JPH06199791A

JPH06199791A - ベンゼンスルホンアミド誘導体

Info

Publication number: JPH06199791A
Application number: JP5000752A
Authority: JP
Inventors: Shugo Matsuno; 修吾松野; Michiyo Miyaguchi; 三千代宮口; Michihiro Onaka; 通弘大仲; Kazuya Kameo; 一弥亀尾; Kimiyo Takeshita; 紀美代竹下; Akiko Watanabe; 彰子渡辺
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd; Nippon Zeon Co Ltd
Current assignee: Zeon Corp; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-01-06
Filing date: 1993-01-06
Publication date: 1994-07-19

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式（Ｉ）で表わされるベンゼンスルホン
アミド誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。（式中のＲ₁およびＲ₂は、各々、水素原子、アルキル
基、アルコキシ基、またはハロゲン原子を、Ｒ₃は、水
素原子、アルキル基、−ＣＯＲ₅（Ｒ₅はアルキル基）
または、（置換）ベンゼンスルホニル基を、Ｒ₄は、１
−イミダゾリル基、１−トリアゾリル基または３−ピリ
ジル基を、ｍおよびｎは、各々、０または１〜４の整数
で、ｍとｎが同時に０となることがないことを示してい
る）【効果】式（Ｉ）の化合物は抗アレルギー剤等として
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、ベンゼンスルホンア
ミド誘導体に関するものである。さらに詳しくは、この
発明は、抗アレルギー剤等の医薬品またはその合成中間
体、農薬、その他用途の製造原料等として有用な新規ベ
ンゼンスルホンアミド誘導体とその薬理学的に許容され
る塩に関するものである。

【０００２】

【従来の技術とその課題】医療の高度化が進展する現代
社会において、増大が懸念されている疾患の一つとして
アレルギー疾患がある。このアレルギー疾患について
は、食生活の変化やエアロゾールによる影響等の様々な
要因が考えられ、これら要因が複合的に作用して疾患を
誘発しているものと考えられている。

【０００３】そして、この複合的要因による疾患誘発の
機序が必ずしも明確にされていないという現状に対応し
て、アレルギー疾患に対処するための方策についても、
依然として手さぐりの状況にある。実際、抗アレルギー
剤の開発も進められているが、必ずしも有効な処方剤が
多くないのが実情である。このような事情に鑑みて、こ
の発明の発明者は、抗アレルギー剤等としてその有効性
が期待される活性物質の探索を行ってきた。この過程に
おいて、発明者は、ベンゼンスルホンアミド誘導体に注
目し、各種の構造とその薬理作用について検討してき
た。

【０００４】一方、スルホンアミド化合物としてのテト
ラゾリル基を有する化合物が公知でもある（特開平２−
１０８６７７号公報）。この化合物は、テトラゾリル基
という特異な構造を有し、トロンボキサンＡ₂とプロス
タグラジンエンドパーオキサイドの拮抗作用を有する化
合物として、心臓血管疾患や喘息のための治療剤として
有用であるとされている。

【０００５】しかしながら、この公知の化合物は、テト
ラゾリル基という複素環基としては特異なものを有し、
しかも薬理活性として説明されているのは血小板凝集の
抑制作用だけである。そしてこの化合物は、その製造に
おいて構造の特異性からも容易でなく、コスト高となる
ことが避けられないものでもある。このため、スルホン
アミド化合物とその薬理活性については、公知化合物と
は全く異なる観点からの探索とその具体化が求められて
もいた。

【０００６】この発明は、以上の通りの背景からなされ
たものであって、抗アレルギー剤等の医薬品またはその
合成中間体などとしての有用性が注目される新規なベン
ゼンスルホンアミド誘導体を提供することを目的として
いるものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】この発明は、上記の課題
を解決するものとして、次の一般式（Ｉ）

【０００８】

【化３】

【０００９】（式中のＲ₁およびＲ₂は、各々、水素原
子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子
を、Ｒ₃は、水素原子、アルキル基、−ＣＯＲ₅（Ｒ₅
はアルキル基）、または

【００１０】

【化４】

【００１１】を、Ｒ₄は、１−イミダゾリル基、１−ト
リアゾリル基または３−ピリジル基を、ｍおよびｎは、
各々、０または１〜４の整数であって、ｍとｎが同時に
０となることがないことを示している）で表わされるベ
ンゼンスルホンアミド誘導体もしくはその薬理学的に許
容される塩を提供する。

【００１２】この発明の化合物は、トロンボキサンＡ₂
産生阻害作用とトロンポキサンＡ₂拮抗作用とを併せて
有することを特徴としており、この二つの作用の結果、
高いアラキドン酸誘発気道収縮抑制が起きる。前記一般
式（Ｉ）で表わされるこの発明のベンゼンスルホンアミ
ド誘導体については、置換基Ｒ₁およびＲ₂は、前記の
通り、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハ
ロゲン原子とするが、アルキル基についてはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等のＣ₁〜Ｃ₆低級アルキル基が、またアルコキ
シ基についても、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ₁〜Ｃ
₆低級アルコキシ基がたとえば好適なものとして例示さ
れ、ハロゲン原子については、弗素、塩素、臭素または
沃素原子が例示される。

【００１３】Ｒ₃については、アルキル基の場合には同
様のＣ₁〜Ｃ₆低級アルキル基がたとえば例示される。
また−ＣＯＲ₅基の具体例としては、たとえば−ＣＯＣ
Ｈ₃，−ＣＯＣ₂Ｈ₅，−ＣＯＣ₃Ｈ₇，−ＣＯＣ₄Ｈ
₁₁等が挙げられる。もちろん、これらは一つの例示であ
って、何ら限定されるものではない。Ｒ₁，Ｒ₂，
Ｒ₃，Ｒ₄の置換基を有するこの発明のベンゼンスルホ
ンアミド誘導体は、一般的には、Ｒ₁Ｒ₂ＰｈＳＯ₂Ｘ
（Ｐｈはベンゼン環を、またＸはハロゲン原子を示す）
で表わされるベンゼンスルホニルハライドとＨ₂Ｎ−
（ＣＨ₂）ｍ−Ｐｈ−（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ₄のアミン化合
物とを塩基の存在下で反応させることによって製造する
ことができる。この場合、反応は、たとえば０〜３０℃
程度の温度において、ハロゲン化炭化水素、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の有機溶媒を適宜に使用して実施することができ
る。

【００１４】原料化合物としての前記アミン化合物はＲ
₄置換基として１−イミダゾリル基、１−トリアゾリル
基または３−ピリジル基を有しているが、前二者のアミ
ン化合物は、一般的には図１に示した反応式Ａ（ｍ＝０
の場合）および反応式Ｂ（ｍ＝１〜４の場合）のいずれ
かに従って製造することができる。式中のＸは、ハロゲ
ン原子、トシルオキシ基、メシルオキシ基等の脱離基を
示している。また、Ｒ ₄が３−ピリジル基の場合には、
たとえば図２の反応式Ｃに従って製造することができ
る。反応式中のＺはハロゲン原子である。

【００１５】原料化合物としての前記ベンゼンスルホニ
ルハライドとしては、代表的にはベンゼンスルホニルク
ロライドが挙げられる。また、Ｒ₁およびＲ₂の各種置
換基を有するベンゼンスルホニルクロライドとしては、
たとえば、パラクロロベンゼンスルホニルクロライド、
２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド、３，
４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド、２，４−
ジブロモベンゼンスルホニルクロライド等のハロゲン置
換ベンゼンスルホニルクロライドや、ｐ−トルエンスル
ホニルクロライド、２−メチル−４−エチルベンゼンス
ルホニルクロライド、３−プロピルベンゼンスルホニル
クロライド、４−ブチルベンゼンスルホニルクロライ
ド、４−ヘキシルベンゼンスルホニルクロライド等のア
ルキル置換ベンゼンスルホニルクロライド、４−メトキ
シベンゼンスルホニルクロライド、２−エトキシベンゼ
ンスルホニルクロライド、３−ブトキシベンゼンスルホ
ニルクロライド等のアルコキシ置換ベンゼンスルホニル
クロライド、さらには、２−クロロ−ｐ−トルエンスル
ホニルクロライド、２−ブチル−３−メトキシベンゼン
スルホニルクロライド、３−メチル−４−プロポキシベ
ンゼンスルホニルクロライド等を例示することができ
る。

【００１６】また、前記アミン化合物としては、たとえ
ば、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルアニ
リン、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルア
ニリン、４−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
エチル〕アニリン、２−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）エチル〕アニリン、３−〔３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）プロピル〕アニリン、２−〔３−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル〕アニリ
ン、４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチ
ル〕アニリン、２−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）ブチル〕アニリン、４−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）メチルベンジルアミン、３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）メチルベンジルアミン、２−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）メチルベンジルアミン、４
−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル〕ベ
ンジルアミン、２−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）プロピル〕ベンジルアミン、３−〔４−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）ブチル〕ベンジルアミン、２
−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル〕ベ
ンジルアミン、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチルベンジルアミン、２−（３−ピリジ
ルメチル）ベンジルアミン等を例示することができる。

【００１７】たとえばこれらのベンゼンスルホニルクロ
ライド化合物とアミン化合物との反応によって製造する
ことのできるこの発明の目的物としてのベンゼンスルホ
ンアミド誘導体については、たとえば以下のものを例示
することができる。Ｎ−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）メチルベンジル〕−ベンゼンスルホンアミ
ド、Ｎ−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ルベンジル〕−ｐ−トルエンスルホンアミド、Ｎ−〔２
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルベンジル〕
−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、Ｎ−〔２−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルベンジル〕−
２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−〔２−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルベンジル〕−
３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−〔２−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルベンジル〕−
Ｎ−メチル−４−クロロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−
〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
メチルベンジル〕−４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド、Ｎ−〔２−（３−ピリジルメチル）ベンジル」−４
−クロロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−アセチル−〔２
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルベンジル〕
−４−クロロベンゼンスルホンアミド。

【００１８】たとえば以上のように例示されるこの発明
の化合物である前記式（Ｉ）のベンゼンスルホンアミド
誘導体はアラキドン酸誘発気道収縮に対する抑制作用、
トロンボキサンＡ₂産生阻害作用及びトロンボキサンＡ
₂拮抗作用の薬理活性を示し、抗アレルギー剤等として
有用なものである。医療処方物とする場合には、常用の
賦形剤、助剤等と混合し、適宜な剤形として処方するこ
とができる。

【００１９】投与量は、患者の年齢、健康状態、体重、
投与形態などにより異なるが、一般的な一日の投与量
は、通常１〜１０００ｍｇ／ｋｇであり、一回、あるい
はそれ以上投与される。用いられる形態は、錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などである。製剤化
のために、有効成分と反応しない適当な賦形剤、滑沢
剤、保存剤、希釈剤などを加えてもよい。このような添
加物の具体的な例としては、デンプン、マンニット、結
晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムなどが挙げられる。

【００２０】そして、この発明においては、前記ベンゼ
ンスルホンアミド誘導体の適宜な薬理学的に許容される
塩をも提供する。有機または無機の酸、たとえば塩酸、
硝酸等との塩として実現することができる。また、この
発明の化合物は、各種医薬品の合成中間体、農薬、その
他化成品の原料等として有用である。

【００２１】以下、この発明の実施例等を説明する。

【００２２】

【実施例】参考例１（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルアニリ
ンの製造）４−ニトロベンジルブロマイド５．４６ｇと
イミダゾール３．８０ｇをジメチルホルムアミド５０ｍ
ｌ中、８０〜１００℃で３時間攪拌した。反応後、溶媒
を留去し、残渣をクロロホルムに溶解させて水洗を行
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去するこ
とにより４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル
ニトロベンゼン３．４ｇを得た。

【００２３】次に、得られた４−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）メチルニトロベンゼン３．４ｇをメタノー
ル１１ｇと濃塩酸１１ｇの混合溶液に溶解し、空冷攪拌
下に、鉄粉３ｇを分割して加え１時間反応させた。反応
後、クロロホルムを加え、攪拌下に水酸化ナトリウム水
溶液を加えてアルカリ性とし、濃過助剤を用いて濾過し
た後、クロロホルム層を分取した。これを水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより
次式の４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルア
ニリン２．１２ｇを固体として得た。

【００２４】

【化５】

【００２５】

【表１】

【００２６】参考例２（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルアニリ
ンの製造）参考例−１における４−ニトロベンジルブロ
マイドの代わりに、２−ニトロベンジルブロマイドを用
いて、参考例−１と同様に反応および処理をして次式の
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルアニリン
を得た。

【００２７】

【化６】

【００２８】

【表２】

【００２９】参考例３（４−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル〕アニリンの製造）水素化ナトリウム（鉱油中約６０
％懸濁物）０．９０ｇにジメチルホルムアミド５０ｍｌ
を加え、室温攪拌下にイミダゾール１．５０ｇを加え
た。激しい発泡がおさまった後、さらに、８０℃で１時
間攪拌し、氷冷した。ここに、４−ニトロフェネチルブ
ロマイド５．０ｇを加え、氷冷下に１時間、空冷下に１
５時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、残渣をクロロ
ホルムに溶かして水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：１ｗｔ％メタノール含有クロ
ロホルム）で精製し、４−〔２−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）エチル〕ニトロベンゼン４．２ｇを得た。

【００３０】次に、得られた４−〔２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）エチル〕ニトロベンゼン４．２ｇを
エタノール５０ｍｌに溶解し、５０％含水５％パラジウ
ム炭素０．８ｇを加えて常圧下で水素雰囲気中理論量の
水素が吸収されるまで攪拌下に反応させた。パラジウム
炭素を濾過後、溶媒を留去することにより次式の４−
〔２−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル〕アニリ
ン３．３ｇを得た。

【００３１】

【化７】

【００３２】

【表３】

【００３３】参考例４（２−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチ
ル〕アニリンの製造）２−ニトロフェネチルアルコール
１０ｇをピリジン１００ｍｌに溶解し、パラトルエンス
ルホニルクロライド２３ｇを加えて、室温下１８時間攪
拌した。反応後、水にあけ、クロロホルムで抽出し、水
洗を行った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶
媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：ベンゼン）精製することにより２−ニト
ロフェネチルトシレート６．１ｇを得た。

【００３４】次に、水素化ナトリウム（鉱油中約６０％
懸濁物）０．７６ｇ、ジメチルホルムアミド１００ｍ
ｌ、イミダゾール１．３ｇからイミダゾールのナトリウ
ム塩溶液を調製し、先に得られた２−ニトロフェネチル
トシレート６．１ｇを氷冷下に加えて１時間攪拌し、さ
らに室温で３時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、残
渣をクロロホルムに溶解して水洗を行い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。溶媒を留去後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：３％メタノール含有
クロロホルム）精製することにより、２−ニトロフェネ
チルイミダゾール２．８ｇを得た。これに実施例−１記
載のニトロ基の還元反応、処理を行うことにより次式の
２−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル〕
アニリン２．１ｇを得た。

【００３５】

【化８】

【００３６】

【表４】

【００３７】参考例５（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルベンジ
ルアミンの製造）α，α′−ジブロモ−ｐ−キシリレン
１０．７ｇ、フタルイミドカリウム５ｇ、ジメチルホル
ムアミド１００ｍｌを８０℃で３時間攪拌した後、水に
あけ、析出固体を濾過し乾燥させた。

【００３８】これを、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：ベンゼン）精製してＮ−（４−ブロモ
メチルベンジル）フタルイミド３．８０ｇを得た。別
途、水素化ナトリウム（鉱油中約６０％懸濁物）０．４
６ｇ、イミダゾール０．７８ｇ、ジメチルホルムアミド
５０ｍｌでイミダゾールのナトリウム塩溶液を調製して
おき、先に得られたＮ−（４−ブロモメチルベンジル）
フタルイミド３．８０ｇを氷冷下に加えて３時間攪拌し
た。反応後、溶媒を留去し、水を加えて固体を濾過し、
ｎ−ヘキサンで固体を洗い、乾燥させてＮ−〔４−１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）メチルベンジル〕フタルイ
ミド２．８７ｇを得た。

【００３９】これをエタノール２０ｍｌに溶解し、ヒド
ラジン一水和物０．４７ｇを加えて還流下に３時間攪拌
した。室温まで冷却後、固体を濾過し、濾液から溶媒を
留去した。残渣を水に溶解後、濃塩酸を加えて酸性とし
て、析出固体を濾過して除き、濾液をクロロホルムで抽
出洗浄した。水層に、水酸化ナトリウム水溶液を加えて
アルカリ性とした後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより次式
の４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルベンジ
ルアミン１．３４ｇを得た。

【００４０】

【化９】

【００４１】

【表５】

【００４２】参考例６参考例５におけるα，α′−ジブロモ−ｐ−キシリレン
をα，α′−ジクロロ−ｍ−キシリレンに代えて反応さ
せた。次式の３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メ
チルベンジルアミンを得た。

【００４３】

【化１０】

【００４４】

【表６】

【００４５】参考例７参考例５におけるα，α′−ジブロモ−ｐ−キシリレン
をα，α′−ジブロモ−ｏ−キシリレンに代えて反応さ
せた。次式の２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メ
チルベンジルアミンを得た。

【００４６】

【化１１】

【００４７】

【表７】

【００４８】参考例８（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
メチルベンジルアミンの製造）α，α′ジブロモ−ｏ−
キシリレン２５ｇ、フタルイミドカリウム８．８ｇをジ
メチルホルムアミド２００ｍｌに溶解し、８０℃で３時
間攪拌した後、室温まで冷却し、不溶固体を濾過した。
濾液から溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロホルムに
溶解して水洗を行った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。クロロホルムを留去後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー精製（展開溶媒：ベンゼン）してＮ
−（２−ブロモメチルベンジル）フタルイミド６．４ｇ
を得た。

【００４９】別途、水素化ナトリウム（鉱油中約６０％
懸濁物）０．７８ｇ、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１．３４ｇおよびジメチルホルムアミド８０ｍｌで１Ｈ
−１，２，４−トリアゾールのナトリウム塩溶液を調製
しておき、先に得られたＮ−（２−ブロモメチルベンジ
ル）フタルイミド６．４ｇを氷冷下に加えて４時間攪拌
した。反応後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロホ
ルムに溶解後水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
クロロホルムを留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー精製（展開溶媒：クロロホルム）してＮ−
〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
メチルベンジル〕フタルイミド５．０ｇを得た。これを
エタノール８０ｍｌに溶解し、ヒドラジン一水和物０．
７９ｇを加えて還流下に３時間攪拌した。室温まで冷却
後、固体を濾過し、濾液から溶媒を流去した。残渣を水
に溶解後、濃塩酸を加えて酸性とし、析出固体を濾過し
て除き、濾液をクロロホルムで抽出洗浄した。この後、
水層に水酸化ナトリウムの水溶液を加えてアルカリ性と
し、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。クロロホルムを留去後残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー精製（展開溶媒：５％メタノール含
有クロロホルム）して２−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）メチルベンジルアミン１．５ｇを得
た。

【００５０】

【化１２】

【００５１】

【表８】

【００５２】参考例９（２−（３−ピリジルメチル）ベンジルアミンの製造）
亜鉛粉末１．２ｇを無水ジオキサン３０ｍｌに懸濁し、
Ｎ−（２−ブロモメチルベンジル）フタルイミド２．２
ｇを加えて３０℃で２時間攪拌した。ここに３−ブロモ
ピリジンの無水ジオキサン溶液（無水ジオキサン２５ｍ
ｌにトリフェニルホスフィン３．５ｇ、ニッケルアセチ
ルアセトネート０．８５ｇを溶かした溶液に、１．０モ
ル濃度の水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶
液６．５ｍｌを滴下して３０分攪拌した後、３−ブロモ
ピリジン１．１ｇを加えて調製した）を滴下して、室温
で一夜攪拌した。反応後、クロロホルム１００ｍｌ、水
２０ｍｌを加えてセライト濾過し、濾液の有機層を減圧
濃縮した。残渣に１０％リン酸３０ｍｌ、ジエチルエー
テル３０ｍｌを加えて分液し、水層に炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後クロロホルム
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
精製（展開溶媒：１％メタノール含有クロロホルム）し
てＮ−（２−（３−ピリジルメチル）ベンジル）フタル
イミド０．３０ｇを得た。これをエタノール１０ｍｌに
溶解し、ヒドラジン一水和物０．０５ｇを加えて還流下
に３時間攪拌した。室温まで冷却後固体を濾過し、濾液
から溶媒を流去した。残渣を水に溶解後、濃塩酸を加え
て酸性とし、析出固体を濾過して除き、濾液をクロロホ
ルムで抽出洗浄した。水層に水酸化ナトリウムの水溶液
を加えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを留去して２
−（３−ピリジルメチル）ベンジルアミン０．１１ｇを
得た。

【００５３】

【化１３】

【００５４】

【表９】

【００５５】実施例−１Ｎ−〔４−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）メチルフェニル〕−４−クロロベン
ゼンスルホンアミド参考例１の４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ルアニリン１．０ｇをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、
水酸化ナトリウム０．２４ｇを含む水溶液１０ｍｌを加
え、攪拌しながらパラクロロベンゼンスルホニルクロラ
イド１．２２ｇを加えて、２時間反応させた。反応後、
析出固体を濾過し、水、クロロホルムで洗浄後乾燥し、
次式のＮ−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メ
チルフェニル〕−４−クロロベンゼンスルホンアミドを
０．７７ｇ得た。

【００５６】

【化１４】

【００５７】

【表１０】

【００５８】実施例−２Ｎ−〔４−（２−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）エチル）フェニル〕−４−ク
ロロベンゼンスルホンアミド参考例３の４−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）エチル〕アニリン０．９０ｇ、ピリジン０．３８ｇ
をクロロホルム５０ｍｌに溶解し、室温下パラクロロベ
ンゼンスルホニルクロライド１．０１ｇを加えて１８時
間攪拌した。反応後、水を加えてクロロホルム層を分取
し、水洗を行った後無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：２％メタノール含有クロロホル
ム）で精製して次式のＮ−〔４−（２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）エチル）フェニル〕−４−クロロベ
ンゼンスルホンアミド１．０ｇを得た。

【００５９】

【化１５】

【００６０】

【表１１】

【００６１】実施例−３Ｎ−〔２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）メチルフェニル〕−４−クロロベン
ゼンスルホンアミド実施例−２における４−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）エチル〕アニリンの代わりに、２−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）メチルアニリンを用いて、実
施例−２と同様に反応、処理を行い目的化合物Ｎ−〔２
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルフェニル〕
−４−クロロベンゼンスルホンアミドを得た。

【００６２】

【化１６】

【００６３】

【表１２】

【００６４】実施例４〜６実施例−２における４−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）エチル〕アニリンの代わりに、２−もしく
は、３−もしくは、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチルベンジルアミンを、ピリジンの代わりにトリ
エチルアミンを用いて、実施例−２と同様に反応、処理
をして以下の化合物を得た。〈実施例４〉Ｎ−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチルベンジル〕−４−クロロベンゼンスルホンア
ミド

【００６５】

【化１７】

【００６６】

【表１３】

【００６７】〈実施例５〉Ｎ−〔３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）メチルベンジル〕−４−クロロベンゼ
ンスルホンアミド

【００６８】

【化１８】

【００６９】

【表１４】

【００７０】〈実施例６〉Ｎ−〔４−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）メチルベンジル〕−４−クロロベンゼ
ンスルホンアミド

【００７１】

【化１９】

【００７２】

【表１５】

【００７３】実施例−７Ｎ，Ｎ−ビス（４−クロロ
ベンゼンスルホニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）メチルアニリン４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルアニリン
１．０ｇをクロロホルム５０ｍｌに溶解し、水酸化ナト
リウム水溶液３０ｍｌ（水酸化ナトリウム０．４８ｇを
含む）を加え、室温下攪拌しながらパラクロロベンゼン
スルホニルクロライド２．５ｇを加えて、そのまま５時
間攪拌した。クロロホルム層を分取し、水洗後無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：２％メタ
ノール含有クロロホルム）することにより次式のＮ，Ｎ
−ビス（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）メチルアニリンを２．１ｇ
得た。

【００７４】

【化２０】

【００７５】

【表１６】

【００７６】実施例−８Ｎ，Ｎ−ビス（４−クロロ
ベンゼンスルホニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）メチルベンジルアニリン実施例−７における４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチルアニリンの代わりに４−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）メチルベンジルアミンを用いて、実施例
−７と同様の反応、処理を行い次式のＮ，Ｎ−ビス（４
−クロロベンゼンスルホニル）−４−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）メチルベンジルアニリンを得た。

【００７７】

【化２１】

【００７８】

【表１７】

【００７９】実施例９Ｎ−〔２−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）メチルベンジル〕−４−ク
ロロベンゼンスルホンアミド実施例−２における４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）エチル）アニリンの代わりに２−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチルベンジル
アミンを、ピリジンの代わりにトリエチルアミンを用い
て、実施例−２と同様に反応、処理を行い目的化合物Ｎ
−〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）メチルベンジル〕−４−クロロベンゼンスルホンア
ミドを得た。

【００８０】

【化２２】

【００８１】

【表１８】

【００８２】実施例１０Ｎ−〔２−（３−ピリジルメ
チル）ベンジル〕−４−クロロベンゼンスルホンアミド実施例−２における４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）エチル）アニリンの代わりに２−（３−ピリ
ジルメチル）ベンジルアミンを、ピリジンの代わりにト
リエチルアミンを用いて、実施例−２と同様に反応、処
理を行い目的化合物を得た。Ｎ−〔２−（３−ピリジル
メチル）ベンジル〕−４−クロロベンゼンスルホンアミ
ドを得た。

【００８３】

【化２３】

【００８４】

【表１９】

【００８５】実施例１１〜１５実施例−２における４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）エチル）アニリンの代わりに２−２（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）メチルベンジルアミンを、ピ
リジンの代わりにトリエチルアミンを、パラクロロベン
ゼンスルホニルクロライドの代わりにベンゼンスルホニ
ルクロライド、パラトルエンスルホニルクロライド、４
−メトキシベンゼンスルホニルクロライド、２，４−ジ
クロロベンゼンスルホニルクロライド、３，４−ジクロ
ロベンゼンスルホニルクロライドを用いて、実施例−２
と同様に反応、処理を行い、次の実施例１１〜１５の化
合物を得た。＜実施例１１＞Ｎ−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）メチルベンジル〕ベンゼンスルホンアミド

【００８６】

【化２４】

【００８７】

【表２０】

【００８８】＜実施例１２＞Ｎ−〔２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）メチルベンジル〕パラトルエンスル
ホンアミド

【００８９】

【化２５】

【００９０】

【表２１】

【００９１】＜実施例１３＞Ｎ−〔２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）メチルベンジル〕４−メトキシベン
ゼンスルホンアミド

【００９２】

【化２６】

【００９３】

【表２２】

【００９４】＜実施例１４＞Ｎ−〔２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）メチルベンジル〕３，４−ジクロロ
ベンゼンスルホンアミド

【００９５】

【化２７】

【００９６】

【表２３】

【００９７】＜実施例１５＞Ｎ−〔２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）メチルベンジル〕２，４−ジクロロ
ベンゼンスルホンアミド

【００９８】

【化２８】

【００９９】

【表２４】

【０１００】実施例１６Ｎ−〔２−（２−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）エチル）フェニル〕−４−クロ
ロベンゼンスルホンアミド実施例−２における４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）エチル）アニリンの代わりに２−（２−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アニリンを用い
て、実施例−２と同様に反応、処理を行い、目的化合物
Ｎ−〔２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エ
チル）フェニル〕−４−クロロベンゼンスルホンアミド
を得た。

【０１０１】

【化２９】

【０１０２】

【表２５】

【０１０３】実施例１７Ｎ−〔２−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）メチルベンジル〕−Ｎ−メチル−４−
クロロベンゼンスルホンアミド水素化ナトリウム（鉱油中約６０％懸濁物）０．０３ｇ
をジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁させ、Ｎ−（２
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルベンジル−
４−クロロベンゼンスルホンアミド０．３５ｇを加えて
６０℃で３０分攪拌した。反応液を氷冷し、ヨウ化メチ
ル０．１４ｇを加えてそのまま１時間、さらに室温下に
３時間攪拌した。反応後溶媒を減圧下に留去し、残渣を
クロロホルムに溶解して水洗を行い無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー精製（展開溶媒：１％メタノール
含有クロロホルム）してＮ−〔２−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）メチルベンジル〕−Ｎ−メチル−４−ク
ロロベンゼンスルホンアミド０．２５ｇを得た。

【０１０４】

【化３０】

【０１０５】

【表２６】

【０１０６】実施例１８Ｎ−アセチル−Ｎ−〔２−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルベンジル〕−
４−クロロベンゼンスルホンアミド実施例１７におけるヨウ化メチルを塩化アセチルに変え
て、実施例１７と同様に反応、処理をしてＮ−アセチル
−Ｎ−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル
ベンジル〕−４−クロロベンゼンスルホンアミドを得
た。

【０１０７】

【化３１】

【０１０８】

【表２７】

【０１０９】試験例１アラキドン酸誘発気道収縮に
対する抑制作用被検化合物としてＮ−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）メチルベンジル〕−４−クロロベンゼンスルホ
ンアミド（実施例４化合物）を、また比較のために
（Ｅ）−３−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
メチルフェニル〕−２−プロピオン酸・塩酸円を用いて
試験した。ハートレー系雄性モルモット（体重２００〜
５００ｇ）を１群８〜１０匹で試験に供した。動物はペ
ントバルビタール生理食塩水液の４０ｍｇ／ｋｇを腹腔
内投与して麻酔後、気管カニューレを挿入した。動物の
前肢静脈に被検体投与カニューレを、頸動脈に血圧測定
用のカニューレをそれぞれ挿入した。人工呼吸下（２〜
３ｍｔ、７０回／分）にデカメソニウムブロマイド生理
食塩水液４ｍｇ／動物を静脈内投与し自発呼吸を止め
た。検体は５％アラビアゴム溶液に懸濁し、被検体の１
０または３０ｍｇ／ｋｇ及び５％アラビアゴム溶液のそ
れぞれ２ｍｌ／ｋｇを麻酔前に個別の動物に経口投与
し、１時間後に気道収縮を惹起した。気道収縮は、エタ
ノールに溶解し、次いで０．１Ｍ炭酸ナトリウム溶液で
希釈後、さらに生理食塩水で希釈しｐＨ７．０に調整し
たアラキドン酸１ｍｇ／ｋｇを静脈内投与して惹起し
た。気道反応の大きさは気道閉塞時の最大反応に対する
％で示し、対照群に対する抑制率で判定した。

【０１１０】その結果、適用量が各々１０ｍｇ／ｋｇに
おいて、被検化合物のアラキドン酸誘発気道収縮抑制率
は８０．８％であった。一方、比較化合物の場合にはわ
ずかに１２．４％にすぎなかった。試験例２Ｕ−４６６１９誘発気道収縮に対する抑制
作用気道収縮は、エタノールに溶解し、次いで生理食塩水で
希釈後ｐＨ７．０に調整したＵ−４６６１９（アップジ
ョン社製：トロンボキサン凝態物）の２μｇ／ｋｇを静
脈内投与して惹起させたほかは、試験例１と同様に行っ
た。

【０１１１】その結果、適用量１０ｍｇ／ｋｇにおい
て、この発明の被検化合物の気道収縮抑制率は以下の通
りであった。Ｎ−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルベンジル〕−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例４化合物） ‥‥‥‥９４．９％Ｎ−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルベンジル〕−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（実施例１４化合物） ‥‥‥‥６９．２％Ｎ−アセチル−Ｎ−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルベンジル〕−４−クロロベンゼンスルホンアミド（実施例１８化合物） ‥‥‥‥８６．６％一方、比較化合物として４−〔２−（ベンゼンスルホン
アミド）エチル〕フェノキシ酢酸を用いた場合には、３
０ｍｇ／１０ｇの適用において、わずかに１９．０％に
しかすぎなかった。試験例３ウサギ血小板トロンボキサンＡ₂産生阻害
作用試験例１と同様の被検化合物と比較化合物を用いた。日
本白色ウサギ（体重２．５〜４．０ｋｇ）をエーテル麻
酔後、３．２％クエン酸ナトリウム水溶液１容量に対
し、血液９容量になるように採血し、遠心分離後、その
上清を多血小板血漿として試験に供した。この多血小板
血漿２７５μｌに最終濃度が１０μＭになるように１０
０％ＤＭＳＯ液で溶解した被検体１μｌを添加し、３７
℃で３０分インキュベーション後、最終濃度が５μｇ／
ｍｌになるように調整したコラーゲン液２５μｌを加え
て血小板を凝集させた。３分後に凝集多血小板血漿４０
μｌに氷冷した１０μＭインドメタシン溶液１６０μｌ
を加えて反応を停止させた。血漿中トロンボキサンＢ２
をエンザイムイムノアッセイにより測定し、ＤＭＳＯ液
のみを添加した対照群のそれに対する抑制率を算出し
た。

【０１１２】その結果、適用量１０μＭにおいて、この
発明の前記被検化合物のトロンボキサンＡ₂産生抑制率
は９７．４％であった。比較化合物は９６．９％であっ
た。

【０１１３】

【発明の効果】この発明によって、以上詳しく説明した
通り、抗アレルギー剤等としての有用な、新規ベンゼン
スルホンアミド誘導体が提供される。

【図面の簡単な説明】

【図１】この発明のベンゼンスルホンアミド誘導体の製
造用原料としてのアミン化合物の合成のための反応式図
である。

【図２】図１と別のアミン化合物の合成のための反応式
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 249/08 Ｚ (72)発明者大仲通弘神奈川県川崎市川崎区夜光１−２−１日本ゼオン株式会社研究開発センター (72)発明者亀尾一弥東京都豊島区高田３−24−１大正製薬株式会社内 (72)発明者竹下紀美代東京都豊島区高田３−24−１大正製薬株式会社内 (72)発明者渡辺彰子東京都豊島区高田３−24−１大正製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（Ｉ）【化１】（式中のＲ₁およびＲ₂は、各々、水素原子、アルキル
基、アルコキシ基、またはハロゲン原子を、Ｒ₃は、水
素原子、アルキル基、−ＣＯＲ₅（Ｒ₅はアルキル
基）、または、【化２】を、Ｒ₄は、１−イミダゾリル基、１−トリアゾリル基
または３−ピリジル基を、ｍおよびｎは、各々、０また
は１〜４の整数で、ｍとｎが同時に０となることがない
ことを示している）で表わされるベンゼンスルホンアミ
ド誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩。