CN114096541B - 一种p53-MDM2抑制剂的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本申请要求申请日为2019年9月12日的中国专利申请CN201910864542.6的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种p53-MDM2抑制剂的晶型及其制备方法,具体公开了式(I)化合物的A、B、C和D晶型及其制备方法,还包括所述晶型在制备用于治疗癌症、细菌感染、病毒感染药物上的应用。
背景技术
p53是通过激活细胞周期停滞、凋亡、衰老和DNA修复中所涉及的许多基因的转录而响应于细胞应激的肿瘤抑制剂和转录因子。与p53激活是由不常见原因引起的正常细胞不同,肿瘤细胞处于来自包括缺氧和促凋亡癌基因激活在内的各种损害的恒定细胞应激下。因而,对肿瘤中p53途径的灭活具有强的选择性优势,并且已提出消除p53功能可能是肿瘤存活的前提。为了支持这一观点,三个调查研究组已经使用小鼠模型证明p53功能的缺少是已建立肿瘤的维持的持续要求。当调查研究人员恢复p53灭活的肿瘤的p53功能时,该肿瘤消退。
在50%的实体瘤和10%的液体瘤中,p53通过突变和/或缺失来进行灭活。在癌症中,p53途径的其他主要成员也发生遗传或表观遗传改变。MDM2是一种癌蛋白质,它抑制p53功能并且它以报道高达10%的发生率被基因扩增激活。MDM2继而被另一种肿瘤抑制剂p14ARF抑制。p53下游的改变被认为可能负责至少部分地灭活p53WT肿瘤(p53野生型)中的p53途径。为了支持这一概念,一些p53WT肿瘤似乎显示出降低的凋亡功能,但它们经受细胞周期停滞的能力仍然是完整的。一种癌症治疗策略涉及使用结合MDM2并抵消它与p53的相互作用的小分子。MDM2通过三种机制抑制p53活性:1)用作E3泛素连接酶以促进p53降解;2)结合至p53转录激活结构域并阻断p53转录激活结构域;以及3)从细胞核向细胞质输出p53。这三种机制都将通过抵消MDM2-p53相互作用来进行阻断。特别地,这种治疗策略可以应用于p53WT肿瘤,并且利用小分子MDM2抑制剂进行的研究已经显示出肿瘤生长在体外和体内有希望地减小。进一步地,在患有p53-灭活的肿瘤的患者中,由MDM2抑制引起的正常组织中野生型p53的稳定化可能允许选择性地保护正常组织免受有丝分裂毒物的损害。
如本文所使用的,MDM2意指人MDM2蛋白,并且p53意指人p53蛋白。应注意,人MDM2也可以称为HDM2或hMDM2。
基于抑制p53和MDM2之间的相互作用来治疗肿瘤等疾病的研究已进行了多年,目前尚无该靶点药物上市,但已有多个分子进入不同的临床阶段。诺华公司开发的小分子p53-MDM2抑制剂NVP-HDM201目前已进入临床II期,用于治疗脂肪肉瘤和急性髓性白血病,其在专利WO2013111105中公开,结构如下:
发明内容
式(I)化合物的A晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:5.5±0.2°、8.8±0.2°、11.0±0.2°,
在本发明的一些方案中,上述A晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:3.5±0.2°、5.5±0.2°、8.8±0.2°、11.0±0.2°、13.6±0.2°、22.1±0.2°、26.3±0.2°、26.9±0.2°。
在本发明的一些方案中,上述A晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:3.501、5.546、8.835、10.714、11.008、13.279、13.590、15.645、16.115、16.494、16.943、18.506、19.508、20.025、20.438、21.245、22.053、22.551、23.473、25.819、26.253、26.867、27.812、28.248。
在本发明的一些方案中,上述A晶型,其XRPD图谱如图1所示。
在本发明的一些方案中,上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示:
表1 式(I)化合物A晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中,上述A晶型,其差示扫描量热曲线在150.13±3℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中,上述A晶型,其DSC图谱如图2所示。
在本发明的一些方案中,上述A晶型,其热重分析曲线在150.00±3℃时失重达6.07%。
在本发明的一些方案中,上述A晶型,其TGA图谱如图3所示。
在本发明的一些方案中,上述A晶型,其DVS图谱如图4所示。
式(I)化合物A晶型的制备方法,包括:
(a)将式(I)化合物加入溶剂中,升温至60-70℃;
(b)室温下放置至析出固体;
(c)35-45℃下真空干燥45~50小时;
(d)75-85℃下真空干燥1~5小时;
其中,所述溶剂为甲醇。
本发明还提供式(I)化合物的B晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:5.7±0.2°、11.2±0.2°、22.3±0.2°。
在本发明的一些方案中,上述B晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:5.7±0.2°、8.5±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°、17.5±0.2°、22.3±0.2°、23.3±0.2°、24.3±0.2°。
在本发明的一些方案中,上述B晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:3.541、5.662、8.464、9.885、10.691、11.187、13.513、16.750、17.458、19.727、20.065、20.595、22.347、22.862、23.296、24.287、27.104、28.090、28.820。
在本发明的一些方案中,上述B晶型,其XRPD图谱如图5所示。
在本发明的一些方案中,上述B晶型的XRPD图谱解析数据如表2所示:
表2 式(I)化合物B晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中,上述B晶型,其差示扫描量热曲线在152.49±3℃处具有吸热峰的起始点,在168.89±3℃处具有放热峰的峰值。
在本发明的一些方案中,上述B晶型,其DSC图谱如图6所示。
在本发明的一些方案中,上述B晶型,其热重分析曲线在162.20±3℃时失重达4.16%。
在本发明的一些方案中,上述B晶型,其TGA图谱如图7所示。
本发明还提供式(I)化合物B晶型的制备方法,包括:
(a)将式(I)化合物加入溶剂中成为悬浊液;
(b)将上述悬浊液置于40℃的恒温混匀仪上,700rpm的转速振摇3~5天;
(c)离心,固体残渣于25-35℃真空干燥箱内干燥10~16小时;
其中,所述溶剂为乙醇。
本发明还提供式(I)化合物的C晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:3.3±0.2°、6.6±0.2°、9.1±0.2°。
在本发明的一些方案中,上述C晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:3.3±0.2°、6.6±0.2°、9.1±0.2°、10.6±0.2°、11.2±0.2°、14.0±0.2°、21.1±0.2°、22.3±0.2°。
在本发明的一些方案中,上述C晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:3.325°、3.522°、6.118°、6.591°、7.003°、9.055°、10.554°、11.162°、13.988°、16.710°、21.067°、22.309°。
在本发明的一些方案中,上述C晶型,其XRPD图谱如图8所示。
在本发明的一些方案中,上述C晶型的XRPD图谱解析数据如表3所示:
表3 式(I)化合物C晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中,上述C晶型,其差示扫描量热曲线分别在93.20±3℃和145.53±3℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中,上述C晶型,其DSC图谱如图9所示。
在本发明的一些方案中,上述C晶型,其热重分析曲线在71.79±3℃时失重达1.39%,在117.98±3℃时失重达6.88%,在170.72±3℃时失重达7.67%。
在本发明的一些方案中,上述C晶型,其TGA图谱如图10所示。
本发明还提供式(I)化合物C晶型的制备方法,包括:
(a)将式(I)化合物加入溶剂中成为悬浊液;
(b)将上述悬浊液置于40℃的恒温混匀仪上,700rpm的转速振摇3~5天;
(c)离心,固体残渣于25-35℃真空干燥箱内干燥10~16小时;
其中,所述溶剂为四氢呋喃。
本发明还提供式(I)化合物的D晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:12.3±0.2°、15.6±0.2°、16.2±0.2°。
在本发明的一些方案中,上述D晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:5.2±0.2°、12.3±0.2°、15.6±0.2°、16.2±0.2°、19.2±0.2°、23.2±0.2°、24.8±0.2°、25.5±0.2°。
在本发明的一些方案中,上述D晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:5.169°、11.857°、12.333°、14.556°、15.583°、16.216°、19.174°、20.043°、20.810°、23.157°、24.419°、24.816°、25.465°、26.452°、27.378°。
在本发明的一些方案中,上述D晶型,其XRPD图谱如图11所示。
本发明的一些方案中,上述D晶型的XRPD图谱解析数据如表4所示:
表4 式(I)化合物D晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中,上述D晶型,其差示扫描量热曲线在113.74±3℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中,上述D晶型,其DSC图谱如图12所示。
在本发明的一些方案中,上述D晶型,其热重分析曲线在120.00±3℃时失重达0.20%,在220.00±3℃时失重达0.63%。
在本发明的一些方案中,上述D晶型,其TGA图谱如图13所示。
本发明还提供式(I)化合物D晶型的制备方法,包括:
(a)将式(I)化合物加入溶剂中成为悬浊液;
(b)将上述悬浊液置于40℃的恒温混匀仪上,700rpm的转速振摇1~2天;
(c)离心,固体残渣于25-35℃真空干燥箱内干燥10~16小时;
其中,所述溶剂选自为水、四氢呋喃和水与乙醇的混合溶剂。
本发明还提供式(I)化合物D晶型的制备方法,包括:
(a)将式(I)化合物加入溶剂中,升温至75-85℃,搅拌0.5~1.5小时;
(b)冷却至室温,过滤,干燥;
其中,所述溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正庚烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯与正庚烷的混合溶剂和乙酸乙酯与甲基叔丁基醚的混合溶剂。
本发明还提供式(I)化合物D晶型的制备方法,包括:
(a)将式(I)化合物加入溶剂中,升温至75-85℃,搅拌1.5~2.5小时;
(b)加入水;
(c)冷却至室温,过滤,干燥;
其中,所述溶剂选自乙醇、异丙醇、叔丁醇和乙二醇。
本发明还提供式(I)化合物D晶型的制备方法,包括:
(a)将式(I)化合物加入溶剂中,升温至95-105℃,搅拌1.5~2.5小时;
(b)冷却至室温,过滤,洗涤,干燥;
其中,所述溶剂选自水、四氢呋喃和水与乙醇的混合溶剂。
本发明还提供上述晶型或上述制备方法得到的晶型在制备治疗癌症、细菌感染或病毒感染药物中的应用。
技术效果
本发明化合物不含结晶水和结晶溶剂,稳定性较好,且几乎无引湿性,具有良好的成药前景。
定义和说明
除非另有说明,本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的,而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时,旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备,包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式,优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的,所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物,有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明,这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的,无需进一步纯化即可使用。
本发明采用下述缩略词:min代表分钟;hr代表小时;RH代表相对湿度;r.t.代表室温;rpm代表每分钟转速;THF代表四氢呋喃;DCM代表二氯甲烷;EtOAc或EA代表乙酸乙酯;PE代表石油醚;MeOH代表甲醇;EtOH代表乙醇;Acetone代表丙酮;DIEA代表N,N-二异丙基乙胺;Na2SO4代表硫酸钠;T3P代表1-丙基磷酸酐;NBS代表N-溴代丁二酰亚胺;KHMDS代表双(三甲基硅烷基)氨基钾;Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2代表[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物;SOCl2代表氯化亚砜;LDA代表TLC代表薄层色谱分离;HPLC代表高效液相分离;SFC表示超临界流体色谱分离。
本发明粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法
仪器型号:布鲁克D8 advance X-射线衍射仪
测试方法:大约10~20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下:
光管电压:40kV,光管电流:40mA
发散狭缝:0.60mm
探测器狭缝:10.50mm
防散射狭缝:7.10mm
扫描范围:4-40deg
步径:0.02deg
步长:0.12秒
样品盘转速:15rpm
本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法
仪器型号:TA Q2000差示扫描量热仪
测试方法:取样品(约1mg)置于DSC铝锅内进行测试,在50mL/min N2条件下,以10℃/min的升温速率,加热样品从30℃到300℃。
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法
仪器型号:TA Q5000热重分析仪
测试方法:取样品(2~5mg)置于TGA铂金锅内进行测试,在25mL/min N2条件下,以10℃/min的升温速率,加热样品从30℃(室温)到300℃或失重20%。
本发明动态蒸汽吸附分析(Dynamic Vapor Sorption,DVS)方法
仪器型号:SMS DVS Advantage动态蒸汽吸附分析仪(PDS-PF-DVS-01/02)
测试方法:取样品10-15mg样品置于DVS样品盘进行检测。
温度:25℃
平衡dm/dt:0.01%/min:(时间:10min最大180min)
干燥:0%RH,120min
RH(%)测量梯度:10%
RH(%)测量梯度范围:0%~90%~0%
引湿性评价分类标准如下:
表5
引湿性分类 | 吸湿增重* |
潮解 | 吸收足量水分形成液体 |
极具引湿性 | 引湿增重不小于15% |
有引湿性 | 引湿增重小于15%但不小于 |
略有引湿性 | 引湿增重小于2%但不小于 |
无或几乎无引湿性 | 引湿增重小于0.2% |
*表示在25℃/80%RH下的吸湿增重。
本发明高效液相色谱仪(High Performance Liquid Chromatograph,HPLC)方法
表6
恒温恒湿箱
生产厂家:Binder
设备型号:KBF-240
附图说明
图1为式(I)化合物A晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图2为式(I)化合物A晶型的DSC谱图。
图3为式(I)化合物A晶型的TGA谱图。
图4为式(I)化合物A晶型的DVS谱图。正方形点标线表示解吸附过程曲线,菱形点标实线表示吸附曲线。
图5为式(I)化合物B晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图6为式(I)化合物B晶型的DSC谱图。
图7为式(I)化合物B晶型的TGA谱图。
图8为式(I)化合物C晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图9为式(I)化合物C晶型的DSC谱图。
图10为式(I)化合物C晶型的TGA谱图。
图11为式(I)化合物D晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图12为式(I)化合物D晶型的DSC谱图。
图13为式(I)化合物D晶型的TGA谱图。
图14为式(I)化合物D晶型的DVS谱图。
图15为式(I)化合物D晶型在40度、75%RH条件下放样取样(下端曲线为0天,上端曲线为3个月)的Cu-Kα辐射的XRPD叠加谱图。
图16为式(I)化合物的立体结构椭球图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容,下面结合具体实施例来做进一步的说明,但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1:式(I)化合物的制备
步骤A:在25℃下,向化合物1(2.00kg,17.68mol,1.94L,1.00eq)的EtOH(25.00L)溶液中逐滴加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.74kg,22.98mol,3.04L,1.30eq),反应液搅拌16小时。反应液减压浓缩得到粗品。粗产物通过硅胶色谱柱(PE∶EA=1∶0-2.5∶1)纯化分离得到化合物2(2.5kg,收率84.07%)。
步骤B:在25℃下,向化合物2(2.50kg,14.86mol,1.00eq)加入2-丙胺(2.64kg,44.58mol,3.82L,3.00eq),反应液升温至85℃搅拌16小时。反应液冷却至室温后,减压浓缩得到化合物3(2.4kg,收率88.63%)。
步骤C:在25℃下,向化合物3(1.20kg,6.59mol,1.00eq)的THF(30.00L)溶液中加入K3PO4(3.70kg,17.43mol,2.65eq)和NBS(2.50kg,14.05mol,2.13eq),搅拌12小时。反应液过滤,向滤液中加入20L饱和Na2SO3溶液,EA(10L*2)萃取,合并有机相并用饱和食盐水(10L*2)洗,无水硫酸钠干燥后过滤,滤液减压浓缩后得粗品。粗产物通过硅胶色谱柱(PE∶EA=1∶0-1∶1)纯化分离得到化合物4(1.03kg,收率59.85%)。
步骤D:-70℃、氮气保护条件下,向化合物4(50g,191.49mmol,1eq)的THF(500mL)溶液中缓慢滴加LDA(2M,150mL,1.57eq),搅拌0.5小时后,将4-氯苯甲醛(32.30g,229.78mmol,1.2eq)的THF(30mL)溶液缓慢加入反应液中,滴加完毕-70℃搅拌1.5小时。将NH4Cl(200mL)加入反应液中,EA(300mL*2)萃取,合并有机相后水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后过滤,滤液减压浓缩得到粗品。粗产物通过硅胶色谱柱(PE∶EA=10∶1-3∶1)纯化分离得到化合物5(12g,收率15.62%)。
步骤E:在25℃下,向化合物5(12g,29.87mmol,1eq)的DCM(120mL)溶液中加入SOCl2(21.32g,179.25mmol,13.00mL,6eq),搅拌1小时。水(80mL)缓慢加入反应液中,将有机相分离出来,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤后滤液减压浓缩得到化合物6(9g,收率71.66%)。
步骤F:室温下,向化合物6(10.1g,24.04mmol,1eq)和胡椒胺(3.30g,24.04mmol,1eq)的乙腈(120mL)溶液中加入DIEA(12.43g,96.16mmol,16.75mL,4eq),反应液升温至80℃搅拌12小时。冷却后向反应液中加入盐酸水溶液(1M,50mL)并浓缩,残余物用乙酸乙酯(200mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(100mL*2)洗涤,Na2SO4干燥,过滤浓缩。残余物经柱层析(SiO2,PE∶EA=10∶1至3∶1)纯化分离得到化合物7(11g,收率87.86%)。
步骤G:室温下,向化合物7(15g,28.80mmol,1eq)的MeOH(30mL)、H2O(40mL)和THF(110mL)的混合溶液中加入NaOH(5.76g,144.01mmol,5eq),室温下搅拌2小时。反应液经HCl(1M,30mL)水溶液调节pH至5左右,乙酸乙酯(200mL*2)萃取。合并有机相并有饱和食盐水(100mL*2)洗涤,Na2SO4干燥,过滤,收集并干燥滤饼得到化合物8(14g,收率98.65%)。
步骤H:室温下,向化合物8(14g,28.41mmol,1eq)的DCM(140mL)溶液中加入T3P(36.16g,56.82mmol,33.79mL,50%纯度,2eq)和吡啶(11.24g,142.06mmol,11.47mL,5eq),25℃搅拌1小时。向反应液中加入NH4Cl(100mL)水溶液,DCM(150mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(100mL*2)洗涤,Na2SO4干燥,过滤浓缩。残余物经(EA∶PE=1∶5,40mL)打浆得到化合物9(12g,收率88.97%)。
步骤I:-70℃、氮气保护下,向化合物9(1g,2.11mmol,1eq)的THF(15mL)溶液中缓慢加入KHMDS(1M,4.50mL,2.14eq)溶液。加毕于-70℃搅拌1小时,随后加入CH3I(3.020g,21.28mmol,1.32mL,10.10eq),反应液继续搅拌1.5小时。向反应液中加入20mL饱和NH4Cl(aq.)水溶液,乙酸乙酯(20mL*2)萃取,合并有机相,饱和食盐水(20mL*1)洗涤,Na2SO4干燥,过滤浓缩。残余物经柱层析(SiO2,PE∶EA=1∶0-3∶1-1∶1)纯化分离得到化合物10(450mg,收率42.58%)。
步骤J:室温、氮气保护下,向化合物10(300mg,613.80μmol,1eq)和2,4-二甲氧基-嘧啶-5-硼酸(180.00mg,978.48μmol,1.59eq)的二恶烷(12mL)和水(4mL)的混合溶剂中分别加入K3PO4(270.00mg,1.27mmol,2.07eq)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(102.00mg,124.90μmol,2.03e-1eq),反应液升温至100℃搅拌12小时。待反应液冷却后过滤,滤液用水10mL)稀释,乙酸乙酯(20mL*2)萃取。合并有机相,饱和食盐水(10mL*1)洗涤,Na2SO4干燥,过滤浓缩。残余物经柱层析(SiO2,PE∶EA-1∶0-3∶1-1∶1)和制备型HPLC(柱:LunaC18150mm*25mm 5μm;流动相:[水(0.225%甲酸)-乙腈];乙腈%:57%-67%)纯化分离得到式(I)化合物(保留时间:1.291min,60mg,收率17.54%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.49(s,1H),7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.2Hz,1H),6.40(d,J=2.0Hz,1H),6.16(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),6.02(d,J=0.8Hz,1H),6.01(s,1H),4.18-4.07(m,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),1.97(s,3H),1.17(d,J=6.8Hz,3H),0.62(d,J=6.8Hz,3H).
实施例2:式(I)化合物A晶型的制备
取式(I)化合物100mg置于单口瓶中,加入500mL甲醇溶解后浓缩干燥除去化合物中残留乙腈。向析出的样品中加入300μL甲醇后,将样品液加热至65℃,溶液澄清,放置室温下,析出固体,40℃真空干燥48小时;1HNMR观察有甲醇残留。后又在80℃真空干燥箱内干燥3小时,得到的固体经XRPD鉴定为A晶型。式(I)化合物A晶型的XRPD谱图见图1,XRPD谱图解析数据见表1。
实施例3:式(I)化合物B晶型的制备
取式(I)化合物50mg至液相小瓶中,分别加入适量的乙醇使其成悬浊液。然后将上述悬浊液样品置于40℃的恒温混匀仪上以700rpm的转速振摇4天。然后离心(8000rpm,3min)分离出固体残渣,在30℃真空干燥箱内干燥过夜,得到的固体经XRPD鉴定为B晶型。式(I)化合物B晶型的XRPD谱图见图5,XRPD谱图解析数据见表2。
实施例4:式(I)化合物C晶型的制备
取式(I)化合物50mg至液相小瓶中,分别加入适量的四氢呋喃使其成悬浊液。然后将上述悬浊液样品置于40℃的恒温混匀仪上以700rpm的转速振摇4天。然后离心(8000rpm,3min)分离出固体残渣,在30℃真空干燥箱内干燥过夜,得到的固体经XRPD鉴定为C晶型。式(I)化合物C晶型的XRPD谱图见图8,XRPD谱图解析数据见表3。
实施例5:式(I)化合物D晶型的制备
方法1:
取式(I)化合物500mg至液相小瓶中,加入水使其成悬浊液。然后将上述悬浊液样品置于40℃的恒温混匀仪上以700rpm的转速振摇1天。然后离心分离出固体,在30℃真空干燥箱内干燥过夜,得到的固体经XRPD鉴定为D晶型。式(I)化合物D晶型的XRPD谱图见图11,XRPD谱图解析数据见表4。
方法2:
取式(I)化合物1.4g,加入乙酸乙酯14mL,加热至80℃搅拌1小时。缓慢冷却至室温,过滤得到滤饼,滤饼真空干燥,得到800mg白色固体。得到的固体经XRPD鉴定为D晶型。
方法3:
取式(I)化合物1.0g,加入乙醇12mL,加热至80℃搅拌2小时。加入水18mL,缓慢冷却至室温,过滤,滤饼真空干燥,得到0.90g白色固体。得到的固体经XRPD鉴定为D晶型。
方法4:
取式(I)化合物1.0g,加入10mL水,加热至100℃搅拌2小时。冷却至室温,过滤,滤饼用水(5mL*2)洗涤,滤饼真空干燥,得到0.90g白色固体。得到的固体经XRPD鉴定为D晶型。
实施例6:式(I)化合物A晶型和D晶型的吸湿性研究
实验材料:
SMS DVS Advantage动态蒸汽吸附仪
实验方法:
分别取式(I)化合物A和D晶型适量置于DVS样品盘内进行DVS分析。
实验结果:
式(I)化合物A晶型的DVS谱图如图4所示,在25℃/80%RH下ΔW=5.4%;式(I)化合物D晶型的DVS谱图如图14所示,ΔW=1.3%;。
实验结论:
式(I)化合物在25℃/80%RH下,A晶型在80%湿度下吸湿5.4%,有引湿性;D晶型吸湿增重1.3%,略有引湿性。
实施例7:式(I)化合物D晶型高温和高湿条件下的固体稳定性试验
实验目的:
考察式(I)化合物D晶型在高温和高湿(40℃/75%RH,60℃/75%RH)条件下的稳定性。
试验方法:
取式(I)化合物D晶型大约10mg,准确称量,置于样品瓶中,摊成薄层,直接用铝箔纸包好瓶口并在铝箔纸上扎些小孔,垂直置于40℃/75%RH,60℃/75%RH的恒温恒湿箱中,每个时间点1份作为稳定性评价供试样品。对照的样品常温保存,待在考察时间点与加速供试样品一同分析。另外取一份样品约10mg用于考察样品的物理稳定性XRPD测试,样品瓶用铝箔纸包好并扎小孔,同样置于40℃/75%RH,60℃/75%RH的恒温恒湿箱中。试验期间在时间点为4周时取样分析。
试验结果:见下表7、表8。
表7 式(I)化合物D晶型的固体稳定性试验
试验条件 | 时间点 | 晶型(XRPD) |
- | 0天 | D晶型 |
40℃/75%RH | 4周 | D晶型 |
60℃/75%RH | 4周 | D晶型 |
表8 式(I)化合物D晶型的固体稳定性试验HPLC分析结果
相对保留时间 | 0.54 | 0.71 | 0.86 | 0.97 | 1.09 | 1.42 | 纯度(%) | 含量(%) |
0天 | - | - | 0.11 | 0.15 | 1.06 | 0.11 | 98.57 | 100 |
40℃/75%RH,4周 | 0.04 | 0.08 | 0.12 | 0.14 | 1.06 | 0.13 | 98.43 | 103.45 |
60℃/75%RH,4周 | - | 0.08 | 0.12 | 0.14 | 1.07 | 0.23 | 98.36 | 104.2 |
实验结论:式(I)化合物D晶型在高温高湿条件下稳定。
实施例8:式(I)化合物D晶型高温高湿条件下的长期晶型稳定性试验
考察式(I)化合物D晶型在40℃/75%RH条件下放置并在不同的时间点(0天,3个月)取样检测XRPD。XRPD结果见图15。
实验结论:式(I)化合物D晶型在长时间高温高湿条件下稳定。
实施例9:式(I)化合物立体构型确证
式(I)化合物晶体制备:称取式(I)化合物10mg置于单口瓶中,加入2mL无水乙醇加热溶解后敞口静置,挑出合适的晶体用于X-射线单晶结构解析。
实验结果:式(I)化合物的立体结构椭球图见图16,为S构型。式(I)化合物晶体结构数据和参数见表9、10、11和12。
表9 式(I)化合物的晶体结构数据和测定参数
表12 式(I)化合物晶体的扭转角度[deg]
实施例10:式(I)化合物酶水平活性测定
本发明中应用MDM2/p53蛋白蛋白结合实验采用TR-FRET方法检测。具体步骤如下:用Echo移液器(Labcyte)对受试化合物进行3.162倍梯度稀释,每个化合物稀释11个浓度并分别转移250nL到384孔板中,每个化合物浓度设两复孔。设置加阳性化合物(100%抑制)的孔作为阳性对照,只加DMSO的孔作为阴性对照。用缓冲液(125mM NaCl,1mM DTT,0.01%Gelatin(动物明胶),0.1%Pluronic f-127(聚醚),1×PBS)将GST-MDM2蛋白(R&D-E3-202-050)稀释至0.625nM并加20μL到384孔板中。离心,震荡后将384孔板放入23℃温箱中孵育20min。用缓冲液将His-p53蛋白(R&D-SP-450-020)稀释至12.5nM并加20μL到384孔板中。离心,震荡后将384孔板放入23℃温箱中孵育60min。用缓冲液稀释Eu2+anti-GST抗体(Cisbio-61GSTKLB)和XL665anti-His抗体(Cisbio-61HISXLB),稀释得到的混合物中包含0.3nM的Eu2+anti-GST抗体和9nM的XL665 anti-His抗体。加10μL两种抗体的混合物到384孔板中。离心,震荡后将384孔板放入23℃温箱中孵育20h。在Envision多功能酶标仪(PerkinElmer)上读数(激发光340nm,发射光665nm、615nm)。Ratio=665nm下信号强度/615nm下信号强度×10000,用Ratio值计算得到抑制率,公式如下:抑制率=(加化合物孔Ratio-阴性对照Ratio)/(阳性对照Ratio-阴性对照Ratio)*100%,式(I)化合物的IC50值示于下表13中。
实施例11:式(I)化合物细胞水平活性测定
SJSA-1细胞增殖实验采用碘化丙啶染色检测。碘化丙啶无法通过活细胞的细胞膜,却可以透过凋亡细胞的细胞膜,从而对细胞进行染色。具体步骤如下:分离细胞培养瓶中处于对数生长期的SJSA-1细胞(来自药明康德生物部细胞库),计数。用添加了10%FBS、1%双抗和1%L-谷氨酰胺的RPMI1640细胞培养基将SJSA-1细胞稀释到1X105个细胞每毫升。向384孔板的最外围一圈孔中加入100μL PBS,向第二列孔中加入25μL RPMI1640细胞培养基作为阳性对照,向其它孔中加入25μL细胞悬液(2500个细胞每孔)。室温静置20min后,将细胞板放入细胞培养箱中过夜培养。第二天用Echo移液器(Labcyte)对受试化合物进行3.162倍梯度稀释,每个化合物稀释10个浓度并分别转移300nL到化合物板中,每个化合物浓度设两复孔。第24列不加化合物作为阴性对照。向化合物板除最外围一圈孔的所有孔中加30μLRPMI1640细胞培养基,离心,震荡。然后从化合物板中转移25μL化合物到细胞板中。将细胞板放入细胞培养箱中培养。72h后,向细胞板除最外围一圈孔的所有孔中加10μL 15μM YO-PRO-1(Invitrogen-Y3603)染料。离心,室温避光震荡20min后在Envision多功能酶标仪(PerkinElmer)上读数(激发光485nm,发射光535nm)。再向细胞板除最外围一圈孔的所有孔中加20μL细胞裂解液(150mM NaCl,2mM Tris pH 7.5,1mM EDTA,1mM EGTA,1%TritonX-100,ddH2O)。离心,室温避光震荡20min后在Envision多功能酶标仪上读数。
用第二次读数得到的信号值减去第一次读数的信号值得到活细胞的信号值,按以下列公式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率:抑制率=(加化合物孔信号-阴性对照信号)/(阳性对照信号-阴性对照信号)*100%。式(I)化合物对SJSA-1细胞的抗增殖活性(IC50值)示于下表13中:
表13 式(I)化合物体外筛选试验结果
结论:式(I)化合物在与MDM2蛋白靶点的结合和抑制SJSA-1肿瘤细胞生长方面均表现出良好的活性。
实施例12:药代动力学研究
以雌性Balb/c小鼠为受试动物,应用LC/MS/MS法测定了小鼠尾部静脉注射和口服盒式给药法(cassette dosing)给予阳性参照化合物NVP-HDM201、式(I)化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明的化合物在小鼠体内的药代动力学行为,评价其药代动力学特征。
实验药品:NVP-HDM201和式(I)化合物。
试验动物:
健康幼年雌性Balb/c小鼠20-30g,总共6只。
药物配制:
称取适量样品,将NVP-HDM201和式(I)化合物,用5%DMSO/40%PEG400/55%水配制成0.2mg/mL的澄清溶液用于静脉注射,用0.5%MC水溶液配制成0.2mg/mL的混悬液用于口服组。
给药:
雌性Balb/c小鼠6只,禁食一夜后3只尾端静脉注射给药,剂量为0.5mg/kg;另外3只口服给药,剂量为2mg/kg。
操作:
于给药前及给药后0.08、0.25、0.5、1、2、4、8、24小时采血,置于肝素化抗凝试管中,7000rpm(5204g)、4℃下离心,分离血浆,于-80℃保存。给药后4小时进食。
用LCMS/MS法测定静脉注射和口服给药后小鼠血浆中的待测化合物含量。血浆样品经沉淀蛋白预处理后进行分析。
药代动力学参数结果:
表14 药代动力学研究结果
试验结论:
与NVP-HDM201比较,在小鼠静脉注射给药剂量为0.5mpk水平时,式(I)化合物体内半衰期更长。口服给药剂量为2mg/kg水平时,式(I)化合物血浆暴露量显著更大,口服生物利用度更高,具有更优的药代动力学性质。
实施例13:MDR1-MDCK细胞双向渗透性评估实验
实验目的:测定受试化合物在MDR1-MDCK细胞的渗透性
实验操作:取永久性表达人P-糖蛋白(P-glycoprotein)的MDR1-MDCK细胞种植在96孔Insert细胞板,培养4-7天后形成汇聚的单层细胞。受试化合物用HBSS缓冲液稀释(pH7.4)至浓度为2μM,加于细胞顶端或基底外侧,于37℃,5%CO2,95%相对湿度的条件下孵育2.5小时后,取给药孔(donor wells)和接收孔(receiver wells)内的样品溶液立即与含有内标的冷乙腈溶液混合。并用含有内标的冷乙腈溶液裂解细胞来测量细胞内化合物的聚积量。采用LCMS/MS方法分析待测化合物在所有样品(包括起始给药液,给药孔上清液,接收液,细胞裂解液)中的浓度。待测化合物的浓度用其峰面积与内标峰面积之比来表示,检测化合物从A→B和B→A两个方向的渗透性。
表15 MDR1-MDCK细胞双向渗透性评估实验结果
实验结论:式(I)化合物具有较好的渗透性。
实施例14:Caco-2细胞双向渗透性评估实验
实验目的:测定式(I)化合物在Caco-2细胞的渗透性
实验操作:将人结肠癌Caco-2细胞以1×105细胞/cm2的密度种于96孔Insert细胞板,培养4-5天后形成汇聚的单层细胞。式(I)化合物用HBSS缓冲液稀释(pH 7.4)至浓度为2μM,加于细胞顶端或基底外侧,于37℃,5%CO2和饱和湿度条件下孵育2.5小时后,取给药孔(donor wells)和接收孔(receiver wells)内的样品溶液立即与含有内标的冷乙腈溶液混合。并用含有内标的冷乙腈溶液裂解细胞来测量细胞内化合物的聚积量。采用LCMS/MS方法分析式(I)化合物在所有样品(包括起始给药液,给药孔上清液,接收液,细胞裂解液)中的浓度。待测化合物的浓度用其峰面积与内标峰面积之比来表示,检测化合物从A→B和B→A两个方向的渗透性。
表16 Caco-2细胞双向渗透性评估实验结果
实验结论:式(I)化合物具有较好的渗透性。
实施例15:式(I)化合物在急性髓细胞白血病动物体内药效评价
MV4-11肿瘤细胞按0.2mL(10×106个,含50%基质胶)分别皮下接种于每只小鼠的右后背,形成移植瘤,体积达到100~200mm3时,将动物按瘤体积随机分组,阴性对照组8只,阳性对照组每组8只,实验组每组8只。实验组每天一次分别口服灌胃不同剂量的阳性药NVP-HDM201(6mg/kg)和式(I)化合物(6mg/kg和12mg/kg),阴性对照组同时给予等量的溶剂。每周两次用游标卡尺测量肿瘤长(A)、宽(B),并由此计算肿瘤体积V=A×B2/2。相对肿瘤体积(RTV)的计算遵循:RTV=Vt/V0,Vt为给药结束时的肿瘤体积,V0为分笼给药前测量所得肿瘤体积。抗肿瘤活性的药效学评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(%),计算公式为:T/C(%)=TRTV/CRTV×100%。其中TRTV:治疗组RTV:CRTV:阴性对照组RTV。疗效评价标准:T/C%>60%为无效;T/C%≤60%,并经统计学处理P<0.05为有效。肿瘤生长抑制率(TGI)计算公式如下:
TGI(%)={[(CVt-CV0)-(TVt-TV0)]/(CVt-CV0)}×100%
CVt为对照组给药结束时的肿瘤体积,CV0为对照组分笼给药前的肿瘤体积,TVt为给药组给药结束时的肿瘤体积,TV0为给药组分笼给药前的肿瘤体积。给药组及对照组的肿瘤体积的差异经t-检验。同时,每周两次称量各组裸鼠体重,以初步评价药物的毒副作用。各化合物在该模型中的药效结果如下表17中所示。
表17 式(I)化合物体内药效试验结果
结论:式(I)化合物在小鼠移植MV4-11人急性髓细胞白血病模型中具有更好的抗肿瘤疗效,且显示具有良好的量效关系。
Claims (36)
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物的A晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:3.501°、5.546°、8.835°、10.714°、11.008°、13.279°、13.590°、15.645°、16.115°、16.494°、16.943°、18.506°、19.508°、20.025°、20.438°、21.245°、22.053°、22.551°、23.473°、25.819°、26.253°、26.867°、27.812°、28.248°。
3.根据权利要求2所述的式(I)化合物的A晶型,其XRPD图谱如图1所示。
4.根据权利要求1~3任意一项所述的式(I)化合物的A晶型,其差示扫描量热曲线在150.13±3℃处具有吸热峰的起始点。
5.根据权利要求4所述的式(I)化合物的A晶型,其DSC图谱如图2所示。
6.根据权利要求1~3任意一项所述的式(I)化合物的A晶型,其热重分析曲线在150.00±3℃时失重达6.07%。
7.根据权利要求6所述的式(I)化合物的A晶型,其TGA图谱如图3所示。
10.根据权利要求9所述的式(I)化合物的B晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:3.541°、5.662°、8.464°、9.885°、10.691°、11.187°、13.513°、16.750°、17.458°、19.727°、20.065°、20.595°、22.347°、22.862°、23.296°、24.287°、27.104°、28.090°、28.820°。
11.根据权利要求10所述的式(I)化合物的B晶型,其XRPD图谱如图5所示。
12.根据权利要求9~11任意一项所述的式(I)化合物的B晶型,其差示扫描量热曲线在152.49±3℃处具有吸热峰的起始点,在168.89±3℃处具有放热峰的峰值。
13.根据权利要求12所述的式(I)化合物的B晶型,其DSC图谱如图6所示。
14.根据权利要求9~11任意一项所述的式(I)化合物的B晶型,其热重分析曲线在162.20±3℃时失重达4.16%。
15.根据权利要求14所述的式(I)化合物的B晶型,其TGA图谱如图7所示。
18.根据权利要求17所述的式(I)化合物的C晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:3.325°、3.522°、6.118°、6.591°、7.003°、9.055°、10.554°、11.162°、13.988°、16.710°、21.067°、22.309°。
19.根据权利要求18所述的式(I)化合物的C晶型,其XRPD图谱如图8所示。
20.根据权利要求17~19任意一项所述的式(I)化合物的C晶型,其差示扫描量热曲线分别在93.20±3℃和145.53±3℃处具有吸热峰的起始点。
21.根据权利要求20所述的式(I)化合物的C晶型,其DSC图谱如图9所示。
22.根据权利要求17~19任意一项所述的式(I)化合物的C晶型,其热重分析曲线在71.79±3℃时失重达1.39%,在117.98±3℃时失重达6.88%,在170.72±3℃时失重达7.67%。
23.根据权利要求22所述的式(I)化合物的C晶型,其TGA图谱如图10所示。
26.根据权利要求25所述的式(I)化合物的D晶型,其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰:5.169°、11.857°、12.333°、14.556°、15.583°、16.216°、19.174°、20.043°、20.810°、23.157°、24.419°、24.816°、25.465°、26.452°、27.378°。
27.根据权利要求26所述的式(I)化合物的D晶型,其XRPD图谱如图11所示。
28.根据权利要求25~27任意一项所述的式(I)化合物的D晶型,其差示扫描量热曲线在113.74±3℃处具有吸热峰的起始点。
29.根据权利要求28所述的式(I)化合物的D晶型,其DSC图谱如图12所示。
30.根据权利要求25~27任意一项所述的式(I)化合物的D晶型,其热重分析曲线在120.00±3℃时失重达0.20%,在220.00±3℃时失重达0.63%。
31.根据权利要求30所述的式(I)化合物的D晶型,其TGA图谱如图13所示。
36.根据权利要求1~7、9~15、17~23和25~31任意一项所述的式(I)化合物的晶型或根据权利要求8、16、24和32~35任意一项所述的式(I)化合物晶型的制备方法得到的晶型在制备治疗癌症、细菌感染或病毒感染药物中的应用。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105209467A (zh) * | 2013-05-27 | 2015-12-30 | 诺华股份有限公司 | 咪唑并吡咯烷酮衍生物及其在治疗疾病中的用途 |
WO2018161871A1 (zh) * | 2017-03-06 | 2018-09-13 | 罗欣生物科技(上海)有限公司 | 作为p53-MDM2抑制剂的咪唑并吡咯酮化合物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JO3357B1 (ar) * | 2012-01-26 | 2019-03-13 | Novartis Ag | مركبات إيميدازوبيروليدينون |
TW201605450A (zh) * | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Mdm2抑制劑與BRAF抑制劑之組合及其用途 |
US11639355B2 (en) * | 2018-03-12 | 2023-05-02 | Luoxin Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. | Substituted pyrrolo[3,4-d]imidazoles as MDM2-p53 inhibitors |
-
2020
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105209467A (zh) * | 2013-05-27 | 2015-12-30 | 诺华股份有限公司 | 咪唑并吡咯烷酮衍生物及其在治疗疾病中的用途 |
WO2018161871A1 (zh) * | 2017-03-06 | 2018-09-13 | 罗欣生物科技(上海)有限公司 | 作为p53-MDM2抑制剂的咪唑并吡咯酮化合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
In vitro and in vivo characterization of a novel, highly potent p53-MDM2 inhibitor;Andrea Vaupel等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20180826;第28卷;3404-3408 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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