JPH02231485A - 炭素環式アミド、その製造法、中間体、および該化合物を含有するアレルギー性疾患および炎症性疾患を治療するための製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、新規の環式アミド誘導体、特に一定のラクタ
ムおよびチオラクタムに関し、この化合物は、ロイコト
リエンとして公知の１つまたはそれ以上のアラキドン酸
中間代謝物の薬理作用に拮抗する（以下、“ロイフトリ
エン拮抗質の性質”と呼称する）。この新規誘導体は、
このような拮抗作用が望まれるような場合にはいつでも
有用である。従って、このような化合物は、ロイコトリ
エンが例えば喘息のようなアレルギー性疾患もしくは炎
症性疾患の治療または内毒素ショック状態もしくはトラ
ウマチックショック状態の治療に関連するような疾病の
治療に価値を示すことができる。また、本発明によれば
、このような治療に使用するための製薬学的組成物、な
らびに新規誘導体を製造するための方法および中間体が
得られる。 従来の技術 欧州特許第０１７９６１９号明細書ＡＩには、ペンゼノ
イド環中にアミノ基を有しかつロイコトリエン拮抗作用
の性質を有する一連のインドール、インダゾールおよび
インドリンのＮ−アシル化誘導体が開示されている。と
ころで、ペンゼノイド環中の脂肪族環式アミド置換基を
有しかつ意外なことにロイコトリエンとして公知の１つ
またはそれ以上のアラキドン酸の中間代謝物に拮抗する
性質を有する一連のインドールおよびインダゾールが見
い出されｊ；。このことが本発明の基礎となる。 発明を達成するための手段 本発明によれば、式Ｉ： ｐ９ 〔式中、 ＞ｚ　−ｙ　−ｘ　＜基は （ａ　）＞Ｃ＝Ｃ　Ｒ　ａ−Ｎ＜、 （ｂ　）＞Ｎ−Ｃ　Ｒ　ａ＝Ｃ＜ （ｃ　）＞Ｃ　＝Ｎ　−Ｎ　＜および （ｄ　）＞Ｎ　−Ｎ　＝Ｃ　＜から構成されている群か
ら選択されており、 この場合“〉″は２個の別々の結合を表わし：Ｒａ（但
し、存在している場合）およびＲｂは一緒になって （ｉ）Ｒａ（但し、存在している場合）およびＲｂはそ
れぞれ水素Ｆ子であり、 （■）Ｒａは塩素原子であり、かつＲｂは水素原子であ
り、 （ｉｉ）Ｒａは臭素原子であり、かつＲｂは水素原子で
あり、かつ （’ｉｖ　）Ｒ　ａ（但し、存在している場合）および
Ｒｂはそれぞれ塩素原子であること から構成されている群から選択されており；Ｑは酸素原
子または硫黄原子であり： 基ＲｌおよびＲ９はそれぞれ独立に水素原子、場合によ
っては二重もしくは三重結合を含有する（１〜６Ｇ）ア
ルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル基および（３〜
６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｇ）アルキル基から選択
されており、この場合シクロアルキル基または・冫クロ
アルキルアルキル基のシクロアルキル部分は、場合によ
っては二重結合を有していてもよくかつ場合によっては
Ｉまたは２個の（１〜３Ｃ）アルキル基を有していても
よく； Ｒ３は水素原子まｌ；は（１〜３Ｃ）アルキル基であり
； ｍおよびｎの値は独立に１、２および３から構成されて
いる整数の群から選択されており；Ｒ目は水素原子、（
１〜４Ｃ）アルコキシ基、（１〜２Ｃ）アルキル基およ
びヒドロキシ基から選択されており： ＲＩ２は（６〜１２ｃ）アリール基、ヘテロアリール基
および（６〜１２Ｃ）アリール（１〜４Ｃ）アルキル基
から構成されている群から選択されており、この場合こ
れらの基の何れかの場合に芳香族またはへテロ芳香族部
分は、場合によってはハロゲン原子、（■〜４Ｃ）アル
キル基、（１〜４Ｃ）アルコキシ基、トリフルオルメチ
ル基およびアミン基から構成されている群から選択され
た１または２個の置換基を有していてもよいものとする
Ｊで示される炭素環式アミドおよびその塩、殊に製薬学
的に認容性の塩が得られる。 一定の式■の化合物が不斉的に置換された炭素原子を有
することができ、光学活性形およびラセミ形で存在する
ことができ、かつ単離することができることは、評価さ
れる。更に、式■の一定の化合物、例えば二重結合を含
有するものがその群に関して別々の立体異性体形（’Ｅ
および゛Ｚ’）で存在することができかつ単離すること
ができることは、評価される。幾つかの化合物は、１個
よりも多い互変異性体形で存在することができる。幾つ
かの化合物は、多様性を示すことができる。本発明は、
ロイコトリエン拮抗質の性質を有する全てのラセミ体の
形、光学活性形、互変異性体形、多様性形もしくは立体
異性体形またはこれらの混合した形を包含することが認
められ、この場合には、如何にして光学活性形（例えば
、ラセミ形の分解まｔ；は光学活性の出発物質からの合
成によって）および個々の／　Ｅ　／および７　Ｚ　／
立体異性体（例えば、前記混合物のクロマトグラフィー
分離によって）が得られるか、如何にして次に記載した
標準試験によってロイコトリエン拮抗質の性質が定めら
れるかという方法は、十分に公知である。 本明細書中で、ＲＩ　　Ｒ２等は、一般的な基を表わし
かつ余り重要ではない。一般的な用語“（１〜６Ｃ）ア
ルキル基”は、直鎖状アルキル基および分子鎖状アルキ
ル基の双方を包含するが、“プロビル基”のような個々
のア“ルキル基の参照例は、直鎖状（″ノルマル″）基
のみを包含し、この場合には、“イソプロビル基”のよ
うな分子鎖状単量体が特に引用されている。同様ノ常法
は、他の一般的な基、例えば“アルキレン基”および“
アルヶニレン基“等に適用サレる。ヘテロアリール基は
、少なくとも１つの５員環まＩ；は６員環の芳香環を含
有しがっ１−１０個の炭素原子ならびにそれぞれ酸素原
子、硫黄原子および窒素原子から構成されている群から
独立に選択されているｌ〜４個のへテロ原子から構成さ
れている、５〜１１個の原子の単環式または融合二環式
環系を意味する。ハロゲン原子は、弗素原子、塩素原子
、臭素厚子または沃素原子である。 （１〜６Ｃ）アルキル基の場合のＲｌまたはＲ９の詳細
なものは、例えばメチル基、．エチル基、プロビル基、
イソプロビル基、ブチル基、■−メチルグロビル基、２
−メチルプロピル基、ペンチル基、ｌ一エチルプロビル
基、３−メチルブチル基、ヘキシル基および４−メチル
ペンチル基を包含し；アルキル基が場合による二重結合
または三重結合を含有する場合には、詳細なものは、ア
リル基、２−メチルプロベー２−エニル基、３−メチル
ブテ−３−エニル基および２−プロビニル基を包含する
。 （３〜６Ｃ）シクロアルキル基の場合のＲ１またはＲ９
の詳細なものは、例えばシクロプロピル基、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基βよびシク口ヘキシル基を包含
し：シクロアルキル基が場合による二重結合またはアル
キル置換基を有する場合には、詳細なものは、シクロベ
ンテニル基、シクロへキセニル基およびメチルシクロブ
チル基を包含する。 （３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル基の
場合のＲｌまたはＲ９の詳細なものは、例えばシクロプ
ロビルメチル基、シクロプチルメチル基、シクロペンチ
ルメチル基、シクロヘキシルメチル基、ｌ−シクロベン
チルエチル基および２−シクロペンチルエチル基を包含
し；シクロアルキル部分が場合による二重結合またはア
ルキル置換基を有する場合には、詳細なものハ、メチル
シクロペンチルエチル基を包含する（１〜３Ｇ）アルキ
ル基の場合のＲ３の詳細なものは、メチル基、エチル基
およびプロビル基を包含する。 （１〜４Ｇ）アルコキシ基である場合のＲｌｌの詳細な
ものは、例えばメトキシ基、エトキシ基およびプロポキ
シ基を包含し：（ｌ〜２Ｃ）アルキル基である場合の詳
細なものは、メチル基およびエチル基を包含する。 （６〜１２）アリール基の場合のＲ１２の詳細なものは
、例えばフェニル基およびナ７チル基を包含し；Ｒ１２
がへテロアリール基を包含する場合には、チェニル基、
フリル基およびビリジル基を包含し、かつＲ１２が（６
〜１２ｃ）アリール（１〜４Ｃ）アルキル基である場合
には、７工二ルメチル基、２−７エニルエチル基および
３−７エニルプ口ピル基を包含する。ＲＩ２の芳香族ま
たはへテロ芳香族部分上の場合による置換基の詳細なも
のは、例えば弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基
、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフル才ロメ
ヂル基およびアミノ基を包含する。 式Ｉの化合物のための基のより詳細なものは、次に記載
したものから独立に選択される。 ＲＩＢよびＲ９の範囲内のより詳細なものは、それぞれ
独立に水素原子、場合によっては二重結合を含有する（
１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜５Ｃ）シクロアルキル基
および（３〜５Ｃ）シクσアルキル（１〜２Ｃ）アルキ
ル基から構成されている群から選択されている。 Ｒ３の詳細なものは、水素原子およびメチル基を包含す
る。 Ｒｌ１の範囲内のより詳細なものは、水素原子および（
１〜２Ｃ）ア゛ルコキシ基を包含する。 Ｒ１２のより詳細なものは、フエニル基（場合によって
はメチル基、塩素原子、臭素原子、弗素原子またはメト
キシ基によって置換された）ビリジル基およびチェニル
基を包含する。 式Ｉの化合物のための基および群の典型的なものは、次
に記載したものから独立に選択される。 Ｒａの典型的なものは、水素原子または塩素厚子であり
、Ｒｂの典型的なものは、水素原子である。 Ｒｌの典型的なものは、メチル基、エチル基またはプロ
ビル基であり，Ｒ３の典型的なものは、水素原子であり
；かつＲ９の典型的なものは、メチル基またはプロビル
基である。 ｍの典型的なものは、整数ｌであり、ｎの典型的なもの
は、ｌまたは２である。 Ｒ目の典型的なものは、メトキシ基である。 ＲＩ２の典型的なものは、２−メチルフェニル基、２−
クロロ７エニル基または２−プロモ７エニル基である。 Ｒ１２が置換フェニル基である場合に置換基が“２＃位
に存在していることは、有利である。 前記の記載内で化合物の若干の二次的群、例えば （ａ）式Ｉａ： ｐ９ ｂ ［式中、Ｑ　ｓ　　Ｒ　ａＲ　　　Ｒ　’　　Ｒ　３ｎ
　Ｓｍ、Ｒ９、ＲｌｌおよびＲ１２はそれぞれ前記のも
のを表わす１で示されるインドール、 （ｂ）式Ｉｂ＝ ｐ９ Ｅ式中、Ｑ，Ｒ　　　　Ｒｂ　Ｒ’　　Ｒ３　ｎ，ｍ、
ａ Ｒ８、ＲｌｌおよびＲＩ２はそれぞれ前記のものを表わ
す］で示される変換されＩ；インドール、（ｃ）式■ｃ
： ｐ９ ［式中、Ｑ，Ｒｂ　ＲＩ、Ｒ３　ｎ，ｍ，Ｒ９、Ｒｌｌ
およびＲＩ２はそれぞれ前記のものを表わす］で示され
る変換されたインダゾール、 （ｄ）式Ｉｄ： ｂ Ｅ式中、Ｑ，Ｒ，Ｒｌ、Ｒ３、ｎ，ｍ，Ｒ１Ｉ，Ｒ”お
よびＲ１２はそれぞれ前記のものを表わす１で示される
変換されたインダゾールがそれらの製薬学的に認容性の
塩と一緒になって包含されていることは、評価される。 式Ｉ（または式Ｉａ，式ｉｂ，式Ｉｃまたは式Ｉｄ）の
化合物の特殊な二次的群は、Ｑが水素原子であり、Ｒａ
が水素厚子であり、かつＲｂが水素原子であるようなも
のである。 １つの好ましい二次的群は、弐１ｂの化合物のものであ
る。式ｒｂの化合物の基および群の好ましいものは、例
えば式Ｉの化合物にとって典型的なものとして前記しｔ
；ものである。 本発明の好ましい化合物は、３−メトキシーＮ−（２−
メチルフェニルスルホニル）−４−［１−フロビルー５
−（１−プロビル−２一才キソビ口リジン−３−イルメ
チル）インドール−３−イルメチル】ペンズアミド；３
−メトキシ−４−［５−（１−メチル−２一才キソビペ
リジン−３−イルメチル）−１−プロビルインドール−
３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチノレフェニノレスノ
レホニノレ］べ冫ズアミド；および４−［５−（１−エ
チル−２−オキソピ口リジン−３−イルメチル）−１−
プロビルインドール−３−イルメチル１−３−メトキシ
】−３−メトキシーＮ一（２−メチルフェニルスルホニ
ル）ペンズアミド：ならびにこれらの製薬学的に認容性
の塩を包含する適当な製薬学的に認容性の塩の例は、生
理的に認容性の陽イオンを形成する塩基で形成されＩ；
塩、例えばアルカリ金属塩（殊に、ナトリウムおよびカ
リウム）、アルカリ土類金属塩（殊に、カルシウムおよ
びマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム
塩、ならびに例えばトリエチルアミン、モルホリン、ピ
ペリジンまたはトリエタノールアミンのような適当な有
機塩基での塩である。十分に塩基性であるような式Ｉの
化合物に関して、適当な製薬学的に認容性の塩の例は、
強酸、例えば塩酸、硫酸または燐酸とのものであるよう
な酸付加塩である。 式Ｉの化合物は、構造的に類似のへテロ環式化合物の製
造に関して化学工業界でよく知られた方法を包含する方
法によって得ることができる。前記したような式■の化
合物の製造法は、本発明め゛他の特徴として得られ、か
つ次の方法によって詳説され、この場合一般的な基は、
前記のものを表わす： （Ａ）ＲＩＧがカルポキシル基であるような弐■の化合
物（この化合物は以下“弐■の酸“と呼称されている）
と、式：ＲＩ２．ＳＯ２．ＮＨ２のスルホンアミド誘導
体との脱水剤の存在下での反応または式■の酸の反応性
誘導体と、式：　Ｒ　１２．５　０２．ＮＨ２のスルホ
ンアミドもしくはその塩との反応。 従って、例えば式■の遊離酸は、適当な脱水剤、例えば
ジシクロへキシル力ルポジイミドもしくはｌ−（３−ジ
メチルアミノプロビル）−３−エチル力ルポジイミドま
たはその塩酸塩もしくは塩化臭素酸塩と、場合によって
は有機塩基、例えば４−ジメチノレアミノビリジンと一
緒にしてかつ式：Ｒ　１２．ｓ　Ｏ　２．Ｎ　Ｈ　２の
スルホンアミドと、適当な溶剤まＩ；は希釈剤、例えば
塩化メチレンの存在下に例えばｌＯ〜５０゜Ｃの範囲内
の温度、有利に環境温度でかまたは環境温度の付近で反
応させることができる。 また、弐■の酸の反応性誘導体、例えば酸ハロゲン化物
（例えば、酸塩化物）、酸無水物または混合した酸無水
物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジフエニル力ルバミン酸および式
Ｉの酸から式Ｉの酸のナトリウム塩とＮ，Ｎ−ジフェニ
ル力ルバモイルピリジニウムクロリドとの反応によって
形成された）は、式：ＲＩ２．ＳＯ２．ＮＨ２の適当な
スルホンアミドのアルカリ金属塩（倒えば、リチウム塩
、ナトリウム塩もしくはカリウム塩）と、有利に環境温
度でかまたは環境温度の付近で適当な溶剤または希釈剤
、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドま
たは塩化メチレン中で反応させることができる。 Ｒ＋０がカルボキシ基であるような式■の酸はＲＩＧが
Ｃ００Ｒｈ（但し、Ｒｈは有利に除去される酸保護基、
例えばフエニル基、ベンジル基、またはアセトキシ置換
基、（１〜４Ｃ）アルコキシ置換基もしくは（１〜４Ｃ
）アルキルチオ置換基を有する（１〜６Ｃ）アルキル基
であるものとする）であるような弐■の適当なエステル
（この化合物は、以下“弐■のエステル”と呼称される
）を分解することによって得ることができる。Ｒｈの詳
細なものは、例えばメチノレ基エチル基、プロビル基、
第三ブチル基、アセトキシメチル基、メトキシメチル基
、２−メトキシエチル基、メチルチオメチル基、フエニ
ル基またはベンジル基である。 ＲＩＧがカルポキシ基であるような弐■の出発酸は、ロ
イコトリエン拮抗質として活性でありこのロイコトリエ
ン拮抗質は、本発明の範囲内に包含されている。付加的
に　ＲＩＧがー〇Ｏ０Ｒｈであるような弐■の一定の相
応するエステル、例えばＲｈが（１〜６Ｃ）アルキル基
であるようなものは、それ自体口イコトリエン拮抗質（
例えば、相応するカルポン酸への生体内での変換によっ
て）として活性であることができこのエステルも本発明
の範囲内に包含されている。 式■のエステルの分解を有機化学業界でよく知られた種
々の方法の１つを使用することにより実施することがで
きることは、評価される。 従って、この分解は、例えば分子内での他の官能基の任
意の加水分解的除去を最小にするために必要とされるよ
うに調節された酸または塩基条件下で常用の加水分解に
よって実施することができる。また、Ｒｈがメチル基で
ある場合に、エステルは，Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレ
ン尿素のような溶剤中で例えばリチウムチオエトキシド
で求核的脱メチル化することによって分解することがで
きる。また、例えばＲｈが第三ブチル基である場合には
、一定の雰囲気中で、加熱方法、例えば式■のエステル
を、例えば１００〜１５０゜Ｃの温度で単独でかまたは
ジ７エニルエーテルのような適当な溶剤または希釈剤中
で加熱することによって分解を実施することができる。 付加的に、Ｒｈが第三ブチル基である場合には、分解は
、例えばトリメチルシリルトリフレートおよび次いで水
を使用することにより常法で実施することができる。な
お、さらに一定の環境中で、Ｒｈがベンジル基である場
合には、還元法、例えば適当な触媒、例えば有利に支持
体としての木炭上のパラジウムまたは白金の存在下でほ
ぼ大気圧で水素を使用することによって分解を実施する
ことができる。 弐■のエステルを分解するのに好ましい方法は、エステ
ルを適当な塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土
類金属水酸化物または炭酸塩（例えば、水酸化リチウム
、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウ
ムまたは水酸化カリウム）と、適当な水性溶剤または希
釈剤、例えば水中で、場合によっては水混和性アノレカ
ノーノレ、グリコーノレ、ケトンまたはエーテル（例え
ば、メタノール、エタノール、エチレングリコール、２
−メトキシエタノール、アセトン、メチルエチルケトン
、テトラヒド口フランまたは１．２−ジメトキシエタン
）と一緒にし７て、例えば１５〜１００℃の温度、有利
に環境温度でかまたは環境温度の付近で反応させること
によりなる。このような方法を使用する場合には　ＲＩ
Ｏがカルポキシ基であるような弐■の生じるカルポン酸
は、最初加水分解に使用した塩基の相応する塩として得
られ、かつそれ自体単離することができるかまたは常用
の酸化方法、例えば塩酸または硫酸のような適当な強酸
との反応によって遊離酸の形に変換することができる。 （Ｂ　）Ｒ　１またはＲ９が二重結合を全く含有しない
ような式■の相応する化合物を得るためにＲｌまたはＲ
９が１個の二重結合を含有するような式Ｉの化合物の二
重結合の還元、または式■の化合物に相応する化合物の
二重結合の還元、しかし、この場合には、式■の相応す
る化合物を得るために環式アミドとペンゼノイド環との
間の結合は、二重結合を含有する。 好ましい還元の条件は、例えばメタノール、エタノール
、酢酸エチルまたはテトラヒド口フランのような適当な
溶剤中で環境温度で炭素上のパラジウム上での接触水素
添加および場合により例えば当量の水酸化カリウムもし
くはトリエチルアミンのような塩基の添加を包含する。 （ｃ　）＞ｚ　−ｙ　−ｘ−＜が（ｂ）または（ｄ）に
記載のものを有しかつＲ９が水素原子ではないような式
Ｉの化合物に関しては、＞ｚ　−ｙ　−ｘ−＜が（ｂ）
または（ｄ）に記載のものを有しかつＲ９が水素原子で
あるような式Ｉの相応するイミンと、Ｕが適当な離脱基
、例えば塩素原子、臭素原子、沃素原子、メタンスルホ
ニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである
ような式，Ｒ９Ｕで示される示される試薬との反応。 この反応は、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムまた
は水素化カリウムにようなアルカリ金属水素化物の存在
下で適当な不活性溶剤または希釈剤中、例えばテトラヒ
ド口フラン、１．２−ジメトキシエタン、Ｎ−メチルピ
ロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実施
するのが有利である。また、式Ｉの化合物は、予め形成
された無水アルカリニ金属塩の形で、例えばナトリウム
またはカリウムメトキシド、第三ブトキシドまたは水素
化物、またはブチルリチウムのような適当な塩基との先
の反応で使用することができ、この場合常用の溶剤また
は希釈剤の広範な範囲は、アルキル化剤との反応に使用
することができる。そのつど、アルキル化は一般に例え
ば−ｌＯ〜４０℃の範囲内、有利に環境温度でかまたは
環境温度の付近で実施される。 場合によっては、前記方法（Ａ）〜（Ｃ）の全般に亘っ
てかまたは一部分で保護基を使用するのが望ましく；こ
の場合、保護基は、最終的化合物を形成させる場合には
除去することができる製薬学的に認容性の塩は、当業界
でよく知られた方法を使用することにより、例えば式Ｉ
の化合物を生理的に認容性の陽イオンを生じる適当な塩
基と反応させるかまたは式■の十分に塩基性の化合物を
生理的に認容性の陰イオンを生じる適当な酸と反応させ
ることによって得ることができる。 商業的に入手不可能な場合には、前記方法に必要とされ
る出発物質は、複素環式化学の標準方法から選択される
方法によって得ることができ、この場合この方法は、公
知の構造的に類縁の化合物の合成に類似しているかまた
は前記方法もしくは実施例中に記載した方法に類似して
いる。 一般に、弐■の出発物質の製造は、環式アミド基を有す
る側鎖の結合位置に簡単な置換基を有する適当な複素環
式化合物、例えば５−シアノインドールを用いて開始さ
せることができる。複素環上のＸおよび２で必要とされ
る置換基を導入し、引続きペンゼノイド環に結合した側
鎖を同化させることにより、望ましい出発物質は、得る
ことができる。ＸおよびＺで種々の基を複素環上に導入
しかつ環式アミドを含有する側鎖を同化させる工程の順
序を有用さ、保護基、反応基の存在等を考慮することに
より変えることができることは、当業者にとって明らか
なことである。従って、それぞれの基の導入は、独立し
て記載される。 複素環の位ＩＸおよびＺでの置換基を導入するための方
法（この場合、Ｒａ（但し、存在している場合）および
Ｒ５はそれぞれ水素原子である）は、反応式Ｉａ〜Ｉｄ
に詳説されている：反応式ｒａ 反応式■ 反応式■ 反応式１ｄ Ｒｔｏ−ｃｏｏｌ？” ？応弐Ｕ：Ｒ’がホルミル基であ■るような式■の化合
物（Ｖ，Ｒ’・ＣＨＯ）であるような式Ｖの化合物から
Ｑが酸素原子でありかつＲＩＯｈ がＣＯＯＲ　　であるような弐■の化合物（■、Ｑ＝Ｏ
、Ｒ　１＋１＝Ｃ　Ｏ　Ｏ　Ｒ　　）への方法の例：Ｒ
１◎〈双硬 前記反応式中で　ＲＣは環式アミド基を有する側鎖を表
わすことができるか、または有利には次に記載されてい
るように、例えばシアノ基ホルミル基またはカルボメト
キシ基のような基に対する中間体または前駆物質を表わ
すことができ；Ｕは、離脱基、殊に臭素原子を表わすこ
とができ；かつＶは、ハロゲン原子を表わすことができ
る。 インドールである中間体は、反応式！ａに記載された順
序を使用することにより得ることができる。従って、式
２０のインドールは、ホルミル化し、式２１の３−ホル
ミルインドールを得ることができ、これはさらに式２３
の置換ベンジル化合物でのアルキル化によって式２２の
ベンジル化された誘導体に変換することができる。常法
を使用することにより式Ｒ３の基へ３ホルミル基をさら
に同化させることにより、式２２の化合物は、式Ｖａの
相応する化合物に変換することができる。また、式２０
のインドールは、例えば炭酸銀および式Ｒ９．Ｖ（但し
、殊にＶは臭素原子または塩素原子である）で示される
十分に反応性のアルキル化剤を使用することにより３位
でアルキル化することができ、式２５のインドールが得
られる。式２５のインドールは、式２３の化合物でアル
キル化することができ、式Ｖａの中間体が得られる。 “変換されたインドール″である中間体は、反応式ｒｂ
に記載された順序を使用することにより得ることができ
る。従って、式２６のインドールは、例えば炭酸銀およ
び式２３の化合物を使用することによりアルキル化する
ことができ、式２７のインドールが得られる。方法（Ｃ
）と同様の方法を含めて常法を使用してＲ９を導入する
ことにより、式２７のインドールは、式ｖｂの相応する
インドールに変換することができる。 インダゾールである中間体は、反応式１ｃに記載された
順序を使用することにより得ることができる。従って、
式２９のインダゾールは、ハロゲン化し、式３０のイン
ダゾール、殊にＶが塩素厚子または臭素原子であるよう
なものを生じることができる。式３０のインダゾールは
、有利にナトリウム塩として、式２３のアルキル化剤で
処理し、式３ｌのインンダ′゛ゾールを生じることがで
きる。Ｒ９が水素原子であるような式Ｖｃのインダゾー
ルを得るために、式３ｌのインダゾールのＶ基は、還元
により除去することができる。さもなければ、式３１の
インダゾールは、遷移金属触媒による架橋カップリング
反応、引続く常法を使用してＲ９を得るのに必要な場合
に導入された基の同化によって３位で置換されていても
よい。 “変換されたインダゾール”である中間体は、反応式１
ｄに記載された順序を使用することにより得ることがで
きる。従って、式３３のインダゾールは、ハロゲン化し
、式３４のインダゾール、殊にＶが臭素原子であるよう
なものを生じることができる。式３４のインダゾールは
、有利にナトリウム塩として、式：Ｕ．Ｒ９で示される
試薬でアルキル化することができ、式３５の相応するイ
ンダゾールが得られる。例えばジクロ口［１．１’−ビ
ス：ジフェニルホスフィ、有利にナトリウム塩として、
式２３のアルキル化剤で処理し、式３ｌのインンダゾー
ルを生じることができる。Ｒ９が水素原子であるような
式ＶＣのインダゾールを得るために、式３ｌのインダゾ
ールのＶ基は、還元により除去することができる。さも
なければ、式３Ｉのインダゾールは、遷移金属触媒によ
る架橋カップリング反応、引続く常法を使用してＲ９を
得るのに必要な場合に導入された基の同化によって３位
で置換されていてもよい。 “変換されたインダゾール”である中間体は、反応式Ｉ
ｄに記載された順序を使用することにより得ることがで
きる。従って、式３３のインダゾールは、ハロゲン化し
、式３４のインダゾール、殊にＶが臭素原子であるよう
なものを生じることができる。式３４のインダゾールは
、有利にナトリウム塩として、式：Ｕ．Ｒ９で示される
試薬でアルキル化することができ、式３５の相応するイ
ンダゾールが得られる。例えばジクロ口ｔ＋　．１　′
−ヒス：ジフエニルホスフイノ）７エロセン１パラジウ
ム（１１）のような遷移金属触媒およびＵが例えば臭素
原子であるような式２３の化合物を使用して架橋カップ
リング反応を使用した場合には、式３４のインダゾール
は、式Ｖｄのインダゾールに変換することができる。 Ｒａ（但し、存在している場合）およびＲｂがそれぞれ
水素原子であるような式Ｖの中間体（すナワち、式Ｖａ
，Ｗｂ，Ｖｃまたはｖｄの選択された中間体）、例えば
実施例中および下記に記載されたような常法によって弐
■の相応する出発物質に変換することができる。Ｒ０が
シアノ基であるような式Ｖの化合物は、例えば例１．ｂ
に記載されたものと同様の方法を使用することによりＲ
０がホルミル基であるような式Ｖの相応する化合物に還
元することができ、環式アミド基を有する側鎖を導入す
るために般的な中間体として役立つ。Ｑが酸素原子であ
りかつＲＬＯがＣＯＯＲｈであるような弐■の相応する
化合物のための方法の例は、反応式■に記載されている
。Ｒａ（但し、存在する場合）およびＲ５が水素原子で
あり、Ｑが酸素原子であり、かつＲＩＧがＣ００Ｒｈで
あるような弐■の中間体は、Ｑが酸素原子でありかつＲ
ＩＯがＣＯＯＲｈであり、Ｒａが塩素原子でありかつｂ Ｒ　が水素原子であり；Ｒａ　　が臭素原子でありｂ かつＲ　が水素原子であり、かつＲａ（但し、存在する
場合）およびＲ　がそれぞれ塩素原子であるような式■
の相応する中間体に変換することができる。従って、Ｑ
が酸素原子でありかつＲＩＯがＣＯＯＲｈであり、かつ
Ｒａが存在しかつＲ３およびＲｂがそれぞれ水素原子で
あるような弐■のエステルは、それぞれ１モル量のＮ−
クロロスクシンイミドまたはＮ−プロモスクシンイミド
で不活性溶剤中で、例えば例６．ａに記載されたものと
同様の方法で処理することができ、Ｑが酸素原子であり
かつＲＩＧがＣＯＯＲｈであるか、Ｒａが塩素厚子であ
りかつＲｂが水素原子であるか、またはＲａが臭素原子
でありかつＲｂが水素原子であるような弐■の相応以上
のアラキドン厳代謝物の少なくとも１つの作用に拮抗し
、このロイコトリエンは、強力なスパスモゲン（特に、
肺中で）であり、血管透過性を増大させ、喘息および炎
症の発病に関連し（Ｊ．Ｌ．Ｍａｒｘ，Ｓｃｉｅｎｃｅ
，　１　９　８　２、２１５、第１３８０頁〜第１３８
３頁参照）ならびに内毒素シＥ！７ク（　Ｊ　．Ａ．Ｃ
ｏｏｋ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈａ『．
、Ｉ９８５、２３５、４７０参照）およびトラウマチッ
クシａック（Ｃ．Ｄａｎｚｌｉｎｇｅｒ他、Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ　１９８５、２３０、第３３０頁参照）の発病に関
連することが知られている。従って、式Ｉの化合物は、
ロイトリエンが関連しかつその作用の拮抗が望まれるよ
うな疾病の治療に有用である。このような疾病は、アレ
ルギ性肺疾患、例えば喘息、枯草熱およびアレルギ性鼻
炎ならびに一定の炎症性疾患、例えば気管支炎、転位性
湿疹およびアトビー性湿疹、および乾痔、ならびに血管
痙摩性の心臓血管の疾病、および内毒素ショック症状お
よびトラウマチックショック症状を包含する。 式Ｉの化合物は、有用なロイコトリエン拮抗買であり、
かつこのような作用が望まれる場合にはいつでも有用で
ある。例えば、式■の化合物は、新しい疾病型の開発お
よび標準化のために薬理学的標準として有用なものであ
り、かつロイコトリエンが関連するような疾病の治療の
ため新規の治療剤の開発に使用するために評価分析され
る。 上記疾病の１つまたはそれ以上の治療に使用する場合に
は、式Ｉの化合物は、一般に式Ｉの化合物を前記に定義
したように製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤と一
緒に適当な製薬学的組成物として投与され、この場合に
は、この組成物は、選択される投与の特殊な方法に適合
されている。このようなＩｌ皮物は、本発明のもう１つ
の特徴として得られる。このような組成物は、常法なら
びに常用の賦形剤および結合剤を使用することにより得
ることができ、かつ種々の投与形であることができる。 例えば、このような組成物は、経口投与のための錠剤、
カプセル剤、溶液または懸濁液の形：直腸投与のための
坐薬の形；靜脈内または筋肉内注射または注入による投
与のための滅菌溶液または懸濁液の形；吸入による投与
のｊ；めのエアゾールまたは噴霧器用溶液または懸濁液
の形；およびガス注入法による投与のためのラクトース
にような製薬学的に認容性の不活性固体希釈剤と一緒の
粉末剤の形であることができる。 経口投与のためには、式■の化合物２５０ｍｇまで（典
型的には、５〜１００ｍｇ）を含有する錠剤またはカプ
セル剤は、有利に使用することかでさる。同様に、静脈
内または筋肉内注射または注入のためには、式Ｉの化合
物１０ｖ／ｖ％まで（典型的は、０．０５〜５　ｗ／ｖ
ｔ％）を含有する滅菌溶液または懸濁液は、有利に使用
することができる。 投与すべき式Ｉの化合物の用量は、必要に応じて、投与
方法、症状の重さおよび治療している患者の身長、体重
および年令を考慮に入れて当業界でよく知られた原理に
より変動される。 しかし、一般に、式Ｉの化合物は、温血動物（例えば、
ヒト）に投与され、したがって例えば０．０　５　〜２
　５ｍｇ／ｋｇ（通常、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ）の範
囲内の用量が受容される。 式■の化合物のロイコ１・リエン拮抗質の性質は、標準
試験を使用することにより証明することができる。従っ
て、例えばこの性質は、クレル（Ｋｒｅｌ　ｌ）（Ｊ．
Ｐｈａｒｍｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、ｌ９７９、２
１Ｌ第４３６頁）によって記載されかつ欧州特許出願公
開第０１７９６１９号明細書Ａｔにも開示されている標
準モルモット気管条片の調製を使用することにより試験
管内で証明することができる。 非特異性平滑筋抑制剤に対立するものとしてロイコトリ
エン拮抗質としての前記化合物の作用の選択は、非特異
性スバスモゲンバリウムクロリドを１．５Ｘｌｏ−３Ｍ
の濃度で、また８Ｘ１　０−６Ｍのインドメタシンの存
在下で使用することにより上記の試験管内での方法を実
施することにより示すことができる。 また、式■の化合物の拮抗性の性質は、アハｏ　＝−（
ＡｈａｒｏｎｙＸＦｅｄ．Ｐｒｏｃ．４　６　：　６　
９　１　，　（　１９８７））によって記載された受容
体一配位子結合評価分析によって試験管内で証明するこ
とができる。この方法ｌこよれば、ＬＴＤ４／Ｅ４を含
有する膜７ラクシタンは、モルモットの肺実質から得ら
れ、かつ試験される拮抗質の不在下または存在下で１ｎ
Ｍの３Ｈ−ＬＴＤ４と一緒に２２℃で３０分間恒温保持
される。３Ｈ−ＬＴＤ４の酵素的代謝を阻止する条件下
で測定された特異的結合は、１〜２０００倍の過剰の非
ラベル化ＬＴＤ４の存在下で測定された、全部の３ＨＬ
ＴＤ４結含量から非特異的結合量を差し引いた正味の結
果である。それぞれ評価分析は、２回行なわれ、結果（
Ｋｉ値）は、典型的には個々の受容体バッチ量の幾つか
のかかる測定の平均値である。 対照結合（ビヒクルのみ）に対して試験された拮抗質に
よる抑制率％は、電算機非線形最小平方分析によって測
定された、ｌｏｇ［拮抗質］濃度（モル単位）と半最大
抑制率（ＩＣｓｏ）との分数として表わされている。更
に、結合定数（Ｋｉ）は、チェンープノレソフ（Ｃｈａ
ｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆ　ｒ　）の等［式中、［Ｌ］は３Ｈ
−ＬＴＤ４であり、Ｋｄは前記受容体に対するＬＴＤ４
の親和恒数であり、この場合これらはそれぞれのバッチ
に対して別々に測定されたものである］によりＬＣ５Ｑ
から計算される。（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．２　２　：第３０９９頁〜第３ｌ０８頁、１９７３
）。 一般に、試験された式Ｉの化合物は、前記試験の１つの
場合に約１０−７Ｍまたはそれ以下の濃度でＬ　Ｔ　Ｃ
４，Ｌ　Ｔ　Ｄ４および／またはＬＴＥ４として統計的
に重要な活性を有することが証明された。例えば、前記
試験において、Ｋｉ（！［１０−９Ｍが例ｌの化合物に
対して測定された。 ロイコトリエン拮抗質としての活性は、実験動物の生体
内で、例えばモルモットにロイコトリエンＬＴＤ４のエ
アゾール攻撃前に（３０μ９／ｍＱの溶液２ｍｆｆを用
いて開始）試験化合物を前投与し（一般に、１５分間か
ら１時間の間）、試験化合物の効果を呼吸のパターンの
場合（例えば、呼吸困難の初期）にロイコトリエンの変
化が開始される平均時間を記録し、かつ未投与の対照モ
ルモットの場合と比較するような常法のモルモットエア
ゾール試験で証明することもできる。一般に、試験した
式Ｉの化合物は、・ロイコトリエンで開始される呼吸変
化の開始、引続く経口投与もしくは静脈内投与または吸
入の際に最小有効量の数倍で如何なる副反応の徴候も示
すことなしに重要な増大を生じた。 ところで、本発明は、次の実施例によって詳説されるが
、別記しない限り、これによって制限されるものではな
い： （ｉ）ｒＩＡ度は、摂氏度（゜Ｃ）で記載されており；
操作は、室温または環境温度、すなわち１８〜２５℃の
範囲内の温度で実施され： （ｉ）溶剤の蒸発は、６０℃までの浴温度で減圧下（６
００〜４０００パスカノレ；４．５−３０ｍｌ１Ｈ９）
で回転蒸発器を使用するこ七により実施され； （ｉｎ）フラッシュクロマトグラ７イーは、メルクシリ
カゲノレ（Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）　（型式
９３８５）で実施され、カラムクロマトグラ７イーは、
メルク　シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
）６　０　（型式７７３４）で実施され；［これらの材
料は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社、西ドイツ国ダルムシュタット
在、から入手された］；薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）は、Ａｎａｌｔｅｃｈ．社、Ｎｅｖａｒｋ，　ＤＥ
，　ＵＳＡから入手することができるアナルテク（Ａｎ
ａｌｔｅｃｈ．０−２５ｍｍシリカゲルＧＨＬＦ板（型
式２１５２１）で実施され； （ｉｖ）一般に。反応の経過は、ＴＬＣによって追跡さ
れ、反応時間は、説明のためにのみ記載されており； （ｖ）融点は未補正であり、（ｄ）は分解を表わし；記
載された融点は、記載したようにして製造された材料の
ために得られたものであり；多様性は、幾つかの製造で
異なる融点を有する材料の単離の際に生じることができ
； （ｖｉ）全部の最終生成物は、丁ＬＣによって本質的に
純粋なものであり、かつ満足な核磁気共鳴（Ｎ　Ｍ　Ｒ
　）スペクトルおよび微量分析データを有し； （ｖｉ）収率は、説明のためにのみ記載されており（ｖ
ｉ）記載する場合、ＮＭＲデータは、溶剤としてのＣ　
Ｄ　Ｃ　ａ３、ＤＭＳＯ−ｄｆｉまたはＣＤ３０Ｄを使
用することにより８　０ＭＨ　ｚ，　２　５　０ＭＨ　
ｚ３　０　０　Ｍ　Ｈ　ｚまたは４　０　０　Ｍ　Ｈ　
ｚで測定された、内部標準としてのテトラメチルシラン
（ＴＭＳ）に対してｐｐａ＋で記載された主要な診断学
的プロトンのためのΔ値の形で存在し：信号の形に対す
る常用の偏倚は、例えば：５１一重項：ｄ１二重ＩＥＪ
　；ｍ，三重項；ｍ１多重項；ｂｒ１広幅；等が使用さ
れ：　付加的に、“Ａｒ”は、芳香族基または信号を意
味し； （ｉｘ）減圧は、パスカル（Ｐａ）での絶対圧力として
記載されており：他の圧力は、バールでのゲ一ジ圧で記
載されており； （ｘ）化学的符号は、常用の意味を有し；次の略符号も
使用された：ｖ（容量）、Ｗ（重量）；ｍｐ（融点）、
Ｑ（リットル）、ｍＱ（ミリリットル）、ｇ（ダラム）
ｍｉｎ（分）、ｈ（時間）；（ｍｌ）溶剤の割合は、容
量で記載されている：容量（Ｖ／Ｖ）； ［実施例１ 例　　ｌ アミド ａ．メチル４−（５−シアノインドール−３−イルメチ
ル）−３−メトキシベンゾエート５−シアンインドール
（１０ｙ）と、ケイソウ上上の製造されたばかりの炭酸
銀（４　０　．６　６９）との混合物を撹拌し、窒素雰
囲気下で還流下にトルエン（１００＋ｍｌ２）中で加熱
した。この混合物を室温に冷却し、メチル４−プロモメ
チル−３−メトキシベンゾエ−１−（２２．７９）を添
加し、引き続き４時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍ
ｌ２）を添加し、この混合物をケイソウ土に通して濾過
し、フィルタパッドを酢酸エチルで洗浄し、炉液を蒸発
させた。得られた暗色油状物を７ラッシュクロマトグラ
７イにより精製し、その際ヘキサン：塩化メチレン：酢
酸エチル−４５：４５：１０で溶離したところ発泡体が
生じ、この発泡体をトルエンから結晶させるとメチル４
−（５−シアノインドール−３＝イルメチル）−３−メ
トキシベンゾエート（１ｌ．８９、５３％）が白色結晶
として生じた；融点１４８−１４９℃：部分的ＮＭＲ　
（　２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄａ）　　：　３．８３
　（ｓ．　３）｛，　ＯＣＨ３）　．　３．９１　（ｓ
．３Ｈ，　ＯＣＨ３）　、４．０８　（ｓ，　２Ｈ．＾
ｒＣＨ２Ａｒ’）．８．ＯＯ　（　ｓＩＨ，　Ｈ４−イ
ンドール），　１１．４９　（ｂｒ　ｓ，　ＩＨ，　Ｈ
’ーインドール）。 ｂ，メチル４−（５−ホルミルインドールー３ィルメチ
ル）−３−メトキシベンゾエート水（　４　０　ｒａＱ
）中の次亜リン酸ナトリウム・ｌ水和物（２４．８９）
の溶液を酢酸（４０ｍｆｆ）およびビリジン（　８　０
　ｉｇ（１）中のメチル４−（５一シアノインドール−
３−イルメチル）−３−メトキシベンゾエート（１１．
３３ｙ）の溶液に添加した。ラニー−ニッケル（約２．
５９）を水性スラリとして添加し、この混合物を５０〜
５５゜Ｃで３時間加熱した（警告：水素の発生！）。酢
酸エチル（２００ｍｆｆ）をこの冷却された溶液に添加
し、この混合物をケイソウ土を通じて濾過し、フィルタ
パッドを酢酸エチルで洗浄し、集めた濾液をＩＭ塩酸（
　４　Ｘ　２　０　０　ｒｘＱ，水性洗液が酸性となる
まで）、水（２Ｘ１００ｍＱ）および食塩水で洗浄し、
乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶剤を蒸発させると油状物
が生じ、この油状物をヘキサン：塩化メチレン：酢酸エ
チル−３：６：ｌで溶離するフラッシュクロマトグラ７
イにより精製すると発泡体が生じ、この発泡体を酢酸エ
チルとヘキサンとの混合物から結晶させるとメチル４−
（５−ホルミルインドール＝３−イルメチル）−３−メ
トキシベンゾエー｝（９．８５９、８６％）が白色結晶
として生じた；融点１１７−１２０℃；部分的ＮＭＲ（
２５０ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄａ）　　：　３．８３　
（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨａ）　，　３−９４（ｓ．３｝
１，　ＯＣＨａ）　、４−１２　（ｓ，　２Ｈ．　Ａｒ
ＣＨ２Ａｒ’），８．１０（ｓ．　ＩＨ，　Ｈ’−イン
ドール）．　９．９４　（ｓ．ｌＨ，ＣＨＯ），１１．
４５　（ｂｒ　ｓ，　ＩＨ，　Ｈ’−インドール）。 Ｃ．メチル４−（５−ホルミルーｌ−プロビルインドー
ル−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾエート 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ｗ　／　ｗ分散液の
２．９６９）を窒素雰囲気下で乾燥ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ，ｌｏＯｍ＋２）に添加した。この混合物を
撹拌し、水浴中で冷却し、かつＤＭＦ（７５璽Ｑ）中の
メチル４−（５−ホルミルインドール−３−イルメチル
）−３−メトキシベンゾエート（２　０　９）の溶液を
徐々に添加した。１。時間後に１−プロモプ口パン（９
．１３９）を徐々に添加した。２時間後にこの混合物を
２Ｍ塩酸（１００１１１２）で慎重に酸性にし、酢酸エ
チルで抽出し（２回）、この抽出物をＩＭ塩酸、水およ
び食塩水で洗浄しＩ；。乾燥された（ＭｇＳＯ＋）この
溶液を蒸発させ、残分を酢酸エチル中に溶かし、シリカ
ゲルのパッドに通して濾過しｌ；。濾液を蒸発させ、か
つ生成物をエーテルから結晶させるとメチル４−（５一
ホルミルー１−７’口ビルインドール−３−イルメチル
）−３−メトキシベンゾエート（１９．２９、８２％）
が白色の針状結晶として生じた；融点９８−９９℃：部
分的ＮＭＲ　（２５０　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｃ＋６）：
　０．８２　（ｔ，　３Ｈ，　ＣＨ３），　１．７５　
（ｍ，　２Ｈ，　ＣＨ２）、３−８３　（ｓ，　３Ｈ，
　ＯＣＨ３）．　３．９２　（ｓ．　３Ｈ，　ＯＣＨ３
）＋　４．１　（Ｌ　４８，　ＡｒＣ！！２Ａｒ’およ
びＮＣＨ２）　．　９．９５（ｓ，　ＩＨ，　ＣＨＯ）
。 ｄ．メチル４−　［５−　［（ヒドロキシ）（ｌ一プロ
ビル−２−オキソビ口リジン−３−イル）メチル１−１
−プａビノレインドール−３−イノレメチル１−３−メ
トキシベンゾエート 乾燥テトラヒド口７ラン（ＴＨＦ）（５ｍｌ２）中の１
−’口ピル−２−ビロールインジノン（０．８３４９）
の溶液を窒素雰囲気下で−７８’ＯでＴＨＦ　（１　５
ｍｌ中のリチウムジイソズ口ビルアミド［ｎ−ブチルリ
チウム（６．５７ミリモル）と、ジイソプ口ビルアミン
（７．０２ミリモル）とから製造］の撹拌された溶液に
添加し、この混合物を−７８゜Ｃで１時間撹拌した。生
じる溶液を窒素雰囲気下で−７８°ＣでＴＨＦ（１５＊
Ｉ２）中のメチル４−（５−ホルミルー１−プロビノレ
インドーノレ−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾ
エート（２．０９）の溶液に添加した。この温度で１５
分後に、この混合物を１時間ｌこわたり放置して環境温
度にまで昇温させ、次いでＩＭ塩ｒｄｌ　（５　（１＋
ｆｆ）　ｌ：注入し、酢酸エチルで２回抽出した。集め
た有機抽出物を洗浄し（水、食塩水）、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ４）、かつ蒸発させた。この生成物を塩化メチレン
：酢酸エチル−３：２で溶離するフラッシュクロマトグ
ラ７イにより精製するとメチル４−［５一（ヒドロギシ
）（１−プロビル−２一才キソビロリジン−３−イル）
メチル］−１−プロビルインドール−３−イルメチル１
−３−メトキシペンゾエート（１．３８９、５１％、ジ
アステレオマーの分離可能な混合物として）が油状物と
して生じた：異性体Ａ部分的ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，
　ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　０．６７　（ｔ，　３Ｈ．　
ＣＨａ）．　０。８０（ｔ，３Ｈ，　ＣＨａ）　、３．
８３　（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨ３）．　３．９３　（ｓ
．　３Ｈ，　ＯＣＨ３）　，　４．９２　（ｄ，　ＩＨ
，　ＣＨＯＨ），５．４８（ｂｒ　ｓ，約ＩＩ，　ＣＩ
｛ＯＨ）　　；異性体Ｂ部分的ＮＭＲ　（４００　ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　０．８０　（ａ＋，　６Ｈ
，　２ｘＣＨｓ）　．　３．８２　（ｓ，３Ｈ，　ＯＣ
Ｈｓ）　．　３．９１　（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨａ）．
　５−１３　（ｂｒ　ｓ，　ＩＨ，　Ｃ！！ＯＨ），　
５．２５　（ｂｒ　ｓ，　ＩＨ，　ＣＨＯ！！）ｄ．メ
チル４−　［５−　［（アセトキシ）（ｌープロビル−
２−オキソビ口リジン−３−イル）メチル］−１−プロ
ビルインドール−３−イルメチル］一３−メトキシベン
ゾエート 無水酢酸（２．６ｙ）およびトリエチルアミン（０．２
６９）を塩化メチレン（２０肩ａ）中のメチル４−　［
５−［（ヒドロキシ）（ｌ−プロビル−２−オキソビロ
ールインジン−３−イル）メチル］−１〜プロビルイン
ドール−３ーイルメチル］−３−メトキシベンゾエート
（０．６４９）の溶液に添加し、この混合物を撹拌しか
つ還流下に４日間加熱した。溶剤を蒸発させ、この生成
物を７ラッシュクロマトグラスィにより精製し、その際
ヘキサン：塩化メチレ冫：酢酸エチル−３５　：　３５
　：　３０で溶離するとメチル４−［５〜［（アセトキ
シ）（ｌ−プａピル−２−オキソビ口リジン−３−イル
）メチル】−１−プロビルインドール−３−イルメチル
ｌ−３−メトキシベンゾエート（１．２７９、９０％、
ジアステレオマーの分離可能な混合物として）が油状物
として生じた：異性体Ａ部分的ＮＭＲ　（４００　ＭＨ
ｚ，　ＤＭＳＯ　−　ｄａ）　二〇．６５　（　Ｌ，３
Ｈ，　ＣＨａ）．　０．８０　（ｔ，　３Ｈ，　ＣＨａ
）　、２．０２　（ｓ．　３Ｈ，ＯＣＯＣＨａ）　．　
３．８３　（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨａ）　．　３．９２
　（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨｓ），６．０６（ｄ，２Ｈ，
ＣＨＯＣＯＣＨａ）　；異性体Ｂ部分的ＮＭＲ　（４０
０　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄｏ）　：　０．８１　（ｔ
，　６Ｈ．２ＸＣＨ３）　．　１．９８　Ｃｓ．３Ｈ，
　ＯＣＯＣＨ３）　，　３．８３　（ｓ，　３Ｈ，　Ｏ
ＣＨａ）．　３．９０　（ｓ．　３Ｈ，　ＯＣＨ３），
　６．１２　（ｄ，　ＩＨ，ＣＨＯＣＯＣＨ３）　　。

【，メチル３−メトキシー４−［ｌ−プロビル−５−　
（１−７’口ビル−２−オキソピロールインジン−３−
イノレメチノレ）インドーノレ−３−イルメチル１−ペ
ンゾエート 炭素上のパラジウム（１０％ｗ／ｗ１０．８％）および
ギ酸アンモニウム（１．２３９）をメタノール（　３　
０　１１１２）中のメチル４−　［５−　［（アセトキ
シ）（ｌ−プロビル−２−才キソビロールインジン−３
−イル）メチル］−１−プロビルインドール−３−イル
メチル］−３−メトキシベンゾエート（１．２３９）の
脱ガス（窒素で）された溶液に添加した。この混合物を
撹拌し、５５℃で３０分間加熱した。酢酸エチル（　５
　０　ｖａＱ）を冷却されたこの混合物に添加し、この
混合物をケイソウ土に通して濾過しかつ蒸発させた。生
成物を７ラッシュクロマトグラ７イにより精製し、その
際酢酸エチル：ヘキサン−１：ｌで溶離するとメチル３
−メトキシ−４［ｌ−プロビル−５−（ｌ−グロピル−
２一オキソピ口リジン−３−イルメチル）インドール−
３−イルメチル】ベンゾエー｝（０．９９８２％）が油
状物として生じｔ；；部分的ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，
　ＤＭＳＯ−ｄａ）　　：　０．８０　（ｍ．　６Ｈ．
　２ｘＣＨｓ）．　３．８２　（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨ
ａ）．　３．９１　（ｓ．　３Ｈ，　ＱＣ！｛３）。 ｇ．３−メトキシー４−〔ｌ−プロビル−５−（ｌ−プ
ロビル−２−才キソピ口リジン−３−イルメチル）イン
ドール−３−イルメチル１安息香酸 水（３肩＋２）中の水酸化リチウム・ｌ水和物（０．０
４４９）の溶液を窒素雰囲気下でメチル３−メトキシー
４−［１−プロビル−５−（１プロビル−２−オキソビ
ロールインジン−３−イルメチル）インドール−３−イ
ルメチルＪべ冫ゾエートの撹拌された溶液に添加した。 １８時間後に有機溶剤を蒸発させ、生じる水溶液をＩＭ
塩酸で酸性にした。沈殿物を集め、かつ水で洗浄すると
３−メトキシー４−［ｌ−プロピル−５−（ｌ−プロビ
ル−２−オキソビ口リジン−３−イルメチル）インドー
ル−３−イルメチル］安息香酸（０．７８ｇ、８９％）
が帯灰白色の固形物として生じた；融点７５〜８６℃。 Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２０４・０．２５Ｈ２０の分析：計算値
：　ｃ　７２．００　：　Ｈ　７．４４　；　Ｎ　５．
９９実測値：　Ｃ　７２．０３　．　Ｈ　７．３３　；
　Ｎ　５．９６ｈ，３−メトキシーＮ−　（２−メチル
フエニルスルホニル）−４−　［１−プロビル−５−（
ｌ−プロビル−２−オキソピロリジン−３−イルメチル
）インドール−３−イルメチル１ペンズアミド ３−メトキシー４−［ｌ−プロビル−５−（ｌ−プロビ
ル−２−オキソビ口リジン−３−イルメチル）インドー
ル−３−イルメチル］安息香酸（０．３９）と、４−ジ
メチルアミノビリジン（０．０８５９）と、ｌ−（３−
ジメチルアミノプロビル）−３−エチノレカノレポジイ
ミドヒド口クロリド（０．１　４　９　９）と、２−メ
チルベンゼンスルホンアミＦ（０．１２２９）とからな
る混合物を塩化メチレン（　ｌ　Ｏ　ｒｔｒＱ”）中に
溶かし、この溶液を窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。 この混合物をＩＭ塩酸に注入し、酢酸エチルで抽出し（
２回）、抽出物をＩＭ塩酸、水および食塩水で洗浄した
。乾燥させた（　ＭｇＳＯ＋）溶液を蒸発させ、残分を
メタノールとＩＭ塩酸との混合物から沈殿させると３−
メトキシーＮ−（２−メチルフェニルスルホニル）−４
−　［ｌ−プロビル−５−（ｌ−プロビル−２−オキソ
ピ口リジン−３−イルメチル）インドールー３−イルメ
チル］ペンズアミド１０．３８９、９５％）が帯灰白色
の固形物として生じた：融点９８〜１１５℃。 Ｃｊｌ５Ｈ４１Ｎ３０５Ｓの分析： 計算値：　Ｃ　６８．２６　；　Ｈ　６．７１　；　Ｎ
　６．８２実測値：　Ｃ　６７．８９　；　Ｈ　６．７
２　；　Ｎ　６．６５上記ａで使用されたメチル４−プ
ロモメチル３−メトキシベンゾエートを次のようにして
製造した： ｉ．メチル３−メトキシー４−メトキシベンゾエート メタノール（１２０＋＊Ｑ）中の３−メトキシー４−メ
チル安息香酸（６．０９）の溶液を塩化アセチル（　６
　１１２）で処理し、３６時間撹拌した。溶液を蒸発さ
せた。残分をメタノール（ｌ００ｍｆｆ）中に溶かし、
この溶液を蒸発させた。この手順を繰り返すとメチル３
−メトキシ−４−メチルベンゾエート（６．３４９、９
８％）が無色油状物として生じた。ＮＭＲ　（８０ＭＨ
Ｚ，　ＣＤＣＩ２３）：　２．２　（ｓ，　３Ｂ．　Ｃ
Ｈ３），　３．９　（２５．　６Ｈ，　２ＸＯＣＨ３）
　，７．１　（ｄ，　ＩＨ）　．　７．５　（ｎ＋．　
２Ｈ）。 ｊ．メチル４−プロモメチル−３−メトキシベンゾエー
ト 四塩化炭素（１．４１２）中のメチル３〜メトキシー４
−メチルベンゾエート（１２１．２９）の撹拌された溶
液を穏やかな還流下に３５０ワットの夕冫グステン・ラ
ンプで加熱し、かつウォータアスビレータに取り付けら
れたＴ形管によって空気パージを行った。四塩化炭素（
５００肩α）中の臭素（１０７．２９）の溶液を４時間
にわｔ；り滴加した。溶剤を蒸発させると淡黄色の固形
物が生じ、この固形物を１９のエーテル：ヘキサン５０
０＋＋＋Ｉ２共に擦した。この固形物を濾過によって集
めると４−プロモメチル−３−メトキシベンゾエート（
ｌＩ１．７９、６４％）が淡黄色の固形物が生じた；融
点８７〜９０℃；　ＮＭＲ　（８０ＭＨＺ，　ＣＤＣｌ
２３）　＋　３−９　（２ｓ，　６Ｈ，２ＸＯＣＨ３）
　，　４．５　（ｓ，　２Ｈ，ＢｒＣＨｓ＋）　．　７
．４　（ｍ，　３Ｈ）上記ｄで使用された１−プロビル
−２−ビロリジノンを次のようにして製造した： ｋ．ｌ−プロビル−２−ビロリジノン ２−ピロリジノン（２．０？）を窒素雰囲気下に水浴中
で冷却された乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（　２
　０　ｍｆｆ）中の水素化ナ｛・リウム（鉱油中の６０
％分散液０．９４９、ヘキサンでの洗浄によって油状物
がなくなるまで洗浄した）の撹拌された懸濁液に除々に
添加した。この混合物を水浴温度で３０分間撹拌し、次
いで環境温度で１時間撹拌した。１−ブロモプロパン（
２．８８９）を滴加し、この混合物を環境温度で１５時
間撹拌し、次いで酢酸エチル（ｌ００Ｑ）で希釈し、水
（４Ｘ５０＋ｍＱ）および食塩水で洗浄し、乾燥させ、
蒸発させると油状物が生じた。この生成物を蒸留［９８
℃、約ＩＯｗｒｍＨｇｓバルブ・トウ・バルプ（　ｂｕ
ｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）］によって精製するとＮ−プロ
ビル−２−ビロリジノン（１．２９、４１％）が無色油
状物として生じた：　ＮＭＲ　（２５０　ＭＨｚ，　Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）　　：　０．８１　（ｔ，　３Ｈ，　Ｍ
ｅ），　１．４５　（ｍ，　２Ｈ，　ｃｕ２），　１．
９１　（ｒａ．　２Ｈ，　ＣＨｚ）　，　２．２２　（
ｔ，　２Ｈ，　ＣＨ２）　．　３．１１　（ｔ，　２Ｈ
，Ｃ■２）　．　３．３０　Ｃｔ．　２Ｈ，　ＣＨ２）
　，例２〜３ 例１ｈに記載したのと類似の方法を用いるが、式Ｒ１２
・ＳＯ２ＮＨｔで示される適当なスルホンアミドから出
発して弐Ｉｂ： Ｒ９ Ｅ式中、Ｑ−０、ｎ−１１ｍ−Ｉ１Ｒ３−Ｈ１ＲＩ一Ｒ
’−　ｎ　−　ＣＨ３Ｈ７，　Ｒ”＝　ＯＣＲ３である
１で示される次の化合物を製造した（全て固形物として
得た）例　Ｒ１２　　　　　　　　融点　　　　分析　
　　　　　　　収率３２−クロロフェニル 例　　４ １１０−１２１℃　Ｃ３Ｊ３ａＣ１２Ｎ３０ｓＳ−０．
２５ｉ｛２０１：対シテ９１％ 計算値：　Ｃ　６３．７４　．　Ｈ　６．０５　．　Ｎ
　６．５６実測値：　Ｃ　６３．７４　：　Ｈ　６．０
２　；　Ｎ　６．９６ンゾエート 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液１．２３９）
を窒素雰囲気下に乾燥Ｎ，Ｎ−ジ（Ｊ（Ｊ　　　　ｕ メチルホルムアミド（　Ｉ　Ｏ　０　１１ｇ）に添加し
た。 この混合物を水浴中で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（　２　０　ｍｇ）中のメチル４−（５−ホルミ
ルインドール−３−イルメチル）−３メトキシペンゾエ
ート（９．Ｏｆ）の溶液を徐々に添加し、この混合物を
１時間撹拌した。 ヨウ化メチル（４．３４９）を徐々に添加し、引き続き
２．５時間撹拌し、次いでこの混合物を塩酸（１００＋
ｍ（２）で慎重に酸性にすると帯灰白色の沈殿物が生じ
、この沈殿物をフラッシュクロマトグラ７イにより精製
し、その際ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル−４５
：５０：５で溶離すると黄色の油状物が生じ、この油状
物を酢酸エチルと、ヘキサンとの混合物から結晶させる
とメチル４−（５−ホルミルーｌ−メチルインドール−
３−イルメチル）−３．−メトキシベンゾエート（８１
％）が帯灰白色の粉末として生じた：融点１１６〜１１
８℃二部分的ＮＭＲ　（２５０　ＭＨｚ．．ＤＭＳＯ　
−　ｄｓ）　：　３．８０　（ｓ，３Ｈ，　ＯＣＨ３）
，　３．８３　（ｓ，　３Ｈ，　ＮＣＨａ）　．　３．
９３　（ｓ．　３Ｈ，　Ｏ（Ｊ３），４．１１　（ｓ，
　２Ｈ，　ＡｒＣＨ２Ａｒ’）．　８．１２　（ｓ，　
　ＩＨ，　Ｈ’　−インドール），　９．９６　（ｓ，
　ＩＨ，　ＣＨＯ）。 ｂ．メチル４−　［５−　［（ヒドロキシ）（ｌ−メチ
ル−２−オキソピ口リジン−３−イル）メチル］−１−
メチルインドール−３−メトキシーペンゾエート 例１ｄに記載したものと類似の方法を用いるが、メチル
４−（５−ホルミルー１−メチルインドール−３−イル
メチル）−３−メトキシベンゾエートと、Ｎ−メチルビ
ロリドンとから出発してメチル４−　［５−　［（ヒド
ロキシ）　　（１ーメチル−２−オキソビ口リジン−３
−イル）メチル］−１−メチルインドール−３−イルメ
チル｝−３−メトキシベンゾエートを発泡体として得た
（４０％）　　；　　ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＤＭ
ＳＯ　−ｄａ）：　１．４３−１．６５　（ｍ，　１．
５Ｈ）．　１．９５　（ｍ．　０．５８）　．２．４０
−２．６０　（ｍ．　２．５８）　．　２．６５−２．
８０　（ｍ．　２Ｈ）　，２．９０−３．２５　（ｍ．
　Ｉ．５Ｈ）．　３．７０（ｓ．　３Ｈ），　３．８３
　（ｓ，　３Ｈ）　．　３．８５−４．０８　（ｍ．　
５Ｈ）．　４−９２　（ｄ，　０．５Ｈ）．　５．１７
　（ｓ，　０．５８），　７−０４−５５　（ｍ，　７
Ｈ）。 Ｃ．メチル４−　［５−　［（アセトキシ）（ｌ一メチ
ル−２−才キソビ口リジン−３−イル）メチル］−１−
メチルインドール−３−イルメチル１−３−メトキシベ
ンゾエート 例１ｅに記載したものと類似の方法を用いるが、メチル
４−　［５−　［（ヒドロキシ）（ｌ一メチル−２−才
キソビ口リジン−３−イル）メチル１−１一メチノレイ
ンドーノレ−３−イルメチル１−３−メトキシベンゾエ
ートから出発してメチル４−　［５−　［（アセトキシ
）（１−メチル−２−オキソピ口リジン−３−イノレ）
メチノレ］−１−メチルインドール−３−イルメチルＪ
３−メトキシベンゾエートを油状物として得た（９５％
）；部分的　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ％ＤＭＳＯ−ｄ
６）　＋　１．５０−２．１０　（ｍ．　５Ｈ），　２
．５−３．３　（＋．　６Ｈ）　３．７１（ｓ，　３Ｈ
，　ＣＨ３）．　３．８３　（Ｓ，３Ｈ，　ＯＣＨ３＞
．　３．８５−４．１０（ｍ，　５｝１）。 ｄ．メチル３−メトキシー４−［ｌ−メチルー５−（１
−メチル−２−オキソビ口リジン−３−イルメチル）イ
ンドール−３−イルメチル］−ベンゾエート 例Ｉｆに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−　［５−　［（アセトキシ）（ｌ−メチル−２−才
キソビ口リジン−３−イル）メチル］−１−メチルイン
ドール−３−イルメチル】−３−メトキシベンゾエート
から出発してメチル３−メトキシー４−［ｌ−メチル−
５−（−１−メチル−２−オキソビ口リジン−３−イル
メチル）インドール−３−イルメチル］ペンゾエートを
油状物として得た（６５％）；部分的ＮＭＲ　（３００
　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ　−　ｄｓ）　：　１．５（ｋｌ
−６５　（ｍ，ＩＨ）．　ｌ−７８−１．９２　（＋ｍ
．　ＬＨ）　２．５１−２−７０　（ｍ．　５Ｈ）．２
．９５−３．２０　（ｍ．　３Ｈ），　３．６９　（ｓ
，　３８，　ＣＨｓ）．３．８３（ｍ，　３Ｈ，　ＯＣ
Ｈａ）．　３．９２　（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨａ）．４
．００　（ｓ，２Ｈ）。 ｅ．３−メトキシー４−［１−メチル−５−（ｌ−メチ
ル−２−オキソビ口リジン−３−イルメチル）インドー
ル−３−イルメチル１安息香酸 例１ｇに記載しＩ；ものど同様の方法を用いるが、メチ
ル３−メトキシー４−［ｌ−メチル−５−（ｌ−メチル
−２−才キソピ口リジン−３−イルメチル）インドール
−３−イルメチル］べ冫ゾエートから出発して３−メト
キシ−４−［ｌ−メチル−５−（ｌ−メチル−２−オキ
ソビ口リジン−３−イルメチル）一インドールー３−イ
ルメチル１安息香酸を白色の固形物として得た（７２％
）；融点２３２〜２３３℃。 １３−メトキシー４−［ｌ−メチル−５−（１−メチル
−２−オキソピ口リジン−３−イルメチル）インドール
−３−イルメチル］　−Ｎ一（２−メチルフエニルース
ルホニ１ル）ペンズアミド 例１ｈに記載したものと同様の方法を用いるが、３−メ
トキシー４−［ｌ−メチル−５−（１−メチル−２−才
キソピ口リジン−３−イルメチル）一インドール−３−
イルメチルＪ安息香酸から出発して表題化合物を白色の
固形物として得た（７９％）；融点１１５〜１３５℃。 Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３０５Ｓの分析： 計算値：　Ｃ　６６．５３　；　Ｈ　５．９４　；　Ｎ
　７．５１実測値：　Ｃ　６６．４６　；　Ｈ　６．０
２　；　Ｎ　７．５８例　　５ 例４ｆに記載したものと同様の方法を使用するが、２−
メチル７エニルスルホンアミドの代ワリに２−クロロフ
エニルスルホンアミドを使用して表題化合物を白色の固
形物として得た（８２％）；融点１２８〜１３５゜Ｃ０ Ｃ３ＱＨ３ＱＣＩ２Ｎ３０５Ｓの分析：計算値：　Ｃ　
６２．１２　；　Ｈ　５．２１　；　Ｎ　７．２４実測
値：　Ｃ　６１．９５　；　Ｈ　５．２９　，　Ｎ　７
．２４例　　６ キシーＮ−（２−メチルーフエニルスルホニル）ペンズ
アミド ａ．メチル４−［２−クロロ−１−メチル−５＝（１−
メチル−２−才キソピ口リジン−３−イルメチル）イン
ドール−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾエート Ｎ−クロロスクシンイミド（０．２８２１ｇ）を窒素雰
囲気下で乾燥ジクロ口メタン（２０ｍＱ）中のメチル４
−［ｌ−メチル−５−（ｌ−メチル−２−オキソビ口リ
ジン−３−イルメチル）インドール−３−イルメチル］
−３−メトキシペンゾエート（０．９９）の撹拌された
溶液に１回で添加した。１５分後に溶剤を蒸発させ、生
成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、その
際酢酸エチルで溶離するとメチル４［２−クロロ−１−
メチル−５−（ｌ−メチル−２−オキソビ口リジン−３
−イルメチル）インドール−３−イルメチル）−３−メ
トキシベンゾエートが黄色の油状物として生じた（６５
％）．；　　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−
ｄ６）　：　１．４５−１．６１（＋＋．　ＩＨ）．　
１．７５−１．９０　（ｍ，　ＩＨ）　２．５０−２．
７０　（ｍ，５Ｈ），２．９０−３．１８　（ｍ，３Ｈ
）．３．７２　（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．３．８２　（ｓ
．３Ｈ，ＣＨ３）．３．９２　（Ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．
４．０２（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．１０　Ｃｍ．２
Ｈ），７．２０　（ｓ，Ｉ），７．３８　（ｄ，　　Ｉ
Ｈ）．７．４０−７．５０　（ｍ，２Ｈ）　　。 ｂ．４−　［２−クロロ−１−メチル−５−（ｌ−メチ
ル−２−オキソビ口リジン−３−イルメチル）インドー
ル−３−イルメチル）−３−メトキシ安・息香酸 例１ｇに記載したものと同様の方法を使用するが、メチ
ル４−［２−クロロ−１−）ｆＡｙ−５−（ｌ−メチル
−２−オキソピ口リジン−３−イルメチル）インドール
−３−イルメチル］３−メトキシベンゾエートから出発
して４−［２−クロロ−ｌ−メチル−５−（ｌ−メチル
ー２一才キソピ口リジン−３−イルメチル）一インドー
ル−３−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸を白色の
固形物として得た（８３％）；融点２０４〜２０５゜Ｃ
０ ｃ．４　−　［２−クｏｏ−１−メチル−５−（１ーメ
チル−２−オキソビ口リジン−３−イルメチル）インド
ール−３−イルメチル］−３−メトキシーＮ−（２−メ
チル７エニルスルホニル）ペンズアミド 例１ｈに記載したものと同様の方法を使用するが、４−
［２−クロロ−１−メチル−５−（ｌ−メチル−２−オ
キソビ口リジン−３−イルメチル）インドール−３−イ
ルメチル］　−３−メトキシ安息香酸から出発して表題
化合物を白色固形物として得た（９２％）；融点１２９
〜１３３℃。 ｃ３　１Ｈ３２ｃ４Ｎ３０５ｓの分析 計算値：　Ｃ　６２．１１　；　Ｈ　５．４８　．　Ｎ
　７．旧実測値：　Ｃ　６２．１６　．　Ｈ　５．４８
　；　Ｎ　６．９０例　　７ ペンズアミド 例６ｃに記載したものと同様の方法を使用するが、２−
メチルフエニルスルホンアミドの代ワリに２−クロロ７
エニルスルホンアミドを使用して表題化合物を白色の固
形物として得た（８９％）；融点１２６〜１３４℃。 Ｃ３０｝１２９Ｇ１２２Ｎ３０５ｓ・０．５Ｈ２０の分
析：計算値：　Ｃ　５７．７９　；　Ｈ　４．８５　：
　Ｎ　６．７４実測値：　Ｃ　５７．７３　；　Ｈ　４
．７５　；　Ｎ　６．６２例　　８ ミド ａ．メチル４−　［５−　［（ヒドロキシ）（ｌ一メチ
ル−２−オキソピ口リジン−３−イル）メチル］−１−
７’ロビノレインドーノレ−３〜イノレメチル］−３−
メトキシベンゾエート 例１ｄに記載したものと同様の方法を使用するが、Ｎ−
プロビルビロリドンの代わりにＮ−メチルピロリドンを
使用してメチル４−［５−［（ヒドロキシ）（１−メチ
ル−２−オキソピ口リジン−３−イル）メチル］一１−
プロビルインドール−３−イルメチル１−３−メトキシ
ベンゾエートを分離可能な対のジアステレオマーとして
、発泡体として得た（３２％）：異性体Ａ部分的ＮＭＲ
　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ　−　ｄａ）　：　０
．８０　（Ｌ，　３Ｈ，　ＣＨ３），　１．５０−１．
７５　（Ｉｎ，　４Ｈ）．　２．５３　（Ｓ，３Ｈ，　
ＣＨ３），　３．８２　（Ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨ３）．
　３．９２　（Ｓ，　３Ｈ，ＯＣＨ３），　４．９０　
（ｄ，　１Ｂ，ＣＨＯＨ）；異性体Ｂ部分的ＮＭＲ　（
３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ　−　ｄａ）　：　０．８
０　（　ｔ，　３Ｈ．　ＣＨａ），　２．７３　（ｓ，
　３Ｈ，　ＣＨａ）．　３．８３　（ｓ．　３Ｈ，　Ｏ
ＣＨ３），３．９１　（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨ３）．　
５．１３　（ｂｒ　ｄ，　ＩＨ，ＣＨＯＨ）。 ｂ．メチル４−　［５−　［（アセトキシ）（ｌ−メチ
ル−２−オキソビ口リジン−３−イル）メチル］−１−
プロビルインドール−３−イルメチル１−３−メトキシ
ーペンゾエート 例１ｅに記載したものと同様の方法を使用するが、メチ
ル４−　［５−　［（ヒドロキシ）　　（１−メチル−
２−才キソビ口リジン−３−イル）メチル］−１−７’
口ピルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベ
ンゾエートを使用してメチル４−　［５−　［（アセト
キシ）（１−メチル−２−オキソビ口リジン−３−イル
）メチル］−１−プロビルインドール−３−イルメチル
］一３−メトキシベンゾエートをジアステレオマーの分
離可能な混合物として、発泡体として得た（７６％）；
異性体Ａ部分的ＮＭＲ　（３００ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−
ｄ６）　：　０．８０　（ｔ，　３Ｈ，　ＣＨ３）．　
２．０２　（Ｓ．　３Ｈ，　ＣＯＣＨ３），　２．５３
　（Ｓ，　３Ｈ，　ＣＨ３）．　３．８３　（Ｓ，３Ｈ
，　ＯＣＨｓ）．　３．９２　（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＩ
｛ｓ）　．６．０４　（ｄ，　ＩＨ，　Ｃ｝ＩＯＣＯＣ
Ｈ３）　；異性体Ｂ部分的ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　０．８１　（ｔ，　３Ｈ，　Ｃ
Ｈａ），　１．９９　（ｓ，　３Ｈ，　ＣＯＣＨｓ）．
　２．７３　（ｓ，　３Ｈ，　ＣＨ３）．　３．８３　
（ｓ．　３Ｈ，ＯＣＨｓ）．　３．９０　（ｓ，　３Ｈ
，　ＯＣＨ３）．　６．１０　（ｄ．　ＩＨ，ＣＨＯＣ
ＯＣＨ３）。 Ｃ．メチル３−メトキシー４−［５−（１−メチル−２
−オキソピ口リジン−３−イルメチル）−１−’口ピル
インドール−３−イルメチル］べ冫ゾエート 例ｌｆに記載したものと同様の方法を使用するが、メチ
ル４−　［５−　［（アセトキシ）　　（１一メチル−
２−オキソビ口リジン−３−イル）メチル１−１−プロ
ビルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベン
ゾエートを使用してメチル３−メトキシ−４−［５−（
１−メチル−２−才キソビ口リジン−３−イルメチル）
−１−プロビルインドール−３−イルメチルＪペンゾエ
ートを油状物として得た（７５％）；部分的ＮＭＲ　（
３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ　−　ｄ６）　：　０．８１
　（　ｔ，　３Ｈ、ＣＨ３），　２．６７　（ｓ，　３
Ｈ，　ＣＨａ），　３．８３　（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨ
３），　３．９１　（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨ３）　．４
．０−４．１０　（０１．　４Ｈ）。 ｄ．３−メトキシー４−［５−（１−メチル−２−オキ
ソピ口リジン−３−イルメチル）−ｌープロビルインド
ール−３−イルメチル］安息香酸 例１ｇに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
３−メトキシー４−［５−（１−メチル−２−オキソビ
口リジン−３−イルメチル）−１−７’口ビルーインド
ール−３−イルメチル１ベンゾエートを使用して３−メ
トキシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソビ口リジ
ン−３−イルメチル）−１−プロビルインドール−３＝
イルメチル］一安息香酸を固形物として得た（８３％）
：融点９８〜１０７℃。 ｅ．３−メトキシー４−［５−（１−メチル−２−オキ
ソビ口リジン−３−イルメチル）−１−プロビルインド
ール−３−イルメチル］　−Ｎ−（２−メチルフエニル
スルホニル）ペンズアミド 例１ｈに記載したものと同様の方法を用いて表題化合物
を固形物として得た（９１％）；融点１０３〜１１５℃
。 Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３０５Ｓ・０．２５Ｈ２０の分析：計算
値：　Ｃ　６６．９３　；　Ｈ　６．３８　；　Ｎ　７
．００実測値：　Ｃ　６６．９７　；　Ｈ　６．３ｆｉ
　；　Ｎ　６．９９例　　９ ２−メチノレ７エニノレスノレホニノレ）べ冫ズアミド
ａ．メチル４〜［５−［（ヒドロキシ）（ｌ−メチル−
２−オキソビベリジン−３−イル）メチル１−１−プロ
ビルインドール−３−イルメチル１−３−メトキシーベ
ンゾエート 例１ｄに記載したものと同様の方法を用いるが、Ｎ−プ
ロビルビロリドンの代わりにＮ−メチルピペリドンを使
用してメチル４−　［５−　［（ヒドロキシ）（ｌ−メ
チル−２−゛オキソビペリジン−３−イル）メチル］　
−１−プロビルインドール−３−イルメチル１−３−メ
トキシベンゾエートをジアステレオマーの分離可能な混
合物として、発泡体として得た（４０％）；異性体Ａ部
分的ＮＭＲ　（３００　Ｍ｝ｌｚ％ＤＭＳＯ　−　ｄａ
）　：０．８２　（ｔ，　３Ｈ，　ＣＨａ）．　２．７
８　（ｓ，　３Ｈ，　ＣＨａ），　３．８３（　ｓ．　
３Ｈ，　ＯＣＨ３），　３．旧（ｓ，　３Ｈ，　ＱＣ｝
Ｉｓ）．　４．９４　（（ｄ．ｌＨ．　ＣＨＯＨ），異
性体Ｂ部分的ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
ａ）　：　０．８］　（ｔ，　３Ｈ，　ＣＨ３），　２
．８３　（Ｓ，　３Ｈ，　ＣＨｓ）．　３．８３　（ｓ
，　３Ｈ，　ＯＣＨａ），　３．９１　（ｓ，　３Ｈ，
ＯＣＨ３）．　５．４４　（ｄ，　ＩＨ，　ＣＨＯＨ）
。 ｂ．メチル４−　［５−　［（アセトキシ）（ｌ一メチ
ル−２−オキソビペリジン−３−イル）メチル］　−１
−プロビルインドール−３−イルメチル］−３−メトキ
シーペンゾエート 例１ｅに記載しｔ：ものと同様の方法を用いるが、メチ
ル４−　［５−［（ヒドロキシ）　　（１メチル−２−
オキソピベリジン−３−イル）メチル］−１−プロビル
インドール−３−イルメチル］−３−メトキシーぺ冫ゾ
エートを使用してメチル４−　［５−　［（アセトキシ
）（ｌ゜−メチル−２−オキソビペリジン−３−イル）
メチル］一ｌ−プロビルインドール−３−イルメチル１
−３−メトキシーベンゾエートを・ノアステレオマーの
分離可能な混合物として、油状物として得た（７２％）
；異性体Ａ部分的ＮＭＲ（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ
−ｄ６）　：　０．８２　（ｔ，　３Ｈ，　ＣＨ３），
　２．０２（ｓ，　３Ｈ，　ＣＯＣＨ３）．　２．６７
　（Ｓ，　３Ｈ，　ＣＨａ）．　３．８３　（ｓ，　３
Ｈ，　ＯＣＨ３），　３．９１　（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣ
Ｈ３）　．６．４４　（ｄ，ＩＨ，　ＣＨＯＣＯＣＨ３
）　；異性体Ｂｓ分的ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ　−　ｄＢ）　：　０．８２　（ｔ，　３Ｈ，　Ｃ
Ｈ３）．　１．９８　（Ｓ，　３ＨＣＯＣＨ３），　２
．８４　（ｓ，　３Ｈ，　ＣＨ３）．　３．８３　（ｓ
．　３Ｈ，ＯＣＨ３）．　　３．９０　（Ｓ，　　３Ｈ
，　　ＯＣＨｓ），　　６．４６　（ｄ．　　ＬＨ，Ｃ
ＨＯＣＯＣＨ３）　　。 Ｃ，メチル３−メトキシー４−［５−（１−メチル−２
−オキンピベリジン−３−イルメチル）−１−７’口ピ
ルインドール−３−イルメチル１ペンゾエート 例Ｉｆに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−　［５−　［（アセトキシ）（ｌ−メチル−２−才
キソピペリジン−３−イル）メチル］−１−プロビルイ
ンドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエー
トから出発してメチル３−メトキシ−４−　［５−　（
１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イルメチル）
−１−プロビルインドール−３−イルメチル］べ冫ゾエ
ートを油状物として得た（７７％）；部分的ＮＭＲ　（
３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ　−　ｄ６）　：　０．８
２　（ｔ，　３８，　Ｃ｝１３）　，　２．８０　（ｓ
，　３Ｈ．　ＣＨｓ）　，　３．８３　（ｓ，　３Ｈ，
ＯＣＨ３），　　３．９１　（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨａ
）　　．　４．０　（＋＋＋，　４Ｈ）。 ｄ．３・−メトキシー４−　［５−　（１−メチル−２
−才キソビペリジン−３−イルメチル）−１一プロビル
インドール−３−イルメチル］安息香酸 例１ｇに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
３−メトキシー４−　［５−　（１−メチル−２−オキ
ソビペリジン−３−イルメチル）−１−プロビルインド
ール−３−イルメチル］ペンゾエートから出発して３−
メトキシ−４［５−（１−メチル−２−オキソビペリジ
ン−３−イルメチル）−１−プロビルインドール−３−
イルメチル］安息香酸を固形物として得た（９５％）；
融点１０５〜１１５℃。 ｅ．３−メトキシー４−［５−　（１−メチル−２−オ
キソビペリジン−３−イルメチル）−１−プロビルイン
ドール−３−イルメチル］−Ｎ一（２−メチル７エニル
ースルホニル）ペンズアミド 例ｔｈに記載したものと同様の方法を用いるが、３−メ
トキシー４−　［５−　（１−メチル−２−才キソビペ
リジン−３−イルメチル）−１ープロピルインドール−
３−イルメチル］一安急香酸から出発して表題化合物を
固形物として得た（８８％）；融点１２０〜１２８゜Ｏ
ｏＣ３４Ｈ３ＢＮ３０５Ｓの分析： 計算値：　Ｃ　６７．８６　；　Ｈ　６．５３　；　Ｎ
　６．９８実測値：　Ｃ　６７．７３　；　Ｈ　６．６
１　；　Ｎ　６．８３例　　ｌ０ ミド ａ．メチル４−　［５−［（ヒドロキシ）（ｌ−エチル
−２−オキソビ口リジン−３−イル）メチル１−１−プ
ロビルインドール−３−イルメチル］一３−メトキシベ
ンゾエート 例１ｄに記載したものと同様の方法を用いるが、Ｎ−プ
ロビルビロリドンの代わりにＮ一エチルビロリドンを使
用してメチル４−　［５−［（ヒドロキシ）（ｌ一エチ
ル−２−才キソピ口リジン−３−イル）メチル］−１−
プロビルインドールー３−イルメチル］−３−メトキシ
ベンゾエートをジアステレオマーの分離不可能な混合物
として、油状物として得た（６３％）；部分的ＮＭＲ　
（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ　−　ｄａ）　：　０．
７５−１．０４（ｉ，　６Ｈ，　ＣＨ３），　３．８３
　（Ｓ，３Ｈ，　ＯＣＨ３）．　３．９１　（ｓ，１．
５｝１．　ＯＣＨ３）．　３−９２　（ｓ．　ｌ．５Ｈ
，　ＯＣＨａ）　．　４．９１　（ｄ，　０．’５Ｈ，
　Ｃ！！ＯＨ）．　５．１３　（ｂｒ　ｓ，　０．５｝
１，　Ｃｊｌ！ＯＨ）。 ｂ．メチル４−　［５−［（アセトキシ）（ｌ−エチル
−２−オキソビ口リジン−３−イル）メチル］−１−７
’口ピルインドール−３−イノレメチル］−３−メトキ
シベンゾエート 例１ｅに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−　［５−　［（ヒドロキシ）（ｌ一エチル−２−オ
キソピ口リジン−３−イル）メチル］−１−プロビルイ
ンドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエー
トから出発してメチル４−　［５−　［（アセトキシ）
（ｌ一エチル−２−オキソピ口リジン−３−イル）メチ
ル１−１−プロビルインドール−３−イルメチル１．−
３−メトキシベンゾエートをジアステレオマーの分離不
可能な混合物としで、油状物として得た（定量的収率）
；部分的ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　　ＯＭＳＯ−ｄ
ａ）　　二　０．７５−１．０３　　（＋＊，　　６８
，　　ＣＨｓ），　　　１．９９（Ｓ．　ｌ．５Ｈ，　
ＣＯＣＨ３）．　２．０２　（ｓ．　１．５｝１，　Ｃ
ＯＣＨ３），３．８３　（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨ３），
　３．９０　（ｓ．　１．５Ｈ，　ＯＣＨ３），３−９
２　（ｓ，　ｌ−５Ｈ，　ＯＣＨａ）　．　６．０５　
（ｄ，　０．５Ｈ，ＣＨＯＣＯＣＨ３）．　６．１１　
（ｄ．　０．５｝ｆ，　ＣＨＯＣＯＣＨ９）．Ｃ．メチ
ル４−　［５−　（１−エチル−２−オキソビ口リジン
−３−イルメチル）−１−プロビルインドール−３−イ
ルメチル］−３−メトキシペンゾエート 例１ｆに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−　［５−　［（アセトキシ）（ｌ−エチル−２−才
キソビ口リジン−３−イル）メチル］一ｌ−プロビルイ
ンドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエー
トから出発してメチル４−　［５−　（１−エチル−２
−オキソビ口リジン−３−イルメチル）−１−プロビル
ーインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾ
エートを油状物として得た（８１％）：部分的ＮＭＲ　
（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ　−　ｄｓ）　：　０．
８０　（　ｔ．３Ｈ，ＣＨ３）．０．９５　（ｔ，３Ｈ
．Ｃ｝１３）．３．８３　（ｓ．３Ｈ，ＯＣＨ３）．３
．９１　（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨｓ），４．００−４．０５
　（＋ｗ，４Ｈ）。 ｄ．４−　［５−　（１−エチル−２−才キソビ口リジ
ン−３−イルメチル）−１−プロビルインドール−３−
イルメチル］−３一メ１・キシ安息香酸 例１ｇに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−　［５−　（１−エチル−２−オキソビ口リジン−
３−イルメチル）−１−プロビルインドール−３−イル
メチル］一３−メトキシベンゾエートから出発して４−
［５−（＋．−エチノレ−２−オキソビ口リジン−３−
イノレメチル）−１−プロビルインドール−３−イルメ
チル］〜３−メトキシ安息香酸を固形物として得た（８
８％）；融点９４〜９９℃。 ｅ．４−［５−（１−エチル−２−オキンビ口リジン−
３−イルメチル）−１−プロビルインドール−３−イル
メチル］−３−メトキシーＮ−（２−メチル−７エニル
スルホニル）ペンズアミド 例１ｈに記載したものと同様の方法を用いるが、４−　
［５−　（１−エチル−２−オキンビ口リジン−３−イ
ルメチル）−１−プロビルインドール−３−イルメチル
］−３−メトキシ安息香酸を使用して表題化合物を固形
物として得た（９１％）；融点１０７〜１１５℃。 Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３０５Ｓ・０．２　Ｈ２０の分析：計算
値：　Ｃ　６７．４６　；　Ｈ　６．５５　；　Ｎ　６
．９４実測値：　Ｃ　６７．４３　；　ｌ｛　６．５０
　；　Ｎ　６．８６例　　１１ ド ａ，メチル４−　［５−　［（ヒドロキシ）（ｌ−グロ
ピル−２−オキンビ口リジン−３−イル）メチル１−１
−メチルインドール−３−イルメチル］一３−メトキシ
ベンゾエート 例１ｄに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−（５−ホルミルー１−メチルインドール−３−イル
メチル）−３−メトキシペンゾエートを使用してメチル
４−　［５−　［（ヒドロキシ）（１−プロビル−２−
オキンビ口リジン−３−イル）メチル］−１−メチルイ
ンドール−３−イルメチルＪ−３−メトキシベンゾ工一
トを油状物として得た（３７％）；部分的ＮＭＲ　（３
００　ＭＨｚ．　ＤＭＳＯ−ｄｏ）　：　０．６９　（
　ｔ．！．５｝１，　ＣＨ３）．　０．８２　Ｄ，　３
Ｈ，　ＣＨ３）．　３−７０　（ｓ．　３Ｈ，　ＣＨ３
），３．８３　（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨ３）．　３．９
１　（ｓ．　ｌ．５Ｈ，　ＯＣＨ３），３．９２　（ｓ
．　！．５Ｈ，　ＯＣＨ３）。 ｂ．メチル４−　［５−　［（アセトキシ）（ｌ一プロ
ピル−２−オキソビ口リジン−３−イル）メチル］−１
−メチルインドール−３−イルメチルＪ−３−メトキシ
ベンゾエート 例１ｅに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−　［５−　［（ヒドロキシ）（ｌ−プロビノレー２
−オキソピ口リジン−３−イノレ）メチルｊ−１−メチ
ルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾ
エートから出発してメチル４−　［５−　［（アセトキ
シ）（ｌ−プロビル−２−オキソビ口リジン−３−イル
）メチル］−１−メチルインドール−３−イルメチル１
−３−メトキシベンゾエートを油状物として得た（定量
的収率）；部分的ＮＭＲ　（３００　Ｍ｝Ｉｚ，　ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）　：　０．６７　（Ｌ．　ｌ．５Ｈ，　Ｃ
Ｈ３）．　０．８２　（ｔ．　１．５｝１，　ＣＨ３）
．　１．９９　（Ｓ．　ｌ．５Ｈ．　ＣＯＣＨ３），　
２．０８（ｓ，　Ｉ．５Ｈ，　ＧＯＣＨ３）．　３．７
１　（ｓ，　３Ｈ，　ＣＨ３）．　３．８１（ｓ　　３
Ｈ，　ＯＣＲ３），　３．９１　（ｓ，　ｌ．５Ｈ，　
ＯＣＨａ）　，　３．９３（ｓ，　ｌ．５Ｈ，　ＯＣＨ
３）．　６．０９　（ｄ．　０．５Ｈ，　ＣＨＯＣＯＣ
Ｈａ）．　６．１３　（ｄ，　０．５Ｈ，　ＣＨＯＣＯ
ＣＨ３）。 Ｃ．メチル３−メトキシー４−［ｌ−メチル−５−（ｌ
−グロビル−２−オキソピロリジンー３−イルメチル）
インドール−３−イルメチル］ペンゾエート 例１ｆに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−　［５−［（アセトキシ）（ｌ一プロビル−２−オ
キソビ口リジン−３−イル）メチル】　−１−メチルイ
ンドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエー
トから出発してメチル３−メトキシ−４−　［１−メチ
ル−５−（１−プロビル−２−オキソビ口リジン−３−
イルメチル）インドール−３−イルメチル］ペンゾエー
トを油状物として得た（６６％）；部分的ＮＭＲ　（３
００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−　ｄａ）　：　０．７８　
（　ｔ，　３Ｈ，　ＣＨ３）．　１．４０　（ｍ．　２
Ｈ，　ＣＨ２ＣＨａ）．　３．６９　（ｓ，　３Ｈ，　
ＣＨ３）．　３．８３　（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨ３），
　３．９１　（Ｓ．　３Ｈ、ＯＣＨａ）　．　３．９９
　（ｓ，　２Ｂ）。 ｄ．３−メトキシー４−［１−メチル−５−（ｌ−プロ
ピノレー２−才キソピ口リジン−３−イルメチル）イン
ドール−３−イルメチル］安息香酸 例ｔｇに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
３−メトキシー４−　［１−メチル−５−（ｌ−プロビ
ル−２−オキソビ口リジン−３−イルメチル）インドー
ル−３−゛イルメチル１ベンゾエートから出発して３−
メトキシ−４−［ｌ−メチル−５−（ｌ−プロピル−２
−オキソビロリジン−３−イルメチル）インドールー３
−イルメチル］安息香酸を固形物として得た（８６％）
；融点２０２〜２１２℃。 ｅ．３−メトキシーＮ−　（２−メチルフェニルスルホ
ニル）−４−　［１−メチル−５−　（１−プロビル−
２−オキソビ口リジン−３−イルメチル）インドール−
３−イルメチル］ペンズアミド 例ｔｈに記載しｔミ旭のと同様の方法を用いるが、３−
メトキシー４−［ｌ−メチル−５−（ｌ−プロビル−２
−オキソピ口リジン−３−イルメチル）インドール−３
−イルメチル１安息香酸から出発して表題化合物を固形
物として得た（９２％）；融点１１２〜１２２℃。 Ｃ３３Ｈ３フＮ３０５Ｓの分析 計算値：　Ｃ　６７．４４　；　Ｈ　６．３５　；　Ｎ
　７．１５実測値：　Ｃ　６７．２４　；　Ｈ　６．３
６　；　Ｎ　７．０５例　　１２ プロビル−２−チオビロリジン−３−イルメチド ａ．メチル３−メトキシー４−［ｌ−プロピル−５−　
（１−１’口ビル−２−チオピロリジン＝３−イルメチ
ル）インドール−３・−イルメチル］ペンゾエート 乾燥テトラヒド口７ラン（２ｍ＋２）中に懸濁された２
．４−ビスー（４−メチル７エニル）−１．３−ジチア
ー２．４−ジホスフエタン−２．４−ジスルフィド［ロ
ーソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’　ｓＲｅａｇｅｎｔ）
　０　．０　８　５　９　１を、窒素雰囲気下でテトラ
ヒド口７ラン（　５　ｍ４）中のメチル３−メトキシ−
４−［ｌ−グロビル−５−（ｌ−プロビル−２−オキン
ビ口リジン−３−イルメチル）インドール−３−イルメ
チルＪペンゾエート（０．２９）の撹拌された溶液に添
加した．３時間後に溶剤を蒸発させ、生成物をフラッシ
ュクロマトグラ７イにより精製し、その際酢酸エチル：
ヘキサン−ｌ：ｌで溶離するとメチル３一メトキシー４
−［ｌ〜プロビル−５−（Ｉ−プロビル−２−チオビロ
リジン−３−イルメチル）インドール−３−イルメチル
］一ペンゾエートが油状物として生じた（９７％）：部
分的ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ　−　ｄａ
）　：　０．８１　（ｍ，６Ｈ，　２ｘＣＨ３）．　３
．８３　（ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨ３）．　３．９１　（
ｓ，　３Ｈ，　ＯＣＨｓ），　３．９９−４．０６　（
ｍ．　４Ｈ）。 ｂ．３−メトキシー４−［ｌ−プロビル−５−（ｌ−プ
ロビル−２−チ才ピロリジン−３−イルメチル）インド
ール−３−イルメチル］安息香酸 例１ｇに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
３−メトキシー４−［ｌ−プロビル−５−（１−プロビ
ル−２−チオビロリジン−３−イルーメチル）インドー
ル−３−イルメチル〕−ベンゾエートから出発して３−
メトキシ−４−　［１−プロビル−５−（ｌ−プロビル
−２−チオビロリジン−３−イルメチル）インドール−
３−イルメチル］安息香酸を発泡体として得た（９２％
）；部分的ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＮＳＯ−ｄ
ａ）：　Ｏ−８２　（ｍ，６８，ＣＨｓ）．３−９０　
（ｓ．３Ｈ，ＯＣＨ３），３．９９−４．０６　（＋１
，４８）。 ｃ．３−メトキシーＮ−（２−メチル７エニルスルホニ
ル）−４−　Ｎ−プロビル−５−（ｌ−プロビル−２−
チオビロリジン−３−イルメチル）インドール−３−イ
ルメチルｊベンズアミド 例ｔｈに記載したものと同様の方法を用いるが、３−メ
トキシー４−［ｌ−プロビル−５（ｌ−プロビル−２−
チオピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−イ
ルメチル］安息香酸から出発して標題化合物を固形物と
して得た（９８％）；融点９５〜１０５゜Ｃ０Ｃ３５Ｈ
４１Ｎ３０ＳＳ２の分析： 計算値：　Ｃ　６６．５３　；　Ｈ　６．５４　；　Ｎ
　６．６５実測値：　Ｃ　６６．３１　；　Ｈ　６．５
８　，　Ｎ　６．４６例　　ｌ３ 次のものは式Ｉの化合物またはその製薬学上認容しうる
塩の治療的または予防的投与のために使用することがで
きる代表的な適用形を示すものである： （ｉ）　　　　ＩＬＭ　　　　　　　　　　　　　　！
１９／錠剤“化合物Ｘ”　　　　　　　　　　　　　１
００．０ラクトース　　　　　　　　　　　　　１８２
．７５クロス力ラメロースナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒ
ｍｅｌｌｏｓｅ　Ｓｏｄｉｕｍ）１２．０ デングン　　　　　　　　　　　　　　　　　２．２５
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　３．０（ｉ
ｆ）　　　　表　２　　　　　　　　　　　　　肩ｇ／
錠剤“化合物Ｘ”　　　　　　　　　　　　　　２０．
０微結晶セルロース　　　　　　　　　　４２０．０ポ
リビニルビロリドン　　　　　　　　　１４．０デンプ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　４３．０ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　３．０（ｉｎ）　　
　カプセル　　　　　　　　　　　　Ｉｌｇ／カプセル
“化合物Ｘ″　　　　　　　　　　　　　１０．０ラク
トース　　　　　　　　　　　　　４８８．５ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　１．５（ｉｔ）　　
匡艶±　　　　　　　　　　　　（　１　０　１１９／
＋１１２）“化合物Ｘ”　（遊離酸形）　　　　　　　
　１．０％Ｗ／Ｖリン酸ナトリウム ０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 注射用水（全容１００％にする） （Ｖ）　　床肚２　（ｐＨ６に緩衝した）“化合物Ｘ″
　（遊離酸形） リン酸ナトリウム クエン酸 ポリエチレングリコール４００ 注射用水（全容１００％にする） （ｖｉ）　　エーロゾル　　　　　　　　　　　　　ｍ
９／ｒｎＱ“化合物Ｘ”　　　　　　　　　　　　　　
　０．２ソルビタントリオレエート　　　　　　　　　
０．２７トリクロロフルオロメタン　　　　　　　７０
．０ジクロロジ７ルオロメタン　　　　　　２８ＣＩＯ
ジクロ口ジフルオ口エタン　　　　　１０９４．０上記
の医薬組成物は活性成分“化合物ｘ″の異なる量および
タイプを適応さ姐るために、よく知られている製薬技術
により変えることができることが認められる。エーロゾ
ル（　ｖｉ　）は標準の秤取量エー口ゾルディスベンサ
と共に使用３，６％ｖ／ｖ １．５％Ｗ／Ｖ （　ｌ　ｍ；ｔ／　ｍＱ） ０．１％ｗ／ｖ ２．２６％ｗ／ｖ Ｏ．３８％ｗ／ｖ Ｏ．３８％ｗ／ｖ することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ・［式中、 ＞Ｚ−Ｙ−Ｘ＜基は （ａ）＞Ｃ＝ＣＲ＾ａ−Ｎ＜、 （ｂ）＞Ｎ−ＣＲ＾ａ＝Ｃ＜ （ｃ）＞Ｃ＝Ｎ−Ｎ＜および （ｄ）＞Ｎ−Ｎ＝Ｃ＜から構成されている群から選択さ
   れており、 この場合“＞”は２個の別々の結合を表わし；Ｒ＾ａ（
   但し、存在している場合）およびＲ＾ｂは一緒になって （ｉ）Ｒ＾ａ（但し、存在している場合）およびＲ＾ｂ
   はそれぞれ水素原子であり、 （ｉｉ）Ｒ＾ａは塩素原子であり、かつＲ＾ｂは水素原
   子であり、 （ｉｉｉ）Ｒ＾ａは臭素原子であり、かつＲ＾ｂは水素
   原子であり、かつ （ｉｖ）Ｒ＾ａ（但し、存在している場合）およびＲ＾
   ｂはそれぞれ塩素原子であること から構成されている群から選択されており；Ｑは酸素原
   子または硫黄原子であり； 基Ｒ＾１およびＲ＾９はそれぞれ独立に水素原子、場合
   によっては二重もしくは三重結合を含有する（１〜６Ｃ
   ）アルキル基、（３〜６Ｃ）シクロアルキル基および（
   ３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜４Ｃ）アルキル基から
   選択されており、この場合シクロアルキル基またはシク
   ロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分は、場合に
   よっては二重結合を有していてもよくかつ場合によって
   は１または２個の（１〜３Ｃ）アルキル基を有していて
   もよく； Ｒ＾３は水素原子または（１〜３Ｃ）アルキル基であり
   ； ｍおよびｎの値は独立に１、２および３か ら構成されている整数の群から選択されており； Ｒ＾１＾１は水素原子、（１〜４Ｃ）アルコキシ基、（
   １〜２Ｃ）アルキル基およびヒドロキシ基から選択され
   ており； Ｒ＾１＾２は（６〜１２Ｃ）アリール基、ヘテロアリー
   ル基および（６〜１２Ｃ）アリール（１〜４Ｃ）アルキ
   ル基から構成されている群から選択されており、この場
   合これらの基の何れかの場合に芳香族またはヘテロ芳香
   族部分は、場合によってはハロゲン原子、（１〜４Ｃ）
   アルキル基、（１〜４Ｃ）アルコキシ基、トリフルオル
   メチル基およびアミノ基から構成されている群から選択
   された１または２個の置換基を有していてもよいものと
   する］で示される炭素環式アミドおよびその塩。 ２、Ｒ＾１またはＲ＾９が独立に水素原子、メチル基、
   エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、１
   −メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、ペンチル
   基、１−エチルプロピル基、３−メチルブチル基、ヘキ
   シル基、４−メチルペンチル基、アリル基、２−メチル
   プロペ−２−エニル基、３−メチルブテ−３−エニル基
   、２−プロピニル基、シクロプロピル基、シクロブチル
   基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペン
   テニル基、シクロヘキセニル基、メチルシクロブチル基
   、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シ
   クロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、１−
   シクロペンチルエチル基、２−シクロペンチルエチル基
   またはメチルシクロペンチルエチル基であり； Ｒ＾３が水素原子、メチル基、エチル基またはプロピル
   基であり； Ｒ＾１＾１水素原子、メトキシ基、エトキシプロポキシ
   基、メチル基またはエチル基であり；かつ Ｒ＾１＾２がフェニル基、ナフチル基、チエニル基、フ
   リル基、ピリジル基、フェニルメチル基、２−フェニル
   エチル基または３−フェニルプロピル基であり、この場
   合芳香族またはヘテロ芳香族部分は、フルオロ置換基、
   クロロ置換基、ブロモ置換基、メチル置換基、エチル置
   換基、メトキシ置換基、エトキシ置換基、トリフルオロ
   メチル置換基またはアミノ置換基を有することができる
   、請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾１およびＲ＾９がそれぞれ独立に水素原子、場
   合によっては二重結合を含有する（１〜４Ｃ）アルキル
   基、（３〜５Ｃ）シクロアルキル基および（３〜５Ｃ）
   シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキル基から構成されて
   いる群か選択されており； Ｒ＾３が水素原子またはメチル基であり； Ｒ＾１＾１が水素原子または（１〜２Ｃ）アルコキシ基
   であり； Ｒ＾１＾２がメチル基、塩素原子、臭素原子、弗素原子
   またはメトキシ基、ピリジル基またはチエニル基を有し
   ていてもよいフェニル基である、請求項１記載の化合物
   。 ４、Ｒ＾ａが水素原子または塩素原子であり；Ｒ＾ｂが
   水素原子であり； Ｒ＾１がメチル基、エチル基またはプロピル基であり； Ｒ＾３が水素原子であり； Ｒ＾３がメチル基またはプロピル基であり；ｍが１の整
   数であり； ｎが１または２の整数であり； Ｒ＾１＾１がメトキシ基であり；かつ Ｒ＾１＾２が２−メチルフェニル基、２−クロロフェニ
   ル基または２−ブロモフェニル基である、請求項２また
   は３に記載の化合物。 ５、Ｑが酸素原子であり、Ｒ＾ａが水素原子であり、か
   つＲ＾ｂが水素原子である、請求項１から４までのいず
   れか１項に記載の化合物。 ６．３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニ
   ル）−４−［１−プロピル−５−（１−プロピル−２−
   オキソピロリジン−３−イルメチル）−インドール−３
   −イル−メチル］ベンズアミド；３−メトキシ−４−［
   ５−（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イルメ
   チル）−１−プロピルインドール−３−イルメチル］−
   Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）ベンズアミド；
   および４−［５−（１−エチル−２−オキソピロリジン
   −３−イルメチル）−１−プロピルインドール−３−イ
   ルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニル
   スルホニル］ベンズアミド；ならびにこれらの製薬学的
   に認容性の塩から選択されている、請求項１記載の化合
   物。 ７、塩が生理学的に認容性の陽イオンを形成させる塩基
   で構成されている、請求項１記載の塩。 ８、請求項１から７までのいずれか１項に記載の式 I
   の化合物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方
   法において、 （Ａ）式III： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、＞Ｚ−Ｙ−Ｘ＜、ｎ、ｍ、Ｒ＾ｂ、Ｒ＾１、Ｒ
   ＾３、Ｒ＾９およびＲ＾１＾１はそれぞれ前記のものを
   表わし、Ｒ＾１＾０はカルボキシ基である］で示される
   化合物を式：Ｒ＾１＾２．ＳＯ＿２．ＮＨ＿２［式中、
   Ｒ＾１＾２は前記のものを表わす］で示されるスルホン
   アミド誘導体と、脱水剤の存在下で反応させるか、また
   は式IIIの酸の反応性誘導体を式：Ｒ＾１＾２．ＳＯ＿
   ２．ＮＨ＿２［式中、Ｒ＾１＾２は前記のものを表わす
   ］で示されるスルホンアミドまたはその塩と反応させ、
   その後に製薬学的に認容性の塩を必要とする場合には、
   式 I の化合物の酸の形を生理学的に認容性の陽イオン
   を供給する塩基と反応させるかまたは式 I の適当な塩
   基性化合物を生理学的に認容性の陽イオンを形成する酸
   と反応させることを特徴とする、式 I の化合物または
   その製薬学的に認容性の塩を製造する方法。 ９、請求項１から７までのいずれか１項に記載の式 I
   の化合物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方
   法において、 Ｒ＾１またはＲ＾９が二重結合を全く含有しないような
   式 I の相応する化合物を得るためにＲ＾１またはＲ＾
   ９が１個の二重結合を含有するような式 I の化合物の
   二重結合を還元するかまたは式 I の相応する化合物を
   得るために環式アミドとベンゼノイド環との間の結合が
   二重結合を含有するような式 I の化合物に相応する化
   合物の二重結合を還元し、その後に製薬学的に認容性の
   塩を必要とする場合には、式 I の化合物の酸の形を生
   理学的に認容性の陽イオンを供給する塩基と反応させる
   かまたは式 I の適当な塩基性化合物を生理学的に認容
   性の陽イオンを形成する酸と反応させることを特徴とす
   る、式 I の化合物またはその製薬学的に認容性の塩を
   製造する方法。 １０、請求項１から７までのいずれか１項に記載の式
   I の化合物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する
   方法において、 ＞Ｚ−Ｙ−Ｘ−＜が＞Ｎ−ＣＲ＾ａ＝Ｃ＜または＞Ｎ−
   Ｎ＝Ｃ＜の意味を表わしかつＲ＾９が水素原子でないよ
   うな式 I の化合物の場合に、＞Ｚ−Ｙ−Ｘ−＜が＞Ｎ
   −ＣＲ＾ａ＝Ｃ＜または＞Ｎ−Ｎ＝Ｃ＜の意味を表わし
   かつＲ＾９が水素原子であるような式 I の相応するイ
   ミンをＲ＾９が前記のものを表わしかつＵが塩素原子、
   臭素原子、沃素原子、メタンスルホニルオキシ基または
   ｐ−トルエンスルホニルオキシ基であるような式：Ｒ＾
   ９、Ｕで示される試薬と反応させ、その後に製薬学的に
   認容性の塩を必要とする場合には、式 I の化合物の酸
   の形を生理学的に認容性の陽イオンを供給する塩基と反
   応させるかまたは式Ｉの適当な塩基性化合物を生理学的
   に認容性の陽イオンを形成する酸と反応させることを特
   徴とする、式 I の化合物またはその製薬学的に認容性
   の塩を製造する方法。 １１、Ｒ＾１＾０がカルボキシ基であるかまたは式：Ｃ
   ＯＯＲ＾ｈ［式中、Ｒ＾ｈはフェニル基、ベンジル基お
   よび場合によってはアセトキシ置換基、（１〜４Ｃ）ア
   ルコキシ置換基または（１〜４Ｃ）アルキルチオ置換基
   を有する（１〜６Ｃ）アルキル基の群から選択されてお
   り、かつ＞Ｚ−Ｙ−Ｘ−、ｎ、ｍ、Ｑ、Ｍ、Ｒ＾ａ、Ｒ
   ＾ｂ、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾９およびＲ＾１＾１が請求
   項１の記載と同じものを表わす］である前記式IIIの化
   合物またはその塩。 １２、アレルギー性疾患および炎症性疾患を治療ための
   製薬学的組成物において、請求項１記載の化合物または
   その製薬学的に認容性の塩のロイコトリエン拮抗作用量
   および製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤からなる
   ことを特徴とする、アレルギー性疾患および炎症性疾患
   を治療ための製薬学的組成物。