5,8-다이메틸-2-{2-[2-메틸-5-((R)-2-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘;
    6-클로로-8-(2-메톡시에톡시)-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-클로로-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-8-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    4-[2-[[6-클로로-5-메틸-2-[2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]옥시]에틸]모폴린;
    6-클로로-5-메틸-2-(2-(3-(피롤리딘-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-[2-(2-사이클로프로필-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    2-[2-(1-사이클로프로필-5-피롤리딘-1-일-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-에틸]-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    2-{2-[5-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    2-(6-클로로-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일옥시)-1-모폴리노에탄온;
    (-)-5,8-다이메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)프로필)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    (R)-6-클로로-2-(2-(3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-5-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-클로로-5-메틸-2-(2-(3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    2-{2-[5-(3-다이플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일]-에틸}-5,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진;
    6-클로로-8-(다이플루오로메틸)-5-메틸-2-(2-(1-메틸-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-클로로-2-(2-(1-사이클로프로필-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)-5-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    6-클로로-2-(2-(1-사이클로프로필-3-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에틸)-5-메틸-8-(트라이플루오로메틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘;
    7-클로로-2-((1-(4-메톡시벤질)-5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틴일)퀴녹살린;
    7-클로로-2-(2-(5-(피롤리딘-1-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)퀴녹살린;
    6-클로로-3-메틸-2-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일)-퀴녹살린; 및
    6-클로로-2-메틸-3-(2-메틸-5-피롤리딘-1-일-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일에틴일)-퀴녹살린.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 정신 장애, 조현병, 망상 장애, 물질 유도된 정신 장애, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 부족 장애, 알츠하이머병, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신병 질환, 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 장애, 제2형 당뇨병, 신경변성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 악성 혈액암, 신세포암 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.
  8. 하기 화학식 Id의 화합물을 하기 화학식 4a의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ie의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 Id]
    Figure 112016038814410-pct00371

    [화학식 4a]
    Figure 112016038814410-pct00372

    [화학식 Ie]
    Figure 112016038814410-pct00373

    상기 식에서,
    n 및 m은 0 또는 1이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, X는 알킬설포네이트, F, Cl, Br 또는 I이다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    n은 0이고 m은 0인, 방법.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
KR1020147036637A 2012-05-30 2013-05-27 Pde10 억제제로서 트라이아졸로 화합물 KR101666293B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12169954 2012-05-30
EP12169954.0 2012-05-30
PCT/EP2013/060838 WO2013178572A1 (en) 2012-05-30 2013-05-27 Triazolo compounds as pde10 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150027143A KR20150027143A (ko) 2015-03-11
KR101666293B1 true KR101666293B1 (ko) 2016-10-13

Family

ID=48534382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147036637A KR101666293B1 (ko) 2012-05-30 2013-05-27 Pde10 억제제로서 트라이아졸로 화합물

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9394311B2 (ko)
EP (1) EP2855455B1 (ko)
JP (1) JP5992096B2 (ko)
KR (1) KR101666293B1 (ko)
CN (1) CN104364249B (ko)
AR (1) AR091185A1 (ko)
AU (1) AU2013269800A1 (ko)
BR (1) BR112014026828A2 (ko)
CA (1) CA2868240A1 (ko)
CL (1) CL2014002847A1 (ko)
CO (1) CO7091174A2 (ko)
CR (1) CR20140481A (ko)
EA (1) EA201492069A1 (ko)
IL (1) IL235829A0 (ko)
MX (1) MX2014014468A (ko)
PE (1) PE20142366A1 (ko)
PH (1) PH12014502294A1 (ko)
SG (1) SG11201406890YA (ko)
TW (1) TW201402564A (ko)
WO (1) WO2013178572A1 (ko)
ZA (1) ZA201407695B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2916842B1 (en) * 2012-11-07 2016-10-19 F. Hoffmann-La Roche AG Triazolo compounds
SG11201903871TA (en) 2016-11-03 2019-05-30 Bristol Myers Squibb Co Substituted bicycle heterocyclic derivatives useful as romk channel inhibitors
CN109666022B (zh) * 2017-10-17 2021-06-15 中国科学院上海药物研究所 三氮唑衍生物及其制备方法和用途
IL303087B1 (en) 2018-02-27 2024-08-01 Incyte Corp Midazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A /A2B inhibitors
US11168089B2 (en) 2018-05-18 2021-11-09 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
CN113166153A (zh) 2018-07-05 2021-07-23 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
WO2020094591A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 H. Lundbeck A/S Pde10a inhibitors for treating negative symptoms and cognitive impairments in a patient suffering from schizophrenia
WO2020094592A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 H. Lundbeck A/S Compounds for treating negative symptoms and cognitive impairments
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
TWI849432B (zh) * 2019-09-25 2024-07-21 波蘭商摩爾治療股份公司 製造5-(4-((2s,5s)-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1h-1,2,4-三唑-3-胺的方法
CN113929634A (zh) * 2021-11-22 2022-01-14 山西永津集团有限公司 一种2,3-二溴喹喔啉的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009152825A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 H. Lundbeck A/S Novel phenylimidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors
WO2012054366A2 (en) * 2010-10-21 2012-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amino-triazolyl pde10 inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2744116A (en) * 1953-12-04 1956-05-01 Purdue Research Foundation Bis-(aminotriazolyl-)-hydrocarbons
AR022230A1 (es) * 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para preparar dicha composicion
US6887870B1 (en) * 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
US20070032404A1 (en) 2003-07-31 2007-02-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods for treating diabetes and related disorders using pde10a inhibitors
WO2006123242A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
EP2272848B1 (en) * 2005-08-10 2012-12-26 Glaxosmithkline LLC Xanthine derivatives as selective HM74A agonists
WO2008103357A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal tricyclic 1,2,4-triazoles
KR101156845B1 (ko) * 2007-05-21 2012-06-18 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 헤테로시클릭 키나제 조절제
TWI487705B (zh) * 2009-12-17 2015-06-11 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族芳基三唑衍生物
JP5911476B2 (ja) * 2010-05-26 2016-04-27 スノビオン プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物及びその使用方法
CN103052639B (zh) * 2010-08-12 2016-02-17 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 6-环烷基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物及其作为PDE9A抑制剂的用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009152825A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 H. Lundbeck A/S Novel phenylimidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors
WO2012054366A2 (en) * 2010-10-21 2012-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amino-triazolyl pde10 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2855455A1 (en) 2015-04-08
CA2868240A1 (en) 2013-12-05
CN104364249B (zh) 2018-04-17
CL2014002847A1 (es) 2015-01-30
IL235829A0 (en) 2015-02-01
ZA201407695B (en) 2016-08-31
TW201402564A (zh) 2014-01-16
CN104364249A (zh) 2015-02-18
JP5992096B2 (ja) 2016-09-14
CR20140481A (es) 2014-11-17
EA201492069A1 (ru) 2015-03-31
KR20150027143A (ko) 2015-03-11
JP2015518018A (ja) 2015-06-25
US9394311B2 (en) 2016-07-19
SG11201406890YA (en) 2014-11-27
US20150148332A1 (en) 2015-05-28
PH12014502294A1 (en) 2014-12-15
PE20142366A1 (es) 2015-01-10
BR112014026828A2 (pt) 2017-06-27
WO2013178572A1 (en) 2013-12-05
AU2013269800A1 (en) 2014-10-09
CO7091174A2 (es) 2014-10-21
EP2855455B1 (en) 2017-11-08
MX2014014468A (es) 2015-02-12
AR091185A1 (es) 2015-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101666293B1 (ko) Pde10 억제제로서 트라이아졸로 화합물
JP6293161B2 (ja) トリアゾロ化合物
US8008481B2 (en) Indazole compounds
TWI494314B (zh) ５,７－取代的－咪唑并［１,２－ｃ］嘧啶
KR101661383B1 (ko) 8-메틸-1-페닐-이미다졸［1,5-ａ］피라진 화합물
US20060074102A1 (en) Kinase inhibitors as therapeutic agents
TWI485151B (zh) 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物
KR20160012194A (ko) 이미다조피롤리디논 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도
AU2007309149A1 (en) Bicyclic triazoles as protein kinase modulators
JP2020527174A (ja) Ａｔｒキナーゼの複素環式阻害剤
US20240239799A1 (en) (s)-1-(5-((pyridin-3-yl)thio)pyrazin-2-yl)-4'h,6'h-spiro[piperidine-4,5'-pyrrolo [1,2-b]pyrazol]-4'-amine derivatives and similar compounds as shp2 inhibitors for the treatment of e.g. cancer
US20240109900A1 (en) Azabicyclic shp2 inhibitors
KR20160089474A (ko) 이미다졸 유도체
CA2935065A1 (en) (hetero)aryl imidazoles/pyrazoles for treatment of neurological disorders
TW201524972A (zh) 咪唑衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant