FI80269B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bis(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner. - Google Patents

Description

1 80269

Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita bis-(piperat-sinyyli- tai homopiperatsinyyli)alkaaneja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla bis-(piperazinyl-eller homopiperazinyl)alkaner

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita bis-(piperatsinyyli- tai homopiperatsinyyli Jalkaane ja, joiden yleiskaava on ?9 /Α“λ ?13 ?15/a“\ f10 *5 ^3 (CH2 > j"f- (CH2) Jc-N N-C-X-C-N N- (CH2 > m-C-<CH2 ) '—' R7 r Rl4 Rlö^· r8 R11 R12 jossa

Rl, R2, R4 ja R5, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, 1-4 hiiliatomista alkyyliryhmää, hydroksi-ryhmää, 1-4 hiiliatomista alkoksiryhmää, 1-4 hiiliatomista asyylioksiryhmää, halogeenia tai trihalogeenimetyyliä; R7 ja r8^ jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia tarkoittavat vetyä, metyyliä, hydroksia, karboksia tai fenyyliä; R9 ja Rl0 tarkoittavat vetyä, j ja k ovat 0-3, yhteensä kuitenkin enintään 4; m ja n ovat 0-3, yhteensä kuitenkin enintään 4j A on -CH2- tai -CH2-CH2-; tai R7 ja R9 yhdessä tarkoittavat oksoryhmää edellyttäen että k ei ole O, tai 2 80269

Rg ja R^o yhdessä tarkoittavat oksoa, edellyttäen, että m ei ole O; tai R7 ja R9 yhdessä ja Rg ja R^g yhdessä tarkoittavat oksoa, edellyttäen, että k ja m eivät ole 0; tai Rll ja Ri2' jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai kun A on -CH2" 1-4 metyyliryhmää; r13, R14, R15 ja R16, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai metyyliä tai r13 3a r14 yhdessä ja/tai Ri5 ja R^g yhdessä tarkoittavat oksoa; ja X on 1 - 2 hiiliatominen alkyleeniketju, joka mahdollisesti on substituoitu hydroksilla, ja niiden fysiologisesti vaarattomia happoadditiosuoloja, lukuunottamatta 1,4-di-(N-bentsyylipiper-atsinyyli)-butaani-2,3-dioksia.

S. Chiavarelli, P. Mazzeo, F. Costa ja A.M. Russo Farmaco,

Ed. Sei. 20/ 229 (1965) ovat kuvanneet yhdisteitä, joiden kaava on ^ CH2t/ \-(CH2)n-N ^UCB2-^ ^ jossa n on luku 2, 6, 8, 9 tai 10; näillä yhdisteillä on kuraremainen vaikutus.

J. Van Alpen (Rec. Trav. Chim. 5J5, 835 (1936) kaavojen ^~~^-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-^J^ 3 80269 ja Q*»a-£ N-CH2“ch2“CH2~n^^I''CH2~^

$ U

mukaisten polyamiinien synteesiä viittaamalla biologiseen vaikutukseen.

C.B. Pollard'in, W.M. Lauter'in ja N.O. Nuessle'n työn (J. Org. Chem. 24, 764 (1959) kohteena on yhdisteiden joiden kaava on ^ _/=\

R~\ /~N\_/-2-2-2-^ R

jossa R on vety, alkyyli tai haloeeni, valmistaminen. Myöskään tässä julkaisussa ei ole mitään tietoja vaikutuksesta.

Belgialaisen patentin 633,453 kohteena on yhdisteet, joiden kaava on 4 80269 ^N^ ^\-CH2-CH2-CH2-N^~ \ - jossa R on halogeeni tai alkoksi. Näillä yhdisteillä on malarian-vastainen, antelminttinen ja ameeboja tuhoava vaikutus.

M.J. Dorokhova, v.A. Chernow, S.M. Minakova, O.Y. Tikhonova ja A.N. Zamskaya, Khim.-Farm. Zh., 1J), 36 (1976), (C.A. 8j>, 78079) ovat kuvanneet yhdisteitä, joiden kaava on /=\ 8 / \ /~\ 8 /=\ 4/>- C - H-<CH2)n-S^_- C β jossa n on luku 2, 3, 6 tai 10. Näitä yhdisteitä käytetään yleiskaavan VI mukaisten yhdisteiden lähtöaineina.

US-patentissa 3.036.076 mainitaan, että piperatsiinit ja niiden johdokset ovat käyttökelpoisia raaka-aineina valmistettaessa erilaisia lääkeaineita mukaanlukien antihistamiineja, antihel-meettisia aineita ja liikuntasairauksen hoitoon tarkoitettuja aineita, mutta myöskin pinta-aktiivisia aineita, väriaineita ja tekstiilin käsittelyaineita. Julkaisussa mainitaan mm.

1,4-di(N-bentsyylipiperatsinyyli-butaani-2,3-dioksi, joka ei kuulu tämän keksinnön piiriin.

s 80269 US-julkaisu 3.901.889 kuvaa l,2-bis(4-fenyyli-l-piperatsi-nyyli)-etaaneja, joissa fenyylirenkaat on substituoitu halogeeneilla, trifluorimetyyliryhmillä tai Ci~Cg alempi alkyyli-ryhmillä. Julkaisun mukaan näillä yhdisteillä mainitaan olevan anti-inflammatoorisia ominaisuuksia.

Julkaisusta ei kuitenkaan ilmene mikä osa tästä suuresta subs-tituoidusta yhdisteestä varsinaisesti vaikuttaa koko yhdisteen terapeuttisesiin ominaisuuksiin ennen kaikkea sen tulehduksen vastaisiin ominaisuuksiin ja mitkä rakenteelliset yksityiskohdat vaikuttavat esimerkiksi yhdisteen hypolipemisiin ja analgeettisiin ominaisuksiin.

Hakemuksessa kuvatut yhdisteet ovat uusia verrattuna US-julkaisuun 3.901.889. Hakemuksen mukaisissa yhdisteissä piperatsiini-renkaiden ja aromaattisen tai muun renkaan välillä on aina ainakin metyyliryhmä.

Japanilainen hakemusjulkaisu 52-131590 kuvaa yhdisteitä, joissa fenyyliryhmät ovat trisubstituoituja nietoksilla ja näitä yhdisteitä kuvataan sydänlääkkeenä.

Erityisen hyvänä pidetään sellaisia keksinnön mukaan saatuja yhdisteitä, joiden yleiskaava on _ / \ *13 «17 «15 / \ /=>.

Cl\ /)'(CH2)a-N N-C—CH-C-H N- (CH2 >b-4_>Cl W N' «14 «16 N-/ jossa Ri3 ja R^4 tarkoittavat vetyä tai yhdessä oksoa;

Rl7 on vety tai hydroksi; «15 3a «16 tarkoittavat vetyä tai yhdessä oksoa; ja 6 80269 a ja b on kulloinkin 1, 2, 3 tai 4 ja niiden farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat.

Uudet yhdisteet voidaan saada erilaisilla menetelmillä: Menetelmä A

Saatetaan reagoimaan yksi ekvivalentti yleiskaavan II mukaista yhdistettä f13 fl5 Y—C—X—C—z (II) R14 R16 jossa ^14’ ^15' ^16 * tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y ja Z ovat reaktiivisia ryhmiä, jotka reagoivat amiinin kanssa muodostaen hii1i-typpi-sidoksen, kuten esimerkiksi kloori, bromi, jodi, aktivoitu esteri, hydroksi, rikkihappo-esteri, sulfonihappoesteri ja vastaavat, saatetaan reagoimaan vähintään kahden ekvivalentin kanssa yleiskaavan III mukaista yhdistettä R1 R-.__ f 9 A_ I / \ (III)

-Ä- \y (CH_) .-C- (CH2)k-N NH

«3-^ i H7 3 K7 p ' R11 jossa R , R2, , R?, Rj, R.^, j, k ja A tarkoittavat samaa kuin edellä.

Tällä menetelmällä saadaan ainoastaan symmetrisiä kaavan I mukaisia yhdisteitä.

7 80269

Menetelmä B

Yleiskaavan IV mukainen yhdiste f9 ^ y |13 flS UV)

^^(CH2)rC-tCH2)ic-N N - C - X - C - Y

R3 R7 I R14 R16 R11 jossa R^, ^2’ ^3’ ^7’ ^9» ^113 ^13’ ^14’ ^15* ^16’ ^ * j, k ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen yhdisteen kanssa r4 f10 /~\ (V) ^§_4>-(CH2>n - 9 - <CH2>m -

Rs R8 I

R12 jossa R^, , Rg, Rg» R10, R^» m» n Ja ^ tarkoittavat samaa kuin edellä.

Tällä menetelmällä voidaan saada sekä symmetrisiä että epäsymmetrisiä yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä.

Menetelmä C

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, jotka keskusryhman X suhteen ovat symmetrisiä, voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan VI mukainen yhdiste 8 80269 f13 I15 /A \ (vi)

HN N-C-X-C--N NH

V7 l l ' R14 *16

Rn (r12 jossa Ri2’ R13’ R14* R15» R16* ^ Ja λ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yleiskaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa

Rl 8 r2\/--\ I9 (VII)

(CHj) - C - (CH2)k - Y

jossa R^, R 2, R^, Ry, R^, Y, j ja k tarkoittavat samaa kuin edellä.

Menetelmä D

Sellaiset yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on karbinoli, voidaan valmistaa myös saattamalla yleiskaavan VIII mukainen yhdiste f13 /°\ /Rls y—c-/——></ («Π) I i f R14 *18 *16 jossa R^3> Ri4> Ri5 Ja R16 tasoittavat samaa kuin edellä, R18 on vety tai alempi alkyyliryhmä ja Y tarkoittaa samaa kuin kaavassa II, reagoimaan yleiskaavan 9 80269 V mukaisen yhdisteen kanssa.

Menetelmissä A - D kuvatut kondensointireaktiot voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Käyttökelpoisia ovat vesipitoiset tai orgaaniset inertit liuottimet. Liuottimen valinta riippuu reaktiokomponenttien laadusta. Tällaisista liuottimista ovat esimerkkejä: Dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, dioksaani, etoksietanoli ja enintään 5-hiiliatomiset alkanolit, vesilisäyksen kanssa tai ilman; myös aromaattisia hiilivetyjä voidaan käyttää. Reaktiot suoritetaan parhaiten happoa sitovan aineen, kuten trietyyli-amiinin, a 1 ka 1 imeta 11ikarbonaatin tai alkalimetallihydroksidin läsnäollessa.

Reaktiolämpötila riippuu lähtöyhdisteistä ja tässä reaktiossa käytetystä liuottimesta ja on huoneen lämpötilan ja reaktio-seoksen ref1uksointi1ämpötilan välillä. Reaktioaika riippuu lämpötilasta ollen muutamasta minuutista useisiin tunteihin.

Yleiskaavan I mukainen lopputuote, jossa R ja/tai RQ on

/ O

hydroksi, voidaan saada hydraamalla yhdiste, jossa R^ ja Rg ja/tai Rg ja tarkoittavat yhdessä oksoa, sinänsä tunnetulla tavalla tavanomaisilla hydrausaineilla, kuten natriumboorihydridillä.

Näin saadaan vastaava hydroksiyhdiste, jonka hydroksiryhmä voidaan tämän jälkeen alkyloida tai asyloida tavanomaisilla menetelmillä.

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ovat emäksisiä ja ne muodostavat sen vuoksi additiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä toksittomista, fysiologisesti sopivista happoadditiosuoloista ovat suolat, jotka saadaan suorittamalla reaktio halogeenivetyhapon, parhaiten kloori-vetyhapon tai bromivetyhapon, typpihapon, rikkihapon, o-fosfori_ hapon, kanelihapon, maleiinihapon, fumaarihapon, propionihapon, 10 80269 voihapon, etikkahapon, meripihkahapon, metaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, p-to lueenisul f onihapon ja vastaavien kanssa.

Menetelmien A - D lähtöyhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Esimerkiksi yleiskaavan III mukaisia yhdisteitä on kuvattu brittiläisessä patentissa 480,350 ja julkaisussa J. Am.

Chem. Soc. , 66, 263 (1944).

Yleiskaavan IV mukaisten yhdisteiden synteesi tunnetaan lukuisista julkaisuista, esimerkiksi Helv. Chim. Acta 41, 1072 (1958) tai Monatshefte £7, 701 (1956).

Yleiskaavan VI mukaisia yhdisteitä on kuvattu brittiläisessä patentissa 480,358 ja julkaisussa Khim.-Farm. Zh. 1_0, 36 (1976), C.A.-reteraatti £5, 78079.

Seuraavassa valitut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden happoadditiosuolat voidaan valmistaa edellä kuvatuilla menetelmillä.

1.3- bis-/4-(hydroksibentsyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani-tetrahydrokloridi, 1.3- bis-/4-(4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani-tetrahydrokloridi, 1.3- bis-/4-(4-klooribentsyyli)l-piperatsinyyli/-2-hydroksi-propaani, 1.4- bis-/4-(4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli/-butaani-hemihydraatti, 1.3- bis-(4-bentsyyli-l-piperatsinyyli)-propaani-tetrahydro- kloridi.

1.3- bis-/4-(4-fluoribentsyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani- ; tetrahydrokloridi, 1.3- bis-/4-(4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli/-l-oksopropaani-trihydrokloridi, 11 80269 1.3- bis-/4-(4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli/-l-metyyli-propäani-tetrahydrokloridi-hemihydraatti, 1.3- bis-/4-(4-klooribentshydryyl)-l-piperatsinyyli/-propaani-dihydrokloridi-dihdydraatti, l-/4-(4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli/-3-/4-(2-etoksi- karbonyyli-2-fenyylietyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani- tetrahydrokloridi-monohydraatti, l-/4-(4-klooribentsyyli-l-piperatsinyyli/-3-(4-fenasyyli-l-piperatsinyyli)-propaani-tetrahydroklroidi-monohydraatti f 1.3- bis-(4-fenasyyli-l-piperatsinyyli)-propaani-tetra-hydrokloridi-monohydraatti, 1.3- bis-/4-(2-fenyyli-2-hydroksietyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani-tetrahydrokloridi , 1.3- bis-(4-fenetyyli-l-piperatsinyyli)-propaani-dihydro-kloridi-dihydraatti, 1- /4-(4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli/-3-/4-(2-hydroksi- 2- fenyylietyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani-tetrahydroklo- r i d i , 1.3- bis-/4-(4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli/-l,3-dioksopropaani-dihydrokloridi-monohydraatti, 1.3- bis-/4-(4-kloorifenetyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani> 1.3- bis-/4-(l-fenyylietyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani-tetrahydrokloridi, 1.3- bis-/4-(4-klooribentsyyli-2,5-dimetyyli-l-piperatsinyyli/-propaani-tetrahydrokloridi-dihydraatti, 1.3- bis-/4-(4-metoksibentsyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani, 1.3- bis-/4-(3,4-diklooribentsyyli-l-piperatsinyyli/-propaani-tetrahydrokloridi , 1.3- bis-/4-(2-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani-tetrahydrokloridi, 1.3- bis-/4-(4-metyylibentsyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani-tetrahydrokloridi, 1.3- bis-/4-(3-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani-dihydrokloridi-monohydraatti, 1.3- bis-/4-(3-{4-kloorifenyyli}-propyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani-tetrahydrokloridi-monohydraatti, 12 80269 1.3- bis-/4-(4-butoksibentsyyli)-l-piperatsinyyli-propaani, 1.3- bis-/4-(4-asetoksibentsyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani-tetrahydrokloridi, 1.3- bis-/4-(4-bromibentsyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani, 1.3- bis/4-(4-kloori-3-trifluorimetyylibentsyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani-tetrahydrokloridi, 1.3- bis-/4-{4-(4-klooribentsyyli/-2,3,5,6-tetrametyyli}-l-piperatsinyyli/-propaani, 1.3- bis-/4-{4-(4-kloorif enyylibutyyli)}-1-pipratsinyyli/- propaani, 1- /4-(4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli/-3-/4-(2-karboksi- 2- fenyylietyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani-tetrahydroklo-ridi-l,3-bis-/4-(4-klooribentsyyli)-l-homopiperatsinyyli/~ propaani-tetrahydrokloridi, 1.3- bis-/4-(3- 4-kloorifenyyli-propyyli)-1-homopiperatsi-nyyli/-propaani-tetrahydrokloridi, 1.3- bis-/4-(4-klooribentsyyli )-1-homopiperatsinyyli/-l,3»· dioksopropaani.

Seuraajat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin sitä kuitenkaan rajoittamatta:

Esimerkki 1 1.3- bis-/4-(4-klooribent'S yyli)-l-piperatsinyyli/-propaani-tetrahydrokloridi

Kuumennetaan 17 tuntia refluksodien seosta, joka sisältää 10,5 g 1-(4-klooribentsyyli)-piperatsiini a, 9,5 g 1-bromi- 3- klooripropaania ja 100 ml etanolia. Tämän jälkeen liuotin haihdutetaan pyoröhaihduttimessa ja jäljelle jäänyt öljy sekoitetaan 200 ml kanssa IM kaksiemäksistä kaliumfosfaattia. Lisätään kiinteätä kolmiemäksistä natriumfosfaattia, kunnes pH-arvoksi saadaan yli 9. Tämä seos uutetaan viisi kertaa 50 ml:11a eetteriä, eetteri haihdutetaan, jäännös tehdään happameksi 100 ml:lla 2M fosforihappoa ja suodatetaan.

13 80269

Vesipitoinen suodos säädetään emäksiseksi 2N natriumhydroksi-dilla, uutetaan uudelleen 250 ml:lla eetteriä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuokseen johdetaan kaasumaista kloorivetyä ja kiteytetään uudelleen etanoli/vedestä, jolloin saadaan 5,8 g (39 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 261-274°C (hajoaa).

Esimerkki 2 lt3-bis-/4-(4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli/-2-hydroksi- propaani

Seosta, joka sisältää 4,4 g epikloorihydriiniä, 20,1 g 1- (4-klooribentsyyli)-piperatsiinia, 6,0 g trietyyliamiinia ja 50 g etanolia, kuumennetaan 3 päivää refluksoiden.

Liuotin poistetaan reaktioseoksesta pyöröhaihduttimessa ja jäännös säädetään emäksiseksi 2N natriumhydroksidilla ja uutetaan viisi kertaa 100 ml:lla eetteriä. Eetteriuute kuivataan magnesiumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan. Saatu öljy jähmettyy seisotettaessa. Kiteyttämällä uudelleen heptaanista saadaan 18,6 g (82 % teoreettisesta) l,3-bis-/4-(4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli/- 2- hydroksipropaania värittöminä kiteinä, sp. 85-86,6°C.

Esimerkki 3 1,4-bis-/4-(4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli/-butaani-hemihydraatti

Seosta, joka sisältää 2,2 g 1,4-dibromibutaania, 4,2 g 1_(4-klooribentsyyli-piperatsiinia, 2,8 g vedetöntä kalium-karbonaattia ja 20 ml etanolia, kuumennetaan 18 tuntia refluksoiden. Liuotin poistetaan sen jälkeen alipaineessa ja jäljelle jäänyttä öljyä kuumennetaan 16 tuntia 160°CiSsa. Tämän jälkeen Öljy liuotetaan 50 ml:aan lämmintä vettä ja uutetaan 3 kertaa 80 mlslla eetteriä. Eetteriuute haihdu 14 80269 tetaan ja jäljelle jäänyt öljy kromatografoidaan piihappo-gee1ipy1väässä (ajoaineena metyleenikloridi/metanoli/ ammoniumhydroksidi 45:5:1). Saatu ruskeanvärinen kiinteä massa liuotetaan asetoniin ja otsikkoyhdiste seostetaan veden avulla valkoisina kiteinä, sp. 101-103°C.

Esimerkki 4 l)3-bis-(4-bentsyyli-l-piperatsinyyli)-propaani-tetrahydro- kloridi

Seosta, joka sisältää 7,0 g 1-bentsyylipiperasiinia, 3,2 g l-bromi-3-klooripropaania, 4,0 g trietyyliamiinia ja 100 ml etanolia, kuumennetaan 2 1/2 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen reaktioseos kaadetan 1 litraan eetteriä ja saostunut tr ietyy1iamiinisuola erotetaan suodattamalla. Suodos haihdutetaan ja jäljelle jäänyt keltainen öljy liuotetaan 100 ml:aan heptaania ja suodatetaan. Liuotin poistetaan pyörö-haihduttimessa ja jäännös liuotetaan uudelleen 150 ml:aan eetteriä. Lisäämällä ylimäärä vedetöntä suolahappoa saadaan 8,8 g (82 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 250-265°C.

Esimerkki 5 l,3-bis-/4-(4-fluoribentsyyli-l-piperatsinyyli/propaani- tetrahydrokloridi a) Liuos, joka sisältää 29 g p-fluoribentsyylikloridia 50 g:ssa etanolia, lisätään tipottain sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 34,4 g piperatsiinia ja 150 g etanolia. Reaktiolämpötila pidetään 20°C:ssa kylmän vesihauteen avulla. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 1 1/2 tuntia ja sen jälkeen kaadetaan 2 litraan eetteriä. Saostunut piperatsii-nihydrokloridi erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan öljymäiseksi jäännökseksi, joka kromatografoidaan piihappo- is 80269 geelillä (ajoaine: metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhyd-roksidi 45:5:1). Vastaavien jakeiden jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 27,1 g (56 % teoreettisesta) 1-(4-fluoribentsyyli )-piperatsiinia värittömänä nesteenä.

b) Seosta, joka sisältää 5,8 g 1-(4-fluoribentsyyli-piperat-siinia, 3,2 g l-bromi-3-klooripropaania, 4,0 g trietyyliamiinia ja 50 ml etanolia, kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden ja sen jälkeen kaadetaan 1 litraan eetteriä. Sakka erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan öljyksi. Tämä öljy liuotetaan 100 ml:aan eetteriä ja tetrahydrokloridi seostetaan ylimäärällä vedetöntä suolahappoa. Kiteyttämällä uudelleen etanoli/vedestä saadaan tuotetta 3,3 g (29 % teoreettisesta) värittöminä kiteinä, sp. 228-237°C (hajoaa).

Esimerkki 6 l,3-bis-/4-(4-kloori-bentsyyli)-l-piperatsinyyli/-l-okso- propaanitrihydrokloridikloridi

Seosta, joka sisältää 2,0 g 1-(4-klooribentsyyli)-piperatsii-nia, 1,0 g trietyyliamiinia, 20 g ksyleeniä ja 0,8 g 3-bromi-propionyylikloridiu, kuumennetaan 18 tuntia refluksoiden ja reaktioseos suodatetaan. Suodokseen lisätään ylimäärä suolahapolla kyllästettyä eetteriä, kunnes reaktio on hapan lakmusta vastaan. Saatu sakka suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanoli/vedestä. Saadaan 1,2 g (45 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 222-250°C (hajoaa).

Esimerkki 7 1t3-bis-/4-(4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli-l-metyyli» propaani-tetrahydrokloridi-hemihydraatti

Seosta, joka sisältää 7,3 g 1-(4-klooribentsyyli)-piperat-siinia, 2,8 g 1,3-dibromibutaania, 11,0 g trietyyliamiinia 80269 ja 50 ml etanolia, kuumennetaan 48 tuntia refluksoiden. Liuotin poistetaan pyöröhaihduttimesta, jäännöksen kanssa sekoitetaan 100 ml tolueenia ja kuumennetaan 24 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen seos kaadetaan 1 litraan eetteriä ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan öljyksi ja tämä kromato-grafoidaan piihappogeelillä (ajoaine: metyleenikloridi/me-tanoli/ammoniumhydroksidi 45:5:1). Saatu öljy liuotetaan 100 ml:aan eetteriä ja seostetaan ylimäärällä vedetöntä suolahappoa. Sakka liuotetaan veteen ja seostetaan uudelleen lisäämällä asetonia; saadaan 1,2 g (11 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 228-232°C.

Esimerkki 8 l,3-bis-/4-(4-klooribentshydryyli)-l-piperatsinyyli/- p.ropaanidihydrokloridi-dihydraatti

Seosta, jossa on 7,4 g N-(p-klooribentshydryy1i)-piperatsii-nia, 2,0 g l-bromi-3-klooripropaania, 1,6 g trietyyliamiinia ja 25 g etanolia, kuumennetaan refluksoiden 15 tuntia. Reaktioseos säädetään alkaliseksi 5N natriumhydroksidilla ja uutetaan viisi kertaa 50 ml:lla metyleenikloridia.

Uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja lisätään kloorivedyllä kyllästettyä eetteriä, kunnes reaktio on hapan lakmusta vastaan. Puhdistamattoman tuotteen sakka (2,5 g = 27 % teoreettisesta) erotetaan suodattamalla ja puhdistetaan liuottamalla metyleenikloridiin ja sen jälkeen seostamalla eetterin avulla. Otikkoyhdistettä saadaan valkoisina kiteinä, sp. 163-196°C (hajoaa).

Esimerkki 9 1-/4- (4-klooribentsyy li )-l-piperatsinyyli/-3-/4-( 2-et oksi-» karbonyyli-2-fenyylietyyli)-1-piperatsinyyli/-propaani-tetrahydrokloridi-monohydraatti a) Seosta, joka sisältää 1,8 g atropaanihappoetyyliesteriä 17 80269 ja 0,9 g piperatsiinia, sekoitetaan pyörökolvissa. Eksotermisen reaktion vaimennettua seos kuumennetaan 80°C:een ja sekoitetaan vielä 20 minuuttia. Tämän jälkeen reaktio-seoksen annetaan seistä yön yli huoneen lämpötilassa.

Saatu kiinteä massa kromatografoidaan piihappogeelillä, jolloin ajoaineena käytetään ensin eetteriä ja sen jälkeen metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidia suhteessa 45:5:1. l-(2-etoksikarbonyyli-2-fenyylietyyli)-piperatsiini (0,75 g = 29 ?0 teoreettisesta) poistuu toisen ajoaineen kanssa pylväästä ja käytetään enempää puhdistamatta seuraa-vassa reaktiossa.

b) Seosta, jossa on 3,0 g 1-kloori-3-/4-(4-klooribentsyy1i)-1-piperatsinyyli/-propaania, 3,5 g trietyyliamiinia, 3,7 g 1-(2-etoksikarbonyyli-2-fenyyli etyyli)piperatsiinia ja 50 ml etanolia, kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden ja sen jälkeen kaadetaan 1 litraan eetteriä. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäljelle jäänyt öljv puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä (ajoaine: metyleeni-kloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi 45:5:1). Saadaan 3,0 g öljyä, joka liuotetaan 150 ml:aan eetteriä; lisäämällä ylimäärä vedetöntä kloorivetyhappoa saadaan 3,4 g kiinteätä massaa. Tämä kromatografoidaan uudelleen piihappogeelillä, jolloin ensimmäisenä ajoaineena käytetään eetteriä ja toisena metyleenikloridi/metanoli/amrnoniumhydroksidi-seosta suhteessa 45:5:1. Saatu tuote muunnetaan edellä kuvatulla tavalla hydrokloridiksi, liuotetaan veteen ja otsikkoyhdiste seostetaan asetonia lisäämällä valkoisina kiteinä. Saanto: 1,1 g (15 % teoreettisesta), sp. 198-201°C.

Esimerkki 10 l-/4-(4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli/-3-(4-fenyyliasyyli- l-piperatsinyyli)propaani-tetrahydrokloridi-monohydraatti

Seosta, joka sisältää 4,1 g 1-fenasyylipiperatsiinia, ie 80269 5,7 g l-kloori-3~/4-(4-klooribentsyyli)-piperatsinyyli/pro-paania, 2,6 g trietyyliamiinia ja 35 ml etanolia, kuumennetaan 5 tuntia refluksoiden. Liuotin poistetaan pyöröhaihduttimessa, jäännökseen lisätään 150 ml vettä ja seos uutetaan kolme kertaa 150 ml:lla eetteriä. Eetteriliuos haihdutetaan ja jäljelle jäänyt öljy kromatografoidaan piihappogeelillä käyttämällä ajoaineena metyleenikloridi/metanoli/ammonium-hydroksidia (45:5:1); saadaan 7,0 g (50 % teoreettisesta) puhdistamatonta 1-/4-(4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli/-3-(4-fenasyyli-l-piperatsinyyli)propaania öljynä, öljy liuotetaan 200 ml:aan eetteriä, hydrokloridi saostetaan lisäämällä ylimäärä suolahappoa, sakka liuotetaan veteen ja otsikkoyhdiste saostetaan lisäämällä asetonia, sp.

211-218°C .

Esimerkki 11 1- /4-(4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli/-3-/4-(2-hydroksi- 2- fenyylietyyli)-1-piperatsinyyli/propaani-tetrahydrokloridi

Liuos, joka sisältää 3,0 g 1-/4-(4-klooribentsyyli)-pipe-ratsinyyli/-3-(4-fenasyy1i-1-piperatsinyy1i)propaania 50 ml:ssa etanolia, sekotietaan 3,0 g kanssa natriumboorihyd-ridiä. Seosta sekoitetaan 4 tuntia ja sen jälkeen reagoimaton natriumboorihydridi tuhotaan lisäämällä 25 ml asetonia.

Liuotin poistetaan tyhjiössä ja jäännökseen lisätään 50 ml vettä. Seos uutetaan kolme kertaa 250 ml:lla eetteriä, liuotin haihdutetaan ja jäljelle jäänyt öljy kromatografoidaan piihappogeelillä käyttämällä ajoaineena metyleenikloridi/ metanoli/ammoniumhydroksidia (45:5:1). Lopputuotetta sisältävät jakeet yhdistetään, liuotin haihdutetaan, jäljelle jäänyt öljy liuotetaan 100 ml:aan eetteriä ja hydrokloridi saostetaan lisäämällä ylimäärä vedetöntä suolahappoa.

Veteen liuottamisen ja asetonilla saostamisen jälkeen saadaan lopputuotetta 0,65 g (16 % teoreettisesta) valkoisina kiteinä, sp. 24Q-248°c (hajoaa).

80269

Esimerkki 12 1.3- bis-(4-fenasyyli-l-piperatsinyyli)propaani-tetrahydro-kloridi-monohydraatti

Seosta, joka sisältää 6,1 g 1-fenasyylipiperatsiinia, 2,4 g l-bromi-3-klooripropaania, 3,1 g trietyyliamiinia ja 50 ml etanolia, kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden.

Liuotin haihdutetaan, jäännökseen lisätään 250 ml vettä ja seos uutetaan 3 kertaa 150 mltlla eetteriä. Eetterin haihduttamisen jälkeen kromatografoidaan jäljelle jäänyt öljy piihappogeelillä käyttämällä ajoaineena metyleeniklo-ridi/metanoli/ammoniumhydroksidia (45:5:1). Puhtaimmat jakeet yhdistetään, liuotin haihdutetaan, jäljelle jäänyt öljy liuotetaan 150 ml:aan eetteriä ja saostetaan ylimäärällä vedetöntä suolahappoa. Veteen liuottamisen ja asetonilisäyk-sellä suoritetun saostamisen jälkeen saadaan 1,3 g (14 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, sp. 194-104°C, valkoisia kiteitä.

Esimerkki 13 1.3- bis-/4-(2-fenyyli-2-hydroksietyyli)-l-piperat8inyyli/-propaanitetrahydrokloridi

Liuos, joka sisältää 2,5 g 1,3-bis-(4-fenasyyli-l-pipe-ratsinyyli)propaania 50 ml:ssa, sekoitetaan 2,5 g kanssa natriumboorihydridiä ja sekoitetaan 4 tuntia. Ylimääräinen natriumboorihydridi tuhotaan lisäämällä 25 ml asetonia ja liuotin poistetaan pyöröhaihduttimessa. Jäännökseen lisätään 50 ml vettä ja seos uutetaan kolme kertaa 150 ml:lla eetteriä. Eetterin haihduttamisen jälkeen kromatografoidaan jäljelle jäänyt tuote piihappogeelillä käyttämällä ajoaineena metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidia (45:5:1). Saatu öljy liuotetaan 100 ml:aan eetteriä ja otsikkoyhdiste saostetaan lisäämällä ylimäärä vedetöntä 20 8 0 2 6 9 kloorivetyhappoa. Tuotetta saadaan 0,75 g (22 % teoreettisesta) valkoisina kiteinä, sp. 233-240°C.

Esimerkki 14 l,3-bis-(4-fenetyyli-l-piperatsinyyli)-propaani-dihydro- kloridi-dihydraatti

Seosta, joka sisältää 5,7 g 1-fenetyylipiperatsiinia, 2,4 g l-bromi-3-klooripropaania, 4,1 g trietyyliamiinia ja 30 ml etanolia, kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden.

Sen jälkeen lisätään 50 ml vettä, seos haihdutetaan pyörö-haihduttimessa noin 40 ml:ksi ja tämä seos uutetaan 3 kertaa 150 ml:lla eetteriä. Yhdistetyt uutteet haihdutetaan, jäljelle jäänyt ruskea öljy liuotetaan 150 ml:aan eetteriä ja hydrokloridi saostetaan lisäämällä ylimäärä vedetöntä suolahappoa. Liuotetaan veteen ja otsikkoyhdistettä saadaan 3,1 g (37 % teoreettisesta) lisäämällä asetonia. Valkoisten kiteiden sulamispiste 210-225°C.

Esimerkki 15 11 3-bis-/4-(4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli/-l,3-dioksopropaani-dihydrokloridi-monohydraatti

Seosta, joka sisältää 4,2 g 1-(4-klooribentsyyli)piperat-siinia, 1,4 g malonihappo-dikloridia, 10 g metyleenikloridia ja 2,0 g trietyyliamiinia, sekoitetaan 60 tuntia. Reaktioseos säädetään alkaliseksi 2N natriumhydroksidilla, orgaaninen kerros erotetaan ja vesifaasi uutetaan 3 kertaa 50 ml:lla eetteriä ja sen jälkeen 3 kertaa 50 ml:lla metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistetään ja sekoitetaan 100 ml kanssa 2N kloorivetyhappoa. Vesifaasi erotetaan ja säädetään alkaliseksi 2N natriumhydroksidilla. Jäljelle jäänyt öljy kerätään ja uutetaan piihappogeelillä käyttämällä ajoaineena metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidia (200:5:1).

2i 80269

Yhdistetyt jakeet yhdistetään, liuotin haihdutetaan, jäljelle jäänyt öljy liuotetaan 100 ml:aan eetteriä ja seostetaan ylimäärällä vedetöntä suolahappoa. Sakka kiteytetään uudelleen etanolista; saadaan 1,3 g (22 % teoreettisesta) otsikkoyhdis-tettä, sp. 199-206°C hieman kellertävinä kiteinä.

Esimerkki 16 l,3-bis-/4-(4-kloorifenetyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani

Seosta, joka sisältää 6,7 g 1-(4-kloorifenetyyli)piperatsii-nia, 2,4 g l-bromi-3-klooripropaania, 3,1 g trietyyliamiinia ja 20 ml etanolia, kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden. Reaktioseos laimennetaan 50 mljlla vettä ja haihdutetaan pyöröhaihduttimessa noin 50 mlrksi. Jäljelle jäänyt seos uutetaan kolme kertaa 150 ml:lla eetteriä ja uute haihdutetaan. Jäljelle jäänyt väritön kiinteä massa kiteytetään uudelleen heptaanista; saadaan 3,3 g (45 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, sp. 87-88°C valkoisina kiteinä.

Esimerkki 17 lt3-bis-/4-(l-fenyylietyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani- tetrahydrokloridi

Seosta, joka sisältää 7,6 g 1-(1-fenyy1ietyy1i)piperatsiinia, 3,2 g l-bromi-3-klooripropaania ja 50 ml etanolia, kuumennetaan refluksoiden 5 tuntia. Tämän jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjiössä, lisätään 50 ml vettä ja seos uutetaan 3 kertaa 150 ml:lla eetteriä. Eetteriliuotin haihdutetaan ja jäljelle jäänyt öljy kromatografoidaan piihappogeelillä (ajoaine: metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi 45:5:1). Näin saatu keltainen öljy liuotetaan 150 mlsaan eetteriä ja otsikkoyhdiste seostetaan ylimäärällä vedetöntä kloorivetyä (6,1 g eli 51 % teoreettisesta); etanoli/vedestä suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan valkoisia 22 80269 kiteitä, sp. 236-246°C (hajoaa).

Esimerkki 18 1.3- bis/4-(4-klooribentsyyli)-2,5-dimetyyli-l-piperatainyyli/-propaani-tetrahydrokloridi-dihydraatti a) Liuos, jossa on 16 g p-klooribentsyylikloridia 75 ml:ssa etanolia, lisätään tipottain liuokseen, joka sisältää 25 g 2,5-dimetyylipiperatsiinia 75 ml:ssa etanolia. Seosta sekoitetaan yön yli ja sen jälkeen suodatetaan. Liuotin poistetaan tislaamalla tyhjiössä, jäännös uutetaan kolme kertaa 350 mlrlla eetteriä, liuotin haihdutetaan ja jäljelle jäänyt öljy kromatografoidaan piihappogeelillä (ajoaineena metyleenikloridi/etanoli/ammoniumhydroksidi 45:5:1). Näin saadaan 9,1 g (38 % teoreettisesta) l-(4-klooribentsyyli)-2,5-dimetyy1ipiperatsiinia värittömänä nesteenä; se käytetään seuraajassa reaktiossa enempää puhdistamatta.

b) Seosta, joka sisältää 6,0 g 1-(4-klooribentsyyli)-2,5-dimetyylipiperatsiinia, 2,0 g l-bromi-3-klooripropaania, 3,2 g trietyyliamiinia ja 50 ml etanolia, kuumennetaan 6 tuntia refluksoiden. Liuotin poistetaan tyhjiössä, jäännökseen lisätään 50 ml vettä ja seos uutetaan kolme kertaa 130 ml:lla eetteriä. Liuotin haihdutetaan ja jäljelle jäänyt öljy kromatografoidaan piihappogeelillä (ajoaineena metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi 45:5:1).

Saatu tuote liuotetaan 150 mitään eetteriä ja seostetaan ylimäärällä vedetöntä suolahappoa. Sakka liuotetaan veteen. Asetonia lisäämällä saadaan 0,7 g otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 204-214°C.

Esimerkki 19 1.3- bis-/4-(4-metoksibentsyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani Seosta, joka sisältää 4,1 g 1-(p-metoksibentsyyli)piperat- 23 80269 siinia, 1,6 g l-bromi-3-klooripropaania, 25 ml etanolia ja 2,5 ml trietyyliamiinia, kuumennetaan 5 tuntia refluksoiden. Liuotin poistetaan tyhjiössä, jäännös sekoitetaan 25 ml kanssa vettä ja uutetaan eetterillä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan keltaista öljyä, joka seisotettaessa jähmettyy. Kiteytään kaksi kertaa uudelleen heptaanista, jolloin saadaan 2,3 g (51 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 86 - 87°C.

Esimerkki 20 l)3-bis-/4-(3>4-diklooribentsyyli-l-piperatsinyyli/-propaani- tetrahydrokloridi

Seosta, joka sisältää 5,2 g l-(3,4-diklooribentsyyli)-pipe-ratsiinia, 2,2 g l-bromi-3-klooripropaania, 3,0 g trietyyliamiinia ja 20 g etanolia, kuumennetaan refluksoiden. Tunnin kuluttua lisätään vielä 0,06 g l-bromi-3-klooripropaania ja vielä toisen tunnin kuluttua jälleen 0,06 g. Seosta kuumennetaan refluksoiden yön yli ja sen jälkeen liuotin poistetaan tyhjiössä; saadaan kumimaista kiinteätä massaa, joka sekoitetaan 150 ml kanssa eetteriä ja suodatetaan.

Suodos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen lisätään niin kauan kloorivedyllä kyllästettyä eetteriä, että seos reagoi happamesti lakmukseen. Saatu sakka liuotetaan pieneen määrään vettä ja lisätään tipottain väkevää suolahappoa, kunnes muodostuu sakka. Suolahapon lisäämistä jatketaan niin kauan, että sakkaa ei enää muodostu. Suodattamisen ja tyhjiössä kuivaamisen jälkeen saadaan 4,5 g (44 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä valkoisina neulasina, sp. 245-251°C (hajoaa).

Esimerkki 21 l,3-bis-/4-(2-klooribentsyyli)-1-pjperatsinvvli/-propaani -tetrahydrokloridi 24 80269

Seosta, joka sisältää 8,4 g 1-(2-klooribentsyyli ) piperatsiinia , 3,2 g l-bromi-3-klooripropaania, 4,0 g trietyy1iamiin ia ja 30 g etanolia, kuumennetaan yön yli refluksoiden. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjiössä, jäännökseen sekoitetaan 150 ml eetteriä ja suodatetaan. Suodos kuivataan magnesium-sulfaatilla ja sen jälkeen lisätään kloorivedyllä kyllästettyä eetteriä, kunnes reaktio on hapan lakmusta vastaan. Saatu sakka suodatetaan, kuivataan ja punnitaan. Saadaan 6,1 g (50 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, joka etanoli/vedestä uude 1leenkitey11ämis en jälkeen on valkoisina kiteinä, sp. 251-255°C .

Esimerkki 22 1.3- bis-/4-(4-metyylibentsyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani- tetrahydrokloridi

Seosta, joka sisältää 5,7 g l-(4-metyylibentsyyli)piperat-siinia, 2,4 g l-bromi-3-klooripropaania, 25 ml etanolia ja 3,0 g trietyyliamiinia, kuumennetaan 5 tuntia refluksoiden. Liuotin poistetaan tyhjiössä ja jäännös sekoitetaan 40 ml kanssa vettä. Vesiseos uutetaan kolme kertaa 150 ml:lla eetteriä; eetterin haihduttamisen jälkeen saadaan hieman kellertävää öljyä, joka seisotettaessa jähmettyy. Tämä tuote liuotetaan 50 mlraan eetteriä ja lisätään kloorivedyllä kyllästettyä eetteriä, kunnes reaktio on hapan lakmusta vastaan. Saatu sakka liuotetaan 20 ml:aan vettä ja otsikko-yhdistettä saadaan asetonia lisäämällä 5,8 g (68 % teoreettisesta) valkoisina kiteinä, sp. 245-252°C (hajoaa).

Esimerkki 23 1.3- bis-/4-(3-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli/propaani-dihydrokloridi-monohydraatti

Seosta, joka sisältää 6,3 g 1-(3-klooribentsyyli )piperat- ” 80269 siinia, 2,4 g l-bromi-3-klooripropaania, 50 ml etanolia ja 3,0 g trietyy1iamiin ia, kuumennetaan 4 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen lisätään 70 ml vettä, seos haihdutetaan tyhjiössä noin 70 ml:ksi ja näin saatu vesiseos uutetaan kolme kertaa 150 ml:lla eetteriä. Uute haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan punertavankeltaista öljyä, joka kromatografoidaan si 1ikagee1i11ä (ajoaineena metyleenikloridi/metanoli/ammonium-hydroksidi 4:5:1). Näin saatu öljy liuotetaan 50 ml:aan etanolia ja lisätään kloorivedyllä kyllästettyä eetteriä, kunnes reaktio on hapan lakmusta vastaan. Sakka erotetaan suodattamalla, kuivataan ja kiteytetään uudelleen vedestä. Saadaan 5,6 g (68 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 248-257°C (hajoaa).

Eismerkki 24 l,3-bis-/4-(3-{4-kloorifenvvli }-propyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani-tetrahydrokloridi-monohydraatti a) Seosta, joka sisältää 40,6 g 3-(4-kloorifenyyli)propyy1i-kloridia, 130,0 g vedetöntä piperatsiinia ja 550 ml etanolia, kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Liuotin poistetaan tyhjiössä ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä (ajoaineena metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi 45:5:1). Vastaavat jakeet yhdistetään ja haihdutetaan öljyksi, joka sekoitetaan 1400 ml kanssa IN suolahappoa ja sen jälkeen suodatetaan. Suodos säädetään pH-arvoon 10 väkevällä vesipitoisella natriumhydroksidilla ja sen jälkeen uutetaan 4 kertaa 200 ml:lla eetteriä. Uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan öljyksi, joka jähmettyy seisotettaessa.

Näin saatu 1-/3-(4-kloorifenyy1i)propyyli/piperatsiini, sp. 54-62°C, käytetään enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.

b) Seosta, joka sisältää 7,2 g 1-/3-(4-kloorifenyyli)propyy1i/-piperatsiinia, 2,4 g l-bromi-3-klooripropaania, 3,5 g trietyy- 26 80269 liamiinia ja 30 ml etanolia, kuumennetaan 6 tuntia refluksoi-den. Sen jälkeen liuotin poistetaan tyhjiössä, jäännös sekoitetaan 40 ml kanssa vettä ja uutetaan kolme kertaa 150 ml :11a eetteriä. Uute haihdutetaan keltaiseksi öljyksi, piihappogeeli kromatografoidaan (ajoaineena metyleeniklori-di/metanoli/ammoniumhydroksi 45:5:1). Näin saadaan 4,6 g (59 ?0 teoreettisesta) l,3-bis-/4-(3-{4~kloorifenyyli}-propyyli)-1-piperatsinyy1i/propaani värittömänä öljynä.

3,0 g tätä öljyä liuotetaan 100 mlraan eetteriä ja lisätään kloorivedyllä kyllästettyä eetteriä, kunnes reaktio on hapan lakmusta vastaan. Saatu sakka liuotetaan 25 ml:aan vettä ja lisätään niin kauan asetonia, että saostuminen lakkaa. 0tsikkoyhdistettä saadaan 2,7 g (41 % teoreettisesta), sp. 245-246°C (hajoaa), valkoisina kiteinä.

Esimerkki 25 l,3-bis-/4-(4-kloori-3-trifluorimetyyli)bentsyyli-l-piperat- sinyyli/-propaani-tetrahydrokloridi

Seosta, joka sisältää 11,5 g 3-kloori-4-trifluorimetyyli-bentsyylikloridia , 5,3 g 1,3-bis(1-piperatsinyyli)propaania 50 g etanolia ja 7,0 g trietyyliamiinia, kuumennetaan 16 tuntia refluksoiden . Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä, jäännöksen kanssa sekoitetaan 150 ml vettä ja seos uutetaan 5 kertaa 100 mlrlla eetteriä. Yhdistetyt eetteri-uutteet pestään 3 kolme kertaa 100 mlrlla IN natriumkarbonaatti 1 i uos ta , kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 6,8 g keltaista öljyä.

Tämä öljy liuotetaan 100 mlraan heksaania ja suodatetaan.

Suodos uutetaan 3 kertaa 20 mlrlla 2-prosenttista vesipitoista etikkahappoa, jolloin haluttu tuote näkyy toisessa ja kolmannessa uutteessa (tutkitaan ohutlevykromatograafisesti).

Nämä uutteet yhdistetään, säädetään vahvasti alkaliseksi 2N natriumhydroksidi1la ja uutetaan 100 mlrlla eetteri/heksaania (Irl). Uute kuivataan vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja 27 80269 sen jälkeen haihdutetaan liuotin. Jäljelle jäänyt öljy (2,6 g) liuotetaan 10 ml:aan metanolia; lisätään 30 ml kloorivedyllä kyllästettyä eetteriä, jolloin saadaan valkoista sakkaa. Lisätään vielä 50 ml eetteriä ja sakka erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen metanolista. Otsikkoyhdistettä saadaan värittöminä kiteinä, sp. 165-168°C (haj.> 250°C).

Esimerkki 26 1.3- bis-/4-(4-hydroksibentsyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani

Seosta, joka sisältää 4,5 g 1,3-bis-/4-(4-metoksibentsyy1i)-1-piperatsinyyli/propaania (kts. esimerkki 19) ja 250 ml 49-prosenttista bromivetyhappoa, kuumennetaan 2 tuntia refluk-soiden, minkä jälkeen jäähdytetään ja laimennetaan 1,25 ml:lla vettä. Vesifaasi suodatetaan ja säädetään 2N natrium-hydroksidilla pH-arvoon 8. Tämä seos uutetaan 3 kertaa 150 mlrlla etanolia, alkoholi haihdutetaan pyöröhaihduttimessa ja jäännös kromatografoidaan piihappogeeli1lä (ajoaine: metyleenikloridi, jossa 1 % ammoniumhydroksidia ja 10 % metanolia). Saadaan 1,3 g (31 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, sp. 197-201°C, valkoisina kiteinä.

Esimerkki 27 1.3- bis-/4-(4-bromibentsyyIi)-l-piperatsinyyli/-propaani-tetrahydrokloridi

Seosta, joka sisältää 3,8 g 1-(4-bromibentsyyli)piperatsiinia , 7 g etanolia, 1,2 g l-bromi-3-klooripropaania ja 1,6 g tri-etyyliamiinia , kuumennetaan 18 tuntia refluksoiden. Liuotin poistetaan pyöröhaihduttimessa, jäännös sekoitetaan 50 ml kanssa vettä ja säädetään pH-arvoon 10 2N natriumhydroksidilla. Tämä seos uutetaan kaksi kertaa eetterillä (75 + 25 ml), yhdistetyt uutteet pestään kaksi kertaa 25 ml:lla vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Tähän liuokseen 28 8 0 2 6 9 lisätään kloorivedyllä kyllästettyä eetteriä, kunnes reaktio on hapan, ja saostunut sakka erotetaan suodattamalla ja sekoitetaan 100 ml kanssa etanolia. Seos kuumennetaan refluk-sointi1ämpötilaan ja lisätään tipottain vettä, kunnes seos on liuennut. Jäähdytettäessä kiteytyy lopputuotetta, joka erotetaan suodattamalla. Otsikkoyhdistettä saadaan valkoisina kiteinä 4,2 g (81 % teoreettisesta), sp. 237-243°C.

Esimerkki 28 1.3- bis-/4-(4-klooribentsyyli)-l-homopiperatsinyyli/-propaanitetrahydrokloridi

Seosta, joka sisältää 4,3 g 1-(4-k 1ooribentsyy1i)homo-pi pe r a t s i i n ia , 1,6 g l-bromi-3-klooripropaania ja 20 g etanolia, kuumennetaan 18 tuntia refluksoiden. Liuotin poistetaan tyhjiössä ja jäljelle jäänyt seos uutetaan 3 kertaa 75 ml:lla eetteriä. Eetterin haihduttamisen jälkeen jäljelle jää öljyä, joka kromatografoidaan silikageelillä (ajoaineena metyleeni-kloridi, jossa 0,5 % väkevää ammoniumhydroksidia ja 2,5 % metanolia). Lopputuotetta sisältävät jakeet yhdistetään, liuotin haihdutetaan, jäljelle jäänyt öljy liuotetaan eetteriin ja liuos suodatetaan. Jäljelle jääneeseen eetteriliuokseen lisätään kloorivedyllä kyllästettyä eetteriä, kunnes reaktio on hapan lakmusta vastaan. Muodostunut sakka kuivataan; otsikkoyhdistettä saadaan valkoisina kiteinä 1,4 g (22 % teoreettisesta). Kiteiden sulamispiste on 218-224°C (hajoaa) vesipitoisesta etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen.

Esimerkki 29 1.3- bis-/4-(4-{4-kloorifenyyli}-butyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani-tetrahydrokloridi a) Seosta, joka sisältää 26,4 g 4-(4-kloorifenyy1i)butyyli-kloridia, 86,1 g vedetöntä piperatsiinia ja 250 ml etanolia, kuumennetaan yön yli refluksoiden. Liuotin haihdutetaan 29 80269 ja jäännös kromatografoidaan kaksi kertaa piihappogeelillä (ajoaineena metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi 45:5:1). Ensimmäinen jae sisältää pääasiassa ylimääräistä piperatsiinia. Toinen jae sisältää 15,2 g 1-/4-(4-kloori-fenyyli )-butyy1i/-piperatsiinia värittömänä öljynä, joka seisotettaessa jähmettyy (sp. 139-145°C). Puhdistamaton tuote käytetään sellaisenaan seuraajassa vaiheessa.

b) Seosta, joka sisältää 1,5 g 1-/4-(4-kloorifenyyli)bu-tyy1i/piperatsiinia, 0,5 g l-bromi-3-klooripropaania, 0,7 g trietyyliamiiia ja 10 g etanolia, kuumennetaan yön yli refluk-soiden. Lisätään 3,5 ml 2N natriumhydroksidia ja sen jälkeen liuotin poistetaan tyhjiössä. Jäännös uutetaan metyleeniklo-ridilla ja uute kromatografoidaan piihappogeelillä (ajoaineena metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi 90:10:1). Haluttua tuotetta sisältävät jakeet yhdistetään öljyksi ja tämä liuotetaan eetteriin. Lisätään kloorivedyllä kyllästettyä eetteriä, jolloin saadaan sakkana 0,7 g (31 % teoreettisesta) otsikko-yhdistettä. Tämä vaaleanruskea kiinteä massa kiteytetään uudelleen etanoli/vedestä, jolloin saadaan valkoisia kiteitä, sp. 213-217°C (hajoaa) .

Esimerkki 30 l,3-bis-/4-(4-asetoksibentsyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani

Seosta, joka sisältää 2,0 g 1,3-bis-/4-(4-hydroksibentsyyli )-1-piperatsinyyli/propaania (kts. esimerkki 26), 1,0 g pyridiiniä ja 50 g etikkahappoanhydridiä, sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Seos haihdutetaan tyhjiössä meripihkan väriseksi öljyksi, jonka kanssa sekoitetaan 100 ml fosfaattipuskuria (pH 8 ) ja uutetaan kolme kertaa 100 ml :11a eetteriä. Uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan valkoiseksi kiinteäksi massaksi. Heptaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 1,9 g (78 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 102-105oc, 30 80269

Esimerkki 31 1.3- bis-/4-(4-butoksibentsyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani-tetrahydrokloridi

Seosta, joka sisältää 1,0 g 1,3-bis-/4-hydroksibentsyy1i )-l-piperatsinyyli/propaania (kts. esimerkki 26), 10 ml 2N natriumhdyroksidia , 0,2 g tetrabutyyliammoniumhydroksidia (40 % vedessä) ja 5,0 g 1-bromibutaania, kuumennetaan 3 tuntia höyryhauteella. Tämän jälkeen seos uutetaan kolme kertaa 75 mlrlla eetteriä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan värittömäksi öljyksi, joka jähmettyy seisotettaessa. Tämä tuote liuotetaan 100 ml:aan eetteriä ja lisätään kloorivedyllä kyllästettyä eetteriä, kunnes sakan muodostuminen lakkaa. Suodattamisen jälkeen saadaan 1,4 g (91 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, joka etanoli/vedestä uudelleen-kiteyttämisen jälkeen on valkoisina kiteinä, sp. 207-218°C.

Esimerkki 32 1.3- bis-/4-(4-klooribentsyyli-2,3.5t6-tetrametyyli-l-piperatsinyyli/-propaani-tetrahydrokloridi

Seosta, joka sisältää 3 g 1-(4-klooribentsyyli-2,3,5,6-tetrametyylipiperatsiinia, 1 g l-bromi-3-klooripropaania ja 1 g tr ietyy1iamiinia, kuumennetaan refluksoiden 24 tuntia 20 mlrssa etanolia. Sen jälkeen liuotin poistetaan tyhjiössä, jäljelle jäänyt öljy liuotetaan veteen ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Otsikkoyhdistettä saadaan eetteripitoisesta liuoksesta saostamalla ylimääräisen eetteripitoisen suolahapon avulla ja kiteyttämällä uudelleen etanolista, tuote on valkoisina kiteinä.

3i 80269

Esimerkki 33 1- /4-(4-klooribetnsyyli)-l-piperatsinyyli/-3-/4-(2-karboksi- 2- fenyylietyyli)-l-piperatsinyyli/-propaani-tetrahydrokloridi

Suspensioon, joka sisältää 340 mg l-/4-(4-klooribentsyyli)-l-piperatsinyyli/-3-/4-(2-etoksikarbonyyli-2-fenyylietyyli)-1-piperatsinyy1i/propaani-tetrahydrokloridia 10 ml:ssa etanolia, lisätään 1 ml vesipitoista 5M natriumhydroksidia ja kuumennetaan 1 tunti refluksoiden. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan alipaineessa kuiviin. Jäännökseen sekoitetaan IN suolahappoa (3 ml) ja tämä seos uutetaan kaksi kertaa 10 ml:lla eetteriä. Uute heitetään pois ja vesifaasin pH-arvo säädetään 5,5:een IN suolahapolla. Tämän jälkeen lisätään 10 ml kyllästettyä keittosuolaliuosta ja seos uutetaan kaksi kertaa 10 mlrlla butanolia. Butanoliuute suodatetaan ja lisätään ylimäärä eetteripitoista suolahappoa. Valkoinen sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen vesipitoisesta etanolista. Saadaan 140 ml (40 % teoreettisesta) otsikko-yhdistettä valkoisina kiteinä, sp. 230 - 245°C (hajoaa).

Esimerkki 34 l,3-bis-/4-(3-{4-kloorifenyyli}-propyyli)-l-homopiperatsi- nyyli/propaani-tetrahydrokloridi

Seosta, joka sisältää 3,8 g 1-/3-(4-kloorifenyyli)propyyli/-homopieratsiinia, 1,2 g l-bromi-3-klooripropaania ja 1,8 g trietyyliamiinia 10 ml:ssa etanolia, kuumennetaan 18 tuntia refluksoiden. Reaktioseos haihdutetaan alipaineessa, jäännökseen sekoitetaan vettä ja uutetaan eetterillä. Eetteri haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan piihappogee1i11 ä (ajoaineena mety1eenikioridi/metanoii/ammoniumhydroksidi 35:5:1). Saatu öljy liuotetaan eetteriin ja otsikkoyhdiste seostetaan ylimäärällä eetteripitoista suolahappoa. Etanolista uudelleenkiteyitämisen jälkeen saadaan 1,3-bis/4-(3-{4-kloorifenyyli}-propyyli)-1-homopiperatsinyy1i/propaani - 32 80269 tetrahydrokloridia kiteisessä muodossa.

Esimerkki 35 l,3-bis-/4-(4-klooribentsyyli)-l-homopiperatsinyyli/-lt3- dioksopropaani-dihydrokloridi

Liuokseen, joka sisältää 2,2 g 1-(4-klooribentsyy1i)homo-piperatsiinia ja 1 g trietyyliamiinia 10 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisätään huoneen lämpötilassa yhdellä kertaa 0,7 g ma 1onihappodiklorid ia ja reaktioseosta kuumennetaan 1 tunti refluksoiden. Liuotin poistetaan alipaineessa, jäännös hierretään veden kanssa, raakatuote uutetaan metyleeni-kloridilla ja puhdistetaan kromatograafisesti silikageelillä 'ajoaineena metyleeikloridi/metanoli/hydroksyyliamiini 200:3:1). Yhdistetyt jakeet kerätään, haihdutetaan liuotin, jäännös liuotetaan eetteriin ja lisätään ylimäärä eetteri-μitoista suolahappoa; otsikkoyhdiste saadaan kiteisessä muodossa .

Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden toksittomilla, fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloi1la on arvokkaita farmakodynaamisia ominaisuuksia. Koska ne erityisesti voimakkaasti estävät väliteaineiden vapautumista lukuisissa solu-järjestelmissä, niillä on tulehduksia ehkäiseviä ja antial-lergeenisia ominaisuuksia lämminverisissä eläimissä, kuten rotissa ja ne sopivat sen vuoksi ailergeenisten sairauksien, kuten allergeenisen astman, riniitin, konjuktiviitin, heinä-kuumeen, urticarian, elintarvikea1lergioiden ja vastaavien torjuntaan. Väliteaineiden vapautumista syöttösoluista ja basofiileista esiintyy monissa allergeenisissa sairauksissa ja tulehdussairauksissa. Yhdisteiden, jotka estävät tällaisten vaJiteaineiden ei-sytotoksista eksosytoosia, aktiivisuus voidaan testata in vitro-ma Heissä, sillä ne estävät antigeeni-vasta-ainereaktion laukaiseman väliteaineiden vapautumisen eristetyistä solujärjestelmistä.

33 80269

TAULUKKO I

Koeyhdiste Histamiinivapautuksen in vitro-vaimennus (esim. no.) (ICsoJiM) ihmisen leukosyyteistä (Basofiilit) _ — 2 12 3 24 4 53 5 45 6 12 7 4 9 10 10 3 11 20 12 800 14 28 15 17 16 3 17 80 19 100 20 3 21 14 22 20 23 14 24 2 25 6 27 3 28 6 29 2 31 4

Seuraavaan taulukkoon II on koottu tiedot, jotka osoittavat eräiden keksinnön mukaisten yhdisteiden biologisen vaikutuksen 34 80269 erilaisissa kokeissa. Taulukossa on käytetty seuraavia solu-järjestelmiä.

RPMC: Pertioneaaliset syöttösolu-preparaatit rotista GPBL: Basofiileilla rikastetut leukosyytit marsuista HBL : Basofiileilla rikastetut leukosyytit ihmisistä

Kliinisinä standardiaineina käytetään teofylliiniä ja dinat-rium-kromoglykaattia (DSCG).

TAULUKKO II

Yhdiste Väliteaineen vapautumisen estyminen esimer- IC50 kista_RPMC_CPBL_HBL_ 1 3 40 2 2 80 20 3 15 10 50 3 16 NT 10 0,7 24_0^5_9_0,7

Teofylliini 1000 200 400 DSCG_=_=_1000_ * Se yhdisteen konsentraatio, joka tarvitaan estämään 50-prosenttisesti farmakologisten väliteaineiden vapautuminen vastaavista soluista.

NT » ei testattu

Farmaseuttista käyttöä varten voidaan keksinnön mukaiset yhdisteet antaa lämminverisille eläimille paikallisesti, peroraalisesti, parenteraalisesti, rektaalisti tai inhalaation avulla. Yhdisteet ovat tällöin aktiivisina ainesosina tavanomaisissa antomuodoissa, esimerkiksi seoksissa, jotka muodos- 35 80269 tuvat oleellisesti inertistä farmaseuttisesta kantajasta ja tehoaineen tehokkaasta annoksesta.

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, jotka annetaan oraalisesti, voivat olla siirappeina, tabletteina, kapseleina, pillereinä ja vastaavina. Seokset ovat parhaiten yhtenäisenä annostuksena tai muodossa, jossa potilas voi saada yksittäisannoksen. Tabletit, jauheet tai pastillit voidaan sekoittaa kiinteiden farmaseuttisten seosten formulointiin sopivien apuaineiden kanssa. Esimerkkejä tällaisista apuaineista ovat erilaiset tärkkelyslajit, laktoosi, glukoosi, sakkaroosi, selluloosa, ka 1 siumfosfaa11i ja kalkki. Seokset voivat olla myös kapseleina (esimerkiksi gelatiinista), jotka sisältävät tehoainetta, tai siirappina, liuoksena tai suspensiona. Sopivia nestemäisiä farmaseuttisia kantajia ovat etyylialkoholi, glyseriini, keittosuolaliuos, vesi, propyleeniglykoli tai sorbiittiliuos, joihin voi olla lisätty aromia antavia tai värjääviä aineita.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla myös rektaaliseen käyttöön tarkoitettuina lääkepuikkoina tai vesipitoisena tai vettä sisältämättömänä injektioliuoksena, suspensiona tai emulsiona farmaseuttisesti vaarattomassa nesteessä, esimerkiksi steriilissä pyrogeenittomassa vedessä tai parente-raaliseen käyttöön sopivassa öljyssä tai nesteiden seoksessa, jotka sisältävät bakteriostaattisia aineita, antioksidantteja, sällytysaineita, puskuriaineita tai liuoksia, jotka lisätään käytettävään liuokseen isotonisessa tilassa; edelleen voidaan lisätä sakeutusaineita , suspendoinnin apuaineita tai muita farmaseuttisesti vaarattomia lisäaineita. Käyttö tapahtuu yksittäisannostuksena, kuten ampulleina tai käyttövalmiina injektiolaitteina tai useampia annoksia sisältävinä astioina, esimerkiksi pullona, josta voidaan ottaa sopiva määrä, tai kiinteässä muodossa tai konsentraattina, jota köytetään injektioliuoksen valmistamiseen.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös inhalaatioon sopivina aerosoleina tai liuoksina, jotka voidaan suihkuttaa 36 80269 sumuttimesta, tai sisäänhengitettävänä mikrokiteisenä jauheena joko yksinään tai yhdistelmänä inertin kantajan, esimerkiksi laktoosin kanssa. Tähän tarkoitukseen sopivien aktiivisten yhdisteiden hiukkasten halkaisija on alle 20 mikronia, parhaiten pienempi kuin 10 mikronia. Mahdollisesti tällöin voidaan laittaa mukaan pienempiä määriä muita antiallergee-nisia, antiastmaattisia aineita ja bronkodilaattoreja, esimerkiksi sympatikomimeettejä, kuten isoprenaliinia, isoetariinia, metaproterenolia, salbutamolia, fenyyliefed-riiniä, fenoterolia ja efedriiniä, edelleen ksanttiinijohdoksia, kuten teofylliiniä ja amino fy11iiniä tai kortikoste-roideja, kuten prednisolonia ja adrenergiinisia aineita, kuten ACTH.

fooppista iho-, nenä- tai silmä-käyttöä varten voivat keksinnön mukaiset yhdisteet olla myös voiteena, kermana, liuoksena, geelinä, aerosolina tai liuoksena. Nenään ja silmään tarkoitetut tooppiset liuokset voivat keksinnön mukaisten yhdisteiden lisäksi sisältää sopivia puskureita, bakteriostaattisiä aineita, antioksidantteja ja viskositeettia alentavia aineita vesipitoisessa väliteaineessa.

Esimerkkejä aineista, jotka nostavat viskositeettia, ovat polyvinyylialkoholi, selluloosajohdokset, polyvinyylipyr-rolidoni, polysorbitaaniesteri tai glyseriini. Sopivia bakteriostaattisia aineita ovat bentsalkoniumkloridi, timero-sali, klooributanoli tai fenyylietyylialkoholi. Tooppiset silmäpreparataatit voivat olla myös voiteena sopivassa inertissä perusaineessa, joka muodostuu mineraaliöljystä, vaseliinista, polyetyleeniglykolista tai lanoliinijohdoksesta, yhdessä bakteriostaattisten aineiden kanssa.

Edellä mainituissa formuloinneissa on sopiva aktiivisen tehoaineen annos 0,005 - 500 mg. Keksinnön mukaisten yhdisteiden tehokas annos riippuu käytetystä yhdisteestä, potilaan tilasta ja käy11hta ajuudesta ja -tavasta, mutta yleensä 37 8 0 2 6 9 se on välillä 0,0001 mg/kg - 10 mg/painokilo.

tavalliseen tapaan lisätään farmaseuttisiin preparaatteihin kirjoitettuja tai painettuja ohjeita kyseisestä lääkekäytöstä, tässä tapauksessa käytöstä antia 1lergeenisena aineena esimerkiksi astman, heinäkuumeen, riniitin tai allergeenisen ekseeman profylaksiassa ja hoidossa.

Farmaseuttisten preparaattien valmistusta varten sekoitetaan yleiskaavan I mukaiset yhdisteet tavalliseen tapaan sopivien farmaseuttisten kantajien ja aromiaineiden, hajuaineiden ja väriaineiden kanssa ja esimerkiksi puristetaan tableteiksi, täytetään kapseleihin tai yhdessä vastaavien apuainelisäysten kanssa suspendoidaan tai liuotetaan veteen tai öljyyn, esimerkiksi maissiöljyyn.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää oraalisesti tai parenteraalisesti nestemäisessä tai kiinteässä muodossa. Injektioliuoksissa käytetään parhaiten vettä, joka sisältää niitä samoja stabilointiaineita, liuotinvälitysaineita ja/tai puskureita, joita tavanomaisesti käytetään injektio-liuoksissa. Tämän laatuisia lisäaineita ovat esimerkiksi tartraatti-, sitraatti- ja asetaattipuskuri, etanoli, propy-leeniglykoli, polyetyleeniglykoli, kompleksin muodostajat (esimerkiksi EDTA), antioksidantit (esimerkiksi natriumbi-sulfiitti, natriummetabisulfiitti tai askorbiinihappo), viskositeetin säätelyyn tarkoitetut suurimolekyyliset polymeerit (esimerkiksi nestemäinen polyetyleenioksidi) ja sorbiittianhydridien polyetyleenijohdokset.

Haluttaessa voidaan lisätä säilytysaineita , esimerkiksi bentsoehappoa, metyyli- tai propyy1i-parabeenia, bentsalkonium-kloridia tai kvaternäärisiä ammoniumyhdisteitä.

Käyttöön sopivia kiinteitä kantajia ovat esimerkiksi tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyy1ise11uloosa, mikrokiteinen sellu- 38 80269 loosa, talkki, piihappo, dikalsiumfosfaatti ja suurimolekyy-liset polymeerit (esimerkiksi polyetyleeniglykoli).

Oraaliseen käyttöön tarkoitetut preparaatit voivat haluttaessa sisältää hajuaineita ja/tai makeutusaineita.

Tooppista käyttöä varten voivat keksinnön mukaiset yhdisteet olla myös liuoksina, jauheina tai voiteina; tätä varten ne sekoitetaan esimerkiksi fysiologisesti vaarattomien laimen-timien tai tavanomaisten voiteiden perusaineiden kanssa.

Claims (1)

1. 39 80269 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita bis-(piperat-sinyyli- tai homopiperatsinyyli)alkaaneja, joiden yleiskaava on I9 /A^ ?13 i10 _/A>K *5 (CB2) j -if- (CH2) lc-KI N-C-X-C-N .N- (CH2 )m-C- (CHj) '—' R7 'l Rl4 Rie'^ R0 R11 R12 jossa R]_, R2, R4 ja R5, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, 1-4 hiiliatomista alkyyliryhmää, hydroksi-ryhmää, 1-4 hiiliatomista alkoksiryhmää, 1-4 hiiliatomista asyylioksiryhmää, halogeenia tai trihalogeenimetyyliä; R-j ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia tarkoittavat vetyä, metyyliä, hydroksia, karboksia tai fenyyliä; Rg ja R^o tarkoittavat vetyä, j ja k ovat 0-3, yhteensä kuitenkin enintään 4; m ja n ovat 0-3, yhteensä kuitenkin enintään 4; A on -CH2“ tai -CH2-CH2-; tai R7 ja Rg yhdessä tarkoittavat oksoryhmää edellyttäen että k ei ole 0, tai R8 3a R10 yhdessä tarkoittavat oksoa, edellyttäen, että m ei ole O; tai R7 ja Rg yhdessä ja Rg ja R^q yhdessä tarkoittavat oksoa, edellyttäen, että k ja m eivät ole 0; tai RH ja Ri2r jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai kun A on -CH2- 1-4 metyyliryhmaä; 40 80269 r13» r14' r15 3a R16' jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai metyyliä tai r13 Da r14 yhdessä ja/tai R15 ja R16 yhdessä tarkoittavat oksoa; ja X on 1 - 2 hiiliatominen alkyleeniketju, joka mahdollisesti on substituoitu hydroksilla, ja niiden fysiologisesti vaarattomia happoadditiosuoloja, lukuunottamatta 1,4-di-(N-bentsyyli-piperatsinyyli)-butaani-2,3-dioksia, tunnettu siitä, että symmetristen yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi a) yleiskaavan II mukainen yhdiste R13 r15 Y-C-X-C-Z (H> t I r14 r16 jossa r13» r14» r15' r16 x tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja Y ja Z ovat reaktiivisia ryhmiä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa R1 R2 ν/τ·{·> R9 ^ (r y- (ch2 ) j-c- (ch2 )k-N V" (III) *11 jossa R]_, B-2’ r7' R9 r Rn» j i k ja A tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, tai että b) yleiskaavan IV mukainen yhdiste R1 R2 \£=|=\ Ϊ9 ,*“\ ?13 ?15 (CH2) j-<f-(CH2)k-N N-C-X-C-Y (IV) r7 r14 r16 Rll 4i 80269 jossa Rl» R2' R7/ R9» Rh / R13» Κχ4» Rl5» Rie» X» Y» ji ^ ja A tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen yhdisteen kanssa R4 R5 * “\ ξ ^-(CH2)n-C-(CH2)m-* NH (V) ^' Rg \-j-/ R12 jossa R4, R5, Rg , Κχο' r12' m, n ja Δ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai että c) sellaisten yleiskaavan I mukaisten lopputuotteiden valmistamiseksi, jotka ovat symmetrisiä keskiryhmän X suhteen, yleiskaavan VI mukainen yhdiste ?13 ?15,Α-Λ HN N-C-X-C-U NH (VI) I r14 r16 R11 R12 jossa Rll» R12' r13» r14» r15» r16' X ja A tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, saatetan reagoimaan yleiskaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa R2^4_ I9 (r- \V- (CH2) j-C-(CH2>k-Y (VII) jossa R^, R2, R7, Rg, Y, j ja k tarkoittavat samaa kuin patentti-tivaatimuksessa 1, tai että d) sellaisten yleiskaavan I mukaisten lopputuotteiden valmistamiseksi, joissa X tarkoittaa karbinoliryhmää, yleiskaavan VIII mukainen yhdiste 42 80269 fis Λ/*15 Y - C - C - C (VIII) Γ I I Rl4 r18 r16 jossa r13' r14' r15 r16 tarkoittavat samaa kuin patenttivaati muksessa 1, r18 on vety tai alempi alkyyliryhmä ja Y tarkoittaa samaa kuin kaavassa II, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, ja että jollakin menetelmällä a - d valmistettu yleiskaavan I mukainen lopputuote mahdollisesti muunnetaan sinänsä tunnetulla tavalla fysiologisesti vaarattomaksi happoadditiosuolaksi. Il 43 80269 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner med den allmänna formeln ?9 ?13 f10 "s <CH2) j-p- (CHj) Ic-N N-C-X-e-N N- (CH2 )m-0- (CH2) R7 T Rl4 Rl6^ «S R11 R12 där Rl, R2, R4 och R5, vilka kan vara likadana eller olika avser väte, en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, en hydroxigrupp, en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer, acyloxigrupp med 1-4 kolatomer, halogen eller trihalogenmetyl; R7 och Rg, vilka kan vara likadana eller olika, avser väte, metyl, hydroxi, karboxi eller fenyl? R9 och Rig avser väte, j och k avser 0-3, sammanlagt likväl högst 4; m och n avser 0-3, sammanlagt likvät högst 4; A är -CH2- eller -CH2-CH2-; eller R7 och Rg tillsammans avser en oxogrupp, förutsatt att k inte är O, eller Rg och Rig tillsammans avser oxo, förutsatt, att m inte är O; eller R7 och Rg tillsammans och Rg och Riq tillsammans avser oxo, förutsatt, att k och m inte är 0; eller Rll och R12» vilka kan vara likadana eller olika, avser väte, eller da A är -CH2- 1-4 metylgrupper, r13' r14' r15 oc^ r16' vilka kan vara likadana eller olika, 44 80269 avser väte eller metyl eller R]^3 och R^4 tillsammans och/eller R35 och R^g tillsammans avser oxo; och X är en 1 - 2 kolatoms alkylenkedja, som eventuellt substitu-erats med hydroxi, och deras fysiologiskt ofarliga syra-additionssalter, med undantag för 1,4-di(N-bensylpiperazinyl)-butan-2,3-dioxi, kännetecknat därav, att för framställning av symmetriska föreningar med den allmänna for-meln I a) en förening med den allmänna formeln I R13 *15 Y-C-X-C-Z (II) I I R14 r16 där r13» r14' r15' r16 och x avser samma som i patentkrav 1 och Y och Z är reaktiva grupper, bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln III R1 y-(CH2) j-C-(CH2)k-N-^ ^ ^NH (III) R11 där R1# r2, Ry, Rg, R^f j, k och A avser samma som i patentkrav 1, eller att b) en förening med den allmänna formeln IV *1 R2 ,>-\ f13 ?15 <ί /V (CH2) j-C- (CH2)k-N N-C-X-C-Y (IV) ^ R7 T rk R« R11 45 80269 där Rl, R2, R 7, Rg» Rii> Rig» **14' **15' **16' x' ^ ’ j' ^ OC4’1 A avser samma som i patentkrav 1, bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln V R4 R- R10 Ϊ \ (CH2)n-C-(CHa)a-W^ ^ m (V) R8 ... R12 dar R4, Rg, Rg, Rio» **12' m' n oc*1 A avser samma som ovan, eller att c) för framställning av sadana slutprodukter med den allmänna formeln I, vilka är symmetriska i förhallande tili mittgruppen X, en förening med den allmänna formeln VI A —. r13 R15 A—y / ' 1 I / N HN N-C-X-C-N NH (VI) V «14 RI1 R12 där Rll' R12' r13/ r14/ r15# R16' x oc*1 A avser samma som i patent-krav 1, bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln VII R1 R2 I Rg y-(CH2)j-i-<CH2>k-* (vii) W r7 där Rl, R2, R7, Rg, Y, j ooh k avser samma som i patentkrav 1, eller att d) för framställning av sadana slutprodukter med den allmänna formeln I, där X avser en karbinogrupp, en förening med den allmänna formeln VIII 46 80269 ?13 A/*15 γ - C - C - C (VIII) ill «14 «18 «16 där «13» «14» «15 och «16 avser samma som i patentkrav 1, R18 är väte eller en lägre alkylgrupp och Y avser samma som i formel II, bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln V, och att en med nagot av förfarandena a - d framställd slutprodukt med den allmänna formeln I eventuellt omvandlas pa ett i och för sig känt sätt till ett fysiologiskt ofartligt syraadditonssalt.