FI70576B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(3-amino-2-hydroxipropyl)-2-nitroimidazoler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(3-amino-2-hydroxipropyl)-2-nitroimidazoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI70576B FI70576B FI782530A FI782530A FI70576B FI 70576 B FI70576 B FI 70576B FI 782530 A FI782530 A FI 782530A FI 782530 A FI782530 A FI 782530A FI 70576 B FI70576 B FI 70576B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- ethanol
- nitro
- methyl
- imidazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
ΠΓ^τΐ Γηΐ m KUULUTUSjULKA.SU πλγπ/ Β 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT /Uo/6 ^ (45) Pci.wCut.t.i myönnetty CPatent me.ICelat 24 CO 1030 (51) Kv.lk.>t.CI.« C 07 D 233/91 , 1+01/12, 1+03/06 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 782530 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 1 8.08.78 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltlghetsdag 1 8.08.78 (41) Tullut Julkiseksi — Blivit offentlig 20.02 79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— «/- oi
Patent-OCh registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad UO.Ub.öO
(86) Kv. hakemus -- Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 19*08.77 i5.O5.78 Englanti-England(GB) 34908/77, 19534/78 (71) F. Hoffmann-La Roche £ Co. Aktiengesel1schaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Carey Ernest Smithen, Welwyn Garden City, Herts, Eng 1 anti-Eng 1 and(GB) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(3-amino-2-hydroksi-propyyli)-2-nitroimidatsolien valmistamiseksi - Förfarande för framstäil-ning av nya terapeutiskt användbara 1 -(3-amino-2-hydroxipropyl)-2-nitro-imidazoler
Keksintö koskee menetelmää uusien 1-(3-amino-2-hydroksi-propyyli)-2-nitroimidatsolien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi .
Uusien yhdisteiden kaava on (\ ' N / N NO^ 1 1
I 2 ^ R
CHt-CH-CH0-N
2 I 2 \ 2
OH FT
jossa R^ on vety, alempi alkyyli, hydroksi-alempi-alkyyli tai alem- 2 pi sykloalkyyli ja R on alempi alkyyli, hydroksi-alempi-alkyyli, 2 70576 alempi sykloalkyyli, fenyyli, joka voi olla substituoitu alemmalla alkoksilla; bentsyyli tai ryhmä, jonka kaava on
H C CH
3 \ / 3
CH„--------C
/ 2 \ 3
-------- - CH N — - R
\
CH_-------C
\ h3c ch3 3 12 jossa R on vety tai vapaa oksyyliradikaali, tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 5-, 6- tai 7-jäsenisen tyydytetyn heteromonosyklisen renkaan, jossa hiiliatomi, joka ei ole typpiatomin vieressä, voi olla substituoitu hydroksilla ja joka rengas voi sisältää happiatomin tai toisen typpiatomin, joka mahdollisesti on substituoitu alemmalla alkyy-1illä.
Termi "alempi alkyyli" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on edullisesti 1-6 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, tert.-butyyliä, pentyy-li ja heksyyliä. Esimerkkejä hydroksi-alempi-alkyyliryhmistä ovat hydroksimetyyli, 2-hydroksietyyli, 2-hydroksipropyyli, 3-hydroksi-propyyli ja 2-hydroksibutyyli.
Termi "alempi sykloalkyyli" tarkoittaa sykloalkyyliryhmää, jossa on edullisesti enintään 6 hiiliatomia, kuten syklopropyyliä, syklopentyyliä tai sykloheksyyliä.
Esimerkkejä tyydytetyistä heteromonosyklisistä renkaista, 1 2 jotka muodostuvat substituenteista R ja R yhdessä typpiatomin kanssa ja jossa hiiliatomi, joka ei ole typpiatomin vieressä, voi olla substituoitu hydroksilla ovat pyrrolidino, piperidino, 3- hydroksipyrrolidino, 4-hydroksi-piperidino ja 3-hydroksi-heksahyd- ro-lH-atsepino. Esimerkkejä tyydytetyistä heteromonosyklisistä 1 2 renkaista, jotka muodostuvat substituenteista R ja R yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, ja jotka voivat sisältää happiatomin tai toisen mahdollisesti substituoidun typpiatomin ovat piperatsino, N-metyylipiperatsino ja morfolino. Termi "alempi alkoksi" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkoksiryhmää, jossa on edullisesti 1-6 hiiliatomia, kuten metoksia tai etoksia.
li 3 70576
Erityisen mielenkiintoisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat 1 2 ne, joissa R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 6-jäsenisen heteromonosyklisen renkaan, joka voi sisältää happiatomin tai toisen typpiatomin, joka on mahdollisesti substituoitu alemmalla alkyyliryhmällä, sekä niiden happo-additiosuolat.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) epoksidi, jonka kaava on C 11
\ /^NO
N z
CH_— CH---------CHL
2 \ ' 2 O
saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R1
HN _ III
^ " R2 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on
N N I
H
saatetaan emäksen läsnäollessa reagoimaan epoksidin kanssa, jonka kaava on 0 R10 / \
H C-CH-CH -N V
2 2 ^ R20 10 20 12 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin R ja R paitsi, että n10 R ei ole vety, tai 4 70576 c) halogeenihydriini, jonka kaava on
-- N
\ /^N02
N VI
CH_- CH CH„- X 2 ! 2 OH
jossa X on kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R1
HN
R2 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi.
Kaavan II mukaisen epoksidin reaktio kaavan III mukaisen amiinin kanssa menetelmävaihtoehdon (a) mukaisesti voidaan suorittaa inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Sopivia inerttejä orgaanisia liuottimia ovat alemmat alkoholit (esim. metanoli ja etanoli), dimetyyliformamidi tai dimetyyliase-tamidi. Toisaalta voidaan käyttää kaavan III mukaista amiinia jolloin se toimii liuottimena. Paine ja lämpötila reaktion aikana eivät ole kriittisiä. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa ja atmosfääripaineessa tai myös korotetussa lämpötilassa ja/tai korotetussa paineessa. Edullisena pidetyssä suoritustavassa suoritetaan reaktio lämpötilassa, joka on noin 50°C:n ja reaktioseoksen paluujäähdytyslämpötilan välillä ja normaalipaineessa.
Kaavan IV mukaisen yhdisteen (atsomysiini) kondensaatio kaavan V mukaisen epoksidin kanssa menetelmävaihtoehdon (b) mukaisesti suoritetaan emäksen läsnäollessa. Edullisesti käytetään katalyyttisiä määriä emästä, vaikkakin voidaan myös käyttää suurempia määriä. Edullisena pidettyjä emäksiä ovat alkalimetallikarbonaatit (esim. natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti), vaikkakin voidaan myös käyttää muita emäksiä, kuten alkalimetallihydroksideja (esim. nat-riumhydroksidia tai kaliumhydroksidia). Kondensaatio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, esim. alemman alkoholin (esim. metanolin tai etanolin) läsnäollessa.
it 5 70576
Vaikkakin kondensaatio voidaan suorittaa myös huoneen lämpötilassa ja korkeammassa paineessa, suoritetaan se edullisesti korotetussa lämpötilassa, erityisesti reaktioseoksen paluujäähdytyslämpötilas-sa, ja atmosfääripaineessa.
Kaavan VI mukaisen halogeenihydriinin reaktiossa kaavan III mukaisen amiinin kanssa menetelmävaihtoehdon (c) mukaisesti käytetään tarkoituksenmukaisesti vähintäin yhtä moolia amiinin moolia halogeenihydridiiniä kohden. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen, kuten alkalimetallikarbonaatin (esim. natriumkarbonaatin tai kaliumkarbonaatin) läsnäollessa tai tertiää-risen orgaanisen amiinin läsnäollessa (esim. pyrdiinin läsnäollessa) tai edullisesti siten, että läsnä on ylimäärä kaavan III mukaista amiinia. Edullisena pidetyssä suoritustavassa käytetään vähintään 2 moolia kaavan III mukaista amiinin moolia kaavan VI mukaista ha-lohydriiniä kohden. Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti iner-tin orgaanisen liuottimen, esimerkiksi alemman alkoholin (esim. metanolin tai etanolin) läsnäollessa. Lämpötila ja paine reaktion aikana eivät ole kriittisiä. Voidaan työskennellä huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa tai myös korotetussa lämpötilassa ja paineessa. Edullisena pidetyssä suoritustavassa suoritetaan reak-• tio korotetussa lämpötilassa, erityisesti reaktioseoksen paluujääh-dytyslampötilassa ja normaalipaineessa. Edullisena pidettynä kaavan VI mukaisen halogeenihydriininä pidetään kloorihydriiniä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa happoadditio-suoloiksi, esim. antamalla niiden reagoida epäorgaanisen hapon kuten halogeenivetyhapon (esim. HCl:n tai HBr:n) rikkihapon, typpihapon tai fosforihapon kanssa, tai orgaanisen hapon kuten etikka-hapon, sitruunahapon, maleiinihapon, omenahapon, fumaarihapon, me-ripihkahapon, metaanisulfonihapon tai paratolueenisulfonihapon kanssa. Fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, erityisesti hydroklorideja pidetään edullisina. Fysiologisesti ei-hy-vaksyttävät happoadditiosuolat voidaan muuttaa fysiologisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä emäksellä, minkä jälkeen niiden annetaan reagoida fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
Kaavojen II-VI mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä .
70576 6
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää niinsanottuina "ra-dioherkistiminä" vähähappisten solujen herkistämiseksi säteilyn suhteen, erikoisesti vähähappisten kasvainsolujen säteilykäsittelyn yhteydessä. Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen tehokkuus radioherkistimenä vähähappisten solujen herkistämiseksi voidaan osoittaa in-vitro-kokeella, joka suoritetaan vähähappisilla kiinalaisen hamsterin V79-soluilla (vrt. Adams et ai., Radiation Research, 67, 9-20 (1976)). Niinpä on esim. kaavan I mukaisten 2-nitro-OL-(piperidino)-metyyli-l-imidatsoli-etanoli-hydrokloridin ja <*- (bentsyyliamino)-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli-hydrokloridin vahvistustekijä 1,6 (VF indeksi 1,6) konsentraation ollessa 30 jimoolia tai 40 jamoo-lia. Jotta saavutettaisiin sama vahvistus Misonidatsolilla (USAN and USP Dictionary of Drug Names 1981, 306) tai Metronidatsolilla (Merck Index 1976, 803, 6029), täytyisi näitä molempia tunnettuja nitroimidatsoleja käyttää konsentraatioissa 300 jamoolia tai 400 pmoolia,
Taulukko j-------
Yhdiste Konsentraatio (iimoolia) , jolla esim.__VF = 1,6 saavutetaan_ 1 130 2 70 5 200 10 150 11 120 12 90 14 100 15 120 | 16 170 i______
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan myös käyttää alkueläinten aiheuttamien infektioiden torjuntaan, erikoisesti Trichomonas vaginalis'in aiheuttamien infektioiden torjuntaan.
li 7 70576
Esimerkki 1 (a) Seosta, jossa oli 5,1 g 1-(2,3-epoksipropyyli)-2- nitroimidatsolia, 3,3 g dietyyliamiinia ja 100 ml metanolia kuumennettiin 12-18 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Sen jälkeen kun liuotin oli poistettu tislaamalla alennetussa paineessa saatiin 8,1 g vaaleanruskeata jäännöstä, joka liuotettiin 25 ml:aan kuumaa etanolia. Liuoksesta poistettiin väri puuhiilellä ja suodatettiin. Kiteyttämisen jälkeen saatiin 5,2 g (72 %) oc-(dietyyliamino)-metyyli-2-nitro-l-imidatsolietanolia vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 9 2-9 3°C.
(b) 3,6 g V-(dietyyliamino)-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanolia liuotettiin minimaalisen pieneen määrään etanolia ja käsiteltiin vähäisellä ylimäärällä vedetöntä eetteripitoistii HCl:ää. Jäähdyttämisen ja kiteyttämisen jälkeen saatu kermanväri-nen hydrokloridisuola (4,0 g) liuotettiin noin 40 ml:aan kuumaa etanolia, värin poistamiseksi käsiteltiin puuhiilellä, suodatettiin ja, jos on tarpeen, kiteytettiin muuttamalla ml :11a kuivaa dietyy-lieetteriä. Näin saatiin 4,0 g (%- (dietyyliamino) -metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanolihydrokloridia lievästi kermanvärisinä kiteinä, sp. 145-146°C (hajoten).
Esimerkki 2 (a) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a) saatiin isopropanolista kiteyttämisen jälkeen 2-nitro-OL-(pyrrolidino)-metyyli-l-imidatsoli-etanolia vaaleankeltaisina kiteinä, sp.
83-85°C, saanto 79 %.
(b) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) saatiin 2-nitro-<7- - (pyrrol idino) -me tyyli-1-imidat so li-etanoli-hydroklor i-dia heikosti kermanvärisinä kiteinä sp. 158-159°C (hajoten), saanto 8 7 %.
Esimerkki 3 (a) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a) saatiin etanolista kiteyttämisen jälkeen 2-nitro->i -(piperidino)-metyyli-1-imidätsoli-etanoli vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 110-112°C.
Saanto 88 %.
(b) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) saatiin 2- nitro-C:/~ - (piperidino) -metyyli-l-imidatsoli-etanoli-hydrokloridi heikosti kermanvärisinä kiteinä, sp. 144-145°C (hajoten), saanto 90 %.
8 70576
Esimerkki 4 (a) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a) saatiin etanolista kiteyttämisen jälkeen (morfolino)-metyyli-2-nitro-l-imi-datsoli-etanoli vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 112-113°C, saanto 88 %.
(b) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) saatiin (morfoiino)-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli-hydrokloridi heikosti kermanvärisinä kiteinä, sp. 196-197°C (hajoten), saanto 93 %.
Esimerkki 5 (a) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a) saatiin etanolista kiteyttämisen jälkeen (4-metyylipiperatsino)-metyyli-2-nit-ro-l-imidatsoli-etanoli heikosti keltaisina kiteinä, sp. 144-145°C, saanto 62 %.
(b) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) saatiin 7A- (4-metyylipiperatsino)-metyyli-2-nitro-1-imidatsoii-etanoli-di-hydrokloridi melkein värittöminä kiteinä, sp. 215-216°C, (hajoten), saanto 93 %.
Esimerkki 6 (a) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a), mutta käyttäen ekvimolaarisia määriä reagoivia aineita, saatiin isopropanolis-ta kitey ttämisen jälkeen rj^-/di-(2-hydroksietyyli)-amino/-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 92-93°C, saanto 79 %.
(b) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) saatiin ^-/di-(2-hydroksietyyli)-aminö/-metyyli-2-nitro-1-imidatsoii-etanoli-hyd-rokloridi heikosti kermanvärisinä kiteinä, sp. 151-152°C (hajoten), saanto 75 %.
Esimerkki 7 (a) Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 1 (a), mutta käyt täen 2 mooliekvivalenttia tert.-butyyliamiinia, saatiin etanolista kiteyttämisen jälkeen (tert.-butyyliamino)-metyyli-2-nitro-l-imi- datsoli-etanoli vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 114-115°C, saanto 36 %.
(b) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) saatiin ou (tert.-butyyliamino)-metyyli-2-nitro-1-imidatsoii-etanoii-hydroklo-ridi heikosti kermanvärisinä kiteinä, sp. 198-199°C (hajoten), saanto 87 %.
Esimerkki 8 (a) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a), mutta käyttäen ekvimolaarisia määriä reagoivia aineita saatiin '·*—(bentsyyli- n 9 70576 amino)-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli vaaleankeltaisena kumina, joka oli ohutkerroskromatografiän mukaisesti yhtenäistä.
(b) 4,5 g- (bentsyyliamino)-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanolia liuotettiin minimaalisen pieneen määrään lämmintä etanolia ja käsiteltiin ekvivalenttisella määrällä etanolipitoista maleiini-happoa (1,9 g). Seos jäähdytettiin ja annettiin kiteytyä useamman tunnin ajan. Saatu kermanvärinen maleiinihapposuola (5,2 g) liuotettiin 50 ml:aan kuumaa etanolia, poistettiin väri puuhiilellä, suodatettiin ja, mikäli on tarpeen, kiteytettiin muuttamalla ml :11a kuivaa dietyylieetteriä. Näin saatiin 3,6 g(bentsyyliamino)-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli-meleaattia heikosti kermanvärisinä kiteinä, sp. 153-154°C (hajoten).
(c) Vastaavalla tavalla saatiin etanolista kiteyttämisen jälkeen (bentsyyliamino) -metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli-oksa-laattia värittöminä kiteinä, sp. 197-198°C (hajoten).
Esimerkki 9 (a) Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 1 (a), mutta käyt täen ekvimolaaris ia määriä reagoivia aineita, saatiin etanolista ki-teyttämisen jälkeen '"<'--/’(4-metoksifenyyli) -amino/-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanolia ruskeina neulasina, sp. 162-163°C, saanto 80 %.
(b) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) saatiin Λ- /(4-metoks ifenyyli)-amino/-metyy1i-2-nitro-1-imidatsoli-etanoli-hyd-rokloridi erittäin heikosti roosanvärisiksi värjäytyneinä kiteinä, sp. 156-157°C (hajoten), saanto 97 %.
Esimerkki 10 (a) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a) saatiin iso- propanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen (dimetyy1iamino)-me-tyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli vaaleankeltaisina kiteinä, saanto 40 %.
(b) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) saatiin meta-noli/dietyylieetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen (dimetyyli-amino)-metyy1i-2-nitro-1-imidatsoli-etanoli-hydrokloridia värittöminä kiteinä, sp. 202-203°C (hajoten).
Esimerkki 11 (a) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a) saatiin iso-propanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen (heksahydro-lH-atse-pino)-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli vaaleankeltaisina kiteinä, ίο 7 0 5 7 6 sp. 102-103°C.
(b) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) saatiin etano-li/dietyylieetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen (heksahydro-lH-atsepino)-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli-hydrokloridi värittöminä kiteinä, sp. 133-134°C (hajoten).
Esimerkki 12
Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a) saatiin saannon ollessa 62 % senjälkeen kun oli kromatografioitu alumiinioksidilla (eluointi dikloorimetaanilla) 4-/]2-hydroksi-3- (2-nitro-l-imidatso-lyyli)-propyyliamino7~2,2,6,6-tetrametyylipiperidiini-N-oksyyli orans-sivärisinä kiteinä, sp. 150-151°C.
Esimerkki 13
Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a) saatiin isopropa-nolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen ^-/,(2,2,6,6-tetrametyyli-4-piperidinyyli)-amino/-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli kerman-värisinä kiteinä, sp. 151-153°C. Saanto 60 %.
Esimerkki 14 (a) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a) saatiin iso- propanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen O'-(sykloheksyyliamino)-metyyli-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli kermanvärisinä kiteinä, joiden sp. on 66-68°C, saanto 90 %.
(b) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) saatiin eta- noli/dietyylieetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen (syklo-heksyyli-amino)-metyyli-2-nitro-1-imidätsoli-etanoii-hydrokloridi värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 192-193°C (hajoten).
Esimerkki 15 (a) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a) saatiin etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen Ό-(disykloheksyyliamino)-metyy-li-2-nitro-l-imidatsoli-etanoli oranssinkeltaisina kiteinä, joiden sp. oli 149-150°C. Saanto oli 31 %.
(b) Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) saatiin eta-noli/dietyylieetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen -(disykloheksyyliamino) -metyy1i-2-nitro-1-imidatsoli-etanoli-hydrokloridi kermanvärisinä kiteinä, joiden sp. oli 208-209°C (hajoten).
Esimerkki 16
Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (a), saatiin etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen l-/_2-hydroksi-3- (2-nitro-l-imidat-solyyli)-propyyli7_3-pyrrolidinoli kermanvärisinä kiteinä, joiden li 11 70576 sp. oli 12 6-13 0°C.
Esimerkki 17 (a) Seosta, jossa oli 5,65 g 2-nitroimidatsolia ja 250 mg vedetöntä kaliumkarbonaattia 150 ml:ssa etanolia kuumennettiin 15 min. ajan paluujäähdyttäen. Sen jälkeen kun oli lisätty 7,05 g juuri tislattua 3-piperidino-propyleeni-oksidia minimaalisen pienessä määrässä etanolia kuumennettiin seosta edelleen 3 tunnin ajan paluujääh-dyttäen, ja lopuksi suodatettiin. Suodos haihdutettiin alennetussa paineessa kuiviin ja saatiin 13 g keltaista öljyä, joka jaettiin 100 ml:n etyyliasetaattia ja 100 ml:n vettä välillä. Vesipitoinen faasi erotettiin, pestiin kerran 50 ml:11a etyyliasetaattia ja yhdistetyt orgaaniset faasit uutettiin sitten 4 kertaa kulloinkin 50 ml:lla 2N HCl:ää. Yhdistetty vesipitoinen uute saatettiin emäksiseksi lisäämällä ylimäärä kiinteätä natriumkarbonaattia ja uutettiin 3 kertaa kulloinkin 100 ml :11a dikloorimetaania. Orgaaninen uute kuivattiin vedettömällä natriumkarbonaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin alennetussa paineessa kuiviin ja saatiin 6,5 g vaalenkeltaista kiinteätä ainetta, joka liuotettiin 25 ml:aan kuumaa etanolia. Liuoksesta poistettiin väri käsittelemällä puuhiilellä, suodatettiin ja saatiin kiteyttämisen jälkeen 1,4 g (11 %) 2-nitro-(piperidino)-metyyli-l-imidatsoli-etanolia vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 108-109°C.
(b) 1,27 g 2-nitro--(piperidino)-metyyli-l-imidatsoli-etanolia liuotettiin 25 ml .-aan lämmintä etanolia ja käsiteltiin vähäisellä ylimäärällä vedetöntä eetteripitoista HCl:ää. Seos jäähdytettiin ja annettiin kiteytyä useamman tunnin ajan. Näin saatiin 1,4 g 2-nitro-^-(piperidino)-metyyli-l-imidatsoli-etanoli-hydrokloridia heikosti kermanvärisinä kiteinä, jotka olivat identtisiä esimerkin 3 (b) mukaisesti saadun materiaalin kanssa.
Esimerkki 18
Seosta, jossa oli 4,1 g 3-kloori-l-(2-nitro-l-imidatsolyyli)-2-propanolia, 3,4 g piperidiiniä ja 75 ml metanolia kuumennettiin 12-18 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Alennetussa paineessa poistettiin liuotin tislaamalla ja kermanvärinen jäännös (7,3 g) suspen-doitiin 75 ml:aan vettä lisäten vähäinen ylimäärä 2N HCl:ää. Homogeeninen liuos pestiin 3 kertaa kulloinkin 25 ml :11a dikloorimetaa-nia, käsiteltiin vähäisellä ylimäärällä 2N natriumhydroksidi-liuosta 12 70576 ja uutettiin 3 kertaa kulloinkin 75 ml :11a dikloorimetaania. Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa kuiviin. Saatiin 4,3 g kermanväristä kiinteätä ainetta, joka liuotettiin 25 ml:aan kuumaa etanolia. Liuoksesta poistettiin väri puu-hiilen avulla, suodatettiin ja saatiin kiteyttämisen jälkeen 3,3 g (65 %) 2-nitro-oi -(piperidino)-metyyli-l-imidatsoli-etanolia vaaleankeltaisina kiteinä, sp:n ollessa 110-112°C. Tämä tuote oli identtinen esimerkin 3 (a) mukaisesti saadun tuotteen kanssa ja se muutettiin vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 1 (b) hydro-kloridiksi.
Il
Claims (3)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 1-(3-amino-2-hydroksipropyyli)-2-nitroimidatsolien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, /Λ \ X N02 N „1 I I R CH CH CH - - N
2 I 2 \ 2 OH R jossa R^ on vety, alempi alkyyli, hydroksi-alempi-alkyyli tai 2 alempi sykloalkyyli ja R on alempi alkyyli, hydroksi-alempi-alkyyli, alempi sykloalkyyli, fenyyli, joka voi olla substituoi-tu alemmalla alkoksilla; bentsyyli tai ryhmä, jonka kaava on H^C CH 3 \ 3 CH C ; 2 \ ' 3 - -CH N --R \ CI-L· - - C 2 \ H3C CU3 3 12 jossa R on vety tai vapaa oksyyliradikaali, tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 5-, 6- tai 7-jäsenisen tyydytetyn heteromonosyklisen renkaan, jossa hiiliatomi, joka ei ole typpiatomin vieressä, voi olla substituoitu hydroksilla ja joka rengas voi sisältää happiatomin tai toisen typpiatomin, joka on mahdollisesti substituoitu alemmalla alkyylillä, tunnettu siitä, että a) epoksidi, jonka kaava on /.-N. ( Ko XN 2 U2 II CH^·—CH — CH Z X ^ Z o saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on 14 70576 R1 HN III R2 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai (b) yhdiste, jonka kaava on /Λ \ / NO„ IV N ^ i H saatetaan emäksen läsnäollessa reagoimaan epoksidin kanssa, jonka kaava on
0 R10 h2c ch ch2 N V R20 jossa R^ ja R2^ tarkoittavat samaa kuin R^ ja R2 paitsi, että 1 o R ei ole vety, tai (c) halogeenihydriini, jonka kaava on V, / ' no2 VI N Cil2 CU CH2 X ÖH jossa X on kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa jonka kaava on R1 HN III R2 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi. li 70576 1 5
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-nitro-oL-(piperidino)-metyyli-1-imidatsoli-etanolin tai sen happoadditio-suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita. 16 70576
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3490877 | 1977-08-19 | ||
| GB3490877 | 1977-08-19 | ||
| GB1953478 | 1978-05-15 | ||
| GB1953478 | 1978-05-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782530A FI782530A (fi) | 1979-02-20 |
| FI70576B true FI70576B (fi) | 1986-06-06 |
| FI70576C FI70576C (fi) | 1986-09-24 |
Family
ID=26254111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782530A FI70576C (fi) | 1977-08-19 | 1978-08-18 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(3-amino-2-hydroxipropyl)-2-nitroimidazoler |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4241060A (fi) |
| EP (1) | EP0000928B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5444671A (fi) |
| AR (3) | AR218325A1 (fi) |
| AT (1) | AT364829B (fi) |
| AU (1) | AU516443B2 (fi) |
| CA (1) | CA1104133A (fi) |
| DE (2) | DE2860546D1 (fi) |
| DK (1) | DK155367C (fi) |
| ES (3) | ES472661A1 (fi) |
| FI (1) | FI70576C (fi) |
| FR (1) | FR2400512A1 (fi) |
| GB (1) | GB2003154A (fi) |
| GR (1) | GR73055B (fi) |
| HU (1) | HU179983B (fi) |
| IE (1) | IE47132B1 (fi) |
| IL (1) | IL55351A (fi) |
| IT (1) | IT1098042B (fi) |
| MC (1) | MC1210A1 (fi) |
| NL (1) | NL7808597A (fi) |
| NO (1) | NO151240C (fi) |
| NZ (1) | NZ188140A (fi) |
| PH (1) | PH16364A (fi) |
| PT (1) | PT68441A (fi) |
| SE (1) | SE7808773L (fi) |
| YU (1) | YU41317B (fi) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2948884A1 (de) * | 1979-12-05 | 1981-06-11 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 2-hydroxypropylimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als oelloesliche korrosionsinhibitoren |
| ZW8781A1 (en) * | 1980-05-23 | 1981-12-16 | Hoffmann La Roche | 2-nitroimidazoles and preparation thereof |
| US4494547A (en) * | 1981-03-30 | 1985-01-22 | North Carolina Central University | 2H-isoindolediones, their synthesis and use as radiosensitizers |
| US4605744A (en) * | 1982-03-18 | 1986-08-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazole derivatives |
| US4537969A (en) * | 1982-03-18 | 1985-08-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazole derivatives |
| CA1227211A (en) * | 1982-05-27 | 1987-09-22 | Israr Ahmed | Nitro imidazolyl aziridino propanols |
| EP0095906B1 (en) * | 1982-05-27 | 1986-10-22 | National Research Development Corporation | Improvements relating to compounds useful in radiotherapy or chemotherapy |
| US4742050B1 (en) * | 1982-08-17 | 1994-06-28 | Alpha Therapeutic Corp | Sensitization of hypoxic tumor cells and control of growth thereof |
| US4889525A (en) * | 1982-08-17 | 1989-12-26 | Adamantech, Inc. | Sensitization of hypoxic tumor cells and control of growth thereof |
| GB2134787A (en) * | 1982-08-17 | 1984-08-22 | Sun Tech Inc | Perfluorocarbon emulsions and their preparation and use in therapy |
| JP2848602B2 (ja) * | 1987-06-24 | 1999-01-20 | 京都大学長 | 新規含フッ素２−ニトロイミダゾールおよびそれを含む放射線増感剤 |
| CA1329206C (en) * | 1987-06-10 | 1994-05-03 | Tsutomu Kagiya | Fluorine-containing nitroazole derivatives and radiosensitizer comprising the same |
| US5304654A (en) * | 1987-06-10 | 1994-04-19 | Yasunori Nishijima | Fluorine-containing nitroimidazole compounds |
| US4797397A (en) * | 1987-07-31 | 1989-01-10 | Warner-Lambert Company | 2-nitroimidazole derivatives useful as radiosensitizers for hypoxic tumor cells |
| JPH01250360A (ja) * | 1987-12-04 | 1989-10-05 | Natl Res Dev Corp | 癌治療に使用するニトロ置換芳香またはヘテロ芳香化合物 |
| GB8728418D0 (en) * | 1987-12-04 | 1988-01-13 | Jenkins T C | Nitro-substituted aromatic/hetero-aromatic compounds for use in cancer treatment |
| US5086068A (en) * | 1988-02-26 | 1992-02-04 | Alberta Cancer Board | Immunochemical detection of hypoxia in normal and tumor tissue |
| US5194624A (en) * | 1988-05-23 | 1993-03-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Intermediates for the preparation of compounds of antimicrobial activity |
| US5073639A (en) * | 1988-11-25 | 1991-12-17 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of novel and known nitroimidazoles which are useful as sensitizing agents |
| JPH02146288A (ja) * | 1988-11-25 | 1990-06-05 | Ebara Corp | 内部圧縮を持つ容積型圧縮機 |
| US5036096A (en) * | 1988-11-25 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Aziridino derivatives of nitroimidazoles and pharmaceutical compositions of selected derivatives |
| US5036089A (en) * | 1988-11-25 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | 2-oxazolidinone derivatives of nitroimidazoles and pharmaceutical compositions useful as sensitizing agents |
| US4954515A (en) * | 1988-11-25 | 1990-09-04 | Warner-Lambert Company | Haloalkylaminomethyl-2-nitro-1H-imidazoles |
| JP2799368B2 (ja) * | 1990-01-10 | 1998-09-17 | ポーラ化成工業株式会社 | 抗原虫剤 |
| GB9127304D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| MX9304399A (es) * | 1992-07-31 | 1994-02-28 | Warner Lambert Co | Proceso novedoso para preparar [[2-bromoetil)-amino]metil]-2-nitro-1h-imidazol-1-etanol quiral y compuestos relacionados. |
| CA2149770C (en) * | 1992-11-19 | 2009-01-06 | Cameron J. Koch | Detection of hypoxia |
| US6855828B1 (en) | 1992-11-19 | 2005-02-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Detection of hypoxia |
| US6252087B1 (en) | 1992-11-19 | 2001-06-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Nitroaromatic compounds for the detection of hypoxia |
| GB9312893D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5741800A (en) * | 1993-06-22 | 1998-04-21 | Knoll Aktiengesellachaft | Azolyl-cyclic amine derivates with immunomodulatory activity |
| US5674693A (en) * | 1994-03-18 | 1997-10-07 | Natural Pharmacia International Inc. | Derivatives of 2-nitro-imidazoles as hypoxic cell markers |
| US5972984A (en) * | 1995-06-06 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US20050026974A1 (en) * | 1996-02-08 | 2005-02-03 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Detection of hypoxia |
| US6331286B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-12-18 | Photogen, Inc. | Methods for high energy phototherapeutics |
| US8974363B2 (en) | 1997-12-11 | 2015-03-10 | Provectus Pharmatech, Inc. | Topical medicaments and methods for photodynamic treatment of disease |
| US8557298B2 (en) | 1998-08-06 | 2013-10-15 | Provectus Pharmatech, Inc. | Medicaments for chemotherapeutic treatment of disease |
| US8470296B2 (en) * | 1998-12-21 | 2013-06-25 | Provectus Pharmatech, Inc. | Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease |
| US20020001567A1 (en) * | 1998-12-21 | 2002-01-03 | Photogen, Inc. | Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease |
| US7384623B1 (en) | 1998-12-21 | 2008-06-10 | Provectus Pharmatech, Inc. | High energy phototherapeutic agents |
| EP1838305A1 (en) * | 2005-01-21 | 2007-10-03 | Richard H. Matthews | Radiosensitizer formulations comprising nitrohistidine derivatives |
| US9056136B2 (en) * | 2006-10-06 | 2015-06-16 | Natural Pharmacia International, Inc. | Weakly basic 2-nitroimidazoles for the non-invasive detection of tissue hypoxia |
| US7842278B2 (en) * | 2006-10-27 | 2010-11-30 | Natural Pharmacia International, Inc. | Hypoxia-selective, weakly basic 2-nitroimidazole delivery agents and methods of use thereof |
| MD4150C1 (ro) * | 2011-10-11 | 2012-09-30 | Институт Химии Академии Наук Молдовы | Procedeu de obţinere a compuşilor coordinativi ai Co(II), Ni(II) şi Zn(II) cu 2-nitro-4,5-difenilimidazol pornind de la 4,5-difenilimidazol şi nitraţii metalelor respective |
| MD4178C1 (ro) * | 2012-02-27 | 2013-02-28 | Институт Химии Академии Наук Молдовы | Procedeu de obţinere a 2-nitro-4,5-difenilimidazolului |
| EP3461797A1 (en) * | 2013-07-16 | 2019-04-03 | Corning Incorporated | Method for bending thin glass |
| CN108203411A (zh) * | 2016-12-19 | 2018-06-26 | 曾舟华 | 一种高压合成甲硝唑的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA746007A (en) * | 1966-11-08 | W. Henry David | 1-substituted-2-sulfonyl-5-nitroimidazoles | |
| US3255201A (en) * | 1965-04-09 | 1966-06-07 | Hoffmann La Roche | 2-nitroimidazoles |
| US3505349A (en) * | 1966-04-18 | 1970-04-07 | Hoffmann La Roche | 2-nitro-imidazolyl-1-acetamides |
| CH512492A (de) * | 1966-06-10 | 1971-09-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten |
| US3646057A (en) * | 1969-04-06 | 1972-02-29 | Hoffmann La Roche | 2-nitroimidazoles |
| FR2260996A1 (en) * | 1974-02-15 | 1975-09-12 | Hoffmann La Roche | (2-Nitro-1-imidazolyl)-carbamates - useful as germicides and antiproto-zoal agents |
| DE2410749A1 (de) * | 1974-03-06 | 1975-09-11 | Hoffmann La Roche | 2-nitroimidazole |
| US4038410A (en) * | 1974-03-14 | 1977-07-26 | Schering Aktiengesellschaft | Nitroimidazole derivatives and process for the preparation thereof |
-
1978
- 1978-07-20 IE IE1453/78A patent/IE47132B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-08-03 US US05/930,622 patent/US4241060A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-14 NZ NZ188140A patent/NZ188140A/xx unknown
- 1978-08-14 IL IL55351A patent/IL55351A/xx unknown
- 1978-08-15 YU YU1953/78A patent/YU41317B/xx unknown
- 1978-08-15 AU AU38915/78A patent/AU516443B2/en not_active Expired
- 1978-08-16 IT IT26792/78A patent/IT1098042B/it active
- 1978-08-16 PH PH21502A patent/PH16364A/en unknown
- 1978-08-16 MC MC781318A patent/MC1210A1/xx unknown
- 1978-08-17 DE DE7878100690T patent/DE2860546D1/de not_active Expired
- 1978-08-17 CA CA309,523A patent/CA1104133A/en not_active Expired
- 1978-08-17 EP EP78100690A patent/EP0000928B1/de not_active Expired
- 1978-08-17 GR GR57019A patent/GR73055B/el unknown
- 1978-08-17 DE DE19782836073 patent/DE2836073A1/de not_active Withdrawn
- 1978-08-17 JP JP9958278A patent/JPS5444671A/ja active Granted
- 1978-08-18 AT AT0601078A patent/AT364829B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 NO NO782813A patent/NO151240C/no unknown
- 1978-08-18 DK DK366678A patent/DK155367C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 AR AR273353A patent/AR218325A1/es active
- 1978-08-18 FI FI782530A patent/FI70576C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 NL NL7808597A patent/NL7808597A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-08-18 ES ES472661A patent/ES472661A1/es not_active Expired
- 1978-08-18 FR FR7824132A patent/FR2400512A1/fr active Granted
- 1978-08-18 PT PT68441A patent/PT68441A/pt unknown
- 1978-08-18 HU HU78HO2096A patent/HU179983B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 SE SE7808773A patent/SE7808773L/xx unknown
- 1978-08-18 GB GB7833921A patent/GB2003154A/en not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-02-24 ES ES478052A patent/ES478052A1/es not_active Expired
- 1979-02-24 ES ES478051A patent/ES478051A1/es not_active Expired
- 1979-07-26 AR AR277480A patent/AR218553A1/es active
- 1979-07-26 AR AR277479A patent/AR220216A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI70576B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(3-amino-2-hydroxipropyl)-2-nitroimidazoler | |
| US5021421A (en) | 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| JP4870778B2 (ja) | 抗ガン剤として使用されるｐ５３およびｍｄｍ２タンパク質間の相互作用の阻害剤としての２，４，５−トリフェニルイミダゾリン誘導体 | |
| RU2293732C2 (ru) | Дипептиднитрильные ингибиторы катепсина к | |
| US4466972A (en) | Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI94632B (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta imidatsoliinijohdannaista | |
| US5286735A (en) | Derivatives of 4-aminomethylpiperidine, their preparation and their use as therapeutics | |
| US4352928A (en) | 5,6-Alkylenepyrimidine derivative | |
| US5852019A (en) | Pyrimidinylpyrazole derivatives | |
| US4405623A (en) | Quinazolinde-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof | |
| GB2041358A (en) | Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles | |
| FI80269C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bis(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner. | |
| KR20000068436A (ko) | 디아민 유도체 및 이를 함유하는 의약 | |
| US5143912A (en) | Tricyclic pyridone derivatives | |
| US5703237A (en) | N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US6288230B1 (en) | 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US4479948A (en) | Triazino(2,1-a)isoquinoline derivatives, compositions and their use as medicaments | |
| US4243665A (en) | 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes | |
| US5847159A (en) | 1- ω-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl!-cyclic amine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same | |
| US5258387A (en) | Tricyclic pyridone derivatives | |
| NL192385C (nl) | 6-alkyl-4-fenyl-1,4-dihydro-3,5-pyridinecarbonzuuresters, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze esters bevatten. | |
| JPH01113377A (ja) | ピペラジン化合物 | |
| KR20000005466A (ko) | 신규한 n-아미노알킬-1-비페닐렌일-2-카르복스아미드;신규한 도파민 수용체 서브타입 특이적 리간드 | |
| US4639453A (en) | Substituted 1-(4-amino-6,7-dialkoxyquinazolinyl)-4 cyclohexenyl derivatives of piperazine and homopiperazine, processes for their preparation and their use, formulations containing these compounds and intermediates | |
| FI65621C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som cns-aktiva medel anvaendbara 2-(4,4-difluorfenyl-butyl)-6h-oktahydropyrazino-(1,2-c) pyrimidin-6-oner |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |