DK155367B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-nitroimidazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-nitroimidazolderivater Download PDF

Info

Publication number
DK155367B
DK155367B DK366678AA DK366678A DK155367B DK 155367 B DK155367 B DK 155367B DK 366678A A DK366678A A DK 366678AA DK 366678 A DK366678 A DK 366678A DK 155367 B DK155367 B DK 155367B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
nitro
optionally
ethanol
alkoxy
Prior art date
Application number
DK366678AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK155367C (da
DK366678A (da
Inventor
Carey Ernest Smithen
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK366678A publication Critical patent/DK366678A/da
Publication of DK155367B publication Critical patent/DK155367B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK155367C publication Critical patent/DK155367C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 DK 15 5 3 6 7 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremcangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-nitroimidazoler, hvilke forbindelser er egnede til fremstilling af farmaceutiske præparater.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede nitroimidazoler er sådanne med den almene formel I
O
\NX N02 i ch2-ch-ch2-n I Ssy\ 2
OH XR
„ ΓΜ/' Ί ·" —i -* η γλ
2 ϋκ I 0 00 0 / D
hvor R^ betegner hydrogen, C^_g-alkyl, hydroxy-C.j_g-alkyl, cyclo-alkyl med op til 6 carbonatomer, eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C^_g-alkyl, C^_g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl, C^_g-alkyl substitueret med eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C^_g-alkyl, C^_g-alkoxy, 2 nitro eller amino substitueret phenyl, R betegner C^_g-alkyl, hydr-oxy-C^_g-alkyl, cycloalkyl med op til 6 carbonatomer, eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C.j_g-alkyl, C.|_g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl, C^_g-alkyl substitueret med eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C-j.g-alkyl, Cj_g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl eller en gruppe med formlen H.C CH_ 3\/ 3 yca2)n - c -(CH2)_ - CH N-R3 \ / ch9-c /\ H3c ch3 3 hvor m er 0, og n er 1, eller m er 1, og n er 0, og R betegner hy- 1 2 drogen, methyl, hydroxy eller et frit nitroxylradikal, eller R og R betegner sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er-bundet, en 5-, 6- eller 7-leddet mættet heteromonocyclisk ring, som kan bære en hydroxygruppe på et til nit rogen a tornet ikke direkte nabostillet car-bonatom, idet en 6-leddet heterocyclisk ring kan indeholde et yderligere oxygenatom eller et nitrogenatom, som eventuelt er substitueret med C^_g-alkyl, eller syreadditionssalte deraf,
Udtrykket "C^_g-alkyl" betegner her en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, pentyl eller hexyl. Eksempler på hydroxy-C^_g-alkylgrupper er hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl eller 2-hydr-oxybutyl. Eksempler på cycloalkylgrupper med op til 6 carbonatomer er cyclopropyl, cyclopentyl eller cyclohexyl. Antallet af substituenter på phenylgruppen er fortrinsvis én eller to.
Halogen kan være fluor, chlor, brom eller iod. Eksempler på sådanne substituerede phenylgrupper er 4-chlorphenyl, 2,4-di-chlorphenyl, p-tolyl, 4-methoxyphenyl, 4-nitrophenyl og 4-
3 DK 155367 B
aminophenyl. Eksempler på C^_g-alkyl, der er substitueret med eventuelt substitueret phenyl, er benzyl, 4-chlorbenzyl, phen- ethyl og phenylpropyl. Eksempler på mættede heteromonocycliske 1 2 ringe, som dannes af substituenterne R og R sammen med nitrogenatomet, og som kan bære en hydroxygruppe på et til nitrogenatomet ikke direkte nabostillet carbonatom, er pyrroli-dino, piperidino, 3-hydroxypyrrolidino, 4-hydroxypiperidino og 3-hydroxy-hexahydro-lH-azepino. Eksempler på mættede 6-led- dede heteromonocycliske ringe, som dannes af substituenterne 1 2 R og R sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er bundet, og som kan indeholde et yderligere oxygen- eller nitrogenatom, som eventuelt kan være substitueret med C^_g-alkyl, er pipe-razino, N-methylpiperazino, N-(2-hydroxyethyl)-piperazino og morpholino. Udtrykket "C^_g-alkoxy" betegner ligekædede eller forgrenede alkoxygrupper med 1-6 carbonatomer såsom methoxy eller ethoxy.
En interessant klasse af de her omhandlede nitroimidazoler er sådanne forbindelser med den almene formel I, hvor R^ betegner hydrogen, C^ g-alkyl, hydroxy-C.|_g-alkyl, eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C^_g-alkyl, C^g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl, eller C^_g-alkyl substitueret med eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, g- Λ alkyl, C^_g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl, og R betegner C^_g-alkyl, hydroxy-C^_g-alkyl, eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C^_g-alkyl, Cjg-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl eller Cj g-alkyl substitueret med eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C.j_g- alkyl, C^_g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl, eller og R^ sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er bundet, danner en 5-, 6- eller 7-leddet mættet heteromonocyclisk ring, som kan bære en hydroxygruppe på et til nit rogen atomet ikke direkte nabostillet carbonatom, idet en 6-leddet heterocyclisk ring kan indeholde et yderligere oxygenatom eller et nitrogenatom, som eventuelt er substitueret med C^_g-alkyl, samt syreadditionssalte deraf.
Eksempler på de her omhandlede forbindelser med den almene formel I er:
4 DK 155367 B
2-Nitro-a-(piperidino)-methyl-l-imidazol-ethanol, a- (morpholino) -methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol, a- (4-methylpiperazi.no) -methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol, 2-nitro-a-(pyrrolidino)-methyl-l-imidazol-ethanol, a-(diethylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol, a-[di-(2-hydroxyethyl)-amino]-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol, a-(tert.butylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol, a-(benzylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol, a-[(4-methoxyphenyl)-amino]-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol, α-(dimethylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol, a-(hexahydro-lH-azepino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol, 4-[2-hydroxy-3-(2-nitro-l-imidazolyl)-propylamino]-2,2,6,6-tetra-methylpiperidin-N-oxid, a-[(2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidinyl)-amino]-methyl-2-nitro-1--imidazol-ethanol, a-(cyclohexylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol, a-(dicyclohexylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol og 1-[2-hydroxy-3-(2-nitro-l-imidazolyl)-propyl]-3-pyrrolidinol.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til fremstilling af nitroimidazoler med den almene formel I eller syreadditionssalte deraf er ejendommelig ved, at
a) et epoxid med formlen II
O
\N/ no2 XI
ch9-ch - ch9 \/ o
omsættes med en amin med den almene formel III
HN III
\r2 B DK 155367 Β 5 1 2 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, eller
b) en forbindelse med formlen IV
r\
l"7 N02 IV
H
i nærværelse af en base omsættes med et epoxid med den almene formel V
A R10
/\ /R
H9c - CH-CH--N V
\ \r2° 10 20 12 hvor R og R har den samme betydning som R og R med den forskel, at R^ ikke betegner hydrogen, eller
c) en halohydrin med den almene formel VI
AV
\ /\ VI
no2 oeu-ch-ch0-x
OH
hvor X betegner chlor eller brom, omsættes med en amin med den almene formel III, og en vunden forbindelse med den almene formel I, om ønsket, omdannes til et syreadditionssalt.
Omsætningen af et epoxid med formlen II med en amin med den almene for mel III ifølge fremgangsmådevariant a) kan gennemføres i nærværelse 6
DK 155367 B
eller fraværelse af et inert organisk opløsningsmiddel. Egnede inerte organiske opløsningsmidler er lavere alkanoler, f.eks. methanol eller ethanol, dimethylformamid eller dimethylacetamid. På den anden side kan der anvendes et overskud af en amin med den almene formel III som opløsningsmiddel. Tryk og temperatur er ikke kritiske under reaktionen; omsætningen kan gennemføres ved stuetemperatur og under atmosfæretryk, men også ved forhøjet temperatur og/eller forhøjet tryk. Ved en foretrukken udførelsesform gennemføres reaktionen ved en temperatur fra ca. 50°C til reaktioi^sblandingens tilbagesvalingstemperatur og under normaltryk.
Kondensationen af en forbindelse med formlen IV (azomycin) med et epoxid med den almene formel V ifølge fremgangsmådevariant b) gennemføres i nærværelse af en base. Der anvendes fortrinsvis katalytiske basemængder, selv om der også kan anvendes større mængder. Foretrukne baser er alkalimetalcarbonater, f.eks. natriumcarbonat eller kaliumcarbonat, selv om også andre baser såsom alkalimetal-hydroxider (f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid) kan anvendes. Kondensationen gennemføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol (f.eks. methanol eller ethanol). Selv om kondensationen også kan udføres ved stuetemperatur og under forhøjet tryk, gennemføres den fortrinsvis ved forhøjet temperatur, især ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur r og under atmosfæretryk.
Ved omsætningen af en halohydrin med den almene formel VI med en amin med den almene formel III ifølge fremgangsmådevariant c) anvendes hensigtsmæssigt mindst 1 mol amin pr. mol halohydrin. Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et syrebindende middel såsom et alkalimetalcarbonat, f.eks. natriumcarbonat eller kaliumcarbonat, eller en tertiær organisk amin, f.eks. pyridin, eller, fortrinsvis, i nærværelse af overskud af aminen med den almene formel III. I overensstemmelse dermed anvendes ved en foretrukken udførelsesform mindst to mol af en amin med den almene formel III pr. mol halohydrin med den almene formel VI. -Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol (f.eks. methanol eller ethanol). Temperaturen og trykket under reaktionen er ikke kritiske. Der kan arbejdes ved stuetemperatur
7 DK 155367 B
og under normaltryk, men også ved forhøjet temperatur og under tryk. Ved en foretrukken udførelsesform udføres reaktionen ved forhøjet temperatur, især ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur , og under normaltryk. Som foretrukken halohydrin med den almene formel VI anvendes chlorhydrin.
Forbindelserne med den almene formel I kan omdannes til syreadditionssalte, f.eks. ved omsætning med en uorganisk syre såsom en hy-drogenhalogenidsyre (f.eks. hydrogenchlorid eller hydrogenbromid), svovlsyre, salpetersyre eller phosphorsyre eller med en organisk syre såsom eddikesyre, citronsyre, maleinsyre, æblesyre, fumarsyre, ravsyre, methansulfonsyre eller paratoluensulfonsyre. Fysiologisk tolerable syreadditionssalte, især hydrochloriderne, foretrækkes. Fysiologisk ikke-tolerable syreadditionssalte kan omdannes til fysiologisk tolerable syreadditionssalte ved behandling med en base og efterfølgende omsætning med en fysiologisk tolerabel syre.
Udgangsforbindelserne med formlerne II - VI er kendte forbindelser.
Forbindelserne med den almene formel I og deres fysiologisk tolerable syreadditionssalte kan anvendes som såkaldte "radiosensitiser" til sensibilisering af hypoxiske celler over for stråler, især i sammenhæng med behandling af hypoxiske tumorceller ved bestråling. Virkningen af forbindelserne med den almene formel I og deres fysiologisk tolerable syreadditionssalte som radiosensitisers til hypoxiske celler kan vises i et in vitro-forsøg på hypoxiske V79-celler fra kinesisk hamster (sammenlign Adams et al., Radiation Research, j57, 9-20 (1976) ) . I nedenstående tabel er der for en række af de omhandlede forbindelser vist den koncentration, ved hvilken der opnås en forstærkningsfaktor på 1,6 (VF-index 1,6).
/
For at få den samme forstærkning med misonidazol eller metronidazcx, skal disse to kendte nitroimidazoler anvendes i en koncentration på hhv. 300yUmol og 4000^umol.
3 DK 155367 B
TABEL
Forbindelse Koncentration (μιηοΐ) , ved
ifølge eksempel hvilken der opnås en VF
på 1,6 1 130 2 70 3 30 5 200 8 40 10 150 11 120 12 90 14 100 15 120 16 170
Forbindelserne med den almene formel I og deres fysiologisk tolerable syreadditionssalte kan også anvendes til bekæmpelse af infektioner forårsaget af protozoer, især af infektioner, som forårsages af Trichomonas vaginalis.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser kan anvendes som farmaceutiske præparater med direkte eller retarderet frigørelse af det virksomme stof i blanding med et til enteral, f.eks. oral, eller parenteral administration egnet organisk eller uorganisk inert bæremateriale, f.eks. vand, gelatine, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, polyalkylenglycoler eller vaseline. Præparaterne kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier eller kapsler, i halvfast form, f.eks. som salver, eller i flydende form, f.eks. som opløsninger, suspensioner eller emulsioner. De er eventuelt steriliserede og/eller indeholder yderligere hjælpestoffer såsom konserverings-, stabiliserings-, befugtnings- eller emulgeringsmidler, midler til smagsforbedring, salte til ændring af det osmotiske tryk eller puffere. Præparaterne kan også indeholde andre terapeutisk værdifulde forbindelser.
DK 155367B
9
Fremstillingen af de farmaceutiske præparater kan ske på de for enhver fagmand kendte måder, idet en af de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser som aktiv bestanddel blandes med en til terapeutisk administration egnet, inert, fast eller flydende bærer, og blandingen eventuelt bringes i en særlig galenisk form.
Ved anvendelse som radiosensitiser kan de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser administreres oralt i en dosis på fra ca. 20 til 60 mg pr. kg legemsvægt pr. dag. Almindeligvis skal den ved en behandling administrerede totaldosis pr. kg legemsvægt pr. dag ikke være over ca. 200 mg. Ved anvendelse som midler mod protozoer kan de her omhandlede forbindelser ligeledes administreres oralt i en daglig dosis på fra ca. 20 til 60 mg pr. kg legemsvægt.
Det er naturligvis klart, at de ovenfor nævnte dosisområder kun er retningslinjer, og alt efter de individuelle krav kan de overeller underskrides.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved følgende eksempler:
Eksempel 1.
a) En blanding af 5,1 g 1-(2,3-epoxypropyl)-2-nitroimidazol, 3,3 g diethylamin og 100 ml methanol opvarmes i 12 - 18 timer under tilbagesvaling. Efter afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk fås 8,1 g af en lysebrun remanens, som opløses i 25 ml varm ethanol. Opløsningen affarves med aktivt kul og filtreres. Efter krystallisation fås 5,2 g (72%) a-(diethylamino)-methyl-2-nitro-l--imidazol-ethanol i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 92 -93°C.
b) 3,6 g a-(diethylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol opløses i en minimal mængde varm ethanol og behandles med et lille overskud af vandfri etherisk hydrogenchlorid. Det efter afkøling og krystallisation vundne cremefarvede hydrochloridsalt (4,0 g) opløses i ca. 40 ml varm ethanol, behandles til affarvning med aktivt kul,
10 DK 155367 B
filtreres og bringes, hvis dette er nødvendigt, med nogle få ml tørt diethylether til krystallisation. Herved fås 4,0 g a-(diethyl-amino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol-hydrochlorid i form af svagt cremefarvede krystaller, smeltepunkt 145 - 146°C (sønderdeling) .
Eksempel 2.
a) På analog måde som i eksempel 1 a). fås efter krystallisation af isopropanol 2-nitro-a-(pyrrolidino)-methyl-l-imidazol-ethanol i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 83 - 85°C, udbytte 79%.
b) På analog måde som i eksempel 1 b) fås 2-nitro-a-(pyrrolidino)--methyl-1-imidazol-ethanol-hydrochlorid i form af svagt cremefarvede krystaller, smeltepunkt 158 - 159°C (sønderdeling), udbytte 87%.
Eksempel 3.
På analog måde som i eksempel 1 a) fås efter krystallisation af ethanol 2-nitro-a-(piperidino)-methyl-l-imidazol-ethanol i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 110 - 112°C, udbytte 88%.
b) På analog måde som i eksempel 1 b) fås 2-nitro-a-(piperidino)--methyl-1-imidazol-ethanol-hydrochlorid i form af svagt cremefarvede krystaller, smeltepunkt 144 - 145°C (sønderdeling), udbytte 90%.
Eksempel 4.
a) På analog måde som i eksempel 1 a) fås efter krystallisation af ethanol α-(morpholino)-methyl-2-nitro-l-imidazol^ethanol i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 112 - 113°C, udbytte 88%.
b) På analog måde som i eksempel 1 b) fås a-(morpholino)-methyl-2--nitro-l-imidazol-ethanol-hydrochlorid i form af svagt cremefarvede krystaller, smeltepunkt 196 - 197°C (sønderdeling), udbytte 93%.
Eksempel 5.
11 DK 155367 B
a) På analog måde som i eksempel 1 a) fås efter krystallisation af ethanol a-(4-methylpiperazino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol i form af svagt gullige krystaller, smeltepunkt 144 - 145°C, udbytte 62%.
b) På analog måde som i eksempel 1 b) fås a-(4'-methyl-piperazino) --methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol-dihydrochlorid i form af næsten farveløse krystaller, smeltepunkt 215 - 216°C (sønderdeling), udbytte 93%.
Eksempel 6.
a) På analog måde som i eksempel 1 a), men under anvendelse af ækvimolære mængder af reagenserne, fås efter krystallisation af isopropanol a-[di-(2-hydroxyethyl)-amino]-methyl-2-nitro-l-imid-azol-ethanol i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 92 - 93°C, udbytte 79%.
b) På analog måde som i eksempel 1 b) fås a-[di-(2-hydroxyethyl)--amino]-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol-hydrochlorid i form af svagt cremefarvede krystaller, smeltepunkt 151 - 152°C (sønderdeling), udbytte 75%.
Eksempel 7.
a) På analog måde som i eksempel 1 a), men under anvendelse af to molækvivalenter tert.butylamin, fås efter krystallisation af ethanol <x-(tert.butylamino) -methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 114 - 115°C, udbytte 36%.
b) På analog måde som i eksempel 1 b) fås a-(tert.butylamino)-methyl--2-nitro-l-imidazol-ethanol-hydrochlorid i form af svagt cremefarvede krystaller, smeltepunkt 198 - 199°C (sønderdeling), udbytte 87%.
Eksempel 8.
12 DK 155367 B
a) På analog måde som i eksempel la), men under anvendelse af ækvimolære mængder reagenser, fås a-(benzylamino)-methyl-2-nitro-l--imidazol-ethanol i form af en lysegul gummi, som er tyndtlagschro-matografisk ensartet.
b) 4,5 g a-(benzylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol opløses i en minimal mængde varm ethanol og behandles med en ækvivalent mængde ethanolisk maleinsyre (1,9 g). Blandingen lades afkøle og udkrystallisere i flere timer. Det vundne cremefarvede maleinsyresalt (5,2 g) opløses i 50 ml varmt ethanol, affarves med aktivt kul, filtreres og bringes, om nødvendigt, med nogle ml tørt diethylether til krystallisation. Herved fås 3,6 g a-(benzylamino)-methyl-2-nitro--1-imidazol-ethanol-maleat i form af svagt cremefarvede krystaller, smeltepunkt 153 - 154°C (sønderdeling).
c) På analog måde fås efter krystallisation af ethanol α-(benzylamino) -methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol-oxalat i form af farveløse krystaller, smeltepunkt 197 - 198°C (sønderdeling).
Eksempel 9.
a) På analog måde som i eksempel 1 a), men under anvendelse af ækvimo-lare mængder reagenser, fås efter krystallisation af ethanol α-[(4--methoxyphenyl)-amino]-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol i form af brune nåle, smeltepunkt 162 - 163°C, udbytte 80%.
b) På analog måde som i eksempel 1 b) fås a-[(4-methoxyphenyl)-amino]--methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol-hydrochlorid i form af meget svagt rosafarvede krystaller, smeltepunkt 156 - 157°C (sønderdeling), udbytte 97%.
Eksempel 10.
a) På analog måde som i eksempel 1 a) fås efter omkrystallisation af isopropanol a-(dimethylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 78 - 79°C, udbytte 40%.
13 DK 155367 B
b) På analog måde som i eksempel 1 b) fås efter omkrystallisation af methanol/diethylether a-(dimethylamino)-methyl-2-nitro-l-imid-azol-ethanol-hydrochlorid i form af farveløse krystaller, smeltepunkt 202 - 203°C (sønderdeling).
Eksempel 11.
a) På analog måde som i eksempel 1 a) fås efter omkrystallisation af isopropanol cc- (hexahydro-lH-azepino) -methyl-2-nitro-l-imidazol--ethanol i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 102 - 103°C.
b) På analog måde som i eksempel 1 b) fås efter omkrystallisation af ethanol/diethylether a-(hexahydro-lH-azepino)-methyl-2-nitro--1-imidazol-ethanol-hydrochlorid i form af farveløse krystaller, smeltepunkt 133 - 134°C (sønderdeling).
Eksempel 12.
På analog måde som i eksempel 1 a) fås i 62%'s udbytte efter chro-matografi på aluminiumoxid (eluering med dichlormethan) 4-[2-hydro-xy-3-(2-nitro-l-imidazolyl)-propylamino]-2,2,6,6-tetramethylpipe-ridin-N-oxid i form af orangefarvede krystaller, smeltepunkt 150 -151°C.
Eksempel 13.
På analog måde som i eksempel 1 a) fås efter omkrystallisation af isopropanol a-[(2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidinyl)-amino]-methyl-2--nitro-l-imidazol-ethanol i form af cremefarvede krystaller, smeltepunkt 151 - 153°C, udbytte 60%.
Eksempel 14.
a) På analog måde som i eksempel 1 a) fås efter omkrystallisation af isopropanol a-(cyclohexylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol i form af cremefarvede krystaller, smeltepunkt 66 - 68°C, udbytte 90%.
14 DK 155367 B
b) På analog måde som i eksempel 1 b) fås efter omkrystallisation af ethanol/diethylether a-(cyclohexylamino)-methyl-2-nitro-l-imid-azol-ethanol-hydrochlorid i form af farveløse krystaller, smeltepunkt 192 - 193°C (sønderdeling).
Eksempel 15.
a) På analog måde som i eksempel 1 a) fås efter omkrystallisation af ethanol a-(dicyclohexylamino)-methyl-2-nitro-l-imidazol-ethanol i form af orangegule krystaller, smeltepunkt 149 - 150°C, udbytte 31%.
b) På analog måde som i eksempel 1 b) fås efter omkrystallisation af ethanol/diethylether a-(dicyclohexylamino)-methyl-2-nitro-1--imidazol-ethanol-hydrochlorid i form af cremefarvede krystaller, smeltepunkt 208 - 209°C (sønderdeling).
Eksempel 16.
På analog måde som i eksempel 1 a) fås efter omkrystallisation af ethanol 1-[2-hydroxy-3-(2-nitro-l-imidazolyl)-propyl]-3-pyrrolidi-nol i form af cremefarvede krystaller, smeltepunkt 126 - 130°C.
Eksempel 17.
a) En blanding af 5,65 g 2-nitroimidazol og 250 mg vandfrit kalium-carbonat i 150 ml ethanol opvarmes i 15 minutter til tilbagesvaling. Efter tilsætning af 7,05 g frisk destilleret 3-piperidino-propylen--oxid i en minimal mængde ethanol opvarmes blandingen i yderligere 3 timer til tilbagesvaling og filtreres derpå. Filtratet inddampes under reduceret tryk til tørhed, hvorved fås 13 g af en gul olie, som fordeles mellem 100 ml ethylacetat og 100 ml vand. Den vandige fase fraskilles, vaskes én gang med 50 ml ethylacetat, og de forenede organiske faser ekstraheres derpå fire gange med hver gang 50 ml 2n saltsyre. De forenede vandige ekstrakter indstilles til
15 DK 155367 B
basisk reaktion ved tilsætning af overskud af fast natriumcarbonat og ekstraheres tre gange med hver gang 100 ml dichlormethan. Den. . organiske ekstrakt tørres over vandfri natriumcarbonat og filtreres. Filtratet inddampes under reduceret tryk til tørhed, hvorved fås 6,5 g af et lysegult fast stof, som opløses i 25 ml varm ethanol. Opløsningen affarves ved behandling med aktivt kul og filtreres, hvorved efter krystallisation fås 1,4 g (11%) 2-nitro-a-(piperidino)--methyl-l-imidazol-ethanol i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 108 - 109°C.
b) 1,27 g 2-nitro-a-(piperidino)-methyl-l-imidazol-ethanol opløses i 25 ml varm ethanol og behandles med et ringe overskud af vandfri etherisk hydrogenchlorid. Blandingen lades afkøle og krystallisere i flere timer. Herved fås 1,4 g 2-nitro-a-(piperidino)-methyl-1--imidazol-ethanol-hydrochlorid i form af svagt cremefarvede krystaller, som er identiske med det i eksempel 3 b) vundne materiale.
Eksempel 18.
En blanding af 4,1 g 3-chlor-l-(2-nitro-l-imidazolyl)-2-propanol, 3,4 g piperidin og 75 ml methanol opvarmes i 12 - 18 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk, og den cremefarvede remanens (7,3 g) suspenderes i 75 ml vand under tilsætning af et ringe overskud af 2N saltsyre. Den homogene opløsning vaskes tre gange med hver gang 25 ml dichlormethan, behandles med et ringe overskud af en 2N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres tre gange med hver gang 75 ml dichlormethan. De forenede dichlormethanekstrakter tørres over vandfri magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under reduceret tryk til tørhed. Herved fås 4,3 g af et cremefarvet fast stof, som opløses i 25 ml varm ethanol. Opløsningen affarves med aktivt kul og filtreres, hvorefter ved krystallisation fås 3,3 g (65%) 2-nitro-a-(piperidino)-methyl--1-imidazol-ethanol i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 110 -112°C. Dette produkt er identisk med det i eksempel 3 a) vundne produkt og omdannes på analog måde som i eksempel 1 b) til hydro-chloridet.
Eksempel A.
16 DK 155367 B
Kap sier indeholdende:
Pr. kapsel
Aktivt stof (nitroimidazol med den almene formel X eller syreadditionssalte deraf) 500,00 mg
Cellulose 10,00 mg
Methylhydroxypropylcellulose 5,00 mg
Dioctyl-natrium-sulfosuccinat 1,00 mg
Majsstivelse 12,00 mg
Magnesiumstearat 2,00 mg
Totalvægt 530,00 mg.
De ovenfor beskrevne farmaceutiske præparater kan fremstilles på i og for sig kendt måde, helst under udelukkelse af lys og skal opbevares i mørke.

Claims (3)

17 DK 155367 B
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-nitroimidazoler med den almene formel I O \N/ no2 /r1 ch0-ch-ch9-n i I \K2 OH R hvor R betegner hydrogen, C-jg-alkyl, hydroxy-C^ g-alkyl, cyclo-alkyl med op til 6 carbonatomer, eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C^_g-alkyl, C^_g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl, C^_g-alkyl substitueret med eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C^_g-alkyl, C^_g-alkoxy, 2 nitro eller amino substitueret phenyl, R betegner C^_g-alkyl, hydr-oxy-C^_g-a!kyl, cycloalkyl med op til 6 carbonatomer, eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C^_g-alkyl, C.j_g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl, C^_g-alkyl substitueret med eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C^_g-alkyl, C^_g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl eller en gruppe med formlen H,C CH, 3\ / 3 /(CH2)n - C ” (CH2) - CH N-R3 \ / ch9-c /\ H3C CH3 DK 155367 B hvor m er 0, og n er 1, eller m er 1, og n er 0, og R3 betegner hydrogen, methyl, hydroxy eller et frit nitroxylradikal, eller 2 og R betegner sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er bundet, en 5-, 6- eller 7-leddet mættet heteromonocyclisk ring, som kan bære en hydroxygruppe på et til nitrogenatomet ikke direkte nabostillet carbonatom, idet en 6-leddet heterocyclisk ring kan indeholde et yderligere oxygenatom eller et nitrogenatom, som eventuelt er substitueret med C^_g-alkyl, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) et epoxid med formlen 11 r\ H02 ” CH--CH - CH0 \ / O omsættes med en amin med den almene formel III /e1 HN‘ III X1 1 2 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, eller b) en forbindelse med formlen IV Γχ X^Xi iv H omsættes i nærværelse af en base med et epoxid med den almene formel V DK 155367 B p · .Rio /\ / H0C-CH-CH~-N V \R20 10 20 1 2 hvor R og R har samme betydning som R og R med den forskel, at R^® ikke betegner hydrogen, eller c) en halohydrin med den almene formel VI Γ\ \/ n°2 i CH2-CH-CH2-X vi OH hvor X betegner chlor eller brom, omsættes med en amin med den 1 2 almene formel III, hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, og en vunden forbindelse med den almene formel I, om ønsket, omdannes til et syreadditionssalt. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med den almene formel I eller et syreadditionssalt deraf, hvori R^ betegner hydrogen, C^_g-alkyl, hydroxy-C-jg-alkyl, eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C^ g-alkyl, C^_g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl, eller C-jg-alkyl substitueret med eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C.j_g- 2 alkyl, C^g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl, og R betegner C^_g-alkyl, hydroxy-C^ g-alkyl, eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C^_g-alkyl, g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl eller C^_g-alkyl substitueret med eventuelt én eller flere gange med halogen, trifluormethyl, C.j_g- alkyl, C^_g-alkoxy, nitro eller amino substitueret phenyl, eller R^ og 2 DK 155367 8 R sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er bundet, danner en 5-, 6- eller 7-leddet mættet heteromonocyclisk ring, som kan bære en hydroxygruppe på et til nitrogenatomet ikke direkte nabostillet car-bonatom, idet en 6-leddet heterocyclisk ring kan indeholde et yderligere oxygenatom eller et nitrogenatom, som eventuelt er substitueret med C^ _g-alkyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-nitro-a-(piperi-dino) -methyl-1 -imidazolethanol.
DK366678A 1977-08-19 1978-08-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-nitroimidazolderivater DK155367C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3490877 1977-08-19
GB3490877 1977-08-19
GB1953478 1978-05-15
GB1953478 1978-05-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK366678A DK366678A (da) 1979-02-20
DK155367B true DK155367B (da) 1989-04-03
DK155367C DK155367C (da) 1989-08-14

Family

ID=26254111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK366678A DK155367C (da) 1977-08-19 1978-08-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-nitroimidazolderivater

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4241060A (da)
EP (1) EP0000928B1 (da)
JP (1) JPS5444671A (da)
AR (3) AR218325A1 (da)
AT (1) AT364829B (da)
AU (1) AU516443B2 (da)
CA (1) CA1104133A (da)
DE (2) DE2836073A1 (da)
DK (1) DK155367C (da)
ES (3) ES472661A1 (da)
FI (1) FI70576C (da)
FR (1) FR2400512A1 (da)
GB (1) GB2003154A (da)
GR (1) GR73055B (da)
HU (1) HU179983B (da)
IE (1) IE47132B1 (da)
IL (1) IL55351A (da)
IT (1) IT1098042B (da)
MC (1) MC1210A1 (da)
NL (1) NL7808597A (da)
NO (1) NO151240C (da)
NZ (1) NZ188140A (da)
PH (1) PH16364A (da)
PT (1) PT68441A (da)
SE (1) SE7808773L (da)
YU (1) YU41317B (da)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2948884A1 (de) * 1979-12-05 1981-06-11 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2-hydroxypropylimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als oelloesliche korrosionsinhibitoren
ZW8781A1 (en) * 1980-05-23 1981-12-16 Hoffmann La Roche 2-nitroimidazoles and preparation thereof
US4494547A (en) * 1981-03-30 1985-01-22 North Carolina Central University 2H-isoindolediones, their synthesis and use as radiosensitizers
US4605744A (en) * 1982-03-18 1986-08-12 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives
US4537969A (en) * 1982-03-18 1985-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives
DE3367092D1 (en) * 1982-05-27 1986-11-27 Nat Res Dev Improvements relating to compounds useful in radiotherapy or chemotherapy
CA1227211A (en) * 1982-05-27 1987-09-22 Israr Ahmed Nitro imidazolyl aziridino propanols
US4889525A (en) * 1982-08-17 1989-12-26 Adamantech, Inc. Sensitization of hypoxic tumor cells and control of growth thereof
EP0105584B1 (en) * 1982-08-17 1989-01-18 Adamantech, Inc. Perfluorocarbon emulsions and their preparation and use in therapy
US4742050B1 (en) * 1982-08-17 1994-06-28 Alpha Therapeutic Corp Sensitization of hypoxic tumor cells and control of growth thereof
US5304654A (en) * 1987-06-10 1994-04-19 Yasunori Nishijima Fluorine-containing nitroimidazole compounds
CA1329206C (en) * 1987-06-10 1994-05-03 Tsutomu Kagiya Fluorine-containing nitroazole derivatives and radiosensitizer comprising the same
JP2848602B2 (ja) * 1987-06-24 1999-01-20 京都大学長 新規含フッ素２−ニトロイミダゾールおよびそれを含む放射線増感剤
US4797397A (en) * 1987-07-31 1989-01-10 Warner-Lambert Company 2-nitroimidazole derivatives useful as radiosensitizers for hypoxic tumor cells
CA1332738C (en) * 1987-12-04 1994-10-25 Gerald Edward Adams Nitro-substituted aromatic or hetero-aromatic compounds for use in cancer treatment
GB8728418D0 (en) * 1987-12-04 1988-01-13 Jenkins T C Nitro-substituted aromatic/hetero-aromatic compounds for use in cancer treatment
US5086068A (en) * 1988-02-26 1992-02-04 Alberta Cancer Board Immunochemical detection of hypoxia in normal and tumor tissue
US5194624A (en) * 1988-05-23 1993-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediates for the preparation of compounds of antimicrobial activity
US5036089A (en) * 1988-11-25 1991-07-30 Warner-Lambert Company 2-oxazolidinone derivatives of nitroimidazoles and pharmaceutical compositions useful as sensitizing agents
US5073639A (en) * 1988-11-25 1991-12-17 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of novel and known nitroimidazoles which are useful as sensitizing agents
JPH02146288A (ja) * 1988-11-25 1990-06-05 Ebara Corp 内部圧縮を持つ容積型圧縮機
US4954515A (en) * 1988-11-25 1990-09-04 Warner-Lambert Company Haloalkylaminomethyl-2-nitro-1H-imidazoles
US5036096A (en) * 1988-11-25 1991-07-30 Warner-Lambert Company Aziridino derivatives of nitroimidazoles and pharmaceutical compositions of selected derivatives
JP2799368B2 (ja) * 1990-01-10 1998-09-17 ポーラ化成工業株式会社 抗原虫剤
GB9127304D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
MX9304399A (es) * 1992-07-31 1994-02-28 Warner Lambert Co Proceso novedoso para preparar [[2-bromoetil)-amino]metil]-2-nitro-1h-imidazol-1-etanol quiral y compuestos relacionados.
DE69332741T2 (de) * 1992-11-19 2003-10-02 The University Of Rochester, Rochester Nachweis von hypoxia
US6855828B1 (en) 1992-11-19 2005-02-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Detection of hypoxia
US6252087B1 (en) 1992-11-19 2001-06-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Nitroaromatic compounds for the detection of hypoxia
US5741800A (en) * 1993-06-22 1998-04-21 Knoll Aktiengesellachaft Azolyl-cyclic amine derivates with immunomodulatory activity
GB9312893D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5674693A (en) * 1994-03-18 1997-10-07 Natural Pharmacia International Inc. Derivatives of 2-nitro-imidazoles as hypoxic cell markers
US5972984A (en) * 1995-06-06 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US20050026974A1 (en) * 1996-02-08 2005-02-03 Trustees Of The University Of Pennsylvania Detection of hypoxia
US6331286B1 (en) 1998-12-21 2001-12-18 Photogen, Inc. Methods for high energy phototherapeutics
US8974363B2 (en) 1997-12-11 2015-03-10 Provectus Pharmatech, Inc. Topical medicaments and methods for photodynamic treatment of disease
US8557298B2 (en) 1998-08-06 2013-10-15 Provectus Pharmatech, Inc. Medicaments for chemotherapeutic treatment of disease
US8470296B2 (en) * 1998-12-21 2013-06-25 Provectus Pharmatech, Inc. Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease
US7384623B1 (en) 1998-12-21 2008-06-10 Provectus Pharmatech, Inc. High energy phototherapeutic agents
US20020001567A1 (en) * 1998-12-21 2002-01-03 Photogen, Inc. Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease
WO2006078903A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Matthews Richard H Radiosensitizer formulations comprising nitrohistidine derivatives
US9056136B2 (en) * 2006-10-06 2015-06-16 Natural Pharmacia International, Inc. Weakly basic 2-nitroimidazoles for the non-invasive detection of tissue hypoxia
US7842278B2 (en) * 2006-10-27 2010-11-30 Natural Pharmacia International, Inc. Hypoxia-selective, weakly basic 2-nitroimidazole delivery agents and methods of use thereof
MD4150C1 (ro) * 2011-10-11 2012-09-30 Институт Химии Академии Наук Молдовы Procedeu de obţinere a compuşilor coordinativi ai Co(II), Ni(II) şi Zn(II) cu 2-nitro-4,5-difenilimidazol pornind de la 4,5-difenilimidazol şi nitraţii metalelor respective
MD4178C1 (ro) * 2012-02-27 2013-02-28 Институт Химии Академии Наук Молдовы Procedeu de obţinere a 2-nitro-4,5-difenilimidazolului
EP3022159B1 (en) * 2013-07-16 2019-03-20 Corning Incorporated Apparatus and method for bending thin glass
CN108203411A (zh) * 2016-12-19 2018-06-26 曾舟华 一种高压合成甲硝唑的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6767M (da) * 1966-04-18 1969-03-10 Hoffmann La Roche

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA746007A (en) * 1966-11-08 W. Henry David 1-substituted-2-sulfonyl-5-nitroimidazoles
US3255201A (en) * 1965-04-09 1966-06-07 Hoffmann La Roche 2-nitroimidazoles
CH513879A (de) * 1966-06-10 1971-10-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten
US3646057A (en) * 1969-04-06 1972-02-29 Hoffmann La Roche 2-nitroimidazoles
FR2260996A1 (en) * 1974-02-15 1975-09-12 Hoffmann La Roche (2-Nitro-1-imidazolyl)-carbamates - useful as germicides and antiproto-zoal agents
DE2410749A1 (de) * 1974-03-06 1975-09-11 Hoffmann La Roche 2-nitroimidazole
US4038410A (en) * 1974-03-14 1977-07-26 Schering Aktiengesellschaft Nitroimidazole derivatives and process for the preparation thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6767M (da) * 1966-04-18 1969-03-10 Hoffmann La Roche

Also Published As

Publication number Publication date
NO151240C (no) 1985-03-06
ES472661A1 (es) 1979-02-16
DE2836073A1 (de) 1979-03-01
AR220216A1 (es) 1980-10-15
NL7808597A (nl) 1979-02-21
NO151240B (no) 1984-11-26
GR73055B (da) 1984-01-26
YU195378A (en) 1983-01-21
FI70576B (fi) 1986-06-06
AR218553A1 (es) 1980-06-13
NZ188140A (en) 1981-01-23
CA1104133A (en) 1981-06-30
FR2400512A1 (fr) 1979-03-16
MC1210A1 (fr) 1979-05-18
IL55351A0 (en) 1978-10-31
FI782530A7 (fi) 1979-02-20
IE781453L (en) 1979-02-19
JPS6220187B2 (da) 1987-05-06
YU41317B (en) 1987-02-28
FR2400512B1 (da) 1980-07-04
FI70576C (fi) 1986-09-24
SE7808773L (sv) 1979-02-20
DK155367C (da) 1989-08-14
GB2003154A (en) 1979-03-07
ATA601078A (de) 1981-04-15
AU516443B2 (en) 1981-06-04
IT7826792A0 (it) 1978-08-16
EP0000928B1 (de) 1981-03-18
US4241060A (en) 1980-12-23
PH16364A (en) 1983-09-08
AU3891578A (en) 1980-02-21
IL55351A (en) 1982-07-30
IE47132B1 (en) 1983-12-28
IT1098042B (it) 1985-08-31
HU179983B (en) 1983-01-28
AR218325A1 (es) 1980-05-30
ES478052A1 (es) 1979-10-16
DE2860546D1 (en) 1981-04-16
AT364829B (de) 1981-11-25
ES478051A1 (es) 1979-10-16
PT68441A (da) 1978-09-01
JPS5444671A (en) 1979-04-09
NO782813L (no) 1979-02-20
EP0000928A1 (de) 1979-03-07
DK366678A (da) 1979-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK155367B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-nitroimidazolderivater
US6335341B1 (en) Pyridyl-and pyrimidyl-heterocyclic compounds inhibiting oxido squalene-cyclase
US5998399A (en) Guanidine derivatives useful in therapy as inhibitors of nitric oxide synthetase
DK160984B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af dihydropyridinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4059621A (en) Substituted benzamido propanolamines
PT97700B (pt) Processo de preparacao de agentes terapeuticos anti-diabeticos
US4980365A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
CZ396591A3 (en) Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom
US3478032A (en) N-substituted-n&#39;-aryl diazacycloalkanes
EP0784055A1 (en) Pyrimidinylpyrazole derivative
NO781556L (no) Benzimidazol-derivater.
FI80269C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bis(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner.
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
Byrtus et al. 3‐(ω‐Aminoalkyl)‐5, 5‐dialkyl (or spirocycloalkyl‐1′, 5‐) hydantoins as new 5‐HT1A and 5‐HT2A receptor ligands
US4246260A (en) Substituted omicron-phenylenediamine derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US4537975A (en) 1-Phenylindazol-3-one compounds
CZ327494A3 (en) Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof
WO2020206109A1 (en) Remodilins for airway remodeling and organ fibrosis
US4983606A (en) Pharmaceutically-active phthalazine compounds
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
US3936459A (en) 1&#39;,4&#39;-Dihydro-1-methyl-spiro [piperidine and pyrrolidine-2,3&#39;(2&#39;H)quinoline]-2&#39;-one compounds
US4711889A (en) Schistosomicidal acridanone hydrazones
US3691176A (en) 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines
RU2547096C2 (ru) N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-n&#39;-(диалкиламино)алкилнитробензамиды, обладающие антиаритмической активностью

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed