KR20160012194A - 이미다조피롤리디논 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도 - Google Patents

이미다조피롤리디논 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도 Download PDF

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KR20160012194A
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귀도 볼트
시모나 코테스타
비토 구아그나노
하인리히 뤼거
안드레아 파우펠
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 본 발명의 화합물을 제조하는 방법, 및 그의 치료 용도를 제공한다. 본 발명은 약리학적 활성제들의 조합물 및 제약 조성물을 추가로 제공한다.
<화학식 I>

Description

이미다조피롤리디논 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도 {IMIDAZOPYRROLIDINONE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF DISEASE}
본 발명은 이미다조피롤리디논 유도체 및 상태 또는 질환 예컨대 암의 치료를 위한 BET 억제제로서의 그의 용도를 제공한다.
BET 단백질은 유전자 BRD2, BRD3, BRD4, 또는 BRDT 중 어느 하나에 의해 코딩된 단백질이다. 각각의 이들 단백질은 2개의 N-말단 브로모도메인을 보유한다. 브로모도메인은 예를 들어 히스톤 꼬리 상에서 발생하는 아세틸화 리신과 특이적으로 상호작용하는 적어도 42개의 다양한 단백질에서 발견되는 보존된 ~110개의 아미노산 절편으로 구성된다 (Filippakopoulos and Knapp, FEBS Letters, 586 (2012), 2692-2704). 히스톤은 염색질의 구성성분 부분이고, 리신 아세틸화를 포함하는 그의 공유 변형은 유전자 전사를 조절한다. 브로모도메인은 따라서 단백질을 리신 아세틸화의 특정한 패턴으로 표시된 유전자에 동원함으로써 전사를 조절하는 것으로 여겨진다.
여러 공개된 보고서는 BET 단백질 패밀리를 암, 대사 질환 및 염증을 포함하는 질환과 연결시켜 왔다. 염색체 전위에 의해 유발되는 BRD4 또는 BRD3 및 고환 내 핵 단백질 (NUT)의 종양원성 융합은 NUT 정중선 암종으로 명명되는 공격성 암을 기저로 한다 (French et al., J Clin Oncol, 22 (2004), 4135-9; French et al., J Clin Pathol, 63 (2008), 492-6). BRD3/4 브로모도메인은 이들 융합 단백질에서 보존되고, 녹다운에 의한 또는 선택적 BET 브로모도메인 억제제 JQ1로의 그의 억제는 시험관내 및 동물 종양 모델 둘 다에서 이들 암 세포의 사망 및/또는 분화를 유발한다 (Filippakopoulos et al., Nature, 468 (2010), 1067-73). JQ1 및 여러 다른 선택적 BET 억제제는 BET 브로모도메인에 결합하고, 그에 의해 아세틸-리신 결합을 방지하며, 이는 BET 단백질이 염색질과 상호작용하는 것을 방지하고, 그에 의해 전사를 조절하는 것을 방지하는 것으로 밝혀졌다. BRD4는 또한 급성 골수성 백혈병 (AML)에서 RNAi 스크린로부터 표적으로서 확인되었다 (Zuber et al., Nature, 478 (2011), 524-8). 이 발견은 시험관내 및 생체내에서 BET 억제제 JQ1 및 JQ1과 화학적으로 관련되어 있지 않은 I-BET151로 명명되는 또 다른 선택적 BET 억제제를 사용하여 검증되었다 (Dawson et al., Nature, 478 (2011), 529-33). 이들 및 다른 연구는 BET 억제제가 급성 백혈병, 다발성 골수종 및 다른 혈액 악성종양에서 광범위한 항암 활성을 갖는다는 것을 제시하였다. 여러 암 모델에서 BET 억제 시 종양원성 전사 인자 Myc의 급성 하향조절이 관찰되었다 (Delmore et al., Cell, 146 (2011), 904-17; Mertz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 108 (2011), 16669-74). 보다 최근의 연구는 BET 억제제의 치료 잠재력이 다른 암 표시, 예를 들어 폐 및 뇌암으로 확장됨을 시사한다.
화학 구조 및 BET 브로모도메인에 결합하는 방식에서 JQ1과 밀접하게 관련된 I-BET762로 명명되는 또 다른 BET 억제제는 마우스 모델에서 주요 염증성 유전자의 발현을 조절하고, 그에 의해 내독소성 쇼크 및 박테리아-유도된 패혈증에 대해 보호하는 것으로 보고되었다 (Nicodeme et al., Nature, 468 (2010), 1119-23). 이러한 데이터의 바디를 사용하여 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환, 이상지혈증, 당뇨병, 및 다른 심혈관 질환을 앓고 있는 환자에서의 임상 시험에서 BET 억제제 RVX-208의 임상 평가를 지지하는데 사용하였다 (McNeill, Curr Opin Investig Drugs, 3 (2010), 357-64 및 www.clinicaltrials.gov). RVX-208 및 I-BET762 둘 다는, 콜레스테롤의 조직 수준을 감소시키는데 있어서 결정적으로 수반되는 아포지단백질 A-I를 상향조절하는 것으로 밝혀졌다. 최종적으로, BET 단백질은 여러 바이러스의 전파 및 전사 조절과 연결되었고, 따라서 BET 억제제가 항바이러스 활성을 가질 수 있었던 것으로 여겨진다 (Weidner-Glunde, Frontiers in Bioscience 15 (2010), 537-549).
요약컨대, BET 브로모도메인의 억제제는 여러 인간 질환에서 치료 잠재력을 갖는다.
Figure pct00001
암의 치료를 위한 신규 치료 및 요법에 대한 필요성이 남아있다. 본 발명은 BET 억제제로서의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 및 그의 조합물을 제공한다. 본 발명은 암의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 BET 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 본 발명의 특히 관심있는 화합물은 본원에 기재된 생물학적 검정에서 우수한 효력을 갖는다. 또 다른 측면에서 이들은 유리한 안전성 프로파일을 가져야 한다. 또 다른 측면에서, 이들은 유리한 약동학적 특성을 보유하여야 한다.
본 발명의 제1 측면, 실시양태 1에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
A는
Figure pct00003
로부터 선택되고;
B는
Figure pct00004
로부터 선택되고;
C는
Figure pct00005
로부터 선택되고;
R1은 H, 할로 및 메틸로부터 선택되고;
R2는 할로, 시아노, 메틸, -CF3 및 -O(C1-C4알킬)로부터 선택되고;
R3은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 메톡시에틸-, 및
Figure pct00006
로부터 선택되고;
R4는
- H;
- C1-C4알킬;
- C3-C6시클로알킬;
- 할로, 시아노, -OH, -C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, -O(할로C1-C4알킬) 및 -C1-C4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피리딘;
- 할로, 시아노, -OH, -C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, -O(할로C1-C4알킬) 및 -C1-C4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피리미딘-5-일;
- 1개의 산소 또는 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 및 1개의 질소 원자를 함유하고, 1개의 -C1-C6알킬 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 메틸 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 -C(O) C1-C4알킬, -C(O)OC1-C4알킬, -C(O)NHC1-C4알킬, 및 -S(O)2C1-C4알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리;
- 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, -C1-C4알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리;
- 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 원자를 함유하고, 1 또는 2개의 C1-C4알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리; 및
-
Figure pct00007
로부터 선택되고;
R5는 H이고;
R6은 메틸 및 메톡시로부터 선택되고;
R7은 메틸, -CH2F 및 -CHF2로부터 선택되며;
단
A가
Figure pct00008
이고;
B가
Figure pct00009
이고;
C가
Figure pct00010
이고;
R2가 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R3이 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸인 경우에;
R4는
- H;
- C1-C4알킬;
- C3-C6시클로알킬;
- 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, C1-C4알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리; 또는 1개의 산소 또는 1개의 질소 원자를 함유하고, 1개의 C1-C4알킬 치환기로 임의로 치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 메틸 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리; 또는 1개의 산소 또는 1개의 질소 원자, 또는 1개의 산소 및 1개의 질소 원자를 함유하고, 1개의 -C1-C6알킬 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 메틸 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 -C(O) C1-C4알킬, -C(O)OC1-C4알킬, -C(O)NHC1-C4알킬, 및 -S(O)2C1-C4알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리;
- 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, C1-C4알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리;
- 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 원자를 함유하고, 1 또는 2개의 C1-C4알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리;
Figure pct00011
로부터 선택되고;
여기서, R8은 OCH3, OH 및 OCF3으로부터 선택되고; R9는 할로이고;
여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 하위화학식 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 하위화학식 및 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물을 제공한다.
본 발명의 제1 측면의 다수의 실시양태 (E)가 하기에 기재되어 있으며, 여기서 편의상 실시양태 1은 이와 동일하다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I 및 그의 하위화학식의 화합물, 및 그의 염, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 회전이성질체, 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함), 뿐만 아니라 본래 형성된 모이어티를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I 및 그의 하위화학식의 화합물, 및 그의 염, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 회전이성질체, 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함), 뿐만 아니라 본래 형성된 모이어티를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1- 6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. C1 - 6알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 네오펜틸 (또는 2,2-디메틸프로필)을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "C1- 4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. C1- 4알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로C1 - 4알킬"은 수소 원자 중 적어도 1개가 할로 원자에 의해 대체되는 본원에 정의된 바와 같은 C1- 4알킬 기를 지칭한다. 할로C1 - 4알킬 기는 모노할로C1 - 4알킬, 디할로C1 - 4알킬 또는 폴리할로C1 - 4알킬 예컨대 퍼할로C1 - 4알킬일 수 있다. 모노할로C1 - 4알킬은 알킬 기 내에 1개의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로C1 - 4알킬 및 폴리할로C1 - 4알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 전형적으로 폴리할로C1 - 4알킬 기는 최대 8, 또는 6, 또는 4, 또는 3, 또는 2개의 할로 기를 함유한다. 할로C1 - 4알킬의 비제한적 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로C1 - 4알킬 기는 할로 원자로 대체된 모든 수소 원자를 갖는 C1- 4알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C3- 6시클로알킬"은 3-6개의 탄소 원자의 포화 또는 불포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 C3-6시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릭 고리", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 포화 또는 불포화 비-방향족 고리 또는 고리계를 지칭하며, 이는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로사이클의 예는 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안 및 티오모르폴린을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리를 지칭한다. 전형적인 헤테로아릴 기는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4-, 또는 5-피라졸릴, 2-, 4-, 또는 5-티아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4-, 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐 및 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐을 포함한다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특징은 다른 명시된 특징과 조합되어 본 발명의 추가 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
본 발명은 따라서 실시양태 1로서 상기 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
실시양태 1.1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 I>
Figure pct00012
상기 식에서,
A는
Figure pct00013
로부터 선택되고;
B는
Figure pct00014
로부터 선택되고;
C는
Figure pct00015
로부터 선택되고;
R1은 H, 할로 및 메틸로부터 선택되고;
R2는 할로, 시아노, 메틸, -CF3 및 -O(C1-C4알킬)로부터 선택되고;
R3은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 메톡시에틸-로부터 선택되고;
R4는
- H;
- C1-C4알킬;
- C3-C6시클로알킬;
- 할로, 시아노, -OH, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 및 -O(할로C1-C4알킬)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피리딘;
- 할로, 시아노, -OH, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 및 -O(할로C1-C4알킬)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피리미딘-5-일;
- 1개의 산소 또는 1개의 질소 원자를 함유하고, 1개의 C1-C4알킬 치환기로 임의로 치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 메틸 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리;
- 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, C1-C4로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리; 및
- 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 원자를 함유하고, 1 또는 2개의 C1-C4알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리
로부터 선택되고;
R5는 H이고;
R6은 메틸 및 메톡시로부터 선택되고;
R7은 메틸, -CH2F 및 -CHF2로부터 선택되며;
단
A가
Figure pct00016
이고;
B가
Figure pct00017
이고;
C가
Figure pct00018
이고;
R2가 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R3이 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸인 경우에;
R4는
- H;
- C1-C4알킬;
- C3-C6시클로알킬;
- 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, C1-C4알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리; 또는 1개의 산소 또는 1개의 질소 원자를 함유하고, 1개의 C1-C4알킬 치환기로 임의로 치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 메틸 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리;
- 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, C1-C4알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리;
- 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 원자를 함유하고, 1 또는 2개의 C1-C4알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리;
Figure pct00019
로부터 선택되고;
여기서 R8은 OCH3, OH 및 OCF3으로부터 선택되고; R9는 할로이고;
여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
실시양태 1.2. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 I>
Figure pct00020
상기 식에서,
A는
Figure pct00021
로부터 선택되고;
B는
Figure pct00022
로부터 선택되고;
C는
Figure pct00023
로부터 선택되고;
R1은 H, 할로 및 메틸로부터 선택되고;
R2는 할로, 시아노, 메틸, -CF3 및 -O(C1-C4알킬)로부터 선택되고;
R3은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 메톡시에틸-로부터 선택되고;
R4는
- H;
- C1-C4알킬;
- C3-C6시클로알킬;
- 할로, 시아노, -OH, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 및 -O(할로C1-C4알킬)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피리딘;
- 할로, 시아노, -OH, C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, 및 -O(할로C1-C4알킬)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피리미딘-5-일;
- 1개의 산소 또는 1개의 질소 원자를 함유하고, C1-C4알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리;
- 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, C1-C4알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리; 및
- 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 원자를 함유하고, 1 또는 2개의 C1-C4알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리
로부터 선택되고;
R5는 H이고;
R6은 메틸 및 메톡시로부터 선택되고;
R7은 메틸, -CH2F 및 -CHF2로부터 선택되며;
단
A가
Figure pct00024
이고;
B가
Figure pct00025
이고;
C가
Figure pct00026
이고;
R2가 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R3이 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸인 경우에;
R4는
- H;
- C1-C4알킬;
- C3-C6시클로알킬;
- 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, C1-C4알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리;
- 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, C1-C4알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리;
- 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 원자를 함유하고, 1 또는 2개의 C1-C4알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리;
Figure pct00027
로부터 선택되고;
여기서 R8은 OCH3, OH 및 OCF3으로부터 선택되고; R9는 할로이고;
여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
실시양태 2. 실시양태 1, 1.1 또는 1.2에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 Ia>
Figure pct00028
실시양태 3. 실시양태 1, 1.1, 1.2 또는 2에 있어서, 하기 화학식 II 또는 IIa를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 II>
Figure pct00029
또는
<화학식 IIa>
Figure pct00030
실시양태 4. 실시양태 1, 1.1, 1.2 또는 2에 있어서, 하기 화학식 III 또는 IIIa를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 III>
Figure pct00031
또는
<화학식 IIIa>
Figure pct00032
실시양태 5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서,
A가
Figure pct00033
이고;
B가
Figure pct00034
이고;
R2가 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
R3이 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸인 경우에;
R4가
- H;
- C1-C4알킬;
- C3-C6시클로알킬;
- 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, C1-C4알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리; 또는 1개의 산소 또는 1개의 질소 원자를 함유하고, 1개의 C1-C4알킬 치환기로 임의로 치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 메틸 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리;
- 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, C1-C4알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리;
- 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 원자를 함유하고, 1 또는 2개의 C1-C4알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리;
Figure pct00035
로부터 선택되고;
여기서 R8이 OCH3, OH 및 OCF3으로부터 선택되고; R9가 할로인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
실시양태 6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, A가
Figure pct00036
로부터 선택되거나;
또는 A가
Figure pct00037
로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
실시양태 7. 실시양태 1 내지 6 중 어느 한 실시양태에 있어서, A가
Figure pct00038
로부터 선택되거나;
또는 A가
Figure pct00039
로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
실시양태 8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, B가
Figure pct00040
인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
실시양태 9. 실시양태 1 내지 8 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노 및 -CF3으로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
실시양태 10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 클로로인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
실시양태 11. 실시양태 1 내지 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3이 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필 및 t-부틸로부터 선택되거나; 또는 R3이
Figure pct00041
인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
실시양태 12. 실시양태 1 내지 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, R4가
Figure pct00042
로부터 선택되고;
여기서
R8이 독립적으로 OCH3, OH 및 OCF3으로부터 선택되고;
R9가 H 및 할로로부터 선택되고;
R10이 H, O(C1-C4)알킬, 및 OH로부터 선택되고;
각각의 R11이 독립적으로 H, 및 CH3으로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
실시양태 13. 실시양태 1 내지 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, R4가 메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸,
Figure pct00043
로부터 선택되거나;
또는 R4가
Figure pct00044
로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
실시양태 14. 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, R4가 메틸, 시클로프로필, 시클로펜틸,
Figure pct00045
로부터 선택되거나;
또는 R4가
Figure pct00046
로부터 선택되는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
실시양태 15. 실시양태 1에 있어서,
A가
Figure pct00047
로부터 선택되고;
B가
Figure pct00048
이고;
C가
Figure pct00049
로부터 선택되고;
R3이 H, 이소프로필 및
Figure pct00050
로부터 선택되고;
R4가
- C1-C4알킬;
- C3-C6시클로알킬;
- 할로, 시아노, -OH, -C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, -O(할로C1-C4알킬) 및 -C1-C4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피리딘;
- 1개의 산소 또는 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 및 1개의 질소 원자를 함유하고, 1개의 -C1-C6알킬 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 메틸 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리
로부터 선택되고;
R6이 메틸 및 메톡시로부터 선택되고;
R7이 메틸, -CH2F 및 -CHF2로부터 선택되며;
단
A가
Figure pct00051
이고;
C가
Figure pct00052
이고;
R3이 이소프로필인 경우에;
R4가
- C1-C4알킬;
- C3-C6시클로알킬;
- 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, C1-C4알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리; 또는 1개의 산소 또는 1개의 질소 원자를 함유하고, 1개의 C1-C4알킬 치환기로 임의로 치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 메틸 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리
로부터 선택되고;
여기서 *가 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
실시양태 16. 실시양태 1 및 3 내지 15 중 어느 한 실시양태에 있어서, 본원에 개시된 2종의 거울상이성질체 형태 Ia 및 Ib로서 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
실시양태 17. 실시양태 1에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염:
실시예 1: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 2: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 3: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
실시예 4: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 5: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 6: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
실시예 7: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
실시예 8: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 9: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 10: 6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 11: 6-(4-클로로페닐)-2-(2,5-디히드로푸란-3-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 12: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 13: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 14: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 15: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(옥사졸-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 16: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 17: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-1-이소프로필-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 18: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 19: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-(이속사졸-4-일)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 20: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(피리딘-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 21: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 22: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 23: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-2-(티아졸-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 24: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-2-(티아졸-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 25: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 26: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-2-(티아졸-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 27: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 28: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 29: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-2-(2-메틸티아졸-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 30: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-2-(1H-피롤-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 31: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로펜틸-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 32: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 33: 1-(tert-부틸)-6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 34: 6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 35: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-1-이소프로필-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 36: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
실시예 37: 5-(4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-옥소-1-프로필-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)니코티노니트릴;
실시예 38: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
실시예 39: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
실시예 40: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
실시예 41: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
실시예 42: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
실시예 43: 6-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(티아졸-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 44: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
실시예 45: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
실시예 46: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
실시예 47: R-6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
실시예 48: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,5-디히드로푸란-3-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 49: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 50: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 51: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 52: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 53: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 54: 6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 55: 6-(4-클로로페닐)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 56: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 57: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 58: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 59: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 60: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 61: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 62: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 63: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 64: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 65: 메틸 4-(6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트;
실시예 66: 2-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 67: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 68: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 69: 이소부틸 4-(6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트;
실시예 70: 에틸 4-(6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트;
실시예 71: 이소프로필 4-(6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트;
실시예 72: N-(tert-부틸)-4-(6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복스아미드;
실시예 73: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 74: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 75: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 76: 메틸 4-(6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
실시예 77: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 78: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 79: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 80: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 81: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 82: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 83: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 84: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 85: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 86: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 87: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 88: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 89: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 90: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 91: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 92: 6-(4-클로로페닐)-2-(2,5-디히드로푸란-3-일)-5-(3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 93: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-(옥세탄-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 94: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 95: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-(옥세탄-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 96: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1-(옥세탄-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 97: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 98: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 99: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 100: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 101: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 102: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 103: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 104: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 105: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-(옥세탄-3-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 106: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 107: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 108: (R)-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 109: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 110: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 111: (R)-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 112: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 113: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 114: (R)-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 115: 6-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
실시예 116: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 117: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 118: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
실시예 119: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-에틸-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
실시예 120: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-1-에틸-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 121: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-에틸-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
실시예 122: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-에틸-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
실시예 123: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 124: 6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 125: 6-(4-클로로페닐)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 126: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 127: 6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 128: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 129: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 130: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-메틸-2-모르폴리노-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 131: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 132: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 133: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 134: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 135: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 136: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 137: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 138: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 139: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 140: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 141: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 142: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 143: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 144: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 145: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 146: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 147: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 148: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 149: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 150: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 151: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 152: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 153: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 154: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 155: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 156: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 157: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 158: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 159: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 160: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 161: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 162: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 163: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 164: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 165: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 166: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 167: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 168: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 169: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 170: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 171: (6R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온; 및
실시예 172: (6R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온.
실시양태 18. 실시양태 1에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염:
실시예 18: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 47: R-6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
실시예 77: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 78: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 81: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 82: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 93: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-(옥세탄-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 95: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-(옥세탄-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 102: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 103: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 111: (R)-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 112: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 138: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 151: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 156: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 158: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 164: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 165: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 168: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
실시예 169: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온; 및
실시예 172: (6R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온.
본 개시내용은 하기 화학식 Ib에 제시된 바와 같은 입체화학의 화합물을 포함한다.
<화학식 Ib>
Figure pct00053
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라, 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 통상의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 기존에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선으로부터 발생하는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이 문맥에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO인 것들을 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고, 그에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 통상의 기술자에게 공지된 것들과 같은 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 용어 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) BET 단백질에 의해 매개되거나, 또는 (ii) BET 단백질 활성과 연관되거나, 또는 (iii) BET 단백질의 활성 (정상적 또는 비정상적)을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선시키는데 효과적이거나; 또는 (2) BET 단백질의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 (3) BET 단백질의 발현을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에 BET 단백질의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 BET 단백질의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
"BET 단백질"은 유전자 BRD2, BRD3, BRD4, 또는 BRDT 중 어느 하나에 의해 코딩된 단백질이다. 달리 나타내지 않는 한 "BET 단백질들" 또는 "BET 단백질"은 교환가능하게 단수 및 복수 형태로 본원에 사용되고, 그의 사용은 제한적이지 않다. 달리 나타내지 않는 한 "BET 단백질들"은 이러한 코딩된 단백질 모두 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 상당한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 하나의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는 적어도 하나의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행을 예방 또는 지연하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 달리 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 어휘 (예를 들어 "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하기 위해 의도된 것이고, 달리 청구된 본 발명의 범주에 대한 제한을 제시하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 적어도 50%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상이성질체 과잉률 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하는데 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 염, 수화물 및 용매화물을 포함하는 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
조성물:
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 적어도 2종의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 본원에 기재된 것들을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 달리 지정되지 않는 한, 용매화물 및 수화물은 일반적으로 고려된 조성물이다. 바람직하게는, 제약상 허용되는 담체는 멸균성이다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로 예컨대 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 작업 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나 통상의 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 하기 중 1종 이상과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그에 의해 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 것인 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되고, 약 0.1-75%, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는, 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어, 피부암의 치료를 위해, 예를 들어, 예방적 사용을 위한 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 이들은 따라서 관련 기술분야에 익히 공지된 국소 (화장품 포함) 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드, 또는, 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물 형태로 전달될 수 있다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 다음 섹션에 제공된 바와 같은 시험에서 나타내어진 바와 같이 유익한 약리학적 특성, 예를 들어 BET 단백질 조절 특성을 나타내고, 따라서 요법에 또는 연구 화학물질로서, 예를 들어 도구 화합물로서의 사용에 지시된다.
BET 억제제로서의 그의 활성과 관련하여, 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 BET 단백질의 활성에 의해 매개되는 상태, 예컨대 암 및/또는 BET 단백질의 억제에 반응성 (특히 치료상 유익한 방식으로를 의미함)인 상태, 가장 특히 하기 본원에 언급된 바와 같은 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 질환 또는 장애 예컨대 암의 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 특히, 이러한 암은 양성 또는 악성 종양, 연부 조직 육종 또는 육종 예컨대 지방육종, 횡문근육종 또는 골암, 예를 들어 골육종, 암종, 예컨대 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐 (소세포 폐암 포함), 질 또는 갑상선의 암종, 교모세포종, 수막종, 신경교종, 중피종, 신경내분비 종양 예컨대 신경모세포종, 다발성 골수종, 위장암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 두경부의 종양, 흑색종, 전립선 비대증, 신생물, 상피 특징의 신생물, 혈액 또는 골수로부터 유래된 신생물, 백혈병 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) 또는 B-세포 만성 림프구성 백혈병, 림프종, 예컨대 B- 또는 T-세포 유래, 예컨대 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), NUT 정중선 암종 또는 BET 유전자의 염색체 재배열을 갖는 임의의 다른 신생물, 및 다른 기관에서의 전이를 포함한다. 특히, 본 발명의 화합물은 혈액 또는 골수로부터 유래된 신생물; 백혈병 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) 또는 B-세포 만성 림프구성 백혈병; 림프종, 예컨대 B- 또는 T-세포 유래, 예컨대 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL); NUT 정중선 암종 또는 BET 유전자의 염색체 재배열을 갖는 임의의 다른 신생물, 신경내분비 종양 예컨대 신경모세포종; 다발성 골수종; 폐암 (소세포 폐암 포함); 및 결장암으로부터 선택된 암에 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물은 또한 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환, 이상지혈증, 당뇨병, 및 다른 심혈관 질환의 치료에서, 및/또는 항바이러스제로서 유용할 수 있다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 BET 단백질의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택된 암 질환이다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 BET 단백질의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택된 암 질환이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료상 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 투여를 포함하는, BET 단백질의 억제에 의해 치료되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택된 암 질환이다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 의약은 BET 단백질의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료를 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택된 암 질환이다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg, 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물 또는 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필수적인 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 그의 단리된 기관, 조직 및 제제를 사용하여 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어, 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어, 현탁액으로서 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 사이, 또는 약 1-100 mg/kg 사이의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 작용제와 동일한 제약 조성물 내에서 함께 투여될 수 있다. 치료제는, 예를 들어, 본 발명의 화합물과 조합되어 환자에게 투여되는 경우에 치료 활성이거나 또는 치료 활성을 증진시키는 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 핵산이다.
조합물
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 BET 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 제품은, 동일한 제약 조성물 중에 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은, 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 1종은 화학식 I의 화합물을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 바와 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 지시 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 합해질 수 있다.
따라서, 본 발명은 의약이 또 다른 치료제와 함께 투여되기 위해 제조되는 것인 BET 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 의약이 화학식 I의 화합물과 함께 투여되는 것인 BET 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 또한 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물이 또 다른 치료제와 함께 투여되기 위해 제조되는 것인 BET 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 또한 제공한다. 본 발명은 다른 치료제가 화학식 I의 화합물과 함께 투여되기 위해 제조되는 것인 BET 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 또한 제공한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물이 또 다른 치료제와 함께 투여되는 것인 BET 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 또한 제공한다. 본 발명은 다른 치료제가 화학식 I의 화합물과 함께 투여되는 것인 BET 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 또한 제공한다.
본 발명은 환자가 이전에 (예를 들어 24시간 이내에) 또 다른 치료제로 치료되었던 것인 BET 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 또한 제공한다. 본 발명은 환자가 이전에 (예를 들어 24시간 이내에) 화학식 I의 화합물로 치료되었던 것인 BET 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 또한 제공한다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 항암제이다.
추가 실시양태에서, 다른 치료제는 후성학의 분야에서의 표적의 조절제, 예컨대 히스톤 데아세틸라제 (HDAC)의 억제제, 또는 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (HMT)의 억제제이다.
일반적 반응식
전형적으로, 화학식 I의 화합물을 하기 제공된 반응식에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 실시양태 1에 정의된 바와 같고,
A는 실시양태 1에 정의된 바와 같은
Figure pct00054
이다.
<반응식 1>
Figure pct00055
여기서, R은 C1-C4알킬, 적합한 메틸이고; PG는 적합한 보호기 (PG) 예컨대 알릴, 파라-메톡시벤질 또는 3,4-디메톡시벤질이고; B(OX)3은 적합한 보론산 또는 보론산 에스테르 예컨대 아릴- 또는 헤테로아릴보론산 에스테르, -산, 또는 트리알킬-보록신이고; SnL3은 적합한 주석 시약, 예컨대 SnBu3이다.
반응식 1은 본 발명의 화합물 (예를 들어 실시예 1-8, 45)을 제조하는 방법을 예시한다. 상업적으로 입수가능한 이소니트릴 유도체를 적절한 보호기 (PG) 예컨대 알릴, 파라-메톡시벤질 또는 3,4-디메톡시벤질의 도입에 적합한 아민과 반응시켜 각각의 이미다졸 에스테르를 생성한다. N-브로모-숙신이미드를 사용한 브로민화는 2-브로모-이미다졸을 생성한다. 리튬-디이소프로필아미드로 예시된 바와 같은 강염기를 사용한 이미다졸의 탈양성자화, 및 4-치환된 벤즈알데히드와의 반응으로 상응하는 알콜을 수득한다. 예를 들어 (a) 유기 염기 예컨대 피리딘 (촉매량의 4-디메틸아미노피리딘과 함께) 또는 트리에틸아민의 존재 하에서의 메탄술포닐 클로라이드 또는 메탄술폰산 무수물 또는 (b) 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민을 사용한 이탈기로의 2급 알콜의 전환에 이어서, -30℃ 내지 50℃의 온도에서 아민과의 반응으로 모이어티 A를 도입한다. 락탐으로의 고리화는 (a) 직접 아미노-에스테르로부터 트리메틸알루미늄, 디메틸알루미늄 클로라이드 또는 디에틸알루미늄 클로라이드를 사용하거나 또는 (b) 20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃의 온도에서 용매 예컨대 습윤 시클로알킬에테르 또는 알콜 (예를 들어 디옥산/물 또는 메탄올/물) 중에 염기 예컨대 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨)로 처리 시 에스테르 기의 초기 비누화에 의해 2 단계로 수행할 수 있다. 이어서, 산 (예컨대 무기 산, 예를 들어 염산 또는 약한 유기 산, 예를 들어 시트르산)과의 반응 혼합물의 중화, 추출 및 증발 건조 후 수득된 아미노-산 중간체를 펩티드 커플링 시약 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-벤조트리아졸릴 테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리프로필-2,4,6-트리옥시드 (propsal), 또는 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민을 사용하여 분자내 고리화에 적용한다. 아릴- 또는 헤테로아릴보론산 에스테르, -산, 또는 트리알킬-보록신 (R4B(OX)2; 예를 들어 R4-B(OH)2) 또는 주석 시약 (R4SnL3; 예를 들어 R4-Sn(n-부틸)3)과의 생성된 2-브로모-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4-(3H)-온 중간체의 교차 커플링 반응을 스즈키- 또는 스틸-유형 조건 하에, 즉 80℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 용매 시스템 예컨대 디옥산/물 또는 습윤 톨루엔 중에 과량의 무기 염기 (예를 들어 K3PO4)의 존재 하에 촉매 예컨대 Pd(PPh3)4, (Ph3P)2PdCl2 또는 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 착물을 이용하여 수행한다. 이들 조건은 전형적으로 이미다졸의 N-알릴 보호기의 동시 절단을 수행하여 비치환된 N-H 이미다졸을 수득하거나 또는 후속되는 개별 탈보호 단계 (예를 들어 TFA로의 처리 또는 수소화)를 필요로 한다. N-비치환된 이미다졸을 후속적으로 용매 예컨대 아세토니트릴 중에 무기 염기 (예를 들어 K2CO3; Cs2CO3)의 존재 하에 알킬 아이오다이드를 사용하여 알킬화에 적용하여 2종의 위치이성질체 생성물을 수득할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00056
여기서, R, B(OX)3 및 SnL3은 반응식 1에 정의된 바와 같다.
반응식 2는 본 발명의 화합물 (예를 들어 실시예 9-17, 19-35, 43)을 제조하기 위해 반응식 1에 도시된 방법의 변형을 예시한다. 상업적으로 입수가능한 이소니트릴 유도체를 아미노-알칸과 반응시켜 각각의 이미다졸을 생성한다. N-브로모-숙신이미드를 사용한 브로민화는 2-브로모-이미다졸을 생성한다. 리튬-디이소프로필아미드로 예시된 바와 같은 강염기를 사용한 이미다졸의 탈양성자화, 및 4-치환된 벤즈알데히드와의 반응으로 상응하는 알콜을 수득한다. 예를 들어 (a) 유기 염기 예컨대 피리딘 (촉매량의 4-디메틸아미노피리딘과 함께) 또는 트리에틸아민의 존재 하에서의 메탄술포닐 클로라이드 또는 메탄술폰산 무수물 또는 (b) 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민을 사용한 이탈기로의 2급 알콜의 전환에 이어서, -30℃ 내지 50℃의 온도에서 아민과의 반응으로 모이어티 A를 도입한다. 락탐으로의 고리화는 (a) 직접 아미노-에스테르로부터 트리메틸알루미늄, 디메틸알루미늄 클로라이드 또는 디에틸알루미늄 클로라이드를 사용하거나 또는 (b) 20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃의 온도에서 용매 예컨대 습윤 시클로알킬에테르 또는 알콜 (예를 들어 디옥산/물 또는 메탄올/물) 중에 염기 예컨대 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨)로 처리 시 에스테르 기의 초기 비누화에 의해 2 단계로 수행할 수 있다. 이어서, 산 (예컨대 무기 산, 예를 들어 염산 또는 약한 유기 산, 예를 들어 시트르산)과의 반응 혼합물의 중화, 추출 및 증발 건조 후 수득된 아미노-산 중간체를 펩티드 커플링 시약 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-벤조트리아졸릴 테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리프로필-2,4,6-트리옥시드 (propsal), 또는 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민을 사용하여 분자내 고리화에 적용한다. 아릴- 또는 헤테로아릴보론산 에스테르, -산, 알킬-트리플루오로보레이트 (R4-BF3) 또는 트리알킬-보록신 (R4B(OX)2; 예를 들어 R4-B(OH)2) 또는 주석 시약 (R4SnL3; 예를 들어 R4-Sn(n-부틸)3)과의 생성된 2-브로모-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4-(3H)-온 중간체의 교차 커플링 반응을 스즈키- 또는 스틸- 유형 조건 하에, 즉 80℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 용매 시스템 예컨대 디옥산/물 또는 습윤 톨루엔 중에 과량의 무기 염기 (예를 들어 K3PO4 또는 Cs2CO3)의 존재 하에 촉매 예컨대 Pd(PPh3)4, (Ph3P)2PdCl2 또는 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 착물을 이용하여 수행한다.
<반응식 3>
Figure pct00057
여기서, R, B(OX)3 및 SnL3은 반응식 1에 정의된 바와 같다.
반응식 3은 본 발명의 화합물 (예를 들어 실시예 18)을 제조하기 위해 반응식 1에 도시된 방법의 또 다른 변형을 예시한다. 이 절차의 초기 단계는 반응식 1 및 2 (R은 적합하게는 C1 내지 C4 알킬임)에 개략된 바와 동일한 순서를 따른다. 예를 들어 (a) 유기 염기 예컨대 피리딘 (촉매량의 4-디메틸아미노피리딘과 함께) 또는 트리에틸아민의 존재 하에서의 메탄술포닐 클로라이드 또는 메탄술폰산 무수물 또는 (b) 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민을 사용한 이탈기로의 2급 알콜의 전환에 이어서, 0℃ 내지 실온의 온도에서 4-메톡시벤질아민과의 반응으로 아미노에스테르를 수득한다. 락탐으로의 고리화를 20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃의 온도에서 용매 예컨대 습윤 시클로알킬에테르 또는 알콜 (예를 들어 디옥산/물 또는 메탄올/물) 중에 염기 예컨대 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨)로 처리 시 에스테르 기의 비누화에 의해 수행한다. 이어서, 산 (예컨대 무기 산, 예를 들어 염산 또는 약한 유기 산, 예를 들어 시트르산)과의 반응 혼합물의 중화, 추출 및 증발 건조 후 수득된 아미노-산 중간체를 펩티드 커플링 시약 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-벤조트리아졸릴 테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리프로필-2,4,6-트리옥시드 (propsal), 또는 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민을 사용하여 분자내 고리화에 적용한다. 교차 커플링 반응은 반응식 1 및 2에 기재된 조건과 유사하게 수행한다. 파라-메톡시 벤질 (PMB) 기의 절단은 140℃의 온도에서 마이크로웨이브 조사 하에 순수한 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 수행할 수 있다. 헤테로아릴 할라이드 (Hal-A)에 의한 생성된 비치환된 락탐의 N-헤테로아릴화는 팔라듐 (예를 들어 Pd2(dba)3/xantphos) 또는 구리 (예를 들어 찬-람(Chan-Lam) 조건) 촉매작용에 의해 촉진할 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00058
여기서, R, B(OX)3 및 SnL3은 반응식 1에 정의된 바와 같고, M은 마그네슘 할로겐화물 또는 리튬이다.
반응식 4는 본 발명의 화합물 (예를 들어 실시예 36-37)을 제조하기 위해 반응식 1 및 2에 제시된 방법의 변형을 예시한다. 반응 순서는 N-3-알킬 치환된 5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온 유사체의 제조를 위해 상이한 출발 물질을 사용한다는 것을 제외하고는, R1- 및 R4-치환기를 도입하는 순서 및/또는 방식에서 반응식 1 및 2에 기재된 것과 유사하다. 1H-이미다졸-4,5-디카르복실산을 승온에서, 바람직하게는 물의 연속 제거 하에서의 환류에서, 산 촉매작용 하에, 알콜, 가장 바람직하게는 n-부탄올과 상응하는 디-에스테르로 에스테르화시킨다. 디-에스테르를 후속적으로 2-위치에서 브로민화시키며, 이는 주위 온도에서 상이한 용매 시스템 중 다양한 브로민화 시약을 사용하여, 가장 편리하게는 아세토니트릴 중 브로민 및 K2CO3을 사용하여 달성할 수 있다. N-비치환된 이미다졸 중간체를 후속적으로 승온, 바람직하게는 50-80℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중에 할로겐화 시약, Hal이 할로겐 바람직하게는 아이오딘 또는 브로민을 지칭하는 것인 R3-Hal, 예를 들어 n-프로필 아이오다이드와 반응시킨다. 알데히드로의 원위 에스테르 관능기의 선택적 환원은 저온, 이상적으로는 -78℃ 내지 -20℃에서 테트라히드로푸란 중에 금속 수소화물 시약을 사용하여, 바람직하게는 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 사용하여 달성할 수 있다. 생성된 알데히드 중간체는 상업적으로 입수가능한 금속화 아릴 (R2-Ph-M) 그리냐르 또는 리튬 시약 (예를 들어 M은 마그네슘-할로겐 또는 리튬임)과의 반응에 의해 추가로 처리하여 상응하는 2급 알콜을 수득할 수 있고, 이를 반응식 1 및 2에 개략된 순서와 유사하게 최종 화합물로 변환시킬 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00059
여기서, R은 C1-C4알킬, 적합한 메틸이고; PG는 적합한 보호기, 적합하게는 산 절단가능한 보호기 예컨대 4-메톡시벤질 (PMB)이다.
반응식 5는 본 발명의 화합물 (예를 들어 실시예 38-42)을 제조하기 위해 반응식 4에 제시된 방법의 변형을 예시한다. 이 방법은 R3-기를 알데히드-에스테르 중간체의 합성 후에 변형할 수 있다는 것을 제외하고는, 반응식 4에 기재된 것과 유사하다. 초기에서의 R3-기의 삽입 대신, 보호기, 가장 바람직하게는 산 절단가능한 보호기 예컨대 4-메톡시벤질 (PMB)을 부착하며, 이를 알데히드-에스테르 중간체의 생성 후에 제거하여 이미다졸 유도체의 N3-위치에서 뿐만 아니라 N1-위치에서의 할로겐화 R3-시약을 사용한 알킬화를 가능하게 할 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00060
여기서, R은 C1-C4알킬, 적합한 메틸이고; PG는 적합한 보호기, 적합하게는 산 절단가능한 보호기 예컨대 4-메톡시벤질 (PMB)이고; B(OX)3은 적합한 보론산 또는 보론산 에스테르 예컨대 아릴- 또는 헤테로아릴보론산 에스테르, -산, 또는 트리알킬-보록신이고; SnL3은 적합한 주석 시약, 예컨대 SnBu3이다.
반응식 6은 본 발명의 화합물 (예를 들어 실시예 46)을 제조하기 위해 반응식 4에 제시된 방법의 또 다른 변형을 예시한다. 반응 순서는 반응식 4에 기재된 바와 같이 N-3-알킬 치환된 5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온 중간체의 제조를 위해 동일한 물질을 사용하고, 유사한 순서의 합성 단계가 후속된다는 것을 제외하고는, 반응식 4에서와 같이 반응식 1 및 2에 기재된 것과 유사한 R1- 및 R4-치환기의 도입을 위한 순서/방식을 이용한다. N-비치환된 이미다졸 중간체를 무기 염기 (예를 들어 K2CO3)의 존재 하에 승온, 바람직하게는 50-80℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중에 4-메톡시 벤질클로라이드와 반응시킨다. 추가의 순서는 반응식 4에 개략된 바와 유사한 방식으로 수행한다. 상기 반응식에 개략된 바와 같이 R4의 도입을 위한 스즈키 또는 스틸 유형 커플링 후; 이미다졸 질소를 탈벤질화시키며, 이를 승온, 전형적으로 100-140℃에서 예를 들어 TFA의 처리에 의해 수행할 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00061
반응식 7은 본 발명의 화합물 (예를 들어 실시예 115)을 제조하기 위해 반응식 4에 제시된 방법의 또 다른 변형을 예시한다. 반응 순서는 중간체 2-브로모-1-시클로알킬-1H-이미다졸-4,5-디카르복실산 에스테르를 상이하게 제조한다는 것을 제외하고는, 반응식 4에서와 같이 반응식 1 및 2에 기재된 것과 유사한 A- 및 R4-치환기의 도입을 위한 순서/방식을 이용한다. 옥살산과의 N-포르밀-글리신 유도체의 축합의 생성물을 KSCN을 사용하여 상응하는 2-티옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4,5-디카르복실산 에스테르로 고리화시킨다. H2O2/HOAc와의 탈황화 및 브로민화로 2-브로모-1-시클로알킬-1H-이미다졸-4,5-디카르복실산 에스테르 유도체를 수득한다.
본 발명은 본 발명의 방법의 임의의 변형을 추가로 포함하며, 여기서 그의 임의의 스테이지에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
합성 방법
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 의도되고, 이에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 온도는 섭씨 온도로서 주어진다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발을 감압, 전형적으로 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar) 하에 수행한다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어, 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어, MS, IR, NMR에 의해 확인한다. 사용된 약어는 관련 기술분야에 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 이용된 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 제시된 바와 같이 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조할 수 있다.
약어
Ac2O 아세트산 무수물
AcOH 아세트산
ACN 아세토니트릴
aq. 수성
Ar 아르곤
Boc tert-부톡시카르보닐
염수 포화 (실온에서) 염화나트륨 용액
br. s 넓은 단일선
cc 진한
CH2Cl2 디클로로메탄
CH3CN 아세토니트릴
Cs2CO3 탄산세슘
d 이중선
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EP 에틸피리딘
ESI-MS 전기분무 이온화 질량 분광측정법
Et2O 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
hr 시간
HCl 염산
HNO3 질산
H2SO4 황산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPAm 이소프로필아민
iPr2O 디이소프로필에테르
iPrOH 이소프로필알콜
K2CO3 탄산칼륨
K3PO4 인산칼륨
LDA 리튬 디이소프로필아민
m 다중선
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
min 분
mL 밀리리터
MS 질량 분광측정법
Ms2O 메탄술폰산 무수물
MW 마이크로웨이브
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaOAc 아세트산나트륨
NaOH 수산화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
Na2S2O3 티오황산나트륨
NBS N-브로모숙신이미드
n-BuOH n-부탄올
NH4Cl 염화암모늄
NMP N-메틸-2-피롤리돈
NMR 핵 자기 공명
Pd2(dba)3 .HCCl3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 HCCl3 착물
Pd(OAc)2 아세트산팔라듐 (II)
Pd(PBu3)2 디-(트리부틸포스핀)팔라듐(0)
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
ppm 백만분율
PPU 프로필-피리딜-우레아
propsal 1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리프로필-2,4,6-트리옥시드 (DMF 중 50%)
Rf 전개율
rt (또는 RT) 실온
RuPhos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐
s 단일선
scCO2 초임계 이산화탄소
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
t 삼중선
TBME tert-부틸메틸에테르
tR 체류 시간
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
XantPhos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
HPLC 방법:
HPLC 1: 칼럼: 뉴클레오실 100-3 C18 HD, 4.6 x 70 mm. 유량: 1 mL/분. 칼럼 온도: 30℃. 구배: 5분 내 20%에서 100% B, 1.5분 동안 100% B, 0.5분 내 100%에서 20% B; A = 물 중 0.1% TFA, B = ACN 중 0.1% TFA.
LC-MS 방법:
LC-MS 1:
칼럼: 워터스 액퀴티 HSS T3, 1.8 μm, 2.1 x 50 mm, 50℃에서 오븐. 유량: 1.2 mL/분. 구배: 1.40분 내 2%에서 98% B, 이어서 0.40분 동안 98% B, 0.10분 내 98%에서 2% B, 0.10분 동안 2% B; A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B = ACN + 0.04% 포름산. 검출 UV/VIS (DAD), ESI (+/-). 질량 분광계 범위: 100-1600 Da.
LC-MS 2:
칼럼: 워터스 액퀴티 HSS T3, 1.8 μm, 2.1 x 50 mm, 60℃에서 오븐. 유량: 1.0 mL/분. 구배: 1.40분 내 5%에서 98% B, 이어서 0.40분 동안 98% B, 0.10분 내 98%에서 5% B, 0.10분 동안 5% B; A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄, B = ACN + 0.04% 포름산. 검출 UV/VIS (DAD), ESI (+/-). 질량 분광계 범위: 100-1200 Da.
실시예 1: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00062
Ar 하의 디옥산 (1.1 mL) 및 물 (400 μL) 중 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 1.11) (80 mg, 0.161 mmol)의 교반 혼합물에 K3PO4 (136 mg, 0.643 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (20 mg, 0.0.24 mmol) 및 트리메틸보록신 (45 μL, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (20 mg, 0.0.24 mmol) 및 트리메틸보록신 (45 μL, 0.32 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 (20 mg, 0.0.24 mmol) 부가물 및 트리메틸보록신 트리메틸보록신 (45 μL, 0.32 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 16분 내 35-55% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하여 표제 생성물 (5 mg, 0.012 mmol, 7.52% 수율)을 수득하였다. tR: 0.80분 (LC-MS 2); ESI-MS: 393 [M+H]+; ESI-MS: 391 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 1.1: 5-브로모-N,3-디메틸-2-니트로아닐린
Figure pct00063
MW 바이알에 5-브로모-1-플루오로-3-메틸-2-니트로벤젠 (500 mg, 2.137 mmol) 및 THF 중 메틸아민 2M (5 mL, 10.0 mmol)을 채웠다. MW 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 MW 조사하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (520 mg, 2.122 mmol, 99% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 1.19분 (LC-MS 2); ESI-MS: 이온화 없음 (LC-MS 2).
Figure pct00064
단계 1.2: 5-브로모-N1,3-디메틸벤젠-1,2-디아민
Figure pct00065
THF (100 mL) 및 MeOH (100 mL) 중 5-브로모-N,3-디메틸-2-니트로아닐린 (단계 1.1) (2.7 g, 11.02 mmol)의 용액에 라니 니켈 (189 mg, 2.203 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 생성된 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (2.5 g, 10.56 mmol, 96% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. tR: 0.94분 (LC-MS 2); ESI-MS: 214 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 1.3: 6-브로모-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
Figure pct00066
0℃로 냉각시킨 진한 HCl (15 mL, 494 mmol) 중 5-브로모-N1,3-디메틸벤젠-1,2-디아민 (단계 1.2) (2.5 g, 11.62 mmol)의 용액에 물 (25 mL) 중 NaNO2 (0.962 g, 13.95 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가온되도록 하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NaOH를 염기성 pH 및 침전물이 발생할 때까지 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 생성물 (2.5 g, 9.95 mmol, 86% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. tR: 0.93분 (LC-MS 2); ESI-MS: 228 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 1.4: 1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-아민
Figure pct00067
MW 바이알에 6-브로모-1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (단계 1.3) (200 mg, 0.86 mmol), 산화구리 (II) (6.33 mg, 0.04 mmol) 및 수성 NH3 (1.5 mL, 17.69 mmol)을 채우고, 몇 방울의 NMP를 첨가하였다. MW 바이알을 밀봉하고, 반응물을 100℃에서 1시간 동안, 이어서 140℃에서 30분 동안 MW 조사하였다. 아이오딘화구리 (I) (약 6 mg)를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 1.5시간 동안 MW 조사하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (90 mg, 0.50 mmol, 56.5% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. tR: 0.47분 (LC-MS 2); ESI-MS: 163.1 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 1.5: (Z)-에틸 3-(디메틸아미노)-2-이소시아노아크릴레이트
Figure pct00068
-5℃로 냉각시킨, 질소 하의 EtOH (11.3 L) 중 에틸이소시아노아세테이트 (1000 g, 8.6 mol)의 암갈색 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 (2.0 L, 11.3 mol)을 30분의 기간에 걸쳐 첨가하면서 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 암갈색 용액을 25℃로 가온하고, 4시간에 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 TBME (3 L) 중에 용해시키고, 1 kg 실리카 겔을 첨가하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하고, 실리카 겔 (0.5 kg)의 패드를 통해 여과하고, TBME (5 x 0.3 L)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 6:4)에 의해 정제하여 표제 생성물 (1078 g, 6.4 mol, 74.0% 수율)을 황색 무정형 결정으로서 수득하였다.
단계 1.6: 에틸 1-알릴-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00069
11℃로 냉각시킨, 질소 하의 EtOH (600 mL) 중 (Z)-에틸 3-(디메틸아미노)-2-이소시아노아크릴레이트 (단계 1.5) (255 g, 1.5 mol)의 갈색 용액에 알릴아민 (567 mL, 7.6 mol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일로서의 표제 생성물 (281.1 g, 1.5 mol, 98% 수율)을 추가로 정제 없이 수득하였다.
단계 1.7: 에틸 1-알릴-2-브로모-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00070
질소 하의 THF (3 L) 중 에틸 1-알릴-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 1.6) (280 g, 1.5 mol)의 갈색 용액에 NBS (277 g, 1.5 mol)를 실온 (발열 반응, 플라스크는 빙수조로 냉각시켰음)에서 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NBS (138 g, 777 mmol)를 실온에서 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 5시간에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc (약 0.5 L)로 세척하였다. 생성된 여과물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc (2 L)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (1 x 2 L 및 1 x 1 L)로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc (0.5 L)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄/EtOAc (1:1) (1 L) 및 CH2Cl2 (200 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 패드를 헵탄/EtOAc (1:1) (총 8 L)로 여러 번 세척하고, 목적 생성물을 함유하는 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/EtOAc 10-40%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (130.6 g, 487 mmol, 28.9% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. tR: 0.79분 (LC-MS 2); ESI-MS: 259/261 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 1.8: 에틸 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00071
에틸 1-알릴-2-브로모-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 1.7) (6 g, 23.2 mmol)를 Ar 하에 THF (230 mL) 중에 용해시키고, 4-클로로벤즈알데히드 (3.42 g, 24.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 2M LDA (23.16 mL, 46.3 mmol)를 1.5시간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 가온되도록 하고, -20℃에서 교반하고, 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 두 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 생성물 (3.2 g, 7.61 mmol, 32.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 1.13분 (LC-MS 2); ESI-MS: 399/401 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 1.9: 에틸 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00072
에틸 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 1.8) (130 mg, 0.33 mmol)를 Ar 하에 CH2Cl2 (3.2 mL) 중에 용해시키고, TEA (227 μL, 1.63 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 메탄술폰산 무수물 (142 mg, 0.81 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 가온되도록 하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 5℃로 냉각시키고, 1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-아민 (단계 1.4) (63.3 mg, 0.39 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 가온되도록 하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl 및 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (190 mg, 0.29 mmol, 88% 수율)을 황색 수지로서 수득하였다. tR: 1.19분 (LC-MS 2); ESI-MS: 543/545 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 1.10: 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00073
에틸 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)아미노메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 1.9) (190 mg, 0.290 mmol)를 MeOH (3 mL) 및 THF (3 mL) 중에 용해시키고, 2N NaOH (2.2 mL, 4.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 수성 층을 빙수조로 냉각시키고, 교반하고, 2N HCl (약 2.2 mL)을 천천히 첨가하고, 빙수조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켜 표제 생성물 (142 mg, 0.23 mmol, 81% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. tR: 1.00분 (LC-MS 2); ESI-MS: 515/517 [M+H]+; ESI-MS: 513/515 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 1.11: 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00074
1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (단계 1.10) (142 mg, 0.26 mmol)을 CH2Cl2 (2.8 mL) 중에 Ar 하에 용해시키고, 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (73 μL, 0.55 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 Et2O로 연화처리하고, 초음파처리하고, 생성된 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켜 표제 생성물 (82 mg, 0.156 mmol, 56.8% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. tR: 1.06분 (LC-MS 2); ESI-MS: 497/499 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 2: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00075
6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸-5,6 디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (실시예 1) (200 mg, 0.51 mmol)을 CH3CN (5 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3 (148 mg, 1.1 mmol) 및 이소프로필 아이오다이드 (255 μL, 2.5 mmol)를 연속적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하고, 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 CH3CN/MeOH로 연화처리하고, 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0-10% MeOH)에 이어서 MeOH 중 연화처리에 의해 정제하여 표제 생성물 (23 mg, 0.05 mmol, 9.9% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.94분 (LC-MS 2); ESI-MS: 435/437 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 3: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00076
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 절차와 유사하게 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸-5,6 디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (실시예 1)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 CH3CN/MeOH로 연화처리하고, 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 고체를 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 생성물 (54 mg, 0.12 mmol, 22.9% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다. tR: 1.00분 (LC-MS 2); ESI-MS: 435 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 4: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00077
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 4.6) 및 6-메톡시-3-피리디닐보론산을 사용하여 100℃에서 16시간 동안 제조하였다. 후처리 후, 팔라듐을 중합체 지지된 벤질 메르캅탄 수지 (PL-BnSH MP-수지)를 사용하여 제거하고, 생성된 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH 0-10% MeOH)에 의해 정제하였다. tR: 0.85분 (LC-MS 2); ESI-MS: 462 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 4.1: 3-메틸-5-니트로피리딘-2-올
Figure pct00078
0℃로 냉각시킨 H2SO4 (750 mL) 중 3-메틸피리딘-2-올 (280 g, 2.56 mol)의 교반 용액에 H2SO4 (180 mL) 및 70% HNO3 (180 mL)을 적가하면서 온도를 20-25℃에서 유지하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 70% HNO3 (180 mL)을 적가하면서 온도를 35℃ 미만으로 유지하고, 물 (500 mL)을 적가하면서 온도를 50-60℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 혼합물을 가열하고, 115℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로, 이어서 반응물에 얼음을 첨가함으로써 0℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 차가운 Et2O로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 생성물 (362 g, 2.35 mol, 92% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00079
단계 4.2: 1,3-디메틸-5-니트로피리딘-2(1H)-온
Figure pct00080
0℃로 냉각시킨 질소 하의 DMF (4 L) 중 3-메틸-5-니트로피리딘-2-올 (단계 4.1) (360 g, 2.34 mol) 및 K2CO3 (645.8 g, 4.68 mol)의 교반 현탁액에 메틸 아이오다이드 (498.4 g, 3.51 mol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (357 g, 2.13 mol, 91% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00081
단계 4.3: 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00082
EtOH (3.5 L) 중 1,3-디메틸-5-니트로피리딘-2(1H)-온 (단계 4.2) (335 g, 1.9 mol) 및 NH4Cl (1054.7 g, 19.9 mol)의 교반 용액에 철 (334.3 g, 5.9 mol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열하고, 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH3 1%/CH2Cl2/MeOH 2-6%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (113.7 g, 0.82 mol, 41.6% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00083
단계 4.4: 에틸 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00084
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 1.8) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 4.3)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0-15% MeOH)에 의해 정제하여 표제 생성물을 갈색빛 발포체로서 수득하였다. tR: 1.07분 (LC-MS 2); ESI-MS: 519/521 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 4.5: 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00085
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 4.4)를 사용하여 제조하였다. tR: 0.87분 (LC-MS 2); ESI-MS: 491/493 [M+H]+; ESI-MS: 489/491 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 4.6: 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00086
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (단계 4.5)을 사용하여 제조하였다. tR: 0.90분 (LC-MS 2); ESI-MS: 473/475 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 5: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00087
표제 화합물 (12 mg, 0.025 mmol, 38% 수율)을 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (30 mg, 0.065 mmol) (실시예 4)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨 PLC 2020 HPLC 시스템; 칼럼: 키랄팩 IC 5 μm, 20 x 250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 75:15:10 등용매; 유량: 11 mL/분; 검출 210 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99.5%). tR: 0.85분 (LC-MS 2); ESI-MS: 462/464 [M+H]+ (LC-MS 2). 제2 거울상이성질체 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (13 mg, 0.03 mmol, 41% 수율)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99.5%).
실시예 6: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00088
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 절차와 유사하게 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (실시예 4) 및 메틸 아이오다이드를 사용하여 실온에서 2시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 20에서 40% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.90분 (LC-MS 2); ESI-MS: 476 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 7: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00089
표제 화합물 (13 mg, 0.026 mmol, 37.4% 수율)을 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 6) (33 mg, 0.069 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨 PLC 2020 HPLC 시스템; 칼럼: 페노메넥스 룩스 셀-2 (= 키랄셀 OZ-H) 5 μm, 21.2 x 250 mm; 이동상: EtOH/MeOH 50:50 등용매; 유량: 10 mL/분; 검출 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99.5%). 백색 발포체. tR: 0.90분 (LC-MS 2); ESI-MS: 476 [M+H]+ (LC-MS 2).
제2 거울상이성질체 (S)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온 (12 mg, 0.024 mmol, 34.5% 수율)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99.5%).
실시예 8: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00090
표제 화합물을 실시예 6에서 제2 생성물로 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 20에서 40% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리 및 EtOAc 중 연화처리에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.87분 (LC-MS 2); ESI-MS: 476 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 9: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00091
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 9.9) 및 2-메톡시-5-피리딘보론산을 사용하여 86℃에서 1.5시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 4-EP, 구배: 6분에 걸쳐 19-24%; 총 11분)에 의해 정제하였다. tR: 0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 528 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 9.1: 2-히드라지닐-3-메틸-5-니트로피리딘
Figure pct00092
EtOH (400 mL) 중 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 (35 g, 200 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (30.0 g, 600 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 차가운 H2O 및 Et2O로 세척하고, 감압 하에 50℃에서 건조시켜 표제 생성물 (25.40 g, 113 mmol, 98% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.43분 (LC-MS 2); ESI-MS: 169 [M+H]+; ESI-MS: 167 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 9.2: 3,8-디메틸-6-니트로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00093
디옥산 (175 mL) 중 2-히드라지닐-3-메틸-5-니트로피리딘 (단계 9.1) (33.2 g, 198 mmol)의 현탁액에 Ac2O (20.5 mL, 217 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. AcOH (35 mL)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 결정화를 3시간의 기간에 걸쳐 Et2O (700 mL)의 첨가에 의해 용이하게 하였다. 현탁액을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 결정을 수집하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 표제 생성물 (23.4 g, 119 mmol, 60% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.51분 (LC-MS 2); ESI-MS: 193 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (EtOAc/MeOH 9:1) Rf = 0.35;
Figure pct00094
단계 9.3: 3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민
Figure pct00095
MeOH (300 mL) 중 3,8-디메틸-6-니트로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (단계 9.2) (14.1 g, 71.9 mmol) 및 10% Pd/C (2.75 g, 25.9 mmol)의 현탁액을 실온에서 5시간 동안 4 bar 수소 분위기 하에 진탕시켰다. 추가의 10% Pd/C를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 수소 분위기 하에 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트의 패드를 MeOH로 세척하고, 생성된 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/(CH2Cl2-MeOH 19:1) 50-100% (CH2Cl2-MeOH 19:1))에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.29분 (LC-MS 2); ESI-MS: 163 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (CH2Cl2-MeOH 9:1) Rf = 0.26;
Figure pct00096
단계 9.4: 에틸 1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00097
실온에서 n-BuOH (5 L) 중 (Z)-에틸 3-(디메틸아미노)-2-이소시아노아크릴레이트 (단계 1.5) (500 g, 2.973 mol)의 교반 용액에 이소프로필아민 (2.53 L, 29.73 mol)을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열하고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에 2 L 부피로 농축시키고, EtOAc (15 L), 1N HCl (2 L) 및 물 (1 L)로 희석하고, 두 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 5 L)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (2 L)로 세척하였다. 수성 층을 2N NaOH를 사용하여 pH 6으로 염기성화시키고, EtOAc (2 x 5 L)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (459.7 g, 2.52 mol, 85% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. tR: 0.64분 (LC-MS 1); ESI-MS: 183 [M+H]+ (LC-MS 1).
단계 9.5: 에틸 2-브로모-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00098
표제 화합물을 단계 1.7에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 9.4)를 사용하여 제조하였다. tR: 0.84분 (LC-MS 1); ESI-MS: 261/263 [M+H]+ (LC-MS 1).
단계 9.6: 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00099
에틸 2-브로모-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 9.5) (10 g, 38.3 mmol)를 THF (200 mL) 중에 Ar 하에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 2M LDA (26.8 mL, 53.6 mmol)를 10분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1¼시간 동안 교반하였다. THF (50 mL) 중에 용해된 4-클로로벤즈알데히드 (7.3 g, 50 mmol)를 10분 동안 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, -20℃로 가온하였다. 10% 수성 NH4Cl 용액 (250 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. iPr2O (100 mL)로부터의 결정화로 표제 생성물 (12.5 g, 31.1 mmol, 81% 수율)을 수득하였다. tR: 1.16분 (LC-MS 2); ESI-MS: 401/403 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 9.7: 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00100
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 9.6) 및 3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민 (단계 9.3)을 사용하여 제조하였다. iPr2O 중 결정화로 생성물을 오렌지색 결정으로서 수득하였다. tR: 1.07분 (LC-MS 2); ESI-MS: 545/547 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 9.8: 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00101
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 9.7)를 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH 5:1로 희석하고, 초음파처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, CH2Cl2/MeOH 5:1로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다. tR: 0.90분 (LC-MS 2); ESI-MS: 515/517 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 9.9: 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00102
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산 (단계 9.8)을 사용하여 제조하였다. MeOH 중 결정화/초음파처리로 목적 생성물을 베이지색 결정으로서 수득하였다. tR: 0.92분 (LC-MS 2); ESI-MS: 499/501 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 10: 6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00103
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 9.9) 및 2,4-디메톡시피리미딘-5-보론산을 사용하여 85℃에서 4.5시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0-10% MeOH)에 이어서 CH2Cl2/iPr2O 중 침전에 의해 정제하였다. tR: 0.92분 (LC-MS 2); ESI-MS: 559 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 11: 6-(4-클로로페닐)-2-(2,5-디히드로푸란-3-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00104
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 9.9) 및 2-(2,5-디히드로푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여 90℃에서 2시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0-10% MeOH)에 의해 정제하였다. tR: 0.85분 (LC-MS 2); ESI-MS: 489 [M+H]+ (LC-MS 2).
Figure pct00105
실시예 12: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00106
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 9.9) 및 1-메틸-5-(4,4,4,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 사용하여 90℃에서 4시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 5-30% MeOH)에 의해 정제하였다. tR: 0.65분 (LC-MS 2); ESI-MS: 516 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 13: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00107
MW 바이알에 톨루엔 (10 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 9.9) (420 mg, 0.84 mmol), 포타슘 시클로프로필-트리플루오로보레이트 (249 mg, 1.68 mmol), RuPhos (49 mg, 0.10 mmol) 및 K3PO4 (535 mg, 2.5 mmol)를 채웠다. 혼합물을 Ar로 플러싱하고, Pd(OAc)2 (11 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, MW 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 115℃에서 2시간 동안 MW 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 포타슘 시클로프로필-트리플루오로보레이트 (125 mg, 0.84 mmiol), RuPhos (25 mg; 0.05 mmol) 및 Pd(OAc)2 (6 mg; 0.03 mmol)의 제2 부분을 첨가하고, 115℃에서 2시간 동안 계속 MW 조사하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL), 물 (20 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 2-EP/ 구배: 18분에 걸쳐 등용매 10%_총 22분)에 의해 정제하여 표제 생성물 (139 mg, 36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 0.89분 (LC-MS 2); ESI-MS: 461 [M+H]+ (LC-MS 2).
Figure pct00108
실시예 14: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00109
표제 화합물을 실시예 13에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 9.9) 및 포타슘 3,6-디히드로-2H-피란-4-트리플루오로보레이트를 사용하여 MW 조사 하에 125℃에서 2시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 0.86분 (LC-MS 2); ESI-MS: 503 [M+H]+ (LC-MS 2).
Figure pct00110
실시예 15: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(옥사졸-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00111
MW 바이알에 DMF (2 mL) 중 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 9.9) (90 mg, 0.180 mmol) 및 2-트리부틸스탄닐옥사졸 (94 μL, 0.45 mmol)을 채웠다. 혼합물을 Ar로 플러싱하고, Pd(PPh3)4 (41.6 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 가열하고, 86℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 2-EP, 구배: 10분에 걸쳐 15% 등용매_총 14분)에 의해 정제하여 표제 생성물 (10 mg, 11% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 0.92분 (LC-MS 2); ESI-MS: 488 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 16: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00112
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 16.6) 및 2-메톡시-5-피리딘보론산을 사용하여 85℃에서 1시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 NH2, 구배: 6분에 걸쳐 24-29%_총 11분)에 의해 정제하여 목적 생성물을 연갈색 고체로서 수득하였다. tR: 0.96분 (LC-MS 2); ESI-MS: 500 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 16.1: 에틸 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00113
플라스크에 EtOH 중 2-디메틸아미노-3-이소시아네이토-아크릴산 에틸 에스테르 (50 g, 297 mmol) 및 메틸아민을 채우고, 생성된 혼합물을 발열이 중지될 때까지 0℃에서, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (54 g, 280 mmol, 94% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. tR: 0.44분 (LC-MS 2); ESI-MS: 155 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 16.2: 에틸 2-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00114
0℃로 냉각시킨 THF (490 mL) 중 에틸 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 16.1) (24.5 g, 159 mmol)의 교반 혼합물에 NBS (29.7 g, 167 mmol)를 1.5시간 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온되도록 하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 얼음을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고, 생성된 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.62분 (LC-MS 2); ESI-MS: 233/235 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 16.3: 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00115
표제 화합물을 단계 9.6에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 16.2)를 사용하여 제조하였다. 표제 생성물 중 일부를 조 생성물의 Et2O 중 연화처리에 의해 수득하고, 혼합물을 초음파처리하고, 생성된 고체를 여과하고, Et2O로 세척하였다. 모액을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 5-50% EtOAc)에 의해 정제하여 나머지 목적 생성물을 회수하였다. tR: 1.03분 (LC-MS 2); ESI-MS: 373/375 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 16.4: 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00116
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 16.3) 및 3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민 (단계 9.3)을 사용하여 제조하였다. Et2O 중 결정화로 갈색빛 결정을 수득하였다. tR: 0.97분 (LC-MS 2); ESI-MS: 517/519 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 16.5: 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00117
표제 화합물을 단계 9.8에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 16.4)를 사용하여 제조하였다. tR: 0.80분 (LC-MS 2); ESI-MS: 489/491 [M+H]+; ESI-MS: 487/489 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 16.6: 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00118
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 (단계 16.5)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 iPr2O 중에서 연화처리하고, 초음파처리하고, 생성된 고체를 여과하고, iPr2O로 세척하여 표제 생성물을 갈색빛 결정으로서 수득하였다. tR: 0.81분 (LC-MS 2); ESI-MS: 471/473 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 17: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-1-이소프로필-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00119
표제 화합물을 실시예 13에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 17.7)을 사용하여 125℃에서 3.5시간 동안 제조하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 두 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 2-EP, 구배: 6분에 걸쳐 15-20%_총 11분)에 의해 정제하였다. tR: 0.90분 (LC-MS 2); ESI-MS: 477 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 17.1: 2-히드라지닐-3-메톡시-5-니트로피리딘
Figure pct00120
표제 화합물을 단계 9.1에 기재된 절차와 유사하게 2-클로로-3-메톡시-5-니트로피리딘을 사용하여 제조하였다. tR: 0.46분 (LC-MS 2); ESI-MS: 185 [M+H]+ (LC-MS 2); ESI-MS: 183 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 17.2: N'-(3-메톡시-5-니트로피리딘-2-일)아세토히드라지드
Figure pct00121
디옥산 (170 mL) 중 2-히드라지닐-3-메톡시-5-니트로피리딘 (단계 17.1) (20 g, 106 mmol)의 현탁액에 Ac2O (13.1 mL, 138 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (700 mL)에 붓고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O 및 Et2O로 세척하고, 감압 하에 50℃에서 건조시켜 표제 생성물 (23.3 g, 101 mmol, 95% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.45분 (LC-MS 2); ESI-MS: 227 [M+H]+ (LC-MS 2); ESI-MS: 225 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 17.3: 8-메톡시-3-메틸-6-니트로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00122
ACN (200 mL) 중 N'-(3-메톡시-5-니트로피리딘-2-일)아세토히드라지드 (단계 17.2) (23.3 g, 84 mmol)의 현탁액에 DIPEA (11.1 mL, 63.3 mmol) 및 POCl3 (11.8 mL, 127 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 천천히 물 (600 mL)에 첨가하고, 30분 동안 교반한 후에 혼합물을 고체 NaHCO3을 사용하여 pH 6.5로 중화시켰다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH 6:1로 추출하였다. 합한 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc/MeOH 50:50:5에서 0:50:5)에 이어서 CH2Cl2/EtOAc/Et2O로부터의 재결정화에 의해 정제하였다. tR: 0.49분 (LC-MS 2); ESI-MS: 209 [M+H]+ (LC-MS 2);
Figure pct00123
단계 17.4: 8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민
Figure pct00124
표제 화합물을 단계 9.3에 기재된 절차와 유사하게 8-메톡시-3-메틸-6-니트로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (단계 17.3)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2-MeOH 9:1)에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. TLC (CH2Cl2-MeOH 10:1) Rf = 0.16; tR: 0.31분 (LC-MS 2); ESI-MS: 179 [M+H]+ (LC-MS 2);
Figure pct00125
단계 17.5: 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00126
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 9.6) 및 8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민 (단계 17.4)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하였다. tR: 1.06분 (LC-MS 2); ESI-MS: 561/563 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 17.6: 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00127
표제 화합물을 단계 9.8에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 17.5)를 사용하여 45℃에서 밤새 제조하였다. tR: 0.88분 (LC-MS 2); ESI-MS: 533/535 [M+H]+; ESI-MS: 531/533 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 17.7: 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00128
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산 (단계 17.6)을 사용하여 제조하였다. tR: 0.91분 (LC-MS 2); ESI-MS: 515/517 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 18: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00129
6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 18.7) (45 mg, 0.155 mmol)을 디옥산 (2.6 mL) 중에 Ar 하에 용해시켰다. 6-클로로-3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (단계 18.2) (34 mg, 0.186 mmol), Pd2(dba)3 (14.22 mg, 0.016 mmol), xantphos (17.97 mg, 0.031 mmol) 및 Cs2CO3 (101 mg, 0.311 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 두 상을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 (27 mg, 0.059 mmol, 37.9% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. tR: 0.89분 (LC-MS 2); ESI-MS: 436 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 18.1: 6-클로로-3-히드라지닐-4-메틸피리다진
Figure pct00130
표제 화합물을 단계 9.1에 기재된 절차와 유사하게 3,6-디클로로-4-메틸피리다진을 사용하여 80℃에서 밤새 제조하였다. 조 생성물을 EtOH 중에서 1시간 동안 초음파처리하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 0.34분 (LC-MS 2); ESI-MS: 159 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 18.2: 6-클로로-3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
Figure pct00131
AcOH (30 mL) 중 6-클로로-3-히드라지닐-4-메틸피리다진 (단계 18.1) (1.76 g, 11.1 mmol)의 혼합물을 가열하고, 115℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고, 두 상을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (1.6 g, 7.89 mmol, 71.1% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. tR: 0.60분 (LC-MS 2); ESI-MS: 183 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 18.3: 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((4-메톡시벤질)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00132
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 9.6) 및 4-메톡시벤질아민을 사용하여 제조하였다. tR: 1.36분 (LC-MS 2); ESI-MS: 520/522 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 18.4: 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((4-메톡시벤질)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00133
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((4-메톡시벤질)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 18.3)를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 2N HCl로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 압력 하에 농축시켰다. tR: 0.86분 (LC-MS 2); ESI-MS: 492/494 [M+H]+; ESI-MS: 490/492 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 18.5: 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시벤질)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00134
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((4-메톡시벤질)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산 (단계 18.4)을 사용하여 실온에서 2시간 동안 제조하였다. tR: 1.19분 (LC-MS 2); ESI-MS: 474/476 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 18.6: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시벤질)-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00135
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시벤질)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 18.5)을 사용하여 제조하였다. tR: 1.19분 (LC-MS 2); ESI-MS: 410.2 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 18.7: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00136
MW 바이알에 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시벤질)-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 18.6) (270 mg, 0.527 mmol) 및 TFA (1.218 mL, 15.81 mmol)를 채웠다. MW 바이알을 밀봉하고, 생성된 혼합물을 140℃에서 140분 동안 MW 조사하였다. 반응 혼합물을 얼음/수성 NaHCO3 용액에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 Et2O로 연화처리하고, 생성된 고체를 여과하였다. 이 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH 0-20% MeOH)에 의해 정제하여 표제 생성물 (58 mg, 0.168 mmol, 31.9% 수율)을 담색 고체로서 수득하였다. tR: 0.79분 (LC-MS 2); ESI-MS: 290 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 19: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-(이속사졸-4-일)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00137
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 19.4) 및 이속사졸-4-보론산을 사용하여 110℃에서 밤새 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0-20% MeOH)에 의해 정제하여 연갈색 점착성 생성물을 수득하였다. tR: 0.77분 (LC-MS 2); ESI-MS: 450 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 19.1: 5-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00138
THF (130 mL) 중 5-니트로-1-메틸-2(1H)-피리디논 (10 g, 64.9 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1 g)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 7.5시간 동안 수소 분위기 하에 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 패드를 THF로 세척하고, 생성된 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (8 g, 99% 수율)을 녹색빛 생성물로서 수득하였으며, 이를 직접 추가의 단계에 사용하였다.
단계 19.2: 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00139
에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 9.6) (6 g, 14.94 mmol)를 CH2Cl2 (60 mL) 중에 용해시켰다. TEA (812.49 mL, 90 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 냉각시키고, -30℃에서 교반하였다. 메탄술폰산 무수물 (5.36 g, 29.9 mmol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반한 다음, 가온되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 (20 mL) 중 5-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 19.1) (2.06 g, 14.94 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (80 mL)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH 5-20% MeOH)에 이어서 iPr2O 중 결정화에 의해 정제하여 표제 생성물 (2.22 g, 29% 수율)을 연청색-회색 결정으로서 수득하였다. tR: 1.02분 (LC-MS 2); ESI-MS: 507/509 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (EtOAc/MeOH 9:1) Rf = 0.2.
단계 19.3: 소듐 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00140
에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 19.2) (2.26 g, 4.45 mmol)를 디옥산 (50 mL) 및 물 (25 mL) 중에 용해시키고, 1N NaOH (6.68 mL, 6.68 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (2.35 g)을 갈색 나트륨 염으로서 수득하였다. tR: 0.85분 (LC-MS 2); ESI-MS: 479/481 [M+H]+; ESI-MS: 477/479 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 19.4: 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00141
DMF (30 mL) 중 소듐 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 19.3) (2.35 g, 4.45 mmol)의 용액에 TEA (13.95 mL, 100 mmol), DMAP (109 mg, 0.89 mmol) 및 DMF 중 propsal 50% (11.69 mL, 20.02 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 두 상을 분리하였다. 유기 층을 물로 및 염수로 2회 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc에 녹이고, 생성된 고체를 여과하고, EtOAc 및 헥산으로 세척하였다. 생성된 여과물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH 0-30% MeOH)에 이어서 EtOAc 중 연화처리에 의해 정제하였다. 고체를 합하여 표제 생성물 (1.37 g, 2.9 mmol, 67% 수율)을 연베이지색 결정으로서 수득하였다. tR: 0.86분 (LC-MS 2); ESI-MS: 461/463 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 20: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(피리딘-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00142
질소 하의 DMA (2.5 mL) 중 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 19.4) (100 mg, 0.217 mmol)의 용액에 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (0.351 mL, 0.866 mmol), CsF (132 mg, 0.866 mmol) 및 Pd(PBu3)2 (33.2 mg, 0.065 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열하고, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수로 켄칭하고, EtOAc 및 물로 희석하고, 두 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-70% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리 및 iPr2O 중 연화처리에 의해 정제하여 표제 생성물 (27 mg, 26% 수율)을 베이지색 결정으로서 수득하였다. tR: 0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 460 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 21: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00143
질소 하의 디옥산 (2 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 19.4) (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (단계 21.1) (58.6 mg, 0.28 mmol), Cs2CO3 (183 mg, 0.563 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (26.5 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Ar로 플러싱하고, 가열하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (43 mg) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (20 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하고, 100℃에서 105분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 두 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리 및 iPr2O 중 연화처리에 의해 정제하여 표제 생성물 (44 mg, 44% 수율)을 연베이지색 결정으로서 수득하였다. tR: 0.82분 (LC-MS 2); ESI-MS: 463 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 21.1: 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
Figure pct00144
표제 화합물을 문헌 (J. Heterocyclic Chem, 41, 931 (2004))에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 22: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00145
표제 화합물을 실시예 21에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 19.4) 및 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (단계 22.1)을 사용하여 100℃에서 7시간 동안 제조하였다. tR: 0.87분 (LC-MS 2); ESI-MS: 463 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 22.1: 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
Figure pct00146
표제 화합물을 특허 WO 2010075270 p137에 기재된 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 23: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-2-(티아졸-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00147
표제 화합물을 실시예 15에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 23.3) 및 2-트리부틸스탄닐티아졸을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로 희석하고, 초음파처리하고, 생성된 고체를 여과하고, Et2O로 세척하였다. 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 2-10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 생성물 (52 mg, 0.108 mmol, 51% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 1.02분 (LC-MS 2); ESI-MS: 480 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 23.1: 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00148
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 9.6) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 4.3)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. tR: 1.09분 (LC-MS 2); ESI-MS: 521/523 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 23.2: 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00149
표제 화합물을 단계 9.8에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 23.1)를 사용하여 MeOH 중에서 40℃에서 1.5시간 동안 제조하였다. tR: 0.91분 (LC-MS 2); ESI-MS: 493/495 [M+H]+; ESI-MS: 491/493 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 23.3: 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00150
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산 (13 mmol; 단계 23.2)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (500 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 용액 (100 mL)으로 희석하고, 두 상을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 약 100 mL 부피까지 감압 하에 농축시켰다. 현탁액을 여과하고, Et2O로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 무색 결정을 수득하였다. tR: 0.93분 (LC-MS 2); ESI-MS: 475/477 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 24: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-2-(티아졸-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00151
표제 화합물 (14 mg, 0.029 mmol, 36.5% 수율)을 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-2-(티아졸-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 23) (38 mg, 0.079 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨 PLC 2020 HPLC 시스템; 칼럼: 키랄팩 IA 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 헵탄/CH2Cl2/EtOH 55:30:15 등용매; 유량: 10 mL/분; 검출 312 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99.5%). 제2 거울상이성질체 (S)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-2-(티아졸-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (17 mg, 44.3% 수율)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee > 99.5%).
실시예 25: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00152
표제 화합물을 실시예 21에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 23.3) 및 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0-10% MeOH)에 이어서 iPr2O 중 결정화에 의해 정제하여 회색 결정을 수득하였다. tR: 0.93분 (LC-MS 2); ESI-MS: 508 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 26: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-2-(티아졸-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00153
표제 화합물을 실시예 15에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 23.3) 및 5-트리부틸스탄닐티아졸을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0-10% MeOH)에 이어서 정제용 비키랄 SFC (칼럼 2-EP, 구배: 6분에 걸쳐 14-22%_총 11분)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다. tR: 0.81분 (LC-MS 2); ESI-MS: 397 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 27: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00154
MW 바이알에 디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 23.3) (95 mg, 0.2 mmol), 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 피나콜에스테르 (89 mg, 0.40 mmol) 및 K2CO3 (55.3 mg, 0.40 mmol)을 채웠다. 혼합물을 Ar로 플러싱하고, Pd(PPh3)4 (14.2 mg, 0.012 mmol)를 첨가하고, MW 바이알을 밀봉하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 20분 동안, 이어서 100℃에서 40분 동안 MW 조사하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (7 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 용액 (3 mL)으로 희석하고, 두 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/(CH2Cl2/EtOH 9:1) 3-50% (CH2Cl2/EtOH 9:1))에 의해 정제하여 표제 생성물 (45.5 mg, 46% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.92분 (LC-MS 2); ESI-MS: 492 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 28: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00155
표제 화합물을 실시예 13에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 23.3)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOH 0-10% EtOH)에 의해 정제하여 무색 수지를 수득하였다. tR: 0.93분 (LC-MS 2); ESI-MS: 437 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 29: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-2-(2-메틸티아졸-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00156
표제 생성물을 실시예 27에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 23.3) 및 2-메틸티아졸 5-보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 MW 조사 하에 100℃에서 9시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 ((CH2Cl2/(CH2Cl2/EtOH 9:1) 5-60% (CH2Cl2/EtOH 9:1))에 이어서 정제용 비키랄 SFC (칼럼 실리카, 구배: 등용매 19%_총 19분)에 의해 정제하여 무색 수지를 수득하였다. tR: 0.90분 (LC-MS 2); ESI-MS: 494 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 30: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-2-(1H-피롤-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00157
표제 생성물을 실시예 27에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 23.3) 및 1-Boc-피롤-2-보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 MW 조사 하에 100℃에서 2시간 동안 제조하였다. 조 생성물 (표제 화합물 및 tert-부틸 2-(6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트의 혼합물)을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/EtOH 1-10% EtOH)에 이어서 정제용 비키랄 SFC (칼럼 PPU, 구배: 등용매 10%_총 30분)에 의해 정제하여 무색 발포체를 수득하였다. tR: 0.99분 (LC-MS 2); ESI-MS: 462 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 31: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로펜틸-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00158
MeOH (5 mL) 및 THF (2 mL) 중 6-(4-클로로페닐)-2-(시클로펜트-1-엔-1-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 31.1) (220 mg, 0.475 mmol)의 용액에 PtO2 (50 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 10시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 PL-티올 SPE 카트리지 (애질런트에 의해 공급됨)를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 생성된 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 NH2, 구배: 6분에 걸쳐 19-24%_총 11분)에 의해 정제하여 표제 생성물 (95 mg, 0.194 mmol, 40.8% 수율)을 연황색빛 고체로서 수득하였다. tR: 1.05분 (LC-MS 2); ESI-MS: 465.4 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 31.1: 6-(4-클로로페닐)-2-(시클로펜트-1-엔-1-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00159
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 23.3) 및 시클로펜텐-1-일보론산을 사용하여 95℃에서 2시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 PL-티올 SPE 카트리지를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 베이지색 고체를 수득하였다. tR: 1.04분 (LC-MS 2); ESI-MS: 463.3 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 32: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00160
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 32.3) 및 2-플루오로피리딘-3-보론산을 사용하여 95℃에서 2시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 PL-티올 SPE 카트리지를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 생성된 여과물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 비키랄 SFC (칼럼 실리카, 구배: 등용매 20%_총 30분)에 의해 정제하였다. tR: 0.81분 (LC-MS 2); ESI-MS: 464.3 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 32.1: 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00161
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 16.3) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 4.3)을 사용하여 실온에서 4시간 동안 제조하였다. tR: 0.98분 (LC-MS 2); ESI-MS: 493.2/495.2 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 32.2: 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00162
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 32.1)를 사용하여 실온에서 2시간 동안 제조하였다. tR: 0.80분 (LC-MS 2); ESI-MS: 465.1/467.1 [M+H]+; ESI-MS: 463.1/465.2 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 32.3: 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00163
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 (단계 32.2)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 회색 고체를 수득하였다. tR: 0.81분 (LC-MS 2); ESI-MS: 403.2/405.1 [M+H]+; ESI-MS: 401.3/403.2 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 33: 1-(tert-부틸)-6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00164
표제 화합물을 실시예 13에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-1-(tert-부틸)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 33.6)을 사용하여 125℃에서 8시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 4-EP, 구배: 6분에 걸쳐 14-19%_총 11분)에 의해 정제하여 백색 생성물을 수득하였다. tR: 0.96분 (LC-MS 2); ESI-MS: 451 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 33.1: 에틸 1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00165
표제 화합물을 문헌 (Organic Letters, 2002, Vol.4, No.23, 4133-4134)에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
단계 33.2: 에틸 2-브로모-1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00166
표제 화합물을 단계 1.7에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 33.1)를 사용하여 실온에서 밤새 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 0-50% EtOAc)에 의해 정제하였다. tR: 0.90분 (LC-MS 1); ESI-MS: 275/277 [M+H]+ (LC-MS 1).
단계 33.3: 에틸 2-브로모-1-(tert-부틸)-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00167
표제 화합물을 단계 9.6에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 33.2) 및 4-클로로벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다. tR: 1.21분 (LC-MS 2); ESI-MS: 415/417 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 33.4: 에틸 2-브로모-1-(tert-부틸)-5-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00168
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-1-(tert-부틸)-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 33.3) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 4.3)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 암적색 고체를 수득하였다. tR: 1.11분 (LC-MS 2); ESI-MS: 535/537 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 33.5: 2-브로모-1-(tert-부틸)-5-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00169
표제 화합물을 단계 9.8에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-1-(tert-부틸)-5-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 33.4)를 사용하여 제조하였다. tR: 0.98분 (LC-MS 2); ESI-MS: 489/491 [M+H-H2O]+ (LC-MS 2).
단계 33.6: 2-브로모-1-(tert-부틸)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00170
표제 생성물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-1-(tert-부틸)-5-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (단계 33.5)을 사용하여 0-5℃에서 45분 동안 제조하였다. 조 생성물을 Et2O/초음파처리로 결정화하여 연황색 결정을 수득하였다. tR: 0.98분 (LC-MS 2); ESI-MS: 489/491 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 34: 6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00171
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 34.9) 및 (2,4-디메톡시피리미딘-5-일)보론산을 사용하여 DMF 중에서 100℃에서 1시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 수성 NaH2PO4 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/(CH2Cl2/MeOH 9:1) 10-100% (CH2Cl2/MeOH 9:1))에 이어서 정제용 비키랄 SFC (칼럼 실리카, 구배: 6분에 걸쳐 22-27%_총 11분)에 의해 정제하여 연베이지색 고체를 수득하였다. tR: 1.15분 (LC-MS 2); ESI-MS: 559/561 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (EtOAc/MeOH) Rf = 0.44;
Figure pct00172
단계 34.1: 1-(2-히드록시-3-메틸페닐)에타논
Figure pct00173
Ar 하의 0℃로 냉각시킨 Et2O (350 mL) 중 3-메틸-살리실산 (10 g, 65.7 mmol)의 무색 용액에 Et2O 중 메틸리튬 1.6M (123 mL, 197 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 2N HCl에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 10% NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (5.14 g, 32.5 mmol, 49% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. tR: 0.99분 (LC-MS 2); ESI-MS: 이온화 없음 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (헥산/EtOAc 3:1) Rf = 0.55.
단계 34.2: (E)-1-(2-히드록시-3-메틸페닐)에타논 옥심
Figure pct00174
1-(2-히드록시-3-메틸페닐)에타논 (단계 34.1) (5.14 g, 32.5 mmol)을 MeOH (70 mL) 및 NaOAc (4.27 g, 52.0 mmol) 중에 용해시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.39 g, 48.8 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (5.5 g, 31.0 mmol, 95% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. tR: 0.93분 (LC-MS 2); ESI-MS: 166 [M+H]+, ESI-MS: 164 [M-H]- (LC-MS 2); TLC (헥산/EtOAc 1:1) Rf = 0.66.
단계 34.3: 1-(2-히드록시-3-메틸페닐)에타논 O-아세틸 옥심
Figure pct00175
1-(2-히드록시-3-메틸페닐)에타논 옥심 (단계 34.2) (5.5 g, 30 mmol)을 Ac2O (48.1 mL, 509 mmol)에 Ar 하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 10 mL 부피로 농축시키고; 생성된 현탁액을 냉수로 희석하고, 미세 침전물이 형성될 때까지 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 생성물 (6.025 g, 28.8 mmol, 96% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. tR: 1.08분 (LC-MS 2); ESI-MS: 208 [M+H]+; TLC (헥산/EtOAc 1:1) Rf = 0.60.
단계 34.4: 3,7-디메틸벤조[d]이속사졸
Figure pct00176
1-(2-히드록시-3-메틸페닐)에타논 O-아세틸 옥심 (단계 34.3) (6.0 g, 29.0 mmol)을 피리딘 (60 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 130℃에서 40시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 생성물 (3.62 g, 23.12 mmol, 80% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. tR: 0.96분 (LC-MS 2); ESI-MS: 148 [M+H]+; TLC (헥산/EtOAc 3:1) Rf = 0.56.
단계 34.5: 3,7-디메틸-5-니트로벤조[d]이속사졸
Figure pct00177
3,7-디메틸벤조[d]이속사졸 (단계 34.4) (2 g, 12.77 mmol)을 H2SO4 (5 mL) 중에 용해시키고, 냉각시키고, 0℃에서 교반하였다. HNO3 (0.878 mL, 12.77 mmol)을 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (60 mL)로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 황색 고체를 Et2O로 연화처리하고, 여과하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 표제 생성물 (1.86 g, 9.29 mmol, 72.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 0.98분 (LC-MS 2); ESI-MS: 193 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 34.6: 3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-아민
Figure pct00178
아세트산 (1.5 mL) 중 3,7-디메틸-5-니트로벤조[d]이속사졸 (단계 34.5) (50 mg, 0.260 mmol)의 현탁액에 진한 HCl (0.316 mL, 10.41 mmol) 중 SnCl2.2H2O (176 mg, 0.781 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 차가운 4N NaOH에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 0-55%)에 의해 정제하여 표제 생성물 (25 mg, 0.153 mmol, 58% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. tR: 0.57분 (LC-MS 2); ESI-MS: 163 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (헥산/EtOAc 1:1) Rf = 0.23.
단계 34.7: 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00179
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 9.6) 및 3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-아민 (단계 34.6)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 20-100% EtOAc)에 의해 정제하여 연황색 고체를 수득하였다. tR: 1.34분 (LC-MS 2); ESI-MS: 545/547 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 34.8: 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00180
0℃로 냉각시킨 MeOH (20 mL) 중 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 34.7) (1.0 g, 1.832 mmol)의 용액에 4N NaOH (6.87 mL, 27.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4N HCl (7.5 mL)을 첨가함으로써 산성화시키고, MeOH를 감압 하에 제거하였다. 생성된 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (920 mg, 1.741 mmol, 95% 수율)을 베이지색 무정형 고체로서 수득하였다. tR: 1.15분 (LC-MS 2); ESI-MS: 517/519 [M+H]+; ESI-MS: 515/517 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 34.9: 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00181
표제 생성물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산 (단계 34.8)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 iPr2O/초음파처리로 결정화하여 연한 무색 고체를 수득하였다. tR: 1.17분 (LC-MS 2); ESI-MS: 499/501 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (EtOAc) Rf = 0.44.
실시예 35: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-1-이소프로필-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00182
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 34.9) 및 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산을 사용하여 100℃에서 1시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/(EtOAc/MeOH 9:1) 20-100% (EtOAc/MeOH 9:1))에 이어서 정제용 비키랄 SFC (칼럼 실리카, 구배: 등용매 15% 16분_총 20분)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다. tR: 1.18분 (LC-MS 2); ESI-MS: 528/530 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (EtOAc/MeOH 9:1) Rf = 0.59;
Figure pct00183
실시예 36: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00184
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온 (단계 36.8) 및 (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)보론산을 사용하여 100℃에서 16시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/(EtOAc/MeOH 9:1) 20-100% (EtOAc/MeOH 9:1))에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하였다. tR: 1.05분 (LC-MS 2); ESI-MS: 522/524 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (EtOAc/MeOH 9:1) Rf = 0.42;
Figure pct00185
단계 36.1: 디부틸 1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트
Figure pct00186
표제 화합물을 문헌 (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1980, 495-505)에 기재된 절차에 따라 제조하였다. tR: 0.96분 (LC-MS 2); ESI-MS: 269 [M+H]+; ESI-MS: 267.3 [M-H]- (LC-MS 2); TLC (EtOAc/헵탄 1:1) Rf = 0.12.
단계 36.2: 디부틸 2-브로모-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트
Figure pct00187
CH2Cl2 (250 mL) 및 ACN (83 mL) 중 디부틸 1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트 (단계 36.1) (20 g, 74.5 mmol)의 용액에 연속적으로 K2CO3 (11.33 g, 82 mmol)에 이어서 브로민 (4.22 mL, 82 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 Na2S2O3 용액에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (27.1 g, 74.1 mmol, 99% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. tR: 1.09분 (LC-MS 2); ESI-MS: 347/349 [M+H]+; ESI-MS: 345/347 [M-H]- (LC-MS 2); TLC (EtOAc/헵탄 1:1) Rf = 0.39.
단계 36.3: 디부틸 2-브로모-1-프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트
Figure pct00188
DMF (100 mL) 중 디부틸 2-브로모-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트 (단계 36.2) (14.2 g, 40.9 mmol)의 용액에 K2CO3 (9.61 g, 69.5 mmol) 및 1-아이오도프로판 (6.02 mL, 61.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물 (14.93 g, 37.6 mmol, 92% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. tR: 1.35분 (LC-MS 2); ESI-MS: 389/391 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (헥산/EtOAc 3:1) Rf = 0.38.
단계 36.4: 부틸 2-브로모-4-포르밀-1-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00189
Ar 하의 THF (150 mL) 중 디부틸 2-브로모-1-프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트 (단계 36.3) (14.8 g, 37.3 mmol)의 용액에 THF 중 DIBAL-H의 1M 용액 (50.3 mL, 50.3 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. THF (20 mL) 중 추가의 1M DIBAL-H 용액을 첨가하고, 혼합물을 -50℃에서 0.5시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 반응 혼합물을 얼음 (400 g) 및 4N HCl (100 mL)의 혼합물에 붓고, 30분 동안 교반되도록 하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 3:1)에 의해 정제하여 표제 생성물 (7.78 g, 24.28 mmol, 65% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. tR: 1.10분 (LC-MS 2); ESI-MS: 317/319 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (EtOAc/헥산 1:1) Rf = 0.47.
단계 36.5: 부틸 2-브로모-4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00190
Ar 하의 THF (100 mL) 중 부틸 2-브로모-4-포르밀-1-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (단계 36.4) (7.7 g, 24.28 mmol)의 용액에 Et2O 중 (4-클로로페닐)마그네슘 브로마이드의 1M 용액 (34 mL, 34 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 용액에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 5-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 생성물 (9.03 g, 20.59 mmol, 85% 수율)을 연황색 수지로서 수득하였다. tR: 1.33분 (LC-MS 2); ESI-MS: 429/431 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (톨루엔/EtOAc 3:1) Rf = 0.48.
단계 36.6: 부틸 2-브로모-4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00191
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 부틸 2-브로모-4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (단계 36.5) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 4.3)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/(EtOAc/MeOH 9:1) 15-100% (EtOAc/MeOH 9:1))에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하였다. tR: 1.30분 (LC-MS 2); ESI-MS: 549/531 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (EtOAc/MeOH 9:1) Rf = 0.41.
단계 36.7: 2-브로모-4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure pct00192
표제 화합물을 단계 34.8에 기재된 절차와 유사하게 부틸 2-브로모-4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (단계 36.6)를 사용하여 제조하여 연갈색 고체를 수득하였다. tR: 0.93분 (LC-MS 2); ESI-MS: 493/495 [M+H]+; ESI-MS: 491/493 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 36.8: 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00193
표제 생성물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산 (단계 36.7)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/(EtOAc/MeOH 9:1) 20-100% (EtOAc/MeOH 9:1))에 의해 정제하여 연녹색빛 무정형 고체를 수득하였다. tR: 0.99분 (LC-MS 2); ESI-MS: 475/477 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (EtOAc/MeOH 9:1) Rf = 0.40.
실시예 37: 5-(4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-옥소-1-프로필-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)니코티노니트릴
Figure pct00194
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온 (단계 36.8) 및 (5-시아노피리딘-3-일)보론산 피나콜에스테르를 사용하여 100℃에서 5시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/(EtOAc/MeOH 9:1) 20-100% (EtOAc/MeOH 9:1))에 의해 정제하여 베이지색 무정형 고체를 수득하였다. tR: 0.92분 (LC-MS 2); ESI-MS: 499/501 [M+H]+; ESI-MS: 497 [M-H]- (LC-MS 2); TLC (EtOAc/MeOH 9:1) Rf = 0.16;
Figure pct00195
실시예 38: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00196
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온 (단계 38.9) 및 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산을 사용하여 100℃에서 4시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc/MeOH 80:20:2에서 0:10:1)에 의해 정제하여 담황색 발포체를 수득하였다. tR: 0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 490/492 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (CH2Cl2/MeOH 9:1) Rf = 0.32;
Figure pct00197
단계 38.1: 디메틸 2-브로모-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트
Figure pct00198
표제 화합물을 단계 36.2에 기재된 절차와 유사하게 메틸 1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트를 사용하여 실온에서 2시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 수성 Na2S2O3 용액의 최소 부피로 켄칭하고, 황색 현탁액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성물의 총량의 약 30-40%를 수득하였다. 대부분의 생성물이 결정화되었고, 뜨거운 THF-MeOH 4:1 혼합물 (500 mL)로의 반복된 용해를 필요로 하였다. 포화 수성 상으로부터의 추출은 훨씬 더 적은 생성물을 생성하였다. 일부 KBr 염을 아마도 함유하는 개별 추출된 배치를 합하고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류 염을 일부 생성물이 존재하는 경우에 THF-MeOH으로의 각 처리 후에 항상 체크하였다. 이는 극성 및 난용성 생성물을 무기 염으로부터 제거하기 위해 4 추출 사이클을 필요로 하였다. TLC (CH2Cl2/MeOH 10:1) Rf = 0.42.
단계 38.2: 디메틸 2-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트
Figure pct00199
표제 화합물을 단계 36.3에 기재된 절차와 유사하게 디메틸 2-브로모-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트 (단계 38.1) 및 4-메톡시벤질 클로라이드를 사용하여 50℃에서 14시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 10% Na2CO3 용액 및 얼음으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. tR: 0.97분 (LC-MS 2); ESI-MS: 383/385 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (EtOAc) Rf = 0.75.
단계 38.3: 메틸 2-브로모-4-포르밀-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00200
표제 화합물을 단계 36.4에 기재된 절차와 유사하게 디메틸 2-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트 (단계 38.2)를 사용하여 제조하였다. 조 생성물의 소량의 EtOAc 및 Et2O 중의 용해 및 후속 시딩 후 생성물은 결정화되기 시작하였다. 결정을 여과하고, 건조시켜 담황색 결정을 수득하였다. tR: 0.91분 (LC-MS 2); ESI-MS: 353/355 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (헥산/EtOAc 1.1) Rf = 0.27.
단계 38.4: 메틸 2-브로모-4-포르밀-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00201
TFA (50 mL) 중 메틸 2-브로모-4-포르밀-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (단계 38.3) (30.5 g, 85 mmol)의 용액을 가열하고, 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 톨루엔 (250 mL)을 사용하여 2회 증발시켰다. 조 생성물을 뜨거운 톨루엔으로 결정화하여 표제 생성물 (15.9 g, 64.8 mmol, 77% 수율)을 담베이지색 고체로서 수득하였다. tR: 0.47분 (LC-MS 2); ESI-MS: 233/235 [M+H]+; ESI-MS: 231/233 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 38.5: 메틸 2-브로모-1-에틸-4-포르밀-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00202
표제 화합물을 단계 36.3에 기재된 절차와 유사하게 메틸 2-브로모-4-포르밀-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (단계 38.4) 및 에틸 아이오다이드를 사용하여 50℃에서 1시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 30-100% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 결정질 고체를 수득하였다. tR: 0.69분 (LC-MS 2); ESI-MS: 261/263 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (EtOAc) Rf = 0.23.
단계 38.6: 메틸 2-브로모-4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-에틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00203
표제 화합물을 단계 36.5에 기재된 절차와 유사하게 메틸 2-브로모-1-에틸-4-포르밀-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (단계 38.5)를 사용하여 제조하였다 (그리냐르 시약의 첨가 및 반응을 -78℃ 대신에 0℃에서 수행하였음). 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 10:1에서 3:1)에 의해 정제하여 무색 오일을 수득하였다. tR: 1.04분 (LC-MS 2); ESI-MS: 373/375 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (헥산/EtOAc 1:1) Rf = 0.32.
단계 38.7: 메틸 2-브로모-4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-에틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00204
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 메틸 2-브로모-4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-에틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (단계 38.6) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 4.3)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc/MeOH 50:50:5에서 0:50:5)에 의해 정제하여 갈색 발포체를 수득하였다. tR: 1.07분 (LC-MS 2); ESI-MS: 493/495 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 38.8: 2-브로모-4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-에틸-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure pct00205
표제 화합물을 단계 34.8에 기재된 절차와 유사하게 메틸 2-브로모-4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-에틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (단계 38.7)를 사용하여 제조하여 갈색 발포체를 수득하였다. tR: 0.88분 (LC-MS 2); ESI-MS: 479/481 [M+H]+; ESI-MS: 477.0/479.1 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 38.9: 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00206
표제 생성물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-에틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (단계 38.8)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc/MeOH 75:25:2에서 0:100:10)에 의해 정제하여 베이지색 발포체를 수득하였다. tR: 0.99분 (LC-MS 2); ESI-MS: 461/463 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (EtOAc) Rf = 0.08.
실시예 39: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00207
표제 화합물 (131 mg, 0.265 mmol, 46% 수율)을 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 38) (280 mg, 0.571 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H, 250 x 30 mm; 이동상: scCO2/EtOH 60:40 등용매; 유량: 120 mL/분; 검출 290 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (98% ee). 제2 거울상이성질체, (S)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온 (128 mg, 0.259 mmol, 45% 수율)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99.5% ee).
실시예 40: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00208
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온 (단계 38.9) 및 (2-메톡시피리딘-3-일)보론산을 사용하여 100℃에서 2시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/(EtOAc/MeOH 9:1) 20-100% (EtOAc/MeOH 9:1))에 의해 정제하여 황색 발포체를 수득하였다. tR: 0.93분 (LC-MS 2); ESI-MS: 490/492 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (EtOAc/MeOH 9:1) Rf = 0.24;
Figure pct00209
실시예 41: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00210
표제 화합물 (145 mg, 0.293 mmol, 46% 수율)을 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 40) (280 mg, 0.571 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 IC 20 μm, 7.65 x 37.5 cm; 이동상: MeOH/EtOH 25:75 등용매; 유량: 80 mL/분; 검출 220 nm 및 254 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (> 99% ee). 제2 거울상이성질체 (S)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온 (160 mg, 0.323 mmol, 49% 수율)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
실시예 42: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00211
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온 (단계 38.9) 및 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산을 사용하여 100℃에서 2시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/(CH2Cl2/MeOH 19:1) 50-100% (CH2Cl2/MeOH 19:1))에 이어서 정제용 비키랄 SFC (칼럼 실리카, 구배: 6분에 걸쳐 20-25%_총 11분)에 의해 정제하여 황색 발포체를 수득하였다. tR: 0.85분 (LC-MS 2); ESI-MS: 463/465 [M+H]+ (LC-MS 2);; TLC (CH2Cl2/MeOH 19:1) Rf = 0.33;
Figure pct00212
실시예 43: 6-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(티아졸-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00213
표제 화합물을 실시예 15에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 43.6) 및 2-트리부틸스탄닐-티아졸을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0-10% MeOH)에 이어서 정제용 비키랄 SFC (칼럼 PPU, 구배: 6분에 걸쳐 20-25%_총 11분)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다. tR: 0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 478 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 43.1: 에틸 1-시클로프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00214
MW 바이알에 n-BuOH (8 mL) 중 시클로프로필아민 (3.80 mL, 53.5 mmol) 및 (Z)-에틸 3-(디메틸아미노)-2-이소시아노아크릴레이트 (단계 1.5) (3 g, 17.84 mmol)를 채웠다. MW 바이알을 밀봉하고, 생성된 혼합물을 가열하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 20-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 생성물 (2.24 g, 68% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. tR: 0.63분 (LC-MS 2); ESI-MS: 181 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (EtOAc) Rf = 0.18.
단계 43.2: 에틸 2-브로모-1-시클로프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00215
표제 화합물을 단계 1.7에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-시클로프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 43.1)를 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 5-50% EtOAc)에 의해 정제하여 담황색 점착성 오일을 수득하였다. tR: 0.82분 (LC-MS 2); ESI-MS: 259/261 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (헥산/EtOAc 1:1) Rf = 0.40.
단계 43.3: 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-시클로프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00216
표제 화합물을 단계 9.6에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-1-시클로프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 43.2) 및 4-클로로벤즈알데히드를 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 5-60% EtOAc)에 의해 정제하고, TBME 중에서 결정화하여 백색 결정을 수득하였다. tR: 1.14분 (LC-MS 2); ESI-MS: 399/401 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (헥산/EtOAc 1:1) Rf = 0.41.
단계 43.4: 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00217
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-시클로프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 43.3) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 4.3)을 사용하여 제조하였다. tR: 1.09분 (LC-MS 2); ESI-MS: 519/521 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 43.5: 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00218
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 43.4)를 사용하여 제조하였다. tR: 0.85분 (LC-MS 2); ESI-MS: 491/493 [M+H]+; ESI-MS: 489/491 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 43.6: 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00219
표제 생성물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산 (단계 43.5)을 사용하여 0-5℃에서 1시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/EtOH 0-20% EtOH)에 의해 정제하고, TBME로 결정화하여 베이지색 결정을 수득하였다. tR: 0.93분 (LC-MS 2); ESI-MS: 473/475 [M+H]+; ESI-MS: 471/473 [M-H]- (LC-MS 2); TLC (EtOAc/EtOH 9:1) Rf = 0.19.
실시예 44: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00220
표제 화합물을 실시예 2에 대해 기재된 절차와 유하하게 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 44.1)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 16분 내 35-55% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하여 연황색 고체를 수득하였다. tR: 1.00분 (LC-MS 2); ESI-MS: 504.3 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 44.1: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00221
표제 화합물을 실시예 4에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 4.6) 및 2-메톡시-3-피리디닐보론산을 사용하여 100℃에서 16시간 동안 제조하였다. 후처리 후, 팔라듐을 PL-티올 MP-수지를 사용하여 제거하고, 생성된 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH 0-10% MeOH)에 의해 정제하였다. tR: 0.91분 (LC-MS 2); ESI-MS: 462.3 [M+H]+; ESI-MS: 460.2 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 45: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00222
표제 화합물 (7 mg, 0.013 mmol, 20.2% 수율)을 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 44) (33 mg, 0.065 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 타르 테크놀로지스 정제용 SFC200; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 250 x 50 mm; 이동상: scCO2/iPrOH/IPAm 50:50:0.5 등용매; 유량: 100 mL/분; 검출 300 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee = 87.8%). 제2 거울상이성질체 (S)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온 (10 mg, 0.019 mmol, 28.8% 수율)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee = 95%).
실시예 46: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00223
표제 화합물을 단계 18.7에 기재된 절차와 유사하게 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(4-메톡시벤질)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온 (단계 46.8)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH 0.10% MeOH)에 의해 정제하여 황색빛 고체를 수득하였다. tR: 0.76분 (LC-MS 2); ESI-MS: 395 [M+H]+; ESI-MS: 393 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 46.1: 디부틸 2-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트
Figure pct00224
표제 화합물을 단계 38.2에 기재된 절차와 유사하게 디부틸 2-브로모-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트 (단계 36.2)를 사용하여 50℃에서 8시간 동안 제조하였다. tR: 1.37분 (LC-MS 2); ESI-MS: 467.2/469.2 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 46.2: 부틸-2-브로모-4-포르밀-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00225
표제 화합물을 단계 38.3에 기재된 절차와 유사하게 디부틸 2-브로모-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트 (단계 46.1)를 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 0-35% EtOAc)에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였다. tR: 1.16분 (LC-MS 2); ESI-MS: 395.2/397.1 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 46.3: 부틸-2-브로모-4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00226
표제 화합물을 단계 36.5에 기재된 절차와 유사하게 부틸 2-브로모-4-포르밀-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (단계 46.2)를 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였다. tR: 1.34분 (LC-MS 2); ESI-MS: 507.2/509.2 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 46.4: 부틸-2-브로모-4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00227
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 부틸 2-브로모-4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (단계 46.3) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 4.3)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 40-100% EtOAc, EtOAc/MeOH 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 갈색빛 발포체를 수득하였다. tR: 1.32분 (LC-MS 2); ESI-MS: 627.3/629.2 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 46.5: 2-브로모-4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure pct00228
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 부틸 2-브로모-4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (단계 46.4)를 사용하여 제조하였다. tR: 0.99분 (LC-MS 2); ESI-MS: 571.2/573.1 [M+H]+; ESI-MS: 569.1/571.0 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 46.7: 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(4-메톡시벤질)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00229
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-4-((4-클로로페닐)((1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)메틸)-1-(4-메톡시벤질)-1H-이미다졸-5-카르복실산 (단계 46.5)을 사용하여 제조하였다. tR: 1.08분 (LC-MS 2); ESI-MS: 553.1/555.2 [M+H]+; ESI-MS: 551.1/553.1 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 46.8: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(4-메톡시벤질)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00230
Ar 하의 톨루엔 (5.6 mL) 및 물 (0.63 mL) 중 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-(4-메톡시벤질)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온 (단계 46.7) (350 mg, 0.63 mmol)의 현탁액에 포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트 (187 mg, 1.26 mmol), 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 (34 mg, 0.095 mmol), Pd(OAc)2 (14.19 mg, 0.063 mmol) 및 Cs2CO3 (618 mg, 1.896 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar로 플러싱하고, 가열하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 두 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 생성물 (203 mg, 0.37 mmol, 59.3% 수율)을 황색빛 수지로서 수득하였다. tR: 1.04분 (LC-MS 2); ESI-MS: 515/517 [M+H]+; ESI-MS: 513/515 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 47: R-6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00231
표제 화합물 (16 mg, 0.040 mmol, 29.3% 수율)을 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 46) (54 mg, 0.137 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 세피아텍 정제용 SFC 100; 칼럼: 키랄팩 IC, 250 x 30 mm; 이동상: scCO2/MeOH 75:25 등용매; 유량: 130 mL/분; 검출 270 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee = 98.8%). 제2 거울상이성질체 (S)-6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온 (18 mg)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (ee >= 99.0%). tR: 0.76분 (LC-MS 2); ESI-MS: 395 [M+H]+; ESI-MS: 393 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 48: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,5-디히드로푸란-3-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00232
표제 화합물 (29 mg, 0.059 mmol, 43% 수율)을 6-(4-클로로페닐)-2-(2,5-디히드로푸란-3-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 11) (68 mg, 0.139 mmol)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 IA 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 헵탄/CH2Cl2/MeOH 65:25:10 등용매; 유량: 10 mL/분; 검출 245 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (99.5% ee). 제2 거울상이성질체 (S)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,5-디히드로푸란-3-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (30 mg, 0.060 mmol, 43% 수율)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99.5% ee) (제1 용리 성분으로서).
실시예 49: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00233
CH2Cl2 (1 mL) 중 tert-부틸 4-{6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일}-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (30 mg; 0.050 mmol) (단계 49.1)의 빙냉된 용액을 TFA (0.15 mL)로 처리하였다. 1½시간 후 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액에 붓고, CH2Cl2의 3 부분으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.61분 (LC-MS 2); ESI-MS: 502/504 [M+H]+ (LC-MS 2).
Figure pct00234
단계 49.1: tert-부틸 4-{6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일}-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00235
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 9.9) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 사용하여 90℃에서 9½시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0-15% MeOH)에 의해 정제하였다. tR: 1.07분 (LC-MS 2); ESI-MS: 602/604 [M+H]+ (LC-MS 2); TLC (CH2Cl2/MeOH 9:1) Rf = 0.19.
실시예 50: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00236
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 9.9) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 사용하여 90℃에서 14시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하였다. tR: 0.62분 (LC-MS 2); ESI-MS: 516/518 [M+H]+ (LC-MS 2);
Figure pct00237
실시예 51: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00238
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 9.9) 및 2,2,6,6-테트라메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 사용하여 90℃에서 22시간 동안 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 30분 내 20-55% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하였다. tR: 0.68분 (LC-MS 2); ESI-MS: 558/560 [M+H]+ (LC-MS 2);
Figure pct00239
실시예 52: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00240
화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 17.7)을 사용하여 85℃에서 3시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. MeOH로부터의 결정화로 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.94분 (LC-MS 2); ESI-MS: 544 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 53: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00241
표제 화합물을 실시예 13에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 17.7) 및 포타슘 3,6-디히드로-2H-피란-4-트리플루오로보레이트를 사용하여 가열 하에 115℃에서 3시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 0.86분 (LC-MS 2); ESI-MS: 519 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 54: 6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00242
화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 54.3) 및 2,4-디메톡시피리미딘-5-보론산을 사용하여 85℃에서 2시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 디올 / 구배 22-27%; 11분)에 의해 정제하였다. tR: 0.82분 (LC-MS 2); ESI-MS: 547 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 54.1: 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00243
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 16.3) 및 8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민 (단계 17.4)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOH 1-80% EtOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.97분 (LC-MS 2); ESI-MS: 533/535 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 54.2: 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00244
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 사용하여 40℃에서 제조하였다. 반응 혼합물을 4 N HCl을 사용하여 산성화시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 5:1 중에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. tR: 0.81분 (LC-MS 2); ESI-MS: 505/507 [M+H]+; ESI-MS: 504/505 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 54.3: 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00245
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOH 1-80% EtOH)에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. tR: 0.81분 (LC-MS 2); ESI-MS: 487/489 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 55: 6-(4-클로로페닐)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00246
화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 54.3) 및 2-메톡시피리딘-5-보론산을 사용하여 85℃에서 3시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 디올 / 구배 22-27%; 11분)에 의해 정제하였다. tR: 0.85분 (LC-MS 2); ESI-MS: 516 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 56: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00247
표제 화합물을 실시예 13에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 54.3) 및 포타슘 시클로프로필-트리플루오로보레이트를 사용하여 가열 하에 115℃에서 4시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 실리카 / 등용매 20%; 총 24분)에 의해 정제하였다. tR: 0.90분 (LC-MS 2); ESI-MS: 449 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 57: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00248
표제 화합물을 실시예 13에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 16.6) 및 포타슘 시클로프로필-트리플루오로보레이트를 사용하여 가열 하에 115℃에서 16시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 2-EP/ 구배 18-23%; 11분)에 의해 정제하였다. tR: 0.85분 (LC-MS 2); ESI-MS: 433 [M+H]+ (LC-MS 2);
Figure pct00249
실시예 58: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00250
화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 9.9) 및 트리메틸보록신을 사용하여 90℃에서 2시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOH 3-20% EtOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.82분 (LC-MS 2); ESI-MS: 435 [M+H]+ (LC-MS 2);
Figure pct00251
실시예 59: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00252
표제 화합물 (52 mg)을 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 58; 110 mg)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H, 250 x 30 mm; 이동상: CO2/(iPrOH + 0.1% NH3) 0-40%; 유량: 50 mL/분; 검출 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (> 99% ee). 제2 거울상이성질체 (S)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (51 mg)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
실시예 60: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00253
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 60.7) 및 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜에스테르를 사용하여 가열 하에 85℃에서 2시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하였다. tR: 0.97분 (LC-MS 2); ESI-MS: 519 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 60.1: 5-브로모-3-메톡시-N-메틸-2-니트로아닐린
Figure pct00254
5-브로모-1-플루오로-3-메톡시-2-니트로벤젠 (CAS: 1137869-91-0, 5.5 g, 22 mmol) 및 THF 중 메틸 아민의 용액 (2 M; 44 ml)의 혼합물을 천천히 75℃로 가열하였다. 75℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 버렸다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. tR: 1.07분 (LC-MS 2); ESI-MS: 261/263 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 60.2: 5-브로모-3-메톡시-N1-메틸벤젠-1,2-디아민
Figure pct00255
MeOH/THF 1:1 (0.4 L) 중 5-브로모-3-메톡시-N-메틸-2-니트로아닐린 (8.8 g, 33 mmol) 및 라니 니켈 (1 g)의 혼합물을 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.90분 (LC-MS 2); ESI-MS: 231/233 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 60.3: 6-브로모-4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
Figure pct00256
5-브로모-3-메톡시-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 (7.7 g, 33 mmol) 및 진한 HCl (42 mL)의 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 이어서, H2O (25 mL) 중 NaNO2 (2.56 g, 37 mmol)의 용액을 15분 동안 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL), H2O (50 mL) 및 염수 (100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 3-40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.86분 (LC-MS 2); ESI-MS: 242/244 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 60.4: 4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-아민
Figure pct00257
6-브로모-4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (0,80 g, 3.3 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸-아미노) 비페닐 (56 mg, 0.165 mmol), Pd2(dba)3 .HCCl3 (34 mg, 0.033 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (0.445 g, 4.63 mmol) 및 NH3 (디옥산 중 0.5 M, 33 mL, 16.5 mmol)의 혼합물을 2개의 마이크로 웨이브 튜브에 분배하였다. 혼합물을 마이크로 웨이브 장치 내 120℃에서 30분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 추가량의 2-디-tert-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸-아미노) 비페닐 (56 mg, 0.165 mmol) 및 Pd2(dba)3 .HCCl3 (34 mg, 0.033 mmol)을 첨가하였다. 120℃에서 마이크로 웨이브 조사 하에 추가로 30분 동안 가열하여 6-브로모-4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸의 완전한 전환을 유도하였다. 차가운 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (10 mL) 및 헥산 (10 mL)의 혼합물 중에서 교반하여 결정질 생성물을 수득하였다. tR: 0.44분 (LC-MS 2); ESI-MS: 179 [M+H]+ (LC-MS 2);
Figure pct00258
단계 60.5: 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00259
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 9.6) 및 4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-아민을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 50-75% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 1.18분 (LC-MS 2); ESI-MS: 561/563 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 60.6: 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00260
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 사용하여 40 내지 60℃에서 제조하였다. 차가운 반응 혼합물의 4 N HCl로의 중화로 생성물의 침전을 유도하였다. 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.99분 (LC-MS 2); ESI-MS: 533/535 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 60.7: 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00261
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체 생성물을 CH2Cl2로 세척하였다. 추가의 생성물을 추출 (CH2Cl2, 수성 NaHCO3)에 의해 여과물로부터 단리시킬 수 있었다. tR: 1.03분 (LC-MS 2); ESI-MS: 515/517 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 61: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00262
표제 화합물 (74 mg)을 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 60; 175 mg)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H, 250 x 4.6 mm; 이동상: CO2/(MeOH + 0.05% Et2NH) 0-50%; 유량: 2 mL/분; 검출 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (> 99% ee). 제2 거울상이성질체 (S)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (61 mg)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
실시예 62: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00263
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 60.7) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤레이트-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 사용하여 가열 하에 85℃에서 7시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하였다. tR: 0.75분 (LC-MS 2); ESI-MS: 532 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 63: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00264
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 60.7) 및 트리메틸보록신을 사용하여 85℃에서 1½시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하였다. tR: 0.93분 (LC-MS 2); ESI-MS: 451 [M+H]+ (LC-MS 2);
Figure pct00265
실시예 64: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00266
MeOH (5 mL) 중 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (실시예 60; 88 mg, 0.17 mmol)을 Pd(OH)2 (20 mg)의 존재 하에 35시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하였다. tR: 0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 521 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 65: 메틸 4-(6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00267
CH2Cl2 (5 mL) 및 피리딘 (1 mL) 중 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (50 mg; 0.10 mmol) (실시예 49)의 빙냉된 용액을 메틸 클로로포르메이트 (24 μL, 0.3 mmol)로 처리하였다. 1½시간 후 반응 혼합물을 NaHCO3의 용액에 붓고, CH2Cl2의 3 부분으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOH 0-15% EtOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.89분 (LC-MS 2); ESI-MS: 560 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 66: 2-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00268
CH2Cl2 (5 mL) 및 피리딘 (1 mL) 중 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (50 mg; 0.10 mmol) (실시예 49)의 빙냉된 용액을 아세트산 무수물 (14 μL, 0.15 mmol)로 처리하였다. 1½시간 후 반응 혼합물을 NaHCO3의 용액에 붓고, CH2Cl2의 3 부분으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하였다. tR: 0.78분 (LC-MS 2); ESI-MS: 544 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 67: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00269
CH2Cl2 (5 mL) 및 피리딘 (1 mL) 중 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (50 mg; 0.10 mmol) (실시예 49)의 빙냉된 용액을 메탄술폰산 무수물의 3 부분 (매회 26.8 mg, 0.15 mmol)으로 처리하였다. 30시간 후, 반응 혼합물을 NaHCO3의 용액에 붓고, CH2Cl2의 3 부분으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하였다. tR: 0.91분 (LC-MS 2); ESI-MS: 580 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 68: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00270
CH2Cl2 (2 mL) 중 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (82 mg; 0.16 mmol) (실시예 49)의 용액을 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (105 mg, 0.5 mmol) 및 아세트산 (28 μL, 0.5 mmol)으로 처리하였다. 5분 후, 아세트알데히드 (14 μL, 0.25 mmol)를 30분 동안 조금씩 첨가하였다. 실온에서 4시간 후, 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (27 mg), 아세트알데히드 (3.5 μL) 및 아세트산 (7 μL)을 첨가하였다. 교반을 16시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NaHCO3의 용액에 붓고, CH2Cl2의 3 부분으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하였다. tR: 0.64분 (LC-MS 2); ESI-MS: 530 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 69: 이소부틸 4-(6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00271
CH2Cl2 (5 mL) 및 피리딘 (1 mL) 중 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (50 mg; 0.10 mmol) (실시예 49)의 빙냉된 용액을 이소부틸 클로로포르메이트 (20 μL, 0.15 mmol)로 처리하였다. 1½시간 후 반응 혼합물을 NaHCO3의 용액에 붓고, CH2Cl2의 3 부분으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 NH2 / 구배 22-27%; 11분)에 의해 정제하였다. tR: 1.11분 (LC-MS 2); ESI-MS: 602 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 70: 에틸 4-(6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00272
CH2Cl2 (5 mL) 및 피리딘 (1 mL) 중 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (60 mg; 0.12 mmol) (실시예 49)의 빙냉된 용액을 에틸 클로로포르메이트 (17 μL, 0.18 mmol)로 처리하였다. 1½시간 후 반응 혼합물을 NaHCO3의 용액에 붓고, CH2Cl2의 3 부분으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하였다. tR: 0.96분 (LC-MS 2); ESI-MS: 574 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 71: 이소프로필 4-(6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure pct00273
CH2Cl2 (5 mL) 및 피리딘 (1 mL) 중 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (50 mg; 0.10 mmol) (실시예 49)의 빙냉된 용액을 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중 1 M; 0.15 mL, 0.15 mmol)로 처리하였다. 1½시간 후 반응 혼합물을 NaHCO3의 용액에 붓고, CH2Cl2의 3 부분으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 디올 / 구배 18-23%; 11분)에 의해 정제하였다. tR: 1.02분 (LC-MS 2); ESI-MS: 588 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 72: N-(tert-부틸)-4-(6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복스아미드
Figure pct00274
CH2Cl2 (2 mL) 중 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (50 mg; 0.10 mmol) (실시예 49)의 빙냉된 용액을 tert-부틸이소시아네이트 (18 μL, 0.15 mmol)로 처리하였다. 2½시간 후 실온에서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 2-EP/ 구배 16-21%; 11분)에 의해 정제하였다. tR: 0.99분 (LC-MS 2); ESI-MS: 601 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 73: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00275
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 60.7) 및 1-메틸-1,2,3,6,-테트라히드로피리딘-4-보론산 피나콜에스테르를 사용하여 가열 하에 85℃에서 4시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [CH2Cl2/(EtOH + 5% NH3) 2-25% (EtOH + 5% NH3)]에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.73분 (LC-MS 2); ESI-MS: 532 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 74: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00276
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 60.7) 및 2-메톡시-3-피리딘보론산 피나콜에스테르를 사용하여 가열 하에 85℃에서 4시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [TBME/(CH2Cl2 + 10% EtOH) 5-48% (EtOH + 10% EtOH)]에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 1.05분 (LC-MS 2); ESI-MS: 544 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 75: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00277
실시예 64에 기재된 바와 같이 Pd(OH)2 (0.17 g, 20%)의 존재 하에 EtOH (20 mL) 중 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (116 mg; 0.23 mmol) (실시예 49)의 수소화로 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.77분 (LC-MS 2); ESI-MS: 504 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 76: 메틸 4-(6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00278
CH2Cl2 (6 mL) 및 피리딘 (1.2 mL) 중 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (98 mg; 0.113 mmol) (실시예 75)의 빙냉된 용액을 메틸 클로로포르메이트의 2 부분 (매회 13 μL, 0.17 mmol)으로 처리하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 NaHCO3의 용액에 붓고, CH2Cl2의 3 부분으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하였다. tR: 0.91분 (LC-MS 2); ESI-MS: 562 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 77: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00279
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 77.3) 및 2-메톡시-3-피리딘보론산 피나콜에스테르를 사용하여 가열 하에 90℃에서 2½시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3의 용액으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하였다. tR: 1.09분 (LC-MS 2); ESI-MS: 528 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 77.1: 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00280
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 9.6) 및 1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-아민 (단계 1.4)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 차가운 1 N HCl로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 그대로 사용하였다. tR: 1.20분 (LC-MS 2); ESI-MS: 545/547 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 77.2: 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00281
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 4 N HCl을 사용하여 산성화시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 5:1 중에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. tR: 0.88분 (LC-MS 2); ESI-MS: 517/519 [M+H]+.
단계 77.3: 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00282
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. MeOH로부터의 결정화로 표제 화합물을 수득하였다. 추가의 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOH 0-10% EtOH)에 의해 여과물로부터 단리시킬 수 있었다. tR: 1.04분 (LC-MS 2); ESI-MS: 499/501 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 78: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00283
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 77.3) 및 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4 보론산 피나콜에스테르를 사용하여 가열 하에 90℃에서 4시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3의 용액으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하였다. tR: 0.89분 (LC-MS 2); ESI-MS: 516 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 79: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00284
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 77.3) 및 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜에스테르를 사용하여 가열 하에 90℃에서 2½시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3의 용액으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 1.00분 (LC-MS 2); ESI-MS: 503 [M+H]+ (LC-MS 2);
Figure pct00285
실시예 80: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00286
실시예 64에 기재된 바와 같이 Pd(OH)2 (0.02 g, 20%)의 존재 하에 EtOH (10 mL) 중 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (66 mg; 0.13 mmol) (실시예 79)의 수소화 및 정제용 비키랄 SFC (칼럼 2-EP / 구배 18-23%; 11분)에 의한 정제로 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.99분 (LC-MS 2); ESI-MS: 505 [M+H]+ (LC-MS 2);
Figure pct00287
실시예 81: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
표제 화합물 (42 mg)을 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 79; 100 mg)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄셀 OD-H, 250 x 20 mm; 이동상: 헵탄/EtOH 1:1; 유량: 10 mL/분; 검출 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (> 99% ee). 제2 거울상이성질체 (S)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (43 mg)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
실시예 82: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00289
표제 화합물 (65 mg)을 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 80; 132 mg)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-3, 250 x 4.6 mm; 이동상: CO2/(MeOH + 0.05% Et2NH) 0-40%; 유량: 2.4 mL/분; 검출 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (> 99% ee). 제2 거울상이성질체 (S)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (57 mg)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
실시예 83: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00290
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 77.3) 및 2-메톡시-5-피리딘보론산 피나콜에스테르를 사용하여 가열 하에 90℃에서 2½시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3의 용액으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하였다. tR: 1.08분 (LC-MS 2); ESI-MS: 528 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 84: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00291
표제 화합물 (45 mg)을 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 14; 100 mg)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H, 250 x 4.6 mm; 이동상: 헵탄/EtOH 6:4; 유량: 1 mL/분; 검출 210 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (> 99% ee). 제2 거울상이성질체 (S)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (42 mg)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
실시예 85: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00292
표제 화합물 (66 mg)을 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 12; 151 mg)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H, 250 x 4.6 mm; 이동상: CO2/(iPrOH + 0.05% Et2NH) 0-50%; 유량: 2 mL/분; 검출 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (> 99% ee). 제2 거울상이성질체 (S)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (66 mg)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
실시예 86: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00293
실시예 64에 기재된 바와 같이 Pd(OH)2 (0.03 g, 20%)의 존재 하에 EtOH (4 mL) 중 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (실시예 14; 50 mg)의 수소화 및 정제용 비키랄 SFC (칼럼 2-EP / 구배 15-20%; 11분)에 의한 정제로 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.87분 (LC-MS 2); ESI-MS: 505 [M+H]+ (LC-MS 2);
Figure pct00294
실시예 87: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00295
표제 화합물 (25 mg)을 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 86; 58 mg)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄셀 OD-H, 250 x 4.6 mm; 이동상: 헵탄/EtOH 1:1; 유량: 1 mL/분; 검출 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (> 99% ee). 제2 거울상이성질체 (S)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (26 mg)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
실시예 88: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00296
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 88.8) 및 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜에스테르를 사용하여 가열 하에 90℃에서 5½시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3의 용액으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하였다. tR: 1.00분 (LC-MS 2); ESI-MS: 521 [M+H]+ (LC-MS 2);
Figure pct00297
단계 88.1: 2-히드라지닐-3-메틸-5-니트로피리딘
Figure pct00298
히드라진 수화물 (12.7 mL, 0.26 mol)을 EtOH (150 ml) 중 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 (15 g, 87 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 빙조에서 냉각시켜 결정질 생성물을 생성시키고, 이를 여과하고, H2O 및 Et2O로 세척하였다. tR: 0.42분 (LC-MS 2); ESI-MS: 169 [M+H]+ (LC-MS 2)
단계 88.2: 2-플루오로아세트산 무수물
N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (14.5 g, 70.5 mmol)를 THF (64 ml) 중 2-플루오로아세트산 (5 g, 64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여과물을 직접 단계 88.3에 사용하였다.
단계 88.3: 2-플루오로-N'-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일)아세토히드라지드
Figure pct00299
2-히드라지닐-3-메틸-5-니트로피리딘 (5 g, 29.7 mmol)을 THF 중 2-플루오로아세트산 무수물의 용액 (65.4 ml,
Figure pct00300
32 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 부분 농축시켰다. 잔류물의 H2O (0.25 L)로의 희석으로 생성물의 침전을 유도하고, 이를 여과하고, H2O 및 소량의 Et2O로 세척하였다. tR: 0.49분 (LC-MS 2); ESI-MS: 229 [M+H]+ (LC-MS 2);
Figure pct00301
40% 1,3-디시클로헥실우레아 함유.
단계 88.4: 3-(플루오로메틸)-8-메틸-6-니트로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00302
아세토니트릴 (150 mL) 중 2-플루오로-N'-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일)아세토히드라지드 (9.1 g, 23.9 mmol)의 용액에 DIPEA (3.13 mL, 18 mmol)를 첨가하고, 이어서 POCl3 (3.35 mL, 35.9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 및 70℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시킨 다음, 소량의 따뜻한 물에 붓고, 30분 동안 교반하였다. NaHCO3 (10 g, pH 4)으로의 중화 후, 생성물을 EtOAc/MeOH 9:1의 3 부분으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [헥산/(EtOAc/MeOH 9:1) 10-100% (EtOAc/MeOH 9:1)]에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.59분 (LC-MS 2); ESI-MS: 211 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 88.5: 3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민
Figure pct00303
MeOH (50 mL) 중 3-(플루오로메틸)-8-메틸-6-니트로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (4.3 g, 20.46 mmol) 및 Pd/C 10% (1.3 g)의 혼합물을 55℃에서 6시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [헥산/(EtOAc/MeOH 9:1) 50-100% (EtOAc/MeOH 9:1)]에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.40분 (LC-MS 2); ESI-MS: 181 [M+H]+ (LC-MS 2);
Figure pct00304
단계 88.6: 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00305
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 9.6) 및 3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민을 사용하여 제조하였다. tR: 1.12분 (LC-MS 2); ESI-MS: 563/565 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 88.7: 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00306
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 4 N HCl로 산성화시킨 다음, 부분 농축시켰다. 물로의 희석으로 결정질 생성물을 생성시키고, 이를 여과하였다. tR: 0.94분 (LC-MS 2); ESI-MS: 535/537 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 88.8: 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00307
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 NaHCO3의 용액으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. MeOH로부터의 결정화로 목적 생성물을 수득하였다. 추가의 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0-10% MeOH)에 의해 수득할 수 있었다. tR: 0.97분 (LC-MS 2); ESI-MS: 517/519 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 89: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00308
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 88.8) 및 2-메톡시-3-피리딘보론산을 사용하여 가열 하에 90℃에서 2시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3의 용액으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하였다. tR: 0.99분 (LC-MS 2); ESI-MS: 546 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 90: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00309
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 88.8) 및 2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딘보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 가열 하에 90℃에서 4½시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3의 용액으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하였다. tR: 0.86분 (LC-MS 2); ESI-MS: 576 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 91: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00310
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 88.8) 및 1-메틸-5-(4,4,4,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 사용하여 가열 하에 90℃에서 4시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3의 용액으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 PPU / 구배 30-35%; 11분)에 의해 정제하였다. tR: 0.68분 (LC-MS 2); ESI-MS: 534 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 92: 6-(4-클로로페닐)-2-(2,5-디히드로푸란-3-일)-5-(3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00311
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 88.8) 및 2-(2,5-디히드로푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여 가열 하에 90℃에서 1시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3의 용액으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 4-EP / 구배 20-25%; 11분)에 의해 정제하였다. tR: 0.91분 (LC-MS 2); ESI-MS: 507 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 93: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-(옥세탄-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00312
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-(옥세탄-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 93.6) 및 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜에스테르를 사용하여 가열 하에 90℃에서 1½시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3의 용액으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 PPU / 구배 21-26%; 11분)에 의해 정제하였다. tR: 0.89분 (LC-MS 2). tR: 1.00분 (LC-MS 2); ESI-MS: 517 [M+H]+ (LC-MS 2);
Figure pct00313
단계 93.1: 에틸 1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00314
n-BuOH (3 mL) 중 (Z)-에틸 3-(디메틸아미노)-2-이소시아노아크릴레이트 (단계 1.5) (4.8 g, 28.5 mmol) 및 3-옥세타민 (6.5 g, 86 mmol)의 교반 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0-10% MeOH)에 의해 정제하였다. tR: 0.45분 (LC-MS 1); ESI-MS: 179 [M+H]+ (LC-MS 1).
단계 93.2: 에틸 2-브로모-1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00315
THF (27 mL) 중 에틸 1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (1.10 g, 4.49 mmol), K3PO4 (1.43 g, 6.73 mmol) 및 NBS (1.00 g, 5.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완결시키기 위해 또 다른 부분의 NBS (0.56 g)를 첨가하고, 교반을 16시간 동안 계속하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 NaHCO3의 용액 중에 용해시켰다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하였다. tR: 0.58분 (LC-MS 2) tR: 0.97분 (LC-MS 2); ESI-MS: 255/257 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 93.3: 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00316
표제 화합물을 단계 9.6에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. iPr2O로부터의 결정화로 표제 화합물을 수득하였다. 추가의 생성물을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 4-EP / 구배 11-16%; 11분)에 의해 단리시킬 수 있었다. tR: 0.89분 (LC-MS 2) tR: 0.97분 (LC-MS 2); ESI-MS: 415/417 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 93.4: 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)아미노)메틸)-1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00317
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 및 1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-아민 (단계 1.4)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 차가운 1 N HCl로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 그대로 사용하였다. tR: 1.10분 (LC-MS 2); ESI-MS: 559/561 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 93.5: 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)아미노)메틸)-1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00318
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)아미노)메틸)-1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 4 N HCl을 사용하여 산성화시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 5:1 중에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. tR: 0.90분 (LC-MS 2); ESI-MS: 531/533 [M+H]+.
단계 93.6: 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-(옥세탄-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00319
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)아미노)메틸)-1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. MeOH로부터의 결정화로 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 413/515 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 94: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00320
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-(옥세탄-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 93.6) 및 트리메틸보록신을 사용하여 가열 하에 90℃에서 3시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3의 용액으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하였다. tR: 0.89분 (LC-MS 2). tR: 0.83분 (LC-MS 2); ESI-MS: 449 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 95: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-(옥세탄-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00321
표제 화합물을 실시예 13에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-(옥세탄-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 93.6) 및 포타슘 시클로프로필-트리플루오로보레이트를 사용하여 가열 하에 115℃에서 6시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3의 용액으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 PPU / 구배 22-27%; 11분)에 의해 정제하였다. tR: 0.89분 (LC-MS 2). tR: 0.91분 (LC-MS 2); ESI-MS: 475 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 96: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1-(옥세탄-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00322
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-yl)-1-(옥세탄-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 93.6) 및 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 가열 하에 90℃에서 1½시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO3의 용액으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 비키랄 SFC (칼럼 2-EP / 구배 22-27 %; 11분)에 의해 정제하였다. tR: 0.89분 (LC-MS 2). tR: 0.89분 (LC-MS 2). tR: 0.67분 (LC-MS 2); ESI-MS: 530 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 97: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00323
Pt (0.14 g)의 존재 하에 116시간 동안 EtOH (5 mL) 중 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (30 mg; 0.056 mmol) (실시예 73)의 수소화, 여과, 잔류물의 CH2Cl2/MeOH 4:1로의 광범위한 세척, 여과물의 농축 및 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리로 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.73분 (LC-MS 2); ESI-MS: 534 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 98: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00324
실시예 64에 기재된 바와 같이 Pd(OH)2 (0.06 g, 20%)의 존재 하에 EtOH (4 mL) 중 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (실시예 50; 114 mg)의 수소화 및 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 의한 정제에 이어서 염기성 후처리로 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.65분 (LC-MS 2); ESI-MS: 518 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 99: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00325
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 5-((4-클로로페닐)((1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (단계 99.5)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. tR: 0.98/0.99분 (LC-MS 2); ESI-MS: 491 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 99.1: 에틸 2-(4,5-디히드로푸란-3-일)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00326
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 9.5) 및 4,5-디히드로푸란-3-보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 가열 하에 90℃에서 1½시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 H2O 중에 용해시켰다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc 5-40% EtOAc)에 의해 정제하였다. tR: 0.77분 (LC-MS 2); ESI-MS: 251 [M+H]+.
단계 99.2: 에틸 1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00327
Pd/C 10% (0.2 g)의 존재 하에 19시간 동안 EtOH (20 mL) 중 에틸 2-(4,5-디히드로푸란-3-일)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (810 mg, 3.24 mmol)의 수소화, 여과 및 여과물의 농축으로 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.74분 (LC-MS 2); ESI-MS: 253 [M+H]+;
Figure pct00328
단계 99.3: 에틸 5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00329
표제 화합물을 단계 9.6에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. CH2Cl2로부터의 결정화로 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 추가의 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/TBME 20-100% TBME)에 의해 수득할 수 있었다. tR: 1.07/1.09분 (LC-MS 2) tR: 0.97분 (LC-MS 2); ESI-MS: 393 [M+H]+.
단계 99.4: 에틸 5-((4-클로로페닐)((1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00330
에틸 5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (576 mg, 1.47 mmol)를 Ar 하에 CH2Cl2 (7.5 mL) 중에 용해시키고, TEA (1.016 mL, 7.33 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -5℃로 냉각시켰다. 메탄술폰산 무수물 (511 mg, 2.93 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-아민 (단계 1.4) (262 mg, 1.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온되도록 한 다음, CH2Cl2 및 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. tR: 1.10/1.11분 (LC-MS 2); ESI-MS: 537 [M+H]+.
단계 99.5: 5-((4-클로로페닐)((1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00331
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 에틸 5-((4-클로로페닐)((1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 사용하여 45℃에서 제조하였다. 반응 혼합물을 4 N HCl을 사용하여 산성화시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 5:1 중에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. tR: 0.91분 (LC-MS 2); ESI-MS: 509 [M+H]+.
실시예 100: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00332
6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 100.5) (50 mg, 0.14 mmol)을 디옥산 (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 6-클로로-3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (단계 18.2) (38.3 mg, 0.21 mmol), Pd2(dba)3 (25.6 mg, 0.028 mmol), XantPhos (32.3 mg, 0.056 mmol) 및 Cs2CO3 (91 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하고, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디옥산 (3 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [CH2Cl2/(CH2Cl2/EtOH 9:1) 5-80% (CH2Cl2/EtOH 9:1)] 및 CH3CN로부터의 최종 결정화에 의해 정제하여 표제 생성물 (41 mg, 58% 수율)을 수득하였다. tR: 0.96분 (LC-MS 2); ESI-MS: 504 [M+H]+ (LC-MS 2);
Figure pct00333
단계 100.1: 에틸 5-(아지도(4-클로로페닐)메틸)-2-브로모-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00334
에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 9.6) (8.03 g, 20 mmol)를 CH2Cl2 (150 mL) 중에 용해시키고, TEA (13.9 mL, 100 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -5℃로 냉각시켰다. 메탄술폰산 무수물 (6.97 g, 40 mmol)을 조금씩 첨가한 후, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라부틸암모늄 아지드 (11.34 g, 40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 16시간 후, 이것을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/TBME 5-30% TBME)에 의해 정제하여 표제 생성물 (7.6 g, 89% 수율)을 수득하였다. tR: 1.34분 (LC-MS 2); ESI-MS: 426/428 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 100.2: 에틸 5-(아지도(4-클로로페닐)메틸)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00335
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 에틸 5-(아지도(4-클로로페닐)메틸)-2-브로모-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 및 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 가열 하에 90℃에서 23시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 10-20% EtOAc)에 의해 정제하였다. tR: 1.24분 (LC-MS 2); ESI-MS: 430 [M+H]+.
단계 100.3: 에틸 5-(아미노(4-클로로페닐)메틸)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00336
라니 니켈 (0.1 g)의 존재 하에 EtOH (10 mL) 중 에틸 5-(아지도(4-클로로페닐)메틸)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (757 mg, 1.74 mmol)의 수소화, 여과 및 여과물의 농축으로 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.73분 (LC-MS 2); ESI-MS: 404 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 100.4: 5-(아미노(4-클로로페닐)메틸)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00337
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 에틸 5-(아미노(4-클로로페닐)메틸)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 사용하여 50℃에서 제조하였다. 반응 혼합물을 4 N HCl로 산성화시킨 다음, 부분 농축시켰다. 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.56분 (LC-MS 2); ESI-MS: 376 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 100.5: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00338
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 5-(아미노(4-클로로페닐)메틸)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. iPr2O로부터의 결정화로 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.84분 (LC-MS 2); ESI-MS: 358 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 101: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00339
6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 101.1) (149 mg, 0.414 mmol)을 디옥산 (7 mL) 중에 용해시켰다. 6-클로로-3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (단계 18.2) (113 mg, 0.62 mmol), Pd2(dba)3 (76 mg, 0.083 mmol), XantPhos (96 mg, 0.166 mmol) 및 Cs2CO3 (270 mg, 0.83 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하고, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디옥산 (8 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [CH2Cl2/(CH2Cl2/EtOH 9:1) 5-80% (CH2Cl2/EtOH 9:1)]에 의한 및 최종적 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하여 표제 생성물 (45 mg, 21% 수율)을 수득하였다. tR: 0.94분 (LC-MS 2); ESI-MS: 506 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 101.1: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00340
라니 니켈 (0.035 g)의 존재 하에 40시간 동안 EtOH (8 mL) 중 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 100.5) (128 mg, 0.286 mmol)의 수소화, 여과 및 여과물의 농축으로 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.84분 (LC-MS 2); ESI-MS: 360 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 102: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00341
표제 화합물 (48 mg)을 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 101; 112 mg)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H, 250 x 4.6 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 85:7.5:7.5; 유량: 1 mL/분; 검출 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (> 99% ee). 제2 거울상이성질체 (S)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (56 mg)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
실시예 103: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00342
표제 화합물 (43 mg)을 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 100; 90 mg)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H, 250 x 4.6 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 50:25:25; 유량: 1 mL/분; 검출 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (> 99% ee). 제2 거울상이성질체 (S)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (45 mg)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
실시예 104: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00343
6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (실시예 75) (50 mg, 0.1 mmol)을 CH2Cl2 (1.5 ml) 중에 용해시켰다. 소듐트리아세톡시보로히드라이드 (63 mg, 0.30 mmol) 및 HOAc (17 μL, 0.30 mmol)에 이어서 5분 후 피발데히드 (14 μL, 0.125 mmol)를 첨가하였다. 2½시간 후, 추가의 피발데히드 (14 μL)를 첨가하고, 교반을 16시간 동안 계속하였다. 이어서, 소듐트리아세톡시보로히드라이드 (63 mg), HOAc (17 μL) 및 피발데히드 (14 μL)의 다른 부분을 첨가하고, 계속해서 교반하였다. 이 추가를 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 완전한 전환이 관찰될 때까지 반복하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. tR: 0.75분 (LC-MS 2); ESI-MS: 574 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 105: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-(옥세탄-3-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00344
실시예 64에 기재된 바와 같이 Pd(OH)2 (23 mg, 20%)의 존재 하에 EtOH (10 mL) 중 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-(옥세탄-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (실시예 93; 45 mg)의 수소화 및 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의한 정제로 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.87분 (LC-MS 2); ESI-MS: 519 [M+H]+ (LC-MS 2);
Figure pct00345
실시예 106: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00346
실시예 1에 기재된 바와 같이 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 77.3)과 트리메틸보록신의 반응 동안, 소량의 환원 생성물 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온이 형성되었다. 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의한 분리로 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.89분 (LC-MS 2). tR: 0.92분 (LC-MS 2); ESI-MS: 421 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 107: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00347
표제 화합물 (74 mg)을 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 13; 158 mg)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H, 250 x 4.6 mm; 이동상: 헵탄/iPrOH 60:40; 유량: 1 mL/분; 검출 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (≥ 97% ee). 제2 거울상이성질체 (S)-6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (79 mg)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
실시예 108: (R)-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00348
표제 화합물 (16 mg)을 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 64; 37 mg)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄셀 OD-H, 250 x 4.6 mm; 이동상: 헵탄/EtOH 60:40; 유량: 1 mL/분; 검출 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (> 99% ee). 제2 거울상이성질체 (S)-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (15 mg)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
실시예 109: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00349
표제 화합물 (57 mg)을 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 2; 125 mg)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄셀 OD-3, 150 x 4.6 mm; 이동상: CO2/(EtOH + 0.05% Et2NH) 0-50%; 유량: 1 mL/분; 검출 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (> 99% ee). 제2 거울상이성질체 (S)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (42 mg)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
실시예 110: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00350
표제 화합물 (37 mg)을 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 18; 78 mg)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H, 250 x 4.6 mm; 이동상: 헵탄/EtOH 65:35; 유량: 1 mL/분; 검출 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (> 99% ee). 제2 거울상이성질체 (S)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (35 mg)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
실시예 111: (R)-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00351
표제 화합물 (30 mg)을 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 74; 71 mg)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 AD-H, 250 x 4.6 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 6:2:2; 유량: 1 mL/분; 검출 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (> 99% ee). 제2 거울상이성질체 (S)-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (32 mg)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
실시예 112: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00352
표제 화합물 (46 mg)을 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 77; 105 mg)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 1A, 250 x 4.6 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 70:15:15; 유량: 1 mL/분; 검출 210 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (> 99% ee). 제2 거울상이성질체 (S)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (46 mg)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
실시예 113: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00353
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 60.7) 및 2-메톡시-5-피리딘보론산을 사용하여 가열 하에 85℃에서 4시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [TBME/(CH2Cl2 + 10% EtOH) 5-48% (EtOH + 10% EtOH)]에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 1.07분 (LC-MS 2); ESI-MS: 544 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 114: (R)-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00354
표제 화합물 (27 mg)을 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 113; 70 mg)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 IB-H, 250 x 4.6 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 50:25:25; 유량: 1 mL/분; 검출 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (> 99% ee). 제2 거울상이성질체 (S)-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (32 mg)을 동일한 분리에 의해 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
실시예 115: 6-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00355
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온 (단계 115.9) 및 트리메틸보록신을 사용하여 가열 하에 85℃에서 1½시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 NaHCO3의 용액으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하였다. tR: 0.89분 (LC-MS 2). tR: 0.82분 (LC-MS 2); ESI-MS: 433 [M+H]+ (LC-MS 2);
Figure pct00356
단계 115.1: 디에틸 2-(N-시클로프로필포름아미도)-3-히드록시말레에이트
Figure pct00357
디에틸 옥살레이트 (7.47 g, 51.1 mmol)를 Et2O (40 mL) 중 NaOEt (EtOH 중 21%; 19.08 mL, 51.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. Et2O (20 mL) 중 에틸 2-(N-시클로프로필포름아미도)아세테이트 (8.75 g, 51.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 (70 g) 및 NaCl (10 g)의 혼합물에 첨가하였다. 여과한 후, 수성 층을 여과물로부터 분리하고, Et2O (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 H2O (20 mL)로 세척하고, 버렸다. 표제 화합물을 함유하는 합한 수성 층을 단계 115.2에 그대로 사용하였다.
단계 115.2: 디에틸 1-시클로프로필-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트
Figure pct00358
디에틸 2-(N-시클로프로필포름아미도)-3-히드록시말레에이트를 함유하는 단계 115.1로부터의 합한 수성 층에, 티오시안산칼륨 (8.78 g, 88 mmol), 진한 HCl (11.5 mL; 0.14 mol) 및 EtOH (20 mL)를 첨가하였다. 용액을 60℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 표제 화합물을 소량의 H2O/EtOH (8.89 g, 56%)로 세척하였다. tR: 0.84분 (LC-MS 2); ESI-MS: 285 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 115.3: 디에틸 1-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트
Figure pct00359
디에틸 1-시클로프로필-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트 (10.56 g, 33.4 mmol)를 아세트산 (165 mL) 중에 용해시켰다. H2O2의 용액 (H2O 중 30%; 13.66 mL, 134 mmol)을 적가하면서 반응 혼합물의 적절한 냉각에 의해 온도를 55℃ 미만으로 유지시켰다. 90분 후 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (150 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. Na2CO3의 희석 수성 용액을 첨가하였다 (pH 8-9). 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (8.19 g, 97%)을 수득하였다. tR: 0.79분 (LC-MS 2); ESI-MS: 253 [M+H]+ (LC-MS 2);
Figure pct00360
단계 115.4: 디에틸 2-브로모-1-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트
Figure pct00361
디에틸 1-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트 (8.19 g, 32.5 mmol)를 CCl4 (120 mL) 중에 용해시켰다. NBS (8.09 g, 45.5 mmol) 및 아조-비스-(이소부티로니트릴) (533 mg, 3.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 H2O (50 mL)로 2회 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (11.35 g)을 수득하였다. tR: 0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 331/333 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 115.5: 에틸 2-브로모-1-시클로프로필-4-포르밀-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00362
표제 화합물을 단계 36.4에 기재된 절차와 유사하게 디에틸 2-브로모-1-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트를 사용하여 -65℃에서 DIBAL-H로의 환원에 의해 제조하고, 수성 후처리 후 수득하였다. tR: 0.82분 (LC-MS 2); ESI-MS: 287/289 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 115.6: 에틸 2-브로모-4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00363
표제 화합물을 단계 36.5에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-1-시클로프로필-4-포르밀-1H-이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/TBME 0-7% TBME)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. tR: 1.12분 (LC-MS 2); ESI-MS: 399/401 [M+H]+.
단계 115.7: 에틸 2-브로모-4-((4-클로로페닐)((3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00364
에틸 2-브로모-4-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (874 mg, 2.19 mmol)를 CH2Cl2 (50 mL) 중에 용해시키고, TEA (1.82 mL, 13.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 (10 mL) 중 메탄술폰산 무수물 (762 mg, 4.37 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 50분 동안 교반하였다. 3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민 (단계 9.3) (532 mg, 3.28 mmol)을 첨가한 후 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 H2O로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc의 3 부분으로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/EtOH 0-100% EtOH)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. tR: 1.12분 (LC-MS 2); ESI-MS: 543/545 [M+H]+.
단계 115.8: 2-브로모-4-((4-클로로페닐)((3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산
Figure pct00365
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 MeOH/H2O 중 에틸 2-브로모-4-((4-클로로페닐)((3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 4 N HCl을 사용하여 산성화시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 4:1 중에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. tR: 0.84분 (LC-MS 2); ESI-MS: 515/517 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 115.9: 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00366
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-4-((4-클로로페닐)((3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-시클로프로필-1H-이미다졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. tR: 0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 497/499 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 116: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00367
단계 116.1: 에틸 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 1.8) 및 3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민 (단계 9.3)을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 레디셉 80g 칼럼, CH2Cl2/ MeOH; 구배 0-15% MeOH)에 의해 정제하였다. tR: 1.03분 (LC-MS 2); ESI-MS: 544 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 116.2: 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 116.1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. tR: 0.84분 (LC-MS 2); ESI-MS: 517.1 [M+H]+/513.1 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 116.3: 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (단계 116.2)을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. tR: 0.89분 (LC-MS 2); ESI-MS: 499.1 [M+H]+/497.1 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 116.4: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
표제 화합물을 실시예 13에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 116.3) 및 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어 C18, 30x100x5mm; 용매 A 물/0.1% TFA; 용매 B 아세토니트릴; 구배: 16분 내 25-45% B)에 의해 정제하였다. tR: 0.75분 (LC-MS 2); ESI-MS: 461.1 [M+H]+/459.1 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 117: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00368
표제 화합물을 실시예 13에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 116.3) 및 2-메톡시-5-피리딘보론산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어 C18, 30x100x5 μm; 용매 A: 물/0.1% TFA; 용매 B: 아세토니트릴; 구배: 16분 내 25-45% B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 0.84분 (LC-MS 2); ESI-MS: 461.1 [M+H]+/459.1 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 118: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00369
표제 화합물 (21 mg, 38% 수율)을 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 3)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 타르 SFC200 정제용 SFC; 칼럼: 키랄팩 IA, 30 x 250 mm; 이동상: scCO2/iPrOH+ 5% CH2Cl2 75:25; 유량: 200 g/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 300 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온. tR: 3.54분 (시스템: 타르 분석용 SFC 시스템; 칼럼: 키랄팩 IA, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/iPrOH 75:25; 유량: 4.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(S)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온. tR: 5.24분 (시스템: 타르 분석용 SFC 시스템; 칼럼: 키랄팩 IA, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/iPrOH 75:25; 유량: 4.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 119: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-에틸-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00370
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 절차와 유사하게 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (실시예 1) 및 1-아이오도 에탄을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어 C18, 30x100x5 μm; 용매 A: 물/0.1% TFA; 용매 B: 아세토니트릴; 구배: 16분 내 25-45% B)에 의해 정제하여 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-에틸-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온 (실시예 121) 40mg 및 표제 화합물 34 mg을 수득하였다. tR: 0.90분 (LC-MS 2); ESI-MS: 421.1 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 120: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-1-에틸-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00371
표제 화합물 (8 mg, 26% 수율)을 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-1-에틸-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 119)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨 215 정제용; 칼럼: 키랄셀 OD-H, 20 x 250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 50:25:25; 유량: 12 mL/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-1-에틸-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 8.48분 (분석 시스템: 시마즈 LC 20AT; 칼럼: 키랄셀 OD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 50:25:25; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(S)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-에틸-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온. tR: 4.38분 (시스템: 시마즈 LC 20AT; 칼럼: 키랄셀 OD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 50:25:25; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 121: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-에틸-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00372
표제 화합물의 제조를 실시예 119에 기재하였다. tR: 0.94분 (LC-MS 2); ESI-MS: 421.1 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 122: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-에틸-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온
Figure pct00373
표제 화합물 (13 mg, 38% 수율)을 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-에틸-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 121)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨 215 정제용; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 20 x 250 mm; 이동상: EtOH/MeOH 50:50; 유량: 12 mL/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-에틸-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온. tR: 9.63분 (분석 시스템: 시마즈 LC 20AT; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: EtOH/MeOH 50:50; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(S)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-에틸-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온. tR: 5.18분 (분석 시스템: 시마즈 LC 20AT; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: EtOH/MeOH 50:50; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 123: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00374
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 116.3) 및 2-메톡시피리딘-3-보론산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코-플래쉬마스터 시스템; 칼럼: 40 g. 용매 A: 디클로로메탄; 용매 B: MeOH; 구배 (% B): 10분 동안 0%, 30분 동안 0-10%, 10분 동안 10%; 유량 50 mL/분)에 의해 정제하였다. tR: 0.9분 (LC-MS 2); ESI-MS: 486.4 [M+H]+/484.4 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 124: 6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00375
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 116.3) 및 2,4-디메톡시피리미딘-5-보론산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어 C18, 30x100x5 μm; 용매 A: 물/0.1% TFA; 용매 B: 아세토니트릴; 구배: 16분 내 25-45% B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. tR: 0.85분 (LC-MS 2); ESI-MS: 517.3 [M+H]+/515.2 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 125: 6-(4-클로로페닐)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00376
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 125.3) 및 2-메톡시-5-피리딘 보론산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코-플래쉬마스터 시스템; 칼럼: 40 g, 용매 A: 디클로로메탄; 용매 B: MeOH; 구배 (% B): 45분 내 0%에서 100%; 유량 50 mL/분)에 의해 정제하였다. tR: 0.83분 (LC-MS 2); ESI-MS: 502.0 [M+H]+/500.1 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 125.1: 에틸-1-알릴 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸-1-H-이미다졸-4-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 1.8) 및 8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민 (단계 17.4)을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 레디셉 80g 칼럼, CH2Cl2/MeOH; 구배 0-10% MeOH)에 의해 정제하였다. tR: 1.01분 (LC-MS 2); ESI-MS: 561.2 [M+H]+/559.2 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 125.2: 1-알릴 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸-1-H-이미다졸-4-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 에틸-1-알릴 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸-1-H-이미다졸-4-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다 (단계 125.1). tR: 0.85분 (LC-MS 2); ESI-MS: 533.1 [M+H]+/531.1 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 125.3: 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸-1-H-이미다졸-4-카르복실산 (단계 125.2)을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. tR: 0.88분 (LC-MS 2); ESI-MS: 515.1 [M+H]+/513.1 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 126: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00377
표제 화합물 (44 mg, 26% 수율)을 6-(4-클로로페닐)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 125)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨 PLC2020; 칼럼: 키랄셀 OD-H, 20 x 250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH 80:20; 유량: 10 mL/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-6-(4-클로로페닐)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 14.76분 (분석 시스템: 시마즈 LC 20AT; 칼럼: 키랄셀 OD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: EtOH/MeOH 50:50; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(S)-6-(4-클로로페닐)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 18.17분 (분석 시스템: 시마즈 LC 20AT; 칼럼: 키랄셀 OD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: EtOH/MeOH 50:50; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 127: 6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00378
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 125.3) 및 2,4-디메톡시-피리미딘-5-보론산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코-플래쉬마스터 시스템; 칼럼: 40 g, 용매 A: 디클로로메탄; 용매 B: MeOH; 구배 (%B): 45분 내 0%에서 100%; 유량 50 mL/분)에 의해 정제하였다. tR: 0.84분 (LC-MS 2); ESI-MS: 533.2 [M+H]+/531.2 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 128: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00379
표제 화합물 (22 mg, 44% 수율)을 6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 127)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 타르 SFC200; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 20 x 250 mm; 이동상: scCO2/MeOH 60:40; 유량: 10 mL/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 2.86분 (분석 시스템: 시스템: 타르/워터스 SFC 인베스티게이터 MS (ZQ); 칼럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/MeOH 60:40; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(S)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 7.17분 (분석 시스템: 시스템: 타르/워터스 SFC 인베스티게이터 MS (ZQ); 칼럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/MeOH 60:40; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 129: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00380
표제 화합물 (20 mg, 40% 수율)을 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 117)의 키랄 정제용 크로마토그래피 크로마토그래피 (시스템: 타르 SFC200; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 20 x 250 mm; 이동상: scCO2/이소프로필알콜 60:40; 유량: 140 g/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 3.34분 (분석 시스템: 시스템: 타르/워터스 SFC 인베스티게이터 MS (ZQ); 칼럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/이소프로필알콜 60:40; 유량: 4.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(S)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 5.89분 (분석 시스템: 타르/워터스 SFC 인베스티게이터 MS (ZQ); 칼럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/이소프로필알콜 60:40; 유량: 4.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 130: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-메틸-2-모르폴리노-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00381
DMSO (3 mL) 중 2-브로모-5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (50 mg, 0.112 mmol; 단계 130.3)의 용액에 모르폴린 (195 mg, 2.23 mmol) 및 플루오린화세슘 (25.4 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 120℃로 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 주위 온도로 냉각되도록 하고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 SFC 크로마토그래피 (타르 100; 칼럼: PFP, 25 cm, ø 3 cm, 5μm, 60Å; 구배: 1분 동안 19% B, 6분 내 19-24% B, 1분 내 24-50% B, 1분 동안 50% B, 1분 내 50%-19% B, 0.5분 동안 19% B; A: scCO2, B: MeOH; 유량 100 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.78분 (LC-MS 2); ESI-MS: 454.2 [M+H].
Figure pct00382
단계 130.1: 메틸 2-브로모-5-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 16.3) 및 5-아미노-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 (단계 4.3)을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 레디셉 80g 칼럼, CH2Cl2/MeOH; 구배 0-2% MeOH)에 의해 정제하였다. tR: 0.94분 (LC-MS 2); ESI-MS: 502.0 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 130.2: 2-브로모-5-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 메틸 2-브로모-5-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트일)아미노)메틸-1-H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 130.1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. tR: 0.80분 (LC-MS 2); ESI-MS: 486.9 [M+H]+/484.9 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 130.3: 2-브로모-5-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-5-(((5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아미노)(4-클로로페닐)메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산 (단계 130.2)을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. tR: 0.83분 (LC-MS 2); ESI-MS: 471.1 [M+H]+/469.01 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 131: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00383
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 131.6)을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어 C18, 30x100x5 μm; 용매 A: 물/0.1% TFA; 용매 B: 아세토니트릴; 구배: 16분 내 25-45% B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 0.91분 (LC-MS 2); ESI-MS: 471.3 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 131.1: 2-히드라지닐-3-메틸-5-니트로피리딘
주위 온도에서 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 (250 g, 1449 mmol) 및 에탄올 (2.8 L)을 반응 용기에 넣어 황색 현탁액을 수득하였다. 히드라진 수화물 (352 mL, 7243 mmol)을 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물은 암적색 용액으로 변하였다. 내부 온도를 1시간 후에 천천히 50℃까지 상승시켰다. 반응물을 추가로 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 드라이 아이스/아세톤 조에서 10℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 빙수 (200 ml)로 2회, MTBE (200 ml)로 2회 세척하였다. 황색 필터 케이크를 50℃에서 5시간 동안 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
단계 131.2: 3-(디플루오로메틸)-8-메틸-6-니트로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
Figure pct00384
THF (50 mL) 중 2-히드라지닐-3-메틸-5-니트로피리딘 (2 g, 11.9 mmol)의 용액에 THF (2 mL) 중 2,2-디플루오로아세트산 무수물의 용액 (1.68 mL, 13.08 mmol)을 0℃에서 0.5시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 처음에 형성된 2,2-디플루오로-N'-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일)아세토히드라지드를 후속적으로 MW 내 140℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/CH2Cl2/MeOH 90:10:1에서 50:50:5)에 의해 정제하여 표제 생성물 (2.31 g, 85% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. tR: 0.68분 (LC-MS 1); ESI-MS: 229 [M+H]+ (LC-MS 1); Rf = 0.48 (헥산/EtOAc/MeOH 50:50:5);
Figure pct00385
단계 131.3: 3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민
Figure pct00386
MeOH (30 mL) 중 3-(디플루오로메틸)-8-메틸-6-니트로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (3.3 g, 10.12 mmol)의 용액을 10% Pd/C (0.86 g) 상에서 3시간 동안 50℃ 및 1000 mbar H2에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0.2% NEt3을 함유하는 헥산/CH2Cl2/MeOH 100:100:5에서 0:100:5)에 의해 정제하여 표제 생성물 (1.05 g, 49% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 0.46분 (LC-MS 1); ESI-MS: 199 [M+H]+ (LC-MS 1); Rf = 0.35 (CH2Cl2/MeOH 19:1);
Figure pct00387
단계 131.4: 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 9.6) 및 3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민 (단계 131.3)을 사용하여 제조하였다. tR: 1.14분 (LC-MS 2); ESI-MS: 583.1 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 131.5: 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 131.4)를 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH 5:1로 희석하고, 초음파처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, CH2Cl2/MeOH 5:1로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다. tR: 0.96분 (LC-MS 2); ESI-MS: 555.2 [M+H]+/551.1[M-H]- (LC-MS 2).
단계 131.6: 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산 (단계 131.5)을 사용하여 제조하였다. 디에틸에테르로의 조 생성물의 연화처리로 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. tR: 1.02분 (LC-MS 2); ESI-MS: 537.2 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 132: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00388
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 131.6) 및 2-메톡시-3-피리딘보론산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어 C18, 30x100x5 μm; 용매 A: 물/0.1% TFA; 용매 B: 아세토니트릴; 구배: 16분 내 40-60% B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 1.06분 (LC-MS 2); ESI-MS: 564.3 [M+H]+ (LC-MS 2).
Figure pct00389
실시예 133: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00390
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 1.11) 및 2-메톡시-3-피리딘보론산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어 C18, 30x100x5 μm; 용매 A: 물/0.1% TFA; 용매 B: 아세토니트릴; 구배: 16분 내 40-60% B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. tR: 1.06분 (LC-MS 2); ESI-MS: 486.3 [M+H]+/484.2 [M-H]-. (LC-MS 2).
실시예 134: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00391
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 4.6) 및 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어 C18, 30x100x5 μm; 용매 A: 물/0.1% TFA; 용매 B: 아세토니트릴; 구배: 16분 내 20-40% B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. tR: 0.77분 (LC-MS 2); ESI-MS: 437.3 [M+H]+/435.2 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 135: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00392
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 4.6) 및 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어 C18, 30x100x5 μm; 용매 A: 물/0.1% TFA; 용매 B: 아세토니트릴; 구배: 16분 내 10-30% B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. tR: 0.57분 (LC-MS 2); ESI-MS: 450.3 [M+H]+/448.3 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 136: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00393
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 116.3) 및 2-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐보론산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 물질을 SFC 크로마토그래피 (타르 100; 칼럼: PFP, 25 cm, ø 3 cm, 5μm, 60Å; 구배: 1분 동안 18% B, 6분 내 18-23% B, 1분 내 23-50% B, 1분 동안 50% B, 1분 내 50%-18% B, 0.5분 동안 18% B; A: scCO2, B: MeOH; 유량 100 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 1.11분 (LC-MS 2); ESI-MS: 553.2 [M+H]+/551.2 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 137: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00394
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 116.3) 및 4-플루오로-2-메톡시페닐 보론산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 물질을 SFC 크로마토그래피 (타르 100; 칼럼: PFP, 25 cm, ø 3 cm, 5μm, 60Å; 구배: 1분 동안 19% B, 6분 내 19-24% B, 1분 내 24-50% B, 1분 동안 50% B, 1분 내 50%-19% B, 0.5분 동안 19% B; A: scCO2, B: MeOH; 유량 100 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.99분 (LC-MS 2); ESI-MS: 503.2 [M+H]+/501.2 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 138: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00395
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 138.8) 및 2-메톡시-5-피리딘보론산을 사용하여 제조하였다. MeOH로의 조 물질의 연화처리로 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. tR: 1.18분 (LC-MS 2); ESI-MS: 529.4 [M+H]+.
단계 138.1: 2,6-디클로로-4-메틸-3-니트로피리딘
2,6-디클로로-4-메틸피리딘 (1 g, 6,17 mmol)을 TFAA (5 mL)에 0℃에서 첨가하고, 질산 (0.58 mL, 12.9 mmol)을 이 현탁액에 적가하는 동안 모든 고체는 용해되었다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 이것을 메타중아황산나트륨의 냉각 용액 (물 8 ml 중 1.173 g)에 천천히 첨가하였다. 실온에서 2시간 정치 후, 이것을 8N NaOH를 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 수용액을 DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. tR: 1.07분 (LC-MS 2); ESI-MS: 이온화 없음 (LC-MS 2).
Figure pct00396
단계 138.2: 6-클로로-N,4-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민
2,6-디클로로-4-메틸-3-니트로피리딘 (단계 31.1;1.17 g, 5.68 mmol)을 THF 중 메틸아민의 2M 용액에 실온에서 첨가하고, 30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc/물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 콤비 플래쉬; EtOAc/헥산: 1:4, SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 1.08분 (LC-MS 2); ESI-MS: 202.0 [M+H]+;
Figure pct00397
단계 138.3: 6-클로로-N-2,4-디메틸피리딘-2,3-디아민
6-클로로-N,4-디메틸-3-니트로피리딘-2-아민 (단계 31.2; 1 g, 4.96 mmol)을 수성 염화암모늄 용액 (21 mL) 및 철 분말 (1.4 g, 24.80 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOH로 세척하였다. EtOH를 증발시켰다. 생성된 수성 상을 DCM으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 나머지 조 생성물을 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:1,SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. tR: 0.74분 (LC-MS 2); ESI-MS: 172.0 [M+H]+;
Figure pct00398
단계 138.4: 5-클로로-3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘
표제 화합물을 단계 1.3에 기재된 절차와 유사하게 6-클로로-N-2,4-디메틸피리딘-2,3-디아민 (단계 138.3)을 출발 물질로서 제외하고는 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:4,SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 0.78분 (LC-MS 2); ESI-MS: 183.0 (LC-MS 2).
Figure pct00399
단계 138.5: 3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-아민
5-클로로-3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 (단계 138.4; 500 mg, 2.20 mmol)을 MW 바이알에 넣고, 수성 암모니아 용액 (25 wt%; 13 mL)을 첨가하였다: 바이알을 마개를 막고, 120℃에서 6시간 동안 MW 조사하였다. 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, 침전된 반응 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 차가운 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. tR: 0.43분 (LC-MS 2); ESI-MS: 164.1 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 138.6: 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트) (단계 9.6; 2.5 g, 6.22 mmol)를 DCM (65 mL) 중에 용해시켰다. TEA (4.34 mL, 31.10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 메탄술폰산 무수물 (2.71 g, 15.56 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 이것을 5℃로 재냉각시킨 다음, 3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-아민 (단계 138.5; 1.06 g, 6.54 mmol)을 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 72시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 이것을 DCM으로 희석하고, 유기 층을 1M HCl 용액 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 나머지 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 플래쉬마스터, 40 g 칼럼; DCM/MeOH; 구배 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (1.13 g, 31% 수율)로서 수득하였다. tR: 1.23분 (LC-MS 2); ESI-MS: 546.2/549.1 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 138.7: 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 에틸-2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (1.13 g, 2.06 mmol) (단계 138.6)를 출발 물질로서 사용하여 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 1.05분 (LC-MS 2); ESI-MS: 518.2/520.2 [M+H]+ (LC-MS 2); 516.2/518.1 [M-H] (LC-MS2).
단계 138.8: 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산 (단계 138.7)을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. tR: 1.18분 (LC-MS 2); ESI-MS: 502.2 [M+H]+/500.2 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 139: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00400
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 139.3) 및 트리메톡시 보록신을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 물질을 SFC 크로마토그래피 (타르 100; 칼럼: PFP, 25 cm, ø 3 cm, 5μm, 60Å; 구배: 1분 동안 15% B, 6분 내 15-20% B, 1분 내 20-50% B, 1분 동안 50% B, 1분 내 50%-15% B, 0.5분 동안 15% B; A: scCO2, B: MeOH; 유량 100 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.79분 (LC-MS 2); ESI-MS: 429.2 [M+H]+/427.2 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 139.1: 에틸 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 1.8) 및 3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민 (단계 131.3)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. tR: 1.11분 (LC-MS 2); ESI-MS: 581.2 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 139.2: 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 139.1)를 사용하여 제조하였다. tR: 0.93분 (LC-MS 2); ESI-MS: 355.1 [M+H]+; ESI-MS: 353.0 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 139.3: 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (단계 139.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 1.03분 (LC-MS 2); ESI-MS: 535.2 [M+H]+/ 531.1 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 140: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00401
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 139.3) 및 2-메톡시-3-피리딘 보론산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 물질을 SFC 크로마토그래피 (타르 100; 칼럼: PFP, 25 cm, ø 3 cm, 5μm, 60Å; 구배: 1분 동안 14% B, 6분 내 14-19% B, 1분 내 19-50% B, 1분 동안 50% B, 1분 내 50%-14% B, 0.5분 동안 14% B; A: scCO2, B: MeOH; 유량 100 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 1.04분 (LC-MS 2); ESI-MS: 522.2 [M+H]+/520.2 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 141: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00402
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 139.3) 및 2-메톡시-5-피리딘 보론산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 물질을 SFC 크로마토그래피 (타르 100; 칼럼: PFP, 25 cm, ø 3 cm, 5μm, 60Å; 구배: 1분 동안 19% B, 6분 내 19-24% B, 1분 내 24-50% B, 1분 동안 50% B, 1분 내 50%-19% B, 0.5분 동안 19% B; A: scCO2, B: MeOH; 유량 100 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.98분 (LC-MS 2); ESI-MS: 522.2 [M+H]+/520.2 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 142: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00403
표제 화합물 (20 mg, 39% 수율)을 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 123)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨 PLC2020; 칼럼: 키랄셀 OD-H, 20 x 250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 70:15:15; 유량: 10 mL/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 7.29분 (분석 시스템: 애질런트 HPLC 시스템; 칼럼: 키랄셀 OD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 60:20:20; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(S)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 5.62분 (분석 시스템: 애질런트 HPLC 시스템; 칼럼: 키랄셀 OD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 60:20:20; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 143: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00404
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 131.6) 및 2,4-디메톡시-5-피리미디닐 보론산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 시스템; 40g 칼럼 SiO2; 용매 A: 헥산; 용매 B: EtOAc; 구배 (%B): 3분 동안 20%, 15분 동안 20-50%, 20분 동안 50%, 15분 동안 50-100%, 35분 동안 100%; 유량 40 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. tR: 1.03분 (LC-MS 2); ESI-MS: 595.3 [M+H]+/593.2 [M-H]- (LC-MS 2).
Figure pct00405
실시예 144: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00406
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 131.6) 및 2-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐보론산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 시스템; 40g 칼럼 SiO2; 용매 A: 헥산; 용매 B: EtOAc; 구배 (%B): 5분 동안 0%, 15분 동안 0-50%, 10분 동안 50%, 30분 동안 50-100%; 유량 40 mL/분)에 이어서 정제용 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어 C18, 5 um, 30x100 mm; 용매 A: 물 + 0.1% TFA; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% TFA; 구배 (%B): 16분 내 50-70%; 유량 50 ml/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. tR: 1.21분 (LC-MS 2); ESI-MS: 631.3 [M+H]+/629.3 [M-H]- (LC-MS 2).
Figure pct00407
실시예 145: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00408
표제 화합물을 실시예 13에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 131.6)을 출발 물질로서 Ruphos 리간드 대신에 디-(1-아다만틸)-n-부틸포스핀을 사용하여 제조하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 시스템; 40g 칼럼 SiO2; 용매 A: 헥산; 용매 B: EtOAc; 구배 (%B): 10분 동안 50%, 40분 동안 50-100%, 20분 동안 100%; 유량 40 mL/분)에 의해 정제하고, 이어서 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. tR: 1.04분 (LC-MS 2); ESI-MS: 497.4 [M+H]+.
실시예 146: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00409
표제 화합물 (45 mg, 51% 수율)을 라세미 혼합물 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (실시예 131)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨 PLC2020; 칼럼: 키랄셀 OD-H, 20 x 250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 70:15:15; 유량: 10 mL/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 7.66분 (분석 시스템: 시마즈 프로미넌스 HPLC 시스템; 칼럼: 키랄셀 OD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 60:20:20; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(S)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 4.30분 (분석 시스템: 시마즈 프로미넌스 HPLC 시스템; 칼럼: 키랄셀 OD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 60:20:20; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 147: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00410
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 131.6) 및 2-3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 시스템; 40g 칼럼 SiO2; 용매 A: 헥산; 용매 B: EtOAc; 구배 (%B): 5분 동안 0%, 15분 동안 0-50%, 10분 동안 50%, 30분 동안 50-100%; 유량 40 mL/분)에 이어서 SFC 크로마토그래피 (타르 100; 칼럼: PFP, 25 cm, ø 3 cm, 5μm, 60Å; 구배: 12분 동안 13% B, 1분 내 13-50% B, 1.5분 동안 50% B, 1분 내 50%-13% B, 0.5분 동안 13% B; A: scCO2, B: MeOH; 유량: 100 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. tR: 0.98분 (LC-MS 2); ESI-MS: 539.3 [M+H]+/537.3 [M-H]- (LC-MS 2).
Figure pct00411
실시예 148: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00412
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 148.6) 및 2-메톡시-3-피리딘 보론산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 물질을 SFC 크로마토그래피 (타르 100; 칼럼: PFP, 25 cm, ø 3 cm, 5μm, 60Å; 구배: 1분 동안 9% B, 1분 내 9-14% B, 3분 내 14-50% B, 3분 동안 50% B, 1분 내 50%-9% B, 0.5분 동안 9% B; A: scCO2, B: MeOH; 유량: 100 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 1.12분 (LC-MS 2); ESI-MS: 565.1 [M+H]+.
단계 148.1: 6-클로로-3-히드라지닐-4-메틸피리다진 3,6-디클로로-4-메틸피리다진 (콤비-블록) (60 g, 361 mmol)을 히드라진 1수화물 (알드리치) (335 ml, 5411 mmol) 중에 용해시키고, 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 단리시켰다. 고체 조 생성물을 EtOH 중에 현탁시키고, 초음파 조 내에 1시간 동안 두었다. 목적 생성물 (22.4 g)을 여과 및 진공 하의 건조 후 진공 베이지색 고체로서 수득하였다. tR: 0.31분 (LC-MS 2); ESI-MS: 160.0 [M+H]+ (LC-MS 2).
Figure pct00413
단계 148.2: 6-클로로-3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진
디옥산 (250 ml) 중 6-클로로-3-히드라지닐-4-메틸피리다진 (단계 148.1) (22.44 g, 127 mmol)의 베이지색 현탁액에 디플루오로아세트산 (알드리치) (9.40 ml, 146 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 120℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 가열하면 현탁액은 적색-오렌지색 용액으로 변화하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. Et2O (80 mL)를 첨가하고, 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 헥산 중에 현탁시키고, 다시 여과하였다. 헥산으로 반복 세척한 후 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
tR: 0.72분 (LC-MS 2); ESI-MS: 219.2 [M+H]+ (LC-MS 2).
Figure pct00414
단계 148.3: 3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민
6-클로로-3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (단계 148.2) (3.0 g, 13.7 mmol)을 수성 NH3 용액 (24 wt%; 41 mL) 중에 현탁시키고, 아이오딘화구리 (135 mg, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이것을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 진공 하에 건조시켜 오렌지색 분말을 수득하였다. tR: 0.45분 (LC-MS 2); ESI-MS: 200.2 [M+H]+/198.2 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 148.4: 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 9.6) 및 3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 (단계 148.3)을 사용하여 제조하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (이스코 시스템; 80g 칼럼 SiO2; 용매 A: DCM; 용매 B: MeOH; 구배 (%B): 45분 동안 0%-10%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. tR: 1.15분 (LC-MS 2); ESI-MS: 584.3 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 148.5: 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 에틸 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 148.4)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. tR: 0.97분 (LC-MS 2); ESI-MS: ESI-MS: 556.2 [M+H]+/554.2 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 148.6: 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)아미노)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실산 (단계 148.5)을 사용하여 제조하였다. MeOH 중 결정화/초음파처리로 목적 생성물을 베이지색 결정으로서 수득하였다. tR: 1.13분 (LC-MS 2); ESI-MS: 538.3 [M+H]+/ ESI-MS: 534.2 [M-H]- (LC-MS2).
실시예 149: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00415
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 148.6) 및 2-메톡시-5-피리딘 보론산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 물질을 SFC 크로마토그래피 (타르 100; 칼럼: PFP, 25 cm, ø 3 cm, 5μm, 60Å; 구배: 1분 동안 11% B, 6분 내 11-16% B, 1분 내 11-50% B, 1.5분 동안 50% B, 1분 내 50%-11% B, 0.5분 동안 11% B; A: scCO2, B: MeOH; 유량: 100 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 1.14분 (LC-MS 2); ESI-MS: 565.1 [M+H]+.
실시예 150: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00416
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 148.6) 및 트리메틸보록신을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 물질을 SFC 크로마토그래피 (타르 100; 칼럼: PFP, 25 cm, ø 3 cm, 5μm, 60Å; 구배: 1분 동안 9% B, 6분 내 9-14% B, 1분 내 14-50% B, 1.5분 동안 50% B, 1분 내 50%-9% B, 0.5분 동안 9% B; A: scCO2, B: MeOH; 유량: 100 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 1.01분 (LC-MS 2); ESI-MS: 472.2 [M+H]+/ ESI-MS: 470.2 [M-H]-.
실시예 151: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00417
표제 화합물 (98 mg, 45% 수율)을 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 132)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: VWR 라프렙 시스템; 칼럼: 키랄팩 AD, 20μM; 7.65 x 39.3 cm; 이동상: 헵탄/EtOH 50:50; 유량: 100 mL/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 13.19분 (분석 시스템: 애질런트 HPLC 시스템; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH 50:50; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(S)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 4.17분 (분석 시스템: 애질런트 HPLC 시스템; 칼럼: 키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH 50:50; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 152: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00418
표제 화합물 (16 mg, 35% 수율)을 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 134)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨 215 정제용; 칼럼: 키랄팩 IC, 5μM; 250x 20 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 50:25:25; 유량: 12 mL/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 11.39분 (분석 시스템: 애질런트 1200; 칼럼: 키랄팩 IC, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH 50:50; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(S)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 14.84분 (분석 시스템: 애질런트 1200; 칼럼: 키랄팩 IC, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH 50:50; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 153: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00419
표제 화합물 (25 mg, 50% 수율)을 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 140)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨 215 정제용; 칼럼: 키랄셀 OD-H, 5μM; 250x 20 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 60:20:20; 유량: 12 mL/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 6.44분 (분석 시스템: 애질런트 1200 DAD; 칼럼: 키랄팩 OD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 60:20:20; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(S)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 4.89분 (분석 시스템: 애질런트 1200 DAD; 칼럼: 키랄팩 OD-H, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 60:20:20; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 154: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00420
표제 화합물 (73 mg, 45% 수율)을 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 138)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 세피아텍 정제용 100; 칼럼: 키랄팩 IA, 30x250 mm; 이동상: scCO2/EtOH 60:40; 유량: 100g/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 5.49분 (분석 시스템: 타르/워터스 SFC 인베스티게이터 MS (ZQ); 칼럼: 키랄팩 IA, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/EtOH 60:40; 유량: 4.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(S)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 4.22분 (분석 시스템: 타르/워터스 SFC 인베스티게이터 MS (ZQ); 칼럼: 키랄팩 IA, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/EtOH 60:40; 유량: 4.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 155: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 4.6) 및 2-메톡시-3-피리디닐보론산을 사용하여 100℃에서 16시간 동안 제조하였다. 후처리 후, 팔라듐을 중합체 지지된 벤질 메르캅탄 수지 (PL-BnSH MP-수지)를 사용하여 제거하고, 생성된 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코 시스템; 칼럼: 40 g; 용매 A: 헥산; 용매 B: EtOAc; 구배 (%B): 15분 동안 0%, 5분 동안 0-15%, 10분 동안 15%. 이어서, 용매를 스위칭함. 용매 A: EtOAc; 용매 B: MeOH; 구배 (%B) 20분 동안 0-10%; 유량 40 mL/분)에 의해 정제하였다. tR: 0.92분 (LC-MS 2); ESI-MS: 462.3 [M+H]+ (LC-MS 2).
Figure pct00421
실시예 156: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00422
표제 화합물 (25 mg, 43% 수율)을 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 155)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨 PLC 2020; 칼럼: 키랄팩 IC, 5 μm 20x250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 60:20:20; 유량: 10mL/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 21.02분 (분석 시스템: 시마즈 프로미넌스 HPLC 시스템; 칼럼: 키랄팩 IC, 5μm 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 60:20:20; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(S)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 17.27분 (분석 시스템: 시마즈 프로미넌스 HPLC 시스템; 칼럼: 키랄팩 IC, 5μm 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/EtOH/MeOH 60:20:20; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 157: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00423
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 138.8) 및 2-메톡시-3-피리딘보론산을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 MeOH로의 조 물질의 연화처리에 의해 베이지색 분말로서 수득하였다. tR: 1.17분 (LC-MS 2); ESI-MS: 503.2 [M+H]+/501.2 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 158: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00424
표제 화합물 (70 mg, 42% 수율)을 라세미 혼합물 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (실시예 157)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 세피아텍 정제용 100; 칼럼: 키랄팩 IA, 30x250 mm; 이동상: scCO2/EtOH 80:20; 유량: 100g/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 4.57분 (분석 시스템: 타르/워터스 SFC 인베스티게이터 MS (ZQ); 칼럼: 키랄팩 IA, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/EtOH 75:25; 유량: 4.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(S)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 3.75분 (분석 시스템: 타르/워터스 SFC 인베스티게이터 MS (ZQ); 칼럼: 키랄팩 IA, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/EtOH 75:25; 유량: 4.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 159: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00425
6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
표제 화합물 (42 mg, 37% 수율)을 라세미 혼합물 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (실시예 143)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: MGII 정제용 SFC; 칼럼: 키랄셀 OD-H, 30x250 mm; 이동상: scCO2/EtOH 60:40; 유량: 50mL/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
tR: 5.78분 (분석 시스템: 타르/워터스 SFC 인베스티게이터 MS (ZQ); 칼럼: 키랄셀 OD-3, 4.6 x 150 mm; 이동상: scCO2/EtOH 60:40; 유량: 2.4 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(S)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
tR: 2.71분 (분석 시스템: 타르/워터스 SFC 인베스티게이터 MS (ZQ); 칼럼: 키랄셀 OD-3, 4.6 x 150 mm; 이동상: scCO2/EtOH 60:40; 유량: 2.4 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 160: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00426
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 138.8) 및 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 제조하였다. 후처리 후, 팔라듐을 중합체 지지된 벤질 메르캅탄 수지 (PL-BnSH MP-수지)를 사용하여 제거하고, 생성된 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코 시스템; 칼럼: 40 g; 용매 A: 헥산; 용매 B: EtOAc; 구배 (%B): 15분 동안 0%, 5분 동안 0-15%, 10분 동안 15%)에 의해 정제하였다. tR: 1.09분 (LC-MS 2); ESI-MS: 504.4 [M+H]+.
Figure pct00427
실시예 161: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00428
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 148.6) 및 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 물질을 SFC 크로마토그래피 (타르 100; 칼럼: PFP, 25 cm, ø 3 cm, 5μm, 60Å; 구배: 1분 동안 9% B, 6분 내 9-14% B, 1분 내 14-50% B, 1.5분 동안 50% B, 1분 내 50%-9% B, 0.5분 동안 9% B; A: scCO2, B: MeOH; 유량: 100 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 1.05분 (LC-MS 2); ESI-MS: 540.2. [M+H]+(LC-MS 2).
Figure pct00429
실시예 162: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00430
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 162.3) 및 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 물질을 SFC 크로마토그래피 (타르 100; 칼럼: PFP, 25 cm, ø 3 cm, 5μm, 60Å; 구배: 1분 동안 9% B, 6분 내 9-14% B, 1분 내 14-50% B, 1.5분 동안 50% B, 1분 내 50%-9% B, 0.5분 동안 9% B; A: scCO2, B: MeOH; 유량: 100 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 1.00분 (LC-MS 2); ESI-MS: 462.1 [M+H]+/ ESI-MS: 460.1 [M-H]- (LC-MS 2).
Figure pct00431
단계 162.1: 에틸 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00432
표제 화합물을 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 1.8) 및 3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-아민 (단계 138.5)을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0-15% MeOH)에 의해 정제하여 표제 생성물을 갈색빛 발포체로서 수득하였다. tR: 1.18분 (LC-MS 2); ESI-MS: 546.2 [M+H]+ (LC-MS 2).
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 에틸 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 162.1)을 사용하여 제조하였다. tR: 0.98분 (LC-MS 2); ESI-MS: 518.1 [M+H]+; ESI-MS: 514.1 [M-H]- (LC-MS 2).
단계 162.3: 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴-2-브로모-5-((4-클로로페닐)((3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)아미노)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (단계 162.2)을 사용하여 제조하였다. tR: 0.90분 (LC-MS 2); ESI-MS: 473/475 [M+H]+ (LC-MS2)
실시예 163: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00433
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 1-알릴-2-브로모-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 162.3) 및 2-메톡시-3-피리딘 보론산을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코 시스템; 칼럼: 40 g; 용매 A: CH2Cl2; 용매 B: MeOH; 구배 (%B): 15분 동안 0%, 5분 동안 0-10%, 10분 동안 10%; 유량: 35 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 1.13분 (LC-MS 2); ESI-MS: 487.2 [M+H]+/ ESI-MS: 485.0 [M-H]- (LC-MS 2).
실시예 164: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00434
표제 화합물 (165 mg, 42% 수율)을 라세미 혼합물 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (실시예 161)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 세피아텍 정제용 100; 칼럼: 키랄팩 IA, 30x250 mm; 이동상: scCO2/EtOH 80:20; 유량: 100g/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 4.57분 (분석 시스템: 타르/워터스 SFC 인베스티게이터 MS (ZQ); 칼럼: 키랄팩 IA, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/EtOH 75:25; 유량: 4.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(S)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 3.75분 (분석 시스템: 타르/워터스 SFC 인베스티게이터 MS (ZQ); 칼럼: 키랄팩 IA, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/EtOH 75:25; 유량: 4.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 165: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00435
표제 화합물 (45 mg, 45% 수율)을 라세미 혼합물 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (실시예 162)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨 215; 칼럼: 키랄팩 IC, 20x250 mm; 이동상: 헵탄/CH2Cl2/EtOH 60:35:5; 유량: 12mL/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 18.02분 (분석 시스템: 시마즈; 칼럼: 키랄팩 IC, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/CH2Cl2/EtOH 60:35:5; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(S)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 21.36분 (분석 시스템: 시마즈; 칼럼: 키랄팩 IC, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/CH2Cl2/EtOH 60:35:5; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 166: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00436
표제 화합물 (35 mg, 35% 수율)을 라세미 혼합물 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (실시예 163)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨215; 칼럼: 키랄팩 IC, 20x250 mm; 이동상: 헵탄/CH2Cl2/EtOH 60:30:10; 유량: 12mL/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 11.62분 (분석 시스템: 시마즈; 칼럼: 키랄팩 IC, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/CH2Cl2/EtOH 60:30:10; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(S)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 8.09분 (분석 시스템: 시마즈; 칼럼: 키랄팩 IC, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/CH2Cl2/EtOH 60:30:10; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 167: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00437
표제 화합물 (20 mg, 35% 수율)을 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 116)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 세피아텍 정제용 100; 칼럼: 키랄팩 IA, 30x250 mm; 이동상: scCO2/EtOH 80:20; 유량: 100g/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (>99% ee).
(R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 tR: 3.70분 (분석 시스템: 타르/워터스 SFC 인베스티게이터 MS (ZQ); 칼럼: 키랄팩 IA, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/EtOH 75:25; 유량: 4.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(S)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 6.02분 (분석 시스템: 타르/워터스 SFC 인베스티게이터 MS (ZQ); 칼럼: 키랄팩 IA, 4.6 x 250 mm; 이동상: scCO2/EtOH 75:25; 유량: 4.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 168: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00438
표제 화합물 (45 mg, 45% 수율)을 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 혼합물 (실시예 148)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (시스템: 길슨 215; 칼럼: 키랄팩 IC, 20x250 mm; 이동상: 헵탄/CH2Cl2/EtOH 60:35:5; 유량: 12mL/분; 온도: 38℃; 검출 UV: 220 nm) 후 거울상이성질체적으로 순수하게 수득하였다 (> 99% ee).
(R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온. tR: 7.37분 (분석 시스템: 애질런트 HPLC 시스템; 칼럼: 키랄셀 ODH, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/MeOH/EtOH 60:20:20; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
(S)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 tR: 12.73분 (분석 시스템: 애질런트 HPLC 시스템; 칼럼: 키랄셀 ODH, 4.6 x 250 mm; 이동상: 헵탄/MeOH/EtOH 60:20:20; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35℃; 검출 UV: 220 nm).
실시예 169: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00439
표제 화합물을 실시예 101에 기재된 절차와 유사하게 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 103.5)을 사용하여 제조하였다. 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. tR: 0.70분 (LC-MS 2); ESI-MS: 519 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 169.1: 에틸 5-(아지도(4-클로로페닐)메틸)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00440
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게 에틸 5-(아지도(4-클로로페닐)메틸)-2-브로모-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 100.1) 및 1-메틸-1,2,3,6,-테트라히드로피리딘-4-보론산 피나콜에스테르를 사용하여 가열 하에 85degc에서 7시간 동안 제조하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [CH2Cl2/(CH2Cl2/EtOH/NH3 18:4:1) 0-100 % (CH2Cl2/EtOH/NH3 18:4:1)]에 의해 정제하였다. tR: 0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 443 [M+H]+.
단계 169.2: 에틸 5-(아미노(4-클로로페닐)메틸)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00441
라니 니켈 (0.07 g)의 존재 하에 20시간 동안 EtOH (20 mL) 중 에틸 5-(아지도(4-클로로페닐)메틸)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (215 mg, 0.49 mmol)의 수소화, 여과 및 여과물의 농축으로 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.52분 (LC-MS 2); ESI-MS: 417 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 169.3: 5-(아미노(4-클로로페닐)메틸)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00442
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 에틸 5-(아미노(4-클로로페닐)메틸)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 사용하여 50℃에서 제조하였다. 반응 혼합물을 4 N HCl을 사용하여 산성화시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 4:1 중에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. tR: 0.43분 (LC-MS 2); ESI-MS: 389 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 169.4: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00443
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 5-(아미노(4-클로로페닐)메틸)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC (구배: 20분 내 5-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. tR: 0.60분 (LC-MS 2); ESI-MS: 371 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 169.5: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00444
Pt/C 5% (110 mg)의 존재 하에 61시간 동안 EtOH (15 mL) 중 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (51 mg, 0.138 mmol)의 수소화, 여과 및 여과물의 농축으로 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.62분 (LC-MS 2); ESI-MS: 373 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 170: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00445
6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (단계 170.4) (90 mg, 0.26 mmol)을 디옥산 (5 mL) 중에 Ar-분위기 하에 용해시켰다. 6-클로로-3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 (단계 18.2) (95 mg, 0.52 mmol), Pd2(dba)3 (47.7 mg, 0.052 mmol), XantPhos (60.2 mg, 0.104 mmol) 및 Cs2CO3 (170 mg, 0.52 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하고, 85℃에서 10시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 잔류물을 디옥산으로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [CH2Cl2/(CH2Cl2/EtOH 9:1) 0-50% (CH2Cl2/EtOH 9:1)]에 의해 및 최종적 정제용 HPLC (구배: 20분 내 30-100% CH3CN)에 이어서 염기성 후처리에 의해 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물 (66 mg, 51% 수율)로서 수득하였다. tR: 0.93/0.95분 (LC-MS 2); ESI-MS: 492 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 170.1: 에틸 5-(아지도(4-클로로페닐)메틸)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00446
에틸 5-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 99.3) (310 mg, 0.79 mmol)를 CH2Cl2 (6 mL) 중에 용해시켰다. TEA (0.547 mL, 3.95 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -5℃로 냉각시켰다. 메탄술폰산 무수물 (275 mg, 1.58 mmol)을 조금씩 첨가한 후, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라부틸암모늄 아지드 (449 mg, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 16시간 후, 이것을 CH2Cl2 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/TBME 10-80% TBME)에 의해 정제하여 표제 생성물 (221 mg, 67% 수율)을 수득하였다. tR: 1.28분 (LC-MS 2); ESI-MS: 418 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 170.2: 에틸 5-(아미노(4-클로로페닐)메틸)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00447
라니 니켈 (0.07 g)의 존재 하에 EtOH (15 mL) 중 에틸 5-(아지도(4-클로로페닐)메틸)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (219 mg, 0.524 mmol)의 수소화, 여과 및 여과물의 농축으로 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. tR: 0.75/0.76분 (LC-MS 2); ESI-MS: 392 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 170.3: 5-(아미노(4-클로로페닐)메틸)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00448
표제 화합물을 단계 1.10에 기재된 절차와 유사하게 에틸 5-(아미노(4-클로로페닐)메틸)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 사용하여 40℃에서 제조하였다. 반응 혼합물을 4 N HCl을 사용하여 산성화시킨 다음, 5 mL EtOAc의 2 부분으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (4 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. tR: 0.58/0.60분 (LC-MS 2); ESI-MS: 364 [M+H]+ (LC-MS 2).
단계 170.4: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00449
표제 화합물을 단계 1.11에 기재된 절차와 유사하게 5-(아미노(4-클로로페닐)메틸)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH 9:1) 0-75% (CH2Cl2/MeOH 9:1)]에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. tR: 0.85분 (LC-MS 2); ESI-MS: 346 [M+H]+ (LC-MS 2).
실시예 171: (6R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00450
6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 부분입체이성질체 혼합물 (78 mg)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 IC 5 μm, 250 x 30 mm; 이동상: 헵탄/CH2Cl2/EtOH 30:50:20 + 0.05% Et2NH; 유량: 15 mL/분; 검출 275 nm)로 2종의 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체 표제 화합물 (diast.A: 20 mg, > 99% ee; diast.B: 21 mg, > 99% ee)을 수득하였다. 제2 쌍의 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체 화합물 {(6S)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온: diast.A: 20 mg, > 99% ee; diast.B: 16 mg, > 99% ee}을 동일한 분리에 의해 수득하였다.
Figure pct00451
실시예 172: (6R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
Figure pct00452
6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온의 라세미 부분입체이성질체 혼합물 (실시예 99; 478 mg)의 키랄 정제용 크로마토그래피 (키랄팩 IC 7.65 x 37.5 cm; 이동상: 헵탄/CH2Cl2/EtOH 50:33:17 + 0.05% Et2NH에 이어서 CH2Cl2/EtOH 50:50 + 0.05% Et2NH; 유량: 90 mL/분; 검출 230 nm)로 2종의 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체 표제 화합물 (diast.A: 105 mg, > 99% ee; diast.B: 110 mg, > 99% ee)을 수득하였다. 제2 쌍의 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체 화합물 {(6S)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온: diast.A: 95 mg, > 99% ee; diast.B: 105 mg, > 99% ee}을 동일한 분리에 의해 수득하였다.
Figure pct00453
검정
본 발명에 따른 화합물의 활성을 하기 방법에 의해 평가할 수 있다.
BRD2, BRD3, 및 BRD4에 대한 TR-FRET 시험관내 결합 검정:
모든 검정을 384 웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. 각각의 검정 플레이트는 40종의 시험 화합물, 플러스 16종의 고- 및 16종의 저 대조군에 대한 8-포인트 연속 희석물을 함유하였다. 액체 취급 및 인큐베이션 단계를 로봇 아암이 장착된 이노바딘 나노드롭 익스프레스(Innovadyne Nanodrop Express) (써모 캣엑스(Thermo CatX), 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)/캘리퍼 트위스터(Caliper Twister) II) 및 인큐베이터 (리코닉(Liconic) STX40, 써모 시토마트(Thermo Cytomat) 2C450 상에서 수행하였다. 검정 플레이트를 허밍버드(HummingBird) 나노분배기 (진서 애널리틱(Zinsser Analytic))로 90% DMSO 중 화합물 용액의 웰당 50nl의 첨가에 의해 제조하였다. 브로모 도메인 단백질 (50mM HEPES, pH 7.5, 0.005% 트윈20(Tween20), 0.1% BSA, 50mM NaCl, 45nM His-Brd2(60-472) 또는 45nM His-Brd3(20-477) 또는 45 nM His-Brd4(44-477), 모든 단백질은 사내 제조됨)의 웰당 4.5μl 및 단백질 용액 (50mM HEPES, pH 7.5, 0.005% 트윈20, 0.1% BSA, 50mM NaCl, 60nM 아세틸-히스톤 H4 (AcK 5, 8, 12, 16) (바이오신탄 게엠베하(Biosyntan GmbH)))의 웰당 4.5μl의 단계적 첨가에 의해 검정을 시작하였다. 반응물을 30℃에서 35분 동안 인큐베이션하였다. 후속적으로, 검출 믹스 (50mM HEPES, pH 7.5, 0.005% 트윈20, 0.1% BSA, 50mM NaCl, 3nM Eu-표지된 항-His6 항체, 21nM 스트렙타비딘-알로피코시아닌)의 웰당 4.5μl를 첨가하였다. 30℃에서 35분 인큐베이션 후, 플레이트를 퍼킨 엘머 엔비전(Perkin Elmer EnVision) 다중표지 판독기에서 측정하였다. 50% 억제를 유발하는 농도 (IC50 값)를 상이한 화합물 농도에서의 퍼센트 억제 값으로부터 비-선형 회귀 분석에 의해 결정하였다.
CREBBP에 대한 알파스크린 시험관내 결합 검정
브로모도메인 선택성을 평가하기 위해, 본 발명자들은 CREBBP 유전자에 의해 코딩된 브로모도메인을 사용하여 결합 검정을 설정하였다. 화합물을 유사한 프로토콜을 사용하여, 그러나 검출 판독으로서 TR-FRET 대신 알파스크린 (증폭 발광 근접 동질 검정, 퍼킨 엘머)을 사용하는 CREBBP 검정에서 시험하였다. 브로모 도메인 단백질 (50mM HEPES, pH 7.5, 0.005% 트윈20, 0.02% BSA, 150mM NaCl, 324nM His-CREBBP(1081-1197) (비바 바이오텍 리미티드(Viva Biotech Ltd.)에서의 통상의 제품))의 웰당 4.5μl 및 펩티드 용액 (50mM HEPES, pH 7.5, 0.005% 트윈20, 0.02% BSA, 150mM NaCl, 120nM 아세틸-히스톤 H4 (AcK 5, 8, 12) (바이오신탄 게엠베하))의 웰당 4.5μl의 단계적 첨가에 의해 검정을 시작하였다. 반응물을 30℃에서 35분 동안 인큐베이션하였다. 후속적으로 검출 믹스 (50mM HEPES, pH 7.5, 0.005% 트윈20, 0.02% BSA, 150mM NaCl, 45μg/ml Ni-킬레이트 수용자 비드, 45μg/ml 스트렙타비딘-공여자 비드) (퍼킨 엘머))의 웰당 4.5μl를 첨가하였다. 실온에서 60분 인큐베이션 후, 플레이트를 퍼킨 엘머 엔비전 다중표지 판독기에서 측정하였다. IC50 값을 상이한 화합물 농도에서의 퍼센트 억제 값으로부터 비-선형 회귀 분석에 의해 결정하였다.
추가의 브로모도메인 선택성 프로파일링에 대해, 추가의 패널 검정을 개별 검정에 특이적인 사소한 변형을 갖는 유사체 프로토콜을 사용하며, 검출을 위해 TR-FRET 또는 알파스크린을 사용하여 수행하였다.
화합물 희석물의 제조
시험 화합물을 DMSO (10 mM) 중에 용해시키고, 고유 2D 매트릭스를 보유하는 1.4mL 평탄 바닥 또는 V형 매트릭스 튜브로 옮겼다. 원액을 즉시 사용하지 않는 경우에 +2℃에서 저장하였다. 시험 절차를 위해, 바이알을 해동시키고, 스캐너에 의해 확인하였으며, 여기서 후속 작업 단계를 지시하는 작업 시트를 작성하였다.
화합물 희석물을 96웰 플레이트에서 제조하였다. 이 포맷은 원하는 경우에 (선행 기술로부터 공지된 BET 억제제, 본원에 개시된 유형의 이러한 및 다른 검정에 대해) 8가지의 농도 (단일 포인트)에서의 4종의 참조 화합물을 포함하는 최대 40종의 개별 시험 화합물의 검정을 가능하게 하였다. 희석 프로토콜은 "사전-희석 플레이트", "마스터 플레이트" 및 "검정 플레이트"의 제조를 포함하였다.
사전-희석 플레이트: 96 폴리프로필렌 웰 플레이트를 사전-희석 플레이트로서 사용하였다. 플레이트 위치 A1-A10 각각에 대해 10종의 시험 화합물, A11에서 1종의 표준 화합물 및 A12에서 1종의 DMSO 대조군을 포함하는 총 4개의 사전-희석 플레이트를 제조하였다. 모든 희석 단계는 해밀턴스타(HamiltonSTAR) 로봇 상에서 수행하였다.
마스터 플레이트: 4개의 "사전-희석 플레이트"의 표준 화합물 및 대조군을 포함하는 개별 화합물 희석물 30μL를 하기 농도 10000, 3003, 1000, 300, 100, 30, 10 및 3μM를 각각 90%의 DMSO 중에 포함하는 384 "마스터 플레이트"로 옮겼다.
검정 플레이트: 이어서, "마스터 플레이트"의 각각의 화합물 희석물 50nL를 허밍버드 384-채널 분배기에 의해 384-웰 "검정 플레이트"로 피펫팅함으로써 동일한 "검정 플레이트"를 제조하였다. 이들 플레이트를 검정에 직접 사용하였으며, 이를 13.55μL의 총 부피로 수행하였다. 이는 검정에서 37, 11, 3.7, 1.1, 0.37, 0.11, 0.037 및 0.011μM의 최종 화합물 농도 및 0.37%의 최종 DMSO 농도를 생성하였다.
세포 성장 억제 검정
인간 백혈병 세포주 MV-4-11, THP-1 및 K-562를 사용하여 세포 증식 및 생존율에 대한 BET 억제제의 효과를 특성화하였다. 세포를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (ATCC)으로부터 입수하고, 하기 배지: MV-4-11: DMEM 고 글루코스 (애니메드(Animed) # 1-26F01-I), 10% FCS (애니메드 # 2-01F26-I), 4 mM L-글루타민 (애니메드 # 5-10K50), 1 mM 피루브산나트륨 (애니메드 # G03625P), 1x 페니실린-스트렙토마이신 (애니메드 # F12478P); K-562: 이스코브(Iscove) MEM (애니메드 # 1-28F16-I), 10% FCS (애니메드 # 2-01F26-I), 4 mM L-글루타민 (애니메드 # 5-10K50), 1x 페니실린-스트렙토마이신 (애니메드 # F12478P); THP-1: RPMI-1640 (애니메드 # 1-41F01-I), 10% FCS (애니메드 # 2-01F26-I), 2 mM L-글루타민 (애니메드 # 5-10K50), 10 mM HEPES (애니메드 # 5-31F100), 1 mM 피루브산나트륨 (애니메드 # G03625P), 1x 페니실린-스트렙토마이신 (애니메드 # F12478P) 중에서 가습 5% CO2 인큐베이터 내 37℃에서 배양하였다. AML 세포주 MV-4-11 및 THP-1은 BET 억제제에 대해 매우 감수성이고, BET 억제 시 대량 세포 사멸을 나타낸다 (Zuber et al., Nature, 478 (2011), 524-8). 세포 증식/생존율의 화합물-매개된 억제를 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) (CTG) 시약 (프로메가(Promega))을 사용하여 세포 ATP 수준의 정량화에 의해 평가하였다. 간략하게, 세포를 384-웰 플레이트에서 20 μl 신규 배지 중에 시딩하고, 이어서 최종 의도된 농도의 5배에서의 화합물 희석물을 함유하는 5 μl 배지를 첨가하였다. 용량-반응 효과를 10 μM에서 시작하는 시험 화합물의 3배 연속 희석물에 의해 평가하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 4일 동안 세포의 인큐베이션 후, 세포 생존율에 대한 억제제의 효과를 20 μl CTG의 첨가 및 판매업체 매뉴얼에 따라 상응하게 장착된 테칸(Tecan) M200 다중-모드 플레이트 판독기 (테칸, 스위스)를 사용하는 발광 정량화 (통합 시간: 100ms) 후에 정량화하였다. 데이터 분석을 위해, 배지를 함유하지만, 어떠한 세포도 함유하지 않는 웰에서 결정된 검정 배경 값을 모든 데이터 포인트로부터 차감하였다. 세포증식억제성 화합물로부터 세포독성의 분화를 가능하게 하기 위해, 생존 세포의 수를 개별 세포 플레이트 (제0일)를 사용하여 화합물 첨가의 시간에서 측정된 것과 비교하여 평가한다. 세포 증식/생존율에 대한 특정한 시험 화합물 농도의 효과를 오직 비히클 (DMSO, 0.1% 최종 농도)로만 처리된 세포 (이를 100%로서 설정하는 반면, 배지를 함유하는 웰에 대한 발광 판독치는 -100%로서 설정함)에 대한 수득된 배경- 및 제0일-보정된 발광 판독치의 백분율로서 표현하였다. 절반-최대 (IC50) 및 총 성장 억제 (TGI)를 유도하는 화합물 농도는 4 파라미터 곡선 피팅을 사용하여 결정하였다.
Nut-포커스 형성 검정
HCC2494 NUT 정중선 암종 세포 (BRD4-NUT-융합물을 발현함)를 텍사스 사우스웨스턴(Texas Southwestern) 대학교로부터 입수하고, 가습 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 10% 소 태아 혈청을 함유하는 RPMI-1640 배지 중에 배양하였다.
BRD4 활성의 화합물-매개된 억제를 자동화 면역형광 현미경검사를 사용하여 핵 BRD4-NUT 포커스의 수 및 강도의 정량화에 의해 모니터링하였다. 간략하게, 20 μl 신선한 배지 중 5000개의 세포를 폴리-D-리신-사전코팅된 384-웰 플레이트에 시딩하고, 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하고, 이어서 5배의 최종 의도된 농도에서의 화합물 희석물을 함유하는 5 μl 배지를 첨가하였다. 용량-반응 효과를 10 μM에서 시작하는 시험 화합물의 3배 연속 희석물에 의해 평가하였다. 24시간 동안 37℃ 및 5% CO2에서 세포를 인큐베이션한 후, 3.7% 포름알데히드로 10분 동안 인큐베이션하고, 이어서 토끼 항-NUT (셀 시그널링 테크놀로지스(Cell Signaling Technologies), Cat#3625)를 1차로서, 및 알렉사플루오르488(AlexaFluor488)-표지된 염소 항-토끼 (인비트로젠(Invitrogen), Cat#A11008) (후자는 DNA 염료로서의 1 μg/mL 훽스트33342(Hoechst33342)로 보충됨)를 2차 항체로서 사용하여 세포를 고정하였다. 검정 플레이트를 셀로믹스(Cellomics) VTi 자동화 형광 현미경검사 플랫폼 (써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific)) 상에 고정된 적절한 필터를 사용하여 영상화하고, 핵당 NUT-포커스의 수의 집단 평균을 셀로믹스 스폿 디텍션 바이오어플리케이션(Cellomics Spot Detection BioApplication) 영상 분석 알고리즘 (써모피셔 사이언티픽)을 사용하여 정량화하였다. NUT-포커스 수 및 강도에 대한 특정한 시험 화합물 농도의 효과를 오직 비히클 (DMSO, 0.1% 최종 농도)로만 처리된 세포에 대해 수득된 값의 백분율로서 표현하며, 이를 100으로서 설정하였다. 상기 언급된 판독 파라미터의 절반-최대 (IC50) 억제를 유도하는 화합물 농도를 표준 4 파라미터 곡선 피팅을 사용하여 결정하였다.
본원에 기재된 바와 같은 생화학적 및 세포 검정을 사용하여 본 발명의 화합물은 하기 제공된 표 1 및 2에 따른 억제 효능을 나타낸다.
<표 1> 생화학적 IC50 값*
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
*단일 결정 또는 n≥2 독립 결정으로부터의 값
<표 2> 세포 IC50 값*
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
*단일 결정 또는 n≥2 독립 결정으로부터의 값

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00466

    상기 식에서,
    A는
    Figure pct00467

    로부터 선택되고;
    B는
    Figure pct00468

    로부터 선택되고;
    C는
    Figure pct00469

    로부터 선택되고;
    R1은 H, 할로 및 메틸로부터 선택되고;
    R2는 할로, 시아노, 메틸, -CF3 및 -O(C1-C4알킬)로부터 선택되고;
    R3은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 메톡시에틸-, 및
    Figure pct00470

    로부터 선택되고;
    R4는
    - H;
    - C1-C4알킬;
    - C3-C6시클로알킬;
    - 할로, 시아노, -OH, -C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, -O(할로C1-C4알킬) 및 -C1-C4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피리딘;
    - 할로, 시아노, -OH, -C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, -O(할로C1-C4알킬) 및 -C1-C4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피리미딘-5-일;
    - 1개의 산소 또는 1개의 질소 원자 또는 1개의 산소 및 1개의 질소 원자를 함유하고, 1개의 -C1-C6알킬 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 메틸 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 -C(O) C1-C4알킬, -C(O)OC1-C4알킬, -C(O)NHC1-C4알킬, 및 -S(O)2C1-C4알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리;
    - 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, -C1-C4알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리;
    - 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 원자를 함유하고, 1 또는 2개의 C1-C4알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리; 및
    -
    Figure pct00471

    로부터 선택되고;
    R5는 H이고;
    R6은 메틸 및 메톡시로부터 선택되고;
    R7은 메틸, -CH2F 및 -CHF2로부터 선택되며;
    단
    A가
    Figure pct00472
    이고;
    B가
    Figure pct00473
    이고;
    C가
    Figure pct00474
    이고;
    R2가 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸 및 시아노로부터 선택되고;
    R3이 이소프로필, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸인 경우에;
    R4는
    - H;
    - C1-C4알킬;
    - C3-C6시클로알킬;
    - 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, C1-C4알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리; 또는 1개의 산소 또는 1개의 질소 원자를 함유하고, 1개의 C1-C4알킬 치환기로 임의로 치환되거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 메틸 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리; 또는 1개의 산소 또는 1개의 질소 원자, 또는 1개의 산소 및 1개의 질소 원자를 함유하고, 1개의 -C1-C6알킬 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 메틸 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 -C(O) C1-C4알킬, -C(O)OC1-C4알킬, -C(O)NHC1-C4알킬, 및 -S(O)2C1-C4알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리;
    - 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, C1-C4알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리;
    - 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 원자를 함유하고, 1 또는 2개의 C1-C4알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리;
    Figure pct00475

    로부터 선택되고;
    여기서 R8은 OCH3, OH 및 OCF3으로부터 선택되고; R9는 할로이고;
    여기서 *는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, A가
    Figure pct00476

    로부터 선택되거나;
    또는 A가
    Figure pct00477

    로부터 선택되는 것인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, B가
    Figure pct00478
    인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸,
    Figure pct00479

    로부터 선택되거나;
    또는 R4가
    Figure pct00480

    로부터 선택되는 것인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    실시예 1: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 2: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 3: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
    실시예 4: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 5: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 6: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
    실시예 7: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
    실시예 8: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 9: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 10: 6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 11: 6-(4-클로로페닐)-2-(2,5-디히드로푸란-3-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 12: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 13: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 14: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 15: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(옥사졸-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 16: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 17: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-1-이소프로필-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 18: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 19: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-(이속사졸-4-일)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 20: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(피리딘-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 21: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 22: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 23: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-2-(티아졸-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 24: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-2-(티아졸-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 25: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 26: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-2-(티아졸-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 27: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 28: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 29: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-2-(2-메틸티아졸-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 30: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-2-(1H-피롤-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 31: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로펜틸-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 32: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(2-플루오로피리딘-3-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 33: 1-(tert-부틸)-6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 34: 6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 35: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-1-이소프로필-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 36: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
    실시예 37: 5-(4-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-옥소-1-프로필-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)니코티노니트릴;
    실시예 38: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
    실시예 39: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
    실시예 40: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
    실시예 41: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
    실시예 42: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-에틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
    실시예 43: 6-(4-클로로페닐)-1-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(티아졸-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 44: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
    실시예 45: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-3-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
    실시예 46: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
    실시예 47: R-6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
    실시예 48: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,5-디히드로푸란-3-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 49: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 50: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 51: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 52: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 53: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 54: 6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 55: 6-(4-클로로페닐)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 56: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 57: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 58: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 59: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 60: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 61: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 62: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 63: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 64: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 65: 메틸 4-(6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트;
    실시예 66: 2-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 67: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 68: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 69: 이소부틸 4-(6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트;
    실시예 70: 에틸 4-(6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트;
    실시예 71: 이소프로필 4-(6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트;
    실시예 72: N-(tert-부틸)-4-(6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복스아미드;
    실시예 73: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 74: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 75: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(피페리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 76: 메틸 4-(6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-4-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    실시예 77: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 78: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 79: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 80: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 81: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 82: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 83: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 84: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 85: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 86: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 87: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 88: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 89: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 90: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 91: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 92: 6-(4-클로로페닐)-2-(2,5-디히드로푸란-3-일)-5-(3-(플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 93: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-(옥세탄-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 94: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-메틸-1-(옥세탄-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 95: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-(옥세탄-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 96: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1-(옥세탄-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 97: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 98: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 99: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 100: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 101: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 102: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 103: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 104: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(1-네오펜틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 105: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-(옥세탄-3-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 106: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 107: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 108: (R)-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 109: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 110: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 111: (R)-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 112: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 113: 6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 114: (R)-6-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-5-(4-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 115: 6-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
    실시예 116: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 117: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 118: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
    실시예 119: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-에틸-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
    실시예 120: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-1-에틸-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 121: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-에틸-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
    실시예 122: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-에틸-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(3H)-온;
    실시예 123: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 124: 6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 125: 6-(4-클로로페닐)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 126: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 127: 6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 128: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-5-(8-메톡시-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 129: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 130: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1-메틸-2-모르폴리노-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 131: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 132: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 133: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 134: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 135: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 136: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 137: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 138: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 139: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 140: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 141: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 142: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 143: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 144: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 145: 6-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 146: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 147: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 148: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 149: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 150: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 151: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 152: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 153: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 154: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 155: 6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 156: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 157: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 158: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 159: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 160: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 161: 6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 162: 6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 163: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 164: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 165: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 166: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,7-디메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 167: (R)-6-(4-클로로페닐)-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 168: (R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3-(디플루오로메틸)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(2-메톡시피리딘-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 169: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 170: 6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온;
    실시예 171: (6R)-6-(4-클로로페닐)-5-(3,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온; 및
    실시예 172: (6R)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,4-디메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1-이소프로필-2-(테트라히드로푸란-3-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온
    으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    실시양태 18. 실시양태 1에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  6. 치료 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  7. 치료 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물.
  8. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 BET 단백질 활성을 조절하는 방법.
  9. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
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