DK155367B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-nitroimidazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-nitroimidazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK155367B DK155367B DK366678AA DK366678A DK155367B DK 155367 B DK155367 B DK 155367B DK 366678A A DK366678A A DK 366678AA DK 366678 A DK366678 A DK 366678A DK 155367 B DK155367 B DK 155367B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- nitro
- optionally
- ethanol
- alkoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 DK 15 5 3 6 7 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremcangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-nitroimidazoler, hvilke forbindelser er egnede til fremstilling af farmaceutiske præparater.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede nitroimidazoler er sådanne med den almene formel I
O
\NX N02 i ch2-ch-ch2-n I Ssy\ 2
OH XR
„ ΓΜ/' Ί ·" —i -* η γλ
2 ϋκ I 0 00 0 / D
hvor R^ betegner hydrogen, C^_g-alkyl, hydroxy-C.j_g-alkyl, cyclo-alkyl med op til 6 carbonatomer, eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C^_g-alkyl, C^_g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl, C^_g-alkyl substitueret med eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C^_g-alkyl, C^_g-alkoxy, 2 nitro eller amino substitueret phenyl, R betegner C^_g-alkyl, hydr-oxy-C^_g-alkyl, cycloalkyl med op til 6 carbonatomer, eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C.j_g-alkyl, C.|_g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl, C^_g-alkyl substitueret med eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C-j.g-alkyl, Cj_g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl eller en gruppe med formlen H.C CH_ 3\/ 3 yca2)n - c -(CH2)_ - CH N-R3 \ / ch9-c /\ H3c ch3 3 hvor m er 0, og n er 1, eller m er 1, og n er 0, og R betegner hy- 1 2 drogen, methyl, hydroxy eller et frit nitroxylradikal, eller R og R betegner sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er-bundet, en 5-, 6- eller 7-leddet mættet heteromonocyclisk ring, som kan bære en hydroxygruppe på et til nit rogen a tornet ikke direkte nabostillet car-bonatom, idet en 6-leddet heterocyclisk ring kan indeholde et yderligere oxygenatom eller et nitrogenatom, som eventuelt er substitueret med C^_g-alkyl, eller syreadditionssalte deraf,
Udtrykket "C^_g-alkyl" betegner her en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, pentyl eller hexyl. Eksempler på hydroxy-C^_g-alkylgrupper er hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl eller 2-hydr-oxybutyl. Eksempler på cycloalkylgrupper med op til 6 carbonatomer er cyclopropyl, cyclopentyl eller cyclohexyl. Antallet af substituenter på phenylgruppen er fortrinsvis én eller to.
Halogen kan være fluor, chlor, brom eller iod. Eksempler på sådanne substituerede phenylgrupper er 4-chlorphenyl, 2,4-di-chlorphenyl, p-tolyl, 4-methoxyphenyl, 4-nitrophenyl og 4-
3 DK 155367 B
aminophenyl. Eksempler på C^_g-alkyl, der er substitueret med eventuelt substitueret phenyl, er benzyl, 4-chlorbenzyl, phen- ethyl og phenylpropyl. Eksempler på mættede heteromonocycliske 1 2 ringe, som dannes af substituenterne R og R sammen med nitrogenatomet, og som kan bære en hydroxygruppe på et til nitrogenatomet ikke direkte nabostillet carbonatom, er pyrroli-dino, piperidino, 3-hydroxypyrrolidino, 4-hydroxypiperidino og 3-hydroxy-hexahydro-lH-azepino. Eksempler på mættede 6-led- dede heteromonocycliske ringe, som dannes af substituenterne 1 2 R og R sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er bundet, og som kan indeholde et yderligere oxygen- eller nitrogenatom, som eventuelt kan være substitueret med C^_g-alkyl, er pipe-razino, N-methylpiperazino, N-(2-hydroxyethyl)-piperazino og morpholino. Udtrykket "C^_g-alkoxy" betegner ligekædede eller forgrenede alkoxygrupper med 1-6 carbonatomer såsom methoxy eller ethoxy.
En interessant klasse af de her omhandlede nitroimidazoler er sådanne forbindelser med den almene formel I, hvor R^ betegner hydrogen, C^ g-alkyl, hydroxy-C.|_g-alkyl, eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C^_g-alkyl, C^g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl, eller C^_g-alkyl substitueret med eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, g- Λ alkyl, C^_g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl, og R betegner C^_g-alkyl, hydroxy-C^_g-alkyl, eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C^_g-alkyl, Cjg-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl eller Cj g-alkyl substitueret med eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C.j_g- alkyl, C^_g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl, eller og R^ sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er bundet, danner en 5-, 6- eller 7-leddet mættet heteromonocyclisk ring, som kan bære en hydroxygruppe på et til nit rogen atomet ikke direkte nabostillet carbonatom, idet en 6-leddet heterocyclisk ring kan indeholde et yderligere oxygenatom eller et nitrogenatom, som eventuelt er substitueret med C^_g-alkyl, samt syreadditionssalte deraf.
Eksempler på de her omhandlede forbindelser med den almene formel I er:
4 DK 155367 B
2-Nitro-a-(piperidino)-methyl-l-imidazol-ethanol, a- (morpholino) -methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol, a- (4-methylpiperazi.no) -methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol, 2-nitro-a-(pyrrolidino)-methyl-l-imidazol-ethanol, a-(diethylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol, a-[di-(2-hydroxyethyl)-amino]-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol, a-(tert.butylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol, a-(benzylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol, a-[(4-methoxyphenyl)-amino]-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol, α-(dimethylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol, a-(hexahydro-lH-azepino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol, 4-[2-hydroxy-3-(2-nitro-l-imidazolyl)-propylamino]-2,2,6,6-tetra-methylpiperidin-N-oxid, a-[(2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidinyl)-amino]-methyl-2-nitro-1--imidazol-ethanol, a-(cyclohexylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol, a-(dicyclohexylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol og 1-[2-hydroxy-3-(2-nitro-l-imidazolyl)-propyl]-3-pyrrolidinol.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til fremstilling af nitroimidazoler med den almene formel I eller syreadditionssalte deraf er ejendommelig ved, at
a) et epoxid med formlen II
O
\N/ no2 XI
ch9-ch - ch9 \/ o
omsættes med en amin med den almene formel III
HN III
\r2 B DK 155367 Β 5 1 2 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, eller
b) en forbindelse med formlen IV
r\
l"7 N02 IV
H
i nærværelse af en base omsættes med et epoxid med den almene formel V
A R10
/\ /R
H9c - CH-CH--N V
\ \r2° 10 20 12 hvor R og R har den samme betydning som R og R med den forskel, at R^ ikke betegner hydrogen, eller
c) en halohydrin med den almene formel VI
AV
\ /\ VI
no2 oeu-ch-ch0-x
OH
hvor X betegner chlor eller brom, omsættes med en amin med den almene formel III, og en vunden forbindelse med den almene formel I, om ønsket, omdannes til et syreadditionssalt.
Omsætningen af et epoxid med formlen II med en amin med den almene for mel III ifølge fremgangsmådevariant a) kan gennemføres i nærværelse 6
DK 155367 B
eller fraværelse af et inert organisk opløsningsmiddel. Egnede inerte organiske opløsningsmidler er lavere alkanoler, f.eks. methanol eller ethanol, dimethylformamid eller dimethylacetamid. På den anden side kan der anvendes et overskud af en amin med den almene formel III som opløsningsmiddel. Tryk og temperatur er ikke kritiske under reaktionen; omsætningen kan gennemføres ved stuetemperatur og under atmosfæretryk, men også ved forhøjet temperatur og/eller forhøjet tryk. Ved en foretrukken udførelsesform gennemføres reaktionen ved en temperatur fra ca. 50°C til reaktioi^sblandingens tilbagesvalingstemperatur og under normaltryk.
Kondensationen af en forbindelse med formlen IV (azomycin) med et epoxid med den almene formel V ifølge fremgangsmådevariant b) gennemføres i nærværelse af en base. Der anvendes fortrinsvis katalytiske basemængder, selv om der også kan anvendes større mængder. Foretrukne baser er alkalimetalcarbonater, f.eks. natriumcarbonat eller kaliumcarbonat, selv om også andre baser såsom alkalimetal-hydroxider (f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid) kan anvendes. Kondensationen gennemføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol (f.eks. methanol eller ethanol). Selv om kondensationen også kan udføres ved stuetemperatur og under forhøjet tryk, gennemføres den fortrinsvis ved forhøjet temperatur, især ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur r og under atmosfæretryk.
Ved omsætningen af en halohydrin med den almene formel VI med en amin med den almene formel III ifølge fremgangsmådevariant c) anvendes hensigtsmæssigt mindst 1 mol amin pr. mol halohydrin. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et syrebindende middel såsom et alkalimetalcarbonat, f.eks. natriumcarbonat eller kaliumcarbonat, eller en tertiær organisk amin, f.eks. pyridin, eller, fortrinsvis, i nærværelse af overskud af aminen med den almene formel III. I overensstemmelse dermed anvendes ved en foretrukken udførelsesform mindst to mol af en amin med den almene formel III pr. mol halohydrin med den almene formel VI. -Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol (f.eks. methanol eller ethanol). Temperaturen og trykket under reaktionen er ikke kritiske. Der kan arbejdes ved stuetemperatur
7 DK 155367 B
og under normaltryk, men også ved forhøjet temperatur og under tryk. Ved en foretrukken udførelsesform udføres reaktionen ved forhøjet temperatur, især ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur , og under normaltryk. Som foretrukken halohydrin med den almene formel VI anvendes chlorhydrin.
Forbindelserne med den almene formel I kan omdannes til syreadditionssalte, f.eks. ved omsætning med en uorganisk syre såsom en hy-drogenhalogenidsyre (f.eks. hydrogenchlorid eller hydrogenbromid), svovlsyre, salpetersyre eller phosphorsyre eller med en organisk syre såsom eddikesyre, citronsyre, maleinsyre, æblesyre, fumarsyre, ravsyre, methansulfonsyre eller paratoluensulfonsyre. Fysiologisk tolerable syreadditionssalte, især hydrochloriderne, foretrækkes. Fysiologisk ikke-tolerable syreadditionssalte kan omdannes til fysiologisk tolerable syreadditionssalte ved behandling med en base og efterfølgende omsætning med en fysiologisk tolerabel syre.
Udgangsforbindelserne med formlerne II - VI er kendte forbindelser.
Forbindelserne med den almene formel I og deres fysiologisk tolerable syreadditionssalte kan anvendes som såkaldte "radiosensitiser" til sensibilisering af hypoxiske celler over for stråler, især i sammenhæng med behandling af hypoxiske tumorceller ved bestråling. Virkningen af forbindelserne med den almene formel I og deres fysiologisk tolerable syreadditionssalte som radiosensitisers til hypoxiske celler kan vises i et in vitro-forsøg på hypoxiske V79-celler fra kinesisk hamster (sammenlign Adams et al., Radiation Research, j57, 9-20 (1976) ) . I nedenstående tabel er der for en række af de omhandlede forbindelser vist den koncentration, ved hvilken der opnås en forstærkningsfaktor på 1,6 (VF-index 1,6).
/
For at få den samme forstærkning med misonidazol eller metronidazcx, skal disse to kendte nitroimidazoler anvendes i en koncentration på hhv. 300yUmol og 4000^umol.
3 DK 155367 B
TABEL
Forbindelse Koncentration (μιηοΐ) , ved
ifølge eksempel hvilken der opnås en VF
på 1,6 1 130 2 70 3 30 5 200 8 40 10 150 11 120 12 90 14 100 15 120 16 170
Forbindelserne med den almene formel I og deres fysiologisk tolerable syreadditionssalte kan også anvendes til bekæmpelse af infektioner forårsaget af protozoer, især af infektioner, som forårsages af Trichomonas vaginalis.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser kan anvendes som farmaceutiske præparater med direkte eller retarderet frigørelse af det virksomme stof i blanding med et til enteral, f.eks. oral, eller parenteral administration egnet organisk eller uorganisk inert bæremateriale, f.eks. vand, gelatine, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, polyalkylenglycoler eller vaseline. Præparaterne kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier eller kapsler, i halvfast form, f.eks. som salver, eller i flydende form, f.eks. som opløsninger, suspensioner eller emulsioner. De er eventuelt steriliserede og/eller indeholder yderligere hjælpestoffer såsom konserverings-, stabiliserings-, befugtnings- eller emulgeringsmidler, midler til smagsforbedring, salte til ændring af det osmotiske tryk eller puffere. Præparaterne kan også indeholde andre terapeutisk værdifulde forbindelser.
DK 155367B
9
Fremstillingen af de farmaceutiske præparater kan ske på de for enhver fagmand kendte måder, idet en af de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser som aktiv bestanddel blandes med en til terapeutisk administration egnet, inert, fast eller flydende bærer, og blandingen eventuelt bringes i en særlig galenisk form.
Ved anvendelse som radiosensitiser kan de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser administreres oralt i en dosis på fra ca. 20 til 60 mg pr. kg legemsvægt pr. dag. Almindeligvis skal den ved en behandling administrerede totaldosis pr. kg legemsvægt pr. dag ikke være over ca. 200 mg. Ved anvendelse som midler mod protozoer kan de her omhandlede forbindelser ligeledes administreres oralt i en daglig dosis på fra ca. 20 til 60 mg pr. kg legemsvægt.
Det er naturligvis klart, at de ovenfor nævnte dosisområder kun er retningslinjer, og alt efter de individuelle krav kan de overeller underskrides.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved følgende eksempler:
Eksempel 1.
a) En blanding af 5,1 g 1-(2,3-epoxypropyl)-2-nitroimidazol, 3,3 g diethylamin og 100 ml methanol opvarmes i 12 - 18 timer under tilbagesvaling. Efter afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk fås 8,1 g af en lysebrun remanens, som opløses i 25 ml varm ethanol. Opløsningen affarves med aktivt kul og filtreres. Efter krystallisation fås 5,2 g (72%) a-(diethylamino)-methyl-2-nitro-l--imidazol-ethanol i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 92 -93°C.
b) 3,6 g a-(diethylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol opløses i en minimal mængde varm ethanol og behandles med et lille overskud af vandfri etherisk hydrogenchlorid. Det efter afkøling og krystallisation vundne cremefarvede hydrochloridsalt (4,0 g) opløses i ca. 40 ml varm ethanol, behandles til affarvning med aktivt kul,
10 DK 155367 B
filtreres og bringes, hvis dette er nødvendigt, med nogle få ml tørt diethylether til krystallisation. Herved fås 4,0 g a-(diethyl-amino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol-hydrochlorid i form af svagt cremefarvede krystaller, smeltepunkt 145 - 146°C (sønderdeling) .
Eksempel 2.
a) På analog måde som i eksempel 1 a). fås efter krystallisation af isopropanol 2-nitro-a-(pyrrolidino)-methyl-l-imidazol-ethanol i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 83 - 85°C, udbytte 79%.
b) På analog måde som i eksempel 1 b) fås 2-nitro-a-(pyrrolidino)--methyl-1-imidazol-ethanol-hydrochlorid i form af svagt cremefarvede krystaller, smeltepunkt 158 - 159°C (sønderdeling), udbytte 87%.
Eksempel 3.
På analog måde som i eksempel 1 a) fås efter krystallisation af ethanol 2-nitro-a-(piperidino)-methyl-l-imidazol-ethanol i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 110 - 112°C, udbytte 88%.
b) På analog måde som i eksempel 1 b) fås 2-nitro-a-(piperidino)--methyl-1-imidazol-ethanol-hydrochlorid i form af svagt cremefarvede krystaller, smeltepunkt 144 - 145°C (sønderdeling), udbytte 90%.
Eksempel 4.
a) På analog måde som i eksempel 1 a) fås efter krystallisation af ethanol α-(morpholino)-methyl-2-nitro-l-imidazol^ethanol i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 112 - 113°C, udbytte 88%.
b) På analog måde som i eksempel 1 b) fås a-(morpholino)-methyl-2--nitro-l-imidazol-ethanol-hydrochlorid i form af svagt cremefarvede krystaller, smeltepunkt 196 - 197°C (sønderdeling), udbytte 93%.
Eksempel 5.
11 DK 155367 B
a) På analog måde som i eksempel 1 a) fås efter krystallisation af ethanol a-(4-methylpiperazino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol i form af svagt gullige krystaller, smeltepunkt 144 - 145°C, udbytte 62%.
b) På analog måde som i eksempel 1 b) fås a-(4'-methyl-piperazino) --methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol-dihydrochlorid i form af næsten farveløse krystaller, smeltepunkt 215 - 216°C (sønderdeling), udbytte 93%.
Eksempel 6.
a) På analog måde som i eksempel 1 a), men under anvendelse af ækvimolære mængder af reagenserne, fås efter krystallisation af isopropanol a-[di-(2-hydroxyethyl)-amino]-methyl-2-nitro-l-imid-azol-ethanol i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 92 - 93°C, udbytte 79%.
b) På analog måde som i eksempel 1 b) fås a-[di-(2-hydroxyethyl)--amino]-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol-hydrochlorid i form af svagt cremefarvede krystaller, smeltepunkt 151 - 152°C (sønderdeling), udbytte 75%.
Eksempel 7.
a) På analog måde som i eksempel 1 a), men under anvendelse af to molækvivalenter tert.butylamin, fås efter krystallisation af ethanol <x-(tert.butylamino) -methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 114 - 115°C, udbytte 36%.
b) På analog måde som i eksempel 1 b) fås a-(tert.butylamino)-methyl--2-nitro-l-imidazol-ethanol-hydrochlorid i form af svagt cremefarvede krystaller, smeltepunkt 198 - 199°C (sønderdeling), udbytte 87%.
Eksempel 8.
12 DK 155367 B
a) På analog måde som i eksempel la), men under anvendelse af ækvimolære mængder reagenser, fås a-(benzylamino)-methyl-2-nitro-l--imidazol-ethanol i form af en lysegul gummi, som er tyndtlagschro-matografisk ensartet.
b) 4,5 g a-(benzylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol opløses i en minimal mængde varm ethanol og behandles med en ækvivalent mængde ethanolisk maleinsyre (1,9 g). Blandingen lades afkøle og udkrystallisere i flere timer. Det vundne cremefarvede maleinsyresalt (5,2 g) opløses i 50 ml varmt ethanol, affarves med aktivt kul, filtreres og bringes, om nødvendigt, med nogle ml tørt diethylether til krystallisation. Herved fås 3,6 g a-(benzylamino)-methyl-2-nitro--1-imidazol-ethanol-maleat i form af svagt cremefarvede krystaller, smeltepunkt 153 - 154°C (sønderdeling).
c) På analog måde fås efter krystallisation af ethanol α-(benzylamino) -methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol-oxalat i form af farveløse krystaller, smeltepunkt 197 - 198°C (sønderdeling).
Eksempel 9.
a) På analog måde som i eksempel 1 a), men under anvendelse af ækvimo-lare mængder reagenser, fås efter krystallisation af ethanol α-[(4--methoxyphenyl)-amino]-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol i form af brune nåle, smeltepunkt 162 - 163°C, udbytte 80%.
b) På analog måde som i eksempel 1 b) fås a-[(4-methoxyphenyl)-amino]--methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol-hydrochlorid i form af meget svagt rosafarvede krystaller, smeltepunkt 156 - 157°C (sønderdeling), udbytte 97%.
Eksempel 10.
a) På analog måde som i eksempel 1 a) fås efter omkrystallisation af isopropanol a-(dimethylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 78 - 79°C, udbytte 40%.
13 DK 155367 B
b) På analog måde som i eksempel 1 b) fås efter omkrystallisation af methanol/diethylether a-(dimethylamino)-methyl-2-nitro-l-imid-azol-ethanol-hydrochlorid i form af farveløse krystaller, smeltepunkt 202 - 203°C (sønderdeling).
Eksempel 11.
a) På analog måde som i eksempel 1 a) fås efter omkrystallisation af isopropanol cc- (hexahydro-lH-azepino) -methyl-2-nitro-l-imidazol--ethanol i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 102 - 103°C.
b) På analog måde som i eksempel 1 b) fås efter omkrystallisation af ethanol/diethylether a-(hexahydro-lH-azepino)-methyl-2-nitro--1-imidazol-ethanol-hydrochlorid i form af farveløse krystaller, smeltepunkt 133 - 134°C (sønderdeling).
Eksempel 12.
På analog måde som i eksempel 1 a) fås i 62%'s udbytte efter chro-matografi på aluminiumoxid (eluering med dichlormethan) 4-[2-hydro-xy-3-(2-nitro-l-imidazolyl)-propylamino]-2,2,6,6-tetramethylpipe-ridin-N-oxid i form af orangefarvede krystaller, smeltepunkt 150 -151°C.
Eksempel 13.
På analog måde som i eksempel 1 a) fås efter omkrystallisation af isopropanol a-[(2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidinyl)-amino]-methyl-2--nitro-l-imidazol-ethanol i form af cremefarvede krystaller, smeltepunkt 151 - 153°C, udbytte 60%.
Eksempel 14.
a) På analog måde som i eksempel 1 a) fås efter omkrystallisation af isopropanol a-(cyclohexylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol i form af cremefarvede krystaller, smeltepunkt 66 - 68°C, udbytte 90%.
14 DK 155367 B
b) På analog måde som i eksempel 1 b) fås efter omkrystallisation af ethanol/diethylether a-(cyclohexylamino)-methyl-2-nitro-l-imid-azol-ethanol-hydrochlorid i form af farveløse krystaller, smeltepunkt 192 - 193°C (sønderdeling).
Eksempel 15.
a) På analog måde som i eksempel 1 a) fås efter omkrystallisation af ethanol a-(dicyclohexylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol i form af orangegule krystaller, smeltepunkt 149 - 150°C, udbytte 31%.
b) På analog måde som i eksempel 1 b) fås efter omkrystallisation af ethanol/diethylether a-(dicyclohexylamino)-methyl-2-nitro-1--imidazol-ethanol-hydrochlorid i form af cremefarvede krystaller, smeltepunkt 208 - 209°C (sønderdeling).
Eksempel 16.
På analog måde som i eksempel 1 a) fås efter omkrystallisation af ethanol 1-[2-hydroxy-3-(2-nitro-l-imidazolyl)-propyl]-3-pyrrolidi-nol i form af cremefarvede krystaller, smeltepunkt 126 - 130°C.
Eksempel 17.
a) En blanding af 5,65 g 2-nitroimidazol og 250 mg vandfrit kalium-carbonat i 150 ml ethanol opvarmes i 15 minutter til tilbagesvaling. Efter tilsætning af 7,05 g frisk destilleret 3-piperidino-propylen--oxid i en minimal mængde ethanol opvarmes blandingen i yderligere 3 timer til tilbagesvaling og filtreres derpå. Filtratet inddampes under reduceret tryk til tørhed, hvorved fås 13 g af en gul olie, som fordeles mellem 100 ml ethylacetat og 100 ml vand. Den vandige fase fraskilles, vaskes én gang med 50 ml ethylacetat, og de forenede organiske faser ekstraheres derpå fire gange med hver gang 50 ml 2n saltsyre. De forenede vandige ekstrakter indstilles til
15 DK 155367 B
basisk reaktion ved tilsætning af overskud af fast natriumcarbonat og ekstraheres tre gange med hver gang 100 ml dichlormethan. Den. . organiske ekstrakt tørres over vandfri natriumcarbonat og filtreres. Filtratet inddampes under reduceret tryk til tørhed, hvorved fås 6,5 g af et lysegult fast stof, som opløses i 25 ml varm ethanol. Opløsningen affarves ved behandling med aktivt kul og filtreres, hvorved efter krystallisation fås 1,4 g (11%) 2-nitro-a-(piperidino)--methyl-l-imidazol-ethanol i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 108 - 109°C.
b) 1,27 g 2-nitro-a-(piperidino)-methyl-l-imidazol-ethanol opløses i 25 ml varm ethanol og behandles med et ringe overskud af vandfri etherisk hydrogenchlorid. Blandingen lades afkøle og krystallisere i flere timer. Herved fås 1,4 g 2-nitro-a-(piperidino)-methyl-1--imidazol-ethanol-hydrochlorid i form af svagt cremefarvede krystaller, som er identiske med det i eksempel 3 b) vundne materiale.
Eksempel 18.
En blanding af 4,1 g 3-chlor-l-(2-nitro-l-imidazolyl)-2-propanol, 3,4 g piperidin og 75 ml methanol opvarmes i 12 - 18 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk, og den cremefarvede remanens (7,3 g) suspenderes i 75 ml vand under tilsætning af et ringe overskud af 2N saltsyre. Den homogene opløsning vaskes tre gange med hver gang 25 ml dichlormethan, behandles med et ringe overskud af en 2N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres tre gange med hver gang 75 ml dichlormethan. De forenede dichlormethanekstrakter tørres over vandfri magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under reduceret tryk til tørhed. Herved fås 4,3 g af et cremefarvet fast stof, som opløses i 25 ml varm ethanol. Opløsningen affarves med aktivt kul og filtreres, hvorefter ved krystallisation fås 3,3 g (65%) 2-nitro-a-(piperidino)-methyl--1-imidazol-ethanol i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 110 -112°C. Dette produkt er identisk med det i eksempel 3 a) vundne produkt og omdannes på analog måde som i eksempel 1 b) til hydro-chloridet.
Eksempel A.
16 DK 155367 B
Kap sier indeholdende:
Pr. kapsel
Aktivt stof (nitroimidazol med den almene formel X eller syreadditionssalte deraf) 500,00 mg
Cellulose 10,00 mg
Methylhydroxypropylcellulose 5,00 mg
Dioctyl-natrium-sulfosuccinat 1,00 mg
Majsstivelse 12,00 mg
Magnesiumstearat 2,00 mg
Totalvægt 530,00 mg.
De ovenfor beskrevne farmaceutiske præparater kan fremstilles på i og for sig kendt måde, helst under udelukkelse af lys og skal opbevares i mørke.
Claims (3)
17 DK 155367 B
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-nitroimidazoler med den almene formel I O \N/ no2 /r1 ch0-ch-ch9-n i I \K2 OH R hvor R betegner hydrogen, C-jg-alkyl, hydroxy-C^ g-alkyl, cyclo-alkyl med op til 6 carbonatomer, eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C^_g-alkyl, C^_g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl, C^_g-alkyl substitueret med eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C^_g-alkyl, C^_g-alkoxy, 2 nitro eller amino substitueret phenyl, R betegner C^_g-alkyl, hydr-oxy-C^_g-a!kyl, cycloalkyl med op til 6 carbonatomer, eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C^_g-alkyl, C.j_g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl, C^_g-alkyl substitueret med eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C^_g-alkyl, C^_g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl eller en gruppe med formlen H,C CH, 3\ / 3 /(CH2)n - C ” (CH2) - CH N-R3 \ / ch9-c /\ H3C CH3 DK 155367 B hvor m er 0, og n er 1, eller m er 1, og n er 0, og R3 betegner hydrogen, methyl, hydroxy eller et frit nitroxylradikal, eller 2 og R betegner sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er bundet, en 5-, 6- eller 7-leddet mættet heteromonocyclisk ring, som kan bære en hydroxygruppe på et til nitrogenatomet ikke direkte nabostillet carbonatom, idet en 6-leddet heterocyclisk ring kan indeholde et yderligere oxygenatom eller et nitrogenatom, som eventuelt er substitueret med C^_g-alkyl, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) et epoxid med formlen 11 r\ H02 ” CH--CH - CH0 \ / O omsættes med en amin med den almene formel III /e1 HN‘ III X1 1 2 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, eller b) en forbindelse med formlen IV Γχ X^Xi iv H omsættes i nærværelse af en base med et epoxid med den almene formel V DK 155367 B p · .Rio /\ / H0C-CH-CH~-N V \R20 10 20 1 2 hvor R og R har samme betydning som R og R med den forskel, at R^® ikke betegner hydrogen, eller c) en halohydrin med den almene formel VI Γ\ \/ n°2 i CH2-CH-CH2-X vi OH hvor X betegner chlor eller brom, omsættes med en amin med den 1 2 almene formel III, hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, og en vunden forbindelse med den almene formel I, om ønsket, omdannes til et syreadditionssalt. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med den almene formel I eller et syreadditionssalt deraf, hvori R^ betegner hydrogen, C^_g-alkyl, hydroxy-C-jg-alkyl, eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C^ g-alkyl, C^_g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl, eller C-jg-alkyl substitueret med eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C.j_g- 2 alkyl, C^g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl, og R betegner C^_g-alkyl, hydroxy-C^ g-alkyl, eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C^_g-alkyl, g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl eller C^_g-alkyl substitueret med eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C.j_g- alkyl, C^_g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl, eller R^ og 2 DK 155367 8 R sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er bundet, danner en 5-, 6- eller 7-leddet mættet heteromonocyclisk ring, som kan bære en hydroxygruppe på et til nitrogenatomet ikke direkte nabostillet car-bonatom, idet en 6-leddet heterocyclisk ring kan indeholde et yderligere oxygenatom eller et nitrogenatom, som eventuelt er substitueret med C^ _g-alkyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-nitro-a-(piperi-dino) -methyl-1 -imidazolethanol.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3490877 | 1977-08-19 | ||
| GB3490877 | 1977-08-19 | ||
| GB1953478 | 1978-05-15 | ||
| GB1953478 | 1978-05-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK366678A DK366678A (da) | 1979-02-20 |
| DK155367B true DK155367B (da) | 1989-04-03 |
| DK155367C DK155367C (da) | 1989-08-14 |
Family
ID=26254111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK366678A DK155367C (da) | 1977-08-19 | 1978-08-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-nitroimidazolderivater |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4241060A (da) |
| EP (1) | EP0000928B1 (da) |
| JP (1) | JPS5444671A (da) |
| AR (3) | AR218325A1 (da) |
| AT (1) | AT364829B (da) |
| AU (1) | AU516443B2 (da) |
| CA (1) | CA1104133A (da) |
| DE (2) | DE2860546D1 (da) |
| DK (1) | DK155367C (da) |
| ES (3) | ES472661A1 (da) |
| FI (1) | FI70576C (da) |
| FR (1) | FR2400512A1 (da) |
| GB (1) | GB2003154A (da) |
| GR (1) | GR73055B (da) |
| HU (1) | HU179983B (da) |
| IE (1) | IE47132B1 (da) |
| IL (1) | IL55351A (da) |
| IT (1) | IT1098042B (da) |
| MC (1) | MC1210A1 (da) |
| NL (1) | NL7808597A (da) |
| NO (1) | NO151240C (da) |
| NZ (1) | NZ188140A (da) |
| PH (1) | PH16364A (da) |
| PT (1) | PT68441A (da) |
| SE (1) | SE7808773L (da) |
| YU (1) | YU41317B (da) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2948884A1 (de) * | 1979-12-05 | 1981-06-11 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 2-hydroxypropylimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als oelloesliche korrosionsinhibitoren |
| ZW8781A1 (en) * | 1980-05-23 | 1981-12-16 | Hoffmann La Roche | 2-nitroimidazoles and preparation thereof |
| US4494547A (en) * | 1981-03-30 | 1985-01-22 | North Carolina Central University | 2H-isoindolediones, their synthesis and use as radiosensitizers |
| US4605744A (en) * | 1982-03-18 | 1986-08-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazole derivatives |
| US4537969A (en) * | 1982-03-18 | 1985-08-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazole derivatives |
| JPH0649697B2 (ja) * | 1982-05-27 | 1994-06-29 | ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド | 放射線治療または化学療法に有用な化合物 |
| CA1227211A (en) * | 1982-05-27 | 1987-09-22 | Israr Ahmed | Nitro imidazolyl aziridino propanols |
| DE3390172T1 (de) * | 1982-08-17 | 1984-11-29 | Sun Tech, Inc., Philadelphia, Pa. | Perfluorkohlenstoff-Emulsionen, deren Herstellung und deren Verwendung in der Therapie |
| US4742050B1 (en) * | 1982-08-17 | 1994-06-28 | Alpha Therapeutic Corp | Sensitization of hypoxic tumor cells and control of growth thereof |
| US4889525A (en) * | 1982-08-17 | 1989-12-26 | Adamantech, Inc. | Sensitization of hypoxic tumor cells and control of growth thereof |
| CA1329206C (en) * | 1987-06-10 | 1994-05-03 | Tsutomu Kagiya | Fluorine-containing nitroazole derivatives and radiosensitizer comprising the same |
| US5304654A (en) * | 1987-06-10 | 1994-04-19 | Yasunori Nishijima | Fluorine-containing nitroimidazole compounds |
| JP2848602B2 (ja) * | 1987-06-24 | 1999-01-20 | 京都大学長 | 新規含フッ素２−ニトロイミダゾールおよびそれを含む放射線増感剤 |
| US4797397A (en) * | 1987-07-31 | 1989-01-10 | Warner-Lambert Company | 2-nitroimidazole derivatives useful as radiosensitizers for hypoxic tumor cells |
| ATE129703T1 (de) * | 1987-12-04 | 1995-11-15 | British Tech Group | Nitro substituierte aromatische und heteroaromatische verbindungen für krebsbehandlungen. |
| GB8728418D0 (en) * | 1987-12-04 | 1988-01-13 | Jenkins T C | Nitro-substituted aromatic/hetero-aromatic compounds for use in cancer treatment |
| US5086068A (en) * | 1988-02-26 | 1992-02-04 | Alberta Cancer Board | Immunochemical detection of hypoxia in normal and tumor tissue |
| US5194624A (en) * | 1988-05-23 | 1993-03-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Intermediates for the preparation of compounds of antimicrobial activity |
| US5073639A (en) * | 1988-11-25 | 1991-12-17 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of novel and known nitroimidazoles which are useful as sensitizing agents |
| JPH02146288A (ja) * | 1988-11-25 | 1990-06-05 | Ebara Corp | 内部圧縮を持つ容積型圧縮機 |
| US5036089A (en) * | 1988-11-25 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | 2-oxazolidinone derivatives of nitroimidazoles and pharmaceutical compositions useful as sensitizing agents |
| US4954515A (en) * | 1988-11-25 | 1990-09-04 | Warner-Lambert Company | Haloalkylaminomethyl-2-nitro-1H-imidazoles |
| US5036096A (en) * | 1988-11-25 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Aziridino derivatives of nitroimidazoles and pharmaceutical compositions of selected derivatives |
| JP2799368B2 (ja) * | 1990-01-10 | 1998-09-17 | ポーラ化成工業株式会社 | 抗原虫剤 |
| GB9127304D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| MX9304399A (es) * | 1992-07-31 | 1994-02-28 | Warner Lambert Co | Proceso novedoso para preparar [[2-bromoetil)-amino]metil]-2-nitro-1h-imidazol-1-etanol quiral y compuestos relacionados. |
| US6855828B1 (en) | 1992-11-19 | 2005-02-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Detection of hypoxia |
| CA2149770C (en) * | 1992-11-19 | 2009-01-06 | Cameron J. Koch | Detection of hypoxia |
| US6252087B1 (en) | 1992-11-19 | 2001-06-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Nitroaromatic compounds for the detection of hypoxia |
| GB9312893D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5741800A (en) * | 1993-06-22 | 1998-04-21 | Knoll Aktiengesellachaft | Azolyl-cyclic amine derivates with immunomodulatory activity |
| US5674693A (en) * | 1994-03-18 | 1997-10-07 | Natural Pharmacia International Inc. | Derivatives of 2-nitro-imidazoles as hypoxic cell markers |
| US5972984A (en) * | 1995-06-06 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US20050026974A1 (en) * | 1996-02-08 | 2005-02-03 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Detection of hypoxia |
| US6331286B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-12-18 | Photogen, Inc. | Methods for high energy phototherapeutics |
| US8974363B2 (en) | 1997-12-11 | 2015-03-10 | Provectus Pharmatech, Inc. | Topical medicaments and methods for photodynamic treatment of disease |
| US8557298B2 (en) | 1998-08-06 | 2013-10-15 | Provectus Pharmatech, Inc. | Medicaments for chemotherapeutic treatment of disease |
| US8470296B2 (en) * | 1998-12-21 | 2013-06-25 | Provectus Pharmatech, Inc. | Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease |
| US20020001567A1 (en) * | 1998-12-21 | 2002-01-03 | Photogen, Inc. | Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease |
| US7384623B1 (en) | 1998-12-21 | 2008-06-10 | Provectus Pharmatech, Inc. | High energy phototherapeutic agents |
| US7608612B2 (en) * | 2005-01-21 | 2009-10-27 | Richard H. Matthews | Radiosensitizer formulations and methods for use |
| US9056136B2 (en) * | 2006-10-06 | 2015-06-16 | Natural Pharmacia International, Inc. | Weakly basic 2-nitroimidazoles for the non-invasive detection of tissue hypoxia |
| US7842278B2 (en) * | 2006-10-27 | 2010-11-30 | Natural Pharmacia International, Inc. | Hypoxia-selective, weakly basic 2-nitroimidazole delivery agents and methods of use thereof |
| MD4150C1 (ro) * | 2011-10-11 | 2012-09-30 | Институт Химии Академии Наук Молдовы | Procedeu de obţinere a compuşilor coordinativi ai Co(II), Ni(II) şi Zn(II) cu 2-nitro-4,5-difenilimidazol pornind de la 4,5-difenilimidazol şi nitraţii metalelor respective |
| MD4178C1 (ro) * | 2012-02-27 | 2013-02-28 | Институт Химии Академии Наук Молдовы | Procedeu de obţinere a 2-nitro-4,5-difenilimidazolului |
| JP2016525059A (ja) * | 2013-07-16 | 2016-08-22 | コーニング インコーポレイテッド | 薄ガラスを曲げるための装置及び方法 |
| CN108203411A (zh) * | 2016-12-19 | 2018-06-26 | 曾舟华 | 一种高压合成甲硝唑的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR6767M (da) * | 1966-04-18 | 1969-03-10 | Hoffmann La Roche |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA746007A (en) * | 1966-11-08 | W. Henry David | 1-substituted-2-sulfonyl-5-nitroimidazoles | |
| US3255201A (en) * | 1965-04-09 | 1966-06-07 | Hoffmann La Roche | 2-nitroimidazoles |
| CH513879A (de) * | 1966-06-10 | 1971-10-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten |
| US3646057A (en) * | 1969-04-06 | 1972-02-29 | Hoffmann La Roche | 2-nitroimidazoles |
| FR2260996A1 (en) * | 1974-02-15 | 1975-09-12 | Hoffmann La Roche | (2-Nitro-1-imidazolyl)-carbamates - useful as germicides and antiproto-zoal agents |
| DE2410749A1 (de) * | 1974-03-06 | 1975-09-11 | Hoffmann La Roche | 2-nitroimidazole |
| US4038410A (en) * | 1974-03-14 | 1977-07-26 | Schering Aktiengesellschaft | Nitroimidazole derivatives and process for the preparation thereof |
-
1978
- 1978-07-20 IE IE1453/78A patent/IE47132B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-08-03 US US05/930,622 patent/US4241060A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-14 NZ NZ188140A patent/NZ188140A/xx unknown
- 1978-08-14 IL IL55351A patent/IL55351A/xx unknown
- 1978-08-15 AU AU38915/78A patent/AU516443B2/en not_active Expired
- 1978-08-15 YU YU1953/78A patent/YU41317B/xx unknown
- 1978-08-16 MC MC781318A patent/MC1210A1/xx unknown
- 1978-08-16 IT IT26792/78A patent/IT1098042B/it active
- 1978-08-16 PH PH21502A patent/PH16364A/en unknown
- 1978-08-17 DE DE7878100690T patent/DE2860546D1/de not_active Expired
- 1978-08-17 EP EP78100690A patent/EP0000928B1/de not_active Expired
- 1978-08-17 CA CA309,523A patent/CA1104133A/en not_active Expired
- 1978-08-17 DE DE19782836073 patent/DE2836073A1/de not_active Withdrawn
- 1978-08-17 GR GR57019A patent/GR73055B/el unknown
- 1978-08-17 JP JP9958278A patent/JPS5444671A/ja active Granted
- 1978-08-18 SE SE7808773A patent/SE7808773L/xx unknown
- 1978-08-18 HU HU78HO2096A patent/HU179983B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 NL NL7808597A patent/NL7808597A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-08-18 FR FR7824132A patent/FR2400512A1/fr active Granted
- 1978-08-18 GB GB7833921A patent/GB2003154A/en not_active Withdrawn
- 1978-08-18 PT PT68441A patent/PT68441A/pt unknown
- 1978-08-18 AT AT0601078A patent/AT364829B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 FI FI782530A patent/FI70576C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 AR AR273353A patent/AR218325A1/es active
- 1978-08-18 NO NO782813A patent/NO151240C/no unknown
- 1978-08-18 ES ES472661A patent/ES472661A1/es not_active Expired
- 1978-08-18 DK DK366678A patent/DK155367C/da not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-02-24 ES ES478051A patent/ES478051A1/es not_active Expired
- 1979-02-24 ES ES478052A patent/ES478052A1/es not_active Expired
- 1979-07-26 AR AR277480A patent/AR218553A1/es active
- 1979-07-26 AR AR277479A patent/AR220216A1/es active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR6767M (da) * | 1966-04-18 | 1969-03-10 | Hoffmann La Roche |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK155367B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-nitroimidazolderivater | |
| US5998399A (en) | Guanidine derivatives useful in therapy as inhibitors of nitric oxide synthetase | |
| DK160984B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dihydropyridinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US4059621A (en) | Substituted benzamido propanolamines | |
| NO122814B (da) | ||
| US5302720A (en) | Biphenyl-substituted guanidine derivatives useful as hypoglycaemic agents | |
| US4980365A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| CZ396591A3 (en) | Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom | |
| US3478032A (en) | N-substituted-n'-aryl diazacycloalkanes | |
| EP0784055A1 (en) | Pyrimidinylpyrazole derivative | |
| FI80269C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bis(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner. | |
| NO781556L (no) | Benzimidazol-derivater. | |
| US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| Byrtus et al. | 3‐(ω‐Aminoalkyl)‐5, 5‐dialkyl (or spirocycloalkyl‐1′, 5‐) hydantoins as new 5‐HT1A and 5‐HT2A receptor ligands | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| US4246260A (en) | Substituted omicron-phenylenediamine derivatives, process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4537975A (en) | 1-Phenylindazol-3-one compounds | |
| US4983606A (en) | Pharmaceutically-active phthalazine compounds | |
| DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
| US3936459A (en) | 1',4'-Dihydro-1-methyl-spiro [piperidine and pyrrolidine-2,3'(2'H)quinoline]-2'-one compounds | |
| WO2020206109A1 (en) | Remodilins for airway remodeling and organ fibrosis | |
| US4711889A (en) | Schistosomicidal acridanone hydrazones | |
| US3691176A (en) | 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines | |
| RU2547096C2 (ru) | N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-n'-(диалкиламино)алкилнитробензамиды, обладающие антиаритмической активностью | |
| KR810002124B1 (ko) | 니트로 이미다졸류의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |