DE60225719T2 - Cis-2,4,5- triphenyl-imidazoline und ihre verwendung bei der behandlung von tumoren - Google Patents

Cis-2,4,5- triphenyl-imidazoline und ihre verwendung bei der behandlung von tumoren Download PDF

Info

Publication number
DE60225719T2
DE60225719T2 DE60225719T DE60225719T DE60225719T2 DE 60225719 T2 DE60225719 T2 DE 60225719T2 DE 60225719 T DE60225719 T DE 60225719T DE 60225719 T DE60225719 T DE 60225719T DE 60225719 T2 DE60225719 T2 DE 60225719T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
bis
dihydro
imidazol
methanone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60225719T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60225719D1 (de
Inventor
Norman West Caldwell KONG
Emily Aijun Nutley LIU
Binh Thanh North Caldwell VU
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE60225719D1 publication Critical patent/DE60225719D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60225719T2 publication Critical patent/DE60225719T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • p53 ist ein Tumorsuppressorprotein, welches beim Schutz vor Krebsentwicklung eine zentrale Rolle spielt. Es schützt die Zellintegrität und beugt einer Vermehrung von permanent beschädigten Zellklonen durch Induktion von Wachstumsarrest oder Apoptose vor. Auf molekularer Ebene ist p53 ein Transkriptionsfaktor, welcher ein Paneel an Genen aktivieren kann, die mit der Regulation des Zellzyklus und Apoptose in Zusammenhang gebracht werden. p53 ist ein wirksamer Zellzyklusinhibitor, welcher durch MDM2 auf zellulärer Ebene streng reguliert wird. MDM2 und p53 bilden eine Rückkopplungskontrollschleife. MDM2 kann p53 binden und seine Fähigkeit zur Transaktivierung von p53-regulierten Genen hemmen. Darüber hinaus vermittelt MDM2 den Ubiquitin-abhängigen Abbau von p53. p53 kann die Expression des MDM2-Gens aktivieren, wodurch die zelluläre Menge an MDM2-Protein erhöht wird. Diese Rückkopplungskontrollschleife stellt sicher, dass sowohl MDM2 als auch p53 in normal proliferierenden Zellen auf niedrigem Niveau gehalten werden. MDM2 ist auch ein Cofaktor für E2F, welches bei der Zellzyklusregulation eine zentrale Rolle spielt.
  • Das Verhältnis von MDM2 zu p53 (E2F) ist bei vielen Krebsarten fehlreguliert. Für häufig vorkommende molekulare Defekte am p16INK4/p19ARF-Lokus wurde beispielsweise gezeigt, dass sie den MDM2-Proteinabbau beeinflussen. Die Hemmung der MDM2-p53-Wechselwirkung in Tumorzellen mit Wildtyp-p53 sollte zu einer Akkumulierung von p53, Zellzyklusarrest und/oder Apoptose führen. MDM2-Antagonisten können deshalb einen neuen Ansatz zur Krebstherapie als einzelne Mittel oder in Kombination mit einem breiten Spektrum anderer Antitumortherapien bereitstellen. Die Ausführbarkeit dieser Strategie wurde durch die Verwendung von verschiedenen makromolekularen Hilfsmitteln zur Hemmung der MDM2-p53-Wechselwirkung gezeigt (z. B. Antikörper, Antisenseoligonukleotide, Peptide). MDM2 bindet auch E2F durch eine konservierte Bindungsregion, wie p53, und aktiviert die E2F-abhängige Transkription von Cyclin A, wodurch nahegelegt wird, dass MDM2-Antagonisten Effekte in p53-Mutantenzellen aufweisen könnten.
  • Wells et al. J. Org. Chem., 1972, 37, 2158–2161, beschreiben die Synthese von Imidazolinen. Hunter et al., Can. J. Chem., 1972, Bd. 50, S. 669–77 beschreiben die Herstellung von Amarin- und Isoamarin-Verbindungen, welche zuvor hinsichtlich Chemilumineszenz untersucht worden waren (McCapra et al. Photochem. and Photobiol. 1965, 4, 1111–1121). Zupanc et al. Bull. Soc. Chem. & Tech. (Jugoslawien) 1980–81, 27/28, 71–80, beschreiben die Verwendung von Triarylimidazolinen als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von EDTA-Derivaten. EP 363 061 von Matsumoto beschreibt, dass Imidazolinderivate als Immunmodulatoren nützlich sind. Von den Verbindungen wurde beschrieben, dass sie eine niedrige Toxizität aufweisen. Die Behandlung und/oder Vorbeugung rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose, systemischem Lupus, Erythemathoden und rheumatischem Fieber wurde impliziert. WO 00/78725 von Choueiry et al. beschreibt ein Verfahren zur Herstellung substituierter Amidinverbindungen und gibt einen Hinweis darauf, dass Imidazolin-artige Verbindungen bei der Behandlung von Diabetes oder damit im Zusammenhang stehenden Erkrankungen, welche eine beeinträchtigte Glucoseabgabe umfassen, nützlich sein könnten.
  • WO 00/19994 offenbart strukturell unterschiedliche Triarylimidazole als Inhibitoren von Ostrogenrezeptoren. US-Patent Nr. 5,182,268 offenbart spezifisch 2,4,5-Tri(4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydroimidazol in Kombination mit Daunorubicin als Antikrebsarzneimittel.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart wenigstens eine Verbindung der Formel I
    Figure 00030001
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester davon, wobei
    R -C=OR1 ist, wobei
    R1 ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl, -C=CHCOOH, -NHCH2CH2R2, -N(CH2CH2OH)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2NCH3, -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3, gesättigten 4-, 5- und 6-gliedrigen Ringen und gesättigten und ungesättigten 5- und 6-gliedrigen Ringen, welche wenigstens ein Heteroatom enthalten, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus S, N und O und welche ggf. substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, -C=O-R5, -OH, C1-C6-Alkyl ggf. substituiert mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl ggf. substituiert mit -NH2, -SO2CH3, =O, -CH2C=OCH3 und 5- und 6-gliedrigen gesättigten Ringen, welche wenigstens ein Heteroatom enthalten, das ausgewählt ist aus S, N und O, wobei
    R5 ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl, -NH2, -N-(C1-C6-Alkyl)2, C1-C6-Alkyl ggf. substituiert mit Hydroxy und C1-C6-Alkyl ggf. substituiert mit NH2,
    R2 ausgewählt ist aus -N(CH3)CH3, -NCH2CH2NH2, -NH2, Morpholinyl und Piperazinyl,
    X1, X2 und X3 unabhängig ausgewählt sind aus -OH, C1-C2-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -Cl, -Br, -F, -CH2OCH3 und -CH2OCH2CH3 oder eines von X1, X2 oder X3 H ist und die anderen beiden unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Cl, Br, F, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2R3, -OCH2CF3, und -OR4, oder eines von X1, X2 oder X3 H ist und die anderen beiden zusammengenommen mit den zwei Kohlenstoffatomen und den Bindungen zwischen ihnen vom Benzolring, an welchem sie substituiert sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden, welcher wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist aus S, N und O, wobei
    R3 ausgewählt ist aus -F, -OCH3, -N(CH3)CH3, -Cl, -Br, ungesättigten 5- und 6-gliedrigen Ringen, welche wenigstens ein Heteroatom enthalten, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus S, N und O,
    R4 ein 3- bis 5-gliedriger gesättigter Ring ist und
    Y1 und Y2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus -Cl, -Br, -NO2, -CN und -CCH.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch wenigstens eine Verbindung der Formel II bereit
    Figure 00040001
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester davon, wobei
    R -C=OR1 ist,
    R1 ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl, gesättigten 5- und 6-gliedrigen Ringen, gesättigten 5- und 6-gliedrigen Ringen, welche wenigstens ein Heteroatom enthalten, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus S, N und O und welche ggf. substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus C1-C2-Alkyl, C1-C3-Alkohol, N(CH3)CH3, -C=OCH3 und 5- und 6-gliedrigen Ringen, welche wenigstens ein Heteroatom enthalten, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus S, N und O,
    X4 ausgewählt ist aus C1-C2-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Fluorethoxy, -Cl, -Br, -F, -OCH2C=OOQ, -O-C1-C6-Alkyl, -OCH2-Cyclopropyl, -CH2OCH2-Phenyl, gesättigten und ungesättigten 5- und 6-gliedrigen Ringen, gesättigten und ungesättigten 5- und 6-gliedrigen Ringen, welche wenigstens ein Heteroatom enthalten, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus S, N und O, wobei
    Q ausgewählt ist aus H und C1-C6-Alkyl,
    Y1 und Y2 unabhängig ausgewählt sind aus -Cl und -Br,
    mit der Maßgabe, dass wenn Y1 und Y2 beide -Cl sind, und R1 -CH3 oder Phenyl ist, X4 nicht -Cl ist.
  • Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welche diese Verbindungen enthält sowie diese Verbindungen zur Verwendung in der medizinischen Therapie bereitzustellen, insbesondere für die Tumorbehandlung.
  • Eine noch weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bereitzustellen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt cis-Imidazoline bereit, wobei es sich um kleine Moleküle als Inhibitoren der MDM2-p53-Wechselwirkung handelt. In Zell-freien und Zell-basierten Assays wurde für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gezeigt, dass sie die Wechselwirkung eines MDM2-Proteins mit einem p53-ähnlichem Peptid mit einer Wirksamkeit hemmen, welche etwa 100-mal größer ist als bei einem p53-abgeleitetem Peptid. In Zell-basierten Assays zeigen diese Verbindungen mechanistische Aktivität. Die Inkubation von Krebszellen mit Wildtyp-p53 führt zu einer Akkumulierung von p53-Protein, Induktion von p53-reguliertem p21-Gen und Zellzyklusarrest in den G1- und G2-Phasen, wobei dies zu einer starken antiproliferativen Aktivität gegenüber Wildtyp-p53-Zellen in vitro führt. Im Gegensatz hierzu wurden diese Aktivitäten in Krebszellen mit mutiertem p53 bei vergleichbaren Verbindungskonzentrationen nicht beobachtet. Deshalb ist die Aktivität von MDM2-Antagonisten wahrscheinlich mit deren Wirkmechanismus verknüpft. Diese Verbindungen können wirksame und selektive Antikrebsmittel darstellen.
  • Soweit nicht anders angemerkt, werden die folgenden Definitionen gegeben, um die Bedeutung und den Umfang der verschiedenen Begriffe, welche zur Beschreibung der vorliegenden Erfindung hierin verwendet werden, zu illustrieren und zu definieren.
  • „Effektive Menge" bezeichnet eine Menge, welche wirksam ist, den Symptomen einer Erkrankung vorzubeugen, diese zu lindern oder zu verbessern oder das Überleben des zu behandelnden Subjekts zu verlängern.
  • „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • „Heteroatom" bezeichnet ein Atom, welches aus N, O und S ausgewählt ist.
  • „IC50" bezieht sich auf die Konzentration einer bestimmten Verbindung, welche benötigt wird, um 50% einer spezifischen gemessenen Aktivität zu hemmen. Der IC50-Wert kann unter anderem wie es nachfolgend beschrieben ist gemessen werden.
  • „Alkyl" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff. „Niedere Alkyl"-Gruppen bezeichnen C1-C6-Alkyl-Gruppen und umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, 2- Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen. Im Allgemeinen ist ein niederes Alkyl vorzugsweise ein C1-C4-Alkyl, und stärker bevorzugt ein C1-C3-Alkyl.
  • „Alkoxy" bezeichnet ein -O-Alkyl. „Niederes Alkoxy" bezeichnet ein -O- C1-C6-Alkyl.
  • Die Formulierung „gesättigter 4-, 5- und 6-gliedriger Ring" für R1 bezieht sich vorzugsweise auf Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Die Formulierung „gesättigte und ungesättigte 5- und 5-gliedrige Ringe enthaltend wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus S, N und O" für R1 bezieht sich vorzugsweise auf gesättigte und ungesättigte Ringsysteme wie Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Thiophenyl, Isoxazolyl, Furanyl und Piperazinyl, stärker bevorzugt auf Piperazinyl.
  • Die Formulierung „gesättigte 5- und 6-gliedrige Ringe enthaltend wenigstens ein Heteroatom" für R3 bezeichnet vorzugsweise Imidazolyl.
  • Die Formulierung „3- bis 5-gliedriger gesättigter Ring" für R4 bezeichnet vorzugsweise einen aliphatischen Ring, z. B. Cyclopentyl.
  • „Pharmazeutisch annehmbarer Ester" bezieht sich auf eine herkömmlich veresterte Verbindung der Formel I mit einer Carboxyl-Gruppe, wobei der Ester die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der Verbindungen der Formel I behält und in vivo (im Organismus) zu der entsprechenden aktiven Carbonsäure gespalten wird.
  • Informationen betreffend Ester und die Verwendung von Estern zur Abgabe von pharmazeutischen Verbindungen ist in Design of Prodrugs. Bundgaard H Hrg. (Elsevier, 1985) verfügbar. Siehe auch H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6. Ausgabe, 1995) auf S. 108–109; Krogsgaard-Larsen, et al., Textbook of Drug Design and Development (2. Ausgabe, 1996) auf S. 152–191.
  • „Pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich auf herkömmliche Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze, welche die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung behalten und gebildet werden aus geeigneten nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säuren oder organischen oder anorganischen Basen. Proben-Säureadditionssalze umfassen diejenigen, welche abgeleitet sind aus anorganischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und solche, welche abgeleitet sind aus organischen Säuren wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Milchsäure, Fumarsäure und dergleichen. Proben-Basenadditionssalze umfassen solche, welche abgeleitet sind aus Ammonium-, Kalium-, Natrium- und quartären Ammoniumhydroxiden, wie beispielsweise Tetramethylammoniumhydroxid. Die chemische Modifizierung einer pharmazeutischen Verbindung (d. h. eines Arzneimittels) in ein Salz ist eine Technik, welche dem pharmazeutischen Chemiker wohlbekannt ist, um verbesserte physikalische und chemische Stabilität, verbessertes hygroskopisches Verhalten, verbessertes Fließverhalten und eine verbesserte Löslichkeit von Verbindungen zu erhalten. Siehe z. B. H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6. Ausgabe, 1995) auf S. 196 und 1456–1457.
  • „Pharmazeutisch annehmbar", wie beispielsweise pharmazeutisch annehmbarer Träger, Hilfsmittel etc., bedeutet pharmakologisch annehmbar und im Wesentlichen nicht-toxisch für das Subjekt, an welches die bestimmte Verbindung verabreicht wird.
  • „Substituiert", wie in substituiertes Alkyl, bezeichnet, dass die Substitution an einer oder mehreren Stellen stattfinden kann und, soweit nicht anders angemerkt, dass die Substituenten an jeder Substitutionsstelle aus den vorgegebenen Möglichkeiten unabhängig ausgewählt sind.
  • „Therapeutisch effektive Menge" bezeichnet eine Menge von wenigstens einer benannten Verbindung, welche Proliferation signifikant hemmt und/oder einer Differenzierung einer humanen Tumorzelle, umfassend humane Tumorzelllinien, vorbeugt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
    Figure 00090001
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester davon, wobei
    R -C=OR1 ist, wobei
    R1 ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl, -C=CHCOOH, -NHCH2CH2R2, -N(CH2CH2OH)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2NCH3, -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3, gesättigten 4-, 5- und 6-gliedrigen Ringen und gesättigten und ungesättigten 5- und 6-gliedrigen Ringen, welche wenigstens ein Heteroatom enthalten, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus S, N und O und welche substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, -C=O-R5, -OH, C1-C6-Alkyl ggf. substituiert mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl ggf. substituiert mit -NH2, -SO2CH3, =O, -CH2C=OCH3 und 5- und 6-gliedrigen gesättigten Ringen, welche wenigstens ein Heteroatom enthalten, das ausgewählt ist aus S, N und O, wobei
    R5 ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl, -NH2, -N-(C1-C6-Alkyl)2, C1-C6-Alkyl ggf. substituiert mit Hydroxy und C1-C6-Alkyl ggf. substituiert mit NH2,
    R2 ausgewählt ist aus -N(CH3)CH3, -NCH2CH2NH2, -NH2, Morpholinyl und Piperazinyl,
    X1, X2 und X3 unabhängig ausgewählt sind aus -OH, C1-C2-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -Cl, -Br, -F, -CH2OCH3 und -CH2OCH2CH3 oder eines von X1, X2 oder X3 H ist und die anderen beiden unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Cl, Br, F, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2R3, -OCH2CF3, und -OR4, oder eines von X1, X2 oder X3 H ist und die anderen beiden zusammengenommen mit den beiden Kohlenstoffatomen und den Bindungen zwischen ihnen von dem Benzolring, an welchem sie substituiert sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden, welcher wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist aus S, N und O, wobei
    R3 ausgewählt ist aus -F, -OCH3, -N(CH3)CH3, -Cl, -Br, ungesättigten 5- und 6-gliedrigen Ringen, welche wenigstens ein Heteroatom enthalten, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus S, N und O,
    R4 ein 3- bis 5-gliedriger gesättigter Ring ist und
    Y1 und Y2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus -Cl, -Br, -NO2, -CN und -CCH.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Erfindung Verbindungen der Formel I, wobei Y1 und Y2 unabhängig ausgewählt sind aus -Cl und -Br.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, wobei R1 ausgewählt ist aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Thiophenyl, Isoxazolyl und Furanyl, Piperazinyl substituiert mit wenigstens einer Gruppe ausgewählt aus C1-C3-Alkyl, -C=OCH3, -SO2CH3, -OH, =O, -CH2NH2, -C=OCH2NH2, -C=OCH2OH, -C=OC(OH)CH2OH, -CH2C(OH)-CH2OH, -C=ONH2 und -C=ON(CH3)CH3, -C=OCH(CH3)2, -CH2C=OCH3, -CH2CH(OH)CH3, -CH(CH3)CH(OH)CH3 und -CH2CH2OH.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, wobei eines von X1, X2 und X3 H ist und die anderen beiden unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, C1-C5-Alkoxy, Cl, Br, F, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, C1-C2-Alkyl, -OCH2CH2R3 und -OR4, wobei R3 ausgewählt ist aus -F, -OCH3, -N(CH3)CH3, ungesättigten 5-gliedrigen Ringen, welche wenigstens ein Heteroatom enthalten, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus S, N und O, und wobei R4 Cyclopentyl ist, stärker bevorzugt ist R3 Imidazolyl oder eines von X1, X2 oder X3 ist H und die anderen beiden zusammengenommen mit den zwei Kohlenstoffatomen und den Bindungen zwischen ihnen vom Benzolring, an welchem sie substituiert sind, bilden einen 5-gliedrigen gesättigten Ring, welcher wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist aus S, N und O.
  • Vorzugsweise sind, wenn eines von X1, X2 oder X3 H ist, die anderen beiden unabhängig ausgewählt aus -OCH3 und -CH2OCH2CH3.
  • Stärker bevorzugt ist, wenn eines von X1, X2 oder X3 H ist, eines oder beide der anderen beiden -O-C1-Alkyl, -O-C2-Alkyl oder -O-C3-Alkyl.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, wobei X3 H ist und X1 und X2 zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen und den Bindungen zwischen ihnen vom Benzolring, an welchem sie substituiert sind, einen 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden, welcher ein Heteroatom enthält, wobei es sich um O handelt.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, wobei eine der Gruppen X1, X2 oder X3 H in Metaposition ist, die Gruppe in Orthoposition ausgewählt ist aus C1-C5-Alkoxy und -OCH2CF3 und die Gruppe in Paraposition niederes Alkoxy ist. Vorzugsweise ist die X1-, X2- oder X3-Gruppe in Orthoposition ausgewählt aus Ethoxy, Isopropoxy und -OCH2CF3 und die Gruppe in Paraposition ist ausgewählt aus Methoxy und Ethoxy. In dieser bevorzugten Ausführungsform ist R1 ausgewählt aus Piperazinyl und substituiertem Piperazinyl.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, wobei eine der Gruppen X1, X2 oder X3 H in Metaposition ist, die Gruppe in Orthoposition C1-C6-Alkoxy ist und die Gruppe in Paraposition -Cl, -Br oder -F ist oder eine der Gruppen X1, X2 oder X3 H in Paraposition ist und die anderen beiden Gruppen in Orthoposition C1-C6-Alkoxy sind und die Gruppe in Metaposition -Cl, -Br oder -F ist.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel II
    Figure 00120001
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester davon, wobei
    R -C=OR1 ist,
    R1 ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl, gesättigten 5- und 6-gliedrigen Ringen, gesättigten 5- und 6-gliedrigen Ringen, welche wenigstens ein Heteroatom enthalten, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus S, N und O und welche ggf. substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus C1-C2-Alkyl, C1-C3-Alkohol, -N(CH3)CH3, -C=OCH3 und 5- und 6-gliedrigen Ringen, welche wenigstens ein Heteroatom enthalten, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus S, N und O,
    X4 ausgewählt ist aus C1-C2-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Fluorethoxy, -Cl, -Br, -F, -OCH2C=OOQ, -O-C1-C6-Alkyl, -OCH2-Cyclopropyl, -CH2OCH2-Phenyl, gesättigten und ungesättigten 5- und 6-gliedrigen Ringen, gesättigten und ungesättigten 5- und 6-gliedrigen Ringen, welche wenigstens ein Heteroatom enthalten, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus S, N und O, und wobei
    Q ausgewählt ist aus H und C1-C6-Alkyl,
    Y1 und Y2 unabhängig ausgewählt sind aus -Cl und -Br,
    mit der Maßgabe, dass wenn Y1 und Y2 beide -Cl sind und R1 -CH3 ist, X4 nicht -Cl ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel II, wobei X4 ausgewählt ist aus -CH3, C1-C6-Alkoxy, -Cl, -Br, -OCH2C=OOQ, Phenyl und Pyrrolidinyl, stärker bevorzugt ist X4 ausgewählt aus -CH3, C1-C6-Alkoxy, -OCH2C=OOQ, Phenyl und Pyrrolidinyl, wobei Q H oder -CH2CH3 ist.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel II, wobei R1 ausgewählt ist aus -CH(CH3)CH3, Piperazinyl, Piperazinyl substituiert mit einer Gruppe, welche ausgewählt ist aus -CH3, -CH2CH2OH und -C=OCH3, Piperidinyl und Piperidinyl substituiert mit einer Gruppe, welche ausgewählt ist aus -Pyrrolidinyl, Piperidinyl und -N(CH3)CH3.
  • Stärker bevorzugt ist ein C1-C6-Alkyl in den Verbindungen der Formel II ausgewählt aus C1-Alkyl, C2-Alkyl und C3-Alkyl.
  • Stärker bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel II, wobei Y1 und Y2 unabhängig ausgewählt sind aus -Cl und -Br.
  • Eine andere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin X4 C1-C6-Alkoxy in Orthoposition ist, wobei das C1-C6-Alkoxy stärker bevorzugt ausgewählt ist aus Ethoxy, Isopropoxy. In dieser bevorzugten Ausführungsform ist R1 ausgewählt aus Piperazinyl und substituiertem Piperazinyl.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel, welche ausgewählt sind aus der Gruppe aus
    • a) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on;
    • b) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-ethanon;
    • c) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2,2-dimethyl-propan-1-on;
    • d) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-cyclopentyl-methanon;
    • e) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-cyclohexyl-methanon;
    • f) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-thiophen-2-yl-methanon;
    • g) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-isoxazol-5-yl-methanon;
    • h) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1- yl]-furan-2-yl-methanon;
    • i) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,3-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on;
    • j) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • k) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • l) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-fluor-6-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    • m) 1-{4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon;
    • n) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    • o) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanonhydrochlorid;
    • p) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • q) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    • r) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-morpholin-4-yl-methanon;
    • s) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • t) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon;
    • u) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on;
    • v) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • w) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon;
    • x) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • y) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(2,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • z) 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäure-bis-(2-hydroxy-ethyl)-amid;
    • aa) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • bb) [1,4']-Bipiperidinyl-1'-yl-[4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-methanon;
    • cc) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon;
    • dd) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-methanon;
    • ee) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-morpholin-4-yl-methanon;
    • ff) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • gg) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on;
    • hh) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-methanon;
    • ii) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperidin-1-yl]-methanon;
    • jj) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(3-methyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • kk) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-2-methyl-piperazin-1-yl}-ethanon;
    • ll) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • mm) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-methanon;
    • nn) (4-Aminomethyl-piperidin-1-yl)-[4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-methanon;
    • oo) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    • pp) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • qq) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • rr) 1-{4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon;
    • ss) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • tt) 4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-carbaldehyd;
    • uu) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon;
    • w) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-methanon;
    • ww) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • xx) 4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on; und
    • yy) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, welche ausgewählt sind aus der Gruppe aus:
    • a) 1-{4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon;
    • b) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • c) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • d) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-morpholin-4-yl-methanon;
    • e) [1,4']Bipiperidinyl-1'-yl-[4,5-bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-methanon;
    • f) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • g) 4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on;
    • h) [4,5-Bis-(4-cyano-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • i) 1-(4-{4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[4-methoxy-2-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl}-piperazin-1-yl)-ethanon;
    • j) 1-(4-{4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[2-(2-fluor-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl}-piperazin-1-yl)-ethanon;
    • k) 4-{4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[2-(2-fluor-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl}-piperazin-2-on;
    • l) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanonhydrochlorid;
    • m) 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäure-methyl-(2-methylamino-ethyl)-amid-Trifluoressigsäuresalz;
    • n) 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäure-(2-dimethylamino-ethyl)-methyl-amid-Trifluoressigsäuresalz;
    • o) 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäure-(2-dimethylamino-ethyl)-amid-Trifluoressigsäuresalz;
    • p) 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäure-(2-amino-ethyl)-amid-Trifluoressigsäuresalz;
    • q) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanonhydrochlorid;
    • r) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-methoxy-2-propoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon-Trifluoressigsäuresalz;
    • s) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanonhydrochlorid;
    • t) 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amidhydrochlorid;
    • u) 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäure-(2-piperazin-1-yl-ethyl)-amidhydrochlorid;
    • v) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanonhydrochlorid;
    • w) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(3-methyl-piperazin-1-yl)-methanonhydrochlorid;
    • x) {4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[4-methoxy-2-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-yl}-piperazin-1-yl-methanon-Trifluoressigsäuresalz;
    • y) {4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[2-(2-fluor-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-yl}-piperazin-1-yl-methanon;
    • z) {4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[2-(2-fluor-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-4,5- dihydro-imidazol-1-yl}-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanonhydrochlorid;
    • aa) 2-Amino-1-{4-[4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon;
    • bb) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-2-hydroxy-ethanon;
    • cc) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-2,3-dihydroxy-propan-1-on;
    • dd) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2,3-dihydroxy-propyl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    • ee) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-carbonsäuredimethylamid;
    • ff) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-carbonsäureamid;
    • gg) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • hh) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-morpholin-4-yl-methanon;
    • ii) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    • jj) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • kk) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon;
    • ll) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • mm) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon;
    • nn) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • oo) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • pp) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-morpholin-4-yl-methanon;
    • qq) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-carbonsäureamid;
    • rr) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-carbonsäuredimethylamid;
    • ss) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-dimethylamino-2-ethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • tt) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-ethyl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • uu) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methyl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • w) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-ethyl-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • ww) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methyl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • xx) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-dimethylamino-2-ethoxy-phenyl)-4‚5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon; und
    • yy) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-5-methyl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon-Trifluoressigsäuresalz.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, welche ausgewählt sind aus der Gruppe aus:
    • a) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon;
    • b) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-methanon;
    • c) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • d) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-fluor-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon;
    • e) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-fluor-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-methanon;
    • f) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-fluor-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • g) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-fluor-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • h) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-fluor-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • i) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-fluor-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro- imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on;
    • j) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-chroman-8-yl-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • k) 4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on;
    • l) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-morpholin-4-yl-methanon;
    • m) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon;
    • n) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-methanon;
    • o) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • p) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • q) {4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-yl}-piperazin-1-yl-methanon;
    • r) {4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[2-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-yl}-piperazin-1-yl-methanon;
    • s) [2-(4-Chlor-2-ethoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanonhydrochlorid;
    • t) [2-(4-Chlor-2-ethoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanonhydrochlorid;
    • u) [2-(4-Chlor-2-ethoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanonhydrochlorid;
    • v) [2-(4-Chlor-2-ethoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-morpholin-4-yl-methanon;
    • w) 1-{4-[2-(4-Chlor-2-ethoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon;
    • x) [2-(4-Chlor-2-ethoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanonhydrochlorid;
    • y) 4-[2-(4-Chlor-2-ethoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on;
    • z) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • aa) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon-Trifluoressigsäuresalz;
    • bb) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • cc) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanonhydrochlorid;
    • dd) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,5-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanonhydrochlorid;
    • ee) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,5-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • ff) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    • gg) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on;
    • hh) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(5-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • ii) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(5-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • jj) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(5-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanonhydrochlorid;
    • kk) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon;
    • ll) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(5-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon;
    • mm) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon;
    • nn) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-5-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon-Trifluoressigsäuresalz;
    • oo) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diisopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • pp) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,5-diisopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanonhydrochlorid;
    • qq) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-methoxy-5-morpholin-4-yl-methyl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on;
    • rr) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(3-hydroxymethyl-5-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on;
    • ss) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(3-hydroxymethyl-5-methoxymethyl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-ethanon;
    • tt) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(3-methoxy-5-methoxymethyl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on;
    • uu) 3-[4,5-Bis-(4-chloro-phenyl)-1-isobutyryl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-5-methoxymethyl-benzoesäure;
    • w) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(5-ethoxymethyl-2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on;
    • ww) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-6-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; und
    • xx) [4,5-Bis-(4-chloro-phenyl)-2-(5-ethoxymethyl-2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, welche ausgewählt sind aus der Gruppe aus:
    • a) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    • b) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-threo[4-(2-hydroxy-1-methyl-propyl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    • c) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-erythro[4-(2-hydroxy-1-methyl-propyl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    • d) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4‚5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-propan-2-on;
    • e) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro- imidazol-1-yl]-[1,4]diazepan-1-yl-methanon;
    • f) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-1-methyl-piperazin-2-on;
    • g) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-2-methyl-propan-1-on;
    • h) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-carbaldehyd;
    • i) 4-{4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[4-methoxy-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl}-piperazin-2-on;
    • j) 4-{4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-[4-methoxy-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl}-piperazin-2-on;
    • k) [4,5-Bis-(4-ethynyl-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon;
    • l) 1-{4-[2-(5-Chlor-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon; und
    • m) [5-(4-Chlor-phenyl)-4-(4-ethynyl-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel II, welche ausgewählt sind aus der Gruppe aus:
    • a) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on;
    • b) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-p-tolyl-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-ethanon;
    • c) {4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-1-isobutyryl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]- phenoxy}-essigsäureethylester;
    • d) {4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-1-isobutyryl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-phenoxy}-essigsäure;
    • e) 2-Methyl-1-[2,4,5-tris-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-propan-1-on;
    • f) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-ethanon;
    • g) [2-(2-Chlor-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • h) [2-(3-Brom-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • i) [2-Biphenyl-3-yl-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon;
    • j) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(3-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • k) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    • n) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on;
    • o) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon;
    • p) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • q) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-methanon;
    • r) [1,4']Bipiperidinyl-1'-yl-[4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-methanon;
    • s) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    • t) {4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[2-(2-methyl-butoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-yl}-piperazin-1-yl-methanon;
    • u) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-pentyloxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon;
    • v) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(3-ethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon-Trifluoressigsäuresalz;
    • w) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(3-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon-Trifluoressigsäuresalz;
    • x) 1-{4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon;
    • y) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon;
    • z) 1-{4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon; und
    • aa) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verbindungen
    1-[5-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-4-(4-nitro-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on; und
    1-[4-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-5-(4-nitro-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen gegenüber verschiedenen Tumorzelllinien starke Tumoraktivität. Diese Antitumoraktivität zeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon Antitumormittel sein können.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung als aktiven Inhaltsstoff und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Vorzugsweise ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Verabreichung kann auch rektal durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Zäpfchen, lokal oder perkutan, beispielsweise unter Verwendung von Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen; oder parenteral, wie beispielsweise unter Verwendung von injizierbaren Lösungen.
  • Zur Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees oder Hartgelatinekapseln können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Hilfsmitteln vermischt werden. Beispiele für geeignete Hilfsmittel für Tabletten, Dragees oder Hartgelatinekapseln umfassen Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk oder Stearinsäure oder Salze davon.
  • Geeignete Hilfsmittel zur Verwendung mit Weichgelatinekapseln umfassen beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halb-feste oder flüssige Polyole etc; in Abhängigkeit von der Art der aktiven Inhaltsstoffe kann es aber auch der Fall sein, dass es für Weichgelatinekapseln überhaupt keines Hilfsstoffs bedarf.
  • Zur Herstellung von Lösungen und Sirups umfassen Hilfsmittel, welche verwendet werden können, beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glucose.
  • Hilfsmittel, welche für injizierbare Lösungen verwendet werden können, umfassen beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin und Pflanzenöle.
  • Hilfsmittel, welche für Zäpfchen und lokale oder perkutane Anwendung verwendet werden können, umfassen beispielsweise natürliche oder gehärtete öle, Wachse, Fette und halbfeste oder flüssige Polyole.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch Konservierungsmittel, Löslichkeits-steigernde Mittel, stabilisierende Mittel, Befeuchtungsmittel, Emulgatoren, Süßstoffe, Farbstoffe, Geruchsstoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Mittel enthalten.
  • Zusammenfassend kann eine pharmazeutische Formulierung zur oralen Verabreichung eine Granalie, Tablette, Zucker-beschichtete Tablette, Kapsel, Pille, Suspension oder Emulsion sein, welche zur parenteralen Injektion, wie beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan, in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet werden kann, die andere Substanzen enthalten kann, wie beispielsweise Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu gestalten. Das Antitumormittel kann auch in Form eines Zäpfchens oder eines Pessariums verabreicht werden oder sie können in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder eines Talkpuders topisch verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von vorausstehend beschriebenen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments, stärker bevorzugt eines Medikaments zur Behandlung oder Kontrolle von zellproliferativen Störungen, am stärksten bevorzugt eines Medikaments zur Behandlung oder Kontrolle von Krebs.
  • Beispielsweise sind sie bei der Behandlung oder Kontrolle von Brust-, Dickdarm-, Lungen- oder Prostatatumoren nützlich.
  • Abschließend betrifft die vorliegende Erfindung die Verbindungen der Formel I und die Verbindungen der Formel II zur Verwendung in der Therapie.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wie beispielhaft dargestellt vorteilhafterweise IC50-Werte von etwa 70 hM bis etwa 100 mM.
  • Eine therapeutisch effektive Menge einer Verbindung in Übereinstimmung mit dieser Erfindung bezeichnet eine Menge einer Verbindung, welche effektiv ist, den Symptomen einer Erkrankung vorzubeugen, diese zu lindern oder zu verbessern, oder welche effektiv ist, das Überleben des behandelnden Subjekts zu verlängern. Die Bestimmung einer therapeutisch effektiven Menge liegt innerhalb des Fachkönnens.
  • Die therapeutisch effektive Menge oder Dosierung einer Verbindung gemäß dieser Erfindung kann innerhalb von breiten Grenzen variieren und kann auf eine Art und Weise, wie sie im Fachbereich bekannt ist, bestimmt werden. Eine derartige Dosierung wird an die individuellen Erfordernisse in jedem einzelnen Fall angepasst, umfassend die spezifische(n) Verbindung(en), welche zu verabreichen ist (sind), den Verabreichungsweg, den zu behandelnden Zustand als auch den zu behandelnden Patienten. Im Allgemeinen sollte im Fall von oraler oder parenteraler Verabreichung an erwachsene Menschen mit einem Gewicht von etwa 70 kg eine tägliche Dosierung von etwa 10 mg bis etwa 10000 mg, vorzugsweise von etwa 200 mg bis etwa 1000 mg angemessen sein, obwohl die Obergrenze, wenn angezeigt, überschritten werden kann. Die tägliche Dosierung kann als Einzeldosis oder in aufgeteilten Dosen verabreicht werden oder kann zur parenteralen Verabreichung als kontinuierliche Infusion verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach den folgenden Schemata entsprechend dem bereitgestellten Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangsverbindungen sind im Fachbereich bekannt oder kommerziell erhältlich. Die folgenden bereitgestellten Definitionen gelten für die Syntheseschemata:
    V1, V2, V3, V4, V5 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, -OV6, -SV7, -NV8V9, -CONV8V9, -COOV10, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, welches ggf. substituiert sein kann mit V11 und Cycloalkyl;
    V1, V2 können zusammen einen Teil eines Heterozyklus mit einem oder mehreren Heteroatomen bilden, welcher ggf. mit V10 substituiert sein kann.
  • V2, V3 können zusammen einen Teil eines Heterozyklus mit einem oder mehreren Heteroatomen bilden, welcher ggf. mit V10 substituiert sein kann.
  • Y1, Y2 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus -Cl, -Br, Nitro, Cyano; und -C=CH.
  • V ist ausgewählt aus COV12 und CONV13V14;
    V6 ist ausgewählt aus der Gruppe aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, welches ggf. substituiert sein kann mit V11 und Cycloalkyl;
    V7 ist ausgewählt aus der Gruppe aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl;
    V8, V9 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl und Cycloalkyl;
    V8, V9 können zusammen einen Teil eines Heterozyklus mit einem oder mehreren Heteroatomen bilden;
    V10 ist ausgewählt aus der Gruppe aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl und Cycloalkyl;
    V11 ist ausgewählt aus der Gruppe aus -CONV8V9, -NV8V9, -COOV10, Aryl, Halogen, C1-C6-Alkoxy, Morpholinyl und Heterozyklen;
    V12 ist ausgewählt aus der Gruppe aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterozyklus und Heteroaryl;
    V13 und V14 sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe aus C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl substituiert mit V11; oder
    V13 und V14 können zusammen einen Teil eines Heterozyklus bilden, wie beispielsweise Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin und Piperazin; wobei das Piperazin substituiert sein kann mit C1-C6-Alkyl, Hydroxyalkyl, Acyl, Acyl substituiert mit Hydroxy und Amino, Alkylsulfonyl, CONH2, CONV8V9, Keto, Hydroxy.
  • Das Piperidin kann substituiert sein mit Dialkylamin, Pyrrolidin oder Piperidin.
  • Schema I
    Figure 00360001
  • Eine Verbindung der Formel 2, wobei es sich um eine bekannte Verbindung oder eine Verbindung handelt, welche durch bekannte Verfahren hergestellt werden kann, wird zu einer Verbindung der Formel 3 unter Verwendung von Chlorwasserstoffgas in Ethanol über einen Zeitraum von mehreren Stunden bis hin zu mehreren Wochen umgewandelt. Eine Verbindung der Formel 3 wird anschließend mit einer Verbindung der Formel 4 in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, bei einer Temperatur von 60 bis 100°C umgesetzt, um eine Verbindung der Formel 5 zu erhalten.
  • Wenn V COV12 ist, wird eine Verbindung der Formel 5 umgesetzt mit einer Verbindung der Formel ClCOV12 (eine bekannte Verbindung oder eine Verbindung, welche durch bekannte Verfahren hergestellt wird) bei 0°C bis 25°C in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triethylamin, um eine Verbindung der Formel 1 zu ergeben.
  • Wenn V CONV13V14 ist (vorausgesetzt, dass NHV13V14 eine bekannte Verbindung ist oder durch bekannte Verfahren hergestellt werden kann) wird eine Verbindung der Formel 5 umgesetzt mit Phosgen bei 0°C in Gegenwart von Triethylamin, wobei sich die Behandlung einer Verbindung der Formel HNV13V14 zur Bereitstellung einer Verbindung der Formel 1 anschließt.
  • Schema II
    Figure 00370001
  • Wie in Schema II gezeigt, wird, wenn V15-substituierte Piperazine kommerziell nicht erhältlich sind (V15 kann Acyl, Acyl substituiert mit Hydroxyl, Amino, geschütztes Amino und Sulfonyl sein), eine Verbindung der Formel 7 wie folgt hergestellt: eine Verbindung der Formel 5 wird umgesetzt mit Phosgen und Trietylamin, wobei sich die Behandlung von Piperazin zur Bereitstellung einer Verbindung der Formel 6 anschließt. Eine Verbindung der Formel 6 wird mit V15X umgesetzt, um eine Verbindung der Formel 7 zu ergeben.
  • Wie in Schema III dargestellt, kann eine Verbindung der Formel 8 hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel 6 durch Umsetzen von Phosgen und Triethylamin mit anschließender Behandlung von NHV8V9, wobei es sich um eine bekannte Verbindung oder eine Verbindung handelt, welche durch bekannte Verfahren hergestellt wird.
  • Schema III
    Figure 00380001
  • Das Meso-1,2-diamin der Formel 4 (Y1 = Y2) kann gemäß Literatur-bekannten Arbeitsverfahren hergestellt werden (siehe Jennerwein, M. et al. Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347–58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1–40).
  • Falls es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel 4 herzustellen, wobei Y1 ? Y2 ist, können Modifizierungen am vorliegenden Arbeitsverfahren vorgenommen werden. Es kann ein äquimolares Gemisch der Benzaldehyde und von Meso-1,2-bis-(2-hydroxy-phenyl)-ethan-1,2-diamin verwendet werden, um ein Gemisch von 1,2-Diaminen bereitzustellen (Schema IV). Knölker, H. J., et al. Tetrahedron Letters 1998, 39, S. 9407. Es wurde anschließend umgesetzt mit Di-t-butyldicarbonat in Gegenwart von Dimethylaminopyridin, um eine Verbindung der Formel 9 nach HPLC-Reinigung zu ergeben. Verbindung 9 wird anschließend umgesetzt zu einer Verbindung der Formel 4 durch die Behandlung von Bromwasserstoffsäure in heißer Essigsäure.
  • Schema IV
    Figure 00390001
  • Falls es erwünscht ist, eine Verbindung der Formel 2 herzustellen, welche nicht kommerziell erhältlich ist, können viele im Fachbereich bekannte Syntheseverfahren verwendet werden. Geeignete Prozesse zur Synthese dieser Benzonitrile werden in den Beispielen bereitgestellt. Die folgenden Schemata veranschaulichen einige dieser Verfahren.
  • Eine Verbindung der Formel 11 (V16 kann eine jede geeignete Gruppe sein, wie beispielsweise V1, V2, V3, V4 oder V5) kann durch Alkylieren einer Verbindung der Formel 10 mit V6X (X = Cl, Br, I) unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden (Schema V). Das Phenoxidanion wird erzeugt durch eine Base, wie beispielsweise Cäsiumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Die Reaktion wird typischerweise in Aceton unter Rückfluss durchgeführt. V6 kann auch unter Verwendung der Mitsunobu-Reaktion (siehe beispielsweise Hughes, D. L. Org. React. 1992, 42, 335–656) eingeführt werden.
  • Schema V
    Figure 00400001
  • Eine Verbindung der Formel 12 (V16 kann eine jede geeignete Gruppe sein, wie beispielsweise V1, V2, V3, V4 oder V5) kann in das Benzonitril 13 unter Verwendung Literatur-bekannter Arbeitsverfahren umgewandelt werden (Karmarkar, S. N.; Kelkar, S. L.; Wadia, M. S. Synthesis 1985, 510–512; Bergeron, R. J. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 95–108). Eine V-Gruppe kann anschließend unter Verwendung von V6X (X = Cl, Br, I) oder der Mitsunobu-Reaktion eingeführt werden, um das Benzonitril 13 (Schema VI) zu ergeben.
  • Schema VI
    Figure 00400002
  • Eine Verbindung der Formel 15 kann hergestellt werden durch Bromierung oder Iodierung von Phenol 14 (Schema VII), (V16 kann eine jede geeignete Gruppe sein, wie beispielsweise V1, V2, V3, V4 oder V5). Es können Reaktionsbedingungen wie beispielsweise N-Bromsuccinamid/Tetrahydrofuran oder Iod/Thallium(I)acetat verwendet werden (siehe beispielsweise Carreno, M. C.; Garcia Ruano, J. L.; Sanz, G.; Toledo, M. A.; Urbano, A. Synlett 1997, 1241–1242; Cambie, R. C.; Rutledge, P. S.; Smith-Palmer, T.; Woodgate, P. D. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1976, 1161–4). Die V5-Gruppe kann anschließend unter Verwendung von V6X (X = Cl, Br, I) oder der Mitsunobu-Reaktion eingeführt werden. Verfahren zur Umwandlung aromatischer Halogenide zu den entsprechenden Nitrilen sind im Fachbereich bekannt (siehe beispielsweise Okano, T.; Iwahara, M.; Kiji, J., Synlett 1998, 243). Die Cyanierung von Halogenid 15 (X' = Br, I) kann unter Verwendung von Zinkcyanid mit einem Katalysator wie beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) erreicht werden. Es können Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid verwendet werden und die Reaktionstemperatur ist zwischen 80–110°C.
  • Schema VII
    Figure 00410001
  • In Schema VIII kann die Aminierung von aromatischem Halogenid 16 unter Verwendung von HNV7V8 und Palladiumkatalysator zur Bereitstellung des Benzonitrils der Formel 17 verwendet werden (siehe beispielsweise Harris, M. C.; Geis, O.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 1999, 64, 6019).
  • Schema VIII
    Figure 00410002
  • Eine Verbindung der Formel 13 (V16 kann eine jede geeignete Gruppe wie beispielsweise V1, V2, V3, V4 oder V5 sein) kann durch nukleophile Substitution von 2-Halogenbenzonitril 18 hergestellt werden (Schema IX) (siehe beispielsweise X = F: Wells, K. M.; Shi, Y.-J.; Lynch, J. E.; Humphrey, G. R.; Volante, R. P.; Reider, P. J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6439–6442; X = NO2: Harrison, C. R.; Lett, R. M.; McCann, S. F.; Shapiro, R.; Stevenson, T. M. WO 92/03421 , 1992).
  • Schema IX
    Figure 00420001
  • Zur Herstellung des Benzonitrils nach Formel 21, wobei V1, V2, V3, V4 oder V5 = OV6, wird eine sequenzielle Alkylierung des Diols 19 mit einem geeigneten V6X (X = Cl, Br, I) verwendet. Die Bromide 20 werden anschließend unter Verwendung von Zinkcyanid und Pd(0)-Katalysator in die Nitrile 21 umgewandelt (Schema X).
  • Schema X
    Figure 00420002
  • Bestimmte der im folgenden beschriebenen Beispiele beziehen sich auf Beispiele, welche in der U. S.-Provisional-Anmeldung mit der Seriennr. 60/341,729, jetzt US-Patent 6,617,346 , bereitgestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst die folgenden Beispiele. Für die gezeigten Strukturformeln ist es selbstverständlich, dass Sauerstoff- und Stickstoffatome, soweit möglich, einen gebundenen Wasserstoff aufweisen, wie es durch den Verbindungsnamen gezeigt ist. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on
    Figure 00430001
  • Chlorwasserstoffgas wurde durch eine Lösung von 2,4-Dimethoxybenzonitril (5,20 g, 32 mmol) in wasserfreiem Ethanol (200 ml) bei 0°C geleitet. Nach 7 h wurde das Chlorwasserstoffgas gestoppt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Diethylether pulverisiert, um Ethyl-2,4-Dimethoxybenzimidathydrochlorid (4,5 g, 57%) zu ergeben. Es wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Eine Lösung von Meso-1,2-bis-(4-chlor-phenyl)-ethan-1,2-diamin (1,21 g, 4,30 mmol, welches gemäß dem Arbeitsverfahren hergestellt worden war, das beschrieben wird von Jennerwein, M. et al. Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347–8; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1–40) und Ethyl-2,4-Dimethoxy-benzimidathydrochlorid (1,58 g, 6,43 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde unter Rückfluss für 16 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumbicarbonatlösung (10 ml) basifiziert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Feststoffe wurden anschließend abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Die Reinigung des Rohrückstands durch Flashchromatographie (Biotage System, KP-SilTM 32–63 μm, 16 Å Silicagel) unter Elution mit 2–6% Methanol in Methylenchlorid ergab 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol (1,10 g, 60%).
  • Isobutyrylchlorid (19 μl, 0,18 mmol) wurde zu einer Lösung von Triethylamin (25 μl, 0,18 mmol) und 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol (70 mg, 0,164 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Es wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck entfernt und Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 0,5–1% Methanol in Methylenchlorid ergab 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on. HR-MS (EI, m/z) berechnet für C27H26N2O3Cl2 (M+) 496,1320, beobachtet 496,1319.
  • Beispiel 2
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • a) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-ethanon. HR-MS (EI, m/z) berechnet für C25H22N2O3Cl2 (M+) 468,1007, beobachtet 468,1020
    • b) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2,2-dimethyl-propan-1-on. HR-MS (EI, m/z) berechnet für C28H28N2O3Cl2 (M+) 510,1477, beobachtet 510,1476.
    • c) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-cyclopentyl-methanon. HR-MS (EI, m/z) berechnet für C29H28N2O3Cl2 (M+) 522,1477, beobachtet 522,1470.
    • d) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-cyclohexyl-methanon. HR-MS (EI, m/z) berechnet für C30H30N2O3Cl2 (M+) 536,1633, beobachtet 536,1633.
    • e) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-thiophen-2-yl-methanon. HR-MS (EI, m/z) berechnet für C28H20N2O3Cl2S [(M-2H)+] 534,0572, beobachtet 534,0566.
    • f) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-isoxazol-5-yl-methanon. HR-MS (EI, m/z) berechnet für C27H21N3O4Cl2 (M+) 521,0909, beobachtet 521,0892.
    • g) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-furan-2-yl-methanon. HR-MS (EI, m/z) berechnet für C28H20N2O4Cl2 [(M-2H)+] 518,0800, beobachtet 518,0802.
    • h) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on. HR-MS (EI, m/z) berechnet für C26H25N2O2Cl2 [(M+H)+] 467,1289, beobachtet 467,1295.
    • i) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-p-tolyl-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-ethanon. HR-MS (EI, m/z) berechnet für C24H20N2OCl2 (M+) 422,0953, beobachtet 422,0950.
    • j) {4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-1-isobutyryl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-phenoxy}-essigsäureethylester. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H29N2O4Cl2 [(M+H)+] 539,1499, beobachtet 539,1506. Das Ausgangsmaterial Ethyl-(4-cyanophenoxy)-acetat wurde hergestellt aus 4-Hydroxybenzonitril und Ethylbromacetat wie beschrieben in Kirkiacharian, S.; Goma, J. R. et al. Ann. Pharm. Fr. 1989,47, 16–23.
    • k) {4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-1-isobutyryl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-phenoxy}-essigsäure wurde hergestellt durch Hydrolyse von {4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-1-isobutyryl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-phenoxy}-essigsäureethylester. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C27H25N2O4Cl2 (M+) 511,1186, beobachtet 511,1191.
    • l) 2-Methyl-1-[2,4,5-tris-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-propan-1-on. HR-MS (FAB, m/z) berechnet für C25H22N2OCl3 [(M+H)+] 471,0797, beobachtet 471,0814.
    • m) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-ethanon. HR-MS (FAB, m/z) berechnet für C24H21N2O2Cl2 [(M+H)+] 439,0980, beobachtet 439,0967.
      Figure 00460001
    • n) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,3-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C27H27N2O3Cl2 [(M+H)+] 497,1393, beobachtet 497,1398
  • Beispiel 3
  • [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon
    Figure 00460002
  • Phosgen (1,31 ml, 2,53 mmol, 1,93 M in Toluol) wurde tropfenweise zugegeben zu einem gekühlten (0°C) Gemisch von Triethylamin (0,37 ml, 2,64 mmol) und 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol (225 mg, 0,53 mmol, Beispiel 1) in THF (5 ml). Das Reaktionsgemisch wurde für 2,5 h gerührt und abgedampft. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum für 30 min gehalten und Methylenchlorid (10 ml) wieder aufgelöst. Die Aufschlämmung wurde tropfenweise zugegeben zu einer Lösung von N-Methylpiperazin (1,05 g, 10,48 mmol) in Methylenchlorid (5 ml). Nach 1 h wurde die Reaktion aufgearbeitet mit wässrigem Natriumbicarbonat und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfung der Lösungsmittel und Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 1–4% Methanol in Methylenchlorid ergab 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-mehtanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H31N4O3Cl2 [(M+H)+] 553,1768, beobachtet 553,1773.
  • Beispiel 4
  • Auf ähnliche Art und Weise wie in den Beispielen 1 und 3 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • a) [2-(2-Chlor-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C26H24N4OCl3 [(M+H)+] 513,1009, beobachtet 513,1013
      Figure 00470001
    • b) [2-(3-Brom-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C26H24N4OCl2Br [(M+H)+] 557,0505, beobachtet 557,0506.
    • c) [2-Biphenyl-3-yl-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C33H31N4OCl2 [(M+H)+] 569,1870, beobachtet 569,1875.
    • d) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(3-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon wurde synthetisiert aus 3-Pyrrolidinobenzonitril (beschrieben im vorherigen Patent). HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H32N5OCl2 [(M+H)+] 548,1979, beobachtet 548,1980.
    • e) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C28H29N4O3Cl2 [(M+H)+] 539,1610 beobachtet 539,1613
      Figure 00480001
    • f) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-fluor-6-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H30N4O3FCl2 [(M+H)+] 571,1674, beobachtet 571,1678.
    • g) 1-{4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H31N4O4Br2 [(M+H)+] 669,0707, beobachtet 669,0710.
    • h) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H33N4O4Br2 [(M+H)+] 671,0863, beobachtet 671,0870.
    • i) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H31N4O3Br2 [(M+H)+] 641;0758, beobachtet 641;0765
      Figure 00480002
  • Beispiel 5
  • 1-[5-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-4-(4-nitro-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on und 1-[4-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-5-(4-nitro-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-on
  • Zu einer Lösung von Meso-1,2-bis-(2-hydroxy-phenyl)-ethan-1,2-diamin (5,38 g, 22 mmol, hergestellt gemäß dem Arbeitsverfahren, das beschrieben wird von Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1–40) in Acetonitril (50 ml) wurde 4-Nitrobenzaldehyd (3,33 g, 22 mmol) und 4-Chlorbenzaldehyd (3,31 g, 23,5 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter leichtem Rückfluss für 12 h erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde 3 N Schwefelsäure suspendiert und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss für 2 h erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Salicylaldehyd-Nebenprodukt durch Extraktion mit Diethylether (1 × 10 ml) entfernt. Die klare wässrige Schicht wurde mit 5% Natriumhydroxidlösung neutralisiert, um das Diaminprodukt auszufällen (pH > 9). Rohes 1-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-nitro-phenyl)-ethan-1,2-diamin (4,61 g) wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum über Nacht getrocknet.
  • Di-t-butyldicarbonat (6,77 g, 31 mmol) wurde zu einer Lösung von rohem 1-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-nitro-phenyl)-ethan-1,2-diamin (2,92 g) in Acetonitril (100 ml) in einem Eisbad zugegeben. Dimethylaminopyridin (122 mg, 1 mmol) wurde zugegeben und das Eisbad wurde entfernt. Nach 1 h wurde mehr Dimethylaminopyridin (122 mg, 1 mmol) zugegeben. Nach einigen Minuten wurde das Reaktionsgemisch für über 10 min auf bis zu 50°C aufgewärmt. Verdampfen der Lösungsmittel und Umkehrphasen-HPLC-Reinigung des Rohgemischs ergab 4-(4-Chlor-phenyl)-5-(4-nitro-phenyl)-2-oxo-cyclopentan-1,3-dicarbonsäure-di-tert-butylester (1,19 g).
  • Ein Gemisch aus 4-(4-Chlor-phenyl)-5-(4-nitro-phenyl)-2-oxo-cyclopentan-1,3-dicarbonsäure-di-tert-butylester (1,0 g, 2,0 mmol) in Bromwasserstoffsäure (4,37 ml, 48%) und Essigsäure (3,21 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde mit Diethylether gewaschen und anschließend mit 10 N NaOH basifiziert. Die wässrigen Schichten wurden mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um 1-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-nitro-phenyl)-ethan-1,2-diamin (464 mg, 80%) zu ergeben.
  • Zu einer Lösung von 1-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-nitro-phenyl)-ethan-1,2-diamin (200 mg, 0,685 mmol) und Ethyl-4-methoxy-benzimidathydrochlorid (148 mg, 0,686 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde Triethylamin (0,11 ml, 0,79 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss für 12 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei sich ein klares Öl ergab. Es wurde anschließend in Methylenchlorid (2 ml) und wässrigem Natriumcarbonat aufgenommen. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung (1 × 5 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Reinigung des Rohrückstands durch Biotage-Flashchromatographie, wobei mit 70% Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde, ergab 4-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-5-(4-nitro-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol (103 mg, 37%).
  • Isobutyrylchlorid (32 μl, 0,30 mmol) wurde zu einer Lösung von Triethylamin (71 μl, 0,51 mmol) und 4-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-5-(4-nitro-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol (103 mg, 0,25 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt und es wurde anschließend mit Methylenchlorid und wässrigem Natrium verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck entfernt und Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 10–40% Ethylacetat in Hexanen ergab 2 Produkte:
    • a) 1-[5-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-4-(4-nitro-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on (48 mg, 40%). HR-MS (ES, m/z) berechnet für C26H25N3O4Cl [(M+H)+] 478,1528, beobachtet 478,1533
      Figure 00510001
    • b) 1-[4-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-5-(4-nitro-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on (31 mg, 26%). HR-MS (ES, m/z) berechnet für C26H25N3O4Cl [(M+H)+] 478,1528, beobachtet 478,1533.
  • Beispiel 6
  • 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on
    Figure 00510002
  • Ein Gemisch aus 2-Cyanophenol (5,0 g, 42 mmol), Cäsiumcarbonat (27,1 g, 82,9 mmol) und 2-Jodpropan (7,63 ml, 76 mmol) in Aceton (80 ml) wurde unter starkem Rühren bei 60°C erhitzt. Nach 45 min wurde das graubraune Gemisch abgegossen und die Acetonschicht wurde im Vakuum konzentriert. Es wurde Wasser zugegeben, um den Feststoff zu lösen und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert (3 × 200 ml). Die organischen Schichten wurden mit Wasser, 1 N Ammoniumhydroxid und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Feststoffe wurden anschließend abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Reinigung des Rohrückstands durch Flashchromatographie (Biotage System, KP-SilTM 32–63 μm, 60 Å Silicagel) unter Elution mit 5% Ethylacetat in Hexanen ergab 2-Isopropoxy-benzonitril (6,6 g, 97%) als farblose Flüssigkeit.
  • Chlorwasserstoffgas wurde durch eine Lösung von 2-Isopropoxy-benzonitril (6,6 g, 40,9 mmol) in wasserfreiem Ethanol (50 ml) bei 0°C in ein Druckrohr geleitet. Nach 30 min wurde das Chlorwasserstoffgas gestoppt. Der Reaktionsbehälter wurde abgedichtet und bei Raumtemperatur für 3 d gerührt. Der Druck wurde nur nachdem das Rohr auf 0°C abgekühlt worden war abgesenkt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um ein blassgelbes Öl zu ergeben (10,1 g). Es wurde in Diethylether (100 ml) zerrieben, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Ethyl-2-isopropoxy-benzimidathydrochlorid (9,17 g, 92%) wurde durch Filtration gewonnen, mit Diethylether (3 × 25 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Zu einer Lösung von Triethylamin (0,88 ml, 6,26 mmol) in Ethanol (3,5 ml) wurde Meso-1,2-bis-(4-chlor-phenyl)-ethan-1,2-diamin (0,80 g, 2,85 mmol, hergestellt gemäß dem Arbeitsverfahren, das beschrieben wird von Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1–40) und Ethyl-2-isopropoxy-benzimidathydrochlorid (0,86 g, 3,52 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt und gewaschen mit 1 N HCl und 5% wässrigem Natriumbicarbonat. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen der Lösungsmittel und Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 2% Methanol in Methylenchlorid ergab 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol (0,86 g, 71%).
  • Isobutyrylchlorid (8,1 μl, 0,077 mmol) wurde zu einer Lösung von Triethylamin (10,8 μl, 0,077 mmol) und 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol (30 mg, 0,071 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Es wurde anschließend mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck entfernt und Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 25% Ethylacetat in Hexanen ergab 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on HR-MS (ES, m/z) berechnet für C28H29N2O2Cl2 [(M+H)+] 495,1601, beobachtet 495,1606.
  • Beispiel 7
  • [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon
    Figure 00530001
  • Phosgen (2,95 ml, 5,69 mmol, 1,93 M in Toluol) wurde tropfenweise zu einem gekühlten Gemisch aus Triethylamin (1,3 ml, 9,4 mmol) und 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol (0,80 g, 1,88 mmol, Beispiel 6) in Methylenchlorid (15 ml) bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch für 30 min bei 0°C gerührt und abgedampft. Der Rückstand wurde für 30 min unter Hochvakuum gehalten. Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 60–80% Methylenchlorid in Hexanen ergab 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonylchlorid (0,71 g, 77%).
  • 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonylchlorid (200 mg, 0,41 mmol) wurde zu einer Lösung von Triethylamin (0,23 ml, 1,64 mmol) und 4-(1-pyrrolidinyl)-piperidin (0,11 g, 0,70 mmol) in Methylenchlorid (8 ml) bei 0°C über 15 min zugegeben. Nach 30 min wurde die Reaktion mit Wasser aufgearbeitet. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 1–2% Methanol in Methylenchlorid ergab [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon (0,18 g, 72%) als cremefarbenen weißen Schaum. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C34H39N4O2Cl2 [(M+H)+] 605,2445, beobachtet 605,2448.
  • Beispiel 8
  • Auf ähnliche Art und Weise, wie die in den Beispielen 6 und 7 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • a) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H31N4O2Cl2 [(M+H)+] 537,1819, beobachtet 537,1828
      Figure 00540001
    • b) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H37N4O2Cl2 [(M+H)+] 579,2288, beobachtet 579,2293.
    • c) [1,4']Bipiperidinyl-1'-yl-[4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C35H41N4O2Cl2 [(M+H)+] 619,2601, beobachtet 619,2606.
    • d) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H35N4O3Cl2 [(M+H)+] 581,2081, beobachtet 581,2082.
    • e) {4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[2-(2-methyl-butoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]}-piperazin-1-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H35N4O2Cl2 [(M+H)+] 565,2132, beobachtet 565,2140.
    • f) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-pentyloxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H35N4O2Cl2 [(M+H)+] 565,2132, beobachtet 565,2138.
    • g) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(3-ethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon-Trifluoressigsäuresalz. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C28H29N4O2Cl2 [(M+H)+] 523,1662, beobachtet 523,1666.
    • h) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(3-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon-Trifluoressigsäuresalz. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H31N4O2Cl2 [(M+H)+] 537,1819, beobachtet 537,1824.
    • i) 1-{4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H31N4O3Br2 [(M+H)+] 653,0758, beobachtet 653,0771.
    • j) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H33N4O3Br2 [(M+H)+] 655,0914, beobachtet 655,0928.
    • k) 1-{4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H33N4O3Br2 [(M+H)+] 667,0914, beobachtet 667,0920.
    • l) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H35N4O3Br2 [(M+H)+] 669,1071, beobachtet 669,1069.
  • Beispiel 9
  • [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanonhydrochlorid.
    Figure 00560001
  • Ein Gemisch aus 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (25,0 g, 164 mmol), Natriumacetat (26,4 g, 322 mmol), Nitroethan (23 g, 307 mmol) in Essigsäure (45 ml) wurde unter Rückfluss für 6 h erwärmt. Das Gemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Eiswasser gegossen. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren des Rohfeststoffs in Ethylacetat ergab 2-Hydroxy-4-methoxy-benzonitril als braunen Feststoff (15,9 g, 65%).
  • Cäsiumcarbonat (51,5 g, 158 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-Hydroxy-4-methoxybenzonitril (11,8 g, 79 mmol) in Aceton (100 ml) zugegeben. 2-Jodpropan (12,5 ml, 125 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 3 h erhitzt. Es wurde Wasser zugegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether (4 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurde gewaschen mit verdünntem Ammoniumhydroxid, Salzlösung und getrocknet (MgSO4). Abdampfen der Lösungsmittel und Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 5% Diethylether in Hexanen ergab 2-Isopropoxy-4-methoxybenzonitril (13,2 g, 87%).
  • Chlorwasserstoffgas wurde durch eine Lösung von 2-Isopropoxy-4-methoxybenzonitril (13,2 g, 69 mmol) in absolutem Ethanol (200 ml) in einem Druckrohr für 1 h bei –10°C geleitet. Das Rohr wurde abgedichtet und bei Raumtemperatur für 7 d gerührt. Das Rohr wurde auf –10°C abgekühlt und es wurde mehr Ethanol (100 ml) zugegeben. Für weitere 30 min wurde Chlorwasserstoffgas bei –10°C durch das Rohr geleitet. Das Rohr wurde wieder abgedichtet und bei Raumtemperatur für 7 d gerührt. Abdampfen der Lösungsmittel und Zerreiben des Rückstands in Diethylether ergab Ethyl-2-Isopropoxy-4-methoxy-benzimidathydrochlorid als weißen Feststoff (17,5 g, 99%). Es wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Ein Gemisch aus Ethyl-2-Isopropoxy-4-methoxy-benzimidathydrochlorid (8,21 g, 30 mmol), Meso-1,2-bis-(4-chlor-phenyl)-ethan-1,2-diamin (7,59 g, 27 mmol, hergestellt gemäß dem Arbeitsverfahren, das beschrieben wird von Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1–40) und Triethylamin (8,35 ml, 60 mmol) in Ethanol (200 ml) wurde unter Rückfluss für 24 h erwärmt. Es wurde zusätzliches Ethyl-2-Isopropoxy-4-methoxy-benzimidathydrochlorid (1,64 g, 6 mmol)) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss für weitere 24 h erwärmt. Es wurde wässriges Natriumbicarbonat zugegeben und es wurde mit Methylenchlorid (3×) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 0,5–2% Methanol in Methylenchlorid mit anschließender Umkristallisierung unter Verwendung von Diethylether in Pentan ergab 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol (9 g, 73%).
  • Phosgen (12 ml, 23 mmol, 1,93 M in Toluol) wurde tropfenweise zugegeben zu einem Gemisch aus Triethylamin (3,75 ml, 26,9 mmol) und 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol (3,50 g, 7,69 mmol) in Methylenchlorid (80 ml) bei 0°C. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 0°C gerührt und anschließend abgedampft. Der Rückstand wurde für 30 min unter Hochvakuum gehalten. Es wurde Methylenchlorid (50 ml) zum Rückstand zugegeben und die Lösung wurde tropfenweise zugegeben zu einer Lösung von 2-Piperazin-1-yl-ethanol (10 g) in Methylenchlorid (200 ml) bei 0°C über 15 min. Nach 30 min wurde die Reaktion mit Wasser aufgearbeitet. Das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 1–2% Methanol in Methylenchlorid ergab [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon als hellgelben Schaum (4,07 g, 87%).
  • [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydroimidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon (2,20 g, 3,60 mmol) wurde in verdünnter Salzsäure (0,23 N, 20 ml) gelöst. Die hellgelbe Lösung wurde filtriert und lyophilisiert, um [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanonhydrochlorid als cremefarbenes Pulver zu ergeben (2,26 g, 97%). HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H37N4O4Cl2 [(M+H)+] 611,2187, beobachtet 611,2195.
  • Beispiel 10
  • Auf ähnliche Art und Weise, wie die in Beispiel 9 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • a) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H33N4O5SCl2 [(M+H)+] 631,1543, beobachtet 631,1549.
      Figure 00580001
    • b) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H35N4O4Cl2 [(M+H)+] 597,2030, beobachtet 597,2038.
    • c) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-morpholin-4-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H30N304Cl2 [(M+H)+] 554,1608, beobachtet 554,1614.
    • d) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H33N4O3Cl2 [(M+H)+] 567,1924, beobachtet 567,1929.
    • e) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H33N4O4Cl2 [(M+H)+] 595,1874, beobachtet 595,1882.
    • f) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H29N4O4Cl2 [(M+H)+] 567,1561, beobachtet 567,1571.
    • g) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H33N4O3Cl2 [(M+H)+] 567,1924, beobachtet 567,1927.
    • h) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H35N4O4Cl2 [(M+H)+] 609,2030, beobachtet 609,2036.
    • i) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon wurde hergestellt durch Sulfonylierung von [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)- 4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon (Beispiel 10 g). HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H35N4O5SCl2 [(M+H)+] 645,1700, beobachtet 645,1710.
    • j) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(2,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H37N4O3Cl2 [(M+H)+] 595,2237, beobachtet 595,2240.
    • k) 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäure-bis-(2-hydroxy-ethyl)-amid. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H34N3O5Cl2 [(M+H)+] 586,1870, beobachtet 586,1878.
    • l) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H37N4O3Cl2 [(M+H)+] 595,2237, beobachtet 595,2241.
    • m) [1,4']-Bipiperidinyl-1'-yl-[4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C36H43N4O3Cl2 [(M+H)+] 649,2707, beobachtet 649,2712.
    • n) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C35H41N4O3Cl2 [(M+H)+] 635,2550, beobachtet 635,2559.
    • o) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C33H39N4O3Cl2 [(M+H)+] 609,2394, beobachtet 609,2395.
    • p) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-morpholin-4-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H32N3O4Cl2 [(M+H)+] 568,1765, beobachtet 568,1768.
    • q) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C33H39N4O3Cl2 [(M+H)+] 609,2394, beobachtet 609,2395. Das bei der Synthese der vorausstehenden Verbindung verwendete N-Isopropylpiperazin wurde gemäß dem Arbeitsverfahren hergestellt, das beschrieben ist in Renau, Thomas E.; Sanchez, Joseph P. Et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 729–35.
    • r) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H31N4O4Cl2 [(M+H)+] 581,1717, beobachtet 581,1723.
    • s) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H36N3O4Cl2 [(M+H)+] 596,2078, beobachtet 596,2081.
    • t) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperdin-1-yl]-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C33H38N3O4Cl2 [(M+H)+] 610,2234, beobachtet 610,2236.
    • u) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(3-methyl-piperazin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H35N4O3Cl2 [(M+H)+] 581,2081, beobachtet 581,2081.
    • v) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-2-methyl-piperazin-1-yl}-ethanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C33H37N4O4Cl2 [(M+H)+] 623,2187, beobachtet 623,2190.
    • w) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-methanon wurde hergestellt durch Sulfonylierung von [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(3-methyl-piperazin-1-yl-methanon (Beispiel 10u). HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H37N4O5SCl2 [(M+H)+] 659,1856, beobachtet 659,1856.
    • x) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-(2-hydroxy-piperidin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H34N3O4Cl2 [(M+H)+] 582,1921, beobachtet 582,1926.
    • y) (4-Aminomethyl-piperidin-1-yl)-[4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H37N4O3Cl2 [(M+H)+] 595,2237, beobachtet 595,2243.
    • z) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H35N4O4Br2 [(M+H)+] 685,1020, beobachtet 685,1031.
    • aa) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H31N4O3Br2 [(M+H)+] 641,0758, beobachtet 641,0762.
    • bb) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon wurde hergestellt durch Sulfonylierung von [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon (Beispiel 10 aa), wobei das im Fachbereich bekannte Verfahren verwendet wurde. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H33N4O5SBr2 [(M+H)+] 719,0533, beobachtet 719,0540.
    • cc) 1-{4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H33N4O4Br2 [(M+H)+] 683,0863, beobachtet 683,0866.
    • dd) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H33N4O3Br2 [(M+H)+] 655,0914, beobachtet 655,0917.
    • ee) 4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-carbaldehyd. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H31N4O4Br2 [(M+H)+] 669,0707, beobachtet 669,0713.
    • ff) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C34H39N4O3Br2 [(M+H)+] 709,1384, beobachtet 709,1401.
    • gg) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H37N4O3Br2 [(M+H)+] 683,1227, beobachtet 683,1250.
    • hh) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H37N4O3Br2 [(M+H)+] 683,1227, beobachtet 683,1231.
    • ii) 4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H29N4O4Br2 [(M+H)+] 655,0550, beobachtet 655,0557.
    • jj) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H33N4O3Br2 [(M+H)+] 655,0914, beobachtet 655,0918.
    • kk) 1-{4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H35N4O4Br2 [(M+H)+] 697,1020, beobachtet 697,1028.
    • ll) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon wurde hergestellt durch Sulfonylierung von [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon (Beispiel 10jj), wobei das im Fachbereich bekannte Verfahren verwendet wurde. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H35N4O5SBr2 [(M+H)+] 733,0690, beobachtet 733,0696.
    • mm) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H35N4O3Br2 [(M+H)+] 669,1071, beobachtet 669,1078.
    • nn) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-morpholin-4-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H32N3O4Br2 [(M+H)+] 656,0754, beobachtet 656,0762.
    • oo) [1,4']-Bipiperidinyl-1'-yl-[4,5-bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C36H43N4O3Br2 [(M+H)+] 737,1697, beobachtet 737,1707.
    • pp) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H37N4O3Br2 [(M+H)+] 683,1227, beobachtet 683,1232.
    • qq) 4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carboyl]-piperazin-2-on. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H31N4O4Br2 [(M+H)+] 669,0707, beobachtet 669,0718.
    • rr) [4,5-Bis-(4-cyano-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H33N6O3 [(M+H)+] 549,2609, beobachtet 549,2614.
    • ss) 1-(4-{4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[4-methoxy-2-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl}-piperazin-1-yl)-ethanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H35N4O5Cl2 [(M+H)+] 625,1979, beobachtet 625,1987.
    • tt) 1-(4-{4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[2-(2-fluor-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl}-piperazin-1-yl)-ethanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H32N4O4FCl2 [(M+H)+] 613,1779, beobachtet 613,1775.
    • uu) 4-{4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[2-(2-fluor-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl}-piperazin-2-on. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H28N4O4FCl2 [(M+H)+] 585,1466, beobachtet 585,1475.
  • Beispiel 11
  • Auf ähnliche Art und Weise, wie in Beispiel 9 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • a) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanonhydrochlorid. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H31N4O3Cl2 [(M+H)+] 553,1768, beobachtet 553,1773
      Figure 00650001
    • b) 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäuremethyl-(2-methylamino-ethyl)-amid-Trifluoressigsäuresalz. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H33N4O3Cl2 [(M+H)+] 555,1924, beobachtet 555,1929.
    • c) 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäure-(2-dimethylamino-ethyl)-methyl-amid-Trifluoressigsäuresalz. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H35N4O3Cl2 [(M+H)+] 569,2081, beobachtet 569,2085.
    • d) 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäure-(2-dimethylamino-ethyl)-amid-Trifluoressigsäuresalz. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H33N4O3Cl2 [(M+H)+] 555,1924, beobachtet 555,1940.
    • e) 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäure-(2-amino-ethyl)-amid-Trifluoressigsäuresalz. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C27H29N4O3Cl2 [(M+H)+] 527,1611, beobachtet 527,1621.
    • f) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanonhydrochlorid. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C34H39N4O3Cl2 [(M+H)+] 621,2394, beobachtet 621,2400.
    • g) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-methoxy-4-propoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon-Trifluoressigsäuresalz. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H33N4O3Cl2 [(M+H)+] 567,1924, beobachtet 567,1932.
    • h) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanonhydrochlorid. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H35N4O3Cl2 [(M+H)+] 581,2081, beobachtet 581,2086.
    • i) 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäure-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amidhydrochlorid. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H37N4O4Cl2 [(M+H)+] 611,2187, beobachtet 611,2197.
    • j) 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäure-(2-piperazin-1-yl-ethyl)-amidhydrochlorid. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H38N5O3Cl2 [(M+H)+] 610,2346, beobachtet 610,2348.
    • k) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanonhydrochlorid. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H35N4O3Cl2 [(M+H)+] 581,2081, beobachtet 581,2081.
    • l) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(3-methyl-piperazin-1-yl)-methanonhydrochlorid. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31 H35N4O3Cl2 [(M+H)+] 581,2081, beobachtet 581,2084.
    • m) {4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[4-methoxy-2-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-yl}-piperazin-1-yl-methanon-Trifluoressigsäuresalz. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H33N4O4Cl2 [(M+H)+] 583,1874, beobachtet 583,1875.
    • n) {4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[2-(2-fluor-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-yl}-piperazin-1-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H30N4O3FCl2 [(M+H)+] 571,1674, beobachtet 571,1676.
    • o) {4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[2-(2-fluor-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-yl}-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanonhydrochlorid. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C34H38N4O3FCl2 [(M+H)+] 639,2300, beobachtet 639,2303.
  • Beispiel 12
  • 2-Amino-1-{4-[4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon
    Figure 00680001
  • [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon (52 mg, 0,092 mmol, Beispiel 10) wurde zugegeben zu einer Lösung von N-(t-Butoxycarbonyl)glycin (21 mg, 0,119 mmol) in THF (12 ml) und anschließend Diisopropylcarbodiimid (19,7 μl, 0,125 mmol). Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und mit Methylenchlorid verdünnt. Das Gemisch wurde gewaschen mit wässrigem Natriumcarbonat, Wasser und Salzlösung und über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel und Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 1–2% Methanol in Methylenchlorid ergab (2-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-2-oxo-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester (54 mg, 81%).
  • Trifluoressigsäure (2 ml, 26 mmol) wurde zugegeben zu einer Lösung von (2-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-2-oxo-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester (40 mg, 0,054 mmol) in Methylenchlorid (6 ml). Das Reaktionsgemisch wurde für 2,5 h gerührt und verdünnt mit Methylenchlorid. Das Gemisch wurde mit wässrigem Natriumcarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel und Chromatographie des Rückstands über Silicagel mit 5–10% Methanol in Methylenchlorid ergab 2-Amino-1-{4-[4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon (22 mg, 65%). HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H36N5O4Cl2 [(M+H)+] 624,2139, beobachtet 624,2147.
  • Beispiel 13
  • Auf ähnliche Art und Weise, wie in Beispiel 12 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • a) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-2-hydroxy-ethanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H35N4O5Cl2 [(M+H)+] 625,1979, beobachtet 625,1984.
      Figure 00690001
    • b) 1-{4-[4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-2,3-dihydroxy-propan-1-on (22 mg, 65%). HR-MS (ES, m/z) berechnet für C33H37N4O6Cl2 [(M+H)+] 655,2085, beobachtet 655,2090.
  • Beispiel 14
  • [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2,3-dihydroxy-propyl)-piperazin-1-yl]-methanon
    Figure 00700001
  • [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon (50 mg, 0,088 mmol, Beispiel 10) wurde in wasserfreiem Methanol (10 ml) gelöst. Glycidol (0,15 ml, 2,26 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion wurde bei 40°C für 20 h erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 1–6% Methanol in Methylenchlorid ergab [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2,3-dihydroxy-propyl)-piperazin-1-yl]-methanon (25 mg, 44%). HR-MS (ES, m/z) berechnet für C33H39N4O5Cl2 [(M+H)+] 641,2292, beobachtet 641,2300.
  • Beispiel 15
  • 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-carbonsäuredimethylamid
    Figure 00710001
  • Phosgen (0,26 ml, 0,5 mmol, 1,93 M in Toluol) wurde zugegeben zu einer Lösung von 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon (60 mg, 0,11 mmol, Beispiel 10 g) und Triethylamin (97 μl, 0,70 mmol) in Methylenchlorid (10 ml). Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand wurde unter Hochvakuum für 30 min getrocknet. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (10 ml) wieder aufgelöst. Dimethylamin (0,993 ml, 1,986 mmol, 2 M in THF) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde gewaschen mit Salzlösung und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und abgedampft. Reinigung des Rückstands unter Verwendung von Umkehrphasen-HPLC ergab 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-carbonsäuredimethylamid (48 mg, 68%). HR-MS (ES, m/z) berechnet für C33H38N5O4Cl2 [(M+H)+] 638,2299, beobachtet 638,2299.
  • Beispiel 16
  • 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-carbonsäureamid
    Figure 00720001
  • Die genannte Verbindung wurde auf ähnliche Art und Weise hergestellt wie es in Beispiel 15 beschrieben ist. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H34N5O4Cl2 [(M+H)+] 610,1983, beobachtet 610,1985.
  • Beispiel 17
  • [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanontrifluoracetatsalz
    Figure 00720002
  • Ein Gemisch aus 2,4-Diethoxybenzaldehyd (5,0 g, 25,7 mmol), Natriumacetat (4,23 g, 51,6 mmol), Nitroethan (3,86 g, 51,4 mmol) in Essigsäure (7 ml) wurde unter Rückfluss für 6 h erwärmt. Das Gemisch wurde anschließend gekühlt und auf Eiswasser gegossen. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 2–5% Ethylacetat in Hexanen mit anschließender Umkristallisierung in Ethylacetat ergab 2,4-Diethoxybenzonitril (1,86 g, 38%).
  • Chlorwasserstoffgas wurde durch eine Lösung von 2,4-Diethoxybenzonitril (1,86 g, 9,7 mmol) in absolutem Ethanol (20 ml) in einem Druckrohr bei –10°C für 1 h geleitet. Das Rohr wurde abgedichtet und bei Raumtemperatur für 12 d gerührt. Abdampfen der Lösungsmittel und Zerreiben des Rückstands in Diethylether ergab 2,4-Diethoxy-benzimidathydrochlorid (2,53 g, 95%).
  • Ein Gemisch aus Ethyl-2,4-diethoxy-benzimidathydrochlorid (0,76 g, 2,79 mmol), meso-1,2-Bis-(4-chlor-phenyl)-ethan-1,2-diamin (0,65 mg, 2,327 mmol, hergestellt gemäß dem Arbeitsverfahren, das beschrieben wird von Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1–40) und Triethylamin (0,489 ml, 3,49 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde unter Rückfluss für 4 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei sich eine gelbe Paste ergab. Wässriges Natriumbicarbonat wurde zugegeben und es wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden gewaschen mit Wasser und Salzlösung und über Natriumsulfat getrocknet. Chromatographie des Rückstands über Silicagel mit 70% Ethylacetat-Hexan ergab 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol (0,50 g, 47%).
  • Phosgen (0,558 ml, 1,1 mmol, 1,93 M in Toluol) wurde tropfenweise zugegeben zu einem Gemisch aus Triethylamin (0,216 ml, 1,54 mmol) und 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-1 H-imidazol (0,10 g, 0,22 mol) in Methylenchlorid (10 ml) bei 0°C. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 1 h gerührt und abgedampft. Der Rückstand wurde für 30 min unter Hochvakuum gehalten. Methylenchlorid (5 ml) wurde dem Rückstand zugegeben und die Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von Piperazin (0,38 g, 4,4 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) bei 0°C über 15 min hinweg zugegeben. Nach 1 h wurde die Reaktion mit wässrigem Natriumbicarbonat aufgearbeitet. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Reinigung unter Verwendung von HPLC ergab [4,5- Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon-Trifluoressigsäuresalz (4,07 g, 87%). HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H33N4O3Cl2 [(M+H)+] 567,1924, beobachtet 567,1928.
  • Beispiel 18
  • Auf ähnliche Art und Weise, wie in Beispiel 17 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • a) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-morpholin-4-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H32N3O4Cl2 [(M+H)+] 568,1765, beobachtet 568,1766.
      Figure 00740001
    • b) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H37N4O4Cl2 [(M+H)+] 611,2187, beobachtet 611,2203.
    • c) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H35N4O3Cl2 [(M+H)+] 581,2081, beobachtet 581,2087.
    • d) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H35N4O4Cl2 [(M+H)+] 609,2030, beobachtet 609,2035.
    • e) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon wurde hergestellt durch Sulfonylierung von [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon (Beispiel 17). HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H35N4O5SCl2 [(M+H)+] 645,1700, beobachtet 645,1704.
    • f) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C35H41N4O3Cl2 [(M+H)+] 635,2550, beobachtet 635,2561.
    • g) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H35N4O3Br2 [(M+H)+] 669,1071, beobachtet 669,1074.
    • h) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H37N4O3Br2 [(M+H)+] 683,1227, beobachtet 683,1228.
    • i) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(morpholin-4-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H32N3O4Br2 [(M+H)+] 656,0754, beobachtet 656,0760.
  • Beispiel 19
  • Auf ähnliche Art und Weise, wie in Beispiel 15 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen aus [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon (Beispiel 17) hergestellt.
    • a) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-carbonsäureamid. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H34N5O4Cl2 [(M+H)+] 610,1983, beobachtet 610,1983.
      Figure 00760001
    • b) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-carbonsäuredimethylamid. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C33H38N5O4Cl2 [(M+H)+] 638,2296, beobachtet 638,2297.
  • Beispiel 20
  • [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-diemethylamino-2-ethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon
    Figure 00760002
  • Jod (6,35 g, 25 mmol) in Methylenchlorid (300 ml) wurde tropfenweise über 3 h hinweg zu einer gerührten Suspension von Thallium(I)acetat (7,90 g, 30 mmol) und 3-Dimethylaminophenol (3,43 g, 25 mmol) in Methylenchlorid (300 ml) zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt und gefiltert. Abdampfen der Lösungsmittel, Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 0–5% Diethylether in Hexanen ergab 5-Dimethylamino-2-jodphenol (2,35 g, 36%).
  • Ein Gemisch aus 5-Dimethylaminol-2-jodphenol (0,90 g, 3,42 mmol), Cäsiumcarbonat (2,79 g, 8,55 mmol) und Jodethan (0,81 ml, 10 mmol) in Aceton (5 ml) wurde unter Rückfluss für 2 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurde Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde mit Diethylether (3×) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von Hexanen ergab N,N-dimethyl-2-ethoxy-4-jod-anilin (0,75 g, 76%).
  • N,N-dimethyl-2-ethoxy-4-jod-anilin (0,75 g, 2,58 mmol) wurde gelöst in DMF (4 ml). Zinkcyanid (0,18 g, 1,54 mmol) wurde zugegeben. Durch das Gemisch wurde Argon für 10 min geleitet. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (148 mg, 0,13 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei 110°C für 24 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, gewaschen mit Salzlösung und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel und Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Hexanen ergab N,N-Dimethyl-2-ethoxy-4-cyano-anilin (187 mg, 38%).
  • Es wurde Chlorwasserstoffgas durch eine Lösung von N,N-Dimethyl-2-ethoxy-4-cyano-anilin (185 mg, 0,97 mmol) in Ethanol (5 ml) bei 0°C für 30 min geleitet. Das Druckrohr wurde abgedichtet und für 2 d bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohr wurde auf 0°C abgekühlt, bevor der Druck abgelassen wurde. Abdampfen der Lösungsmittel und Zerreiben des Rückstands in Diethylether ergab Ethyl 4-(N,N-dimethylamino)-2-ethoxy-benzimidathydrochlorid als weißes Pulver (0,25 g, 95%).
  • Triethylamin (0,28 ml, 2,0 mmol) wurde zugegeben zu einem Gemisch von 4-(N,N-Dimethylamino)-2-ethoxy-benzimidathydrochlorid (250 g, 0,92 mmol) und Meso-1,2-bis-(4-chlor-phenyl)-ethan-1,2-diamin (190 mg, 0,68 mmol, hergestellt gemäß dem Arbeitsverfahren, welches beschrieben ist von Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1–40) in Ethanol (5 ml). Das Gemisch wurde unter. Rückfluss über Nacht erwärmt. Die Reaktion wurde aufgearbeitet mit wässrigem Natriumbicarbonat und Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel und Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 10–30% Methanol in Methylenchlorid ergab {4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-3-ethoxy-phenyl}-dimethylamin als weißen Schaum (0,18 g, 59%).
  • Phosgen (0,47 ml, 0,91 mmol, 1,93 M in Toluol) wurde zugegeben zu einer gerührten Lösung von {4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-3-ethoxy-phenyl}-dimethyl-amin (83 mg, 0,18 mmol) und Triethylamin (0,14 ml, 1 mmol) in THF (3 ml) bei 0°C über einen Zeitraum von 5 min. Das Gemisch wurde für 1 h gerührt und abgedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (2 ml) gelöst und tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Piperazin (0,239 g, 2,77 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) bei Raumtemperatur für 1 h zugegeben. Das Gemisch wurde verdünnt mit wässrigem Natriumbicarbonat und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel und Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 0–10% Methanol in Methylenchlorid ergab [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-dimethylamino-2-ethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon als weißen Schaum (0,68 g, 66%). HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H34N5O2Cl2 [(M+H)+] 566,2084, beobachtet 566,2088.
  • Beispiel 21
  • Auf ähnliche Art und Weise, wie in Beispiel 20 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • a) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-ethyl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H33N4O2Cl2 [(M+H)+] 551,1975, beobachtet 551,1984.
      Figure 00790001
    • b) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methyl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H31N4O2Cl2 [(M+H)+] 537,1819, beobachtet 537,1824.
    • c) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-ethyl-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H35N4O2Cl2 [(M+H)+] 565,2132, beobachtet 565,2135.
    • d) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methyl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H33N4O2Cl2 [(M+H)+] 551,1975, beobachtet 551,1980.
    • e) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-dimethylamino-2-ethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H36N5O3Cl2 [(M+H)+] 608,2190, beobachtet 608,2201.
  • Beispiel 22
  • Auf ähnliche Art und Weise, wie in Beispiel 20 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • a) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-5-methyl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon-Trifluoressigsäuresalz. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H31N4O2Cl2 [(M+H)+] 537,1819, beobachtet 537,1826.
      Figure 00800001
    • b) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-y1-)methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C33H36N4O2Cl2F [(M+H)+] 609,2194, beobachtet 609,2204.
    • c) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H34N4O2Cl2F [(M+H)+] 583,2038, beobachtet 583,2041.
    • d) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C28H28N4O2Cl2F [(M+H)+] 541,1568, beobachtet 541,1571.
    • e) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-fluor-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C34H38N4O2FCl2 [(M+H)+] 623,2351, beobachtet 623,2360.
    • f) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-fluor-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H36N4O2FCl2 [(M+H)+] 597,2194, beobachtet 597,2197.
    • g) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-fluor-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H32N4O2FCl2 [(M+H)+] 569,1881, beobachtet 569,1887.
    • h) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-fluor-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H30N4O2FCl2 [(M+H)+] 551,1725, beobachtet 551,1726.
    • i) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-fluor-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H32N4O4SFCl2 [(M+H)+] 633,1500, beobachtet 633,1506.
    • j) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-fluor-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H28N4O3FCl2 [(M+H)+] 569,1517, beobachtet 569,1529.
    • k) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-chroman-8-yl-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon wurde hergestellt aus 8-Brom-chroman (hergestellt aus 2,6-Dibrom-phenol unter Verwendung des Arbeitsverfahrens, welches beschrieben wird von Thomas, G. H. et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2219–22). HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H29N4O2Cl2 [(M+H)+] 535,1662, beobachtet 535,1672.
    • l) 4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C28H26N4O3FBr2 [(M+H)+] 643,0350, beobachtet 643,0349.
    • m) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-morpholin-4-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C28H27N3O3FCl2 [(M+H)+] 630,0398, beobachtet 630,0414.
    • n) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C33H36N4O2FBr2 [(M+H)+] 697,1184, beobachtet 697,1188.
    • o) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H34N4O2FBr2 [(M+H)+] 671,1027, beobachtet 671,1036.
    • p) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C28H28N4O2FBr2 [(M+H)+] 629,0558, beobachtet 629,0569.
  • Beispiel 23
  • [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon
    Figure 00820001
  • Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-4-methoxy-benzonitril (90 mg, 0,60 mmol, Beispiel 9), Cyclopentanol (55 mg, 0,64 mmol) und Triphenylphosphin (167 mg, 0,64 mmol) in THF (3 ml) bei –78°C wurde Diethylazodicarboxalat (0,16 ml, 0,860 mmol, 85%) zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und man ließ sich die Reaktion über 1,5 h hinweg auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie (Biotage System, KP-SilTM 32–63 μm, 60 Å Silicagel) unter Elution mit 0–8% Diethylether in Hexanen ergab 2-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzonitril als klare Flüssigkeit (125 mg, 90%).
  • Chlorwasserstoffgas wurde durch eine Lösung von 2-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzonitril (0,12 g, 0,55 mmol) in absolutem Ethanol (15 ml) in einem Druckrohr für 1 h bei 0°C geleitet. Das Rohr wurde abgedichtet und bei Raumtemperatur für 3 d gerührt. Abdampfen der Lösungsmittel und Zerreiben des Rückstands in Diethylether ergab Ethyl-2-cyclopentyloxy-4-methoxybenzimidathydrochlorid (0,17 g, 100%).
  • Ein Gemisch aus Ethyl-2-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzimidathydrochlorid (0,16 g, 0,57 mmol), Meso-1,2-bis-(4-chlor-phenyl)-ethan-1,2-diamin (0,17 g, 0,56 mmol, hergestellt gemäß dem Arbeitsverfahren, welches beschrieben ist von Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1–40) in Ethanol (2 ml) wurde unter Rückfluss für 18 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei sich eine gelbe Paste ergab. Wässriges Natriumbicarbonat wurde zugegeben und es wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Chromatographie des Rückstands über Silicagel mit 0–5% Methanol in Methylenchlorid ergab 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol.
  • Phosgen (0,48 ml, 0,925 mmol, 1,93 M in Toluol) wurde tropfenweise zugegeben zu einem Gemisch aus Triethylamin (0,14 ml, 1,0 mmol) und 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol (89 mg, 0,185 mmol) in THF (2 ml) bei 0°C. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei 0°C gerührt und abgedampft. Der Rückstand wurde für 30 min unter Hochvakuum gehalten. Es wurde Methylenchlorid (2 ml) zum Rückstand zugegeben und die Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von Piperazin (0,24 g, 2,78 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) bei 0°C zugegeben. Nach 1 h wurde die Reaktion aufgearbeitet mit wässrigem Natriumbicarbonat. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde extrahiert mit 0,5 N HCl (2 × 50 ml). Die kombinierten organischen Schichten wurden auf 0°C abgekühlt und unter Verwendung von 2 N NaOH basifiziert. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Flash-Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 3–6% Methanol in Methylenchlorid ergab [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon (89 mg, 81%). HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H35N4O3Cl2 [(M+H)+] 593,2081, beobachtet 593,2084.
  • Beispiel 24
  • In ähnlicher Art und Weise, wie in Beispiel 23 und Beispiel 9 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • a) {4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-yl}-piperazin-1-yl-methanon HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H36N5O3Cl2 [(M+H)+] 596,2190, beobachtet 596,2196.
      Figure 00840001
    • b) {4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[2-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-yl}-piperazin-1-yl-methanon HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H33N6O3Cl2 [(M+H)+] 619,1986, beobachtet 619,1988.
  • Beispiel 25
  • [2-(4-Chlor-2-ethoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanonhydrochlorid
    Figure 00850001
  • Zu einer Lösung von 4-Chlor-2-fluor-benzonitril (1,0 g, 6,428 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde Natriumethoxidlösung (4,8 ml, 12,86 mmol, 21 Gew.-% in Ethanol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter behutsamem Rückfluss für 12 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser (10 ml) und Diethylether (20 ml) partitioniert. Die Schichten wurden getrennt und das Produkt wurde mit Diethylether (20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden gewaschen mit Salzlösung (5 ml) und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Feststoffe wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Reinigung des Rückstands mittels Flash-Chromatographie (Biotage System, KP-SilTM 32–63 μm, 60 Å Silicagel) unter Elution mit 5% Ethylacetat in Hexanen ergab 4-Chlor-2-ethoxy-benzonitril (0,67 g, 57%).
  • [2-(4-Chlor-2-ethoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanonhydrochlorid wurde hergestellt aus 4-Chlor-2-ethoxy-benzonitril auf die ähnliche Art und Weise wie es in Beispiel 23 beschrieben ist. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C28H28N4O2Cl3 [(M+H)+] 557,1273, beobachtet 557,1277.
  • Beispiel 26
  • In ähnlicher Art und Weise, wie in Beispiel 23 und Beispiel 25 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • a) [2-(4-Chlor-2-ethoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl-methanonhydrochlorid. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H30N4O2Cl2 [(M+H)+] 571,1429, beobachtet 571,1438.
      Figure 00860001
    • b) [2-(4-Chlor-2-ethoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanonhydrochlorid. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C33H36N4O2Cl3 [(M+H)+] 625,1899, beobachtet 625,1908.
    • c) [2-(4-Chlor-2-ethoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-morpholin-4-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C28H27N3O3Cl3 [(M+H)+] 558,1113, beobachtet 558,1118.
    • d) 1-{4-[2-(4-Chlor-2-ethoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H30N4O3Cl3 [(M+H)+] 599,1378, beobachtet 599,1388.
    • e) [2-(4-Chlor-2-ethoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanonhydrochlorid. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H32N4O3Cl3 [(M+H)+] 601,1535, beobachtet 601,1543.
    • f) 4-[2-(4-Chlor-2-ethoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C28H26N4O3Cl3 [(M+H)+] 571,1065, beobachtet 571,1071.
  • Beispiel 27
  • [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon
    Figure 00870001
  • Zu einer Lösung von 4-Brom-benzol-1,3-diol (1,50 g, 7,49 mmol) in Aceton (10 ml) wurde Kaliumcarbonat (1,1 g, 7,94 mmol) und 2-Jodpropan (1,58 ml, 15,87 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter behutsamem Rückfluss für 12 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei sich eine weiße Paste ergab. Sie wurde anschließend in Diethylether (50 ml) aufgenommen. Die weißen Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Reinigung des Rückstands durch Biotage Flash-Chromatographie unter Elution mit 10% Ethylacetat in Hexanen ergab 4-Brom-3-isopropoxy-phenol (0,77 g, 42%).
  • Zu einer Lösung von 4-Brom-3-isopropoxy-phenol (0,50 g, 2,16 mmol) in Aceton (3 ml) wurde Kaliumcarbonat (0,30 g, 2,16 mmol) und Ethyljodid (0,35 ml, 4,33 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter behutsamem Rückfluss für 12 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei sich eine weiße Paste ergab. Sie wurde anschließend in Diethylether (50 ml) aufgenommen. Die weißen Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Reinigung des Rückstands durch Biotage Flash-Chromatographie unter Elution mit 10% Ethylacetat in Hexanen ergab 1-Brom-4-ethoxy-2-isopropoxy-benzol (0,48 g, 86%).
  • Zu einer Lösung von 1-Brom-4-ethoxy-2-isopropoxy-benzol (0,48 g, 1,85 mmol) in DMF (5 ml) wurde Zinkcyanid (217 mg, 1,85 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde durch Durchleiten von Argon durch das Gemisch für 2 h entgast, bevor Tetrakis-(Triphenylphosphin)-palladium (0) (0,21 g, 0,185 mmol) zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei 100–105°C unter Argon für 12 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Diethylether (50 ml) aufgenommen und mit Natriumbicarbonatlösung (5 ml) abgesättigt. Das Produkt wurde mit Diethylether (2 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden gewaschen mit Wasser (1 × 10 ml) und Salzlösung (1 × 10 ml), getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Reinigung des Rohprodukts durch Biotage Flash-Chromatographie unter Elution mit 10–15% Ethylacetat in Hexanen ergab 4-Ethoxy-2-isopropoxy-benzonitril als klares Öl (0,31 g, 81%).
  • Chlorwasserstoffgas wurde durch eine Lösung von 4-Ethoxy-2-isopropoxy-benzonitril (0,30 g, 1,46 mmol) in absolutem Ethanol (100 ml) in einem Druckrohr für 45 min bei 0°C geleitet. Das Rohr wurde abgedichtet und bei Raumtemperatur für 4 d gerührt. Der Druck wurde nur freigesetzt, nachdem das Rohr auf 0°C abgekühlt worden war. Abdampfen der Lösungsmittel und Zerreiben des Rückstands in Diethylether ergab Ethyl-4-ethoxy-2-isopropoxy-benzimidathydrochlorid, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Ein Gemisch aus rohem 4-Ethoxy-2-isopropoxy-benzimidathydrochlorid und Meso-1,2-bis-(4-chlor-phenyl)-ethan-1,2-diamin (0,41 g, 1,46 mmol, hergestellt gemäß dem Arbeitsverfahren, welches beschrieben wird von Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1–40) und Triethylamin (0,205 ml, 1,46 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde unter Rückfluss für 3 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei sich eine gelbe Paste ergab. Es wurde wässriges Natriumbicarbonat zugegeben und es wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Chromatographie des Rückstands über Silicagel mit 70% Ethylacetat-Hexan ergab 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-1-imidazol (0,50 g, 47%).
  • Phosgen (0,325 ml, 0,64 mmol, 1,93 M in Toluol) wurde tropfenweise zugegeben zu einem Gemisch aus Triethylamin (0,126 ml, 0,896 mmol) und 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-1-imidazol (60 mg, 0,128 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) bei 0°C. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min bei 0°C gerührt und abgedampft. Der Rückstand wurde für 30 min unter Hochvakuum gehalten. Es wurde Methylenchlorid (5 ml) zum Rückstand zugegeben und die Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von Piperazin (0,22 g, 2,56 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) bei 0°C über 15 min hinweg zugegeben. Nach 1 h wurde die Reaktion aufgearbeitet mit wässrigem Natriumbicarbonat. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte wurden getrocknet über Natriumsulfat und abgedampft. Reinigung unter Verwendung von Umkehrphasen-HPLC ergab [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon (6,5 mg, 8%). HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H35N4O3Cl2 [(M+H)+] 581,2081, beobachtet 581,2086.
  • Beispiel 28
  • In ähnlicher Art und Weise, wie in Beispiel 27 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • a) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon-Trifluoressigsäuresalz. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H31N4O3Cl2 [(M+H)+] 553,1768, beobachtet 553,1776.
      Figure 00900001
    • b) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon wurde hergestellt durch Sulfonylierung von [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon (Beispiel 28a). HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H33N4O5SCl2 [(M+H)+] 631,1543, beobachtet 631,1548.
    • c) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanonhydrochlorid. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H35N4O4Cl2 [(M+H)+] 597,2030, beobachtet 597,2037.
    • d) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,5-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanonhydrochlorid. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H33N4O3Cl2 [(M+H)+] 567,1924, beobachtet 567,1928.
    • e) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,5-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon wurde hergestellt durch Sulfonylierung von [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,5-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon (Beispiel 28d). HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H35N4O5SCl2 [(M+H)+] 645,1700, beobachtet 645,1714.
    • f) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C33H39N4O4Cl2 [(M+H)+] 625,2343, beobachtet 625,2350.
    • g) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H33N4O4Cl2 [(M+H)+] 595,1874, beobachtet 595,1879.
    • h) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(5-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H35N4O3Cl2 [(M+H)+] 581,2081, beobachtet 581,2088.
    • i) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(5-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon wurde hergestellt durch Sulfonylierung von [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(5-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon (Beispiel 28 h). HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H37N4O5SCl2 [(M+H)+] 659,1856, beobachtet 659,1864.
    • j) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(5-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanonhydrochlorid. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C33H39N4O4Cl2 [(M+H)+] 625,2343, beobachtet 625,2352.
    • k) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C33H37N4O4Cl2 [(M+H)+] 623,2187, beobachtet 623,2194.
    • l) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(5-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C33H37N4O4Cl2 [(M+H)+] 623,2187, beobachtet 623,2195.
    • m) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C36H43N4O3Cl2 [(M+H)+] 649,2707, beobachtet 649,2717.
    • n) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-5-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon-Trifluoressigsäuresalz. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C30H33N4O3Cl2 [(M+H)+] 567,1924, beobachtet 567,1929.
    • o) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diisopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H37N4O3Cl2 [(M+H)+] 595,2237, beobachtet 595,2244.
    • p) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,5-diisopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanonhydrochlorid. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C32H37N4O3Cl2 [(M+H)+] 595,2237, beobachtet 595,2243.
  • Beispiel 29
  • 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-methoxy-5-morpholin-4-yl-methyl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on
    Figure 00920001
  • Zu einer Lösung von 4-{3-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-4-methoxy-benzyl}-morpholin (100 mg, 0,20 mmol, wie in den US-Provisional-Anmeldungen, Beispiel 31) in Methylenchlorid (10 ml) wurden nacheinander Triethylamin (0,10 ml, 0,712 mmol) und Isobutyrylchlorid (42 ml, 0,392 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 12 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck entfernt. Gesättigtes Natriumbicarbonat (2 ml) und Methylenchlorid (20 ml) wurden zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (1 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden abgedampft. Reinigung des Rohrückstands durch Biotage Flash-Chromatographie unter Elution mit 0–5% Methanol in Ethylacetat ergab 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-methoxy-5-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H34N3O3Cl2 [(M+H)+] 566,1972, beobachtet 566,1977.
  • Beispiel 30
  • Auf ähnliche Art und Weise, wie in Beispiel 29 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • a) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(3-hydroxymethyl-5-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on aus {3-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-5-methoxy-phenyl}-methanol, wie in den US-Provisional-Anmeldungen, Beispiel 33. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C27H27N2O3Cl2 [(M+H)+] 497,1393, beobachtet 497,1402.
      Figure 00930001
    • b) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(3-hydroxymethyl-5-methoxymethyl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-ethanon aus Natrium {3-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-5-methoxymethyl-phenyl}-methanol, wie in den US-Provisional-Anmeldungen, Beispiel 35. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C26H24N2O3Cl2 [(M+H)+] 482,1164, beobachtet 482,1161.
    • c) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(3-methoxy-5-methoxymethyl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on aus [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(3-methoxy-5-methoxymethyl-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, wie in den US- Provisional-Anmeldungen, Beispiel 34, HR-MS (ES, m/z) berechnet für C28H29N2O3Cl2 [(M+H)+] 511,1550, beobachtet 511,1556.
    • d) 3-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-1-isobutyryl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-5-methoxymethyl-benzoesäure aus 3-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-5-methoxymethyl-benzoat, wie in den US-Provisional-Anmeldungen, Beispiel 40, HR-MS (ES, m/z) berechnet für C28H27N2O4Cl2 [(M+H)+] 525,1343, beobachtet 525,1347.
    • e) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(5-ethoxymethyl-2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on aus [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(5-ethoxymethyl-2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, wie in den US-Provisional-Anmeldungen, Beispiel 32,
  • Beispiel 31
  • [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-6-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon
    Figure 00940001
  • Phosgen (0,147 ml, 0,283 mmol, 1,93 M in Toluol) wurde zu einer gerührten Lösung von 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-6-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol (beschrieben im vorhergehenden Patent) (25 mg, 0,0566 mmol) und Triethylamin (39 ml, 0,283 mmol) in THF (2 ml) bei 0°C über einen Zeitraum von 5 min zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt für 3 h und abgedampft. Der Rückstand wurde gelöst in Methylenchlorid (2 ml) und tropfenweise zugegeben zu einer gerührten Lösung von Piperazin (24 mg, 0,283 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) bei Raumtemperatur für 3 h. Das Gemisch wurde verdünnt mit wässrigem Natriumbicarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte wurden gewaschen mit Salzlösung und über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel und Chromatographie des Rückstands über Silicagel unter Verwendung von 0–10% Methanol in Methylenchlorid ergab [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-6-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon (19 mg, 61%). HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H31N4O3Cl2 [(M+H)+] 553,1768, beobachtet 553,1770.
  • Beispiel 32
  • [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(5-ethoxymethyl-2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon
    Figure 00950001
  • Auf ähnliche Art und Weise, wie in Beispiel 31 beschrieben, wurde die genannte Verbindung hergestellt aus 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(5-ethoxymethyl-2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol (beschrieben im vorausgehenden Patent). HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H35N4O4Cl2 [(M+H)+] 597,2030, beobachtet 597,2034.
  • Beispiel 33
  • [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl]-methanon
    Figure 00960001
  • Die Verbindung wurde in einem verschlossenem Rohr hergestellt durch Behandlung von [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon (Beispiel 10 g) mit Propylenoxid in Methanol für 7 h bei 45°C. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C33H38N4O4Cl2 [(M+H)+] 625,2343, beobachtet 625,2350.
  • Beispiel 34
  • Auf ähnliche Art und Weise, wie in Beispiel 33 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • a) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-threo[4-(2-hydroxy-1-methyl-propyl)-piperazin-1-yl]-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C34H40N4O4Cl2 [(M+H)+] 639,2500, beobachtet 639,2508.
      Figure 00970001
    • b) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-erythro[4-(2-hydroxy-1-methyl-propyl)-piperazin-1-yl]-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C34H40N4O4Cl2 [(M+H)+] 639,2500, beobachtet 639,2507.
  • Beispiel 35
  • 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-propan-2-on
    Figure 00970002
  • Die Verbindung wurde hergestellt durch Behandlung von [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon (Beispiel 10 g) mit Chloraceton und Diethylamin bei 40°C über Nacht. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C33H36N4O4Cl2 [(M+H)+] 623,2187, beobachtet 623,2194.
  • Beispiel 36
  • Auf ähnliche Art und Weise, wie in Beispiel 9 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
    • a) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[1,4]-diazepan-1-yl-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H34N4O3Cl2 [(M+H)+] 581,2081, beobachtet 581,2086.
      Figure 00980001
    • b) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-1-methyl-piperazin-2-on. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H32N4O4Cl2 [(M+H)+] 595,1874, beobachtet 595,1880.
    • c) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-2-methyl-propan-1-on. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C34H38N4O4Cl2 [(M+H)+] 637,2343, beobachtet 637,2348.
    • d) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-carbaldehyd. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H32N4O4Cl2 [(M+H)+] 595,1874, beobachtet 595,1882.
  • Beispiel 37
  • Auf ähnliche Art und Weise, wie in Beispiel 9 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) {4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[4-methoxy-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl}-piperazin-2-on
      Figure 00990001
      Die Verbindung wurde hergestellt aus 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[4-methoxy-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, wie in den US-Provisional-Anmeldungen, Beispiel 47a. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H25N4O4F3Cl2 [(M+H)+] 621,1278, beobachtet 621,1285.
    • b) 4-{4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-[4-methoxy-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl}-piperazin-2-on aus 4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-[4-methoxy-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, wie in den US-Provisional-Anmeldungen, Beispiel 47b. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H25N4O4F3Br2 [(M+H)+] 709,0268, beobachtet 709,0280.
    • c) [4,5-Bis-(4-ethynyl-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidon-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon aus 4,5-Bis-(4-ethynyl-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, wie in den US-Provisional-Anmeldungen, Beispiel 47d. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C29H25N4O4F3Br2 [(M+H)+] 615,3330, beobachtet 615,3319.
    • d) 1-{4-[2-(5-Chlor-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon aus 2-(5-Chlor-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, wie in den US-Provisional-Anmeldungen, Beispiel 46. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C31H31N3O3Cl3 [(M+H)+] 613,1535, beobachtet 613,1543.
  • Beispiel 38
  • In einer ähnlichen Art und Weise, wie in Beispiel 3 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt aus 4-(4-Chlor-phenyl)-5-(4-ethynyl-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol, wie in den US-Provisional-Anmeldungen, Beispiel 47e:
    • a) [5-(4-Chlor-phenyl)-4-(4-ethynyl-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C37H41N4O3Cl [(M+H)+] 625,2940, beobachtet 625,2943.
      Figure 01000001
    • b) 4-{4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-[4-methoxy-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl}-piperazin-2-on[4-(4-Chlor-phenyl)-5-(4-ethynyl-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon. HR-MS (ES, m/z) berechnet für C37H41N4O3Cl [(M+H)+] 625,2940, beobachtet 625,2943.
  • Beispiel 39
  • In vitro Aktivität Assay
  • Die Fähigkeit der Verbindungen, die Wechselwirkung zwischen p53 und MDM2-Proteinen zu hemmen, wurde durch einen ELISA (Enzym-gekoppelter Immunabsorbtionstest) gemessen, in welchem rekombinantes GST-markiertes MDM2 an ein Peptid bindet, welches der mit MDM2 wechselwirkenden Region von p53 ähnlich ist (Böttger et al., J. Mol. Bio. 1997, Bd. 269, S. 744–756). Dieses Peptid ist immobilisiert an der Oberfläche einer 96-Well-Platte mittels eines N-terminalen Biotins, welches an Streptavidin-beschichtete Wells bindet. MDM2 wird jedem Well in Gegenwart von anti-MDM2 Maus monoklonalen Antikörper (SMP-14, Santa Cruz Biotech) zugegeben. Nach Entfernung des ungebundenen MDM2-Proteins wird ein Peroxydase-verknüpfter Sekundärantikörper (anti-Maus IgG, Roche Molecular Biochemicals) und die Menge an Peptid-gebundenem MDM2 kolorimetrisch bestimmt durch die Zugabe eines Peroxydase-Substrats (MTB Microwell Peroxydases Substrate System, Kirkegaard & Perry Labs).
  • Die Testplatten wurden hergestellt durch Beschichtung mit Streptavidin (5 mg/ml in PBS) für 2 h mit einem anschließenden PBS (phosphatgepufferte Salzlösung)-Waschschritt und Blockierung über Nacht mit 150 ml Blockierungspuffer, welcher 2 mg/ml Rinderserumalbumin (Sigma) und 0,05% Tween 20 (Sigma) in PBS enthält, bei 4°C. Biotinyliertes Peptid (1 mM) wird zu jedem Well in 50 ml Blockierungspuffer zugegeben und intensiv nach 1 h Inkubation gewaschen. Die Testverbindungen wurden verdünnt in einer getrennten 96-Well-Platte und in dreifacher Ausführungsform zu einer Verbindungs-Inkubationsplatte zugegeben, welche ein Gemisch des MDM2-Proteins und des anti-MDM2-Antikörpers enthielt. Nach 20 min Inkubation wurde der Inhalt der Platte auf die Testplatte überführt und für eine weitere Stunde inkubiert. Der anti-Maus IgG Sekundärantikörper wird zur vorausgehenden Testplatte zugegeben, wobei sich ein dreifacher Waschschritt mit 0,05% Tween 20 in PBS anschließt. Abschließend wird Peroxidasesubstrat zu jedem Well zugegeben und die Absorption wurde unter Verwendung einer Plattenlesevorrichtung (MR7000, Dynatech) bei 450 nm ausgelesen. Die inhibitorische Aktivität der Testverbindungen wurde gemessen als Prozentsatz des gebundenen MDM2 in behandelten Wells gegenüber unbehandelten Wells und es wurde der IC50-Wert berechnet.

Claims (34)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 01030001
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester davon, wobei R -C=OR1 ist, wobei R1 ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl, -C=CHCOOH, -NHCH2CH2R2, -N(CH2CH2OH)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2NCH3, -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3, gesättigten 4-, 5- und 6-gliedrigen Ringen und gesättigten und ungesättigten 5- und 6-gliedrigen Ringen, welche wenigstens ein Heteroatom enthalten, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus S, N und O und welche ggf. substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, -C=O-R5, -OH, C1-C6-Alkyl ggf. substituiert mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl ggf. substituiert mit -NH2, -SO2CH3, =O, -CH2C=OCH3 und 5- und 6-gliedrigen gesättigten Ringen, welche wenigstens ein Heteroatom enthalten, welches ausgewählt ist aus S, N und O, wobei R5 ausgewählt ist aus H, C1-C6-Alkyl, -NH2, -N-(C1-C6-Alkyl)2, C1-C6-Alkyl ggf. substituiert mit Hydroxy, und C1-C6-Alkyl ggf. substituiert mit NH2, R2 ausgewählt ist aus -N(CH3)CH3, -NCH2CH2NH2, -NH2, Morpholinyl und Piperazinyl, X1, X2 und X3 unabhängig ausgewählt sind aus -OH, C1-C2-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -Cl, -Br, -F, -CH2OCH3 und -CH2OCH2CH3, oder eines von X1, X2 oder X3 H ist und die anderen beiden unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Cl, Br, F, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2R3, -OCH2CF3 und -OR4, oder eines von X1, X2 oder X3 H ist und die anderen beiden zusammengenommen mit den zwei Kohlenstoffatomen und den Bindungen zwischen ihnen vom Benzolring, an welchem sie substituiert sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden, welcher wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist aus S, N und O, wobei R3 ausgewählt ist aus -F, -OCH3, -N(CH3)CH3, -Cl, -Br, ungesättigten 5- und 6-gliedrigen Ringen, welche wenigstens ein Heteroatom enthalten, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus S, N und O, R4 ein 3- bis 5-gliedriger gesättigter Ring ist und Y1 und Y2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus -Cl, -Br, -NO2, -CN und -CCH.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y1 und Y2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus -Cl und -Br.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Thiophenyl, Isoxazolyl und Furanyl, Piperazinyl substituiert mit wenigstens einer Gruppe, welche ausgewählt ist aus C1-C3-Alkyl, -C=OCH3, -SO2CH3, =O, -OH, -CH2NH2, -C=OCH2NH2, -C=OCH2OH, -C=OC(OH)CH2OH, -CH2C(OH)-CH2OH, -C=ONH2 und -C=ON(CH3)CH3, -C=OCH(CH3)2, -CH2C=OCH3, -CH2CH(OH)CH3, -CH(CH3)CH(OH)CH3 und -CH2CH2OH.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei eines von X1, X2 und X3 H ist und die anderen beiden unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Cl, Br, F, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, C1-C2-Alkyl, -OCH2CH2R3 und -OR4, wobei R3 ausgewählt ist aus -F, -OCH3, -N(CH3)CH3, ungesättigten 5-gliedrigen Ringen, welche wenigstens ein Heteroatom enthalten, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus S, N und O, und wobei R4 Cyclopentyl ist, oder eines von X1, X2 oder X3 H ist und die anderen beiden zusammengenommen mit den zwei Kohlenstoffatomen und den Bindungen zwischen ihnen vom Benzolring, an welchem sie substituiert sind, einen 5-gliedrigen gesättigten Ring bilden, welcher wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist aus S, N und O.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei eines von X1, X2 oder X3 H ist, und die anderen beiden unabhängig ausgewählt sind aus -OCH3 und -CH2OCH2CH3.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei eines von X1, X2 oder X3 H ist und eines oder beide der anderen beiden -O-C1-Alkyl, -O-C2-Alkyl oder -O-C3-Alkyl ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R3 Imidazolyl ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X3 H ist und X1 und X2 zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen und den Bindungen zwischen ihnen vom Benzolring, an welchem sie substituiert sind, einen 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden, welcher ein Heteroatom enthält, welches O ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei eine der Gruppen X1, X2 oder X3 H in Metaposition ist, die Gruppe in Orthoposition ausgewählt ist aus C1-C5-Alkoxy und -OCH2CF3, und die Gruppe in Paraposition C1-C6-Alkoxy ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei die X1-, X2- oder X3-Gruppe in Orthoposition ausgewählt ist aus Ethoxy, Isopropoxy und -OCH2CF3, und die Gruppe in Paraposition ausgewählt ist aus Methoxy und Ethoxy.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei R1 ausgewählt ist aus Piperazinyl und substituiertem Piperazinyl.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei eine der Gruppen X1, X2 oder X3 H in Metaposition ist, die Gruppe in Orthoposition C1-C6-Alkoxy ist und die Gruppe in Paraposition -Cl, -Br oder -F ist, oder eine der Gruppen X1, X2 oder X3 in Paraposition H ist und die anderen zwei Gruppen in Orthoposition C1-C6-Alkoxy sind und die Gruppe in Metaposition -Cl, -Br oder -F ist.
  13. Verbindung der Formel II
    Figure 01060001
    und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester davon, wobei R -C=OR1 ist, R1 ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl, gesättigten 5- und 6-gliedrigen Ringen, gesättigten 5- und 6-gliedrigen Ringen, welche wenigstens ein Heteroatom enthalten, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus S, N und O und welche ggf. substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus C1-C2-Alkyl, C1-C3-Alkohol, -N(CH3)CH3, -C=OCH3 und 5- und 6-gliedrigen Ringen, welche wenigstens ein Heteroatom enthalten, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus S, N und O, X4 ausgewählt ist aus C1-C2-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Fluorethoxy, -Cl, -Br, -F, -OCH2C=OOQ, -O-C1-C6-Alkyl, -OCH2-Cyclopropyl, -CH2OCH2-Phenyl, gesättigten und ungesättigten 5- und 6-gliedrigen Ringen, gesättigten und ungesättigten 5- und 6-gliedrigen Ringen, welche wenigstens ein Heteroatom enthalten, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus S, N und O, wobei Q ausgewählt ist aus H und C1-C6-Alkyl, Y1 und Y2 unabhängig ausgewählt sind aus -Cl und -Br, mit der Maßgabe, dass wenn Y1 und Y2 beide -Cl sind und R1 -CH3 ist, X4 nicht -Cl ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, wobei X4 ausgewählt ist aus -CH3, C1-C6-Alkoxy, -Cl, -Br, -OCH2C=OOQ, Phenyl und Pyrrolidinyl, wobei Q H oder -CH2CH3 ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei X4 ausgewählt ist aus -CH3, C1-C6-Alkoxy, -OCH2C=OOQ, Phenyl und Pyrrolidinyl, wobei Q H oder -CH2CH3 ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 13, wobei R1 ausgewählt ist aus -CH(CH3)CH3, Piperazinyl, Piperazinyl substituiert mit einer Gruppe, welche ausgewählt ist aus -CH3, -CH2CH2OH und -C=OCH3, Piperidinyl, und Piperidinyl substituiert mit einer Gruppe, welche ausgewählt ist aus -Pyrrolidinyl, Piperidinyl und N(CH3)CH3.
  17. Verbindung nach Anspruch 13, wobei C1-C6-Alkyl ausgewählt ist aus C1-Alkyl, C2-Alkyl und C3-Alkyl.
  18. Verbindung nach Anspruch 13, wobei Y1 und Y2 unabhängig ausgewählt sind aus -Cl und -Br.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, wobei X4 C1-C6-Alkoxy in Orthoposition ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 19, wobei C1-C6-Alkoxy ausgewählt ist aus Ethoxy, Isopropoxy.
  21. Verbindung nach Anspruch 20, wobei R1 ausgewählt ist aus Piperazinyl und substituiertem Piperazinyl.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus der Gruppe aus: a) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on; b) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-ethanon; c) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2,2-dimethyl-propan-1-on; d) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-cyclopentyl-methanon; e) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-cyclohexyl-methanon; f) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-thiophen-2-yl-methanon; g) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-isoxazol-5-yl-methanon; h) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-furan-2-yl-methanon; i) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,3-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on; j) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon; k) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; l) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-fluor-6-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon; m) 1-{4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon; n) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon; o) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanonhydrochlorid; p) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon; q) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon; r) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-morpholin-4-yl-methanon; s) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon; t) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon; u) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on; v) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; w) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon; x) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon; y) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(2,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-methanon; z) 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäure-bis-(2-hydroxy-ethyl)-amid; aa) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-methanon; bb) [1,4']-Bipiperidinyl-1'-yl-[4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-methanon; cc) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon; dd) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-methanon; ee) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-morpholin-4-yl-methanon; ff) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-methanon; gg) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on; hh) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-hydroxymethyl-piperidin-1-yl)-methanon; ii) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperidin-1-yl]-methanon; jj) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(3-methyl-piperazin-1-yl)-methanon; kk) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-2-methyl-piperazin-1-yl}-ethanon; ll) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-methanon; mm) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-methanon; nn) (4-Aminomethyl-piperidin-1-yl)-[4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-methanon; oo) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon; pp) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; qq) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon; rr) 1-{4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon; ss) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon; tt) 4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-carbaldehyd; uu) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon; w) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-methanon; ww) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-methanon; xx) 4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on; und yy) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon.
  23. Verbindung nach Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus der Gruppe aus: a) 1-{4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon; b) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon; c) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon; d) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-morpholin-4-yl-methanon; e) [1,4']-Bipiperidinyl-1'-yl-[4,5-bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-methanon; f) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-methanon; g) 4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on; h) [4,5-Bis-(4-cyano-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; i) 1-(4-{4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[4-methoxy-2-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl}-piperazin-1-yl)-ethanon; j) 1-(4-{4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[2-(2-fluor-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl}-piperazin-1-yl)-ethanon; k) 4-{4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[2-(2-fluor-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl}-piperazin-2-on; l) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanonhydrochlorid; m) 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäuremethyl-(2-methylamino-ethyl)-amid,trifluoressigsäuresalz; n) 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäure(2-dimethylamino-ethyl)-methyl-amid,trifluoressigsäuresalz; o) 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäure(2-dimethylamino-ethyl)-amid,trifluoressigsäuresalz; p) 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäure(2-amino-ethyl)-amid,trifluoressigsäuresalz; q) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanonhydrochlorid; r) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-methoxy-2-propoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon,trifluoressigsäuresalz; s) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanonhydrochlorid; t) 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäure(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amidhydrochlorid; u) 4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäure(2-piperazin-1-yl-ethyl)-amidhydrochlorid; v) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanonhydrochlorid; w) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(3-methyl-piperazin-1-yl)-methanonhydrochlorid; x) {4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[4-methoxy-2-(2-methoxy-ethoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-yl}-piperazin-1-yl-methanon,trifluoressigsäuresalz; y) {4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[2-(2-fluor-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-yl}-piperazin-1-yl-methanon; z) {4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[2-(2-fluor-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-yl}-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanonhydrochlorid; aa) 2-Amino-1-{4-[4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon; bb) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-2-hydroxy-ethanon; cc) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4‚5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-2,3-dihydroxy-propan-1-on; dd) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2,3-dihydroxy-propyl)-piperazin-1-yl]-methanon; ee) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-carbonsäuredimethylamid; ff) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-carbonsäureamid; gg) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; hh) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-morpholin-4-yl-methanon; ii) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon; jj) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon; kk) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon; ll) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon; mm) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon; nn) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon; oo) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-methanon; pp) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-morpholin-4-yl-methanon; qq) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-carbonsäureamid; rr) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-carbonsäuredimethylamid; ss) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-dimethylamino-2-ethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; tt) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-ethyl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; uu) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-methyl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; w) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-ethyl-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; ww) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methyl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; xx) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-dimethylamino-2-ethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon; und yy) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-5-methyl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon,trifluoressigsäuresalz.
  24. Verbindung nach Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus der Gruppe aus: a) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon; b) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-methanon; c) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; d) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-fluor-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon; e) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-fluor-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-methanon; f) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-fluor-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon; g) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-fluor-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; h) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-fluor-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon; i) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-fluor-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on; j) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-chroman-8-yl-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; k) 4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on; l) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-morpholin-4-yl-methanon; m) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon; n) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-methanon; o) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; p) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; q) {4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-yl}-piperazin-1-yl-methanon; r) {4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[2-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)-4-methoxy-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-yl}-piperazin-1-yl-methanon; s) [2-(4-Chlor-2-ethoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanonhydrochlorid; t) [2-(4-Chlor-2-ethoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanonhydrochlorid; u) [2-(4-Chlor-2-ethoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanonhydrochlorid; v) [2-(4-Chlor-2-ethoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-morpholin-4-yl-methanon; w) 1-{4-[2-(4-Chlor-2-ethoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon; x) [2-(4-Chlor-2-ethoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanonhydrochlorid; y) 4-[2-(4-Chlor-2-ethoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on; z) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; aa) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon,trifluoressigsäuresalz; bb) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon; cc) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanonhydrochlorid; dd) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,5-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanonhydrochlorid; ee) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,5-diethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon; ff) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon; gg) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-2-on; hh) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(5-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; ii) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(5-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-methanon; jj) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(5-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanonhydrochlorid; kk) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon; ll) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(5-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon; mm) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-ethoxy-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon; nn) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-5-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon,trifluoressigsäuresalz; oo) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,4-diisopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; pp) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2,5-diisopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanonhydrochlorid; qq) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-methoxy-5-morpholin-4-yl-methyl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on; rr) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(3-hydroxymethyl-5-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on; ss) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(3-hydroxymethyl-5-methoxymethyl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-ethanon; tt) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(3-methoxy-5-methoxymethyl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on; uu) 3-[4,5-Bis-(4-chloro-phenyl)-1-isobutyryl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-5-methoxymethyl-benzoesäure; w) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(5-ethoxymethyl-2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on; ww) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-ethoxy-6-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; und xx) [4,5-Bis-(4-chloro-phenyl)-2-(5-ethoxymethyl-2,4-dimethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon.
  25. Verbindung nach Anspruch 1, welche ausgewählt ist aus der Gruppe aus: a) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl]-methanon; b) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-threo[4-(2-hydroxy-1-methyl-propyl)-piperazin-1-yl]-methanon; c) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-erythro[4-(2-hydroxy-1-methyl-propyl)-piperazin-1-yl]-methanon; d) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-propan-2-on; e) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[1,4]diazepan-1-yl-methanon; f) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-1-methyl-piperazin-2-on; g) 1-{4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-2-methyl-propan-1-on; h) 4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-carbaldehyd; i) 4-{4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[4-methoxy-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl}-piperazin-2-on; j) 4-{4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-[4-methoxy-2-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl}-piperazin-2-on; k) [4,5-Bis-(4-ethynyl-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon; l) 1-{4-[2-(5-Chlor-2-isopropoxy-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon; und m) [5-(4-Chlor-phenyl)-4-(4-ethynyl-phenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon.
  26. Verbindung nach Anspruch 13, welche ausgewählt ist aus der Gruppe aus: a) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on; b) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-p-tolyl-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-ethanon; c) {4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-1-isobutyryl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-phenoxy}-essigsäureethylester; d) {4-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-1-isobutyryl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-phenoxy}-essigsäure; e) 2-Methyl-1-[2,4,5-tris-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-propan-1-on; f) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-ethanon; g) [2-(2-Chlor-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; h) [2-(3-Brom-phenyl)-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; i) [2-Biphenyl-3-yl-4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanon; j) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(3-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; k) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon; n) 1-[4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on; o) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methanon; p) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; q) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-methanon; r) [1,4']-Bipiperidinyl-1'-yl-[4,5-bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-methanon; s) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon; t) {4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-[2-(2-methyl-butoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-imidazol-1-yl}-piperazin-1-yl-methanon; u) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(2-pentyloxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon; v) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(3-ethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon,trifluoressigsäuresalz; w) [4,5-Bis-(4-chlor-phenyl)-2-(3-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-piperazin-1-yl-methanon,trifluoressigsäuresalz; x) 1-{4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon; y) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-ethoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon; z) 1-{4-[4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonyl]-piperazin-1-yl}-ethanon; und aa) [4,5-Bis-(4-brom-phenyl)-2-(2-isopropoxy-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-methanon.
  27. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 als aktiven Inhaltsstoff und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  28. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 27, welche zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet ist.
  29. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 26 definiert zur Herstellung eines Medikaments.
  30. Verwendung nach Anspruch 29 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder zur Kontrolle von zellproliferativen Erkrankungen.
  31. Verwendung nach Anspruch 29 und/oder 30 zur Behandlung oder Kontrolle von Krebs.
  32. Verwendung nach einem der Ansprüche 29 bis 31 zur Behandlung oder Kontrolle von Brust-, Darm-, Lungen- oder Prostatatumoren.
  33. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Verwendung in der Therapie.
  34. Verbindung ausgewählt aus 1-[5-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-4-(4-nitro-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on; und 1-[4-(4-Chlor-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-5-(4-nitro-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-yl]-2-methyl-propan-1-on.
DE60225719T 2001-12-18 2002-12-09 Cis-2,4,5- triphenyl-imidazoline und ihre verwendung bei der behandlung von tumoren Expired - Lifetime DE60225719T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34171401P 2001-12-18 2001-12-18
US341714P 2001-12-18
US39087402P 2002-06-21 2002-06-21
US390874P 2002-06-21
PCT/EP2002/013904 WO2003051359A1 (en) 2001-12-18 2002-12-09 Cis-2,4,5- triphenyl-imidazolines and their use in the treatment of tumors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60225719D1 DE60225719D1 (de) 2008-04-30
DE60225719T2 true DE60225719T2 (de) 2009-04-23

Family

ID=26992625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60225719T Expired - Lifetime DE60225719T2 (de) 2001-12-18 2002-12-09 Cis-2,4,5- triphenyl-imidazoline und ihre verwendung bei der behandlung von tumoren

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6734302B2 (de)
EP (1) EP1458380B1 (de)
JP (1) JP4477351B2 (de)
KR (2) KR20060096513A (de)
CN (1) CN100486969C (de)
AT (1) ATE389400T1 (de)
AU (1) AU2002366278B2 (de)
BR (1) BR0215157A (de)
CA (1) CA2469187C (de)
DE (1) DE60225719T2 (de)
ES (1) ES2301717T3 (de)
MX (1) MXPA04005906A (de)
PA (1) PA8561901A1 (de)
PE (1) PE20030895A1 (de)
PL (1) PL370823A1 (de)
RU (1) RU2305095C2 (de)
TW (1) TW200301112A (de)
UY (1) UY27585A1 (de)
WO (1) WO2003051359A1 (de)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7375125B2 (en) * 1999-08-04 2008-05-20 Ore Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
US20040204410A1 (en) * 2002-06-21 2004-10-14 Norman Kong CIS-imidazolines
CA2528119A1 (en) * 2003-06-17 2005-01-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5-triaryl-imidazolines
US7425638B2 (en) 2003-06-17 2008-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Cis-imidazolines
US7132421B2 (en) 2003-06-17 2006-11-07 Hoffmann-La Roche Inc. CIS-imidazoles
AU2004253245B2 (en) * 2003-06-17 2010-02-11 F. Hoffmann-La Roche Ag CIS-imidazolines as MDM2 inhibitors
AU2005243465B2 (en) * 2004-05-18 2011-08-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel CIS-imidazolines
US7893278B2 (en) * 2004-06-17 2011-02-22 Hoffman-La Roche Inc. CIS-imidazolines
GB0419481D0 (en) * 2004-09-02 2004-10-06 Cancer Rec Tech Ltd Isoindolin-1-one derivatives
KR101331786B1 (ko) 2004-09-22 2013-11-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｍｄｍ2 및 ｐ53간의 상호작용 저해제
TWI314552B (en) * 2005-03-16 2009-09-11 Hoffmann La Roche Novel cis-2,4,5-triaryl-imidazolines,their use as anti-cancer medicaments and their manufacture process
CN101316823B (zh) 2005-12-01 2013-05-22 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作抗癌剂的作为p53和MDM2蛋白之间相互作用的抑制剂的2,4,5-三苯基咪唑啉衍生物
BRPI0710477A2 (pt) * 2006-01-18 2011-08-16 Hoffmann La Roche cis-4, 5- biarila - 2- imidazolinas heterocìclicas como inibidores da mdm2
DE602007007065D1 (de) 2006-03-22 2010-07-22 Janssen Pharmaceutica Nv Cycloalkylaminderivate als inhibitoren der wechselwirkung zwischen mdm2 und p53
AU2007228782B2 (en) 2006-03-22 2012-09-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between MDM2 and p53
WO2008005268A1 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Schering Corporation Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
WO2008014216A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 St. Jude Children's Research Hospital Method for treating ocular cancer
US8470785B2 (en) 2006-07-28 2013-06-25 St. Jude Children's Research Hospital Method for treating ocular cancer
AU2007332493A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Imidazothiazole derivatives
US7625895B2 (en) * 2007-04-12 2009-12-01 Hoffmann-Le Roche Inc. Diphenyl-dihydro-imidazopyridinones
EP2185541B1 (de) 2007-08-06 2015-01-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituierte Phenylendiamine als Inhibitoren der Interaktion zwischen MDM2 und p53
KR101203020B1 (ko) * 2007-10-09 2012-11-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 카이랄 시스-이미다졸린
WO2009070650A1 (en) * 2007-11-26 2009-06-04 The Research Foundation Of State University Of New York Small molecule cancer treatments that cause necrosis in cancer cells but do not affect normal cells
WO2009151069A1 (ja) 2008-06-12 2009-12-17 第一三共株式会社 ４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
DK2380892T3 (da) 2009-01-16 2014-06-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Imidazothiazolderivat med prolinringstruktur
EA021883B1 (ru) 2009-02-04 2015-09-30 Янссен Фармацевтика Нв Производные индола в качестве противораковых агентов
MX2012002420A (es) * 2009-08-26 2012-06-27 Novartis Ag Compuestos de heteroarilo tetra-sustituidos y su uso como moduladores de mdm2 y/o mdm4.
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
EP2499145B1 (de) 2009-11-12 2016-01-27 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindol-mdm2-antagonisten
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
US10159669B2 (en) * 2010-03-02 2018-12-25 Ian H. Chan Individual and combination of mdivi-1 and nutlin-3 for topical or intravitreal ophthalmic use
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
ES2685175T3 (es) 2010-09-30 2018-10-05 St. Jude Children's Research Hospital Imidazoles sustituidos con arilo
FR2967072B1 (fr) 2010-11-05 2013-03-29 Univ Dundee Procede pour ameliorer la production de virus et semences vaccinales influenza
JP2014500870A (ja) 2010-11-12 2014-01-16 ザ、リージェンツ、オブ、ザ、ユニバーシティ、オブ、ミシガン スピロ−オキシインドールｍｄｍ２アンタゴニスト
MX2013006739A (es) 2010-12-16 2013-07-17 Roche Glycart Ag Terapia combinada de anticuerpo cd20 afucosilado con inhibidor de mdm2.
PL2684880T3 (pl) 2011-03-10 2018-07-31 Daiichi Sankyo Company, Limited Pochodna dispiropirolidyny
EP2707372B1 (de) 2011-05-11 2016-12-21 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindol-mdm2-antagonisten
CA2850166C (en) 2011-09-27 2019-12-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
US20140328893A1 (en) 2011-10-11 2014-11-06 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Nutlin compounds for use in the treatment of pulmonary hypertension
WO2013062923A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. MACROCYCLES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
WO2013096150A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines as hdm2 inhibitors
JO3357B1 (ar) * 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
US9365576B2 (en) 2012-05-24 2016-06-14 Novartis Ag Pyrrolopyrrolidinone compounds
TWI586668B (zh) 2012-09-06 2017-06-11 第一三共股份有限公司 二螺吡咯啶衍生物之結晶
ES2707305T3 (es) * 2012-12-20 2019-04-03 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de HDM2
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
WO2014134201A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Amgen Inc. A benzoic acid derivative mdm2 inhibitor for the treatment of cancer
CA2906538C (en) 2013-03-14 2021-02-02 Ana Gonzalez Buenrostro Heteroaryl acid morpholinone compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
EP2970383B1 (de) 2013-03-15 2021-04-21 Board of Regents, The University of Texas System Verfahren zur behandlung von fibrose
US8975417B2 (en) 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
CA2913697A1 (en) 2013-05-27 2014-12-04 Novartis Ag Imidazopyrrolidinone derivatives and their use in the treatment of disease
CA2912991A1 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Novartis Ag Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives and their use in the treatment of disease
EA028175B1 (ru) 2013-05-28 2017-10-31 Новартис Аг Производные пиразолопирролидин-4-она в качестве ингибиторов вет и их применение при лечении заболевания
JOP20200296A1 (ar) 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
KR20160086930A (ko) 2013-11-21 2016-07-20 노파르티스 아게 피롤로피롤론 유도체 및 bet 억제제로서의 그의 용도
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
JP6688224B2 (ja) 2014-01-28 2020-04-28 バック インスティテュート フォー リサーチ オン エイジング Ｍｄｍ２を阻害する手段の投与による関節における変形性関節症の処置
WO2015116735A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and combinations for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
WO2015184383A1 (en) * 2014-05-29 2015-12-03 St. Jude Children's Research Hospital Aryl-substituted imidazoles and methods of making and using same
GB201517217D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
GB201517216D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US10759808B2 (en) 2016-04-06 2020-09-01 The Regents Of The University Of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
JP7037500B2 (ja) 2016-04-06 2022-03-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン Ｍｄｍ２タンパク質分解剤
WO2017201449A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Genentech, Inc. Protac antibody conjugates and methods of use
GB201704965D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201704966D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CA3033850C (en) 2017-06-16 2020-02-11 Unity Biotechnology, Inc. Synthesis method for producing enantiomerically pure cis-imidazoline compounds for pharmaceutical use
WO2019218904A1 (zh) * 2018-05-18 2019-11-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 非天然氨基酸类衍生物、其制备方法及用途
EP3863720A1 (de) 2018-10-08 2021-08-18 The Regents Of The University Of Michigan Kleinmolekülige mdm2-proteindegrader
CA3171258A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Nan JI Mdm2 degraders and uses thereof
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
WO2023191513A1 (ko) * 2022-03-29 2023-10-05 주식회사 퓨전바이오텍 당 결합된 이미다졸린 유도체 및 이의 용도
US11981640B1 (en) 2023-11-08 2024-05-14 King Faisal University 4,5-bis(4-chlorophenyl)-1-hexyl-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-1H-imidazole as an antimicrobial compound
US11926597B1 (en) 2023-11-08 2024-03-12 King Faisal University 4,5-bis(4-chlorophenyl)-1-hexyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1H-imidazole as an antimicrobial compound

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5182268A (en) * 1989-11-22 1993-01-26 Marion Merrell Dow, Inc. Pharmaceutical composition comprising daunorubicin potentiated with 2,4,5-tri (4-methoxyphenyl)-4,5-dihydroimidazole
JPH06500333A (ja) 1990-01-09 1994-01-13 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺節足動物性のピラゾリン類、ピラゾリジン類およびヒドラジン類
WO2000019994A1 (en) * 1998-10-02 2000-04-13 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Estrogen receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
BR0215157A (pt) 2004-10-19
KR100650966B1 (ko) 2006-11-30
EP1458380A1 (de) 2004-09-22
WO2003051359A1 (en) 2003-06-26
TW200301112A (en) 2003-07-01
UY27585A1 (es) 2003-06-30
CN1606439A (zh) 2005-04-13
CA2469187C (en) 2012-07-17
JP2005511766A (ja) 2005-04-28
CA2469187A1 (en) 2003-06-26
PL370823A1 (en) 2005-05-30
CN100486969C (zh) 2009-05-13
KR20040068277A (ko) 2004-07-30
ATE389400T1 (de) 2008-04-15
PA8561901A1 (es) 2003-11-12
KR20060096513A (ko) 2006-09-11
EP1458380B1 (de) 2008-03-19
ES2301717T3 (es) 2008-07-01
DE60225719D1 (de) 2008-04-30
RU2305095C2 (ru) 2007-08-27
JP4477351B2 (ja) 2010-06-09
RU2004122414A (ru) 2005-06-27
US20030153580A1 (en) 2003-08-14
PE20030895A1 (es) 2003-10-25
AU2002366278A1 (en) 2003-06-30
MXPA04005906A (es) 2004-09-13
AU2002366278B2 (en) 2007-07-19
US6734302B2 (en) 2004-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60225719T2 (de) Cis-2,4,5- triphenyl-imidazoline und ihre verwendung bei der behandlung von tumoren
JP4870778B2 (ja) 抗ガン剤として使用されるｐ５３およびｍｄｍ２タンパク質間の相互作用の阻害剤としての２，４，５−トリフェニルイミダゾリン誘導体
DE60108900T2 (de) Phenylethenyl- oder phenylethinylderivate als glutamatrezeptorantagonisten
AT390951B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1-fluorphenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)-piperazinderivaten
DE2836073A1 (de) Neue nitroimidazole und verfahren zu deren herstellung
DD264432A5 (de) Verfahren zur herstellung von durch heterozyklen alpha-substituierten tolunitrilen
EP1770086A1 (de) Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
JP2010280666A (ja) Ｍｄｍ２インヒビターとしてのシス−イミダゾリン類
US4324792A (en) Antihistaminic imidazoles
DE1957722A1 (de) Neue substituierte N-Aminoalkyl-arylaminoimidazoline-(2) und Verfahren zu deren Herstellung
US5091428A (en) Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
DD151933A5 (de) Verfahren zur herstellung von basischen oximaethern
DE2847624A1 (de) Arylaether von n-alkyl-piperidinen und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5010075A (en) Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
DE10132686A1 (de) Heteroarylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2407938A1 (de) 3-10-substituierte phenothiazinderivate
US20040204410A1 (en) CIS-imidazolines
DD234005A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 1,2,4-triazacycloalkadienderivate
US5252736A (en) Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
DE3601411A1 (de) 3-amino-1-(2-thiazolyl)-2-pyrazoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2158959A1 (de) Neue Imidazohdinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1695082A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
CH532597A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten
DE2910194A1 (de) 1-(4-aminopiperidino)-3,4-dihydroisochinoline und verfahren zu ihrer herstellung
DE3426152A1 (de) Sekundaere hydroxyverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition