JPS59176265A - ピペラジニルアルカン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なビス（ピペラジニルまたはホモピペラジ
ニル）アルカン化合物およびその非毒性酸付加塩、これ
らの化合物の製造方法、活性成分としてこれらの化合物
を含有する医薬組成物、盤びに抗アレルギー剤および抗
炎症剤としてのこれらの使用方法に関する。

式 （式中ｎは２．６．８．９または１０である）で示され
る化合物はＳ、　０ｈｉａｖａｒｅｌｌｉ　、Ｐ、　Ｍ
ａｚ＋ｚｅｏ、Ｆ、　Ｃｏ５ｔａおよびＡ、Ｍ、Ｒｕ５
ｓｏにより、Ｆａｒｍａｃｏ　。

ＥＣＬ、　Ｓｃｉ、　、２０．２２９貞（１９６５年）
に、クラレ様活性を有するものとして記載されている。

Ｊ、　Ｖａｎ　ＡｌｐｅｎはＲｅｃ、　Ｔｒａｖ、　Ｏ
ｈｉｍ、　、５５．８３５頁（１９３６年）に、式 のポリアミド化合物の合成を記載しているが、これらの
化合物の生物学的活性については何ら記載していない。

０、Ｂ　、　Ｐｏ１ｌａｒａＸＷ、Ｍ、　：Ｌａｕｔｅ
ｒおよびＮ、Ｏ，Ｎｕｅｓｓｌｓは、Ｔ　、’　Ｏｒｇ
、　（３ｈｅｍ、、２４．７６４頁（１９５９年）に、
式 （式中ＲはＨ１アルキルまたはハロである）の化合物の
製造を記載しているが、こ１１らの化合物の生物学的性
質は伺ら記載していない。

ペルイー国特許第６３３，４５３は式 （式中Ｒはハロまたはアルコキシである）で示される、
抗マラリア、駆虫および殺アメーバ性を有する化合物を
開示している。

さらにまた、Ｍ、Ｊ、　Ｄｏｒｏｋｈｏｖａ　、　Ｖ、
Ａ、　Ｏｈｅｒｎｏｗ　。

８、Ｍ、　Ｍｉｎａｋｏｖａ　、　Ｏ，Ｙ、　Ｔｉｋｈ
ｏｎｏｖａおよびＡ、Ｎ。

Ｚａｍ８ｋａ７ａは、Ｋｈｉｍ−Ｆａｒｍ　、　　ｚｈ
、、１０．３６貞（１９７６年）　（０，Ａ、　８５．
７８０７９に抜粋されている）に、式 （式中ｎは２．３．６または１０である〕の化合物を後
記する式■の化合物の先駆体として記載している。

さらに詳細には、本発明は次式で示される新規なビス（
ピペラジニルまたはホモピペラジニル）アルカン化合物
およびその非毒性で薬理学的に許容されうる酸付加塩に
関する： 〔式中Ｒ工、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は相互
に同一または異なり、それぞれ水素、１〜４個の炭素原
子を有するアルキル、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原
子を有するアルコキシ、１〜４個の炭素原子を有するア
ルカノイルオキシ、ノーロダン、トリハロメチル、ジ（
１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル）−アミノ、
（１〜４個の炭素原子を有スるアルコキシ）カルボニル
、ニトロ、シアノまたは１〜３個の炭素原子を有するア
ルカノイルであり； Ｒ７およびＲ８は相互に同一または異なり、それぞれ水
素、メチル、ヒドロキシル、カルボキシル、（１〜４個
の炭素原子を有するアルコキシ）カルボニル、ヒドロキ
シメチル、フェニルまたはｐ−クロルフェニルであり； Ｒ９およびＲ工。はそれぞれ水素またはメチルであり； ｊおよびｋは０〜乙の整数であって、それらの合計は４
より犬ではな（； ｍおよびｎは０〜乙の整数であって、それらの合計は４
より犬ではな（； Ａは一０Ｈ２−または−〇Ｈ２−ＯＨ２−であり；また
はｋまたはｍが０以外である場合に、Ｒ〕とＲ９とは一
緒になって、またはＲ８とＲ工。とは−緒になって、オ
キソを表わし；または ｋおよびｍが０以外である場合に、Ｒ７とＲ９とは一緒
になって、またはＲ８とＲＩＯとは一緒になって、オキ
ソを表わし； Ｒ工、およびＲ工、は同一または異なり、ピペラジン環
（Ａ−−ＯＨ２−）の炭素原子上の１〜４個のメチル置
換基を表わし； Ｒ工３、Ｒ１，、Ｒ工。およびＲ１６は相互に同一また
は異なり、それぞれ水素またはメチルであり；または Ｒ工、とＲ１＆とは一緒になって、および（または）Ｒ
工、とＲ０６とは一緒になって、オキソを表わし；そし
て 又は場合によりヒドロキシ置換されていてもよい、１〜
２個の炭素原子を有するアルキレ／である〕。

好ましい化合物の１群式 〔式中ｊＸｋＸｍおよびｎはそれぞれ０または１であり
； Ｒ２およびＲ５は−Ｈ、−ＯＬ　、　−０Ｈ３または低
級アルコキシであり； Ｒ６およびＲ９は両方共に水素であるか、またはｋが０
である場合を除いて１方が水素でありそして他方がヒド
ロキシであるか、またはｊおよびｋがＯである場合に、
１方が水素でありそして他方が一０６Ｈ４−Ｒ２である
か、またはｋが０である場合を除いて、−緒になってオ
キソを表わし；Ｒ１３、Ｒ□４、Ｒ工、およびＲ工。は
同一または異なり、それぞれ−Ｈまたは一０Ｈ３である
か、またはＲ１３とＲ１４は一緒になって、および（ま
たは）Ｒ工５とＲ工。とは−緒になってオキソを表わし
；Ｒ８およびＲ９は両方共に水素であるか、またはｍが
０である場合を除いて、１方が水素でありそして他方が
ヒドロキシルであるか、または１方が水素でありそして
他方が一〇、Ｈ，−Ｒ５または−０００（１〜４個の炭
素原子を有するアルキル）であるか、またはｍが０であ
る場合を除いて、−緒になつてオキソを表わし；そして Ｘは場合によりヒドロキシ置換されていてもよい、１〜
２個の炭素原子を有するアルキレンである〕 で示される化合物およびその非毒性で薬理学的に許容さ
れうる酸付加塩から構成される。

特に好ましい化合物の１群は式 〔式中Ｒ１３およびＲ１４はＨであるか、または−緒に
なってオキソを表わし； ＲｌｔはＨまたはＯＥＩであり： ＲｌｓおよびＲ工。はＨであるか、または−緒になって
オキソを表わし；そして ａおよびｂはそれぞれ１．２．６または４である〕 で示される化合物およびその非毒性で薬理学的に許容さ
れ５る酸付加塩から構成される。

方法Ａ 式 （式中Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ工５、ＲｌｏおよびＸは前記
定義の意味を有し、そしてＹおよび２はアミンと反応し
て、炭素−窒素結合を生成できる反応性基、たとえばク
ロル、ブロモ、ヨード、活性化エステル、ヒドロキシ、
硫酸エステル、スルホン酸エステル等である）の化合物
１当量を式 （式中Ｒ１＼　Ｒ２％　Ｒ３）Ｒ７＼　Ｒ９％　Ｒ１１
）　　ｊ）ｋおよびＡは前記定義の意味を有する）の化
合物受なくとも２当量と反°応させる。

この方法により、式Ｉの対称形化合物だけが得られる。

方法Ｂ 式 （式中Ｒ１％Ｂ２〜Ｒ３＼Ｒ７＼”Ｑ　ＸＥ（１１Ｘ”
１３１Ｒ１４、Ｒ工５、Ｒ工。、Ｘ％　　ＹＸ　ｊｓ　
　ｋおよびＡは前記定義の意味を有する）の化合物を式 （式中Ｒ４ＸＲ５％　　Ｒ６ＸＲｅ）Ｒｌｏ、　Ｒ１２
ｓ　　ｍ、ｎおよびＡは前記定義の意味を有する）の化
合物と反応させる。

この方法により、対称および非対称の画形の化合物を製
造できる。

方法Ｃ Ｒ１１Ｒ１２ （式中Ｒ１１ＸＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｘお
よびＡは前記定義の意味を有する）の化合物を式（式中
Ｒ工、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ９、Ｙｚ　ｊおよびｋは前
記定義の意味を有する）の化合物と反応させることによ
り、式Ｉの中心Ｘ基の周囲で対称形である化合物を製造
できる。

方法り 式 ハエ４　　賞１８　　バ１６ （式中Ｒ□３、Ｒ１４、Ｒ工、およびＲユ。は前記定義
の意味を有し、Ｒ工。は水素または低級アルキルであり
、そしてＹは弐Ｈについて前記した同じ意味を有する）
の化合物を式Ｖの化合物と反応させることにより、式Ｉ
中のＸがカルビノール基である化合物をまた製造できる
。

方法Ａ−Ｄに記載の縮合反応は溶媒の存在または不存在
下に実施できる。反応剤の性質によって、水性または有
機性不活性溶媒を使用できる。このような溶媒としては
、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジオ
□キサン、エトキシエタノールおよび５個までの炭素環
子を有するアルカノールが包含され、これらは水を冷加
して、または水を加えることな（使用する。芳香族炭化
水素も使用できる。必須ではないが、反応’１１−　’
）　エチルアミン、７　ルｆ）　９金栖炭酸塩丈たはア
ルカリ金属水酸化物のような酸結合剤の存在で行なうと
好ましい。

反応温度は原料化合物および反応に用いる溶媒により変
わり、室温から反応混合物の還流温度までである。反応
時間は温度依存し、数分間から数時間であることができ
る。

Ｒ６および（または）Ｒ８がヒドロキシである式Ｉの目
的化合物は、Ｒ６とＲｏおよび（または）　ＩＲｓとＲ
ｌｏが一緒になってオキソ７表わす化合物を、ナトリウ
ムホウ素水素化物のような慣用の氷菓硝加剤馨使用して
、それ自体既知の方法で水素添力口して、相当てるヒト
ミキシ置換化合物乞生成させろことにより得−る−こと
ができる。こ−の−遊−離のヒドロキシ基は次いで慣用
の方法によりアルキル化またはアシル化できろ。

式Ｉに包含されるイビ合物は塩基性であり、従って無機
または有機酸により付７ＪＩＪ塩馨形成づ−る。非毒性
で桑埋字的に許容されつる酸伺加塩の例としては、ハロ
ゲン化水素酸、特に塩酸抜たは臭化水素酸＼硝酸、鉱酸
、０−リン酸、クエン酸、マレイン酸、フマール酸、ゾ
ロピオン酸、酪酸、酢酸、コハク酸、メタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸等を用
いて生成される塩がある。

方法Ａ−Ｄのための原料化合物は既知化合物であるか、
または既知の方法により製造できる。

すなわち、式■の化合物は英国特許 ｍ　４８０．３５８号およびＪ、ａｍ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏ
ｃ　、、０６．２６６頁（１９４４年）に記載されてい
る。

式■の化合物の合成はＨｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、
　４１．１０７２頁（１９５８年）またはＭｏｎａｔｓ
ｈｅｆｔｅ８７．７０１頁（１９５６年）のような多く
の文献から既知である。

式■の化合物は英国幇許第４８０．３５８号およびＫｈ
ｉｍ−Ｆａｒｍ、ｚｈ、、１０．３６頁（１９７６年〕
（（：！、Ａ、　８５．７８０７９に抜粋されている）
に記載されている。

次の化合物は前記方法により製造できる式１０月的生ｈ
’＜物およびそねらの塩の例である。

１．６−ビス［４−（４−ヒドロキシベンジル）−１−
ｒベラジニル〕ゾロパｙ４塩酸塩、１．３−ビス［：４
−（４−クロルベンジル）−１−ピペラジニル〕プロパ
ン４境敵塩、１．３−ビスＣ４−Ｃ４−クロルベンジル
）−１−ｅペラジニル］−２−ヒドロキシプロパン、１
．４−ビス［４−（４−クロルベンジル）−１−ピペラ
ジニルコブタン半水和物、 １．３−ビス（４−ベンジル−１−ピペラジニル）７′
ロパン４塩酸塩、 １．３−ビス（４−（４−フルオロペンシルン−１−ピ
ペラジニル〕プロパン４塩ｌＩ［，１，６−ビス（４−
（４−クロルベンジル）−１−ピペラジニルヨー１−オ
キソプロパン６塩酸塩、 １．３−ビス［４−（４−クロルベンジル）−１−ピペ
ラジニル〕−１−メチルプロパン４塩酸塩半水和物、 １．６−ビス（４−（４−クロルベンズヒドリル）−１
−ピペラジニル〕グロパン２埴酸塩２水和物、 １−（４−（４−クロルベンジル）−１−ピペラジニル
］−３−［４−（２−エトキシカルボニル−２−フェニ
ルエチル）　−１−ｇ’ペラジニル〕プロパン４塩酸塩
１水オＬｌ物、 １−［４−（４−クロルベンジル）−１−ピペラジニル
］−’６−（４−７エナシルー１−ピペラジニル）プロ
パン４塩酸塩１水和物、 １．３−ビス（４−７エナシルー１−ピペラジニル）ｆ
ロパン４塩敞塩１水和物、 １．３−ビス［４−（２−フェニル−２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペラジニル〕プロパン４塩酸塩、 １．６−ビス（４−７エネチルー１−ピペラジニル）プ
ロパン２塩酸垣２水和物、 １−［：４−（４−クロルペンシル）−１−ピペラジニ
ル］−３−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
ル）−ｉ−ビベラゾニル］フロパン４塙酸塩、 １．６−ビス（４−（４−クロルベンジル）−１−ピペ
ラジニル）−１，３−ジオキンプロパン２塩酸塩１水和
物、 １．６−ビス［４−（４−クロルフェネチル）−１−ピ
ペラジニル〕プロパン〜 １．６−ビス（４−（１−フェニルエチル）−１−ピペ
ラジニル〕プロパン４塩酸塩、１．６−ビス（４−（４
−クロルベンジル）−２、，５−ジメチル−１−ピペラ
ジニル〕プロパン４塩酸塩２水和物、 １．６−ビス［、４−（４−メトキシペンシル）−１−
ピペラジニル〕プロパン〜 １．６−ビス［４−（３，４−ジクロルベンジル）−１
−ピペラジニル〕プロパン４塩酸塩、１．３−ビス−［
４−（２−クロルベンジル）−１−ピペラジニル〕プロ
パン４塩酸塩、１．６−ビス［４−（４−メチルベンジ
ル）−１−ピペラジニル〕プロパン４塩酸塩、１．６−
ビス［４−（３−クロルペンシル）−１−ピペラジニル
〕フ０ロパン２塩酸塩１水和物、１．６−ピスＣ４−＜
５−（４−クロルフェニル）ｆロビル）−１−ピペラジ
ニル〕フロパン４塩酸塩１水第１」物、 １．６−ビス［４−（４−ブトキシペンシル少−１−ピ
ペラジニル〕プロパン、 １．６−ビス［４−（４−アセトキシベンジル）−１−
ピペラジニル〕プロパン４塩酸塩、１．６−ビス［４−
、（４−ブロモベンジル）−１−ピペラジニル〕プロパ
ン、 １．６−ピスＣ４−＜４−クロル−６−トリフルオロメ
チルベンジル）−１−ピペラジニル〕プロパン４塩酸塩
、 １．３−ビス［４−’（４−（４−クロルベンジル）−
２，３，５，６−テトラメチル）−１−ピペラジニル〕
プロパン、 １．６−ビス［４−（４−（４−クロルフェニルブチル
））−１−ピペラジニル〕プロパン、１−（４−（４−
クロルペンシル）−１−ピペラジニル］　−３−’（４
−（’　２〜カルボキシ−２−フェニルエチル）−１−
ピペラジニル〕プロパン４塩酸塩、 １．６−ピスＣ４−＜４−クロルベンジル）−１−ホモ
ピペラジニル〕プロパン４塩酸塩、１．６−ビス（４−
（３１４−クロルフェニル）グロビル）−１−ホモピペ
ラジニル〕プロパン４塩酸塩、および １．３−ビス［４−（４−クロルベンゾル）−１−ホモ
ピペラジニル）−１，３−ゾオキソグロ７９ン。

次側は本発明を説明するものであり、本発明を当業渚が
さらに元金に理解できるようにするものである。しかし
ながら、本発明が以下に示す特足の例にだけ限定される
ものではないことを理解すべきである。

例　　１ １．６−ビス［４−（４−クロルベンジル）−１−（４
１’ロルペンシル）−ピペラジｙ　１０．５り、１−ブ
ロモ−６−クロルプロパｙ　９．５１　オよび試薬級エ
タノール１００−の混合物を１７時間還流する。溶媒ケ
次いで回転蒸発により除去する。

残留する油状物をＩＭ２塩基性リン酸カリウム２００ｍ
１と混合する。固形３塩基性リン敞ナトリウムｋ　ｐ）
ｌ枦９以上に上昇１−るまでゆっ（り加える。

この混合物を各５０一部のエーテルで５回抽出する。エ
ーテル？蒸発させ、残留物’Ｙ２Ｍリン酸１００ｙで酸
性にし、次いで濾過する。水性濾液を次に２Ｎ水酸化ナ
トリウムで塩基性にし、エーテル（２５０ｙ）中に袴び
抽出し、Ｏ１ｔ酸マグネシウム上で乾燥させる。生成物
乞気状塩化水素で沈殿させ、試薬級エタノール／水から
再結晶させ、１．６−ビス［：４−（４−クロルベンジ
ル）−１−ビぜラジニル〕プロパン４塩酸塩５，８り（
理論量の６９％）を白色結晶固体として得る；融点：２
６１〜２７４°Ｃ（分解）。

例・２ １．６−ビス［４−（４−クロルベンジルコ−１−ピペ
ラジニル〕−２−ヒドロキシプロパンペンシル）ピペラ
ジン２０．１Ｆ、トリエチルアミン６．０ｙおよび試薬
級エタノール５ｏｙの混合物を６日間速流する。反応混
合物から溶媒馨回転蒸発により除去し、残留物を次いで
２Ｎ水酸化ナトリノムで塩基性にし、エーテル（５×１
００ｄ）で抽出する。エーテル抽出液を飢酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、蒸発すると、油状物が残り、これは放
置すると固化する。ヘプタンから拘結晶させ、１．６−
ビス（４−（４−クロルベンジル）−１−ピペラジニル
〕−２−ヒドロキシプロパン１８．６Ｆ（理論量の８２
％）を無色結晶固体として生成する；融点：８５．〜８
６．５℃０ 例　　６ １．４−ビスＣ４−＜４−クロルベンジル）−１，４−
ジブロモブタン２．２Ｆ、１−　（４−クロルベンジル
）−ピペラジン４．２り、無水炭酸カリウム２．８ｙお
よび試薬級エタノール２０’ｄの混合物を１８時間還流
する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留する油状物を１６
０℃で１６時間加熱する。生成物ケ熱水５０プに溶解し
、次いでエーテル（３ｘ　８０　ｍｇ　）で抽出する。

エーテル抽出液を一縮し、得られた油状物をシリカカラ
ムで浴出液としてＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３０Ｈ／水酸化ア
ンモニウム（４５：５　：１）を用いてクロマトグラフ
ィ処理する。

′生成マーる褐色固形物をアセトンに溶解し、水で沈殿
させ、１，４−ビス［４−（４−クロルベンジル）−１
−ピペラジニルコブタン半水和物０．８ｙ（理論量の６
５％）を白色結晶固体として得る；融点＝１０１〜１０
６℃、 例　　４ １．６−ビス（４−ベンジル−１−ビペラジニ１−ベン
ジルピペラジン７．０ｙ、１−ブロモ−３１０ルプロ７
ぐン３．２Ｆ、）リエチルアミン４、Ｏｙおよび試薬級
エタノール１００４の混合物ヲ２．５時間遠流する。反
応混合物を次いでエーテル１ノ中に注ぎ入れ、沈殿した
トリエチルアミン塩？憇去する。菌液を蒸発させ、残留
する黄色油状物をヘプタン１００ゴに溶解し、急蜘する
。溶媒？回転蒸発により除去し、残留物をエーテル１５
０ｄに溶解する。過剰蓋の無水塩化水素を加えて、１．
３−ビス（４−ベンジル−１−ピペラジニル〕プロパン
４塩酸塩ｓ、ｓ　ｙ　＜理論量の８２％）を白色結晶固
体として祷る；融点＝２５０〜２６５℃。

例　　５ １．６−ビス［４−（４−フルオロベンジル）（ＩＬ）
　　試ｉＭエタノール５０Ｐ中のｐ−フルオロベンジル
クロリド２９Ｆの溶液を試薬級エタノール１５０ｙ中の
ピペラジン３４．５　Ｆの撹拌溶液に滴下して加える。

冷水浴を使用して、添加中の反応温度を２０°Ｃに維持
する。反応混合物をさらに１．５時間攪拌し、次いでエ
ーテル２ｉ中に加えろ。

沈殿したピペラジン地酸塩を確去し、会ｅ、ン油状物に
ａ縮し、生成物乞シリカカラム上で溶出欣としてＣ）（
２０）２／メタノール／水酸化アンモニウムの４５：５
：１の混合物を使用してクロマトグラフィ処理する。該
当留分ヲ旋縮した後に、１−（４−フルオロベンジル）
ピペラジン２１．７　Ｐ　ｋ無色液体として得る（理論
量の５６％）。

（ｂｌｌ−（４−フルオロペンシル）ピペラジン５．８
１．１−ブロモ−６−クロルプロパン３．２　Ｆ。

トリエチルアミン４．０ｙおよび試薬級エタノール５０
＋＋ｉＪｌ’）渭合物を６時間還流し、次いでエーテル
１ｉ中に注ぎ入れる。沈殿を漁労し、陶／ｇ、を蒸発さ
せ油状物を得る。この油状物をエーテル１００ｒｎｌに
浴解し、過剰の無水塩化水素で沈殿させる。

エタノール／水から再結晶させ、１．６−ビス［４−（
４−フルオロベンジル）−１−ピペラジニル〕フ０ロパ
ン４塩酸塩６．３７（理論量の２９％〕を白色結晶固体
として倚る；融点：２２８〜２６７°Ｃ（分解）。

例　　６ １．６−ビス［４−（４−クロルペンシル）−１−ピペ
ラジニル〕−″１−オキソプロパン３塩酸塩 １−（４−クロルベンジル）ピペラジン２．Ｕｌ、トリ
エチルアミンｉ、ｏｙ、キシレン２０Ｆおよび６−ブロ
モプロピオニルクロリドＬ１．８　ｙの混合物を１８時
間還流する。及応湿合物乞硅過し、誂液を混合物が’Ｊ
　）マス紙に対し酸性を示すまで鯛刺の塩化水素飽和エ
ーテルと混合する。生成する沈殿を急増し、エタノール
／水から再結晶させ、１゜６−ビス［４−（４−クロル
ベンジル）−１−ピペラジニルクー１−オキソプロパン
６塩酸塩１．２７（理論量の４５％）を得る；融泊：２
２２〜２５０°Ｃ（分Ｎ）。

例　　７ １．６−ビス［４−（４−クロルベンジル）＝１−ピペ
ラジニル〕−１−メチルプロパン４珈１−（４−１０ル
ベンジル）ピペラジン７．５　ｆｌ。

１．６−ジプロモブタン２．８ｙ、トリエチルアミｙ１
１．０ｙおよび試薬級エタノール５０肩１０）混合物乞
４８時間煽流する。溶媒？回転熱発により除去し、残留
物乞トルエン１００　ｍｌと混合し、次いで２４時間還
流する。混合物を次いでエーテル１ノ中に注き入れ、隠
退する。麹液を蒸発させ、得られた油状物をシリカ上で
溶出液としてＣ）（２Ｃｉ２／ＣＩ（３０Ｈ／水酸化ア
ンモニウム（４５：５：１）を使用してクロマトグラフ
ィ処理する。生成する油状物をエーテル１００ｙｖｃ浴
解し、次いで無水塩化水素で沈蜘させる。この生成物ケ
水に溶解し、アセトンを力ρえて沈殿させ、ｉ、６−ピ
スｃ４−（４−１０ルベンジル）−１−ｅベラジニル〕
−１−メチルプロパン４塩酸塩半水和物１．２ｙ（埋＠
量の１１％）乞得る；融点：２２８〜２６２°Ｃ０例　
　８ １．６−ビス［，４−（４−クロルベンズヒドリル）−
１−ピペラジニル〕プロパン２塩酸塩２Ｎ−（ｐ−クロ
ルベンズヒドリル）ピペラジン７．４ｙ、１−ブロモ−
６−クロルプロパン２．Ｏｆ。

トリエチルアミン１．６ｙおよび試薬蝕エタノール２５
ｙの混合物な１８時間還流する。反応混合物Ｙ５Ｎ水酸
化ナトリウムで塩基性にする。塩化メチレン（５×５Ｏ
Ｎｌ／りで抽出し、抽出液馨帆酸マグネシウム上で乾燥
させ、塙化水素飽オ■エーテルを掛合物かリドマス租で
酸性を示ｊまで加える。

沈殿した粗製の１．６−ビス（４’−（４−クロルベン
ズヒドリル）−１−ピペラジニル〕プロパン２塩酸塩２
水和物（２，５ｙ　；理論量の２７％）を菌数する。塩
化メチレン中に浴解し、次いでエタノールを加えて沈殿
させることにより精製し、白色結晶生成物を得ろ：融点
＝１６３〜１９６°Ｃ（分解）。

例　　９ １−［４−（４−クロルベンジル）−１−ピペラジニル
］−３−（４−（２−エトキシカルボニル−２−フェニ
ルエチル）−ｉ　−’ｔぺ５ジニｔａｌ　　アトロビン
酸エチル１，８りおよびピペラジン０．９ｙの次合物を
丸底フラスコ中で攪拌する。発熱反応が終った時点で、
混合物を８０℃に加熱し、さらに２０分間攬件する。反
応混合物乞次し・で宰温で一夜にわたり放置する。生成
する固形物をシリカカラム上で溶出液とし℃エーテル？
、次いで０Ｈ２０Ｊ１２１０Ｈ３０Ｈ／水酸化アンモニ
ウム（４５：５：１）を使用してクロマトグラフィ処理
する０　１−（２−エトキシカルボニル−２−フェニル
エチル）ピペラジン生成物（０，７５ｙ　；理論量の２
９％）が第２溶出液とともにカラムから流出する０こσ
）生成物乞さらに精製することなく、次σ）工程で使用
する。

（ｂ）１−クロル−３−［４−（４−クロルベンジルエ
チルアミン３．５Ｆ、１　−’（　２−エトキシカルボ
ニル−２−フェニルエチル）ピペラジン６．７ｙおよび
試薬級エタノール５０ｍｌの混合物を２時間還流し、次
いでエーテル１ノ中に注き入れる。生成する混合物を急
逼し、碑液を蒸発させ、得られた油状物をシリカカラム
上のクロマトグラフィにより精製し、油状物６、０タケ
得る。＃出液としてはＯＨ２ＣＪ２２／’ＯＨ３０Ｈ／
水酸化アンモニウム（４５：５：１）を使用する。この
油状物をエーテル１５０ｄに溶解し、過剰の無水塩化水
素で沈殿させ、固形物６．４グケ得ろ。この生成物をシ
リカ上で、第１溶出液としてエーテルを使用し、次いで
削記墳化メチレン混合物に′切り換えて再−クロマトグ
ラフィ処理する。生成する生成物乞前記のとおりにして
その塩酸塩に変換し、、水に溶解し、次いでアセトンの
添加により沈殿させ、１−［４−（４−クロルペンシル
）　−　１−ピペラジニルＥｌ−［４−（２−エトキシ
カルボニル−２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル
〕プロパン４塩酸塩１水和物１．１ノ（理論量の１５％
）を白色結晶生成物として得る；融点＝１９８〜２０１
℃、例１０ １−〔４−（４−クロルペンシル）−１−ピペラジニル
）−３−（４−フェナシル−１−ピペラジニル）プロパ
ン４塩酸塩１水和物 １−フェナシルルビペラジン４．１，９、１−１０ルー
３−（４−（４−クロルベンジル）−１−ピペラジニル
〕プロパン５．７ｇ、トリエチルアミン２、６ｇおよび
試薬級エタノール３５Ｍの混合物を５時間還流する。溶
媒を回転蒸発により除去し、水１５０ｄを加え、混合物
をエーテル（３Ｘ１５０ｍｌ）で抽出する。エーテル溶
液を蒸発させ、得られた油状物をシリカカラムで、溶出
液としてＣＨ２（Ｊ　２／　ＯＨ３０Ｈ　／水酸化アン
モニウム（　４　５　：　５：１）を使用してクロマト
グラフィ処理し、粗製１−（４−（４−クロルベンジル
）−１−ぎペラジニル）　−３−　（４−フエナンシル
ー１−ざペラジニル）プロパン（　７．０　ｇ；理論量
の５０％）を得る。この油状物をエーテル２００−に溶
解し、過剰の無水塩化水素により沈殿させる。この沈殿
を次いで水に溶解し、次にアセトンの添加により再沈殿
させ、１−（：４”（４−クロルベンジル）−ｊ−ピペ
ラジニル：］−３−（４−フエナンシルー１ーピペラジ
ニル）プロパン４塩酸塩１水和物を白色結晶生成物とし
て得ろ；融点：２１１〜２１８°ｃ。

例１１ １−（４−（４−クロルベンジル）−１−ピペラジニル
〕−３−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル
）−１−ピペラジニル〕プロパン４塩酸塩 試薬級エタノールｓｏｍ中の１−（４−（４−クロルベ
ンジル）−１−１５ペラジニル）−、１５−（４−フエ
ナンシルー１−ぎペラジニル）プロパン３．０９の溶液
をナトリウムホウ素水素化物３．０ｇと混合する。混合
物を４時間撹拌し、次いでアセトン２．５ｍの添加によ
り未反応ナトリウムホウ素水素化物を分解する。溶媒を
減圧下に除去し、水５０ｒｒＬｌを加える。混合物をエ
ーテル（３Ｘ２５０ＷＬｌ）で抽出し、抽出液を蒸発さ
せ、得られた油状物をシリカカラムで、溶出液としてＯ
Ｈ２　Ｃｌ！２１０Ｈ３０Ｈ水酸化アンモニウム（４５
：５：１）を使用してクロマトグラフィ処理する。所歯
の生成物を含有する留分を集め、蒸発させ、得られた油
状物をエーテル１００ｗＬｌに溶解し、過剰の無水塩化
水素の添加により沈殿させる。生成する固形物を水に溶
解し、アセトンで沈殿させ、１−（４−（４−クロルペ
ンシル）−１−ピペラジニル：）−３−（４−（２−ヒ
ドロキシ−２−フェニルエチル）−１−一ペラジニル〕
プロパン４塩酸塩０．６５　Ｆ（理論量の１６チ）を白
色結晶生成物として得る１融点：２４０〜２４８°Ｃ（
分解）。

例１２ １．６−ビス（４−フエナンシルー１−−ペラジニル）
プロパン４塩酸塩１水和物 １−フエナンシルぎペラジン６．１ｇ、１−ブロモー３
−クロルプロパン２．４ｇ、トリエチルアミン６．１ｇ
および試薬級エタノール５０ｒＩｔｌの混合物を３時間
還流し、次いで蒸発させ、油状物を得る。

水（２５０ＴｒＬｌ）を加え、混合物をエーテル（６×
１５０１ｎｌ）で抽出する。エーテルを蒸発させ、残留
する油状物をシリカ上で、溶出液としてＣＨ２Ｃハ／　
０Ｈ３０Ｈ／水酸化アンモニウム（４５：５：１）を使
用してクロマトグラフィ処理する。高純度留分を集め、
蒸発させ、樽られた油状物をエーテル１５０ＷＬｌに溶
解し、過剰の無水塩化水素で沈殿させる。この固形物を
水に溶解し、アセトンの添加により沈殿させ、１，６−
ビス（４−フエナンシル−１−ぎペラジニル）プロパン
４塩酸塩１水和物１．３５’（理論量の１４％）を白色
結晶生成物として得る；融点：１９４〜２０４℃。

例１３ １．６−ビス（，４−（２−フェニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−ピペラジニル〕フロパン試薬級エタ／−
ル５０ｍ１中の１，６−ビス（４−フエナンシルー１−
ピペラジニル）プロパン２．５ｇの溶液をナトリウムホ
ウ素水素化物２．５ｇと混合し、４時間撹拌する。残留
するナトリウムホウ素水素化物をアセトン２５７ｄの添
加により分解させ、溶媒を次いで回転蒸発により除去す
る。

水（５０ｄ）を加え、混合物をエーテル（３×１５０ｄ
）で抽出する。エーテルを蒸発させた後に１生成物をシ
リカ上で溶出液として０Ｈ２ＣＪ□１０Ｈ，ＯＨ／水酸
化アンモニウム（４５：５：１）を使用してクロマトグ
ラフィ処理する。生成する油状物をエーテル１００ｗＬ
ｌに溶解し、過剰の無水塩化水素の添加により沈殿させ
、１，３−ビス〔４−（２−フェニル−２−ヒドロキシ
エチル）−１−ビ硬うジニル〕プロパン４塩酸塩０．７
５９　（理論量の２２チ）を白色結晶生成物として得る
；融点：２３６〜２４０℃。

例１４ １．６−ビス（４−フェネチル−１−ピペラジニル）プ
ロパン２塩酸塩２水和物 １−フェネチルざペラジン５．７Ｌ１−ブロモ。

−６−クロルプロパン２．４，９．トリエチルアミン４
．１ｇおよび試薬級エタノール３０−の混合物を６時間
還流する。水５０ｄを次いで加え、混合物を回転蒸発器
により約４Ｑｍに濃縮する。生成する混合物をエーテル
（３Ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を蒸発させ、褐色
油状物を得る。この油状物をエーテル１５０ｒｎｌに溶
解し、過剰の無水塩化水素の添加により沈殿させる。沈
殿を水に溶解し、アセトンの添加により再沈殿させ、１
，３−ビス（４−フェネチル−１−ぎペラジニル）プロ
パン２塩酸塩２水和物３．１　ｇ（理論量の３７％）を
白色結晶生成物として得る；融点：２１０〜２２５℃。

例１５ １．３−ビス（４−（４−クロルベンジル）−１−ピペ
ラジニル）−１，３−ジオキソプロパン２塩酸塩１水和
物 １−（４−クロルベンジル）キペラジン４．２１１、マ
ロニルジクロリド１．４１！、塩化メチレン１０ｇおよ
びトリエチルアミン２．０ｇの混合物を６０時間撹拌す
る。反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にする
。有機層を分離し、水性相をエーテル各５０ｄ部で６回
、次いで塩化メチレン各５０ＷＬ１部で６回抽出する。

有機相を集め、２Ｎ塩酸１００ＷＬｌと混合する。水性
相を分離採取し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性に
する。−生成する油状物を集め、シリカ上で溶出液とし
てＣＨ２ＣＪ２／　Ｃ！Ｈ３０Ｈ／水酸化アンモニウム
（２００：５：１）を使用してクロマトグラフィ処理す
る。該当する留分な集め、油状物に蒸発させ、エーテル
１００−に溶解し、次いで過剰の無水塩化水素で沈殿さ
せる。沈殿を試薬級エタノールから再結晶させ、１．６
−ピスＣ４−（４−クロルベンジル）−１−ピペラジニ
ル＞１．３−ジオキソプロパン２塩酸塩１水和物１．３
．９（理論量の２２係）を非常に僅かに黄色の結晶固体
として得る；融点＝１９９〜２０６°Ｃ０ 例１６ １．６−ビス（４−（４−クロルフェネチル）−１−ピ
ペラジニル〕プロパン １−（４−クロルフェネチル）ピペラジン６．７ｐ、１
−ブロモ−ろ−クロルプロパン２．４ｇ、トリエチルア
ミン３．１ｇおよび試薬級エタノール２０−の混合物を
６時間還流する。反応混合物を水５０−で稀釈し、次い
で回転蒸発により約５０−に濃縮する。生成する混合物
をエーテル（３×１５Ｑｌｄ）で抽出し、抽出液を蒸発
させ、得られた無色固形物をヘゾタンから再結晶させ、
１，６−ビス（４−（４−クロルフェネチル）−１−ぎ
ペラゾニル〕プロパン３．３ｇ（理論量の４５％）を白
色結晶生成物として得る；融点：８７〜８８℃。

例１７ １．３−ビス（４−（１−フェニルエチル）−１−ピペ
ラジニル〕プロパン４塩酸塩 １−（１−フェニルエチル）ぎペラジン７．６１１、　
゛１−ゾロモー３−クロルプロパン６．２ｇおよび試薬
級エタノール５０−の混合物を５時間還流する。

溶媒を次いで減圧下に除去し、水７５プを加え、混合物
をエーテル（３Ｘ１５０１ｆＬｌ）で抽出する。

エーテル抽出液を油状物に蒸発させ、シリカ上で溶出液
として０Ｈ２ＣＪ２　／　ｃＨ３ｏＨ／水酸化アンモニ
ウム（４５：５：１）を使用してクロマトグラフィ処理
する。生成する黄色油状物をエーテル１５０ｄに溶解し
、過剰の無水塩化水素で沈殿させ、１．３−ビス（４−
（１−フェニルエチル）−１−ｔペラジニル〕プロパン
４塩酸塩６．１　、！ｉ’　（理論量の５１％）を得る
。生成物をエタノール／水から再結晶させ、白色結晶固
体を生成する；融点：２３６〜２４６°Ｃ（分解）。

例１８ １．３−ビス（４−（４−クロルベンジル）−２，５−
ジメチル−１−ピペラジニル〕プロパン４塩酸塩２水和
物 （ａ）　　試薬級エタノール７５ｄに溶解したｐ−クロ
ルペンシル１６ｇの溶液を試薬級エタノール７５ｍＪ中
の２，５−ジメチルざペラジン２５ｇの溶液に滴下して
加える。混合物を、−夜にわたり撹拌し、次いで濾過す
る。濾液から溶媒を減圧により除去し、残留物をエーテ
ル（３Ｘ３５０ｄ）で抽出し、抽出液を油状物に蒸発さ
せ、シリカ上で溶出液とＬ　−’ＣＣ！Ｈ２ＣＪ２／　
０Ｈ３０Ｈ／水酸化アンモニウム（４５：５：１）を使
用してクロマトグラフィ処理する。

かくして、１−（４−クロルベンジル）−２，５−ジメ
チル２ペラジン９．１　、！？　（理論量の３８ｑｂ）
を無色液体として得、これを次の工程で使用する。

ｆｂ＞１−（４−クロルベンジル）−２，５−ジメチル
ピペラジン６．０ｇ、１−ブロモー３−クロルプロパン
２．０ｇ、）リエチルアミン６．２ｇおよび試薬級エタ
ノール５０ＷＬｌの混合物を６時間還流する。溶媒を減
圧下に除去し、水５０ＷＬｌを加え、混合物をエーテル
（３Ｘ１５０１ｄ）で抽出する。抽出液を次いで油状物
に蒸発させ、シリカ上で溶出液として０Ｈ２Ｃ１，２／
　ＯＨ！３０Ｈ／水酸化アンモニウム（４５：５：１）
を使用してクロマトグラフィ処理する。生成物をエーテ
ル１５０７ｕＫ溶解し、過剰の無水塩化水素で沈殿させ
る。沈殿を水に溶解し、アセトンの添加により再沈殿さ
せ、１．３−ビス（１−（４−クロルベンジル）−２，
５−ジメチル−１−ピペラジニル〕プロパン４塩酸塩２
水和物０．７ｇを白色結晶生成物として得る；融点：２
０４〜２１４℃。

例１９ １．６−ビス（４−（４−メトキシベンシル）−１−ピ
ペラジニル〕プロパン １−（ｐ−メトキシベンジル）ピペラジン４．１ｇ１１
−ゾロモー６−クロルプロパン１．６ｇ、試二級エタノ
ール２５ｄおよびトリエチルアミン２．５ｍノの混合物
を５時間還流する。生成する混合物を減圧下に蒸発させ
、残留物を水２５ｍ１と混合し、エーテルで抽出する。

抽出液を蒸発させ、得られた黄色油状物は放置すると固
化する。ヘプタンから２回再結晶させると、１．ろ−ビ
ス〔４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル
〕プロパン２．Ｉ９（理論量の５１チ）が白色結晶固体
として得られる；融点二８６〜８７°Ｃ８例２０ １．３−ビス（４−（３，４−ゾクロルペンジール）−
１−ピペラジニル〕プロパン４塩酸塩１−（３，４−ジ
クロルベンジル）ピペラジン５．２ｇ、１−ブロモー６
−クロルプロパン２．２　Ｅｌ。

トリエチルアミン６．０ｇおよび試薬級エタノール２０
．９の混合物を還流する。１時間後に、１−ブロモー６
−クロシフ０ロパンをさらに０．０６ｇ加え、さらに１
時間後に、またこのジハロダン化物０．０６ｇを加える
。混合物を一夜にわたり還流し、次いで減圧下に蒸発さ
せ、得られたガム状固体をエーテル１５０ＷＬｌと混合
し、濾過する。濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥させる
。濾液に塩化水素飽和エーテルを混合物がリドマス紙で
試験して酸性にとどまるまで加える。生成する沈殿を少
量の水に溶解する。濃塩酸を次いで滴下して加えると、
重質の沈殿が生成する。添加はもはや沈殿がそれ以上生
じなくなるまで続ける。濾過し、減圧下に乾燥させ、１
，３−ビスＣ４−＜５．４−ジクロルベンジル）−１−
ピペラジニル〕プロパン４塩酸塩４．５９（理論量の４
４チ）を白色針状物として得る；融点＝２４５〜２５１
°Ｃ（分解）。

例２１ １．３−ビス（４−（２−クロルベンジル）−１−ビペ
ラゾニル〕プロパン４塩酸塩 １−（２−クロルベンジル）ピペラジン８．４ｇ、１−
７’ロモー６−クロルプロパン５．２ｇ、１−１７エチ
ルアミン４．０ｇおよび試薬級エタノール３０ｇの混合
物を一夜にわたり還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、
残留物をエーテル１５［１ｍＡ’と混合し、濾過する。

濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。塩化水素飽和
エーテルをこの乾燥した濾液に、生成する混合物がリド
マス紙に対し酸性を示すまでゆっくり加える。生成する
沈殿を濾取し、乾燥させ、重量をはかる。かくして、粗
製の１，３−ビス（４−（２−クロルベンジル）−’１
−ｆペラジニル〕プロパン４塩酸ｍ、６．１ｇ（理論量
の５０％）を得る。エタノール／水から再結晶すると、
白色結晶固体が得られる；融点：２５１〜２５５°Ｃ０
例２２ １．３−ビスＣ４−＜４−メチルベンジル）−１−ピペ
ラジニル〕プロパン４塩酸塩 １−（４−メチルペンシル）ピペラジン５．７ｇ、１−
ブロモ−６−クロルプロパン２．４＆、試薬級エタノー
ル２５ｄおよびトリエチルアミン６．０ｇの混合物を５
時間還流する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水４０
―と混合する。生成する水性混合物をエーテル（い＜１
５０ｄ）で抽出する。

エーテルを蒸発させると、放置すると固化する淡黄色油
状物が得られる。この生成物をエーテル５［］ｍＪに溶
解し、塩化水素飽和エーテルを混合物がリドマス紙に対
し酸性を示すまで加える。生成する沈殿を水２０ＴＬｌ
に溶解し、アセトンを生成物が溶液から析出するまで加
える。かくして１，３−ビス〔４−（’４−メチルベン
ジル）−１−ピペラジニル〕プロパン４塩酸塩５．８　
！９（理論量の６８チ）を白色結晶生成物として得る；
融点：２４５〜２５２℃（分解）。

例２６ １．３−ビス（４−（３−クロルペンシル）−１−ピペ
ラジニル〕プロパン２垣酸塩１水和物１−（３−クロル
ペンシル）ピペラジン６．３９．１−ブロモ−３−クロ
ルプロパン２．ｄＬＫ薬級二級エタノール５０プびトリ
エチルアミン３．０　ｇの混合物を４時間還流する。水
（７［１ｄ）を加え、混合物を減圧下に約７０−に濃縮
する。生成する水性混合物をエルチル１Ｘ１５０ｒｒＬ
ｌ）で抽出し、抽出液を減圧下に濃縮し、帯赤黄色油状
物を得る。

この油状物をシリカカラムで、ｍ出液としてＯＨ２ＣＪ
　ａ　／　ＯＨｓＯＨ／水酸化アンモニウム（４５：５
：１　）を使用してクロマトグラフィ処理し、得られた
油状物をエタノール５０ｒｎｌに溶解する。この溶液に
塩化水素飽和エーテルを混合物がリドマスに対し酸性を
示すまで加える。生成する沈殿を濾取し、乾燥させ、次
いで計量して、１，３−ビス（４−（５−クロルベンジ
ル）−１−１６ペラジニル〕プロパン２塩酸塩１水和物
５．６　ｇ（理論量の６８チ）を得る。水から再結晶す
ると、白色結晶固体が得られる；融点：２４８〜２５７
°Ｃ（分解）。

例２４ １．６−ビス（４−（３−（４−クロルフェニル）フロ
ビル）　−１−ヒペラジニル〕フロパン４塩酸塩１水和
物 ｆａ）３−（４−クロルフェニル）ブロールクロリド４
０．６　ｇ、無水ピペラジン１３０．０．９および試薬
級エタノール５５１］ｍｆ３の混合物を２時間還流する
。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカ上で宕出液と
してＣｎＨ２（Ｊ２／　０Ｈ３０Ｈ／水酸化アンモニウ
ム（４５：　５：　１　）を使用してクロマトグラフィ
処理する。相当する留分を集め、油状物に濃縮し、１Ｎ
Ｉ（、（Ｊｉ４Ｑ［］ｒｎｌ！と混合し、濾過する。濾
液の−を浸水性ＮａＯＨで１０にし、次いでエーテル（
，４Ｘ２００ＷＬｌ）で抽出する。抽出液をＭｇＳＯ４
上で乾燥させ、ス）　ＩＪツピング処理し、放置すると
固化する油状物を得る。生成する１−（３’−（４−ク
ロルフェニル）プロピル）ピペラジン（融点：５４〜６
２°Ｃ）はさらに精製することなく使用する。

（１））１−（：３−（４−クロルフェニル）プロぎル
〕ｔペラシン７．２ｇ、１−プロモー６−クロルプロパ
ン２．４ｇ、）リエチルアミン６．５ｇおよび試薬級エ
タノール６０−の混合物を６時間還流する。

溶媒を次いで減圧で蒸発させ、残留物を水４０−と混合
し、次いでエーテル（３Ｘ１５０ｄ）で抽出する。抽出
液を次いで黄色油状物に濃縮し、シｌＪカカラムテ？１
ｉＨｌ［トｔ、−（ＯＨ２（Ｊ２／ＣＨ３０Ｈ／水酸化
アンモニウム（４５：５：１）を使用してクロマトグラ
フィ処理する。かくして１，６−ビス（４−（３−’（
４−クロルフェニル）プロピル）−１−ピペラジニル〕
プロパン４．６　ｇ（理論量の５９％）を無色油状物と
して得る。この油状物の１部分（３，０ｇ）をエーテル
１００ｒｒＬｌに溶解し、塩化水素飽和エーテルをこの
溶液に、生成する混合物がリドマスに対し酸性を示すま
で加える。生成する沈殿を水２５プに溶解し、アセトン
を沈殿が完全に生じるまで加える。かくして１，３−ビ
スＣ４−（３−（４−クロルフェニル）フロビル）−１
−一ペラジニル〕プロパン４塩酸塩１水和物２．７９（
理論量の４１％）が白色結晶固体として得られる；融点
：２４５〜２４６°Ｃ（分解）。

例２５ １．６−ピスＣ４−（４−クロル−３−トリフルオロメ
チルベンジル）−１−ｚペラジニル〕プロパン４塩酸塩 ３一クロルー４−）リフルオロメチルベンジルクロリド
１１．５．！ｉ＋、１，６−ビス（１−ｔペラジニル）
フロパン５．５　ｇ、Ｅｉ級工１／−ル５０ｆｌおよび
トリエチルアミン７．０ｇの混合物を１６時間還流する
。反応混合物を減圧で蒸発させ、残留物を水１５０ｍ１
と混合する。生成する混合物をエーテル（５Ｘ１００ｍ
ｌりで抽出する。集めた抽出液を１Ｍ炭酸ナトリウム溶
液（３Ｘ１００ｍＡりで洗浄する。生成するエーテル溶
液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ
、黄色油状物（６，８ｇ　）を得る。この油状物をヘキ
サン１００−に溶解し、濾過する。ｐ液を水性２チ酢酸
各２０Ｔ／Ｌｌで６回抽出する。ＴＬＯにより生成物が
第２回および第６回抽出液に存在することが判った。

これらを集め、２ＮＮａＯＨで強塩基性にし、次いでエ
ーテル／ヘキサン（１：１）１００ｍｌで抽出する。抽
出液を無水炭酸カリウム上で乾燥させ、次いで蒸発させ
る。残留する油状物（２，６ｇ）をメタノール１０ｒｎ
ｌ中に入れ、塩化水素飽和エーテル３ＱＴＴＬｌで処理
すると、白色沈殿が生成する。エーテルをさらに５０Ｗ
Ｌｌ加え、沈殿を洲取し、メタノールから再結晶させ、
無色結晶の１．６−ビス（４−（４−クロル−６−トリ
フルオロメチルベンジル）−１−ピペラジニル〕プロパ
ン４塩酸塩を得る；融点＝２６５〜２６８°Ｃ（＞２５
０℃で分解）。

例２６ １．３−ビス（４−（４−ヒドロキシベンジル）−１−
ピペラジニル〕プロパン 例１９からの１，６−ビスＣ４−（４−メトキシベンジ
ル）−１−ピペラジニル〕プロパン４．５ｇと４９チ臭
化水素酸１２５ｍ１との混合物を２時間還流し、次いで
冷却し、水１２５プで稀釈する。

濾過した後に、水溶液を２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ８
に中和する。生成する混合物を各回１５０ｍ１のエタノ
ールで６回抽出する。アルコールを次いで回転蒸発によ
り除去し、残留物をシリカ上で溶出液として１％水酸化
アンモニウムおよび１０ｑ６メタノールを含有する塩化
メチレンを使用してクロマトグラフィ処理し、１，３−
ビス（４−（４−ヒドロキシペンシル）−１−ｆペラゾ
ニル〕フロパン１．３ｇ（理論量の６１％）を白色結晶
生成物として得る；融点：１９７〜２０１°Ｃ０例２７ １．３−ビスＣ４−＜４−ブロモベンシル）−１−ピペ
ラジニル〕プロパン４塩酸塩 １−　（４−ブロモベンジル）ピペラジン３．８．９、
エタノール７ｇ、’Ｉ−プロモー６−クロルプロパン１
．２１およびトリエチルアミン１．６Ｉの混合物を１８
時間還流する。溶媒を次いで回転蒸発により除去し、残
留物を水５０ｒｎｌと混合し、２Ｎ水酸化ナトリウムで
−を１０以上にする。生成する混合物をエーテル（７５
＋２５ｒｎｌ）で２回抽出し、集めた抽出液を次いで水
２５ＷＬｌで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次
いで濾過する。この溶液に次いでＨＣｌ−飽和エーテル
を混合物が酸性にとどまるまで加え、生成する沈殿を濾
取し、エタノール１００ＷＬｌと混合する。混合物を還
流させ、この還流混合物に、溶液が生成されるまで、水
を滴下して加える。冷却すると生成する生成物の結晶を
濾取し、１，６−ざス（４−（４−ブロモベンジル）−
１−ピペラジニル〕プロパン４塩酸塩４．２ｇ（理論量
の８１チ）を白色結晶生成物として得る；融点＝２３７
〜２４３℃。

例２８ １．５−ビス（４−、（，４−クロルベンジル）−１−
（４−クロルベンジル）ホモぎペラジン４．５ｇ、１−
ゾロモー６−クロルプロパン１．６ｇおよびエタノール
２０ｇの混合物を１８時間還流する。溶媒を減圧で除去
し、混合物をエーテル（各７５ｄ）で６回抽出し、抽出
液を油状物に蒸発させる。この油状物をシリカカラム上
で溶出液として０．５％濃水酸化アンモニウムおよび２
．５チメタノールを含有する塩化メチレンを使用してク
ロマトグラフィ処理する。生成物を含有する留分を集め
、油状物に蒸発させ、エーテルに溶解し、濾過する。生
成するエーテル溶液を混合物がＩＪ　）マスに対し酸性
を示すまで塩化水素飽和エーテルと混合する。生成する
沈殿を乾燥させ、得られた生成物１．４．！ｉ＋（理論
量の２２チ）を水性エタノールから再結晶させ、１，３
−ビス（４−（４−クロルベンジル）−１−ホモピペラ
ジニル〕プロパン４堪酸塩を白色結晶生成物として得る
；融点：２１８〜２２４°Ｃ（分解）。

例２９ １．６−ビス（４−（４−（４−クロルフェニル）ブチ
ル）−１−１ｆｆペラジニル〕プロパン４堪酸塩 （ＩＬ）４−（４−クロルフェニル）ブチルクロリド２
６．４１１．無水ピペラジン８　＜５．１．９および試
薬級エタノール２’５０ｒｒＬｌの混合物を一夜にわた
り還流する。生成物から溶媒を蒸発させ、残留物をシリ
カ上で溶出液としてＣＨ２Ｃｌ□／　０Ｈ３０Ｈ／水酸
化アンモニウム（４５：５：１）を使用して２回、クロ
マトグラフィ処理する。１回目のクロマトグラフィによ
り過剰のピペラジンの１団が除去され、２回目のクロマ
トグラフィにより、１−〔４−（４−クロルフェニル）
フチル〕Ｖペラジン１５．２ｇが放置すると固化する（
融点：１６９〜１４５°Ｃ）無色油状物として得られる
。

（１））　　１−　Ｃ４−（４−クロルフェニル）ゾチ
ル〕ピペラジン１．５Ｌ　　１−ブロモー６−クロルプ
ロパン０．５ｇ、トリエチルアミン０．７ｇおよび試薬
級エタノール１０１Ｉの混合物を一夜にわたり還流する
。２　Ｎ　ＮａＯＨ３，５ａｌｌを加えた後に、溶媒を
減圧下に除去する。残留物を塩化メチレンで抽出し、抽
出液をシリカ上で溶出液としてＣ！Ｈ２（’Ｌ２／Ｃ！
Ｈ３０Ｈ／水酸化ア゛ンモニウム（９０：１０：１）を
使用してクロマトグラフィ処理する。生成物留分を油状
物に濃縮し、エーテルに溶解する。ＨＯ１Ｃ１飽和エー
テルえると、１，６−ビスＣ４−（４−（４−クロルフ
ェニル）ブチル）−１＝）５ベラジニル〕プロパン４塩
酸塩０．７　Ｐ　（理論量の３１チ）が白色結晶固体と
して得られる；融点：２１６〜２１７°Ｇ（分解）。

例６０ １．６−ピスＣ４−Ｃ４−アセトキシベンジル）＝１−
ぎペラジニル〕プロパン １．６−ピス（４−（４−ヒドロキシベンジル）−１−
ピペラジニル〕プロパン（例２６　）　２．０．９゜ピ
リジン１．ＤＩおよび無水酢酸５０ｇの混合物を室温で
一夜にわたり撹拌する。生成する混合物を減圧下に濃縮
し、得られたコハク色油状物をｐＨ８のリン酸塩緩衝剤
１００プと混合し、次いでエーテル（６×１００ＷＬｌ
）で抽出する。抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、スト
リンリング処理して、白色面珍物を得る。ヘプタンから
再結晶させ、１．３−ビス（４−（４−アセトキシペン
シル）−１−ビにラジニル〕プロパン１．９ｇ（理論量
の７８チ）を白色結晶固体として得る；融点：１０２〜
１０５℃。

例３１ １．３−ビス（４−（４−ブトキシベンジル）−１−ピ
ペラジニル〕プロパン４塩酸塩１．６−ぎスＣ４−Ｃ４
−ヒｒロキシベンジル）−１−ピペラジニル〕プロパン
（例２６から）１．０ｇ、２　Ｎ　ＮａＯＨ１０ＷＬｌ
、水酸化テトラゾチルアンモニウム（水中４０％溶液）
０．２　ｇおよび１−ブロモブタン５．０ｇの混合物を
水蒸気浴上で６時間加熱する。混合物を次いでエーテル
（６×７５ＷＬｌ）で抽出し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させ
、次いで蒸発させて、放置すると固化する無色油状物を
得る。この生成物をエーテル１００ｆｆｌｌｌに溶解し
、Ｈ，Ｃ１飽和エーテルを沈殿が完了するまで加える。

濾過して、１．ろ−ビス（４−（４−ブトキシベンジル
）−１−ピペラジニル〕プロパン４塩酸塩１．４ｇ（理
論量の９１％）を白色固体として得る。

試薬級エタノール／水から再結晶させ、白色結晶生成物
を得る；融点：２０７〜２１８℃。

例３２ １．３−ビスＣ４−Ｃ４−クロルベンジル）−２，３，
５，６−テトラメチル−１−−ペラジニル　プロパン４
　　ロ １−（４−クロルベンジル）−２，３，５，６−チトラ
メチルーピペラジン、１−ゾロモー６−クロシフ０ロパ
ン１ｇおよびトリエチルアミン１ｇの混合物をエタノー
ル２０ｍ１中で２４時間加熱還流する。反応混合物を減
圧下に蒸発させて油状物を得る。この残留物を水に溶解
し、エーテルで抽出する。エーテル抽出液を水で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。生成物をエーテル
溶液から、過剰のエーテル性塩、化水素の添加により沈
殿させる。エタノールから結晶化させ、１．３−ビス（
４−（４−クロルベンジル’）　−２，３’、５．６−
テトラメチル−１−ｖペラゾニル〕プロパン４塩酸塩を
白色結晶固体として得る。

例３６ １−（４−（４−クロルペンシル）−１−ピペラジニル
〕−ろ−Ｃ４−＜２−カルボキシ−２−フェニルエチル
）−１−４’ペラジニル〕プロパン４塩酸塩 エタノール１０ｄ中の１−（４−（４−クロルベンジル
）−１−ピペラジニル）−３−（４−（２−エトキシカ
ルボニル−２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル〕
プロパン４塩酸塩３４０ダの懸濁液を水性５Ｎ水酸化ナ
トリウム１ｄで処理し、１時間加熱還流する。反応混合
物を減圧下に蒸発乾燥させる。残留物を１Ｎ塩酸（３ｍ
Ａ’）と混合し、生成する混合物をエーテル（２ＸＩＱ
ｍ７）で抽出する。抽出液を傾斜処理し、水性相の−を
１Ｎ塩酸により５．５に調整する。水性塩化ナトリウム
飽和溶液（１（１ｄ）を加え、混合物をブタノール（２
×１０ＴＴＬｌ）で抽出する。ブタノール抽出液を濾過
し、過剰のエーテル性塩化水素で処理する。白色沈殿を
採取し、水性エタノールから再結晶させ、１−（４−（
４−クロルベンジル）−１−ピペラジニル）−３−（４
−（２−カルボキシ−２−フェニルエチル）−１−ｆペ
ラジニル〕フロパン４塩酸塩（１４０Ｔｎ９；収率４０
％）を白色結晶固体として得る；融点：２６０〜２４５
°Ｇ（分解）。

例３４ １．３−ビス〔４−（ろ−（４−クロルフェニル）プロ
ピル〕−１−ホモぎペラジニル〕プロパン４塩酸塩 １−［：３−（４−クロルフェニル）フロぎル〕ホモピ
ペラジン３．８．！ｉ’、１−プロモー６−クロルプロ
パン１．２ｇおよびトリエチルアミン１．８ｇの混合物
をエタノール１［ｌｄ中で１８時間加熱還流し、反応混
合物を減圧下に蒸発乾燥させる。残留物を水と混合し、
エーテルで抽出する。エーテル抽出液を蒸発させ、残留
物をシリカゾル上でクロマトグラフィ処理する（　ＣＩ
（２（Ｊ２／　０Ｈ３０Ｈ／ＮＨ４０Ｈ（３５：５：１
））。生成する油状物をエーテルに溶解し、過剰のエー
テル性塩化水素により沈殿させる。エタノールから結晶
化させ、１，３−ビス（４−（ろ−（４−クロルフェニ
ル）プロピル）−１−ホモピペラジニル〕プロパン４塩
酸塩ヲ結晶固体として得る。

例３５ １．３−ビスＣ４−（４−クロルベンジル）−１−ホモ
ピペラジニル）−１，３−ジオキソプロパン２塩酸塩 マロニルジクロリド０．７ｇを塩化メチレン１゜ｍｌ中
の１−（４−クロルベンゾル）ポモピペラシン２．２ｇ
およびトリエチルアミン１ｇの溶液に室温で１度に加え
、反応混合物を１時間加熱還流させ、次いで減圧下に蒸
発させる。残留物を水とすりまぜ、粗生成物を塩化メチ
レンで抽出し、シリカ上のクロマトグラフィ［：　０Ｈ
２ＣＪＬ２１０Ｈ３０Ｈ／ＮＨ２０Ｈ（２００：５＋１
））により精製する。該邑留分を蒸発させ、エーテルに
溶解し、過剰のエーテル性塩化水素で処理し、１，６−
ビス（４−（４−クロルベンジル）−１−ホモピペラジ
ニル〕−１，３−ジオキソプロパン２塩酸壇を結晶固体
として得る。

本発明の化合物、すなわち式Ｉに包含される化金物、お
よびそれらの非毒性で薬理学的に許容されうる酸付加塩
は有用な薬理学的性質を有する。

さらに特に、多くの細胞系におけるそれらのメゾイエイ
タ−放出阻害能力の観点から、これらの化合物はラット
のような温血動物において杭長症および抗アレルギー活
性を示し、従ってアレルギー−性喘息、リウマチ、結膜
炎、枯草熱、じんま疹、食品アレルギー等のようなアレ
ルギー性疾病の処置に有用である。マスト細胞および好
塩基細胞からのメゾイエイタ−放出は多くのアレルギー
性および炎症性疾病と関連を有する。本発明の化合物の
このようなメゾイエイタ−の非細胞毒性排出作用を阻害
する活性は抗原−抗体相互作用により誘発された単離細
胞系からのメゾイエイタ−放出の阻害のようなインビト
ロモデルで評価できる。本発明の化合物の生物学的活性
およびそれらの広い作用範囲を説明するために、このよ
うなモデルの例で得られたデータを次表に示す。

ここでは次の細胞系を使用する； ＲＰＭＣ：ラット末端マスト細胞標本；ＧＰＢＬ：モル
モット好塩基球に富んだ白血球；ＨＢ、ｒ、Ｈヒト好廖
基球に富んだ白血球。

これらの系における臨床上の標準品であるテオフィリン
およびジナトリウムクロモグリケート（ＤＳ（！Ｇ　）
の活性を比較対照としてまた示す。

来　細胞反応混合物において標的細胞からの薬理学的メ
ゾイエイタ−の放出の５０％を抑止するに必要な化合物
の濃度。

ＮＴ　　試験せず。

医薬としての用途に対し、本発明による化合物は慣用の
医薬組成物、すなわち不活性製剤用担体および活性成分
の有効量より基本的になる組成物、中の活性成分として
、温血動物に、局所、経口、非経口、直腸または呼吸器
管投与する。

経口投与する場合には、活性である式■の化合物をシロ
ップ、錠剤、カプセル、ビル等の形に製剤できる。組成
物は単位投与形にするか、または患者が曝次投与量を自
分自身で投与できるような形にすると好ましい。組成物
が錠剤、粉末または糖衣錠の形である場合に、固形組成
物の調剤に適するいずれかの製剤用担体を使用できる。

このような担体の例としては、各種デンプン、乳糖、グ
ルコース、ショ糖、セルロース、リン酸シカルシウムお
よびチョークがある。組成物はまた本発明の化合物を含
有する消化性カプセル（たとえばゼラチンカプセル）の
形で、またはシロップ、液状溶液または懸濁液の形であ
ることもできる。適当な液状製剤用担体としては、エチ
ルアルコール、グリセリン、塩類溶液、水、プロピレン
グリコールまたレマソルピトール溶液を包含し、これら
は風味剤または着色剤を配合してシロップの形にするこ
とができる。

本発明の化合物はまた経口以外の方法で投与できる。慣
用の製剤方法により、組成物は、たとえば座薬として直
腸投与用に、または殺菌した発熱性物質を含有しない水
のような医薬上で許容されうる液体または非経口投与で
許容されうる油または液体の混合物中の水性または非水
性の溶液、懸濁液またはエマルジョンの注射可能な形で
非経口投与用に調剤でき、これらは静菌剤、酸化防止剤
、保存剤、緩衝剤または溶液を血液と等張にするだめの
その他の溶質、増粘剤、懸濁化剤またはその他の調剤上
で許容されうる添加剤を含有できる。

このような形の製剤はアンプルまたは使い捨て注射用具
のような単位投与形で、もしくは適量を取り出すことが
できるピン形のような多回投与用バイアルの形で、また
は注射用製剤を使用できる固体形または濃縮物の形で提
供できる。

本発明の化合物はまた噴霧器用のエアゾールまたは溶液
として、または吸入用の微細粉末として琳独でまたは乳
糖のような不活性担体と組合せて、呼吸器管に投与する
のに適した形で提供できる。

このような場合に、活性化合物の粒子は２０ミクロンよ
り小さい、好ましくは１０ミクロンより小さい粒径を有
すると適当である。場合により、少量のその他の抗アレ
ルギー、抗喘息および気管支拡張剤、たとえばイソプレ
ナリン、イソエタリン、メタゾロテレノール、サルシタ
モール、フェニルエフリン、フェノチロールおよびエフ
エｒリンのような交感神経興奮剤；テオフィリンおよび
アミノフィリンのようなキサンチン誘導体；ゾレドニゾ
ロンのようなコルチコステロイド並びにＡ（１！ＴＨの
ような副腎刺戟剤を含有させることもできる。

本発明の化合物はまた皮膚、鼻または眼に局所投与する
ための軟膏、クリーム、ローション、ビル、エアゾール
または溶液として提供することもできる。代表的な鼻お
よび眼用の溶液は、本発明の化合物に加えて、適当な緩
衝剤、毒性調整剤、微生物保存剤、酸化防止剤および粘
度付与剤を水性媒質中に含有できる。粘度増大に用いら
れる助剤の例としては、ポリビニルアルコール、セルロ
ース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリソルベートま
たはグリセリンがある。ベンズアルコニウムクロリド、
チメロずル、クロルブタノールまたはフェニルエチルア
ルコールを包含する微生物保存剤を添加できる。眼用の
代表的製剤はまた鉱物油、ペトロラタム、ポリエチレン
グリコールまたはラノリン誘導体からなる適当な不活性
基剤中に微生物保存剤とともに軟膏として提供すること
もできる。

前記組成物のいずれにおいても、適当な投与巣位は活性
成分を０．００５〜５００ｒｖの量で含有できる。本発
明の化合物の有効薬用量は使用する特定の化合物、患者
の状態並びに投与の頻度および経路に依存して変わるが
、一般に０．０００’１〜１０■／ｋｇ（体重）の範囲
にある。

通常の使用において、組成物には関連する医療処置にお
ける書かれたもしくは印刷された使用指示書を通常添付
する。この場合に、抗アレルギー剤の場合には、たとえ
ば喘息、枯草熱、リウマチまたはアレルギー性湿疹の予
防および処置用抗アレルギー剤と記載する。

医薬組成物を製造する場合に、一般式（１）の化合物は
慣用の方法で、適当な製剤用担体物質および芳香、風味
および着色物質と混合し、次いでたとえば錠剤またはカ
プセルを形成するか、もしくは適当な助剤を添加して、
水または油（たとえばトウモロコシ油）中に懸濁または
溶解する。

本発明の化合物は液体または固体の形で経口および非経
口投与できる。注射媒質としては、注射溶液に慣用され
る安定化剤、溶解化剤および（または）緩衝剤、を含有
する水を使用すると好ましい。

この種の添加剤としては、たとえば酒石酸塩、クエン酸
塩および酢酸塩緩衝剤、エタノール、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、錯体形成剤（たとえば
ＦｉＤＴＡ　）　、酸化防止剤（たとえば重亜硫酸ナト
リウム、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸
）、粘度調整用高分子量重合体（たとえば液状ポリエチ
レンオキシド）、および無水ソルビトールのポリエチレ
ン誘導体を包含する。

必要な場合に、安息香酸、メチルまたはプロｔルパラベ
ン、ベンズアルコニウムクロリドまたはその他の４級ア
ンモニウム化合物のような保存剤もまた添加できる。

使用できる固体担体物質としては、たとえばデンプン、
乳糖、マニトール、メチルセルロース、微結晶セルロー
ス、タルク、シリカ、リン酸シカルシウムおよび高分子
量重合体（たとえばポリエチレングリコール）を包含す
る。

経口投与に適する組成物は、所望により、風味剤および
（または）甘味剤を含有できる。局所投与用には、本発
明の化合物はまた溶液、粉末または軟膏の形で使用する
こともでき、この目的には化合物を、たとえば生理学的
に適合できる稀釈剤または慣用の軟膏基剤と混合する。

次側は本発明の化合物を活性成分として含有する若干の
医薬投与牟位組成物を例示するものであり、本発明の意
図する用途に最適の形態を示すものである。部は別−記
載−なＡ、）か−省−リー重量部である。

例６６ 錠剤 錠剤組成物を次の成分から構成する： １、ろ−ビスＣｄ−＜４−ク ロルベンジル）−１−一ペラ シェル〕プロパン４塩酸塩　　　０．０１０部ステアリ
ン酸　　　　　　　　　０．０１０部合計　１．９１０
部 製法： 諸成分を慣用の方法で混合し、混合物を１．９１ｇ錠剤
に圧縮する。各錠は活性成分１０■を含有する経口投与
尋位組成物である。

例３７ 軟膏 軟膏組成物を次の成分から構成する： １．６−ピス（４−（４−ク ロルベンジル）−１−ピペラ ジエル〕−２−ヒドロキシゾ ロパン　　　　　　　　　　　　　２．０００部発煙塩
酸　　　　　　　　　　　０．０１１部ピロ亜硫酸ナト
リウム　　　　　０．０５０部セチルアルコールとステ
アリ ルアルコールとの混合物（１： ｉ　）　　　　　　　　　　　　２０．０００部白色ワ
セリン　　　　　　　　　５．０００部合成ベルガモツ
ト油　　　　　　０．０７５部蒸留水　　　　　　　全
量をｉｏｏ、ｏｏｏ部にする量製法： 諸成分を慣用の方法で軟膏に均一に混和する。

この軟膏１００■は活性成分２．ＤＩを含有する。

例ろ８ エアゾール組成物を次の成分から構成する＝１．６−ビ
ス（４−（４−ク ロルベンジル）−１−ビペラ ゾニル＞１．３−ジオキソ プロパン２塩酸塩１水和物　　　　１．００部大豆レシ
チン　　　　　　　　　　０．２０部推進剤ガス混合物
　　　　　　　全量を〔フレオニｙ　（Ｆｒｅｏｎ　）
　１１、　　１００．００部１２および１４〕　　　　
　　にする量製法： 諸成分を慣用の方法で配合し、組成物を１回のパルプの
操作当り活性成分０．５〜２．Ｏｒｎｙを放出する！＋
量パルプを有するエアゾール容器中に充填する。

例ろ９ 皮下用酢液 溶液を次の成分から構成する： １．３−ビス（４−（４−ク ロルフェネチル）−１−ピペ ラジニル〕プロパン２塩酸塩　　　　５．０部ｉ口亜硫
酸ナトリウム　　　　　　　１．０部ＥＤＴＡのナトリ
ウム塩　　　　　　　　０．５部塩化ナトリウム　　　
　　　　　　　　８．５部蒸留水　　　　　　　　全量
を１０００．０部にする量製法： 各成分を十分な量の二重蒸留した水に溶解し、溶液を追
加の蒸留水で指示濃度に稀釈し、生成する溶液を懸濁粒
子がなくなるまで濾過し、濾液を無菌下に１Ｔ／Ｌｌア
ンプルに充填し、次いで殺菌し、密封する。各アンプル
は活性成分５ｍｙを含有する。

例４０ 局所用溶液（眼または鼻用） 溶液組成物を次の成分から構成する： １．６−ビス（４−（４−ク ロルベンジル）−１−一ベラ シェル〕−２−ヒドロキシゾ ロパン４塩酸塩　　　　　　　　０．０２０部リン酸水
素２ナトリウム　　　　０．７５８部リン酸２水素ナト
リウム　　　　０．１８４部塩化ナトリウム　　　　　
　　　　０．３６５部ポリビニルアルコール　　　　　
３．５００部ペンズアルコニウムクロリｙ　　　Ｏ，ｏ
１０ｍｓ蒸留水　　　　　　　全量を１００．００Ｑ部
にする量製法： 諸成分を慣用の方法で溶解して、水溶液を生成する。こ
の溶液を、殺菌濾過が必要な眼用溶液の場合には適当に
濾過する。溶液の各−は活性成分０．２■を含有する。

例３６〜４０における特定の活性成分の代りに、その他
の式■に含まれる化合物またはその非毒性で薬理学的に
許容されうる酸付加塩のいづれか１種を使用してもよい
。同様に、これらの具体例中の活性成分の量は前記した
投与学位範囲が達成されるように変えることができ、ま
た不活性製剤用担体成分の量および性質は特定の要求に
適合するように変化させることができる。

本発明をその成る特別の具体例により説明したが、本発
明カーこれらの特定の態様に制限されるものではなく、
特許請求の範囲に記載の精神または範囲から逸脱するこ
となく種々の変更および修正をなしうろことは当業者に
とって容易に明白である。

代理人　浅　利　　　皓 第１頁の続き ０発　明　者　ダニエル・ダブリュ・マツクネイル アメリカ合衆国コネチカット州 ニュー・フェアーフィールド・ アールアール５リタ・ドライブ ２１ボツクス４０７ ０発　明　者　ジェームス・ジエイ・ケイアーンズ アメリカ合衆国コネチカット州 ダンベリイ・ユニット１７−２ミ ル・プレイン・ロード５５ ＠発明者　　ニドワード・エル・バースミアン アメリカ合衆国コネチカット州 ダンベリイ・ユニット１７−１ミ ル・プレイン・ロード５５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は相互
   に同一マたは異なり、それぞれ水素、−１〜４個の炭素
   原子暑有するアルキル、ヒドロキシル、１〜４個の炭素
   原子乞有するアルコキシ、１〜４個の炭素原子を有する
   アルカノイルオキシ、ハロゲノ、トリハロメチル、ジ（
   １〜４個の炭素原子を有する低級アルキル）−アミノ、
   （１〜４個の炭素原子ヲ有スるアルコキシ）−カルボニ
   ル、ニトロ、シアンまたは１〜６個の炭素原子Ｙ有する
   アルカノイルであり： Ｒ７およびＲ８は相互に同一または異なり、それぞれ水
   素、メチル、ヒドロキシル、カルボキシル、（１〜４個
   の炭素原子を有するアルコキシ）−カルボニル、ヒドロ
   キシメチル、フェニルまたはｐ−クロルフェニルであり
   ； Ｒ９およびＲ工。はそれぞれ水素またはメチルであり； Ｊおよびｋは０〜′５の整数であって、それらの合計は
   ４より犬ではなく； ｍおよびｎは０〜６の整数であって、それらの合計は４
   より犬ではなぐ； Ａは−ＣＨ２−または−〇Ｈ２−ＣＨ２−であり；また
   はｋまたはｍか０以外である場合に、Ｒ７とＲ９とは一
   緒になって、またはＲ８とＲＩＯとは一緒になって、オ
   キソを表わし；または ｋおよびｍが０以外である場合に、”７とＲ９とは一緒
   になって、またはＲ８とＲＩＯとは一緒になって、オキ
   ソを表わし； Ｒ工、およびＲ１２は同一または異なり、ピペラジン環
   （Ａ−−Ｃ’Ｈ２−）の炭素原子上の１〜４個のメチル
   置換基を表わし； Ｒ１３、Ｒ□４、Ｒ１，５およびＲ□６は相互に同一ま
   たは異なり、それぞれ水素またはメチルであり；または Ｒ１５とＲ１４とは一緒になって、および（または）Ｒ
   工、とＲ工。とは−緒になって、オキソ乞表わし：そし
   て Ｘは場合によりヒドロキシ置換されていてもよい、１〜
   ２個の炭素原子ケ有するアルキレンである〕 で示される化合物またはその非毒性で薬理学的に許容さ
   れうろ酸付加塩。 （２）式 〔式中ＪＸｋｓｍおよびｎはそれぞれＯまたは１であり
   ； Ｂ２およびＲ５は−Ｈ、−ＣＬ、−ＣＨ３または低級ア
   ルコキシであり； Ｒ７およびＲ９は円方共に水素であるか、またはｋか０
   である場合ン除いて、１方が水素でありそして他方がヒ
   ドロキシルであるか、またはＪおよびｋか０である場合
   に、１方が水素でありそして他方が−Ｃ６Ｈ，−Ｒ２で
   あるか、またはｋが０である場合欠除いて、−緒になっ
   てオキソン表わし：Ｒ工３、Ｒ１４、”’工５およびＲ
   ユ。は同一または異なりそれぞれ−Ｈまたは−ＣＨ３で
   あるか、またはＲ１３とＲ１４は一緒になって、および
   （または）Ｒよ、とＲ１６とは一緒になってオキソを表
   わし： Ｒ８およびＲｏは両方共に水素であるか、またはｍがＯ
   である場合ン除いて、１方が水素でありそして他方がヒ
   ドロキシルであるか、または１方が水素でありそして他
   方が−Ｃ６Ｈ，−Ｒ５または−Ｃ００（１〜４個の炭素
   原子を有するアルキル）であるか、またはｍがＯである
   場合を除いて、−緒になってオキソを表わし；そして Ｘは場合によりヒドロキシ置換されていてもよい、１〜
   ２個の炭素原子ケ有するアルキレンである〕 で示される化合物またはその非毒性で薬理学的に肝宕さ
   れうる酸付加塩である特許請求の範囲第１項の化合物。 （３１式 ％式％ 〔式中Ｒ１３およびＲ１４はＨであるか、または−緒に
   なってオキソを表わし： Ｒ１７はＨまたはＯＨであり： Ｒ１５およびＲ１６はＨであるか、または−緒になって
   オキソを表わし；そして ａおよびｂはそれぞれ１．２．６または４である〕で示
   される化合物またはその非毒性で薬理学・的に許容され
   うる酸付加塩である特許請求の範囲第１項の化合物。 （４１１，３−ビス［４−（４−クロルベンジル）−１
   −ピペラジニル〕プロパンまたはその非毒性で系理学的
   に許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第１項の
   化合物。 ＋５１１．３−ビス（４−（４−クロルベンジル）−１
   −ピペラジニル）−２−ヒドロキシプロパンまたはその
   非毒性で薬理学的に許容されうる酸付加塩である喘許請
   求の範囲第１項の化合物。 （６）１，３−ビス［４−（４−クロルベンジル）−１
   −ピペラジニル）−１，３−ジオキソプ品パンまたはそ
   の非毒性で薬理学的に許容されうる酸付加塩である特許
   請求の範囲第１項の化合物。 （７１１，３−ビス［：４−（４−クロルフェネチル）
   −１−ピペラジニル〕プロパンまたはその非毒性で系理
   学的に許容されつる酸付加塩である特許請求の範囲第１
   項の化合物。 （８）１．ろ−ビス［４−（３−（４−クロルフェニル
   ）フロビル）−１−ピペシジニル〕フロパンまたはその
   非毒性で薬理学的に許容されうる酸付加塩である特許請
   求の範囲第１項の化合物。 （９）基本的に、不活性製剤用担体および式メ 国 匡−〇−匡 工 〔式中Ｒよ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は相互
   に同一または異なり、それぞれ水素、１〜４個の炭素原
   子ケ有するアルキル、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原
   子欠有するアルコキシ、１〜４個の炭素原子ヲ１するア
   ルカノイルオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ジ（１
   〜４個の炭素原子χ有する低級アルキル）−アミノ、（
   １〜４個の炭素原子ケ有スるアルコキシ）−カルボニル
   、ニトロ、シアノまたは１〜６個の炭素原子を有するア
   ルカノイルであり； Ｒ７およびＲ８は相互に同一または異なり、それぞれ水
   素、メチル、ヒドロキシル、カルボキシル、（１〜４個
   の炭素原子を有するアルコキシ）−カルボニル、ヒドロ
   キシメチル、フェニルまたはｐ−クロルフェニルであり
   ； Ｒ９およびＲＩＯはそれぞれ水素またはメチルであり； ＪおよびｋはＯ〜６の整数であって、それらの合計は４
   より犬ではなく： ｍおよびｎはＯ〜乙の整数であって、くれらの合計は４
   より犬ではなく； Ａは−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；また
   はｋまたはｍか０以外である場合に、Ｒ７とＲ９とは一
   緒になって、またはＲ８とＲ１０とは一緒になって、オ
   キシを表わし；または ｋおよびｍが０以外である場合に、ＲフとＲ９とは一緒
   になって、またはＲ８とＲＩＯとは一緒になって、オキ
   ン火表わし： Ｒユ、およびＲ工。は同一または異なり、ピペラジン環
   （Ａ＝−ＣＨ２−）の炭素原子上の１〜４個のメチル置
   換基を表わし； Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ工、およびＢ工６は相互に同一また
   は異なり、それぞれ水素またはメチルであり：または Ｂよ３とＲ１４とは一緒になって、および（または）Ｒ
   １５とＲ１６とは一緒になって、オキソ火表わし：そし
   て Ｘは場合によりヒドロキシ置換されていてもよい、１〜
   ２個の炭素原子ン有するアルキレンである〕 で示される化合物またはその非毒性で薬理学的に許容さ
   れつる酸付加塩の抗アレルギーまたは抗炎症有効量より
   なる抗アレルギーまたは抗炎症医薬組成物。 （１０）　　温血動物に、式 ℃式中Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は相互
   に同一または異なり、それぞれ水素、１〜４個の炭素原
   子を有するアルキル、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原
   子ケ有するアルコキシ、１〜４個の炭素原子ケ有するア
   ルカノイルオキシ、ハロゲン、トリ・・ロメチル、ジ（
   １〜４個の炭素原子ケ有する低級アルキル）−アミノ、
   （１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ）−カルボニ
   ル、ニトロ、シアノまたは１へ一６個の炭素原子欠有す
   るアルカノイルであり； Ｒ７およびＲ８は相互に同一または異なり、それぞれ水
   素、メチル、ヒドロキシル、カルボキシル、（１〜４個
   の炭素原子ケ有するアルコキシ）−カルボニル、ヒドロ
   キシメチル、フェニルｆ：　タハｐ−クロルフェニルで
   あり： Ｒ９およびＥ’１ｏはそれぞれ水素またはメチルであり
   ； Ｊおよびｋは０〜乙の整数であって、それらの合計は４
   より犬ではなく： ｍおよびｎはＯ〜６の整数であって、それらの合計は４
   より大ではなく； Ａは−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；また
   はｋまたはｍが口以外であ７；）場合に、Ｒ７とＲ９と
   は一緒になって、またはＲ８とＲＩＯとは一緒になって
   、オキソ７表わし；または ｋおよびｍかＯ以外である場合に、Ｒ７とＲ９とは一緒
   になって、またはＲ８とＢｌｏとは一緒になって、オキ
   ソ７表わし； Ｒ１１およびＲ０２は同一または異なり、ぎペラジン環
   （Ａ＝−ＣＨ２−）の炭素原子上の１〜４個のメチル置
   換基７表わし； Ｒ１！’ｔ　、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は相互に同
   一または異なり、それぞれ水素またはメチルであり二ま
   たは Ｒ１３とＲ１４とは一緒になって、および（または）Ｒ
   １５とＲ０６とは一緒になって、オキソケ表わし：そし
   て 又は場合によりヒドロキシ置換されていてもよい、１〜
   ２１而の炭素原子を有するアルキレンである〕 で示される化合物またはその非毒性で薬理学的に許容さ
   れつる酸付加塩の抗アレルギー蓋たは抗炎症有効量を経
   口、非経口、局所または吸入投与することを含む、温血
   動物におけろアレルギー反応または炎症を必要に応じて
   抑制する方法。 （１１）式 〔式中Ｒ□Ｎ　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ｎ　Ｒ５およびＲ６は
   相互に同一または異なり、それぞれ水素、１〜４個の炭
   素原子を有するアルキル、ヒにロキシル、１〜４個の炭
   素原子を有するアルコキシ、１〜４個の要素原子′ｆＸ
   ：有するアルカノイルオキシ、ハロゲン、ト１７　ハロ
   メチル、ジ（１〜４個の炭素原子ケ有する低級アルキル
   ）−アミノ、（１〜４個の炭素原子Ｖ’有スるアルコキ
   シ）−カルボニル、ニトロ、シアノまたは１〜６個の炭
   素原子ケ有するアルカノイルであり； Ｒ７およびＲ８は相互に同一または異なり、それぞれ水
   素、メチル、ヒドロキシル、カルボキシル、（１〜４個
   の炭素原子をＭするアルコキシ）−カルボニル、ヒドロ
   キシメチル、フェニルマタハｐ−クロルフェニルであり
   ： Ｒ９およびＲＩＯはそれぞれ水素またはメチルであり； ｊおよびｋはＯ−３の整数であって、それらの合計は４
   より大ではなく： ｍおよびｎは０〜乙の整数であって、それらの合計は４
   より犬ではなく： Ａは−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり：また
   はｋまたはｍか０以外である場合に、Ｒ７とＲ９とは一
   緒になって、またはＲ８とＲ工。とは−緒になって、オ
   キソン表わし；または ｋおよびｍがＯ以外である場合に、ＲフとＲ９とは一緒
   になって、またはＲ８とＲ工。とは−緒になって、オキ
   ソ２表わし； Ｒ１□およびＲ０２は同一または異なり、ピペラジン環
   （Ａ−−ＣＨ２−）の炭素原子上の１〜４個のメチル置
   換基を表わし： Ｒ１３、Ｒ工。、Ｒ１５およびＲ１６は相互に同一また
   は異なり、それぞれ水素またはメチルであり；または Ｒ１３とＲ１４とは一緒になって、および（または）Ｒ
   １５とＲ１６とは一緒罠なって、オキンン表わし；そし
   て 又は場合によりヒドロキシ置換されていてもよい、１〜
   ２個の炭素原子χ有するアルキレンである〕 で示され、Ｘに関して対称形である化合物の製造方法で
   あって、 式 ％式％ （式中Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ工５、Ｒ□６およびＸは前記
   定義の意味ケ有し、セしてＹおよびＺはアミンと反応し
   て、炭素−窒素結合を生成できる反応性基である）の化
   合物１当量を式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ８、Ｂ□０．３、ｋ
   およびＡは前記燈義の意味ケ・有する）の化合物の少な
   くとも２当量と反応させることからなる方法。 Ｑ２式 〔式中Ｒユ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は相互
   に同一または異なり、それぞれ水素、１〜４個の炭素原
   子を有するアルキル、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原
   子ヲ有するアルコキシ、１〜４個の炭素原子を有するア
   ルカノイルオキシ、・飄ロデン、トリ・・ロメチル、ジ
   （１〜４個の炭素原子χ有する低級アルキル）−アミノ
   、（１〜４個の炭素原子ヲ有スるアルコキシ）−カルボ
   ニル、ニトロ、シアンまたは、１〜６個の炭素原子ケ有
   する・アルカノイルであり； Ｒ７およびＲ８は相互に同一または異なり、それぞれ水
   素、メチル、ヒドロキシル、カルボキシル、（１〜４個
   の炭素原子を有するアルコキシ）−カルボニル、ヒドロ
   キシメチル、フェニルまたはｐ−クロルフェニルであり
   ： Ｂ、およびＲＩＯはそれぞれ水素またはメチルであり； ｊおよびｋはＯ〜乙の整数であって、それらの合計は４
   より犬ではなく： ｍおよびｎはＯ〜６の整数であって、それらの合計は４
   より犬ではなく； Ａは−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ’Ｈ２−であり；ま
   たはｋまたはｍか０以外である場合に、Ｒ７とＲ９とは
   一緒になって、またはＲ８とＲＩＯとは一緒になって、
   オキソを表わし；または ｋおよび口がＯ以外である場合に、Ｒ７とＲ９とは一緒
   になって、またはＲ８とＲＩＯとは一緒になって、オキ
   ンケ表わし； Ｂ□１およびＲ１２は同一または異なることかぐき、ピ
   ペラジン環（Ａ−−ＣＨ２−）の炭素原子上の１〜４個
   のメチル置換基ン表わし： Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ工、およびＦ工６は相互に同一また
   は異な揚り、それぞれ水素またはメチルであり；または Ｒ１３とＲ１４とは一緒になって、および（または）Ｒ
   １５とＲよ。とは−緒になって、オキソン表わし；そし
   て Ｘは場合によりヒドロキシ置換されていてもよい、１〜
   ２個の炭素原子ケ有するアルキレンである〕 で示される化合物の製造方法であって、式 （式中Ｒ１５Ｒ２１Ｒ３１Ｒ７ｓＲ９＞”１１ｓＲ１ｉ
   １）Ｒ１４＼Ｒ１５１Ｂよ。、Ｘｌ　ＪｌにおよびＡは
   前記定義の意味を有し、そしてＹはアミンと反応して炭
   素−窒素結合ケ形成する反応性基である）の化合物ケ式
   〔式中Ｒ４、”５　、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０Ｎ　Ｒ１２、
   ｍ、ｎおよびＡは前記定義の意味ケ有する）の化合物と
   反応させることからなる方法。 ０３式 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は相互
   に同一または異なり、それぞれ水素、１〜４個の炭素原
   子を有するアルキル、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原
   子を有するアルコキシ、１〜４個の炭素原子を有するア
   ルカノイルオキシ、ノ・口ｒン、トリハロメチル、ジ（
   １〜４個の炭素原子を有する低級アルキル）−アミノ、
   （１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ）−カルボニ
   ル、ニトロ、シアンまたは１〜６個の炭素原子を有する
   アルカノイルであり； Ｒ７およびＲ８は相互に同一または異なり、それぞれ水
   素、メチル、ヒドロキシル、カルボキシル、（１〜４個
   の炭素原子を有するアルコキシ）−カルボニル、ヒドロ
   キシメチル、フェニルまたはｐ−クロルフェニルであり
   ： ＲｏおよびＲ工。はそれぞ名水素またはメチルであり； ｊおよびｋはＯ〜乙の整数であって、それらの合計は４
   より犬ではな（； ｍおよびｎは０〜３の整数であって、それらの合計は４
   より犬ではなく； Ａは−ＣＨ２−または−０Ｔ（２−（３Ｈ２−であり：
   またはｋまたはｍがＤ以外である場合に、Ｒ７とＲ９と
   は一緒になって、またはＲ８とＲ工。とは−緒になって
   、オキソを表わし；または ｋおよびｍが０以外である場合に、Ｒ７とＲ９とは一緒
   になって、またはＲ８とＲＩＯとは一緒になって、オキ
   ソを表わし； Ｒ工、およびＲ１２は同一または異なり、ピペラジン環
   （Ａ＝　Ｃ’Ｈ２）の炭素原子上の１〜４個のメチル置
   換基を表わし； Ｒ１３、Ｒ工４、Ｒ工、およびＲユ。は相互に同一また
   は異なり、それぞれ水素またはメチルであり；または Ｒ１３とＲ１４とは一緒になって、および（または）Ｒ
   工、とＲよ。とは−緒になって、オキソを表わし；そし
   て Ｘは場合によりヒドロキシ置換されていてもよい、１〜
   ２個の炭素原子を有するアルキレンである〕 で示され、Ｘに関して対称形である化合物の製造方法で
   あって、 （式中Ｒ１１％Ｒコ２１Ｒ１３＼Ｒ１４・Ｒ１り１％Ｒ
   １６〜ＸおよびＡは前記定義の意味を有する）の化合物
   を式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒｏ、ｊおよびにしま
   前記定義の意味を有し、そしてＹはアミンと反応して炭
   素−窒素結合を形成する反応性基である）の化合物と反
   応させることからなる方法。 Ｉ式 昌　１　〜 頗−〇−心 の　　１′ｄｌ ぽ−〇−ぼ シ 〔式中Ｒ工、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は相互
   に同一または異なり、それぞれ水素、１〜４個の炭素原
   子を有するアルキル、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原
   子を有するアルコキシ、１〜４個の炭素原子を有するア
   ルカノイルオキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ジ（１
   〜４個の炭素原子を有する低級アルキル）−７ミノ、（
   １〜４４固の炭素原子を有するアルコキシ）−カルボニ
   ル、ニトロ、シアノまたは１〜３個の炭素原子を有する
   アルカノイルであり； ＲγおよびＲ８は相互に同一または異なり、それぞれ水
   素、メチル、ヒドロキシル、カルボキシル、（１〜４個
   の炭素原子を有するアルコキシ）−カルボニル、ヒドロ
   キシメチル、フェニルまたはｐ−クロルフェニルであり
   ； Ｒ９およびＲＩＯはそれぞれ水素またはメチルであり； ｊおよびｋは０〜６の整数であって、それらの合計は４
   より犬ではな（； ｍおよびｎ　ｋｊ　Ｏ〜３の整数であって、それらの合
   計は４より犬ではなく； Ａは−ＣＨ２−または−〇Ｈ２−ＯＨ２−であり；また
   はｋまたはｍがＯ以外である場合に、Ｒ７とＲ９とは一
   緒になって、またはＲ８とＲＩＯとは一緒になって、オ
   キソな表わし；または ｋおよびｍが０以外である場合に、Ｒ７とＲ９とは一緒
   になって、またはＲ８とＲ工。とは−緒になって、オキ
   ソを表わし； Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なり、ピペラジン３
   １！（Ａ−Ｃ！Ｈ２−）の炭素原子上の１〜４個のメチ
   ル直換基を表わし； Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は相互に同一また
   は異なり、それぞれ水素またはメチルであり；または Ｒ工、とＲ１４とは一緒になって、および（または）Ｒ
   工、とＲ工６とは一緒になって、オキソを表わし：そし
   て Ｘはヒドロキシ置換されている、１・〜２個の炭素原子
   を有するアルキレンである〕 で示される化合物の製造方法であって、（式中Ｒ１３、
   Ｒ１４、Ｒよ５およびＲ１６は前記定義の意味を有し、
   Ｒ１８は水素ま・たは低級アルキルであり、そしてＹは
   アミンと反応して炭素−窒素結合を形成する反応性基で
   ある）の化合物を式（式中Ｒ４ＸＲ５％　ＲａＸＲ８）
   ’ｎｌＯ，Ｒ１２Ｘｍｚ　ｎおよびＡは前記定義の意味
   ７有する）の化合物と反応させることからなる方法。