MD4150C1 - Procedeu de obţinere a compuşilor coordinativi ai Co(II), Ni(II) şi Zn(II) cu 2-nitro-4,5-difenilimidazol pornind de la 4,5-difenilimidazol şi nitraţii metalelor respective - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la chimia compuşilor coordinativi cu liganzi organici din clasa nitroimidazolilor, care pot fi utilizaţi în calitate de compuşi biologic activi, catalizatori etc.Esenţa invenţiei constă în aceea că se propune un procedeu de obţinere a compuşilor coordinativi ai unor biometale, aşa ca Co(II), Ni(II) şi Zn(II) cu 2-nitro-4,5-difenilimidazol la interacţiunea 4,5-difenilimidazolului cu nitraţii de Co(II), Ni(II) şi Zn(II), în metanol pur sau cu un conţinut mic de apă. În condiţii solvotermale (170°C, 3 ore) nucleul heterociclic al 4,5-difenilimidazolului este nitrat în poziţia C2, iar ionii metalelor iniţiale se leagă cu produsul nitrării prin chelatare, cu implicarea grupei nitro şi a unui atom de azot din nucleul heterociclic. Totodată solventul (metanolul) completează sfera de coordinare a ionului central.Rezultatul invenţiei constă în aceea că în condiţiile solvotermale se produce concomitent nitrarea nucleului heterociclic şi coordinarea produsului reacţiei, totodată nitraţii metalelor servesc ca agenţi de nitrare neacizi şi ca sursă de ioni centrali pentru chelatarea cu nitroimidazolul rezultant.

Description

Invenţia se referă la chimia compuşilor coordinativi cu liganzi organici din clasa nitroimidazolilor, care pot fi utilizaţi în calitate de compuşi biologic activi, catalizatori etc.

Imidazolii reprezintă o clasă foarte importantă de compuşi, din care fac parte preparate farmaceutice şi substanţe biologic active cu diverse aplicări ca agenţi antibacterieni, antifungici, chemoterapeutici etc. Nitroimidazolii sunt utilizaţi şi în calitate de agenţi citotoxici selectivi la hipoxie.

Ciclul imidazolic intră în componenţa histidinei, component esenţial al multor proteine. El joacă un rol important în activitatea enzimelor [1], datorită faptului că atomii de azot imidazolici nu sunt încorporaţi în legătura peptidică şi sunt liberi pentru a forma în continuare o structură supramoleculară în prezenţa ionilor multor metale [2, 3]. Din acest punct de vedere compuşii coordinativi ai imidazolului prezintă un interes deosebit pentru a investiga reacţiile care au loc cu gruparea imidazolică din proteine în vederea obţinerii compuşilor biologic activi.

Pe de altă parte, este cunoscut faptul că nitrocompuşii imidazolului au o activitate înaltă antimicrobiană şi sunt folosiţi pe larg în medicină [4]. Compuşii cu nucleul 2-nitroimidazolic manifestă o afinitate puternică faţă de celulele hipoxice din tumorile canceroase. De exemplu, 2-nitroimidazolii au fost propuşi în calitate de radiosensibilizatori pentru celulele tumorale hipoxice, de asemenea şi ca agenţi antiprotozoici [5]. Afinitatea puternică faţă de celulele hipoxice a permis ca 2-nitroimidazolii să fie utilizaţi în calitate de agenţi hipoxici selectivi, anume ca biomarkeri bioreductibili pentru tumorile hipoxice (v. referinţele din [6]).

Reacţia de nitrare directă a compuşilor imidazolului în poziţia C2 este dificilă şi poate fi efectuată în mod practic numai indirect în mai multe stadii [7]. Compusul natural „azomicin”, care este un antibiotic antiprotozoic puternic şi reprezintă 2-nitroimidazolul, se formează sub acţiunea enzimelor, iar mecanismul acestei reacţii nu este bine cunoscut la moment.

Datorită spectrului larg de proprietăţi utile sus-menţionate, prezintă interes sinteza nitroderivatului 4,5-difenilimidazolului, proprietăţile chimice şi biologice ale căruia vor fi puternic influenţate de prezenţa a doi substituenţi voluminoşi şi aromatici cu efecte stereoelectronice pronunţate asupra inelului heterociclic.

Este cunoscut, că la încercarea de a introduce gruparea nitro în nucleul heterociclic al 4,5-difenilimidazolului cu un agent acid de nitrare standard (HNO3 + H2SO4), nitrarea are loc doar în nucleul aromatic - se obţine cu un randament redus 4,5-bis-(p-nitrofenil)imidazolul [8]. Ulterior a fost elaborat un procedeu de nitrare similară în poziţia para- cu un randament bun, efectuându-se nitrarea cu agentul nitrant acid sus-menţionat în prezenţa ureei [9, v. exemplul nr. 3]. În ambele procedee nu este posibil de a introduce grupa NO2 în poziţia C2 a inelului heterociclic, iar inelul imidazolic posedă o rezistenţă înaltă la aceşti agenţi de oxidare puternici.

Anterior a fost propus un procedeu de obţinere a unor derivaţi cu proprietăţi antiinflamatorii, în special pentru tratarea artritei, şi anume a 4,5- bis(4-R-fenil)-2-nitroimidazolului prin nitrarea indirectă a 4,5-difenilimidazolului. Reacţia include mai multe stadii:

- protejarea atomului N1 al 4,5-difenilimidazolului, având diferiţi substituenţi în poziţia para- a inelului aromatic;

- tratarea produsului protejat cu o bază puternică, de exemplu, butillitiu (n-BuLi), urmată de tratarea cu un agent de nitrare, de exemplu, dinitrogen tetraoxid (N2O4) sau acetil nitrat şi, în final, deprotecţia în mediu acid [10].

Dacă 4,5-difenilimidazolul este tratat (70…80ºC, 4 ore) cu un exces mare de acid azotic dizolvat în acid acetic glacial, compusul iniţial se oxidează complet până la benzil. În cazul în care reacţia se efectuează cu un mic exces de acid azotic, după primele 5 min se poate de izolat cu un randament bun heterociclul nitrat în poziţia C2: 2-nitro-4,5-difenilimidazolul [11]. Deşi randamentul nitrării este mare, reacţia descrisă este bazată pe utilizarea unui agent chimic foarte activ, în primul rând ca oxidant extrem de puternic, coroziv şi periculos, fapt ce poate crea probleme privind securitatea realizării procedeului de nitrare. Agenţii de nitrare sus-menţionaţi de asemenea nu sunt „prietenoşi” pentru mediul ambiant.

Anterior au fost propuşi în calitate de agenţi de nitrare alternativi unii nitraţi ai metalelor de tranziţie 3d (Cu, Co, Zn, Ni, Fe, Cr, Cd, Mn) pe suporturi minerale de alumosilicaţi, în special argile montmorillonitice [12]. Reacţia decurge într-un regim eterogen în prezenţa anhidridei acetice şi a unui adaos mic de acid azotic. Deşi alumosilicaţii modificaţi cu nitraţii sus-menţionaţi reprezintă agenţi de nitrare mai inofensivi şi mai prietenoşi pentru mediu, ei sunt efectivi doar pentru mononitrarea sau polinitrarea nucleelor aromatice carbociclice.

În calitate de agent de nitrare pentru alchilfenolii, care au şi substituenţi heterociclici, inclusiv imidazolul, a fost propus nitratul de aluminiu [13]. Reacţia se produce numai la nucleul aromatic cu eliminarea alchilului (ipsonitrarea), iar substituenţii heterociclici nu sunt supuşi nitrării. Ionul de aluminiu rămâne necoordinat la produsul reacţiei din cauza afinităţii slabe la liganzii organici cu atomi de azot donor şi, nu în ultimul rând, datorită condiţiilor nefavorabile pentru coordinare.

Până în prezent nu au fost propuse metode alternative de nitrare directă a 4,5-difenilimidazolului cu agenţi de nitrare mai blânzi şi acceptabili ecologic. Elaborarea noilor metode de nitrare cu utilizarea agenţilor alternativi de nitrare, mai inofensivi pentru mediu, reprezintă un imperativ al chimiei verzi.

Pe de altă parte, până în prezent nu au fost sintetizaţi compuşii coordinativi ai metalelor cu 2-nitro-4,5-difenilimidazolul cunoscut, care ar putea poseda diverse proprietăţi utile, inclusiv să manifeste diverse activităţi biologice, pornind de la faptul că la coordinare pot participa doi parteneri activi - atât ionii metalelor, cât şi derivatul nitroimidazolului.

În literatura de specialitate nu sunt menţionate metode de nitrare a nucleului imidazolic cu utilizarea nitraţilor de metal şi, în plus, ionul de metal din nitratul utilizat să fie coordinat la produsul reacţiei de nitrare.

Problema pe care o rezolvă invenţia constă în elaborarea unui procedeu de sinteză a compuşilor coordinativi ai biometalelor tranziţionale 3d cu 2-nitro-4,5-difenilimidazol bazat pe nitrarea in situ a 4,5-difenilimidazolului în poziţia C2 cu nitraţii metalelor 3d respectivi şi coordinarea concomitentă a produsului reacţiei de nitrare cu ionii iniţiali de metal.

Esenţa invenţiei constă în aceea că se propune un procedeu de obţinere a compuşilor coordinativi ai unor biometale, aşa ca Co(II), Ni(II) şi Zn(II) cu 2-nitro-4,5-difenilimidazol la interacţiunea 4,5-difenilimidazolului cu nitraţii de Co(II), Ni(II) şi Zn(II), în metanol pur sau cu un conţinut mic de apă. În condiţii solvotermale (170ºC, 3 ore) nucleul heterociclic al 4,5-difenilimidazolului este nitrat în poziţia C2, iar ionii metalelor iniţiale se coordinează cu produsul nitrării prin chelatare, cu implicarea grupei nitro şi a unui atom de azot din nucleul heterociclic. Totodată solventul (metanolul) completează sfera de coordinare a ionului central. Efectuarea reacţiei în alte condiţii (160ºC sau 180ºC) duce la scăderea randamentului şi formarea altor compuşi.

Rezultatul invenţiei constă în aceea că în condiţiile solvotermale se produce concomitent nitrarea nucleului heterociclic şi coordinarea produsului reacţiei, nitraţii metalelor servind ca agenţi de nitrare neacizi şi ca sursă de ioni centrali pentru chelatarea cu nitroimidazolul rezultant.

Reacţia de nitrare propusă are avantajul că nitraţii metalelor tranziţionale utilizate în calitate de agenţi de nitrare sunt mai inofensivi comparativ cu amestecurile de nitrare acide sau agenţii de nitrare pe suporturi minerale.

Invenţia se explică prin figură, care reprezintă structura complexului [Ni(4,5-Ph2ImNO2)2(CH3OH)2].

Sinteza combinaţiilor complexe ale metalelor tranziţionale Ni2+, Zn2+, Co2+ cu 4,5-difenilimidazolul a fost efectuată, utilizând metoda solvotermală (v. schema):

Exemple de realizare a invenţiei

1. Sinteza compusului [Ni(4,5-Ph2ImNO2)2(CH3OH)2] (1) - bis(4,5-difenil-2-nitroimidazolil)bis(metanol)nichel(II) Amestecul format din Ni(NO3)2·6H2O - 92,8 mg (0,32 mmol) şi 4,5-difenilimidazol - 140,8 mg (0,64 mmol) dizolvat prin agitare în 9 mL metanol, a fost pus într-un vas de teflon cu capacitatea de 15 mL. Acest vas a fost plasat într-un reactor chimic ermetic de metal şi încălzit la 170°C timp de 3 ore, menţinându-se o temperatură constantă, apoi răcit până la temperatura camerei cu rata 0,06 °C/min. Cristalele brune aciforme obţinute au fost filtrate şi spălate de 3 ori cu câte 2 mL metanol pe filtru de hârtie, apoi uscate la aer. Masa produsului constituie 120 mg (randamentul calculat după sarea metalului este η = 58%). Compusul este solubil la încălzire în DMF, DMAA, etanol, izopropanol, acetonă, acetonitril şi insolubil în apă, metanol, toluen, cloroform.

Datele analizei elementale, %:

determinat - C 58,12; H 4,60; N 12,65; Ni 9,00;

calculat pentru C32H28N6O6Ni - C 59,01; H 4,33; N 12,90; Ni 9,01.

Punctul de topire : ttop>355°C.

Benzile în spectrul IR (cm-1): 3676(s), 2988(m), 2901(m), 2796(m), 1604(s), 1576(s), 1500(m), 1467(m), 1438(i), 1387(f.i), 1314(m), 1285(m), 1265(i), 1241(m), 1150(f.i), 1099(i), 1073(i), 1015(f.i), 976(i), 918(m), 835(m), 783(m), 772(m), 740(m), 733(m), 696(i), 679(m), 662(m).

2. Sinteza compusului [Zn(4,5-Ph2ImNO2)2(CH3OH)2] (2) - bis(4,5-difenil-2-nitroimidazolil)bis(metanol)zinc(II)

Folosind aceeaşi metodă ca în cazul (1) sinteza compusului (2) s-a efectuat cu următoarele cantităţi de substanţă: Zn(NO3)2·6H2O - 95 mg (0,32 mmol) şi 4,5-difenilimidazol - 140,8 mg (0,64 mmol). Au fost obţinute cristale aciforme oranj-deschis cu masa de 140 mg (randamentul calculat după sarea metalului η = 67%). Compusul este solubil la încălzire în DMF, DMAA, etanol, izopropanol, acetonă, acetonitril şi insolubil în apă, metanol, toluen, cloroform.

Datele analizei elementale, %:

determinat - C 57,43; H 4,33; N 12,95; Zn 9,44;

calculat pentru C32H28N6O6Zn - C 58,41; H 4,27; N 12,77; Zn 9,94.

Punctul de topire : ttop = 291…293°C.

Benzile în spectrul IR (cm-1): 3649(m), 2988(m), 2901(m), 2796(s), 1603(m), 1577(s), 1502(m), 1471(m), 1457(m), 1438(i), 1401(f.i), 1293(i), 1265(i), 1233(m), 1157(f.i), 1099(i), 1076(m), 1045(i), 1025(i), 975(i), 920(s), 833(m), 782(m), 770(i), 733(m), 695(i), 680(m), 657(s).

Benzile în spectrul 1H RMN (CD3COCD3): δ = 3, 00 ppm (singlet, 1H, OH); 3,31 şi 3,33 ppm (dublet, 3H, CH3); 3,85 ppm (singlet, 3H, CH3); 7,22…7,56 ppm (multiplet, 2OH, CHPh).

3. Sinteza compusului [Co(4,5-Ph2ImNO2)2(CH3OH)2] (3) - bis(4,5-difenil-2-nitroimidazolil)bis(metanol)cobalt(II)

Sinteza compusului [Co(4,5-Ph2ImNO2)2(CH3OH)2] (3) s-a realizat prin două metode:

1) Folosind aceeaşi metodă ca în cazul (1) sinteza compusului (3) s-a efectuat cu următoarele cantităţi de substanţă: Co(NO3)2·6H2O - 93,5 mg (0,32 mmol) şi 4,5-difenilimidazol -140,8 mg (0,64 mmol). Au fost obţinute cristale aciforme roşii-închis cu masa 70 mg (randamentul calculat după sarea metalului η = 34%). Compusul este solubil la încălzire în DMF, DMAA, etanol, izopropanol, acetonă, acetonitril şi insolubil în apă, metanol, toluen, cloroform.

2) Sinteza se efectuează ca în pct. 1), însă în calitate de solvent se foloseşte amestecul metanol-apă (7 şi 2 mL respectiv). Au fost obţinute cristale aciforme roşii-închis cu masa 140 mg (randamentul calculat după sarea metalului η = 68%). Proprietăţile şi compoziţia chimică a produsului sunt similare cu cele obţinute conform metodei 1).

Datele analizei elementale, %:

determinat - C 58,07; H 4,60; N 12,40; Co 9,03;

calculat pentru C32H28N6O6Co - C 58,99; H 4,33; N 12,90; Co 9,05.

Punctul de topire : ttop>355°C.

Benzile în spectrul IR (cm-1): 3657(s), 2989(m), 2902(m), 2772(m), 2542(m), 1605(s), 1577(s), 1523(s), 1499(i), 1468(m), 1437(f.i), 1388(f.i), 1314(m), 1286(m), 1269(i), 1241(m), 1150(f.i), 1099(i), 1073(m), 1032(m), 1018(f.i), 1009(f.i.), 976(i), 919(m), 833(m), 784(m), 772(m), 740(s), 734(m), 696(i), 680(m), 661(m).

Monocristalele compuşilor (1), (2) au fost studiate prin analiza cu raze X. Structura compusului [Ni(4,5-Ph2ImNO2)2(CH3OH)2] (1) este prezentată în figură.

Complecşii (2) şi (3) au o structură similară, confirmată prin datele analizei röentgenostructurale, precum şi prin alte analize (elementală, IR, termogravimetrică), dar există careva diferenţe în ceea ce priveşte unele unghiuri şi distanţe interatomice.

Astfel, procedeul revendicat are la bază o nouă reacţie de nitrare directă a nucleului heterociclic din 4,5-difenilimidazol cu nitraţi ai biometalelor cu care concomitent se coordinează 2-nitroimidazolul rezultant împreună cu solventul utilizat. Este clar pentru un specialist în domeniu, că procedeul revendicat nu se poate limita doar la derivatul 4,5-difenilic al imidazolului, ci poate fi extins şi pentru imidazolii cu alţi substituenţi în poziţiile 4 şi 5.

1. Charlson R.H., Brown T.L. Inorg. Chem., vol. 5, no. 2, 1966, p. 268

2. Эйхгорн Г. Неорганическая химия, Мир, Москва, 1978, том 1, том 2

3. Palamaru M.N., Iordan A.R., Cecal A. Chimie bioanorganică şi metalele vieţii, BIT, Iaşi, 1997, 395 p.

4. Bergan T. Antibacterial activity and pharmacokinetics of nitroimidazoles. A review. Scand. J. Infect. Dis., 1985, vol.17 (Suppl. 46), p. 64-71

5. US 4241060 A 1980.12.23

6. US 7842278 B2 2010.11.30

7. Новиков С.С. и др. Химия Гетероциклических Соединений, 1970, № 4, с. 503

8. Es T. van and Backerberg O.G. Substitution of 4,5-diphenyl-oxazoles and some related compounds. J. Chem. Soc., 1963, p. 1363-1370

9. US 5008398 A 1991.04.16

10. US 4199592 A 1980.04.22

11. Yagovkin A.Yu. and Bakibaev A.A. Formation of a 2-Nitro Derivative in the Oxidation of 4,5-Diphenylimidazole to Benzyl using Nitric Acid. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1995, vol.31, No. 12, p. 1696-1697

12. WO 9419310 A1 1994.09.01

13. CN 1736976 A 2006.02.22

Claims (1)

1. Procedeu de obţinere a compuşilor coordinativi ai Co(II), Ni(II) şi Zn(II) cu 2-nitro-4,5-difenilimidazol, care include interacţiunea în condiţii solvotermale la 170°C timp de 3 ore a 4,5-difenilimidazolului respectiv cu un nitrat de Co(II), Ni(II), Zn(II), luaţi în raportul molar respectiv de 2 : 1, în metanol pur sau cu un conţinut volumic de apă maxim reieşind din raportul respectiv de 7 : 2; răcirea amestecului de reacţie până la temperatura camerei şi separarea sedimentului format, care reprezintă un compus coordinativ, ionul metalului din nitratul iniţial este chelatat de două molecule bidentate de 2-nitro-4,5-difenilimidazol, fiecare utilizând ca atomi donor un atom de azot heterociclic şi un atom de oxigen al grupării nitro, iar sfera de coordinare a ionului central este completată de două molecule de metanol.