Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych bis-Zpiperazynylo- wzglednie homopi- perazynylo/-a]Jkanów oraz ich fizjologicznie tolero¬ wanych soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki o wzorze 4, w którym n oznacza jedna z liczb 2, 6, 8, 9 albo 10, opisane sa przez S. Chia- varelli, P. Mazizeo, F. Costa i A.M. Russo w Far- maco, Ed. Sci. 20, 229 (1965); posiadaja one dzia¬ lanie podobne do kurary.J. van Alpen opisuje w Rec. Trav. Chim. 55, 835 (1936) synteze poliamin o wzorach 5 i 6, bez po¬ wolywania sie na biologiczna skutecznosc.W opracowaniu C.B. Pollard, W.M. Lauter i N.O.Nuessle w J. Org. Chem. 24, 764 (1959) przedsta¬ wione jest wytwarzanie zwiazków o wzorze 7, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub atom chlorowca. Takze tu nie ma zadnych da¬ nych odnosnie skutecznosci.W belgijskim patencie nr 633 453 zastrzezone sa zwiazki o wzorze 8, w którym R oznacza atom chlo¬ rowca lub grupe alkoksylowa, o dzialaniu przeciw malarii, przeciwczerwiawytm i niszczacym ameby.Wreszcie M.J. Dorokhova, V.A. Chernow, S.M.Minakova, O.Y. Tikhonova i A.N. Zamskava opisu¬ ja w Khim.-Farm. Zh. 10, 36 (1976), (C. A. 85, 78079) zwiazki o wzorze 9, w którym n oznacza jedna z liczb 2, 3, 6 albo 10. Zwiazki te sluza jako substan¬ cje wyjsciowe dla zwiazków o wzorze ogólnym 6.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych bis-/piperazynylo-wzglednie homoprpe- razynylo/-alkanów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri, R2, Rg, R4, R5 i eR, które sa jednakowe albo róz¬ ne, oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe hydroksylowa, grupe alko- 5 ksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe acyloksylowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca, grupe triha- logenometylowa, grupe di-/Ci—C4-alkilo/-aminowa, grupe Ci—C4-alkoksykarbonylowa, grupe nitrowa^ cyjanowa lub grupe acylowa o 1—3 atomach wegla; 10 R7 i R8 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atom wo¬ doru, grupe metylowa, hydroksylowa, karboksylo¬ wa, grupe Ci—C4-alkoksykarbonylowa, grupe hydro- ksymetylowa, fenylowa lub p-chlorofenylowa; R9 i Rio oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa, j oraz k oznaczaja liczby 0—3, lacznie jednak nie wieksza liczbe niz 4; m oraz n oznaczaja liczby 0—3, lacznie jednak nie wiecej niz 4; A oznacza grupe —CH2— albo —CH2—CH2—; albo R7 i R9 ra¬ zem lub R8 i Ri0 razem oznaczaja grupe okso, z tym, ze k albo m sa rózne od 0; albo R7 i Rg razem oraz Rs i Rio razem oznaczaja grupe okso, z tym, ze ki m sa rózne od 0; Rn i R12 Sa jednakowe albo rózne i oznaczaja jeden do czterech podstawników metylowych przy atomach wegla pierscienia pipe¬ razyny kowe albo rózne i oznaczaja atom wodoru lub gru¬ pe metylowa, albo Ris i Ri4 razem i/albo R15 i Ru razem oznaczaja grupe okso, a X oznacza lancuch alkilenowy o 1 do 2 atomach wegla, który jest ewentualnie podstawiony grupa hydroksylowa, oraz 15 20 25 30 141 127141 127 3 4 Ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Wyrózniajaca sie podgrupe tworza zwiazki o wzo¬ rze ogólnym la, i ich fizjologiczne tolerowane sole addycyjne z kwasami. We wzorze la j, k, m i n oznaczaja kazdorazowo 0, 1 lub 2, R2 i Rs oznacza¬ ja atom wodoru lub chloru, grupe metylowa lub niska grupe alkoksylowa, R7 i R9 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe mety¬ lowa, ^hydroksylowa, karboksylowa, alkoksykarbo- nylowa (o 1—4 atomach wegla w czesci alkoksy- lowej), hydróksymetylowa, fenylowa lub p-chloro- fenyiowa^R9 i Rio oznaczaja wodór lub grupe me¬ tylowa Xub/R7 i R9 razem lub R8 i Rio razem ozna- ;czaja grupe okso, pod warunkiem, ze k lub m ma inne znaczenie nizO, lub R7 i R8 razem i R8 i Rio razem stanowia grupe okso, pod warunkiem, ze k i m sa inne niz 0.Ris, Ri4, Ris i Rie sa jednakowe albo rózne i ozna¬ czaja atom wodoru lub grupe metylowa.Szczególnie wyrózniaja sie zwiazki o wzorze ogól¬ nym Ib, w którym Ris i Ri4 oznaczaja atom wodo¬ ru albo razem oznaczaja grupe okso, Ri7 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, Ri5 i Ri6 oznaczaja atom wodoru albo razem grupe okso, zas a i b oznaczaja kazdorazowo 1, 2, 3 albo 4, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole addycyjne z kwa¬ sami.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie wedlug wynalazku w nastepujacy sposób: Zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri8, Ri4, Ris, Rie oraz X maja wyzej podane znaczenie, a Y i Z oznaczaja reaktywne grupy, które reaguja z amina twarzac wiazanie wegiel—azot, jak na przy¬ klad atom chloru, bromu lub jodu, aktywowany ester, grupe hydroksylowa, ester kwasu siarkowe¬ go, ester kwasu sulfonowego i podobne, wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Ri, R2, Rs, R7, R9, Rn, j, k oraz A maja wyzej podane znaczenie.W ten sposób otrzymuje sie symetryczne zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1; Opisane reakcje kondensacji prowadzi sie w obec¬ nosci lub nieobecnosci rozpuszczalnika. Zastosowa¬ nie znajduja tu wodne lub organiczne obojetne roz¬ puszczalniki, przy czym wybór rozpuszczalnika za¬ lezy od charakteru skladników reakcji. Przyklada¬ mi takich rozpuszczalników sa: dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid, dioksan, etoksyetanol i alkano- le zawierajace do 5 atomów wegla, z dodatkiem al¬ bo bez dodatku wody; mozna tez stosowac aroma¬ tyczne weglowodory. Reakcje pnowadzi sie korzyst¬ nie w obecnosci srodka wiazacego kwas, jak trie- tyloamdny, weglanu metalu alkalicznego albo wodo¬ rotlenku metalu alkalicznego.Temperatura reakcji zalezy od zwiazków wyjs¬ ciowych oraz od uzytego do tej reakcji rozpuszczal¬ nika i lezy miedzy (temperatura pokojowa i tempe¬ ratura wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszani¬ ny reakcyjnej. Czas prowadzenia reakcji zalezy od temperatury i wynosi od kilku minut do kilku go¬ dzin.Produkt koncowy o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R7 i/albo Ra oznaczaja grupe hydroksylowa, otrzymuje sie ewentualnie przez wodorowanie w znany sposób zwiazku, w którym R7 i R9 i/albo R8 i Rio razem oznaczaja grupe okso, zwyklymi' srod¬ kami wodorujacymi, jak borowodorkiem sodu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa zasadowe i z te¬ go wzgledu tworza sole addycyjne z nieorganiczny¬ mi lub organicznymi kwasami. Przykladami nietok¬ sycznych, fizjologicznie tolerowanych soli addycyj¬ nych z kwasami sa sole, które otrzymuje sie przez reakcje z kwasem chlorowcowodorowym, korzyst¬ nie kwasem chlorowodorowym lub bromowodoro- wym, z kwasem azotowym, kwasem siarkowym, kwasem ortofosforowym, kwasem cytrynowym, ma- leinowym, fumarowym, propionowym, maslowym, cctowym, bursztynowym, metanosulfonowym, ben- zenosulfionowyim, z kwasem p-toluenosulfonowym i podobnymi.Zwiazki wyjsciowe sa znane albo mozna je wy¬ twarzac znanymi metodami.Przykladowo zwiazki o wzorze ogólnym 3 opi¬ sane sa w patencie brytyjskim nr 480 358 oraz w J. Am. Chem. Soc, 66, 263 (1944). Synteza zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 4 znana jest z licznych pu¬ blikacji, na przyklad z Helv. Chim. Acta 41, 1072 (1958) albo Monatshefte 87, 701 (1956). Zwiazki o wzorze ogólnym 6 opisane sa w brytyjskim paten¬ cie nr 480 358 oraz w Khim.-Farm. Zh. 10, 36 (1976), referowane w CA. 85, 78079.Wyzej opisanym sposobem wytwarza sie nizej wymienione zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami.Sa to: tetrachlorowodorek 1,3-bis-[4-/4-hydroksybenzylo/- -1iptiperazynylo]^propanu, tetrachlorowodorek 1,3-bis-[4-/4-chlorobenzylo/-l- -piperazynylo]-propanu, l,3-bis-[4-/4-chlorobenzylo/-l^piperazynylo]-2-hy- droksypropan, hemiwodzian l,4-bis-[4-/4-chloroben- !zylo/-l-piperazynylo] -butanu, tetrachlorowodorek l,3-bis-/4-benzylo-l-piperazy¬ nyIo/-propanu, tetrachlorowodorek 1,3-bis-[4-/4-flu- crobenzylo/-l-piperazyny 1 o]-propanu, trichlorowodorek 1,3-bis-[4-/4-chlorobenzylo/l-pi¬ perazynylo]-1-oksopropanu, hemiwodzian tetrachlorowodorku l,3-bis-[4-/-chlo- rcbenzyio/-l-piperazynylo]-l-metylopropanu, riiwodzian dichlorowodorku 1,3-bis-[4-/4-chloro- benzhydrylo/-l-piperazynylo]-propanu, monowodzian tetrachlorowodorku l-[4-/4-chloro- benzylo/-l-piperazynylo]-3-[4-/2-etoksykarbonylo-2- -fenyloetyloMpiperazynylo]-propanu, monowodzian tetrachlorowodorku l-[4-/-chloroben- zylo/-l^piperazynylo]-3-/4-fenacylo-,l-piperazynylo/- -propanu, monowodzian tetrachlorowodorku l,3-bis-/-4-fena- cylo-1-piperazynylo/npropanu, tetrachlorowodorek l,3^bis-[4-/2-fenylo-2-hydro- ksyetylo/-l-pipera,zynylo]-propanu, diwodzian dichlorowodorku l,3-bis-/4-fenetylo-J - -piperazynylo/^propanu, tet rachlorowodorek 1-[4-/4-chlorobenzylo/-l-pipe- razynylo]-3- [4-/2-hydroksy-2-fenyloetylo/-l-pipera¬ zynylo]^propanu, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60141 5 monowodzian dichlocowodorku l,3Hbis-*{4-/4-chlo- robenzylo/-l-piperazynylo]-l,3-dioksopropanu, 1,3-bi«-{4-/4-chlorofenetylcMHpiperazynylo]|ro- pan, telrachlorowodorek l,3-lMs-[4-/l-fenyloetylo/-l-pi- perazynyio]-propanu, diwodzian tetrachlorowodorku l3^bi*-[4-/4-chloro- benzyloZ-^S-djmetylo*-1-piiperasynylo] -giropanu, ll3-bis-[4^/4-*n€tokisyibeli*ylo/-l-plpa:a,zynylo]-pi,o- pan, tetrachiorowodorek l)3Hbis-[4-^3^-dichloroben«y- I0/-I-piperazynylo]-propanu, tetrachlorowodorek l^-tois-^-ZS-chlorobenzylo/-!- piperazynyHoj-propanu, tetrachlarowodoTek 1,3-fois- [4-/4-metylobenzylo/-l- -piperazynylo]-^ptiapanu, monowodzian dichlorowodorku l,3-bis-[4-/4-chlo- benzylo/-!-piperazynylo/-propanu, monowodiian tetrachlorowodorku l,3*bis-/4-/3-4- clUorofenylpjpro^ylo/^l^piperazynyloynproBpanu, l3-bis-/4-/4-butokBybenzylo/-l-tfiperaiynylo/-pro- pan, tetarachlorowodorek 1,3-bis/4-/4-acet©ksy^enzylo/-l- piperazynylo/pro^nu, l^-bis-if4-/-broinabenzylo,r-ljpiperazynylo/-propan itetrachlorowodpx€ik 1^4)i®-/4-/4Krhlorc-3-trifluoro- metylobenzyio/-l-^perazynylo/-propanu, l,34is-/4-/4-I4^hilorobexizy^ 1-1-pd$erazynyllo/-propanu, 1,3-bis-/4-/4-[4^chlorofenylobutylo] * 1 -piperazyny- lo/-propan, tetrachlorowodorek 1-/4-/4-chlonobenzylo/-1-pipera- zynylo/-3-/4-/2-karboksy-2-fenyloetylo/-l-piperazy- nyloApropanu, tetrachlorowodorek 1,3Hbis*/4-/4Hchlorobenzylo/-l- -homopiperazynylo/-propanu, tetrachlorowodorek 1,3-bis-/4-/3- [4-chlorofenylo]- -propyloM-homopiperazynylo/^propanu oraz 1,3-bi&-/4-/4-chlorobenzylo/-1-homopiperazynylo/- -1,3-diokso-propan.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki c wzorze ogólnym 1 oraz ich nietoksyczne, fizjolo¬ gicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami maja cenne farmakologiczne wlasciwosci.Ze wzgledu na swe silne hamowanie uwalniania mediatorów w licznych ukladach komórek wyka¬ zuja one szczególnie wlasciwosci przeciwzapalne i przeciwuczutefiiowe u zwierzat ciepiokrwistych, jak u szczurów, i dlatego nadaja sie one do zwalczania chorób uczuleniowych, jak uczuleniowej astmy, niezytu nosa, zapalenia spojówek, goraczki siennej, pofcrzywki, uczulen na sroóM spozywcze i podob¬ nych. Uwalnianie mediatorów z komórek tucznych i zasadochlonnych wystepuje przy wielu schorze¬ niach uczuleniowych i zapalnych. Aktywnosc sub¬ stancji, które hamuja niecytotoksyczne egzocytazy takich mediatorów, mozna badac na modelach in vitro, które przedstawiaja hamowanie uwalniania mediatorów z wyizolowanych ukladów komórek, wywolane przez reakcje antygen-przeciwcialo.W ponizszej tablicy zebrane sa dane, które za pomoca róznych testów wykasuja biologiczna sku¬ tecznosc niektórych zwiazków wytworzonych sposo¬ bem wedlug wynalazku. 127 6 W tablicy wprowadzone sa uklady komórek: RPMC: Otrzewnowe preparaty komórek tucz¬ nych szczurów OPBL: Leukocyty twinek morskich wzbogacone 5' w komórki zasadochlonne HBL: Leukocyty ludzkie wzbogacone w komórki zasadochlonne.Jako kliniczne substancje wzorcowe sluza Theo- phyllin i dinatrium-Gromoglycate (DSCG).Tablica Zwiazek z przykladu I II XV XVI 1 Tlieophyliin | tSCG Hamowanie uwalniania mediatorów j IC50(nM)* ] RBMC 3 10 nie badano 1000 GPBL 40 20 50 10 9 200 HBL 1 2 OJ 400 1000 ] * Stezenie zwiazku, jakie jest potrzebne do zahamo* wania o 50% uwalniania farmakologicznych mediatorów z odpowiednich komórek.Dla zastosowania farmaceutycznego zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytworzone sposobem wedlug 3Q wynalazku, podaje sie zwierzetom cieplokrwi6tym miejscowo, doustnie, pozajelitowo, odbytniczo albo przez inhalacje. Przy tym zwiazki wystepuja jako czynne skladniki w zwyklych postaciach podaw- czych, na przyklad w zestawach, które skladaja sie w zasadzie z obojetnego nosnika farmaceutycznego i efektywnej dawki substancji czynnej.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 do podawania doust¬ nego moga wystepowac w postaci syropów, tabje- 49 tek, kapsulek, pigulek i podobnych. Korzystne sa zestawy w pojedynczych dawkach albo w postaci, z której pacjent moze pobrac dawke pojedyncza.Tabletki, proszki albo pastylki moga byc zmie¬ szane z kazda substancja pomocnicza odpowiednia 45 do preparowania stalych zestawów farmaceutycz¬ nych. Przykladami takich substancji pomocniczych sa rózne rodzaje skrobi, laktoza, glukoza, sacharo** za, celuloza, fosforan wapnia i wapno. Zestawy mo¬ ga wystepowac równiez w postaci kapsulek, np. ze- 50 latynowych, które zawieraja substancje Czynna al¬ bo w postaci syropu, roztworu, albo iawiesiny. Od¬ powiednimi cieklymi nosnikami farmaceutycznymi sa alkohol etylowy, gliceryna, roztwór soli kuchen¬ nej, woda, glikol propylenowy albo roztwór sor- ss bitu, które mozna zadac substancjami aromatyzuja¬ cymi albo zabarwiajacymi.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga wystepowac takze w postaci ccopków do zastosowania odbytniczego albo w postaci wod- w nych lub niewodnyCh roztworów do wstrzykiwac, zawiesiny albo emulsji w farmaceutycznie dopusz¬ czalnej cieczy, jak np. w sterylnej, apyrogennej wo¬ dzie albo w oleju odpowiednim do zastosowania pozajelitowego, albo w mieszaninie cieczy, które tf zawieraja srodki bakteriofitatycane, przeciwutlenia-9 waniu z ukladu etanol/woda otrzymuje sie 5,8 g, czyli 39tyo wydajnosci; teoretycznej, zwiazku tytu¬ lowego w 'postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 261—274°C (rozklad).Przyklad II. Wytwarzanie l,3-bis-t4-/4-chloto- benzyloM-piperarzynylo]-2-hydroksypropanu Mieszanine zlozona z 4,4 g epichlorohydryny, 20,1 g l-/4-chlorobenzylo/^piperazyny, 6,0 g trietyloaminy i 50 g etanolu utrzymuje sie przez 3 dni w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczalnik usu¬ wa sie z mieszaniny reakcyjnej w wyparce obro¬ towej, a pozostalosc alkalizuje 2 N wodnym roz¬ tworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje 5 razy eterem stosujac kazdorazowo po 100 ml. Po wysu¬ szeniu ekstraktu eterowego siarczanem magnezu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie olej, który zestala sie przy staniu. Po przekrystalizowa- niu z heptanu otrzymuje sie 18,6 g, czyli £2% wy¬ dajnosci teoretycznej* l,3-bis/4-/4-cJilorobenzylo/Tl- pirazynyloM-piperazynylo/-2-hydroksypropanu w postaci bezbarwnych krysztalów t o temperaturze topnienia; 85—86,5 °C.Przyklad III. Wytwarzanie hemiwodzianu l,4-bis-/4T/4-chlorobenzylo/-l-piperazynylo/-butanu Mieszanine skladajaca z 2,2 g 1,4-dibrompbutanu, 4,2 g l-/4-chlorobenzylo/npiperazyny, 2,8 g bezwod¬ nego weglanu potasu i 20 ml etanolu utrzymuje sie w stanie Wrzenia pod chlodnica. zwrotna przez 18 godzin. Nastepnie odciaga sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostaly olej ogrzewa przez 16 godzin do temperatury 160°C. Potem olej rozpuszcza sie w 50 ml goracej wody i ekstrahuje 3 razy eterem, stosujac po 80 ml. Ekstrakt etero¬ wy zateza sie i pozostaly olej chromatografuje na kolumnie z zelu krzemionkowego, stosujac jako elu- ent chlorek 'metylenu/metanol/wodorotlenek amo¬ nu 45 :5 :1. Otrzymana stala mase zabarwiona na kolor brunatny rozpuszcza sie w acetonie i wytra¬ ca woda zwiazek wymieniony w tytule w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 101 — —103°C. v Przyklad IV. Wytwarzanie tetrachlorowodor¬ ku l,3-bis-/4-benzylo-l-piperazynylo/-propanu Mieszanine zlozona z 7,0 g 1-benzylopiperazyny, 3,2 g l-bromo-3-chloropropanu, 4,0 g trietyloaminy i 100 ml etanolu Utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godzin: Potem mieszanine reakcyjna wlewa sie do 1 litra eteru i odsacza ¦ wytracona sól trietyloaminy. Przesacz za¬ teza sie, a pozostaly zólty olej rozpuszcza w 100 ml heptanu i saczy. Rozpuszczalnik usuwa sie w wy¬ parce obrotowej i pozostalosc rozpuszcza ponownie w 150 ml eteru* Przez dodanie nadmiaru bezwod¬ nego chlorowodoru^: otrzymuje sie 8,8 g, czyli 82°/o wydajnosci teoretycznej, zwiazku tytulowego w po¬ staci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 25fl —265°C.Przyklad V*.Wytwarzanie tetrachlorowodorku 1r3-bis-{4i-/4-fluorobenzylo-l*pi$erazynyl o] -propanu a) Roztwór 29 g chlorku p-fluorobenzylu w 50 g etanolu wkrapLa sie do mieszanego roztworu 34,4 g piperazyny w 160 g etanolu. Zimna laznie wodna utrzymuje sie temperature reakcyjna 20°C. Calosc miesza sie przez dalsze 1,5 godziny i potem wlewa 11127 10 dó 2 litrfów eteru. Odsacza sie wytracony chloro¬ wodorek piperazyny \& przesacz odparowuje az dó otrzymania oleistej pozostalosci, która chromatogra¬ fuje si^ na zelu krzemionkowym, stosujac jako elu- 5 ent chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amo* nu 45 :5 :1. Po przerobieniu odpowiednich frakcji otrzymuje sie 21,7 g, czyli 56*/o wydajnosci teore¬ tycznej, l-/4-fiuorobenzylo/-piperazyny w postaci bezbarwnej^ cieczy. 10 b) Mieszanine zlozona; z; 5,8 g l-/4-fluorobenzylo/- -piperazyny, 3,2 g l-bromo-3-chlor^propanu, 4;0 g trietyloaminy i 50 ml etanolu utrzymuje «ie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny i potem wylewa do 1 litra eteru. Odsacza sie osad 15 i przesacz zateza az do otrzymania oleju. Olej ten rozpuszcza sie w 100 nil eteru i nadmiarem bez¬ wodnego chlorowodorku wytraca tetracjilorowodo- rek, który przekrystalizowuje sie z ukladu etanol/wo- dau Tak,Aqtrzymuje sie 3,3, g, czyli 29«/o wydajnosci 20 teoretycznej,, zwiazku tytulowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 223 — 237°C (rozklad).Przyklad VI. Wytwarzanie trichlorowodorku l,3-bis-I4-/4^hlorobenzylo/-l-piperazynylo]-l-okso- propanu Mieszanine zlozona z 2,0 g l-/4-chlorobenzylo/-pi- perazyny, 1,0 g trietyloaminy, 20 g ksylenu i 0,8 g chlorku 3-bromopropionylu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica. zwrotna przez 18 godzin, po czym saczy mieszanine reakcyjna i przesacz zadaje nad¬ miarem eteru nasyconego chlorowodorem az do kwasowego odczynu wobec lakmusu.Otrzymany osad odsacza sie i przeki^ystaliztfwuje ^ z ukladem etanol/woda. Tak otrzymuje sie ¦ 1,2' g, czyli 45% wydajnosci teoretycznej, zwiazku tytu¬ lowego w postaci bialych krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 222—250°C (rozklad).Przyklad VII. Wytwarzanie hemiwodzianu tetrachlorowodorku l,3-bis-[4-/4-chlorobenzylo/-l-pi- perazynylo]-!-metylapropanu Mieszanine 7,3 g l/4-chlorobenzylo/-piperazyny, 2,8 g 1,3-dibromobutanu, 11,0 g trietyloaminy i 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod 45 chlodnica zwrotna przez 48 godzin. Rozpuszczalnik usuwa sie w wyparce obrotowej, pozostalosc mie¬ sza ze. 100 ml toluenu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny. Nastepnie wy¬ lewa, sie mieszanine do 1 litra eteru i saczy. Prze- 50 sacz zateza do oleju i ten chromatografujemna zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent chlorek me¬ tylenu/metanol/wodorotlenek amoriu 45 : 5 :1. Otrzy- Otrzymany olej rozpuszcza sie z 100 ml eteru i wy¬ traca nadmiarem bezwodnego chlorowodoru. Osad 55 rozpuszcza sie w wodzie i przez- dodanie acetonu wytraca ponownie. Tak otrzymuje sie 1,2 g, czyli ll°/§ wydajnosci t teoretycznej, zwiazku tytulowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 228—232°C, 60 Przyklad VIII. Wytwarzanie diwodzianu di- chlorowodorku l,3-bis-/4-/4-chlorobenzhydryltf-l-pi- perazynylo/^propanu ; Mieszanine zlozona z 7,4 g N-/p-chlorobenzhydry- lo/-p$perazyny, 2,0 g 4*bromo-3-chloropropanu, 1,6 g w trietyloaminy i 25 g etanolu utrzymuje sie .yr sta^nita u n nie Wrzeaia pod chlodnica zwrotna przez 13 godzfln.Mieszanine reakcyjna alkaliziije sie 5 N roztworem wodnym wodorotlenku sodu i ekstrahuje 3 rasy chlorkiem metylenu, stosujac po 50 mL Efcstrakt sony sin siarczanem magnezu i zadaje eterem na* syconym cMorowodorom az do odczynu kwasowe¬ go wobec lakmusu. Osad surowego produktu w ilos¬ ci *,5 g, ezyli 37«/t wydajnosci teoretycznej, odsacza sie i oczyszcza przez rozpuszczenie w chlorku me¬ tylem! i nastepne wytracenie przez dodanie eteru.Otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci bia¬ lych krysztalów o temperaturze topnienia 163— — lfiQC (roaklad).Przyklad IX. Wytwarzanie monowodzianu tefrachlorowodorku I,3-bis-/4-fenacylo-l-piperazy- ny!o/--propanu Mieszanine zlozona z 6,1 g 1-fenacylopiperazyny, 8,4 g l-bromo-3 chIoro|ropanu, 3,1 g trietyloaminy i 50 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Potem odpa¬ rowuje sie rozpuszczalnik, do pozostalosci dodaje 250 ml wody i mieszanine ekstrahuje 3 razy 150 ml eteru.Po odtparowaniu eteru pozostaly olej chromato- grafuje sie na zelu krzemionkowym, stosujae jako eluent chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amo¬ nu 43 : 5 ; 1. Laczy sie frakcje o wysokiej czystos¬ ci, odparowuje rozpuszczalnik, pozostaly olej roz^ puszcza w 150 ml eteru i wytraca nadmiarem bez¬ wodnego chlorowodoru.Po rozpuszczeniu w wodzie i wytraceniu przez dodanie acetonu otrzymuje sie 1,3 g, czyli 14ty» wydajnosci teoretycznej, zwiazku tytulowego o tem¬ peraturze topnienia 194 —204°C w postaci bialych krysztalów.Przyklad X. Wytwarzanie tetrachlorowodor¬ ku l,3-bis-/4-/2-&nylo-2rhydroksyetyloM-piperazy- nyloHaropanu Roztwór 2,5 0 l,3-b*s-/4-fenacyla-l-piperazynylo*- propanu w 50 ml etanolu miesza sie przez 4 go- dziny z 2,5 g borowodorku sodu. Nadmiar borowo¬ dorku sodu rozklada sie przez dodanie 25 ml ace¬ tonu i usuwa rozpuszczalnik w wyparce obrotowej.Do pozostalosci dodaje sie 50 ml wody i calosc ekstrahuje 3 razy eterem, stosujac po 150 ml. Pro¬ dukt pozostaly pa odparowaniu eteru chromatogra¬ fuje sie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent chkorek metylenuimetanol/wodarotlenek amen nu 45:5:1. Otrzymany olej rozpuszcza sie w 100 ml eteru i przez, dodanie nadmiaru bezwodnego chlorowodoru wytraca sie zwiazek tytulowy z wy- dajnoscia 0,75 g, czyli 2&l* wydajnosci teoretycz- aci w postaci bialych krysztalów o temperatura topnienia 833—240°a Przyklad XI. Wytwarzanie diwodzianu di- chlorowodorku l,3-bia^-fenatylo-l-pi|^razynyl67 -propanu Mieszanine zlozona z 5,7 g l-fenetylopipera*yny, 24 t l-bromo^-chlorepropanu, 4,1 g trietyloamiby i 30 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wraeoia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Potem do- daje sie 50 ml wody* mieszanine aateza w wypar¬ ce obrotowej do ok, 40 ml i t^imieszanine ekstmhu- je sie^ 3 razy eterem, stosujac kazdorazowo 154 mL 15 Polaczone ekstrakty zateza sie, pozostaly brunat¬ ny olej rozpuszcza sie w 150 ml eteru i przez do¬ danie nadmiaru bezwodnego chlorowodoru wytra¬ ca sie chlorowodorek. Rozpuszcza sie go w wodfcie 5 i przez dodanie acetonu otaymuje sie 3,1 g; cxyli 37°/q wydajnosci teoretycznej^ zwiazku tytulowego W postaci bialych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 310—325°C.Przyklad XII. Wytwarzanie monowodzianu M dicblorowodorku l,3-bis-/4-M-chftwbeniyloM-pipe^ razynyloMjS-dioksopropanu Mieszanine 4,2 g l-/4-chlorobenzylo/-.piperazyny, 1,4 g dichlorku kwasu melonowego, 10 g chlorku metylenu i 2;0 g trietyloaminy miesza sie przez CO godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna alkalfzuje sie 2 N roztworem wodnym wodorotlenku sodu, od¬ dziela warstwe organiczna, a warstwe wodna eks¬ trahuje 3 razy eterem, stosujac po 50 ml, i nastep¬ nie 3 razy chlorkiem metylenu, stosujac po 50 ml.Laczy sfe fazy organiczne i miesza je ze 100 ml 2 N kwasu solnego. Faze wodna oddziela sie i al- kalizuje 2 N roztworem wodnym wodorotlenku so- dtr.^ Zbiera sie pozostaly olej i ekstrahuje na zelu krze¬ mionkowym eluentem chlorek metylenu /metanol/ /wodorotlenek amonu 200:5;1% Laczy sie odpowied¬ nie frakcje, odparowuje rozpuszczalnika pozostaly olej rozpuszcza w 100 ml eteru i wytraca nadmiarem 30 bezwodnego chlorowodoru.Wytracony osad przekrystalizowuje sie z etano¬ lu. Tak otrzymuje sie 1,3 g„ czyli 22% wydajnosci teoretycznej, zwiazku tytulowego w postaci lekko zóltawych krysztalów o temperaturze topnienia 35 '1.89 —aoe°C.Przyklad XIIL Wytwarzanie lbisW4-/4* -chlorofenetyloM-piperazynylo/-propanu Mieszanine 6,7 g l-/4-chlorofenetylo/-piperazyny, 2,4 g l-broino-3-chloro^ropanu, 3,1 g trietyloaminy * i 30 mi etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Potem mie¬ szanine reakcyjna rozciencza sie 50 ml wody i za¬ teza w wy$arce rotacyjnej do okolo 50 mt Po¬ zostala mieszanine ekstrahuje sie 3 razy eterem, 45 stosujac po 150 ml, i ekstrakt zsteia. Pozostala bez¬ barwna, stala mase przekrystalizowuje sie z hep- tanu. Otrzymuje sie 3,3 g, czyli 45V* wydajnosci teoretycznej, zwiazku tytulowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 37 — 83°C w Przyklad XIV. Wytwarzanie tetrachlorowo- dorku l,3-lHS-/4-A-fenyloetyloi-l'Piperazynylo/-pro- panu Mieszanine zloiona z 7,6 g l-/l-fenyloetylo/-plpe- razyny 3,2 g l-bromo-3-chloropropanu i 50 ml eta¬ nolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna przez 5 godzin. Potem Usuwa sie. roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje 50 ml wody i mieszanine ekstrahuje 3 razy eterem, 00 stosujac po 150 ml. Odparowuje sie rozpuszczalnik eterowy, pozostaly olej chroraatografuje no ielu krzemionkowym, stosujac jako ejtieni chlorek mety- lenWmetanolAvodorotlenek amonu 45:5:1.Tak otrzymany zólty olej rozpuszcza sie w 150 •a ml eteru i nadmiarem bezwodiiego chlorowodoru 55u wytraca zwiazek tytulowy w ilosci 6,1 g, eryli 51*/» wydajnosci teoretycznej. Po przekrystalizo- wania z ukladu etanbl/wodfr otrzymuje sit btote krysztaly o temperaturze topnienia 236 — 24$°C (rozklad).Preyklad XV. Wytwarzanie diwodzianu te- trachlorowodorku l,3~bis^M-/4-chlórolenzylo/-2,5-di- metyio-lSpiperazynylo/^propanu a) Roztwór 16 g chlorku p-chlorobenzylu w 75 ml etanolu wkrapla sie do roztworu 25 g 2,5-di- metylopifperazyny w 73 ml etanolu i calosc mie¬ sza sie przez noc, a potem saczy. Rozpuszczalnik usuwa sie przez destylacje pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc ekstrahuje 3 razy 356 ml eteru, odparowuje rozpuszczalnik, a pozostaly olej ehro- matografuje na zelu krzemionkowym, stosujac ja¬ ko eluent chlorek roetylenu/ihetafrol/wódorotlenek amonu 45:5:1.Tak otrzymuje sie 9,1 g, czyli 38% wydajnosci teoretycznej, l-M^h^rob4Hi3ylo/-2,5-diinetylopipe- razyny w postaci bezbarwnej cieczy; bez dalszego oczyszczania stosuje sie ja do nastepnej reakcji. b) JNfceszanzne zlozona z 6,0 g l-/4-chloarobenzy- lo^^5-dixnetyloniperazyny, 2,0 g l-bromo-a-cbloro- propanu, 3,2 g trietyloaminy i 50 ml etanolu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na przez 9 godzin. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, do pozostalosci dodaje sie 50 ml wody i mieszanine ekstrahuje 3 razy ete¬ rem w ilosci 150 ml. Odparowuje sie rozpuszczal¬ nik, a pozostaly olej chromatografuje na ielu krze¬ mionkowym, stosujac jaka eluent chlorek mety- lenu/metenol/wodorotlenek amonu 45:5:1. Otrzyma¬ ny produkt rozpuszcza sie w 150 ml eteru i wytra¬ ca nadmiarem bezwodnego chlorowodoru. Osad rozpuszcza sie w wodzie i przez dodanie acetonu otrzymuje sie 0,7 g zwiazku tytulowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 204 — — 214*0.Przyklad XVI. Wytwarzanie l,3-bis-/4-/4-me- toksybenzyloM^iperazynylc/-propanu Mieszanine zloiona z 4,1 g l-/p-m*toksybenzylo/- piperazyny, 1,6 g l-bromo-3-chloropropanu, 25 ml etanolu i 2,5 ml trietyloaminy utrzymuje sie przez 5 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna; Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc miesza sie z 25 ml wody i ekstrahuje eterem. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika otrzymuje sie zólty olej, który zestala sie przy staniu, Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z heptanu otrzymuje sie 2,3 g, czyli 51Vt wydaj¬ nosci teoretycznej, zwiazku tytulowego w postaci bialych krysztalów o temperatur^ae topnienia 83— Przyklad XVII. Wytwarzanie tetrachloro- wodorku 1,3*bds/4W3,4^cbkirobenaylo-l-piperazy- nylo/-propanu Mieszanine zlozona z 54 g 1^,4-dicbJorobenzy- IcY-piperazyny, 2,2 g l-bromo-3-cbloropropanu, 3,0 g trietyloaminy i 20 g etanolu ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Po godzinie dodaje sie dalsze 0,06 g l^romo-3-chloropropanu, po dalsaej godzinie jeszcze raz 0,06 g. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez UW U noc, a potem odciaga rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie gumowata mase, która miesza sie ze 150 ml eteru i saczy.Przesacz suszy sie siarczanem magnezu 1 na«- 5 stopnie dodaje sie don eter nasycony chlorowodo¬ rem tak dlugo, az mieszanina wykaze odczyn kwa¬ sowy na lakmus. Otrzymany osad rozpuszcza sie w malej ilosci wody i wkrapla stezony kwas sol* ny, az do utworzenia osadu. Dodawanie kwasu w solnego kontynuuje sie tak dlugo, az przestanie powstawac osad. Po przesaczeniu i wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 4,5 g, czy¬ li 44% wydajnosci teoretycznej, zwiazku tytulowe¬ go w postaci bialych igiel o temperaturze topnie- * nia 245 —25l°G (rozklad).Przyklad XVIII. Wytwarzanie tetrdcJMóro- wodorku l,3-bis-/4-/2-ehlorobenzylo/-l-piperazyny- lo/Hpropanu Mieszanine zlozona z 8,4 g l-/2-chlerobenzylo/-pi- perazyny, 3,2 g l-bromo-3-chloropropanu^ 4^0 g trie¬ tyloaminy i 20 g etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez noc. Nastap* nie odciaga sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc miesza ze 130 ml eterji i sa¬ czy. Przesacz suszy siarczanem mafcnezu i potem dodaje powoli eter naayeony chlorowodorem, az do kwasowego odczynu wobec lakmusu. Otrzy¬ many osad saczy sie, suszy i wazy; otrzymuje sie M 6,1 g, czyM 50Vs wydajnosci teoretycznej, zwiaz¬ ku tytulowego, który pd pnaekrystalizDwaniu z ukla¬ du etanol/Woda wystepuje w postaci :bialych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 251 — 255°G.Przyklad XIX. Wytwarzanie tetrachlorowo* jc dorku l,3-bi$-/4^4«^metylobenzylo/-l-pi|erazynylo/- -propanu Mieszanine zlozona z 5,7 g l-/4-metylobenzyloA-pi- perazyny, 2,4 g l-bromo-3-chloroprapanu, 25 ml eta¬ nolu i 3,0 g trietyloaminy utrzymuje sie w stanie m wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin.Potem usuwa sie rozpuszczalnik pod znmiejsaonyrri cisnieniem, a pozostalosc miesza z 40 ml wody: Wodna mieszanine ekstrahuje sie 2 razy 100 ml eteru. Po odparowaniu eteru otrzymuje sie lekfee tt zóltawy olej, który zestala sie przy staniu.Produkt ten rozpuszcza sie w 50 ml eteru i do- daje eter nasycony chlorowodorem, az do kwaso¬ wego odczynu wobec lakmusu. Otrzymany osad raz* puszcza sie w 20 ml wody i przez dodanie aceto- ss nu wytraca zwiazek tytulowy z wydajnoscia 3,8g, czyli 68tya wydajnosci teoretycznej, w postaci bia¬ lych krysztalów o temperaturze topnienia 246— —252QC (rozklad).Przyklad XX. Wytwarzanie monowodzianu •6 dichlorowodorku l,3-his-M-/3-chlorobenzylo/-l-pipe- razynyloAfMrdpanu Mieszanine zlozona z 6,3 g l-/3^hlorobehzylol-pi- perazyny, 2,4 g l-bremo-3-chloropropanu, 50 ml etanolu i 3*9 g trietyloaminy utrzymuje sie w sta- •l nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 go¬ dzin. Potem dodaje sie 1$ rai wody, mieszanine za- teia pod zmniejszonym cisnieniem do okolo YO roi i tak otrzymana wodna mieszanine ekstrahuje sie 3 razy eterem, stosujac kazdorazowo 150 ml. Po •* zetezeoiu ekstraktu pod zmniejszonym cisnieniemV 141 15 otrzymuje sie.'czerwonawo-zóltawy olej, który cho- matografuje sie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent chlorek metylenu/metanol/wodorotle¬ nek amonu 45:5:1.Tak otrzymany olej rozpuszcza sie w 50 ml eta¬ nolu i dodaje eter nasycony chlorowodorem, az do kwasowego odczynu wobec lakmusu. Osad odsacza sie, suszy i przekrystalizowuje z wody. Otrzymuje sie 5,6 g, czyli 68% wydajnosci teoretycznej, zwiaz¬ ku tytulowego w postaci bialych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 248 — 257°C (rozklad).Przyklad XXI. Wytwarzanie monowodzia- nu tetrachlorowodorku l,3-bis-/4-/3-[4-chlorofeny- "lo]-propylo/-l-piperazynylo/-propanu a) Mieszanine zlozona z 40,6 g chlorku 3-/4-chlo- rofenylo/-propylu, 130,0 g bezwodnej piperazyny i 550 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent chlorek metylenu/metanol/wo¬ dorotlenek amonu 45:5:1: Laczy sie odpowiednie frakcje i zateza do oleju, który miesza sie z 1400 ml 1 pr kwasu solnego i potem saczy. Przesacze do¬ prowadza sie do pH 10 przy uzyciu stezonego wod¬ nego roztworu wodorotlenku, sodu i nastepnie eks¬ trahuje eterem 4 razy, stosujac kazdorazowo 200 ml. Ekstrakt suszy sie siarczanem magnezu i za- teza do oleju, który zestala sie przy staniu.Tak otrzymany produkt l-/3-/4-chlorofenylo/-pro- pylo/-piperazyne o temperaturze topnienia 54 — 62°C stosuje sie do nastepnego etapu bez dalszego oczyszczania. b) Mieszanine 7,2 g l-/3-!/4-chlorofenylo/-propy- lo/^piperazyny, 2,4 g l-bromo-3-chloropropanu, 3,5 g trietyloaminy i 30 ml etanolu utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin.Potem odciaga sie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc miesza z 40 ml wody i ekstrahuje 3 razy eterem^ stosujac kazdorazowo 150 ml. Ekstrakt zateza sie do zóltego oleju, który chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, sto¬ sujac jako eluent chlorek metylenu/metanol/wodo¬ rotlenek amonu 45:5:1. Tak otrzymuje sie 4,6 g, czyli 59% wydajnosci teoretycznej, l,3-bis/4-/3-[4- -chlorofenylo]-propylo/-l^piperazynylo/-propanu w postaci bezbarwnego oleju. 3,0 g tego oleju roz¬ puszcza sie w 100 ml eteru i dodaje eter nasyco¬ ny chlorowodorem, az do odczynu kwasowego wo¬ bec lakmusu.* Otrzymany osad rozpuszcza sie w 25 ml wody i dodaje aceton tak dlugo, az zakonczy sie wytra¬ canie. Otrzymuje sie 2,7 g, czyli 41% wydajnosci teoretycznej, zwiazku tytulowego w postaci bia¬ lych krysztalów o temperaturze topnienia 245 — — 246°C (rozklad).Przyklad XXII. Wytwarzanie tetrachloro¬ wodorku l,3-bis-/4-/4-bromobenzylo/-l^piperazyny- lo/-propanu Mieszanine skladajaca sie z 3,8 g l-/4-bromoben- zylo/-piperazyny, 7 g etanolu, 1,2 g l-bromo-3-chlo- rofpropami i 1,6 trietyloaminy utrzymuje sie w cia¬ gu 18 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Potem usuwa sie rozpuszczalnik w wyparce 127 16 obrotowej, pozostalosc miesza z 50 ml wody i do¬ prowadza do pH 10 przy uzyciu 2 N roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Mieszanine te eks¬ trahuje sie 2 razy eterem (75+25 ml), polaczone 5 ekstrakty przemywa sie 2 razy porcjami po 25 ml wody, suszy siarczanem magnezu i saczy. Roztwór ten zadaje sie eterem nasyconym chlorowodorem, az do kwasowego odczynu i wytracony osad od¬ sacza i miesza ze 100 ml etanolu. 10 Mieszanine doprowadza sie do temperatury wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna i wkrapla don wode, az ona przejdzie do roztworu. Przy chlodzeniu wy- krystalizowuje produkt koncowy, który odsacza sie.Tak otrzymuje sie 4,2 g, czyli 81% wydajnosci te- 15 oretycznej, zwiazku tytulowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 237 — 243°C.Przyklad XXIII. Wytwarzanie tetrachlorowo¬ dorku l,3-bis-/4-/4-chlorobenzylo/-l-homopiperazyny- lo/-propanu *" Mieszanine 4,5 g l-/4-chlorobenzylo/-homopipera- zyny, 1,6 g l-bromo-3-chloropropanu i 20 g etano¬ lu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin. Nastepnie usuwa sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stala mieszanine ekstrahuje 3 razy eterem, stosujac po 75 ml. Po odparowaniu eteru pozostaje olej, który chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent chlorek metylenu zawierajacy 30 0,5% stezonego wodorotlenku amonu i 2,5% me¬ tanolu. Laczy sie frakcje zawierajace produkt kon¬ cowy, odparowuje rozpuszczalnik, pozostaly olej rozpuszcza w eterze i roztwór saczy. Pozostaly roztwór eterowy zadaje sie eterem nasyconym 35 chlorowodorem, az do kwasowego odczynu wobec lakmusu. Powstaly osad suszy sie. Tak otrzymuje sie 1-4 g, czyli 22% wydajnosci teoretycznej, zwiaz¬ ku tytulowego w postaci bialych krysztalów, któ¬ re po przekrystalizowaniu z uwodnionego etanolu 4Q wykazuja temperature topnienia 218—224°C (roz¬ klad).Przyklad XXIV. Wytwarzanie tetrachlorowo¬ dorku l,3-bis-/4-/4-[4-chlorofenylo]-butylo/-l-pipera- zynyló/-propanu 45 a) Mieszanine zlozona z 26,4 g chlorku 4-/4-chlo- rofenylo/-butylu, 86,1 g bezwodnej piperazyny i 250 ml etanolu utrzymuje sie przez noc w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Potem odpa¬ rowuje sie rozpuszczalnik i pozostalosc chromato- 50 grafuje 2 razy na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent chlorek metylenu/ metanol/ wodorotle¬ nek amonu 45:5:1. Pierwsza frakcja zawiera w gruncie rzeczy nadmiar piperazyny, druga frakcja zawiera 15,2 g l-/4-/4-chlorofenylo/-butylo/-piiperazy- 55 ny w postaci bezbarwnego oleju, który przy staniu zestala sie i wykazuje temperature topnienia 139— —145°C. Surowy produkt stosuje sie bez dalsze¬ go oczyszczania do nastepnego etapu, b) Mieszanine 1,5 g l-/4-/4-chlorofenylo/-butylo/- 60 -piperazyny, 0,5 g l-bromo-3-chloropropanu, 0,7 g trietyloaminy i 10 g etanolu utrzymuje sie przez noc w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Po dodaniu 3,5 ml 2 N wodnego roztworu wo¬ dorotlenku sodu usuwa sie rozpuszczalnik pod 65 zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahuje17 141 127 18 sie chlorkiem metylenu i ekstrakt chromatografu- je na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent chlorek metylenu/metanol/ wodorotlenek amonu 90 : 10 :1. Frakcje zawierajace pozadany produkt zate?a sie otrzymujac olej, który rozpuszcza sie w eterze. Po dodaniu eteru nasyconego chlorowo*- dorem otrzymuje sie osad 0,7 g czyli 31°/» wydaj¬ nosci teoretycznej, zwiazku tytulowego w postaci jasnobrunatnej masy, która po przekrystalizowa- niu z ukladu etanol/woda moze przeksztalcic sie w biale krysztaly o temperaturze topnienia 213— —217°C (rozklad).Przyklad XXV. Wytwarzanie tetrachlorowo- dorku l,3-bis-/4-/4-chlorobenzylo-2,3,5,6-tetrametylo- -1-piperazynylo/^propanu Mieszanine zlozona z 3 g l-/4-chlprobenzylo/-2,3, 5,6-tetrametylopiperazyny, 1 g l-bromo-3-chloropro- panu i 1 g trietyloaminy oraz 20 ml etanolu utrzy¬ muje sie przez 24 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Potem usuwa sie rozpu¬ szczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostaly olej rozpuszcza w wodzie i ekstrahuje eterem. Eks¬ trakt eterowy przemywa sie woda i suszy siarcza¬ nem magnezu. Zwiazek tytulowy w postaci bia¬ lych krysztalów otrzymuje sie z eterowego roz¬ tworu przez wytracenie nadmiarem eterowego roz¬ tworu chlorowodoru i przekrystalizowanie $ eta¬ nolu. ; Przyklad XXVI. Wytwarzanie tetrachlorowo- dorku l,3-bis-/4-/3-[4-chlorofenylo]-propylo/-l-ho- mopiperazynylo/-propanu Mieszanine zlozona z 3,8 g l-/3-/4-chlorofenylo/- -propylo/-homopiperazyny, 1,2 g l-bromo-3-chloro- propanu, 1,8 g trietyloaminy i 10 ml etanolu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na przez 18 godzin. Nastepnie zateza sie miesza¬ nine reakcyjna pod zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc miesza z woda i ekstrahuje eterem. Eter, odparowuje i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent chlorek me¬ tylenu/metanol/wodorotlenek amonu 35 : 5 :1. Otrzy¬ many olej rozpuszcza sie w eterze i wytraca zwia¬ zek tytulowy nadmiarem eterowego roztworu chlo¬ rowodoru. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzy¬ muje sie tetrachlorowodorek l,3-bis-/4-/3-[4-chloro- fenylo]-propylo/-l-homopiperazynylo/-propanu w po¬ staci krystalicznej.Przyklad XXVII. Wytwarzanie q"ichlorowo- dorku l,3-bis-/4-/4-chlorobenzylo/-l-homopiperazyny lo/-l,3-dioksopropanu Do roztworu 2,2 g l-/4-chlorobenzylo/-homopipe- razyny i 1 g trietyloaminy w 10 ml chlorku me¬ tylenu dodaje sie naraz w temperaturze pokojo¬ wej 0,7 g dichlorku kwasu malonowego i miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa przez godzine do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Rozpuszczalnik odciaga sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozciera z woda, surowy produkt ekstrahuje chlorkiem metylenu i oczy¬ szcza chromatograficznie na zelu krzemionkowym, *' stosujac jako elueiit chlorek metylenu/metanol/hy¬ droksyloamina 200 : 5 :1,* Zbiera sie odpowiednie frakcje, odparowuje rozpuszczalnik, pozostalosc rozpuszcza w eterze i zadaje nadmiarem eterowego roztworu chlorowodoru. Tak otrzymuje sie zwia- 10 zak tytulowy w krystalicznej postaci.Zastrzezenie patentowe 15\ Sposób wytwarzania nowych bis-/piperazynylo- wzglednie homopiperazynyfo/-alkenów o wzorze ogólnym 1, w.którym J&J%, Rs, Ri, Rs i Re sa jed¬ nakowe albo rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe hydroksylo¬ wa, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, gru¬ pe acyloksylowa o 1—4 atomach wegla, atom chlo¬ rowca, grupe trihalogenometylowa, grupe di-/Ci- -C4-alkilo/-aminowa, grupe Ci-C4-alkoksykarbonylo- wa, grupe nitrowa, cyjanowa albo grupe acylowa o < 1—3 atomach wegla; R7 i R8 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe metylowa, hydroksylowa, karboksylowa, grupe d-C4-alkoksy- karbonylowa, hydroksymetylpwa," fenylowa albo 30 grupe p-chlorofenylowa; R9 i Ri0 oznaczaja atom wodoru albo grupe metylowa; j oraz k oznaczaja iicfcby 0—3, jednak lacznie nie wiecej niz 4; m oraz n oznaczaja liczby 0—3, jednak lacznie nie wiecej niz 4; A oznacza grupe —CH2— albo —CHi—CH£—; 35 albo R7 i R9 razem lub R8 i Rio razem oznaczaja grupe okso, z tym, ze k albo m sa rózne od 0; albo R7 i R» razem oraz R8 i Rio razem oznaczaja grupe okso, z tym, ze k i m sa rózne od 0; albo Rn i R12, które. sa jednakowe albo rózne, ozna- 40 czaja jeden do czterech podstawników metylowych przy atomach wegla pierscienia piperazyny (A = = —CH2); Ru, R14, R15 i Rio sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atom wp4pru lub grupe metylo¬ wa, albo Ru i R14 razem i/albo R15 i Rio razem 45 oznaczaja grupe okso, zas X oznacza lancuch alki- lenowy o 1—2 atomach wegla, który jest ewentu¬ alnie podstawiony grupa hydroksylowa, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 50 ógólnyrri*2, w którym R13, R14, R15, Rio oraz X ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a Y i Z oznaczaja re¬ aktywne grupy, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Ri, R£, R|, R7, Rs, Ru, j, k oraz A maja wyzej podane znaczenie, i 55 ewentualnie otrzymany produkt koncowy o wzo¬ rze ogólnym 1 przeprowadza sie w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.141137 R2 fi ?9 A^ f13 ^ f° " J^F ^QMCH2)j- C-(CH2)k- N N-C-X-C- lslN-(CH2)rTrCHCH2)n-^\^ R3 R7 R11 . RU R16 R12 R8 R6 R11 . RU R16 R12 WZdR 1 R13 p^ Rq R2-{~V(CH2)j- C- (CH2)k- N N-C-X-fr. i R7 RU R16 WZdR 1a 10 ^J-(CH2)rfrCHCH2)n- R8 W //"R5 R13 R17 R15 / v /—\ I I I /—\ / x CK (CH2)a-N N-C-CH-C-N N-(CH2)b—4 1 RU R16 WZdR 1b 13 R. 15 Y-C-X-C-Z I I RK R16 WZdR 2 R2 R3 R1 W R9 _y~ (CH2)j- C-(CH2)k-N NH R7 X WZ(JR 3 \\ ^ , ./-CH2l(jJ-(CH2,n-{3CH2* W WZdR 4 (\ y^CH^NH-CHj-CHj-NH-Ch^-CHj-CHj-NH-CHj-CHj-NH-C^--^ X WZdR 5141 127 4 /-CH2-N N-CH2-CH2-CH2-N N-CH2~a\ // WZrfR 6 R-H^^N N-CHj-^—CH2—N N—6 ^—R WZ0R 7 N7 ^-N N-CH2-CH2-CH2-N N—6 ,_N WZdR 8 O O u //—C—N N—(CH2)n—N N-C^ fi WZÓR 9 PL PL PL PL PL PL PL