DE2836073A1 - Neue nitroimidazole und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue nitroimidazole und verfahren zu deren herstellung

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DE2836073A1
DE2836073A1 DE19782836073 DE2836073A DE2836073A1 DE 2836073 A1 DE2836073 A1 DE 2836073A1 DE 19782836073 DE19782836073 DE 19782836073 DE 2836073 A DE2836073 A DE 2836073A DE 2836073 A1 DE2836073 A1 DE 2836073A1
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aryl
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methyl
ethanol
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Carey Ernest Smithen
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
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Description

Patentanwälte
Πι. Ranz Ledarer ^ ,J
Oipl.-lng. R-iner F. Meyer ö «ö -JOU
=3000 München 80
lurile-Grahn-Str. 22. Tel. (U89) 472947
RAN 4060/90
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Neue Nitroimidazole und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Nitroimidazole, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an diesen Verbindungen.
Die Nitroimidazole der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
R1
-CH-CH2-N<R2
OH
worin R Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Niedercycloalkyl, Aryl oder Aryl-
Mez/6.7.1978 9 0 9809/0 966
viii '- -'^
_ J* mm ■
niederalkyl
2
R Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Nieder-
cycloalkyl, Aryl, Aryl-niederalkyl oder ein Rest der Formel
mit m = 0 und η = 1 oder
m = 1 und η = 0 und worin R Wasserstoff, Methyl, Hydroxy oder ein
freies Oxylradikal oder
12
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten heteromonocyclischen Ring, der eine Hydroxygruppe an einem dem Stickstoffatom nicht direkt benachbarten C-Atom tragen kann und der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, das ggf. durch eine Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Aryl- oder Aryl-niederalkyl-gruppe substituiert ist, darstellen,
und deren Säureadditionssälze.
In der Beschreibung und den Ansprüchen bedeutet der Ausdruck "Niederalkyl" eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.Butyl, Pentyl und Hexyl. Beispiele von HydroxyniederalkyIgruppen sind Hydroxymethyl, 2-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl und 2-Hydroxybutyl.
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Der Ausdruck "Niedercycloalkyl" bedeutet Cycloalkylgruppen mit vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatomen,wie Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Der Ausdruck Aryl bedeutet die Pheny!gruppe oder die ein- oder mehrfach, vorzugsweise ein- oder zweifach substituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten Halogene (d.h. Fluor, Chlor, Brom oder Jod) Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und Amino sein können. Beispiele solcher substituierter Phenylgruppen sind 4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, p-Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Nitrophenyl und 4-Aminophenyl. Der Ausdruck "Aryl-niederalkyl" bezeichnet einen durch eine Arylgruppe substituierten Niederalkylrest. Beispiele solcher Arylniederalkylgruppen sind Benzyl, 4-Chlorbenzyl, Phenäthyl und Phenylpropyl. Beispiele von gesättigten heteromonocyclischen Ringen, die aus den Substituenten R und R zusammen mit dem Stickstoffatom gebildet werden und die eine Hydroxygruppe an einem dem Stickstoffatom nicht direkt benachbarten C-Atorn tragen können, sind Pyrrolidino, Piperidino , 3-Hydroxy-pyrrolidino, 4-Hydroxy-piperidino und 3-Hydroxy-hexahydro-lH-azepino. Beispiele von gesättigten heteromonocyclischen Ringen,die aus den Substituenten
1 2
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom,an das sie gebunden sind,gebildet werden und die ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten können, das gegebenenfalls wie vorstehend angegeben substituiert sein kann, sind Piperazino, N-Methylpiperazino, N-(2-Hydroxyäthyl >piperazino, Morpholino und Thiamorpholino. Der Ausdruck "Niederalkoxy" bedeutet eine gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatomen,wie Methoxy oder Aethoxy.
Eine interessante Gruppe von Nitroimidazolen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I in denen R Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy-nieder-alkyl,
2
Aryl oder Aryl-niederalkyl, R Niederalkyl, Hydroxy-nieder
1 2 alkyl, Aryl oder Aryl-niederalkyl oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom,an das sie gebunden sind,einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten heteromonocyclischen
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Ring darstellen der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoffatom enthalten kann, das gegebenenfalls durch eine Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Aryl oder Aryl-niederalkyl-gruppe substituiert sein kann, sowie deren Säureadditionssalze.
Eine besonders interessante Gruppe von Nitroimidazolderivaten der vorliegenden Erfindung sind solche Verbindungen der Formel I in denen R und R zusammen mit dem Stickstof f atom, an das sie gebunden sind,einen 6-gliedrigen heteromonocyclischen Ring darstellen, der ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann, das gegebenenfalls durch eine Niederalkylgruppe substituiert ist, sowie deren Säureadditionssalze.
Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind:
2-Nitr.o-a- (piperidino) -methyl- 1-imidazol-äthanol, α-(Morpholino)-methyl-2-nitro-1-imidazol-äthanol, α- (4-Methylpiperazino) -methyl-2-nitro-l-imidaz.oläthanol,
2-Nitro-a-(pyrrolidino)-methyl-1-imidazol-äthanol, α-(Diäthylamino)-methyl-2-nitro-1-imidazol-äthanol, α-[Di-(2-hydroxyäthyl)-amino]-methyl-2-nitro-1-imidazol-äthanol,
α-(tert.Butylamino)-methyl-2-nitro-1-imidazoläthanol,
α-(Benzylamino)-methy1-2-nitro-1-imidazol-äthanol, α-[(4-Methoxyphenyl)-amino]-methyl-2-nitro-1-imidazol äthanol,
α-(Dimethylamino)-methy1-2-nitro-l-imidazο1-äthanol, α-(Hexahydro-IH-azepino)-methy1-2-nitro-1-imidazoläthanol,
4-[2-Hydroxy-3-(2-nitro-l-imidazolyl)-propylamino]-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-N-oxyl, α-[(2,2,6,6-Tetramethyl-4-piperidinyl)-amino]-methy1-2-nitro-1-imidazol-äthanol,
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— st —
α-(Cyclohexylamino)-methyl-2-nitro-1-imidazoläthanol,
α-(Dicyclohexylamino)-methyl-2-nitro-1-imidazoläthanol und
1-[2-Hydroxy-3-(2-nitro-1-imidazoIyI)-propyl]-3-pyrrolidinol.
Die erfindungsgemässen Nitroimidazole und ihre Säureadditionssalze können dadurch hergestellt werden, dass man K
(a) ein Epoxid der Formel
^NO2
CH2—CH—CH2
mit einem Amin der Formel
^R1
1 2
worin R und R wie vorstehend definiert sind,
umsetzt oder
Cb) eine Verbindung der Formel
"NO2
mit einem Epoxid der Formel
IV
10
A R10
H2C-CH—CH2-N<p20 .V
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worin R und R ebenso definiert sind wie R und R mit dem Unterschied, dass R nicht Wasserstoff ist, in Gegenwart einer Base umsetzt oder
(c) ein Halohydrin der Formel
\m/
NK N02 γ,
H2—CH—CH2—X OH
worin X Chlor oder Brom darstellt,
mit einem Amin der Formel III umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Umsetzung eines Epoxids der Formel II mit einem Amin der Formel III gemäss Verfahrensvariante (a) kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind niedere Alkanole (z.B. Methanol und Aethanol), Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Andererseits kann ein Ueberschuss eines Amins der Formel III als Lösungsmittel verwendet werden. Druck und Temperatur während der Reaktion sind nicht kritisch?
die Umsetzung kann bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck oder aber bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 50°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches und unter Normaldruck durchgeführt.
Die Kondensation einer Verbindung der Formel IV (Azomycin) mit einem Epoxid der Formel V gemäss Verfahrensvariante (b) wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Es werden vorzugsweise katalytische Mengen der Base verwendet, obgleich auch grössere Mengen verwendet werden
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2836-/
können. Bevorzugte Basen sind Alkalimetallcarbonate (z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat), obgleich auch andere Basen,wie Alkalimetallhydroxide (z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid),verwendet werden können. Die Kondensation wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines niederen Alkanols (z.B. Methanol oder Aethanol), durchgeführt. Obgleich die Kondensation auch bei Raumtemperatur und unter höherem Druck durchgeführt werden kann,wird sie vorzugsweise bei er-
IQ höhter Temperatur, insbesondere bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, und unter Atmosphärendruck durchgeführt .
Bei der Umsetzung eines Halohydrins der Formel VI mit einem Amin der Formel III gemäss VerfahrensVariante
(c) wird zweckmässigerweise mindestens ein Mol Amin pro Mol Halohydrin eingesetzt. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels,wie eines Alkalimetallcarbonats (z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat) oder eines tertiären organischen Amins (z.B.
Pyridin) oder, vorzugsweise, in Gegenwart von überschüssigem Amin der Formel III durchgeführt. Demgemäss werden in einer bevorzugten Ausführungsform mindestens 2 Mol eines Amins der Formel III pro Mol des Halohydrins der Formel VI eingesetzt. Die Umsetzung findet zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkanols (z.B. Methanol oder Aethanol), statt. Die Temperatur und der Druck während der Reaktion sind nicht kritisch. Es kann bei Rau-ntemperatur und unter Normaldruck oder aber bei erhöhter Temperatur und unter Druck gearbeitet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, und unter Normaldruck ausgeführt. Als bevorzugtes Halohydrin der Formel VI wird Chlorhydrin verwendet.
Die Verbindungen der Formel I können in Säureadditionssalze übergeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit..einer anorgani-
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sehen Säure,wie einer Halogenwasserstoffsäure (z.B. HCl oder HBr), Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure oder mit einer organischen Säure,wie Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure oder Paratoluolsulfonsäure. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, insbesondere die Hydrochloride, sind bevorzugt. Physiologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze können in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze durch Behandlung mit einer Base und anschliessende Umsetzung mit einer physiologisch verträglichen Säure übergeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln :il bis VI sind bekannte Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können als sogenannte "Radiosensitiser" zur Sensibilisierung hypoxischer Zellen gegenüber Strahlen verwendet werden, insbesondere im Zusammenhang mit der Behandlung von hypoxischen Tumorzellen durch Bestrahlung. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze als Radiosensitiser für hypoxische Zellen kann in einem in vitro-Versuch an hypoxischen chinesischen Hamster-V79-Zellen (vergl. Adams et al., Radiation Research, 67, 9-20 (1976) gezeigt werden. So besitzen z.B. 2-Nitro-cc-.(piperidino)-methyl-l-imidazol-äthanol-hydrochlorid und α-(Benzylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-äthanol-hydrochlorid, zwei neue erfindungsgemässe Nitroimidazole, einen Verstärkungsfaktor von 1,6 (VF Index 1,6) bei Konzentrationen Von 30 μΜοΙ bzw. 40 μΜοΙ. Um die gleiche Verstärkung mit Misonidazol oder Metronidazol zu erreichen, müssten diese beiden bekannten Nitroimidazole in einer Konzentration von 300 μΜοΙ bzw. 4000 μΜοΙ verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können auch zur Bekämpfung von durch Protozoen verursachten Infektionen verwendet werden, insbesondere von Infektionen, die durch
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Trichomonas vaginalis verursacht werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können als pharmazeutische Präparate mit direkter oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffs in Mischung mit einem für die enterale, z.B. orale, oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Oelen, Polyalkylenglycolen oder Vaseline verwendet werdet. Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B* als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Mittel zur geschmacklichen Verbesserung, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffersubstanzen. Die Präparate können auch andere therapeutisch wertvolle Verbindungen enthalten.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in der jedem Fachmann geläufigen Weise erfolgen, indem man eine der erfindungsgemässen Verbindungen als aktiven Bestandteil mit einem zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, inerten, festen oder flüssigen Träger vermischt, und das Gemisch gegebenenfalls in eine besondere galenische Form bringt.
Bei Verwendung als Radiosensitiser können die erfindungsgemässen Verbindungen oral bei einer Dosierung von etwa 20 bis 60 mg pro kg Körpergewicht und Tag verabreicht werden. Im allgemeinen sollte aber die während einer Behandlung verabreichte Gesamtdosis etwa 200 mg pro kg Körpergewicht und Tag nicht überschreiten. Bei Verwendung als Mittel gegen Protozoen, können die erfindungsgemässen Verbindungen ebenfalls bei einer täglichen Dosierung von etwa 20 bis 60 mg pro kg Körpergewicht oral verabreicht werden.
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Es versteht sich jedoch von selbst, dass die vorstehend genannten Dosisbereiche nur Richtlinien darstellen und je nach den individuellen Erfordernissen über- sowie unterschritten werden können.
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Beispiel 1
(a) Ein Gemisch aus 5,1 g 1-(2,3-Epoxypropyl)-2-nitroimidazol, 3,3 g Diäthylamin und 100 ml Methanol wurde 12 bis 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abzug des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden
8.1 g eines hellbraunen Rückstandes erhalten, der in 25 ml heissem Aethanol gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Holzkohle entfärbt und filtriert. Nach Kristallisation wurden
5.2 g (72%) a-(Diäthylamino>methyl-2-nitro-l-imidazol-
IQ äthanol in Form hellgelber Kristalle, F. 92-93°C, erhalten.
(b) 3,6 g α-(Diäthylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-äthanol wurden in einer minimalen Menge warmen Aethanols gelöst und mit einem geringen Ueberschuss von wasserfreiem ätherischem HCl behandelt. Das nach Abkühlung und Kristallisation erhaltene cremefarbene Hydrochloridsalz (4,0 g) wurde in ca. 40 ml heissem Aethanol gelöst, zur Entfärbung mit Holzkohle behandelt, filtriert undffalls nötig, mit einigen ml trockenem Diäthyläther zur Kristallisation gebracht. Es wurden so 4,0 g α-(Diäthylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-äthanol-hydrochlorid in Form schwach cremefarbener Kristalle, F. 145-146 C (Zersetzung), erhalten.
Beispiel 2
(a) In zu Beispiel l(a) analoger Weise wurde nach
Kristallisation aus Isopropanol 2-Nitrο-α-(pyrrolidino)-methyl-1-imidazol-äthanol in Form hellgelber Kristalle,F. 83-85°C, erhalten. Ausbeute 79%.
(b) In zu Beispiel l(b) analoger Weise wurde 2-Nitro-cc-(pyrrolidino)-methyl-1-imidazol-äthanol-hydrochlorid in Form schwach cremefarbener Kristalle, F. 158-159°C (Zers.), erhalten. Ausbeute 87%.
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Beispiel 3
In zu Beispiel l(a) analoger Weise wurde nach Kristallisation aus Aethanol 2-Nitro-a-(piperidino)-methyl-1-imidazo 1-äthanol in Form hellgelber Kristalle, F. 11O-112°C,
erhalten. Ausbeute 88%.
(b) In zu Beispiel l(b) analoger Weise wurde 2-Nitro-a-(piperidino)-methyl-1-imidazo1-äthanol-hydrochlorid in Form schwach cremefarbener Kristalle, F. 144-145°C (Zers.), erhal-_ ten. Ausbeute 90%.
Beispiel 4
(a) In zu Beispiel l(a) analoger Weise wurde nach
Kristallisation aus Aethanol, α-(Morpholino)-methyl-2-nitro-1-imidazol-äthanol in Form hellgelber Kristalle, F.
112-113°C, erhalten. Ausbeute 88%.
^5 (b) In zu Beispiel l(b) analoger Weise wurde et-(Morpholino) -methyl-2-nitro-l-imidazol-äthanol-hydrochlorid in Form schwach cremefarbener Kristalle, F. 196-197°C (Zers.) ,erhalten . Ausbeute 93%.
Beispiel 5
2q (a) In zu Beispiel l(a) analoger Weise wurde nach
Kristallisation aus Aethanol, α-(4-Methylpiperazino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-äthanol in Form schwach gelber Kristalle, F. 144-145°C, erhalten. Ausbeute 62%.
(b) In zu Beispiel l(b) analoger Weise wurde α-(4-Methylpiperazino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-äthanol-dihydrochlorid in Form fast farbloser Kristalle, F. 215-216°C, (Zers.),
erhalten. Ausbeute 93%.
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Beispiel 6
(a) In zu Beispiel l(a) analoger Weise, aber unter Verwendung äquimolekularer Mengen der Reagentien, wurde, nach Kristallisation aus Isopropanol, a-[Di-(2-hydroxyäthyl)-amino]-methyl-2-nitro-l-imidazol-äthanol in Form hellgelber Kristalle, F. 92-93°C, erhalten. Ausbeute 79%.
(b) In zu Beispiel l(b) analoger Weise wurde a-[Di-(2-hydroxyäthyl) -amino] -methyl-2-nitro-l-imidazol-.äthanolhydrochlorid in Form schwach cremefarbener Kristalle, F. 151-152°C (Zers.), erhalten. Ausbeute 75%.
Beispiel 7
(a) In zu Beispiel l(a) analoger Weise, aber unter Verwendung von 2 Moläquivalenten von tert.-Butylamin, wurde, nach Kristallisation aus Aethanol, α-(tert.-Butylamino)-
methyl-2-nitro-l-imidazol-äthanol in Form hellgelber Kristalle, F. 114-115°C, erhalten. Ausbeute 36%.
(b) In zu Beispiel l(b) analoger Weise wurde cc-(tert.-Butylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-äthanol-hydrochlorid in Form schwach cremefarbener Kristalle, F. 198-199°C (Zers.),
2Q erhalten. Ausbeute 87%.
Beispiel 8
(a) In zu Beispiel l(a) analoger Weise, aber unter Verwendung äquimolekularer. Mengen der Reagentien wurde a-(Benzylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-äthanol in Form eines hellgelben Gummis, der gemäss Dünnschichtchromatographie einheitlich war, erhalten.
(b) 4,5 g α-(Benzylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazoläthanol wurden in einer minimalen Menge warmen Aethanols gelöst und mit einer äquivalenten Menge aethanolischer Maleinsäure (1,9 g) behandelt. Man liess das Gemisch
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abkühlen und während mehreren Stunden auskristallisieren. Das erhaltene cremefarbene Maleinsäuresalz (5,2 g) wurde in 50 ml heissem Aethanol gelöst, mit Holzkohle entfärbt, filtriert und, soweit nötig, mit einigen ml trockenem Diäthylather zur Kristallisation gebracht. Es wurden so 3,6 g α-(Benzylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-äthanolmaleat in Form schwach cremefarbener Kristalle, F. 153-154°C (Zers.)/ erhalten.
(c) In analoger Weise wurde, nach Kristallisation aus Aethanol, α-(Benzylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-äthanoloxalat in Form farbloser Kristalle, F. 197-198°C (Zers.), erhalten.
Beispiel 9
(a) In zu Beispiel l(a) analoger Weise, aber unter Ver-Wendung äquimolarer Mengen der Reagentien wurde, nach Kristallisation aus Aethanol, α-[(4-Methoxyphenyl)-amino]-methyl-2-nitro-l-imidazol-äthanol in Form brauner Nadeln, F. 162-1630C, erhalten. Ausbeute 80%.
(b) In zu Beispiel l(b) analoger Weise wurde a-[(4-Me thoxyphenyl)-amino]-methyl-2-nitro-l-imidazol-äthanol-
hydrochlorid in Form sehr schwach rosagefärbter Kristalle, F. 156-157°C (Zers.), erhalten. Ausbeute 97%.
Beispiel 10
(a) In zu Beispiel 1(a) analoger Weise wurde, nach Umkristallisation aus Isopropanol, α-(Dimethylamine)-
methyl-2-nitro-l-imidazol-äthanol in Form hellgelber Kristalle, F. 78-79°C, erhalten. Ausbeute 40%.
(b) In zu Beispiel l(b) analoger Weise wurde, nach Umkristallisation aus Methanol/Diäthylather, α-( PLmethyl-
amino)-methyl-2-nitro-l-imidazo1-äthanol-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle, F. 2O2-2O3°C (Zers.), erhalten.
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2Z
"**" 2836Ü73
Beispiel 11
(a) In zu Beispiel l(a) analoger Weise wurde, nach Umkristallisation aus Isopropanol, a-(Hexahydro-IH-azepino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-äthanol in Form hellgelber Kristal·- le, F. 102-1030C, erhalten.
(b) In zu Beispiel l(b) analoger Weise wurde, nach Umkristallisation aus Aethanol/Diäthylather, α-(Hexahydro-IH-azepino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-äthanol-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle, F. 133-134 C (Zers.), erhalten.
· Beispiel 12
In zu Beispiel l(a) analoger Weise wurde in 62%-iger Ausbeute, nach Chromatographie an Aluminiumoxid (Elution mit Dichlormethan),4-[2-Hydroxy-3-(2-nitro-l-imidazolyl)-propylamino]-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-N-oxyl in Form orangefarbener Kristalle, F. 15O-151°C, erhalten.
Beispiel 13
In zu Beispiel Ka.) analoger Weise wurde, nach Umkristallisation aus Isopropanol, α-[(2,2,6,6-Tetramethyl-4-piperidiny.l) -amino] -methyl-2-nitro-l-imidazol-äthanol in 2Q Form cronefarbener Kristalle, F. 151-153°C, erhalten. Ausbeute 60%.
Beispiel 14
(a) In zu Beispiel l(a) analoger Weise wurde, nach Umkristallisation aus Isopropanol, α-(Cyclohexylamine)-methy1-2-nitro-l-imidazol-äthanol in Form cremefarbener Kristalle, F. 66-68°C, erhalten. Ausbeute 90%.
(b) In zu Beispiel l(b) analoger Weise wurde, nach Umkristallisation aus Aethanol/Diäthyläther, α-(Cyclohexylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-äthanol-hydrochlorid in
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Form farbloser Kristalle, F. 192-193°C (Zers.)» erhalten.
Beispiel 15
(a) In zu Beispiel l(a) analoger Weise wurde, nach Umkristallisation aus Aethanol, α- (Dicyclohexylamino)--methyl-2-nitro-l-imidazol-äthanol in Form orangegelber Kristalle, F. 149-15O°C, erhalten. Ausbeute 31%.
(b) In zu Beispiel l(b) analoger Weise wurde, nach Umkristallisation aus Aethanol/Diäthylather, α-(Dicyclohexy lamino) -me thy 1-2-nitro-l-imidazol-äthanol-hydrochlor id in Form
halten.
Beispiel 16
in Form creitefarbener Kristalle, F. 2O8-2O9°C (Zers.), er-
In zu Beispiel l(a) analoger Weise wurde, nach Umkristallisation aus Aethanol, 1-[2-Hydroxy-3-(2-nitro-limidazolyl)-propyl]-3-pyrrolidinol in Form cremefarbener Kristalle, F. 126-13O°C, erhalten.
Beispiel 17
(a) Ein Gemisch aus 5,65 g 2-Nitroimidazol und 250 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml Aethanol wurde 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach Zusatz von 7,05 g frisch destilliertem 3-Piperidino-propylen-oxid in einer minimalen Menge Aethanol wurde das Gemisch weitere 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und lieferte 13 g eines gelben Oeles, das zwischen 100 ml Aethylacetat und 100 ml Wasser verteilt wurde. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, einmal mit 50 ml Aethylacetat gewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden dann 4 mal mit jeweils 50 ml 2N HCl extrahiert. Der vereinigte wässrige Extrakt wurde durch Zusatz von überschüssigem festen Natriumcarbonat basisch gemacht
90980 9/0966
und 3 mal mit jeweils 100 ml Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und.lieferte 6,5 g eines hellgelben Feststoffes, der in 25 ml heissem Aethanol gelöst wurde. Die Lösung wurde durch Behandlung mit Holzkohle entfärbt, filtriert und lieferte nach Kristallisation 1,4 g (11%) 2-Nitro-a-(piperidino)-methyl-1-imidazoläthanol in Form hellgelber Kristalle, F. 1O8-1O9°C.
(b) 1,27 g 2-Nitro-a-(piperidino)-methy1-1-imidazoläthanol wurden in 25 ml warmem Aethanol gelöst und mit einem geringen Ueberschuss an wasserfreiem ätherischem HCl behandelt. Man liess das Gemisch abkühlen und während mehreren Stunden kristallisieren. Es wurden so 1,4 g 2-Nitroa-(piperidino)-methyl-1-imidazol-äthanol-hydrochlorid in Form schwach cremefarbener Kristalle erhalten, die mit dem gemäss Beispiel 3(b) erhaltenen Material identisch waren.
Beispiel 18
Ein Gemisch aus 4,1 g 3-Chlor-l-(2-nitro-l-imidazolyl)-2-propanol, 3,4g Piperidin und 75 ml Methanol wurde 12 bis 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Unter vermindertem Druck wurde das Lösungsmittel abgezogen und der cremefarbene Rückstand (7,3 g) wurde in 75 ml Wasser unter Zusatz eines geringen üeberschusses von 2N HCl suspendiert. Die homogene Lösung wurde 3 mal mit je 25 ml Dibhlormethan gewaschen, mit einem geringen Ueberschuss einer 2N Natriumhydroxid-Lösung behandelt und 3 mal mit jeweils 75 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Es wurden 4,3 g eines cremefarbenen . Feststoffes erhalten, der in 25 ml heissem Aethanol gelöst wurde. Die Lösung wurde mittels Holzkohle entfärbt, filtriert und lieferte nach Kristallisation 3,3 g (65%) 2-Nitro-a-(piperidino)-methyl-1-imidazol-
909809/0966
äthanol in Form hellgelber Kristalle, F. 11O-112°C. Dieses Produkt war mit dem gemäss Beispiel 3(a) erhaltenen identisch und wurde in zu Beispiel l(b) analoger Weise in das Hydrochlorid übergeführt.
Beispiel A
Kapseln enthaltend:
per Kapsel
Aktive Substanz (Nitroimidazol
der Formel I oder Säureadditions—
salze davon) 500,00 mg
Cellulose 10,00mg
Methylhydroxypropylcellulose 5,00 mg
Dioctyl-natrium-sulfosuccinat 1,00 mg
Maisstärke 12,00 mg
Magnesiumstearat 2,00 mg
Gesamtgewicht 530,000 mg
Das vorstehend beschriebene pharmazeutische Präparat kann in an sich bekannter Weise, möglichst unter Lichtausschluss, hergestellt werden und sollte im Dunkeln aufbewahrt werden.
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Claims (1)

  1. - 283g
    Pat entansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Nitroimidazölen der Formel
    R1-2
    CH2—CH—CH2—f OH
    worin R Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Niedercycloalkyl, Aryl oder Arylniederalkyl
    R2 Niederalkyl, Hydroxy-niederalky1, Niedercycloalkyl, Aryl, Aryl-niederalkyl oder ein Rest der Formel
    H3C CH3
    /KH2)n-/
    — (CH2J1n-^H V-R3
    \ c
    H3C CH3
    mit m = 0 und η = 1 oder
    in = 1 und η = O und worin R Wasserstoff, Methyl, Hydroxy oder ein
    freies Oxylradikal oder
    R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6-
    909809/0966 ORIGINAL INSPECTED
    2838ü73
    oder 7-güedrigen gesättigten heteromonocyclischen Ring, der eine Eydroxygruppe an einem dem Stickstoffatom nicht direkt benachbarten C-Atom tragen kann und der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, das ggf. durch eine Fiederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Aryl- oder Aryl-niederalkyl-gruppe substituiert ist, darstellen und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man
    (a) ein Epoxid der Formel
    €3
    'HQ2
    CH2—CH—CH2
    mit einem Amin der Formel
    HNC ο IH
    \r2
    1 2
    worin R und R wie oben defiriert sind, umsetzt oder
    (b) eine Verbindung der Formel
    -NO2 IV
    909809/0966 ORIGINAL !NSPECTEO mTOW: JAi'iO
    mit einem Epoxid der Formel
    An V
    Λ /R10 H2C-CH CH2-N<R20
    worin R10 und R20 ebenso definiert sind wie oben R1 und R2 mit dem Unterschied, dass R10 nicht Wasserstoff ist, in Gegenwart einer Base umsetzt oder (c) ein Halohydrin der Formel
    Vl
    worin X Chlor oder Brom darstellt, mit einem Amin der Formel III umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung I in ein Säureadditionssalz überführt.
    2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I oder ein Säureadditionssalz davon herstellt, in der R Wasserstoff , Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Aryl oder Aryl-
    niederalkyl istj R Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl,
    1 2 Aryl oder Aryl-niederalkyl ist oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten heteromonocyclischen Ring, der eine Hydroxygruppe an einem dem Stickstoffatom nicht direkt benachbarten C-Atom tragen kann und der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, das ggf. durch eine Niederalkyl-, Hydroxyniederalkyl-, Aryl- oder Aryl-niederalkyl-gruppe substituiert ist, darstellen.
    909809/0966
    ORIGINAL INSPECTED v"". ' 7-*: ■'- ^ ■ r r
    3. "Verfahren gemäss Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I oder ein
    1 2
    Säureadditionssalz davon herstellt, in der R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen heteromonocyclischen Ring, der ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann, das ggf. durch eine Fiederalkylgruppe substituiert ist, darstellen.
    4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert als aktiven Bestandteil mit einem zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, inerten, festen oder flüssigen Träger vermischt und dem Gemisch ggf. eine besondere galenische Form gibt.
    5. Pharmazeutische Präparate auf der Basis einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert.
    •\
    '. ÜTi tr ο imidazole der Formel
    "NO2
    CH2—CH CH2—
    OH
    worin R Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Niedercycloalkyl/ Aryl oder Aryl-
    niederalkyl
    2
    R Niederalkyl, Hydroxy-niederalky1, Niedercycloalkyl, Aryl, Aryl-niederalkyl oder ein Rest der Formel
    909809/0966
    2836673
    H3
    (CH2)n-C
    CH2 .
    H3C CH3
    mit m = O und η = 1 oder
    m = 1 und η = 0 und worin R Wasserstoff, Methyl, Hydroxy oder ein freies Oxylradikal oder
    12
    R und R zusammen mit. dem Stickstoffatom,
    an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten heteromonocyclischen Ring, der eine Hydroxygruppe an einem dem Stickstoffatom nicht direkt
    • benachbarten C-Atom tragen kann und der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, das ggf. durch eine Niederalkyl-,Hydroxy-niederalkyl-, Aryl- oder Aryl-niederalkyl-gruppe substituiert ist, darstellen und deren Säureadditionssalze.
    7· Verbindungen gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel I R Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Aryl oder Aryl-niederalkyl
    2
    ist; R Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Aryl oder Aryl-
    niederalkyl ist oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten heteromonocyclischen Ring, der eine Hydroxygruppe an einem dem Stickstoffatom nicht direkt benachbarten C-Atom tragen kann und der ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, das ggf. durch eine Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-,
    9 098 09/0 966
    INSPECTED
    (ρ
    2836Ü73
    Aryl- oder Aryl-niederalkyl-gruppe substituiert ist, darstellen.
    8 . Verbindungen gemäss Anspruch 6, dadurch gekenn-
    1 2 zeichnet, dass in Formel I R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen heteromonocyclischen Ring, der ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann, das ggf. durch eine Niederalkylgruppe substituiert ist, darstellen.
    9. 2-Nitro-a-(piperidino)-methyl-1-imidazol-äthanol. 10- α- (Morpholino)-methyl-2-nitro- 1-imidazol-äthanol·.
    11 . α-(4-MethyIpiperazino)-methyl-2-nitro-1-imidazoläthanol.
    12 . 2-Nitro-a-(pyrrolidino)-methyl-1-imidazol-äthanol.
    13 . α-(Diäthylamino)-methyl-2-nitro-1-imidazol-äthanol.
    14» a-[Di- (2-hydroxyäthyl) -amino] -methyl-2-nitro-1-imidazol-äthanol.
    15. α-(tert.-Butylamino)-methyl-2-nitro-1-imidazoläthanol.
    16. α-(Benzylamino)-methyl-2-nitro-1-imidazol-äthanol.
    17. a-C(4-Methoxyphenyl)-amino]-methyl-2-nitro-limidazol-äthanol.
    18· α-(Dimethylamino)-methyl-2-nitro-1-imidazoläthanol.
    ig. a-(Hexahydro-IH-azepino)-methyl-2-nitro-1-imidazol-äthanol.
    909809/0966
    20· 4-[2-Hydroxy-3-(2-nitro-l-imidazolyl)-propylamino]-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-N-oxyl.
    21· a- [ (2,2,6,6-Tetramethy 1-4-piperidinyl) -amino] methyl-2-nitro-l-imidazol-äthanol.
    22. α-(Cyclohexylamine)-methyl-2-nitro-1-imidazoläthanol.
    23· α-(Dicyclohexylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazoläthanol.
    24· 1-[2-Hydroxy-3-(2-nitro-l-imidazolyl)-propyl]-3-pyrrolidinol.
    90 9809/0966
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