JP2740251B2 - 炭素環式アミド、その製造法、中間体、および該化合物を含有するアレルギー性疾患および炎症性疾患を治療するための製薬学的組成物 - Google Patents
炭素環式アミド、その製造法、中間体、および該化合物を含有するアレルギー性疾患および炎症性疾患を治療するための製薬学的組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規の環式アミド誘導体、特に一定のラク
タムおよびチオラクタムに関し、この化合物は、ロイコ
トリエンとして公知の１つまたはそれ以上のアラキドン
酸中間代謝物の薬理作用に拮抗する（以下、“ロイコト
リエン拮抗質の性質”と呼称する。）この新規誘導体
は、このような拮抗作用が望まれるような場合にはいつ
でも有用である。従って、このような化合物は、ロイコ
トリエンが例えば喘息のようなアレルギー性疾患もしく
は炎症性疾患の治療または内毒素ショック状態もしくは
トラウマチックショック状態の治療に関連するような疾
病の治療に価値を示すことができる。また、本発明によ
れば、このような治療に使用するための製薬学的組成
物、ならびに新規誘導体を製造するための方法および中
間体が得られる。
タムおよびチオラクタムに関し、この化合物は、ロイコ
トリエンとして公知の１つまたはそれ以上のアラキドン
酸中間代謝物の薬理作用に拮抗する（以下、“ロイコト
リエン拮抗質の性質”と呼称する。）この新規誘導体
は、このような拮抗作用が望まれるような場合にはいつ
でも有用である。従って、このような化合物は、ロイコ
トリエンが例えば喘息のようなアレルギー性疾患もしく
は炎症性疾患の治療または内毒素ショック状態もしくは
トラウマチックショック状態の治療に関連するような疾
病の治療に価値を示すことができる。また、本発明によ
れば、このような治療に使用するための製薬学的組成
物、ならびに新規誘導体を製造するための方法および中
間体が得られる。
従来の技術 欧州特許第0179619号明細書A1には、ベンゼノイド環
中にアミノ基を有しかつロイコトリエン拮抗作用の性質
を有する一連のインドール、インダゾールおよびインド
リンのＮ−アシル化誘導体が開示されている。ところ
で、ベンゼノイゾ環中の脂肪族環式アミド置換基を有し
かつ意外なことにロイコトリエンとして公知の１つまた
はそれ以上のアラキドン酸の中間代謝物に拮抗する性質
を有する一連のインドールおよびインダゾールが見い出
された。このことが本発明の基礎となる。
中にアミノ基を有しかつロイコトリエン拮抗作用の性質
を有する一連のインドール、インダゾールおよびインド
リンのＮ−アシル化誘導体が開示されている。ところ
で、ベンゼノイゾ環中の脂肪族環式アミド置換基を有し
かつ意外なことにロイコトリエンとして公知の１つまた
はそれ以上のアラキドン酸の中間代謝物に拮抗する性質
を有する一連のインドールおよびインダゾールが見い出
された。このことが本発明の基礎となる。
発明を達成するための手段 本発明によれば、式I: ［式中、 ＞Ｚ−Ｙ−Ｘ＜基は （ａ）＞Ｃ＝CRa−Ｎ＜、 （ｂ）＞Ｎ＝CRa＝Ｃ＜ （ｃ）＞Ｃ＝Ｎ−Ｎ＜および （ｄ）＞Ｎ−Ｎ＝Ｃ＜から構成されている群から選択さ
れており、 この場合“＞”は２個の別々の結合を表わし； Ra（但し、存在している場合）およびRbは一緒になって （ｉ）Ra（但し、存在している場合）およびRbはそれぞ
れ水素原子であり、 （ii）Raは塩素原子であり、かつRbは水素原子であり、 （iii）Raは臭素原子であり、かつRbは水素原子であ
り、かつ （iv）Ra（但し、存在している場合）およびRbはそれぞ
れ塩素原子であることから構成されている群から選択さ
れており； Ｑは酸素原子または硫黄原子であり； 基R1およびR9はそれぞれ独立に水素原子、場合によっ
ては二重もしくは三重結合を含有する（１〜6C）アルキ
ル基、（３〜6C）シクロアルキル基および（３〜6C）シ
クロアルキル（１〜4C）アルキル基から選択されてお
り、この場合シクロアルキル基またはシクロアルキルア
ルキル基のシクロアルキル部分は、場合によっては二重
結合を有していてもよくかつ場合によっては１または２
個の（１〜3C）アルキル基を有していてもよく； R3は水素原子または（１〜3C）アルキル基であり； ｍおよびｎの値は独立に１、２および３から構成され
ている整数の群から選択されており； R11は水素原子、（１〜4C）アルコキシ基、（１〜2
C）アルキル基およびヒドロキシ基から選択されてお
り； R12は（６〜12C）アリール基、ヘテロアリール基およ
び（６〜12C）アリール（１〜4C）アルキル基から構成
されている群から選択されており、この場合これらの基
の何れかの場合に芳香族またはヘテロ芳香族部分は、場
合によってはハロゲン原子、（１〜4C）アルキル基、
（１〜4C）アルコキシ基、トリフルオルメチル基および
アミノ基から構成されている群から選択された１または
２個の置換基を有していてもよいものとする］で示され
る炭素環式アミドおよびその塩、殊に製薬学的に認容性
の塩が得られる。
れており、 この場合“＞”は２個の別々の結合を表わし； Ra（但し、存在している場合）およびRbは一緒になって （ｉ）Ra（但し、存在している場合）およびRbはそれぞ
れ水素原子であり、 （ii）Raは塩素原子であり、かつRbは水素原子であり、 （iii）Raは臭素原子であり、かつRbは水素原子であ
り、かつ （iv）Ra（但し、存在している場合）およびRbはそれぞ
れ塩素原子であることから構成されている群から選択さ
れており； Ｑは酸素原子または硫黄原子であり； 基R1およびR9はそれぞれ独立に水素原子、場合によっ
ては二重もしくは三重結合を含有する（１〜6C）アルキ
ル基、（３〜6C）シクロアルキル基および（３〜6C）シ
クロアルキル（１〜4C）アルキル基から選択されてお
り、この場合シクロアルキル基またはシクロアルキルア
ルキル基のシクロアルキル部分は、場合によっては二重
結合を有していてもよくかつ場合によっては１または２
個の（１〜3C）アルキル基を有していてもよく； R3は水素原子または（１〜3C）アルキル基であり； ｍおよびｎの値は独立に１、２および３から構成され
ている整数の群から選択されており； R11は水素原子、（１〜4C）アルコキシ基、（１〜2
C）アルキル基およびヒドロキシ基から選択されてお
り； R12は（６〜12C）アリール基、ヘテロアリール基およ
び（６〜12C）アリール（１〜4C）アルキル基から構成
されている群から選択されており、この場合これらの基
の何れかの場合に芳香族またはヘテロ芳香族部分は、場
合によってはハロゲン原子、（１〜4C）アルキル基、
（１〜4C）アルコキシ基、トリフルオルメチル基および
アミノ基から構成されている群から選択された１または
２個の置換基を有していてもよいものとする］で示され
る炭素環式アミドおよびその塩、殊に製薬学的に認容性
の塩が得られる。
一定の式Ｉの化合物が不斉的に置換された炭素原子を
有することができ、光学活性形およびラセミ形で存在す
ることができ、かつ単離することができることが、評価
される。更に、式Ｉの一定の化合物、例えば二重結合を
含有するものがその群に関して別々の立体異性体形
（‘E'および‘Z'）で存在することができかつ単離する
ことができることは、評価される。幾つかの化合物は、
１個よりも多い互変異性体形で存在することができる。
幾つかの化合物は、多様性を示すことができる。本発明
は、ロイコトリエン拮抗質の性質を有する全てのラセミ
体の形、光学活性形、互変異性体形、多様性形もしくは
立体異性体形またはこれらの混合した形を包含すること
が認められ、この場合には、如何にして光学活性形（例
えば、ラセミ形の分解または光学活性の出発物質からの
合成によって）および個々の‘E'および‘Z'立体異性体
（例えば、前記混合物のクロマトグラフィー分離によっ
て）が得られるか、如何にして次に記載した標準試験に
よってロイコトリエン拮抗質の性質が定められるという
方法は、十分に公知である。
有することができ、光学活性形およびラセミ形で存在す
ることができ、かつ単離することができることが、評価
される。更に、式Ｉの一定の化合物、例えば二重結合を
含有するものがその群に関して別々の立体異性体形
（‘E'および‘Z'）で存在することができかつ単離する
ことができることは、評価される。幾つかの化合物は、
１個よりも多い互変異性体形で存在することができる。
幾つかの化合物は、多様性を示すことができる。本発明
は、ロイコトリエン拮抗質の性質を有する全てのラセミ
体の形、光学活性形、互変異性体形、多様性形もしくは
立体異性体形またはこれらの混合した形を包含すること
が認められ、この場合には、如何にして光学活性形（例
えば、ラセミ形の分解または光学活性の出発物質からの
合成によって）および個々の‘E'および‘Z'立体異性体
（例えば、前記混合物のクロマトグラフィー分離によっ
て）が得られるか、如何にして次に記載した標準試験に
よってロイコトリエン拮抗質の性質が定められるという
方法は、十分に公知である。
本明細書中で、R1、R2等は、一般的な基を表わしかつ
余り重要ではない。一般的な用語“（１〜6C）アルキル
基”は、直鎖状アルキル基および分子鎖状アルキル基の
双方を包含するが、“プロピル基”のような個々のアル
キル基の参照例は、直鎖状（“ノルマル”）基のみを包
含し、この場合には、“イソプロピル基”のような分子
鎖状単量体が特に引用されている。同様の常法は、他の
一般的な基、例えば“アルキレン基”および“アルケニ
レン基”等に適用される。ヘテロアリール基は、少なく
とも１つの５員環または６員環の芳香環を含有しかつ１
〜10個の炭素原子ならびにそれぞれ酸素原子、硫黄原子
および窒素原子から構成されている群から独立に選択さ
れている１〜４個のヘテロ原子から構成されている、５
〜11個の原子の単環式または融合二環式環系を意味す
る。ハロゲン原子は、弗素原子、塩素原子、臭素原子ま
たは沃素原子である。
余り重要ではない。一般的な用語“（１〜6C）アルキル
基”は、直鎖状アルキル基および分子鎖状アルキル基の
双方を包含するが、“プロピル基”のような個々のアル
キル基の参照例は、直鎖状（“ノルマル”）基のみを包
含し、この場合には、“イソプロピル基”のような分子
鎖状単量体が特に引用されている。同様の常法は、他の
一般的な基、例えば“アルキレン基”および“アルケニ
レン基”等に適用される。ヘテロアリール基は、少なく
とも１つの５員環または６員環の芳香環を含有しかつ１
〜10個の炭素原子ならびにそれぞれ酸素原子、硫黄原子
および窒素原子から構成されている群から独立に選択さ
れている１〜４個のヘテロ原子から構成されている、５
〜11個の原子の単環式または融合二環式環系を意味す
る。ハロゲン原子は、弗素原子、塩素原子、臭素原子ま
たは沃素原子である。
（１〜6C）アルキル基の場合のR1またはR9の詳細なも
のは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチ
ルプロピル基、ペンチル基、１−エチルプロピル基、３
−メチルブチル基、ヘキシル基および４−メチルペンチ
ル基を包含し；アルキル基が場合による二重結合または
三重結合を含有する場合には、詳細なものは、アリル
基、２−メチルプロペ−２−エニル基、３−メチルブテ
−３−エニル基および２−プロピニル基を包含する。
のは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチ
ルプロピル基、ペンチル基、１−エチルプロピル基、３
−メチルブチル基、ヘキシル基および４−メチルペンチ
ル基を包含し；アルキル基が場合による二重結合または
三重結合を含有する場合には、詳細なものは、アリル
基、２−メチルプロペ−２−エニル基、３−メチルブテ
−３−エニル基および２−プロピニル基を包含する。
（３〜6C）シクロアルキル基の場合のR1またはR9の詳
細なものは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基を包含
し；シクロアルキル基が場合による二重結合またはアル
キル置換基を有する場合には、詳細なものは、シクロペ
ンテニル基、シクロヘキセニル基およびメチルシクロブ
チル基を包含する。
細なものは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基を包含
し；シクロアルキル基が場合による二重結合またはアル
キル置換基を有する場合には、詳細なものは、シクロペ
ンテニル基、シクロヘキセニル基およびメチルシクロブ
チル基を包含する。
（３〜6C）シクロアルキル（１〜4C）アルキル基の場
合のR1またはR9の詳細なものは、例えばシクロプロピル
メチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチ
ル基、シクロヘキシルメチル基、１−シクロペンチルエ
チル基および２−シクロペンチルエチル基を包含し；シ
クロアルキル部分が場合による二重結合またはアルキル
置換基を有する場合には、詳細なものは、メチルシクロ
ペンチルエチル基を包含する。
合のR1またはR9の詳細なものは、例えばシクロプロピル
メチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチ
ル基、シクロヘキシルメチル基、１−シクロペンチルエ
チル基および２−シクロペンチルエチル基を包含し；シ
クロアルキル部分が場合による二重結合またはアルキル
置換基を有する場合には、詳細なものは、メチルシクロ
ペンチルエチル基を包含する。
（１〜3C）アルキル基の場合のR3の詳細なものは、メ
チル基、エチル基およびプロピル基を包含する。
チル基、エチル基およびプロピル基を包含する。
（１〜4C）アルコキシ基である場合のR11の詳細なもの
は、例えばメトキシ基、エトキシ基およびプロポキシ基
を包含し；（１〜2C）アルキル基である場合の詳細なも
のは、メチル基およびエチル基を包含する。
は、例えばメトキシ基、エトキシ基およびプロポキシ基
を包含し；（１〜2C）アルキル基である場合の詳細なも
のは、メチル基およびエチル基を包含する。
（６〜12）アリール基の場合のR12の詳細なものは、
例えばフェニル基およびナフチル基を包含し；R12がヘ
テロアリール基を包含する場合には、チエニル基、フリ
ル基およびピリジル基を包含し、かつR12が（６〜12C）
アリール（１〜4C）アルキル基である場合には、フェニ
ルメチル基、２−フェニルエチル基および３−フェニル
プロピル基を包含する。R12の芳香族またはヘテロ芳香
族部分上の場合による置換基の詳細なものは、例えば弗
素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、メ
トキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基およびア
ミノ基を包含する。
例えばフェニル基およびナフチル基を包含し；R12がヘ
テロアリール基を包含する場合には、チエニル基、フリ
ル基およびピリジル基を包含し、かつR12が（６〜12C）
アリール（１〜4C）アルキル基である場合には、フェニ
ルメチル基、２−フェニルエチル基および３−フェニル
プロピル基を包含する。R12の芳香族またはヘテロ芳香
族部分上の場合による置換基の詳細なものは、例えば弗
素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、メ
トキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基およびア
ミノ基を包含する。
式Ｉの化合物のための基のより詳細なものは、次に記
載したものから独立に選択される。
載したものから独立に選択される。
R1およびR9の範囲内のより詳細なものは、それぞれ独
立に水素原子、場合によっては二重結合を含有する（１
〜4C）アルキル基、（３〜5C）シクロアルキル基および
（３〜5C）シクロアルキル（１〜2C）アルキル基から構
成されている群から選択されている。
立に水素原子、場合によっては二重結合を含有する（１
〜4C）アルキル基、（３〜5C）シクロアルキル基および
（３〜5C）シクロアルキル（１〜2C）アルキル基から構
成されている群から選択されている。
R3の詳細なものは、水素原子およびメチル基を包含す
る。
る。
R11の範囲内のより詳細なものは、水素原子および
（１〜2C）アルコキシ基を包含する。
（１〜2C）アルコキシ基を包含する。
R12のより詳細なものは、フェニル基（場合によって
はメチル基、塩素原子、臭素原子、弗素原子またはメト
キシ基によって置換された）、ピリジル基およびチエニ
ル基を包含する。
はメチル基、塩素原子、臭素原子、弗素原子またはメト
キシ基によって置換された）、ピリジル基およびチエニ
ル基を包含する。
式Ｉの化合物のための基および群の典型的なものは、
次に記載したものから独立に選択される。
次に記載したものから独立に選択される。
Raの典型的なものは、水素原子または塩素原子であ
り、Rbの典型的なものは、水素原子である。
り、Rbの典型的なものは、水素原子である。
R1の典型的なものは、メチル基、エチル基またはプロ
ピル基であり；R3の典型的なものは、水素原子であり；
かつR9の典型的なものは、メチル基またはプロピル基で
ある。
ピル基であり；R3の典型的なものは、水素原子であり；
かつR9の典型的なものは、メチル基またはプロピル基で
ある。
ｍの典型的なものは、整数１であり、ｎの典型的なも
のは、１または２である。
のは、１または２である。
R11の典型的なものは、メトキシ基である。
R12の典型的なものは、２−メチルフェニル基、２−
クロロフェニル基または２−ブロモフェニル基である。
クロロフェニル基または２−ブロモフェニル基である。
R12が置換フェニル基である場合に置換基が“2"位に
存在していることは、有利である。
存在していることは、有利である。
前記の記載内で化合物の若干の二次的群、例えば （ａ）式Ia: ［式中、Ｑ、Ra、Rb、R1、R3、ｎ、ｍ、R9、R11およ
びR12はそれぞれ前記のものを表わす］で示されるイン
ドール、 （ｂ）式Ib: ［式中、Ｑ、Ra、Rb、R1、R3、ｎ、ｍ、R9、R11およ
びR12はそれぞれ前記のものを表わす］で示される変換
されたインドール、 （ｃ）式Ic: ［式中、Ｑ、Rb、R1、R3、ｎ、ｍ、R9、R11およびR12
はそれぞれ前記のものを表わす］で示される変換された
インダゾール、 （ｄ）式Id: ［式中、Ｑ、Rb、R1、R3、ｎ、ｍ、R9、R11およびR12
はそれぞれ前記のものを表わす］で示される変換された
インダゾールがそれらの製薬学的に認容性の塩と一緒に
なって包含されていることは、評価される。
びR12はそれぞれ前記のものを表わす］で示されるイン
ドール、 （ｂ）式Ib: ［式中、Ｑ、Ra、Rb、R1、R3、ｎ、ｍ、R9、R11およ
びR12はそれぞれ前記のものを表わす］で示される変換
されたインドール、 （ｃ）式Ic: ［式中、Ｑ、Rb、R1、R3、ｎ、ｍ、R9、R11およびR12
はそれぞれ前記のものを表わす］で示される変換された
インダゾール、 （ｄ）式Id: ［式中、Ｑ、Rb、R1、R3、ｎ、ｍ、R9、R11およびR12
はそれぞれ前記のものを表わす］で示される変換された
インダゾールがそれらの製薬学的に認容性の塩と一緒に
なって包含されていることは、評価される。
式Ｉ（または式Ia、式Ib、式Icまたは式Id）の化合物
の特殊な二次的群は、Ｑが水素原子であり、Raが水素原
子であり、かつRbが水素原子であるようなものである。
の特殊な二次的群は、Ｑが水素原子であり、Raが水素原
子であり、かつRbが水素原子であるようなものである。
１つの好ましい二次的群は、式Ibの化合物のものであ
る。式Ibの化合物の基および群の好ましいものは、例え
ば式Ｉの化合物にとって典型的なものとして前記したも
のである。
る。式Ibの化合物の基および群の好ましいものは、例え
ば式Ｉの化合物にとって典型的なものとして前記したも
のである。
本発明の好ましい化合物は、３−メトキシ−Ｎ−（２
−メチルフェニルスルホニル）−４−［１−−プロピル
−５−（１−プロピル−２−オキソピロリジン−３−イ
ルメチル）インドール−３−イルメチル］ベンズアミ
ド;3−メトキシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソ
ピペリジン−３−イルメチル）−１−プロピルインドー
ル−３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルフェニルスル
ホニル］ベンズアミド；および４−［５−（１−エチル
−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）−１−プロ
ピルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシ］−
３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）
ベンズアミド；ならびにこれらの製薬学的に認容性の塩
を包含する。
−メチルフェニルスルホニル）−４−［１−−プロピル
−５−（１−プロピル−２−オキソピロリジン−３−イ
ルメチル）インドール−３−イルメチル］ベンズアミ
ド;3−メトキシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソ
ピペリジン−３−イルメチル）−１−プロピルインドー
ル−３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルフェニルスル
ホニル］ベンズアミド；および４−［５−（１−エチル
−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）−１−プロ
ピルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシ］−
３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）
ベンズアミド；ならびにこれらの製薬学的に認容性の塩
を包含する。
適当な製薬学的に認容性の塩の例は、生理的に認容性
の陽イオンを形成する塩基で形成された塩、例えばアル
カリ金属塩（殊に、ナトリウムおよびカリウム）、アル
カリ土類金属塩（殊に、カルシウムおよびマグネシウ
ム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびに
例えばトリエチルアミン、モルホリン、ピペリジンまた
はトリエタノールアミンのような適当な有機塩基での塩
である。十分に塩基性であるような式Ｉの化合物に関し
て、適当な製薬学的に認容性の塩の例は、強酸、例えば
塩酸、硫酸または燐酸とのものであるような酸付加塩で
ある。
の陽イオンを形成する塩基で形成された塩、例えばアル
カリ金属塩（殊に、ナトリウムおよびカリウム）、アル
カリ土類金属塩（殊に、カルシウムおよびマグネシウ
ム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびに
例えばトリエチルアミン、モルホリン、ピペリジンまた
はトリエタノールアミンのような適当な有機塩基での塩
である。十分に塩基性であるような式Ｉの化合物に関し
て、適当な製薬学的に認容性の塩の例は、強酸、例えば
塩酸、硫酸または燐酸とのものであるような酸付加塩で
ある。
式Ｉの化合物は、構造的に類似のヘテロ環式化合物の
製造に関して化学工業界でよく知られた方法を包含する
方法によって得ることができる。前記したような式Ｉの
化合物の製造法は、本発明の他の特徴として得られ、か
つ次の方法によって詳説され、この場合一般的な基は、
前記のものを表わす： （Ａ）R10がカルボキシル基であるような式IIIの化合物
（この化合物は以下“式IIIの酸”と呼称されている）
と、式：R12．SO2．NH2のスルホンアミド誘導体との脱
水剤の存在下での反応または式IIIの酸の反応性誘導体
と、式：R12．SO2．NH2のスルホンアミドもしくはその
塩との反応。
製造に関して化学工業界でよく知られた方法を包含する
方法によって得ることができる。前記したような式Ｉの
化合物の製造法は、本発明の他の特徴として得られ、か
つ次の方法によって詳説され、この場合一般的な基は、
前記のものを表わす： （Ａ）R10がカルボキシル基であるような式IIIの化合物
（この化合物は以下“式IIIの酸”と呼称されている）
と、式：R12．SO2．NH2のスルホンアミド誘導体との脱
水剤の存在下での反応または式IIIの酸の反応性誘導体
と、式：R12．SO2．NH2のスルホンアミドもしくはその
塩との反応。
従って、例えば式IIIの遊離酸は、適当な脱水剤、例
えばジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ドまたはその塩酸塩もしくは塩化臭素酸塩と、場合によ
っては有機塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンと
一緒にして、かつ式：R12．SO2．NH2のスルホンアミド
と、適当な溶剤または希釈剤、例えば塩化メチレンの存
在下に例えば10〜50℃の範囲内の温度、有利に環境温度
でかまたは環境温度の付近で反応させることができる。
えばジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ドまたはその塩酸塩もしくは塩化臭素酸塩と、場合によ
っては有機塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンと
一緒にして、かつ式：R12．SO2．NH2のスルホンアミド
と、適当な溶剤または希釈剤、例えば塩化メチレンの存
在下に例えば10〜50℃の範囲内の温度、有利に環境温度
でかまたは環境温度の付近で反応させることができる。
また、式IIIの酸の反応性誘導体、例えば酸ハロゲン
化物（例えば、酸塩化物）、酸無水物または混合した酸
無水物（例えば、N,N−ジフェニルカルバミン酸および
式Ｉの酸から式Ｉの酸のナトリウム塩とN,N−ジフェニ
ルカルバモイルピリジニウムクロリドとの反応によって
形成された）は、式：R12．SO2．NH2の適当なスルホン
アミドのアルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリ
ウム塩もしくはカリウム塩）と、有利に環境温度でかま
たは環境温度の付近で適当な溶剤または希釈剤、例えば
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたは塩化
メチレン中で反応させることができる。
化物（例えば、酸塩化物）、酸無水物または混合した酸
無水物（例えば、N,N−ジフェニルカルバミン酸および
式Ｉの酸から式Ｉの酸のナトリウム塩とN,N−ジフェニ
ルカルバモイルピリジニウムクロリドとの反応によって
形成された）は、式：R12．SO2．NH2の適当なスルホン
アミドのアルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリ
ウム塩もしくはカリウム塩）と、有利に環境温度でかま
たは環境温度の付近で適当な溶剤または希釈剤、例えば
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたは塩化
メチレン中で反応させることができる。
R10がカルボキシ基であるような式IIIの酸は、R10がC
OORh（但し、Rhは有利に除去される酸保護基、例えばフ
ェニル基、ベンジル基、またはアセトキシ置換基、（１
〜4C）アルコキシ置換基もしくは（１〜4C）アルキルチ
オ置換基を有する（１〜6C）アルキル基であるものとす
る）であるような式IIIの適当なエステル（この化合物
は、以下“式IIIのエステル”と呼称される）を分解す
ることによって得ることができる。Rhの詳細なものは、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、第三ブチル
基、アセトキシメチル基、メトキシメチル基、２−メト
キシエチル基、メチルチオメチル基、フェニル基または
ベンジル基である。
OORh（但し、Rhは有利に除去される酸保護基、例えばフ
ェニル基、ベンジル基、またはアセトキシ置換基、（１
〜4C）アルコキシ置換基もしくは（１〜4C）アルキルチ
オ置換基を有する（１〜6C）アルキル基であるものとす
る）であるような式IIIの適当なエステル（この化合物
は、以下“式IIIのエステル”と呼称される）を分解す
ることによって得ることができる。Rhの詳細なものは、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、第三ブチル
基、アセトキシメチル基、メトキシメチル基、２−メト
キシエチル基、メチルチオメチル基、フェニル基または
ベンジル基である。
R10がカルボキシ基であるような式IIIの出発酸は、ロ
イコトリエン拮抗質として活性であり、このロイコトリ
エン拮抗質は、本発明の範囲内に包含されている。付加
的に、R10がCOORhであるような式IIIの一定の相応する
エステル、例えばRhが（１〜6C）アルキル基であるよう
なものは、それ自体ロイコトリエン拮抗質（例えば、相
応するカルボン酸への生体内での変換によって）として
活性であることができ、このエステルも本発明の範囲内
に包含されている。
イコトリエン拮抗質として活性であり、このロイコトリ
エン拮抗質は、本発明の範囲内に包含されている。付加
的に、R10がCOORhであるような式IIIの一定の相応する
エステル、例えばRhが（１〜6C）アルキル基であるよう
なものは、それ自体ロイコトリエン拮抗質（例えば、相
応するカルボン酸への生体内での変換によって）として
活性であることができ、このエステルも本発明の範囲内
に包含されている。
式IIIのエステルの分解を有機化学業界でよく知られ
た種々の方法の１つを使用することにより実施すること
ができることは、評価される。従って、この分解は、例
えば分子内での他の官能基の任意の加水分解的除去を最
小にするために必要とされるように調節された酸または
塩基条件下で常用の加水分解によって実施することがで
きる。また、Rhがメチル基である場合に、エステルは、
N,N′−ジメチルプロピレン尿素のような溶剤中で例え
ばリチウムチオエトキシで求核的脱メチル化することに
よって分解することができる。また、例えばRhが第三ブ
チル基である場合には、一定の雰囲気中で、加熱方法、
例えば式IIIのエステルを、例えば100〜150℃の温度で
単独でかまたはジフェニルエーテルのような適当な溶剤
または希釈剤中で加熱することによって分解を実施する
ことができる。付加的に、Rhが第三ブチル基である場合
には、分解は、例えばトリメチルシリルトリフレートお
よび次いで水を使用することにより常法で実施すること
ができる。なお、さらに一定の環境中で、Rhがベンジル
基である場合には、還元法、例えば適当な触媒、例えば
有利に支持体としての木炭上のパラジウムまたは白金の
存在下でほぼ大気圧で水素を使用することによって分解
を実施することができる。
た種々の方法の１つを使用することにより実施すること
ができることは、評価される。従って、この分解は、例
えば分子内での他の官能基の任意の加水分解的除去を最
小にするために必要とされるように調節された酸または
塩基条件下で常用の加水分解によって実施することがで
きる。また、Rhがメチル基である場合に、エステルは、
N,N′−ジメチルプロピレン尿素のような溶剤中で例え
ばリチウムチオエトキシで求核的脱メチル化することに
よって分解することができる。また、例えばRhが第三ブ
チル基である場合には、一定の雰囲気中で、加熱方法、
例えば式IIIのエステルを、例えば100〜150℃の温度で
単独でかまたはジフェニルエーテルのような適当な溶剤
または希釈剤中で加熱することによって分解を実施する
ことができる。付加的に、Rhが第三ブチル基である場合
には、分解は、例えばトリメチルシリルトリフレートお
よび次いで水を使用することにより常法で実施すること
ができる。なお、さらに一定の環境中で、Rhがベンジル
基である場合には、還元法、例えば適当な触媒、例えば
有利に支持体としての木炭上のパラジウムまたは白金の
存在下でほぼ大気圧で水素を使用することによって分解
を実施することができる。
式IIIのエステルを分解するのに好ましい方法は、エ
ステルを適用な塩基、例えばアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属水酸化物または炭酸塩（例えば、水酸化リチ
ウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カル
シウムまたは水酸化カリウム）と、適当な水性溶剤また
は希釈剤、例えば水中で、場合によっては水混和性アル
カノール、グリコール、ケトンまたはエーテル（例え
ば、メタノール、エタノール、エチレングリコール、２
−メトキシエタノール、アセトン、メチルエチルケト
ン、テトラヒドロフランまたは1,2−ジメトキシエタ
ン）と一緒にして、例えば15〜100℃の温度、有利に環
境温度でかまたは環境温度の付近で反応させることによ
りなる。このような方法を使用する場合には、R10がカ
ルボキシ基であるような式IIIの生じるカルボン酸は、
最初加水分解に使用した塩基の相応する塩として得ら
れ、かつそれ自体単離することができるかまたは常用の
酸化方法、例えば塩酸または硫酸のような適当な強酸と
の反応によって遊離酸の形に変換することができる。
ステルを適用な塩基、例えばアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属水酸化物または炭酸塩（例えば、水酸化リチ
ウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カル
シウムまたは水酸化カリウム）と、適当な水性溶剤また
は希釈剤、例えば水中で、場合によっては水混和性アル
カノール、グリコール、ケトンまたはエーテル（例え
ば、メタノール、エタノール、エチレングリコール、２
−メトキシエタノール、アセトン、メチルエチルケト
ン、テトラヒドロフランまたは1,2−ジメトキシエタ
ン）と一緒にして、例えば15〜100℃の温度、有利に環
境温度でかまたは環境温度の付近で反応させることによ
りなる。このような方法を使用する場合には、R10がカ
ルボキシ基であるような式IIIの生じるカルボン酸は、
最初加水分解に使用した塩基の相応する塩として得ら
れ、かつそれ自体単離することができるかまたは常用の
酸化方法、例えば塩酸または硫酸のような適当な強酸と
の反応によって遊離酸の形に変換することができる。
（Ｂ）R1またはR9が二重結合を全く含有しないような式
Ｉの相応する化合物を得るためにR1またはR9が１個の二
重結合を含有するような式Ｉの化合物の二重結合の還
元、または式Ｉの化合物に相応する化合物の二重結合の
還元、しかし、この場合には、式Ｉの相応する化合物を
得るために環式アミドとベンゼノイド環との間の結合
は、二重結合を含有する。
Ｉの相応する化合物を得るためにR1またはR9が１個の二
重結合を含有するような式Ｉの化合物の二重結合の還
元、または式Ｉの化合物に相応する化合物の二重結合の
還元、しかし、この場合には、式Ｉの相応する化合物を
得るために環式アミドとベンゼノイド環との間の結合
は、二重結合を含有する。
好ましい還元の条件は、例えばメタノール、エタノー
ル、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランのような適当
な溶剤中で環境温度で炭素上のパラジウム上での接触水
素添加および場合により例えば当量の水酸化カリウムも
しくはトリエチルアミンのような塩基の添加を包含す
る。
ル、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランのような適当
な溶剤中で環境温度で炭素上のパラジウム上での接触水
素添加および場合により例えば当量の水酸化カリウムも
しくはトリエチルアミンのような塩基の添加を包含す
る。
（Ｃ）＞Ｚ−Ｙ−Ｘ−＜が（ｂ）または（ｄ）に記載の
ものを有しかつR9が水素原子ではないような式Ｉの化合
物に関しては、＞Ｚ−Ｙ−Ｘ−＜が（ｂ）または（ｄ）
に記載のものを有しかつR9が水素原子であるような式Ｉ
の相応するイミンと、Ｕが適当な離脱基、例えば塩素原
子、臭素原子、沃素原子、メタンンスルホニルまたはｐ
−トルエンスルホニルオキシであるような式：R9.Uで示
される示される試薬との反応。
ものを有しかつR9が水素原子ではないような式Ｉの化合
物に関しては、＞Ｚ−Ｙ−Ｘ−＜が（ｂ）または（ｄ）
に記載のものを有しかつR9が水素原子であるような式Ｉ
の相応するイミンと、Ｕが適当な離脱基、例えば塩素原
子、臭素原子、沃素原子、メタンンスルホニルまたはｐ
−トルエンスルホニルオキシであるような式：R9.Uで示
される示される試薬との反応。
この反応は、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムま
たは水酸化カリウムにようなアルカリ金属水素化物の存
在下で適当な不活性溶剤または希釈剤中、例えばテトラ
ヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、Ｎ−メチルピ
ロリドンまたはN,N−ジメチルホルムアミド中で実施す
るのが有利である。また、式Ｉの化合物は、予め形成さ
れた無水アルカリ二金属塩の形で、例えばナトリウムま
たはカリウムメトキシド、第三ブトキシドまたは水素化
物、またはブチルリチウムのような適当な塩基との先の
反応で使用することができ、この場合常用の溶剤または
希釈剤の広範な範囲は、アルキル化剤との反応に使用す
ることができる。そのつど、アルキル化は、一般に例え
ば−10〜40℃の範囲内、有利に環境温度でかまたは環境
温度の付近で実施される。
たは水酸化カリウムにようなアルカリ金属水素化物の存
在下で適当な不活性溶剤または希釈剤中、例えばテトラ
ヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、Ｎ−メチルピ
ロリドンまたはN,N−ジメチルホルムアミド中で実施す
るのが有利である。また、式Ｉの化合物は、予め形成さ
れた無水アルカリ二金属塩の形で、例えばナトリウムま
たはカリウムメトキシド、第三ブトキシドまたは水素化
物、またはブチルリチウムのような適当な塩基との先の
反応で使用することができ、この場合常用の溶剤または
希釈剤の広範な範囲は、アルキル化剤との反応に使用す
ることができる。そのつど、アルキル化は、一般に例え
ば−10〜40℃の範囲内、有利に環境温度でかまたは環境
温度の付近で実施される。
場合によっては、前記方法（Ａ）〜（Ｃ）の全般に亘
ってかまたは一部分で保護基を使用するのが望ましく；
この場合、保護基は、最終的化合物を形成させる場合に
は除去することができる。
ってかまたは一部分で保護基を使用するのが望ましく；
この場合、保護基は、最終的化合物を形成させる場合に
は除去することができる。
製薬学的に認容性の塩は、当業界でよく知られた方法
を使用することにより、例えば式Ｉの化合物を生理的に
認容性の陽イオンを生じる適当な塩基と反応させるかま
たは式Ｉの十分に塩基性の化合物を生理的に認容性の陰
イオンを生じる適当な酸と反応させることによって得る
ことができる。
を使用することにより、例えば式Ｉの化合物を生理的に
認容性の陽イオンを生じる適当な塩基と反応させるかま
たは式Ｉの十分に塩基性の化合物を生理的に認容性の陰
イオンを生じる適当な酸と反応させることによって得る
ことができる。
商業的に入手不可能な場合には、前記方法に必要とさ
れる出発物質は、複素環式化学の標準方法から選択され
る方法によって得ることができ、この場合この方法は、
公知の構造的に類縁の化合物の合成に類似しているかま
たは前記方法もしくは実施例中に記載した方法に類似し
ている。
れる出発物質は、複素環式化学の標準方法から選択され
る方法によって得ることができ、この場合この方法は、
公知の構造的に類縁の化合物の合成に類似しているかま
たは前記方法もしくは実施例中に記載した方法に類似し
ている。
一般に、式IIIの出発物質の製造は、環式アミド基を
有する側鎖の結合位置に簡単な置換基を有する適当な複
素環式化合物、例えば５−シアノインドールを用いて開
始させることができる。複素環上のＸおよびＺで必要と
される置換基を導入し、引続きベンゼノイド環に結合し
た側鎖を同化させることにより、望ましい出発物質は、
得ることができる。ＸおよびＺで種々の基を複素環上に
導入しかつ環式アミドを含有する側鎖を同化させる工程
の順序を有用さ、保護基、反応基の存在等を考慮するこ
とにより変えることができることは、当業者にとって明
らかなことである。従って、それぞれの基の導入は、独
立して記載される。
有する側鎖の結合位置に簡単な置換基を有する適当な複
素環式化合物、例えば５−シアノインドールを用いて開
始させることができる。複素環上のＸおよびＺで必要と
される置換基を導入し、引続きベンゼノイド環に結合し
た側鎖を同化させることにより、望ましい出発物質は、
得ることができる。ＸおよびＺで種々の基を複素環上に
導入しかつ環式アミドを含有する側鎖を同化させる工程
の順序を有用さ、保護基、反応基の存在等を考慮するこ
とにより変えることができることは、当業者にとって明
らかなことである。従って、それぞれの基の導入は、独
立して記載される。
複素環の位置ＸおよびＺでの置換基を導入するための
方法（この場合、Ra（但し、存在している場合）および
Rbはそれぞれ水素原子である）は、反応式Ia〜Idに詳説
されている： 反応式II:Rcがホルミル基であるような式Ｖの化合物
（Ｖ、Rc＝CHO）であるような式Ｖの化合物からＱが酸
素原子でありかつR10がCOORhであるような式IIIの化合
物（III、Ｑ＝Ｏ、R10＝COORh）への方法の例： 前記反応式中で、Rcは環式アミド基を有する側鎖を表
わすことができるか、または有利には次に記載されてい
るように、例えばシアノ基、ホルミル基またはカルボメ
トキシ基のような基に対する中間体または前駆物質を表
わすことができ;Uは、離脱基、殊に臭素原子を表わすこ
とができ；かつＶは、ハロゲン原子を表わすことができ
る。
方法（この場合、Ra（但し、存在している場合）および
Rbはそれぞれ水素原子である）は、反応式Ia〜Idに詳説
されている： 反応式II:Rcがホルミル基であるような式Ｖの化合物
（Ｖ、Rc＝CHO）であるような式Ｖの化合物からＱが酸
素原子でありかつR10がCOORhであるような式IIIの化合
物（III、Ｑ＝Ｏ、R10＝COORh）への方法の例： 前記反応式中で、Rcは環式アミド基を有する側鎖を表
わすことができるか、または有利には次に記載されてい
るように、例えばシアノ基、ホルミル基またはカルボメ
トキシ基のような基に対する中間体または前駆物質を表
わすことができ;Uは、離脱基、殊に臭素原子を表わすこ
とができ；かつＶは、ハロゲン原子を表わすことができ
る。
インドールである中間体は、反応式Iaに記載された順
序を使用することにより得ることができる。従って、式
20のインドールは、ホルミル化し、式21の３−ホルミル
インドールを得ることができ、これはさらに式23の置換
ベンジル化合物でのアルキル化によって式22のベンジル
化された誘導体に変換することができる。常法を使用す
ることにより式R9の基へ３−ホルミル基をさらに同化さ
せることにより、式22の化合物は、式Vaの相応する化合
物に変換することができる。また、式20のインドール
は、例えば炭酸銀および式R9.V（但し、殊にＶは臭素原
子または塩素原子である）で示される十分に反応性のア
ルキル化剤を使用することにより３位でアルキル化する
ことができ、式25のインドールが得られる。式25のイン
ドールは、式23の化合物でアルキル化することができ、
Vaの中間体が得られる。
序を使用することにより得ることができる。従って、式
20のインドールは、ホルミル化し、式21の３−ホルミル
インドールを得ることができ、これはさらに式23の置換
ベンジル化合物でのアルキル化によって式22のベンジル
化された誘導体に変換することができる。常法を使用す
ることにより式R9の基へ３−ホルミル基をさらに同化さ
せることにより、式22の化合物は、式Vaの相応する化合
物に変換することができる。また、式20のインドール
は、例えば炭酸銀および式R9.V（但し、殊にＶは臭素原
子または塩素原子である）で示される十分に反応性のア
ルキル化剤を使用することにより３位でアルキル化する
ことができ、式25のインドールが得られる。式25のイン
ドールは、式23の化合物でアルキル化することができ、
Vaの中間体が得られる。
“変換されたインドール”である中間体は、反応式Ib
に記載された順序を使用することにより得ることができ
る。従って、式26のインドールは、例えば炭酸銀および
式23の化合物を使用することによりアルキル化すること
ができ、式27のインドールが得られる。方法（Ｃ）と同
様の方法を含めて常法を使用してR9を導入することによ
り、式27のインドールは、式Vbの相応するインドールに
変換することができる。
に記載された順序を使用することにより得ることができ
る。従って、式26のインドールは、例えば炭酸銀および
式23の化合物を使用することによりアルキル化すること
ができ、式27のインドールが得られる。方法（Ｃ）と同
様の方法を含めて常法を使用してR9を導入することによ
り、式27のインドールは、式Vbの相応するインドールに
変換することができる。
インダゾールである中間体は、反応式Icに記載された
順序を使用することにより得ることができる。従って、
式29のインダゾールは、ハロゲン化し、式30のインダゾ
ール、殊にＶが塩素原子または臭素原子であるようなも
のを生じることができる。式30のインダゾールは、有利
にナトリウム塩として、式23のアルキル化剤で処理し、
式31のインンダゾールを生じることができる。R9が水素
原子であるような式Vcのインダゾールを得るために、式
31のインダゾールのＶ基は、還元により除去することが
できる。さもなければ、式31のインダゾールは、遷移金
属触媒による架橋カップリング反応、引続く常法を使用
してR9を得るのに必要な場合に導入された基の同化によ
って３位で置換されていてもよい。
順序を使用することにより得ることができる。従って、
式29のインダゾールは、ハロゲン化し、式30のインダゾ
ール、殊にＶが塩素原子または臭素原子であるようなも
のを生じることができる。式30のインダゾールは、有利
にナトリウム塩として、式23のアルキル化剤で処理し、
式31のインンダゾールを生じることができる。R9が水素
原子であるような式Vcのインダゾールを得るために、式
31のインダゾールのＶ基は、還元により除去することが
できる。さもなければ、式31のインダゾールは、遷移金
属触媒による架橋カップリング反応、引続く常法を使用
してR9を得るのに必要な場合に導入された基の同化によ
って３位で置換されていてもよい。
“変換されたインダゾール”である中間体は、反応式
Idに記載された順序を使用することにより得ることがで
きる。従って、式33のインダゾールは、ハロゲン化し、
式34のインダゾール、殊にＶが臭素原子であるようなも
のを生じることができる。式34のインダゾールは、有利
にナトリウム塩として、式:U.R9で示される試薬でアル
キル化することができ、式35の相応するインダゾールが
得られる。例えば、ジクロロ［1,1′−ビス：ジフェニ
ルホスフィ、有利にナトリウム塩として、式23のアルキ
ル化剤で処理し、式31のインダゾールを生じることがで
きる。R9が水素原子であるような式Vcのインダゾールを
得るために、式31のインダゾールのＶ基は、還元により
除去することができる。さもなければ、式31のインダゾ
ールは、遷移金属触媒による架橋カップリング反応、引
続く常法を使用してR9を得るのに必要な場合に導入され
た基の同化によって３位で置換されていてもよい。
Idに記載された順序を使用することにより得ることがで
きる。従って、式33のインダゾールは、ハロゲン化し、
式34のインダゾール、殊にＶが臭素原子であるようなも
のを生じることができる。式34のインダゾールは、有利
にナトリウム塩として、式:U.R9で示される試薬でアル
キル化することができ、式35の相応するインダゾールが
得られる。例えば、ジクロロ［1,1′−ビス：ジフェニ
ルホスフィ、有利にナトリウム塩として、式23のアルキ
ル化剤で処理し、式31のインダゾールを生じることがで
きる。R9が水素原子であるような式Vcのインダゾールを
得るために、式31のインダゾールのＶ基は、還元により
除去することができる。さもなければ、式31のインダゾ
ールは、遷移金属触媒による架橋カップリング反応、引
続く常法を使用してR9を得るのに必要な場合に導入され
た基の同化によって３位で置換されていてもよい。
“変換されたインダゾール”である中間体は、反応式
Idに記載された順序を使用することにより得ることがで
きる。従って、式33のインダゾールは、ハロゲン化し、
式34のインダゾール、殊にＶが臭素原子であるようなも
のを生じることができる。式34のインダゾールは、有利
にナトリウム塩として、式:U.R9で示される試薬でアル
キル化することができ、式35の相応するインダゾールが
得られる。例えば、ジクロロ［1,1′−ビス：ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）のような
遷移金属触媒およびＵが例えば臭素原子であるような式
23の化合物を使用して架橋カップリング反応を使用した
場合には、式34のインダゾールは、式Vdのインダゾール
に変換することができる。
Idに記載された順序を使用することにより得ることがで
きる。従って、式33のインダゾールは、ハロゲン化し、
式34のインダゾール、殊にＶが臭素原子であるようなも
のを生じることができる。式34のインダゾールは、有利
にナトリウム塩として、式:U.R9で示される試薬でアル
キル化することができ、式35の相応するインダゾールが
得られる。例えば、ジクロロ［1,1′−ビス：ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）のような
遷移金属触媒およびＵが例えば臭素原子であるような式
23の化合物を使用して架橋カップリング反応を使用した
場合には、式34のインダゾールは、式Vdのインダゾール
に変換することができる。
Ra（但し、存在している場合）およびRbがそれぞれ水
素原子であるような式Ｖの中間体（すなわち、式Va、V
b、VcまたはVdの選択された中間体）、例えば実施例中
および下記に記載されたような常法によって式IIIの相
応する出発物質に変換することができる。Rcがシアノ基
であるような式Ｖの化合物は、例えば例1.bに記載され
たものと同様の方法を使用することによりRcがホルミル
基であるような式Ｖの相応する化合物に還元することが
でき、環式アミド基を有する側鎖を導入するために一般
的な中間体として役立つ。Ｑが酸素原子でありかつR10
がCOORhであるような式IIIの相応する化合物のための方
法の例は、反応式IIに記載されている。Ra（但し、存在
する場合）およびRbが水素原子であり、Ｑが酸素原子で
あり、かつR10がCOORhであるような式IIIの中間体は、
Ｑが酸素原子でありかつR10がCOORhであり、Raが塩素原
子でありかつRbが水素原子であり；Raが臭素原子であり
かつRbが水素原子であり、かつRa（但し、存在する場
合）およびRbがそれぞれ塩素原子であるような式IIIの
相応する中間体に変換することができる。従って、Ｑが
酸素原子でありかつR10がCOORhであり、かつRaが存在し
かつRaおよびRbがそれぞれ水素原子であるような式III
のエステルは、それぞれ１モル量のＮ−クロロスクシン
イミドまたはＮ−ブロモスクシンイミドで不活性溶剤中
で、例えば例6.aに記載されたものと同様の方法で処理
することができ、Ｑが酸素原子でありかつR10がCOORhで
あるか、Raが塩素原子でありかつRbが水素原子である
か、またはRaが臭素原子でありかつRbが水素原子である
ような式IIIの相応以上のアラキドン酸代謝物の少なく
とも１つの作用に拮抗し、こおロイコトリエンは、強力
なスパスモゲン（特に、肺中で）であり、欠陥透過性を
増大させ、喘息および炎症の発病に関連し（J.L.Marx,S
cience,1982、215、第1380頁〜第1383頁参照）ならびに
内毒素ショック（J.A.Cook他、J.Pharmcol.Exp.Ther.19
85、235、470参照）およびトラウマチックショック（C.
Denzlinger他、Science,1985、230、第330頁参照）の発
病に関連することが知られている。従って、式Ｉの化合
物は、ロイトリエンが関連しかつその作用の拮抗が望ま
れるような疾病の治療に有用である。このような疾病
は、アレルギ性肺疾患、例えば喘息、枯草熱およびアレ
ルギ性鼻炎ならびに一定の炎症性疾患、例えば気管支
炎、転位性湿疹およびアトピー性湿疹、および乾癬、な
らびに血管痙攣性の心臓血管の疾病、および内毒素ショ
ック症状およびトラウマチックショック症状を包含す
る。
素原子であるような式Ｖの中間体（すなわち、式Va、V
b、VcまたはVdの選択された中間体）、例えば実施例中
および下記に記載されたような常法によって式IIIの相
応する出発物質に変換することができる。Rcがシアノ基
であるような式Ｖの化合物は、例えば例1.bに記載され
たものと同様の方法を使用することによりRcがホルミル
基であるような式Ｖの相応する化合物に還元することが
でき、環式アミド基を有する側鎖を導入するために一般
的な中間体として役立つ。Ｑが酸素原子でありかつR10
がCOORhであるような式IIIの相応する化合物のための方
法の例は、反応式IIに記載されている。Ra（但し、存在
する場合）およびRbが水素原子であり、Ｑが酸素原子で
あり、かつR10がCOORhであるような式IIIの中間体は、
Ｑが酸素原子でありかつR10がCOORhであり、Raが塩素原
子でありかつRbが水素原子であり；Raが臭素原子であり
かつRbが水素原子であり、かつRa（但し、存在する場
合）およびRbがそれぞれ塩素原子であるような式IIIの
相応する中間体に変換することができる。従って、Ｑが
酸素原子でありかつR10がCOORhであり、かつRaが存在し
かつRaおよびRbがそれぞれ水素原子であるような式III
のエステルは、それぞれ１モル量のＮ−クロロスクシン
イミドまたはＮ−ブロモスクシンイミドで不活性溶剤中
で、例えば例6.aに記載されたものと同様の方法で処理
することができ、Ｑが酸素原子でありかつR10がCOORhで
あるか、Raが塩素原子でありかつRbが水素原子である
か、またはRaが臭素原子でありかつRbが水素原子である
ような式IIIの相応以上のアラキドン酸代謝物の少なく
とも１つの作用に拮抗し、こおロイコトリエンは、強力
なスパスモゲン（特に、肺中で）であり、欠陥透過性を
増大させ、喘息および炎症の発病に関連し（J.L.Marx,S
cience,1982、215、第1380頁〜第1383頁参照）ならびに
内毒素ショック（J.A.Cook他、J.Pharmcol.Exp.Ther.19
85、235、470参照）およびトラウマチックショック（C.
Denzlinger他、Science,1985、230、第330頁参照）の発
病に関連することが知られている。従って、式Ｉの化合
物は、ロイトリエンが関連しかつその作用の拮抗が望ま
れるような疾病の治療に有用である。このような疾病
は、アレルギ性肺疾患、例えば喘息、枯草熱およびアレ
ルギ性鼻炎ならびに一定の炎症性疾患、例えば気管支
炎、転位性湿疹およびアトピー性湿疹、および乾癬、な
らびに血管痙攣性の心臓血管の疾病、および内毒素ショ
ック症状およびトラウマチックショック症状を包含す
る。
式Ｉの化合物は、有用なロイコトリエン拮抗質であ
り、かつこのような作用が望まれる場合にはいつでも有
用である。例えば、式Ｉの化合物は、新しい疾病型の開
発および標準化のために薬理学的標準として有用なもの
であり、かつロイコトリエンが関連するような疾病の治
療のため新規の治療剤の開発に使用するために評価分析
される。
り、かつこのような作用が望まれる場合にはいつでも有
用である。例えば、式Ｉの化合物は、新しい疾病型の開
発および標準化のために薬理学的標準として有用なもの
であり、かつロイコトリエンが関連するような疾病の治
療のため新規の治療剤の開発に使用するために評価分析
される。
上記疾病の１つまたはそれ以上の治療に使用する場合
には、式Ｉの化合物は、一般に式Ｉの化合物を前記に定
義しないように製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤
と一緒に適当な製薬学的組成物として投与され、この場
合には、この組成物は、選択される投与の特殊な方法に
適合されている。このような組成物は、本発明のもう１
つの特徴として得られる。このような組成物は、常法な
らびに常用の賦形剤および結合剤を使用することにより
得ることができ、かつ種々の投与形であることができ
る。例えば、このような組成物は、経口投与のための錠
剤、カプセル剤、溶液または懸濁液の形；直腸投与のた
めの坐薬の形；静脈内または筋肉内注射または注入によ
る投与のための滅菌溶液または懸濁液の形；吸入による
投与のためのエアゾールまたは噴霧器用溶液または懸濁
液の形；およびガス注入法による投与のためのラクトー
スにような製薬学的に認容性の不活性固体希釈剤と一緒
の粉末剤の形であることができる。
には、式Ｉの化合物は、一般に式Ｉの化合物を前記に定
義しないように製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤
と一緒に適当な製薬学的組成物として投与され、この場
合には、この組成物は、選択される投与の特殊な方法に
適合されている。このような組成物は、本発明のもう１
つの特徴として得られる。このような組成物は、常法な
らびに常用の賦形剤および結合剤を使用することにより
得ることができ、かつ種々の投与形であることができ
る。例えば、このような組成物は、経口投与のための錠
剤、カプセル剤、溶液または懸濁液の形；直腸投与のた
めの坐薬の形；静脈内または筋肉内注射または注入によ
る投与のための滅菌溶液または懸濁液の形；吸入による
投与のためのエアゾールまたは噴霧器用溶液または懸濁
液の形；およびガス注入法による投与のためのラクトー
スにような製薬学的に認容性の不活性固体希釈剤と一緒
の粉末剤の形であることができる。
経口投与のためには、式Ｉの化合物250mgまで（典型
的には、５〜100mg）を含有する錠剤またはカプセル剤
は、有利に使用することができる。同様に、静脈内また
は筋肉内注射または注入のためには、式Ｉの化合物10w/
w％まで（典型的は、0.05〜5w/w％）を含有する滅菌溶
液または懸濁液は、有利に使用することができる。
的には、５〜100mg）を含有する錠剤またはカプセル剤
は、有利に使用することができる。同様に、静脈内また
は筋肉内注射または注入のためには、式Ｉの化合物10w/
w％まで（典型的は、0.05〜5w/w％）を含有する滅菌溶
液または懸濁液は、有利に使用することができる。
投与すべき式Ｉの化合物の用量は、必要に応じて、投
与方法、症状の重さおよび治療している患者の身長、体
重および年令を考慮に入れて当業界でよく知られた原理
により変動される。しかし、一般に、式Ｉの化合物は、
温血動物（例えば、ヒト）に投与され、したがって例え
ば0.05〜25mg/kg（通常、0.5〜10mg/kg）の範囲内の用
量が受容される。
与方法、症状の重さおよび治療している患者の身長、体
重および年令を考慮に入れて当業界でよく知られた原理
により変動される。しかし、一般に、式Ｉの化合物は、
温血動物（例えば、ヒト）に投与され、したがって例え
ば0.05〜25mg/kg（通常、0.5〜10mg/kg）の範囲内の用
量が受容される。
式Ｉの化合物のロイコトリエン拮抗質の性質は、標準
試験を使用することにより証明することができる。従っ
て、例えばこの性質は、クレル（Krell）（J.Pharmcol.
Exp.Ther.、1979、211、第436頁）によって記載されか
つ欧州特許出願公開第0179619号明細書A1にも開示され
ている標準モルモット気管条片の調製を使用することに
より試験管内で証明することができる。
試験を使用することにより証明することができる。従っ
て、例えばこの性質は、クレル（Krell）（J.Pharmcol.
Exp.Ther.、1979、211、第436頁）によって記載されか
つ欧州特許出願公開第0179619号明細書A1にも開示され
ている標準モルモット気管条片の調製を使用することに
より試験管内で証明することができる。
非特異性平滑筋抑制剤に対立するものとしてロイコト
リエン拮抗質としての前記化合物の作用の選択は、非特
異性スパスモゲンバリウムクロリドを1.5×10-3Mの濃度
で、また８×10-6Mのインドメタシンの存在下で使用す
ることにより上記の試験管内での方法を実施することに
より示すことができる。
リエン拮抗質としての前記化合物の作用の選択は、非特
異性スパスモゲンバリウムクロリドを1.5×10-3Mの濃度
で、また８×10-6Mのインドメタシンの存在下で使用す
ることにより上記の試験管内での方法を実施することに
より示すことができる。
また、式Ｉの化合物の拮抗性の性質は、アハロニー
（Aharony）（Fed.Proc.46:691、（1987））によって記
載された受容体−配位子結合評価分析によって試験管内
で証明することができる。この方法によれば、LTD4（E4
を含有する膜フラクションは、モルモットの肺実質から
得られ、かつ試験される拮抗質の不在下または存在下で
1nMの3H−LTD4と一緒に22℃で30分間恒温保持される。3
H−LTD4の酵素的代謝を阻止する条件下で測定された特
異的結合は、１〜2000倍の過剰の非ラベル化LTD4の存在
下で測定された、全部の3H−LTD4結合量から非特異的結
合量を差し引いた正味の結果である。それぞれ評価分析
は、２回行なわれ、結果（Ki値）は、典型的には個々の
受容体バッチ量の幾つかのかかる測定の平均値である。
（Aharony）（Fed.Proc.46:691、（1987））によって記
載された受容体−配位子結合評価分析によって試験管内
で証明することができる。この方法によれば、LTD4（E4
を含有する膜フラクションは、モルモットの肺実質から
得られ、かつ試験される拮抗質の不在下または存在下で
1nMの3H−LTD4と一緒に22℃で30分間恒温保持される。3
H−LTD4の酵素的代謝を阻止する条件下で測定された特
異的結合は、１〜2000倍の過剰の非ラベル化LTD4の存在
下で測定された、全部の3H−LTD4結合量から非特異的結
合量を差し引いた正味の結果である。それぞれ評価分析
は、２回行なわれ、結果（Ki値）は、典型的には個々の
受容体バッチ量の幾つかのかかる測定の平均値である。
対照結合（ビヒクルのみ）に対して試験された拮抗質
による抑制率％は、電算機非線形最小平方分析によって
測定された、10g［拮抗質］濃度（モル単位）と半最大
抑制率（IC50）との分数として表わされている。更に、
結合定数（Ki）は、チェン−プルソフ（Cheng−Prusof
f）の等式： ［式中、［Ｌ］は3H−LTD4であり、Kdは前記受容体に
対するLTD4の親和恒数であり、この場合これらはそれぞ
れのバッチに対して別々に測定されたものである］によ
りLC50から計算される。（Biochem.Pharmacol.22:第309
9頁〜第3108頁、1973）。
による抑制率％は、電算機非線形最小平方分析によって
測定された、10g［拮抗質］濃度（モル単位）と半最大
抑制率（IC50）との分数として表わされている。更に、
結合定数（Ki）は、チェン−プルソフ（Cheng−Prusof
f）の等式： ［式中、［Ｌ］は3H−LTD4であり、Kdは前記受容体に
対するLTD4の親和恒数であり、この場合これらはそれぞ
れのバッチに対して別々に測定されたものである］によ
りLC50から計算される。（Biochem.Pharmacol.22:第309
9頁〜第3108頁、1973）。
一般に、試験された式Ｉの化合物は、前記試験の１つ
の場合に約10-7Mまたはそれ以下の濃度でLTD4，LTD4お
よび／またはLTE4として統計的に重要な活性を有するこ
とが証明された。例えば、前記試験において、Ki値10-9
Mが例１の化合物に対して測定された。
の場合に約10-7Mまたはそれ以下の濃度でLTD4，LTD4お
よび／またはLTE4として統計的に重要な活性を有するこ
とが証明された。例えば、前記試験において、Ki値10-9
Mが例１の化合物に対して測定された。
ロイコトリエン拮抗質としての活性は、実験動物の生
体内で、例えばモルモットにロイコトリエンLTD4のエア
ゾール攻撃前に（30μg/mlの溶液2mlを用いて開始）試
験化合物を前投与し（一般に、15分間から１時間の
間）、試験化合物の効果を呼吸のパターンの場合（例え
ば、呼吸困難の初期）にロイコトリエンの変化が開始さ
れる平均時間を記録し、かつ未投与の対照モルモットの
場合と比較するような常法のモルモットエアゾール試験
で証明することもできる。一般に、試験した式Ｉの化合
物は、ロイコトリエンで開始される呼吸変化の開始、引
続く経口投与もしくは静脈内投与または吸入の際に最小
有効量の数倍で如何なる副反応の微候も示すことなしに
重要な増大を生じた。
体内で、例えばモルモットにロイコトリエンLTD4のエア
ゾール攻撃前に（30μg/mlの溶液2mlを用いて開始）試
験化合物を前投与し（一般に、15分間から１時間の
間）、試験化合物の効果を呼吸のパターンの場合（例え
ば、呼吸困難の初期）にロイコトリエンの変化が開始さ
れる平均時間を記録し、かつ未投与の対照モルモットの
場合と比較するような常法のモルモットエアゾール試験
で証明することもできる。一般に、試験した式Ｉの化合
物は、ロイコトリエンで開始される呼吸変化の開始、引
続く経口投与もしくは静脈内投与または吸入の際に最小
有効量の数倍で如何なる副反応の微候も示すことなしに
重要な増大を生じた。
ところで、本発明は、次の実施例によって詳説される
が、別記しない限り、これによって制限されるものでは
ない： （ｉ）温度は、摂氏度（℃）で記載されており；操作
は、室温または環境温度、すなわち18〜25℃の範囲内の
温度で実施され； （ii）溶剤の蒸発は、60℃までの浴温度で減圧下（600
〜4000パスカル;4.5〜30mmHg）で回転蒸発器を使用する
ことにより実施され； （iii）フラッシュクロマトグラフィーは、メルクシリ
カゲル（Merck Kieselgel）（型式9385）で実施され、
カラムクロマトグラフィーは、メルク シリカゲル（Me
rck Kieselgel）60（型式7734）で実施され；［これら
の材料は、E.Merck社、西ドイツ国ダルムシュタット
在、から入手された］；薄層クロマトグラフィー（TL
C）は、Analtech.社、Newark、DE、USAから入手するこ
とができるアナルテク（Analtech.0.25mmシリカゲルGHL
F板（型式21521）で実施され； （iv）一般に。反応の経過は、TLCによって追跡され、
反応時間は、説明のためにのみ記載されており； （ｖ）融点は未補正であり、（ｄ）は分解を表わし；記
載された融点は、記載したようにして製造された材料の
ために得られたものであり；多様性は、幾つかの製造で
異なる融点を有する材料の単離の際に生じることがで
き； （vi）全部の最終生成物は、TLCによって本質的に純粋
なものであり、かつ満足な核磁気共鳴（NMR）スペクト
ルおよび微量分析データを有し； （vii）収率は、説明のためにのみ記載されており； （viii）記載する場合、NMRデータは、溶剤としてのCDC
l3、DMSO−d6またはCD3ODを使用することにより80MHz、
250MHz、300MHzまたは400MHzで測定された、内部標準と
してのテトラメチルシラン（TMS）に対してppmで記載さ
れた主要な診断学的プロトンのためのΔ値の形で存在
し；信号の形に対する常用の偏倚は、例えば:s,一重項;
d、二重項;m、三重項;m、多重項;br、広幅；等が使用さ
れ；付加的に、“Ar"は、芳香族基または信号を意味
し； （ix）減圧は、パスカル（Pa）での絶対圧力として記載
されており；他の圧力は、バールでのゲージ圧で記載さ
れており； （ｘ）化学的符号は、常用の意味を有し；次の略符号も
使用された:v（容量）、ｗ（重量）;mp（融点）、１
（リットル）、m1（ミリリットル）、ｇ（グラム）min
（分）、ｈ（時間）； （xi）溶剤の割合は、容量で記載されている：容量（v/
v）； ［実施例］ 例１ ３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニ
ル）−４−［１−プロピル−５−（１−プロピル−２−
オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−
イル−メチル］ベンゾアミド a.メチル４−（５−シアノインドール−３−イルメチ
ル）−３−メトキシベンゾエート５−シアノインドール
（10g）と、ケイソウ土上の製造されたばかりの炭酸銀
（40.66g）との混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で還流下
にトルエン（100ml）中で加熱した。この混合物を室温
に冷却し、メチル４−ブロモメチル−３−メトキシベン
ゾエート（22.7g）を添加し、引き続き４時間撹拌し
た。酢酸エチル（200ml）を添加し、この混合物をケイ
ソウ土に通して濾過し、フィルタパッドを酢酸エチルで
洗浄し、炉液を蒸発させた。得られた暗色油状物をフラ
ッシュクロマトフラフィにより精製し、その際ヘキサ
ン：塩化メチレン：酢酸エチル＝45:45:10で溶離したと
ころ発泡体が生じ、この発泡体をトルエンから結晶させ
るとメチル４−（５−シアノインドール−３−イルメチ
ル）−３−メトキシベンゾエート（11.8g、53％）が白
色結晶として生じた；融点148−149℃；部分的NMR（250
MHz,DMSO−d6:3.83（s,3H,OCH3）,3.91（s,3H,OCH3）、
4.08（s,2H,ArCH 2Ar′）,8.00（s,1H,H4−インドー
ル）,11.49（dr s,1H,H1−インドール）。
が、別記しない限り、これによって制限されるものでは
ない： （ｉ）温度は、摂氏度（℃）で記載されており；操作
は、室温または環境温度、すなわち18〜25℃の範囲内の
温度で実施され； （ii）溶剤の蒸発は、60℃までの浴温度で減圧下（600
〜4000パスカル;4.5〜30mmHg）で回転蒸発器を使用する
ことにより実施され； （iii）フラッシュクロマトグラフィーは、メルクシリ
カゲル（Merck Kieselgel）（型式9385）で実施され、
カラムクロマトグラフィーは、メルク シリカゲル（Me
rck Kieselgel）60（型式7734）で実施され；［これら
の材料は、E.Merck社、西ドイツ国ダルムシュタット
在、から入手された］；薄層クロマトグラフィー（TL
C）は、Analtech.社、Newark、DE、USAから入手するこ
とができるアナルテク（Analtech.0.25mmシリカゲルGHL
F板（型式21521）で実施され； （iv）一般に。反応の経過は、TLCによって追跡され、
反応時間は、説明のためにのみ記載されており； （ｖ）融点は未補正であり、（ｄ）は分解を表わし；記
載された融点は、記載したようにして製造された材料の
ために得られたものであり；多様性は、幾つかの製造で
異なる融点を有する材料の単離の際に生じることがで
き； （vi）全部の最終生成物は、TLCによって本質的に純粋
なものであり、かつ満足な核磁気共鳴（NMR）スペクト
ルおよび微量分析データを有し； （vii）収率は、説明のためにのみ記載されており； （viii）記載する場合、NMRデータは、溶剤としてのCDC
l3、DMSO−d6またはCD3ODを使用することにより80MHz、
250MHz、300MHzまたは400MHzで測定された、内部標準と
してのテトラメチルシラン（TMS）に対してppmで記載さ
れた主要な診断学的プロトンのためのΔ値の形で存在
し；信号の形に対する常用の偏倚は、例えば:s,一重項;
d、二重項;m、三重項;m、多重項;br、広幅；等が使用さ
れ；付加的に、“Ar"は、芳香族基または信号を意味
し； （ix）減圧は、パスカル（Pa）での絶対圧力として記載
されており；他の圧力は、バールでのゲージ圧で記載さ
れており； （ｘ）化学的符号は、常用の意味を有し；次の略符号も
使用された:v（容量）、ｗ（重量）;mp（融点）、１
（リットル）、m1（ミリリットル）、ｇ（グラム）min
（分）、ｈ（時間）； （xi）溶剤の割合は、容量で記載されている：容量（v/
v）； ［実施例］ 例１ ３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニ
ル）−４−［１−プロピル−５−（１−プロピル−２−
オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−
イル−メチル］ベンゾアミド a.メチル４−（５−シアノインドール−３−イルメチ
ル）−３−メトキシベンゾエート５−シアノインドール
（10g）と、ケイソウ土上の製造されたばかりの炭酸銀
（40.66g）との混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で還流下
にトルエン（100ml）中で加熱した。この混合物を室温
に冷却し、メチル４−ブロモメチル−３−メトキシベン
ゾエート（22.7g）を添加し、引き続き４時間撹拌し
た。酢酸エチル（200ml）を添加し、この混合物をケイ
ソウ土に通して濾過し、フィルタパッドを酢酸エチルで
洗浄し、炉液を蒸発させた。得られた暗色油状物をフラ
ッシュクロマトフラフィにより精製し、その際ヘキサ
ン：塩化メチレン：酢酸エチル＝45:45:10で溶離したと
ころ発泡体が生じ、この発泡体をトルエンから結晶させ
るとメチル４−（５−シアノインドール−３−イルメチ
ル）−３−メトキシベンゾエート（11.8g、53％）が白
色結晶として生じた；融点148−149℃；部分的NMR（250
MHz,DMSO−d6:3.83（s,3H,OCH3）,3.91（s,3H,OCH3）、
4.08（s,2H,ArCH 2Ar′）,8.00（s,1H,H4−インドー
ル）,11.49（dr s,1H,H1−インドール）。
b.メチル４−（５−ホルミルインドール−３−イルメチ
ル）−３−メトキシベンゾエート水（40ml）中の次亜リ
ン酸ナトリウム・１水和物（24.8g）の溶液を酢酸（40m
l）およびピリジン（80ml）中のメチル４−（５−シア
ノインドール−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾ
エート（11.33g）の溶液に添加した。ラニー−ニッケル
（約2.5g）を水性スラリとして添加し、この混合物を50
〜55℃で３時間加熱した（警告：水素の発生！）。酢酸
エチル（200ml）をこの冷却された溶液に添加し、この
混合物をケイソウ土を通じて濾過し、フィルタパッドを
酢酸エチルで洗浄し、集めた濾液を1M塩酸（４×200m
l、水性洗液が酸性となるまで）、水（２×100ml）およ
び食塩水で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。溶剤を蒸発
させると油状物が生じ、この油状物をヘキサン：塩化メ
チレン：酢酸エチル＝3:6:1で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィにより精製すると発泡体が生じ、この発泡
体を酢酸エチルとヘキサンとの混合物から結晶させると
メチル４−（５−ホルミルインドール−３−イルメチ
ル）−３−メトキシベンゾエート（9.85g、86％）が白
色結晶として生じた；融点117−120℃；部分的NMR（25O
MHz,DMSO−d6）:3.83（s,3H,OCH3）,3.94（s,3H,OC
H3）,4.12（s,2H,ArCH 2Ar′）,8.10（s,1H,H4−インド
ール）,9.94（s,1H,CHO）,11.45（br s,1H,H1−インド
ール）。
ル）−３−メトキシベンゾエート水（40ml）中の次亜リ
ン酸ナトリウム・１水和物（24.8g）の溶液を酢酸（40m
l）およびピリジン（80ml）中のメチル４−（５−シア
ノインドール−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾ
エート（11.33g）の溶液に添加した。ラニー−ニッケル
（約2.5g）を水性スラリとして添加し、この混合物を50
〜55℃で３時間加熱した（警告：水素の発生！）。酢酸
エチル（200ml）をこの冷却された溶液に添加し、この
混合物をケイソウ土を通じて濾過し、フィルタパッドを
酢酸エチルで洗浄し、集めた濾液を1M塩酸（４×200m
l、水性洗液が酸性となるまで）、水（２×100ml）およ
び食塩水で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。溶剤を蒸発
させると油状物が生じ、この油状物をヘキサン：塩化メ
チレン：酢酸エチル＝3:6:1で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィにより精製すると発泡体が生じ、この発泡
体を酢酸エチルとヘキサンとの混合物から結晶させると
メチル４−（５−ホルミルインドール−３−イルメチ
ル）−３−メトキシベンゾエート（9.85g、86％）が白
色結晶として生じた；融点117−120℃；部分的NMR（25O
MHz,DMSO−d6）:3.83（s,3H,OCH3）,3.94（s,3H,OC
H3）,4.12（s,2H,ArCH 2Ar′）,8.10（s,1H,H4−インド
ール）,9.94（s,1H,CHO）,11.45（br s,1H,H1−インド
ール）。
c.メチル４−（５−ホルミル−１−プロピルインドール
−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾエート 水素化ナトリウム（鉱油中の60％w/w分散液の2.96g）
を窒素雰囲気下で乾燥ジメチルホルムアミド（DMF、100
ml）に添加した。この混合物を撹拌し、氷浴中で冷却
し、かつDMF（75ml）中のメチル４−（５−ホルミルイ
ンドール−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾエー
ト（20g）の溶液を徐々に添加した。１時間後に１−ブ
ロモプロパン（9.13g）を徐々に添加した。２時間後に
この混合物を2M塩酸（100ml）で慎重に酸性にし、酢酸
エチルで抽出し（２回）、この抽出物を1M塩酸、水およ
び食塩水で洗浄した。乾燥された（MgSO4）この溶液を
蒸発させ、残分を酢酸エチル中に溶かし、シリカゲルの
パッドに通して濾過した。濾液を蒸発させ、かつ生成物
をエーテルから結晶させるとメチル４−（５−ホルミル
−１−プロピルインドール−３−イルメチル）−３−メ
トキシベンゾエート（19.2g、82％）が白色の針状結晶
として生じた；融点98−99℃；部分的NMR（250 MHz,DMS
O−d6）:0.82（t,3H,CH3）,1.75（m,2H,CH2）,3.83（s,
3H,OCH3）,3.92（s,3H,OCH3）,4.1（m,4H,ArCH 2Ar′お
よびNCH2）,9.95（s,1H,CHO）。
−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾエート 水素化ナトリウム（鉱油中の60％w/w分散液の2.96g）
を窒素雰囲気下で乾燥ジメチルホルムアミド（DMF、100
ml）に添加した。この混合物を撹拌し、氷浴中で冷却
し、かつDMF（75ml）中のメチル４−（５−ホルミルイ
ンドール−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾエー
ト（20g）の溶液を徐々に添加した。１時間後に１−ブ
ロモプロパン（9.13g）を徐々に添加した。２時間後に
この混合物を2M塩酸（100ml）で慎重に酸性にし、酢酸
エチルで抽出し（２回）、この抽出物を1M塩酸、水およ
び食塩水で洗浄した。乾燥された（MgSO4）この溶液を
蒸発させ、残分を酢酸エチル中に溶かし、シリカゲルの
パッドに通して濾過した。濾液を蒸発させ、かつ生成物
をエーテルから結晶させるとメチル４−（５−ホルミル
−１−プロピルインドール−３−イルメチル）−３−メ
トキシベンゾエート（19.2g、82％）が白色の針状結晶
として生じた；融点98−99℃；部分的NMR（250 MHz,DMS
O−d6）:0.82（t,3H,CH3）,1.75（m,2H,CH2）,3.83（s,
3H,OCH3）,3.92（s,3H,OCH3）,4.1（m,4H,ArCH 2Ar′お
よびNCH2）,9.95（s,1H,CHO）。
d.メチル４−［５−［（ヒドロキシ）（１−プロピル−
２−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−プロ
ピルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベン
ゾエート 乾燥テトラヒドロフラン（THF）（5ml）中の１−プロ
ピル−２−ピロールインジノン（0.834g）の溶液を窒素
雰囲気下で−78℃でTHF（15ml）中のリチウムジイソプ
ロピルアミド［ｎ−ブチルリチウム（6.57ミリモル）
と、ジイソプロピルアミン（7.02ミリモル）とから製
造］の撹拌された溶液に添加し、この混合物を−78℃で
１時間撹拌した。生じる溶液を窒素雰囲気下で−78℃で
THF（15ml）中のメチル４−（５−ホルミル−１−プロ
ピルインドール−３−イルメチル）−３−メトキシベン
ゾエート（2.0g）の溶液に添加した。この温度で15分後
に、この混合物を１時間にわたり放置して環境温度にま
で昇温させ、次いで1M塩酸（50ml）に注入し、酢酸エチ
ルで２回抽出した。集めた有機抽出物を洗浄し（水、食
塩水）、乾燥させ（MgSO4）、かつ蒸発させた。この生
成物を塩化メチレン：酢酸エチル＝3:2で溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィにより精製するとメチル４−
［５−（ヒドロキシ）（１−プロピル−２−オキソピロ
リジン−３−イル）メチル］−１−プロピルインドール
−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエート（1.38
g、51％、ジアステレオマーの分離可能な混合物とし
て）が油状物として生じた：異性体Ａ部分的NMR（300 M
Hz,DMSO−d6）:0.67（t,3H,CH3）,0.80（t,3H,CH3）、
3.83（s,3H,OCH3）、3.93（s,3H,OCH3）,4.92（d,1H,CH
OH）,5.48（br s,約1H,CHOH）；異性体Ｂ部分的NMR（40
0 MHz,DMSO−d6）:0.80（m,6H,2xCH3）,3.82（s,3H,OCH
3）,3.91（s,3H,OCH3）,5.13（br s,1H,CHOH）,5.25（b
r s,1H,CHOH） d.メチル４−［５−［（アセトキシ）（１−プロピル−
２−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−プロ
ピルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベン
ゾエート 無水酢酸（2.6g）およびトリエチルアミン（0.26g）
を塩化メチレン（20ml）中のメチル４−［５−［（ヒド
ロキシ）（１−プロピル−２−オキソピロールインジン
−３−イル）メチル］−１−プロピルインドール−３−
イルメチル］−３−メトキシベンゾエート（0.64g）の
溶液に添加し、この混合物を撹拌しかつ還流下に４日間
加熱した。溶剤を蒸発させ、この生成物をフラッシュク
ロマトグラフィにより精製し、その際ヘキサン：塩化メ
チレン：酢酸エチル＝35:35:30で溶離するとメチル４−
［５−［（アセトキシ）（１−プロピル−２−オキソプ
ロリジン−３−イル）メチル］−１−プロピルインドー
ル−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエート（1.
27g、90％、ジアステレオマーの分離可能な混合物とし
て）が油状物として生じた：異性体Ａ部分的NMR（400MH
z,DMSO−d6）:0.67（t,3H,CH3）,0.80（t,3H,CH3）、2.
02（s,3H,OCOCH3,3.83（s,3H,OCH3）、3.92（s,3H,OC
H3）,6.06（d,2H,CHOCOH3）；異性体Ｂ部分的NMR（400
MHz,DMSO−d6）:0.81（t,6H,2xCH3）,1.98（s,3H,OCOCH
3）,3.83（s,3H,OCH3）,3.90（s,3H,OCH3）,6.12（d,1
H,CHOCOCH3）。
２−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−プロ
ピルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベン
ゾエート 乾燥テトラヒドロフラン（THF）（5ml）中の１−プロ
ピル−２−ピロールインジノン（0.834g）の溶液を窒素
雰囲気下で−78℃でTHF（15ml）中のリチウムジイソプ
ロピルアミド［ｎ−ブチルリチウム（6.57ミリモル）
と、ジイソプロピルアミン（7.02ミリモル）とから製
造］の撹拌された溶液に添加し、この混合物を−78℃で
１時間撹拌した。生じる溶液を窒素雰囲気下で−78℃で
THF（15ml）中のメチル４−（５−ホルミル−１−プロ
ピルインドール−３−イルメチル）−３−メトキシベン
ゾエート（2.0g）の溶液に添加した。この温度で15分後
に、この混合物を１時間にわたり放置して環境温度にま
で昇温させ、次いで1M塩酸（50ml）に注入し、酢酸エチ
ルで２回抽出した。集めた有機抽出物を洗浄し（水、食
塩水）、乾燥させ（MgSO4）、かつ蒸発させた。この生
成物を塩化メチレン：酢酸エチル＝3:2で溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィにより精製するとメチル４−
［５−（ヒドロキシ）（１−プロピル−２−オキソピロ
リジン−３−イル）メチル］−１−プロピルインドール
−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエート（1.38
g、51％、ジアステレオマーの分離可能な混合物とし
て）が油状物として生じた：異性体Ａ部分的NMR（300 M
Hz,DMSO−d6）:0.67（t,3H,CH3）,0.80（t,3H,CH3）、
3.83（s,3H,OCH3）、3.93（s,3H,OCH3）,4.92（d,1H,CH
OH）,5.48（br s,約1H,CHOH）；異性体Ｂ部分的NMR（40
0 MHz,DMSO−d6）:0.80（m,6H,2xCH3）,3.82（s,3H,OCH
3）,3.91（s,3H,OCH3）,5.13（br s,1H,CHOH）,5.25（b
r s,1H,CHOH） d.メチル４−［５−［（アセトキシ）（１−プロピル−
２−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−プロ
ピルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベン
ゾエート 無水酢酸（2.6g）およびトリエチルアミン（0.26g）
を塩化メチレン（20ml）中のメチル４−［５−［（ヒド
ロキシ）（１−プロピル−２−オキソピロールインジン
−３−イル）メチル］−１−プロピルインドール−３−
イルメチル］−３−メトキシベンゾエート（0.64g）の
溶液に添加し、この混合物を撹拌しかつ還流下に４日間
加熱した。溶剤を蒸発させ、この生成物をフラッシュク
ロマトグラフィにより精製し、その際ヘキサン：塩化メ
チレン：酢酸エチル＝35:35:30で溶離するとメチル４−
［５−［（アセトキシ）（１−プロピル−２−オキソプ
ロリジン−３−イル）メチル］−１−プロピルインドー
ル−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエート（1.
27g、90％、ジアステレオマーの分離可能な混合物とし
て）が油状物として生じた：異性体Ａ部分的NMR（400MH
z,DMSO−d6）:0.67（t,3H,CH3）,0.80（t,3H,CH3）、2.
02（s,3H,OCOCH3,3.83（s,3H,OCH3）、3.92（s,3H,OC
H3）,6.06（d,2H,CHOCOH3）；異性体Ｂ部分的NMR（400
MHz,DMSO−d6）:0.81（t,6H,2xCH3）,1.98（s,3H,OCOCH
3）,3.83（s,3H,OCH3）,3.90（s,3H,OCH3）,6.12（d,1
H,CHOCOCH3）。
f.メチル３−メトキシ−４−［１−プロピル−５−（１
−プロピル−２−オキソピロールインジン−３−イルメ
チル）インドール−３−イルメチル］ベンゾエート 炭素上のパラジウム（10％w/w、0.8％）およびギ酸ア
ンモニウム（1.23g）をメタノール（30ml）中のメチル
４−［５−［（アセトキシ）（１−プロピル−２−オキ
ソピロールインジン−３−イル）メチル］−１−プロピ
ルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾ
エート（1.23g）の脱ガス（窒素で）された溶液に添加
した。この混合物を撹拌し、55℃で30分間加熱した、酢
酸エチル（50ml）を冷却されたこの混合物に添加し、こ
の混合物をケイソウ土に通して濾過しかつ蒸発させた。
生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、そ
の際酢酸エチル：ヘキサン＝1:1で溶離するとメチル３
−メトキシ−４−［１−プロピル−５−（１−プロピル
−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール
−３−イルメチル］ベンゾエート（0.9g、82％）が油状
物として生じた；部分的NMR（400MHz,DMSO−d6）:0.80
（m,6H,2xCH3）,3.82（s,3H,OCH3）,3.91（s,3H,OC
H3）。
−プロピル−２−オキソピロールインジン−３−イルメ
チル）インドール−３−イルメチル］ベンゾエート 炭素上のパラジウム（10％w/w、0.8％）およびギ酸ア
ンモニウム（1.23g）をメタノール（30ml）中のメチル
４−［５−［（アセトキシ）（１−プロピル−２−オキ
ソピロールインジン−３−イル）メチル］−１−プロピ
ルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾ
エート（1.23g）の脱ガス（窒素で）された溶液に添加
した。この混合物を撹拌し、55℃で30分間加熱した、酢
酸エチル（50ml）を冷却されたこの混合物に添加し、こ
の混合物をケイソウ土に通して濾過しかつ蒸発させた。
生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、そ
の際酢酸エチル：ヘキサン＝1:1で溶離するとメチル３
−メトキシ−４−［１−プロピル−５−（１−プロピル
−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール
−３−イルメチル］ベンゾエート（0.9g、82％）が油状
物として生じた；部分的NMR（400MHz,DMSO−d6）:0.80
（m,6H,2xCH3）,3.82（s,3H,OCH3）,3.91（s,3H,OC
H3）。
g.3−メトキシ−４−［１−プロピル−５−（１−プロ
ピル−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インド
ール−３−イルメチル］安息香酸 水（3ml）中の水酸化リチウム・１水和物（0.044g）
の溶液を窒素雰囲気下でメチル３−メトキシ−４−［１
−プロピル−５−（１−プロピル−２−オキソピロール
インジン−３−イルメチル）インドール−３−イルメチ
ル］ベンゾエートの撹拌された溶液に添加した。18時間
後に有機溶剤を蒸発させ、生じる水溶液を1M塩酸で酸性
にした。沈殿物を集め、かつ水で洗浄すると３−メトキ
シ−４−［１−プロピル−５−（１−プロピル−２−オ
キソピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−イ
ルメチル］安息香酸（0.78g、89％）が帯灰白色の固形
物として生じた；融点75〜86℃。
ピル−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インド
ール−３−イルメチル］安息香酸 水（3ml）中の水酸化リチウム・１水和物（0.044g）
の溶液を窒素雰囲気下でメチル３−メトキシ−４−［１
−プロピル−５−（１−プロピル−２−オキソピロール
インジン−３−イルメチル）インドール−３−イルメチ
ル］ベンゾエートの撹拌された溶液に添加した。18時間
後に有機溶剤を蒸発させ、生じる水溶液を1M塩酸で酸性
にした。沈殿物を集め、かつ水で洗浄すると３−メトキ
シ−４−［１−プロピル−５−（１−プロピル−２−オ
キソピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−イ
ルメチル］安息香酸（0.78g、89％）が帯灰白色の固形
物として生じた；融点75〜86℃。
C28H34N2O4・0.25H2Oの分析： 計算値:C72.00;H7.44;N5.99 実測値:C72.03;H7.33;N5.96 h.3−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニ
ル）−４−［１−プロピル−５−（１−プロピル−２−
オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−
イルメチル］ベンズアミド ３−メトキシ−４−［１−プロピル−５−（１−プロ
ピル−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インド
ール−３−イルメチル］安息香酸（0.3g）と、４−ジメ
チルアミノピリジン（0.085g）と、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロク
ロリド（0.149g）と、２−メチルベンゼンスルホンアミ
ド（0.122g）とからなる混合物を塩化メチレン（10ml）
中に溶かし、この溶液を窒素雰囲気下で18時間撹拌し
た。この混合物を1M塩酸に注入し、酢酸エチルで抽出し
（２回）、抽出物を1M塩酸、水および食塩水で洗浄し
た。乾燥させた（MgSO4）溶液を蒸発させ、残分をメタ
ノールと1M塩酸との混合物から沈殿させると３−メトキ
シ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）−４−［１
−プロピル−５−（１−プロピル−２−オキソピロリジ
ン−３−イルメチル）インドール−３−イルメチル］ベ
ンズアミド10.38g、95％）が帯灰白色の固形物として生
じた；融点98〜115℃。
ル）−４−［１−プロピル−５−（１−プロピル−２−
オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−
イルメチル］ベンズアミド ３−メトキシ−４−［１−プロピル−５−（１−プロ
ピル−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インド
ール−３−イルメチル］安息香酸（0.3g）と、４−ジメ
チルアミノピリジン（0.085g）と、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロク
ロリド（0.149g）と、２−メチルベンゼンスルホンアミ
ド（0.122g）とからなる混合物を塩化メチレン（10ml）
中に溶かし、この溶液を窒素雰囲気下で18時間撹拌し
た。この混合物を1M塩酸に注入し、酢酸エチルで抽出し
（２回）、抽出物を1M塩酸、水および食塩水で洗浄し
た。乾燥させた（MgSO4）溶液を蒸発させ、残分をメタ
ノールと1M塩酸との混合物から沈殿させると３−メトキ
シ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）−４−［１
−プロピル−５−（１−プロピル−２−オキソピロリジ
ン−３−イルメチル）インドール−３−イルメチル］ベ
ンズアミド10.38g、95％）が帯灰白色の固形物として生
じた；融点98〜115℃。
C35H41N3O5Sの分析： 計算値:C68.26;H6.71;N6.82 実測値:C67.89;H6.72;N6.65 上記ａで使用されたメチル４−ブロモメチル−３−メ
トキシベンゾエートを次のようにして製造した： i.メチル３−メトキシ−４−メトキシベンゾエート メタノール（120ml）中の３−メトキシ−４−メチル
安息香酸（6.0g）の溶液を塩化アセチル（6ml）で処理
し、36時間撹拌した。溶液を蒸発させた。残分をメタノ
ール（100ml）中に溶かし、この溶液を蒸発させた。こ
の手順を繰り返すとメチル３−メトキシ−４−メチルベ
ンゾエート（6.34g、98％）が無色油状物として生じ
た。NMR（80MHz,CDCl3）:2.2（s,3H,CH3）,3.9（2s,6H,
2xOCH3）,7.1（d,1H）,7.5（m,2H）。
トキシベンゾエートを次のようにして製造した： i.メチル３−メトキシ−４−メトキシベンゾエート メタノール（120ml）中の３−メトキシ−４−メチル
安息香酸（6.0g）の溶液を塩化アセチル（6ml）で処理
し、36時間撹拌した。溶液を蒸発させた。残分をメタノ
ール（100ml）中に溶かし、この溶液を蒸発させた。こ
の手順を繰り返すとメチル３−メトキシ−４−メチルベ
ンゾエート（6.34g、98％）が無色油状物として生じ
た。NMR（80MHz,CDCl3）:2.2（s,3H,CH3）,3.9（2s,6H,
2xOCH3）,7.1（d,1H）,7.5（m,2H）。
j.メチル４−ブロモメチル−３−メトキシベンゾエート 四塩化炭素（1.4l）中のメチル３−メトキシ−４−メ
チルベンゾエート（121.2g）の撹拌された溶液を穏やか
な還流下に350ワットのタングステン・ランプで加熱
し、かつウォータアスピレータに取り付けられたＴ形管
によって空気パージを行った。四塩化炭素（500ml）中
の臭素（107.2g）の溶液を４時間にわたり滴加した。溶
剤を蒸発させると淡黄色の固形物が生じ、この固形物を
1:9のエーテル：ヘキサン500ml共に擦した。この固形物
を濾過によって集めると４−ブロモメチル−３−メトキ
シベンゾエート（111.7g、64％）が淡黄色の固形物が生
じた；融点87〜90℃;NMR（80MHz,CDCl3）:3.9（2s,6H,2
xOCH3）,4.5（s,2H,BrCH2）,7.4（m,3H）。
チルベンゾエート（121.2g）の撹拌された溶液を穏やか
な還流下に350ワットのタングステン・ランプで加熱
し、かつウォータアスピレータに取り付けられたＴ形管
によって空気パージを行った。四塩化炭素（500ml）中
の臭素（107.2g）の溶液を４時間にわたり滴加した。溶
剤を蒸発させると淡黄色の固形物が生じ、この固形物を
1:9のエーテル：ヘキサン500ml共に擦した。この固形物
を濾過によって集めると４−ブロモメチル−３−メトキ
シベンゾエート（111.7g、64％）が淡黄色の固形物が生
じた；融点87〜90℃;NMR（80MHz,CDCl3）:3.9（2s,6H,2
xOCH3）,4.5（s,2H,BrCH2）,7.4（m,3H）。
上記ｄで使用された１−プロピル−２−ピロリジノン
を次のようにして製造した： k.1−プロピル−２−ピロリジノン ２−ピロリジノン（2.0g）を窒素雰囲気下に氷浴中で
冷却された乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（20ml）中
の水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散液0.94g、ヘキ
サンでの洗浄によって油状物がなくなるまで洗浄した）
の撹拌された懸濁液に徐々に添加した。この混合物を氷
浴温度で30分間撹拌し、次いで環境温度で１時間撹拌し
た。１−ブロモプロパン（2.88g）を滴加し、この混合
物を環境温度で15時間撹拌し、次いで酢酸エチル（100m
l）で希釈し、水（４×50ml）および食塩水で洗浄し、
乾燥させ、蒸発させると油状物が生じた。この生成物を
蒸留［98℃、約10mmHg、バルブ・トウ・バルブ（bulb−
to−bulb）］によって精製するとＮ−プロピル−２−ピ
ロリジノン（1.2g、41％）が無色油状物として生じた;N
MR（250 MHz,DMSO−d6）:0.81（t,3H,Me）,1.45（m,2H,
CH2）,1.91（m,2H,CH2）,2.22（t,2H,CH2）,3.11（t,2
H,CH2）,3.30（t,2H,CH2）。
を次のようにして製造した： k.1−プロピル−２−ピロリジノン ２−ピロリジノン（2.0g）を窒素雰囲気下に氷浴中で
冷却された乾燥N,N−ジメチルホルムアミド（20ml）中
の水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散液0.94g、ヘキ
サンでの洗浄によって油状物がなくなるまで洗浄した）
の撹拌された懸濁液に徐々に添加した。この混合物を氷
浴温度で30分間撹拌し、次いで環境温度で１時間撹拌し
た。１−ブロモプロパン（2.88g）を滴加し、この混合
物を環境温度で15時間撹拌し、次いで酢酸エチル（100m
l）で希釈し、水（４×50ml）および食塩水で洗浄し、
乾燥させ、蒸発させると油状物が生じた。この生成物を
蒸留［98℃、約10mmHg、バルブ・トウ・バルブ（bulb−
to−bulb）］によって精製するとＮ−プロピル−２−ピ
ロリジノン（1.2g、41％）が無色油状物として生じた;N
MR（250 MHz,DMSO−d6）:0.81（t,3H,Me）,1.45（m,2H,
CH2）,1.91（m,2H,CH2）,2.22（t,2H,CH2）,3.11（t,2
H,CH2）,3.30（t,2H,CH2）。
例２〜３ 例1hに記載したのと類似の方法を用いるが、式R12・S
O2NH2で示される適当なスルホンアミドから出発して式I
b: ［式中、Ｑ＝０、ｎ＝１、ｍ＝１、R3＝Ｈ、R1＝R9＝
ｎ−CH3H7、R11＝OCH3である］で示される次の化合物を
製造した（全て固形物として得た） 例４ ３−メトキシ−４−［１−メチル−５−（１−メチル
−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール
−３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホ
ニル）ベンゾアミドa.メチル４−（５−ホルミル−１−
メチルインドール−３−イルメチル）−３−メトキシベ
ンゾエート 水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散液1.23g）を窒
素雰囲気下に乾燥N,N−ジメチルホルアミド（100ml）に
添加した。この混合物を氷浴中で冷却し、N,N−ジメチ
ルホルムアミド（20ml）中のメチル４−（５−ホルミル
インドール−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾエ
ート（9.0g）の溶液を徐々に添加し、この混合物を１時
間撹拌した。ヨウ化メチル（4.34g）を徐々に添加し、
引き続き2.5時間撹拌し、次いでこの混合物を塩酸（100
ml）で慎重に酸性にすると帯灰白色の沈殿物が生じ、こ
の沈殿物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、
その際ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル＝45:50:5
で溶離すると黄色の油状物が生じ、この油状物を酢酸エ
チルと、ヘキサンとの混合物から結晶させるとメチル４
−（５−ホルミル−１−メチルインドール−３−イルメ
チル）−３−メトキシベンゾエート（81％）が帯灰白色
の粉末として生じた：融点116〜118℃：部分的NMR（250
MHz、DMSO−d6）:3.80（s,3H,OCH3）,3.83（s,3H,NC
H3）,3.93（s,3H,OCH3）,4.11（s,2H,ArCH 2Ar′）,8.12
（s,1H,H4−インドール）,9.96（s,1H,CHO）。
O2NH2で示される適当なスルホンアミドから出発して式I
b: ［式中、Ｑ＝０、ｎ＝１、ｍ＝１、R3＝Ｈ、R1＝R9＝
ｎ−CH3H7、R11＝OCH3である］で示される次の化合物を
製造した（全て固形物として得た） 例４ ３−メトキシ−４−［１−メチル−５−（１−メチル
−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール
−３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホ
ニル）ベンゾアミドa.メチル４−（５−ホルミル−１−
メチルインドール−３−イルメチル）−３−メトキシベ
ンゾエート 水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散液1.23g）を窒
素雰囲気下に乾燥N,N−ジメチルホルアミド（100ml）に
添加した。この混合物を氷浴中で冷却し、N,N−ジメチ
ルホルムアミド（20ml）中のメチル４−（５−ホルミル
インドール−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾエ
ート（9.0g）の溶液を徐々に添加し、この混合物を１時
間撹拌した。ヨウ化メチル（4.34g）を徐々に添加し、
引き続き2.5時間撹拌し、次いでこの混合物を塩酸（100
ml）で慎重に酸性にすると帯灰白色の沈殿物が生じ、こ
の沈殿物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、
その際ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル＝45:50:5
で溶離すると黄色の油状物が生じ、この油状物を酢酸エ
チルと、ヘキサンとの混合物から結晶させるとメチル４
−（５−ホルミル−１−メチルインドール−３−イルメ
チル）−３−メトキシベンゾエート（81％）が帯灰白色
の粉末として生じた：融点116〜118℃：部分的NMR（250
MHz、DMSO−d6）:3.80（s,3H,OCH3）,3.83（s,3H,NC
H3）,3.93（s,3H,OCH3）,4.11（s,2H,ArCH 2Ar′）,8.12
（s,1H,H4−インドール）,9.96（s,1H,CHO）。
b.メチル４−［５−［（ヒドロキシ）（１−メチル−２
−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−メチル
インドール−３−メトキシ−ベンゾエート 例1dに記載したものと類似の方法を用いるが、メチル
４−（５−ホルミル−１−メチルインドール−３−イル
メチル）−３−メトキシベンゾエートと、Ｎ−メチルピ
ロリドンとから出発してメチル４−［５−［（ヒドロキ
シ）（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）
メチル］−１−メチルインドール−３−イルメチル］−
３−メトキシベンゾエートを発泡体として得た（40
％）;NMR（300MHz、DMSO−d6）:1.43−1.65（m,1.5H）,
1.95（m,0.5H）,2.40−2.60（m,2.5H）,2.65−2.80（m,
2H）,2.90−3.25（m,1.5H）,3.70（s,3H）,3.83（s,3
H）,3.85−4.08（m,5H）,4.92（d,0.5H）,5.17（s,0.5
H）,7.0−7.55（m,7H）。
−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−メチル
インドール−３−メトキシ−ベンゾエート 例1dに記載したものと類似の方法を用いるが、メチル
４−（５−ホルミル−１−メチルインドール−３−イル
メチル）−３−メトキシベンゾエートと、Ｎ−メチルピ
ロリドンとから出発してメチル４−［５−［（ヒドロキ
シ）（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル）
メチル］−１−メチルインドール−３−イルメチル］−
３−メトキシベンゾエートを発泡体として得た（40
％）;NMR（300MHz、DMSO−d6）:1.43−1.65（m,1.5H）,
1.95（m,0.5H）,2.40−2.60（m,2.5H）,2.65−2.80（m,
2H）,2.90−3.25（m,1.5H）,3.70（s,3H）,3.83（s,3
H）,3.85−4.08（m,5H）,4.92（d,0.5H）,5.17（s,0.5
H）,7.0−7.55（m,7H）。
c.メチル４−［５−［（アセトキシ）（１−メチル−２
−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−メチル
インドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエ
ート 例1eに記載したものと類似の方法を用いるが、メチル
４−［５−［（ヒドロキシ）（１−メチル−２−オキソ
ピロリジン−３−イル）メチル］−１−メチルインドー
ル−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエートから
出発してメチル４−［５−（アセトキシ）（１−メチル
−２−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−メ
チルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベン
ゾエートを油状物として得た（95％）；部分的NMR（300
MHz,DMSO−d6）:1.50−2.10（m,5H）,2.5−3.3（m,6H）
3.71（s,3H,CH3）,3.83（s,3H,OCH3）,3.85−4.10（m,5
H）。
−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−メチル
インドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエ
ート 例1eに記載したものと類似の方法を用いるが、メチル
４−［５−［（ヒドロキシ）（１−メチル−２−オキソ
ピロリジン−３−イル）メチル］−１−メチルインドー
ル−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエートから
出発してメチル４−［５−（アセトキシ）（１−メチル
−２−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−メ
チルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベン
ゾエートを油状物として得た（95％）；部分的NMR（300
MHz,DMSO−d6）:1.50−2.10（m,5H）,2.5−3.3（m,6H）
3.71（s,3H,CH3）,3.83（s,3H,OCH3）,3.85−4.10（m,5
H）。
d.メチル３−メトキシ−５−［１−メチル−５−（１−
メチル−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）イン
ドール−３−イルメチル］−ベンゾエート 例1fに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−［５−［（アセトキシ）（１−メチル−２−オキソ
ピロリジン−３−イル）メチル］−１−メチルインドー
ル−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエートから
出発してメチル３−メトキシ−４−［１−メチル−５−
（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルメチル
（インドール−３−イルメチル］ベンゾエートを油状物
として得た（65％）；部分的NMR（300MHz,DMSO−d6）:
1.50−1.65（m,1H）,1.78−1.92（m,1H）2.51−2.70
（m,5H）,2.95−3.20（m,3H）,3.69（s,3H,CH3）,3.83
（m,3H,OCH3）,3.92（s,3H,OCH3）,4.00（s,2H）。
メチル−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）イン
ドール−３−イルメチル］−ベンゾエート 例1fに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−［５−［（アセトキシ）（１−メチル−２−オキソ
ピロリジン−３−イル）メチル］−１−メチルインドー
ル−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエートから
出発してメチル３−メトキシ−４−［１−メチル−５−
（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルメチル
（インドール−３−イルメチル］ベンゾエートを油状物
として得た（65％）；部分的NMR（300MHz,DMSO−d6）:
1.50−1.65（m,1H）,1.78−1.92（m,1H）2.51−2.70
（m,5H）,2.95−3.20（m,3H）,3.69（s,3H,CH3）,3.83
（m,3H,OCH3）,3.92（s,3H,OCH3）,4.00（s,2H）。
e.3−メトキシ−４−［１−メチル−５−（１−メチル
−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール
−３−イルメチル］安息香酸 例1gに記載したもの同様の方法を用いるが、メチル３
−メトキシ−４−［１−メチル−５−（１−メチル−２
−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール−３
−イルメチル］ベンゾエートから出発して３−メトキシ
−４−［１−メチル−５−（１−メチル−２−オキソピ
ロリジン−３−イルメチル）−インドール−３−イルメ
チル］安息香酸を白色の固形物として得た（72％）；融
点232〜233℃。
−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール
−３−イルメチル］安息香酸 例1gに記載したもの同様の方法を用いるが、メチル３
−メトキシ−４−［１−メチル−５−（１−メチル−２
−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール−３
−イルメチル］ベンゾエートから出発して３−メトキシ
−４−［１−メチル−５−（１−メチル−２−オキソピ
ロリジン−３−イルメチル）−インドール−３−イルメ
チル］安息香酸を白色の固形物として得た（72％）；融
点232〜233℃。
f.3−メトキシ−４−［１−メチル−５−（１−メチル
−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール
−３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルフェニル−スル
ホニル）ベンズアミド 例1hに記載したものと同様の方法を用いるが、３−メ
トキシ−４−［１−メチル−５−（１−メチル−２−オ
キソピロリジン−３−イルメチル）−インドール−３−
イルメチル］安息香酸から出発して表題化合物を白色の
固形物として得た（79％）；融点115〜135℃。
−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール
−３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルフェニル−スル
ホニル）ベンズアミド 例1hに記載したものと同様の方法を用いるが、３−メ
トキシ−４−［１−メチル−５−（１−メチル−２−オ
キソピロリジン−３−イルメチル）−インドール−３−
イルメチル］安息香酸から出発して表題化合物を白色の
固形物として得た（79％）；融点115〜135℃。
C31H33N3O5Sの分析： 計算値:C66.53;H5.94;N7.51 実測値:C66.46;H6.02;N7.58 例５ Ｎ−（２−クロロフェニルスルホニル）−３−メトキ
シ−４−［１−メチル−５−（１−メチル−２−オキソ
ピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−イルメ
チル］ベンズアミド 例4fに記載したものと同様の方法を使用するが、２−
メチルフェニルスルホンアミドの代わりに２−クロロフ
ェニルスルホンアミドを使用して表題化合物を白色の固
形物として得た（82％）；融点128〜135℃。
シ−４−［１−メチル−５−（１−メチル−２−オキソ
ピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−イルメ
チル］ベンズアミド 例4fに記載したものと同様の方法を使用するが、２−
メチルフェニルスルホンアミドの代わりに２−クロロフ
ェニルスルホンアミドを使用して表題化合物を白色の固
形物として得た（82％）；融点128〜135℃。
C30H30ClN3O5Sの分析： 計算値:C62.12;H5.21;N7.24 実測値:C61.95;H5.29;N7.24 例６ ４−（２−クロロ−１−メチル−５−（１−メチル−
２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール−
３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−
フェニルスルホニル）ベンズアミド a.メチル４−［２−クロロ−１−メチル−５−（１−メ
チル−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インド
ール−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾエート Ｎ−クロロスクシンイミド（0.282mg）を窒素雰囲気
下で乾燥ジクロロメタン（20ml）中のメチル４−［１−
メチル−５−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３
−イルメチル）インドール−３−イルメチル］−３−メ
トキシベンゾエート（0.9g）の撹拌された溶液に１回で
添加した。15分後に溶剤を蒸発させ、生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィにより精製し、その際酢酸エチルで
溶離するとメチル４−［２−クロロ−１−メチル−５−
（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルメチ
ル）インドール−３−イルメチル）−３−メトキシベン
ゾエートが黄色の油状物として生じた（65％）;NMR（30
0MHz,DMSO−d6）:1.45−1.61（m,1H）,1.75−1.90（m,1
H）2.50−2.70（m,5H）,2.90−3.18（m,3H）,3.72（s,3
H,CH3）,3.82（s,3H,CH3）,3.92（s,3H,CH3）,4.02（s,
2H）,6.99−7.10（m,2H）,7.20（s,1）,7.38（d,1H）,
7.40−7.50（m,2H）。
２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール−
３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−
フェニルスルホニル）ベンズアミド a.メチル４−［２−クロロ−１−メチル−５−（１−メ
チル−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インド
ール−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾエート Ｎ−クロロスクシンイミド（0.282mg）を窒素雰囲気
下で乾燥ジクロロメタン（20ml）中のメチル４−［１−
メチル−５−（１−メチル−２−オキソピロリジン−３
−イルメチル）インドール−３−イルメチル］−３−メ
トキシベンゾエート（0.9g）の撹拌された溶液に１回で
添加した。15分後に溶剤を蒸発させ、生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィにより精製し、その際酢酸エチルで
溶離するとメチル４−［２−クロロ−１−メチル−５−
（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルメチ
ル）インドール−３−イルメチル）−３−メトキシベン
ゾエートが黄色の油状物として生じた（65％）;NMR（30
0MHz,DMSO−d6）:1.45−1.61（m,1H）,1.75−1.90（m,1
H）2.50−2.70（m,5H）,2.90−3.18（m,3H）,3.72（s,3
H,CH3）,3.82（s,3H,CH3）,3.92（s,3H,CH3）,4.02（s,
2H）,6.99−7.10（m,2H）,7.20（s,1）,7.38（d,1H）,
7.40−7.50（m,2H）。
b.4−［２−クロロ−１−メチル−５−（１−メチル−
２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール−
３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸 例1gに記載したものと同様の方法を使用するが、メチ
ル４−［２−クロロ−１−メチル−５−（１−メチル−
２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール−
３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエートから出発
して４−［２−クロロ−１−メチル−５−（１−メチル
−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）−インドー
ル−３−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸を白色の
固形物として得た（83％）；融点204〜205℃。
２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール−
３−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸 例1gに記載したものと同様の方法を使用するが、メチ
ル４−［２−クロロ−１−メチル−５−（１−メチル−
２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール−
３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエートから出発
して４−［２−クロロ−１−メチル−５−（１−メチル
−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）−インドー
ル−３−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸を白色の
固形物として得た（83％）；融点204〜205℃。
c.4−［２−クロロ−１−メチル−５−（１−メチル−
２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール−
３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフ
ェニルスルホニル）ベンズアミド 例1hに記載したものと同様の方法を使用するが、４−
［２−クロロ−１−メチル−５−（１−メチル−２−オ
キソピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−イ
ルメチル］−３−メトキシ安息香酸から出発して表題化
合物を白色固形物として得た（92％）；融点129〜133
℃。
２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール−
３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフ
ェニルスルホニル）ベンズアミド 例1hに記載したものと同様の方法を使用するが、４−
［２−クロロ−１−メチル−５−（１−メチル−２−オ
キソピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−イ
ルメチル］−３−メトキシ安息香酸から出発して表題化
合物を白色固形物として得た（92％）；融点129〜133
℃。
C31H32ClN3O5Sの分析 計算値:C62.11;H5.48;N7.01 実測値:C62.16;H5.48;N6.90 例７ ４−（２−クロロ−１−メチル−５−（１−メチル−
２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール−
３−イルメチル］−Ｎ−（２−クロロフェニルスルホニ
ル）−３−メトキシベンズアミド 例6cに記載したものと同様の方法を使用するが、２−
メチルフェニルスルホンアミドの代わりに２−クロロフ
ェニルスルホンアミドを使用して表題化合物を白色の固
形物として得た（89％）；融点126〜134℃。
２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール−
３−イルメチル］−Ｎ−（２−クロロフェニルスルホニ
ル）−３−メトキシベンズアミド 例6cに記載したものと同様の方法を使用するが、２−
メチルフェニルスルホンアミドの代わりに２−クロロフ
ェニルスルホンアミドを使用して表題化合物を白色の固
形物として得た（89％）；融点126〜134℃。
C30H29Cl2N3O5S・0.5H2Oの分析： 計算値:C57.79;H4.85;N6.74 実測値:C57.73;H4.75;N6.62 例８ ３−メトキシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソ
ピロリジン−３−イルメチル）−１−プロピルインドー
ル−３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルフェニルスル
ホニル）−ベンズアミド a.メチル４−［５−［（ヒドロキシ）（１−メチル−２
−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−プロピ
ルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾ
エート 例1dに記載したものと同様の方法を使用するが、Ｎ−
プロピルピロリドンの代わりにＮ−メチルピロリドンを
使用してメチル４−［５−［（ヒドロキシ）（１−メチ
ル−２−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−
プロピルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシ
ベンゾエートを分離可能な対のジアステレオマーとし
て、発泡体として得た（32％）；異性体Ａ部分的NMR（3
00MHz,DMSO−d6）:0.80（t,3H,CH3）,1.50−1.75（m,4
H）,2.53（s,3H,CH3）,3.82（s,3H,OCH3）,3.92（s,3H,
OCH3）,4.90（d,1H,CHOH）；異性体Ｂ部分的NMR（300MH
z,DMSO−d6）:0.80（t,3H,CH3）,2.73（s,3H,CH3）,3.8
3（s,3H,OCH3）,3.91（s,3H,OCH3）,5.13（dr,d,1H,CHO
H）。
ピロリジン−３−イルメチル）−１−プロピルインドー
ル−３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルフェニルスル
ホニル）−ベンズアミド a.メチル４−［５−［（ヒドロキシ）（１−メチル−２
−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−プロピ
ルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾ
エート 例1dに記載したものと同様の方法を使用するが、Ｎ−
プロピルピロリドンの代わりにＮ−メチルピロリドンを
使用してメチル４−［５−［（ヒドロキシ）（１−メチ
ル−２−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−
プロピルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシ
ベンゾエートを分離可能な対のジアステレオマーとし
て、発泡体として得た（32％）；異性体Ａ部分的NMR（3
00MHz,DMSO−d6）:0.80（t,3H,CH3）,1.50−1.75（m,4
H）,2.53（s,3H,CH3）,3.82（s,3H,OCH3）,3.92（s,3H,
OCH3）,4.90（d,1H,CHOH）；異性体Ｂ部分的NMR（300MH
z,DMSO−d6）:0.80（t,3H,CH3）,2.73（s,3H,CH3）,3.8
3（s,3H,OCH3）,3.91（s,3H,OCH3）,5.13（dr,d,1H,CHO
H）。
b.メチル４−［５−［（アセトキシ）（１−メチル−２
−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−プロピ
ルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−ベン
ゾエート 例1eに記載したものと同様の方法を使用するが、メチ
ル４−［５−［（ヒドロキシ）（１−メチル−２−オキ
ソピロリジン−３−イル）メチル］−１−プロピルイン
ドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエート
を使用してメチル４−［５−［（アセトキシ）（１−メ
チル−２−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１
−プロピルインドール−３−イルメチル］−３−メトキ
シベンゾエートをジアステレオマーの分離可能な混合物
として、発泡体として得た（76％）；異性体Ａ部分的NM
R（300MHz,DMSO−d6）:0.80（t,3H,CH3）,2.02（s,3H,C
OCH3）,2.53（s,3H,CH3）,3.83（s,3H,OCH3）,3.92（s,
3H,OCH3）,6.04（d,1H,CHOCOCH3）；異性体Ｂ部分的NMR
（300MHz,DMSO−d6）:0.81（t,3H,CH3）,1.99（s,3H,CO
CH3）,2.73（s,3H,CH3）,3,83（s,3H,OCH3）,3.90（s,3
H,OCH3）,6.10（d,1H,CHOCOCH3）。
−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−プロピ
ルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−ベン
ゾエート 例1eに記載したものと同様の方法を使用するが、メチ
ル４−［５−［（ヒドロキシ）（１−メチル−２−オキ
ソピロリジン−３−イル）メチル］−１−プロピルイン
ドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエート
を使用してメチル４−［５−［（アセトキシ）（１−メ
チル−２−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１
−プロピルインドール−３−イルメチル］−３−メトキ
シベンゾエートをジアステレオマーの分離可能な混合物
として、発泡体として得た（76％）；異性体Ａ部分的NM
R（300MHz,DMSO−d6）:0.80（t,3H,CH3）,2.02（s,3H,C
OCH3）,2.53（s,3H,CH3）,3.83（s,3H,OCH3）,3.92（s,
3H,OCH3）,6.04（d,1H,CHOCOCH3）；異性体Ｂ部分的NMR
（300MHz,DMSO−d6）:0.81（t,3H,CH3）,1.99（s,3H,CO
CH3）,2.73（s,3H,CH3）,3,83（s,3H,OCH3）,3.90（s,3
H,OCH3）,6.10（d,1H,CHOCOCH3）。
c.メチル３−メトキシ−４−［５−（１−メチル−２−
オキソピロリジン−３−イルメチル）−１−プロピルイ
ンドール−３−イルメチル］ベンゾエート 例1fに記載したものと同様の方法を使用するが、メチ
ル４−［５−［（アセトキシ）（１−メチル−２−オキ
ソピロリジン−３−イル）メチル］−１−プロピルイン
ドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエート
を使用してメチル３−メトキシ−４−［５−（１−メチ
ル−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）−１−プ
ロピルインドール−３−イルメチル］ベンゾエートを油
状物として得た（75％）；部分的NMR（300MHz,DMSO−
d6）:0.80（t,3H,CH3）,2.67（s,3H,CH3）,3.83（s,3H,
OCH3）,3.91（s,3H,OCH3）,4.0−4.10（m,4H）。
オキソピロリジン−３−イルメチル）−１−プロピルイ
ンドール−３−イルメチル］ベンゾエート 例1fに記載したものと同様の方法を使用するが、メチ
ル４−［５−［（アセトキシ）（１−メチル−２−オキ
ソピロリジン−３−イル）メチル］−１−プロピルイン
ドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエート
を使用してメチル３−メトキシ−４−［５−（１−メチ
ル−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）−１−プ
ロピルインドール−３−イルメチル］ベンゾエートを油
状物として得た（75％）；部分的NMR（300MHz,DMSO−
d6）:0.80（t,3H,CH3）,2.67（s,3H,CH3）,3.83（s,3H,
OCH3）,3.91（s,3H,OCH3）,4.0−4.10（m,4H）。
d.3−メトキシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソ
ピロリジン−３−イルメチル）−１−プロピルインドー
ル−３−イルメチル］安息香酸 例1gに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
３−メトキシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソピ
ロリジン−３−イルメチル）−１−プロピル−インドー
ル−３−イルメチル］ベンゾエートを使用して３−メト
キシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソピロリジン
−３−イルメチル）−１−プロピルインドール−３−イ
ルメチル］−安息香酸を固形物として得た（83％）；融
点98〜107℃。
ピロリジン−３−イルメチル）−１−プロピルインドー
ル−３−イルメチル］安息香酸 例1gに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
３−メトキシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソピ
ロリジン−３−イルメチル）−１−プロピル−インドー
ル−３−イルメチル］ベンゾエートを使用して３−メト
キシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソピロリジン
−３−イルメチル）−１−プロピルインドール−３−イ
ルメチル］−安息香酸を固形物として得た（83％）；融
点98〜107℃。
e.3−メトキシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソ
ピロリジン−３−イルメチル）−１−プロピルインドー
ル−３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルフェニルスル
ホニル）ベンズアミド 例1hに記載したものと同様の方法を用いて表題化合物
を固形物として得た（91％）；融点103〜115℃。
ピロリジン−３−イルメチル）−１−プロピルインドー
ル−３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルフェニルスル
ホニル）ベンズアミド 例1hに記載したものと同様の方法を用いて表題化合物
を固形物として得た（91％）；融点103〜115℃。
C33H37N3O5S・0.25H2Oの分析： 計算値:C66.93;H6.38;N7.09 実測値:C66.97;H6.36;N6.99 例９ ３−メトキシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソ
ピペリジン−３−イルメチル）−１−プロピルインドー
ル−３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルフェニルスル
ホニル）−ベンズアミド a.メチル４−［５−［（ヒドロキシ）（１−メチル−２
−オキソピペリジン−３−イル）メチル］−１−プロピ
ルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−ベン
ゾエート 例1dに記載したものと同様の方法を用いるが、Ｎ−プ
ロピルプロリドンの代わりにＮ−メチルピペリドンを使
用してメチル４−［５−［（ヒドロキシ）（１−メチル
−２−オキソピペリジン−３−イル）メチル］−１−プ
ロピルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベ
ンゾエートをジアステレオマーの分離可能な混合物とし
て、発泡体として得た（40％）；異性体Ａ部分的NMR（3
00MHz,DMSO−d6）:0.82（t,3H,CH3）,2.78（s,3H,C
H3）,3.83（s,3H,OCH3）,3.91（s,3H,OCH3）,4.94（d,1
H,CHOH）；異性体Ｂ部分的NMR（300MHz,DMSO−d6）:0.8
1（t,3H,CH3）,2.83（s,3H,CH3）,3.83（s,3H,OCH3）,
3.91（s,3H,OCH3）,5.44（d,1H,CHOH）。
ピペリジン−３−イルメチル）−１−プロピルインドー
ル−３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルフェニルスル
ホニル）−ベンズアミド a.メチル４−［５−［（ヒドロキシ）（１−メチル−２
−オキソピペリジン−３−イル）メチル］−１−プロピ
ルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−ベン
ゾエート 例1dに記載したものと同様の方法を用いるが、Ｎ−プ
ロピルプロリドンの代わりにＮ−メチルピペリドンを使
用してメチル４−［５−［（ヒドロキシ）（１−メチル
−２−オキソピペリジン−３−イル）メチル］−１−プ
ロピルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベ
ンゾエートをジアステレオマーの分離可能な混合物とし
て、発泡体として得た（40％）；異性体Ａ部分的NMR（3
00MHz,DMSO−d6）:0.82（t,3H,CH3）,2.78（s,3H,C
H3）,3.83（s,3H,OCH3）,3.91（s,3H,OCH3）,4.94（d,1
H,CHOH）；異性体Ｂ部分的NMR（300MHz,DMSO−d6）:0.8
1（t,3H,CH3）,2.83（s,3H,CH3）,3.83（s,3H,OCH3）,
3.91（s,3H,OCH3）,5.44（d,1H,CHOH）。
b.メチル４−［５−［（アセトキシ）（１−メチル−２
−オキソピペリジン−３−イル）メチル］−１−プロピ
ルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−ベン
ゾエート 例1eに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−［５−［（ヒドロキシ）（１−メチル−２−オキソ
ピペリジン−３−イル）メチル］−１−プロピルインド
ール−３−イルメチル］−３−メトキシ−ベンゾエート
を使用してメチル４−［５−［（アセトキシ）（１−メ
チル−２−オキソピペリジン−３−イル）メチル］−１
−プロピルインドール−３−イルメチル］−３−メトキ
シ−ベンゾエートをジアステレオマーの分離可能な混合
物として、油状物として得た（72％）；異性体Ａ部分的
NMR（300MHz,DMSO−d6）:0.82（t,3H,CH3）,2.02（s,3
H,COCH3）,2.67（s,3H,CH3）,3.83（s,3H,OCH3）,3.91
（s,3H,OCH3）,6.44（d,1H,CHOCOCH3）；異性体Ｂ部分
的NMR（300MHz,DMSO−d6）:0.82（t,3H,CH3）,1.98（s,
3H,COCH3）,2.84（s,3H,CH3）,3.83（s,3H,OCH3）,3.90
（s,3H,OCH3）,6.46（d,1H,CHOCOCH3）。
−オキソピペリジン−３−イル）メチル］−１−プロピ
ルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシ−ベン
ゾエート 例1eに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−［５−［（ヒドロキシ）（１−メチル−２−オキソ
ピペリジン−３−イル）メチル］−１−プロピルインド
ール−３−イルメチル］−３−メトキシ−ベンゾエート
を使用してメチル４−［５−［（アセトキシ）（１−メ
チル−２−オキソピペリジン−３−イル）メチル］−１
−プロピルインドール−３−イルメチル］−３−メトキ
シ−ベンゾエートをジアステレオマーの分離可能な混合
物として、油状物として得た（72％）；異性体Ａ部分的
NMR（300MHz,DMSO−d6）:0.82（t,3H,CH3）,2.02（s,3
H,COCH3）,2.67（s,3H,CH3）,3.83（s,3H,OCH3）,3.91
（s,3H,OCH3）,6.44（d,1H,CHOCOCH3）；異性体Ｂ部分
的NMR（300MHz,DMSO−d6）:0.82（t,3H,CH3）,1.98（s,
3H,COCH3）,2.84（s,3H,CH3）,3.83（s,3H,OCH3）,3.90
（s,3H,OCH3）,6.46（d,1H,CHOCOCH3）。
c.メチル３−メトキシ−４−［５−（１−メチル−２−
オキソピペリジン−３−イルメチル）−１−プロピルイ
ンドール−３−イルメチル］ベンゾエート 例1fに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−［５−［（アセトキシ）（１−メチル−２−オキソ
ピペリジン−３−イル）メチル］−１−プロピルインド
ール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエートか
ら出発してメチル３−メトキシ−４−［５−（１−メチ
ル−２−オキソピペリジン−３−イルメチル）−１−プ
ロピルインドール−３−イルメチル］ベンゾエートを油
状物として得た（77％）；部分的NMR（300MHz,DMSO−
d6）:0.82（t,3H,CH3）,2.80（s,3H,CH3）,3.83（s,3H,
OCH3）,3.91（s,3H,OCH3）,4.0（m,4H）。
オキソピペリジン−３−イルメチル）−１−プロピルイ
ンドール−３−イルメチル］ベンゾエート 例1fに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−［５−［（アセトキシ）（１−メチル−２−オキソ
ピペリジン−３−イル）メチル］−１−プロピルインド
ール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエートか
ら出発してメチル３−メトキシ−４−［５−（１−メチ
ル−２−オキソピペリジン−３−イルメチル）−１−プ
ロピルインドール−３−イルメチル］ベンゾエートを油
状物として得た（77％）；部分的NMR（300MHz,DMSO−
d6）:0.82（t,3H,CH3）,2.80（s,3H,CH3）,3.83（s,3H,
OCH3）,3.91（s,3H,OCH3）,4.0（m,4H）。
d.3−メトキシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソ
ピペリジン−３−イルメチル）−１−プロピルインドー
ル−３−イルメチル］安息香酸 例1gに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
３−メトキシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソピ
ペリジン−３−イルメチル）−１−プロピルインドール
−３−イルメチル］ベンゾエートから出発して３−メト
キシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソピペリジン
−３−イルメチル）−１−プロピルインドール−３−イ
ルメチル）安息香酸を固形物として得た（95％）；融点
105〜115℃。
ピペリジン−３−イルメチル）−１−プロピルインドー
ル−３−イルメチル］安息香酸 例1gに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
３−メトキシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソピ
ペリジン−３−イルメチル）−１−プロピルインドール
−３−イルメチル］ベンゾエートから出発して３−メト
キシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソピペリジン
−３−イルメチル）−１−プロピルインドール−３−イ
ルメチル）安息香酸を固形物として得た（95％）；融点
105〜115℃。
e.3−メトキシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソ
ピペリジン−３−イルメチル）−１−プロピルインドー
ル−３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルフェニル−ス
ルホニル）ベンズアミド 例1hに記載したものと同様の方法を用いるが、３−メ
トキシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソピペリジ
ン−３−イルメチル）−１−プロピルインドール−３−
イルメチル］−安息香酸から出発して表題化合物を固形
物として得た（88％）；融点120〜128℃。
ピペリジン−３−イルメチル）−１−プロピルインドー
ル−３−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルフェニル−ス
ルホニル）ベンズアミド 例1hに記載したものと同様の方法を用いるが、３−メ
トキシ−４−［５−（１−メチル−２−オキソピペリジ
ン−３−イルメチル）−１−プロピルインドール−３−
イルメチル］−安息香酸から出発して表題化合物を固形
物として得た（88％）；融点120〜128℃。
C34H39N3O5Sの分析： 計算値:C67.86;H6.53;N6.98 実測値:C67.73;H6.61;N6.83 例10 ４−［５−（１−エチル−２−オキソピロリジン−３
−イルメチル）−１−プロピルインドール−３−イルメ
チル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスル
ホニル）−ベンズアミド a.メチル４−［５−［（ヒドロキシ）（１−エチル−２
−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−プロピ
ルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾ
エート 例1dに記載したものと同様の方法を用いるが、Ｎ−プ
ロピルピロリドンの代わりにＮ−エチルピロリドンを使
用してメチル４−［５−［（ヒドロキシ）（１−エチル
−２−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−プ
ロピルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベ
ンゾエートをジアステレオマーの分離不可能な混合物と
して、油状物として得た（63％）；部分的NMR（300MH
z、DMSO−d6）:0.75−1.04（m,6H,CH3）,3.83（s,3H,OC
H3）,3.91（s,1.5H,OCH3）,3.92（s,1.5H,OCH3）,4.91
（d,0.5H,CHOH）,5.13（br s,0.5H,CHOH）。
−イルメチル）−１−プロピルインドール−３−イルメ
チル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスル
ホニル）−ベンズアミド a.メチル４−［５−［（ヒドロキシ）（１−エチル−２
−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−プロピ
ルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾ
エート 例1dに記載したものと同様の方法を用いるが、Ｎ−プ
ロピルピロリドンの代わりにＮ−エチルピロリドンを使
用してメチル４−［５−［（ヒドロキシ）（１−エチル
−２−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−プ
ロピルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベ
ンゾエートをジアステレオマーの分離不可能な混合物と
して、油状物として得た（63％）；部分的NMR（300MH
z、DMSO−d6）:0.75−1.04（m,6H,CH3）,3.83（s,3H,OC
H3）,3.91（s,1.5H,OCH3）,3.92（s,1.5H,OCH3）,4.91
（d,0.5H,CHOH）,5.13（br s,0.5H,CHOH）。
b.メチル４−［５−［（アセトキシ）（１−エチル−２
−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−プロピ
ルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾ
エート 例1eに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−［５−［（ヒドロキシ）（１−エチル−２−オキソ
ピロリジン−３−イル）メチル］−１−プロピルインド
ール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエートか
ら出発してメチル４−［５−［アセトキシ）（１−エチ
ル−２−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−
プロピルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシ
ベンゾエートをジアステレオマーの分離不可能な混合物
として、油状物として得た（定量的収率）；部分的NMR
（300MHz、DMSO−d6）:0.75−1.03（m,6H,CH3）,1.99
（s,1.5H,COCH3）,2.02（s,1.5H,COCH3）,3.83（s,3H,O
CH3）,3.90（s,1.5H,OCH3）,3.92（s,1.5H,OCH3）,6.05
（d,0.5H,CHOCOCH3）,6.11（d,0.5H,CHOCOCH3）。
−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−プロピ
ルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾ
エート 例1eに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−［５−［（ヒドロキシ）（１−エチル−２−オキソ
ピロリジン−３−イル）メチル］−１−プロピルインド
ール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエートか
ら出発してメチル４−［５−［アセトキシ）（１−エチ
ル−２−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−
プロピルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシ
ベンゾエートをジアステレオマーの分離不可能な混合物
として、油状物として得た（定量的収率）；部分的NMR
（300MHz、DMSO−d6）:0.75−1.03（m,6H,CH3）,1.99
（s,1.5H,COCH3）,2.02（s,1.5H,COCH3）,3.83（s,3H,O
CH3）,3.90（s,1.5H,OCH3）,3.92（s,1.5H,OCH3）,6.05
（d,0.5H,CHOCOCH3）,6.11（d,0.5H,CHOCOCH3）。
c.メチル４−［５−（１−エチル−２−オキソピロリジ
ン−３−イルメチル）−１−プロピルインドール−３−
イルメチル］−３−メトキシベンゾエート 例1fに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−［５−［（アセトキシ）（１−エチル−２−オキソ
ピロリジン−３−イル）メチル］−１−プロピルインド
ール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエートか
ら出発してメチル４−［５−（１−エチル−２−オキソ
ピロリジン−３−イルメチル）−１−プロピル−インド
ール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエートを
油状物として得た（81％）；部分的NMR（300MHz、DMSO
−d6）:0.80（t,3H,CH3）,0.95（t,3H,CH3）,3.83（s,3
H,OCH3）,3.91（s,3H,OCH3）,4.00−4.05（m,4H）。
ン−３−イルメチル）−１−プロピルインドール−３−
イルメチル］−３−メトキシベンゾエート 例1fに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−［５−［（アセトキシ）（１−エチル−２−オキソ
ピロリジン−３−イル）メチル］−１−プロピルインド
ール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエートか
ら出発してメチル４−［５−（１−エチル−２−オキソ
ピロリジン−３−イルメチル）−１−プロピル−インド
ール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエートを
油状物として得た（81％）；部分的NMR（300MHz、DMSO
−d6）:0.80（t,3H,CH3）,0.95（t,3H,CH3）,3.83（s,3
H,OCH3）,3.91（s,3H,OCH3）,4.00−4.05（m,4H）。
d.4−［５−（１−エチル−２−オキソピロリジン−３
−イルメチル）−１−プロピルインドール−３−イルメ
チル］−３−メトキシ安息香酸 例1gに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−［５−（１−エチル−２−オキソピロリジン−３−
イルメチル）−１−プロピルインドール−３−イルメチ
ル］−３−メトキシベンゾエートから出発して４−［５
−（１−エチル−２−オキソピロリジン−３−イルメチ
ル）−１−プロピルインドール−３−イルメチル］−３
−メトキシ安息香酸を固形物として得た（88％）；融点
94〜99℃。
−イルメチル）−１−プロピルインドール−３−イルメ
チル］−３−メトキシ安息香酸 例1gに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−［５−（１−エチル−２−オキソピロリジン−３−
イルメチル）−１−プロピルインドール−３−イルメチ
ル］−３−メトキシベンゾエートから出発して４−［５
−（１−エチル−２−オキソピロリジン−３−イルメチ
ル）−１−プロピルインドール−３−イルメチル］−３
−メトキシ安息香酸を固形物として得た（88％）；融点
94〜99℃。
e.4−［５−（１−エチル−２−オキソピロリジン−３
−イルメチル）−１−プロピルインドール−３−イルメ
チル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−フェニルス
ルホニル）ベンズアミド 例1hに記載したものと同様の方法を用いるが、４−
［５−（１−エチル−２−オキソピロリジン−３−イル
メチル）−１−プロピルインドール−３−イルメチル］
−３−メトキシ安息香酸を使用して表題化合物を固形物
として得た（91％）；融点107〜115℃。
−イルメチル）−１−プロピルインドール−３−イルメ
チル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−フェニルス
ルホニル）ベンズアミド 例1hに記載したものと同様の方法を用いるが、４−
［５−（１−エチル−２−オキソピロリジン−３−イル
メチル）−１−プロピルインドール−３−イルメチル］
−３−メトキシ安息香酸を使用して表題化合物を固形物
として得た（91％）；融点107〜115℃。
C34H39N3O5S・0.2H2Oの分析： 計算値:C67.46;H6.55;N6.94 実測値:C67.43;H6.50;N6.86 例11 ３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニ
ル）−４−［１−メチル−５−（１−プロピル−２−オ
キソピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−イ
ルメチル］ベンズアミド a.メチル４−［５−［（ヒドロキシ）（１−プロピル−
２−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−メチ
ルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾ
エート 例1dに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−ホルミル−１−メチルインドール−３−イルメチ
ル）−３−メトキシベンゾエートを使用してメチル４−
［５−［（ヒドロキシ）（１−プロピル−２−オキソピ
ロリジン−３−イル）メチル］−１−メチルインドール
−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエートを油状
物として得た（37％）；部分的NMR（300MHz,DMSO−
d6）:0.69（t,1.5H,CH3）,0.82（t,3H,CH3）,3.70（s,3
H,CH3）,3.83（s,3H,OCH3）,3.91（s,1.5H,OCH3）,3.92
（s,1.5H,OCH3）。
ル）−４−［１−メチル−５−（１−プロピル−２−オ
キソピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−イ
ルメチル］ベンズアミド a.メチル４−［５−［（ヒドロキシ）（１−プロピル−
２−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−メチ
ルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾ
エート 例1dに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−ホルミル−１−メチルインドール−３−イルメチ
ル）−３−メトキシベンゾエートを使用してメチル４−
［５−［（ヒドロキシ）（１−プロピル−２−オキソピ
ロリジン−３−イル）メチル］−１−メチルインドール
−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエートを油状
物として得た（37％）；部分的NMR（300MHz,DMSO−
d6）:0.69（t,1.5H,CH3）,0.82（t,3H,CH3）,3.70（s,3
H,CH3）,3.83（s,3H,OCH3）,3.91（s,1.5H,OCH3）,3.92
（s,1.5H,OCH3）。
b.メチル４−［５−［（アセトキシ）（１−プロピル−
２−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−メチ
ルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾ
エート 例1eに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−［５−［（ヒドロキシ）（１−プロピル−２−オキ
ソピロリジン−３−イル）メチル］−１−メチルインド
ール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエートか
ら出発してメチル４−［５−［（アセトキシ）（１−プ
ロピル−２−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−
１−メチルインドール−３−イルメチル］−３−メトキ
シベンゾエートを油状物として得た（定量的収率）；部
分的NMR（300MHz,DMSO−d6）:0.67（t,1.5H,CH3）,0.82
（t,1.5H,CH3）,1.99（s,1.5H,COCH3）,2.08（s,1.5H,C
OCH3）,3.71（s,3H,CH3）,3.81（s,3H,OCH3）,3.91（s,
1.5H,OCH3）,3.93（s,1.5H,OCH3）,6.09（d,0.5H,CHOCO
CH3）,6.13（d,0.5H,CHOCOCH3）。
２−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−１−メチ
ルインドール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾ
エート 例1eに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−［５−［（ヒドロキシ）（１−プロピル−２−オキ
ソピロリジン−３−イル）メチル］−１−メチルインド
ール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエートか
ら出発してメチル４−［５−［（アセトキシ）（１−プ
ロピル−２−オキソピロリジン−３−イル）メチル］−
１−メチルインドール−３−イルメチル］−３−メトキ
シベンゾエートを油状物として得た（定量的収率）；部
分的NMR（300MHz,DMSO−d6）:0.67（t,1.5H,CH3）,0.82
（t,1.5H,CH3）,1.99（s,1.5H,COCH3）,2.08（s,1.5H,C
OCH3）,3.71（s,3H,CH3）,3.81（s,3H,OCH3）,3.91（s,
1.5H,OCH3）,3.93（s,1.5H,OCH3）,6.09（d,0.5H,CHOCO
CH3）,6.13（d,0.5H,CHOCOCH3）。
c.メチル３−メトキシ−４−［１−メチル−５−（１−
プロピル−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）イ
ンドール−３−イルメチル］ベンゾエート 例1fに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−［５−［（アセトキシ）（１−プロピル−２−オキ
ソピロリジン−３−イル）メチル］−１−メチルインド
ール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエートか
ら出発してメチル３−メトキシ−４−［１−メチル−５
−（１−プロピル−２−オキソピロリジン−３−イルメ
チル）インドール−３−イルメチル］ベンゾエートを油
状物として得た（66％）；部分的NMR（300MHz,DMSO−
d6）:0.78（t,3H,CH3）,1.40（m,2H,CH2CH3）,3.69（s,
3H,CH3）,3.83（s,3H,OCH3）,3.91（s,3H,OCH3）,3.99
（s,2H）。
プロピル−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）イ
ンドール−３−イルメチル］ベンゾエート 例1fに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
４−［５−［（アセトキシ）（１−プロピル−２−オキ
ソピロリジン−３−イル）メチル］−１−メチルインド
ール−３−イルメチル］−３−メトキシベンゾエートか
ら出発してメチル３−メトキシ−４−［１−メチル−５
−（１−プロピル−２−オキソピロリジン−３−イルメ
チル）インドール−３−イルメチル］ベンゾエートを油
状物として得た（66％）；部分的NMR（300MHz,DMSO−
d6）:0.78（t,3H,CH3）,1.40（m,2H,CH2CH3）,3.69（s,
3H,CH3）,3.83（s,3H,OCH3）,3.91（s,3H,OCH3）,3.99
（s,2H）。
d.3−メトキシ−４−［１−メチル−５−（１−プロピ
ル−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドー
ル−３−イルメチル］安息香酸 例1gに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
３−メトキシ−４−［１−メチル−５−（１−プロピル
−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール
−３−イルメチル］ベンゾエートから出発して３−メト
キシ−４−［１−メチル−５−（１−プロピル−２−オ
キソピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−イ
ルメチル］安息香酸を固形物として得た（86％）；融点
202〜212℃。
ル−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドー
ル−３−イルメチル］安息香酸 例1gに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
３−メトキシ−４−［１−メチル−５−（１−プロピル
−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール
−３−イルメチル］ベンゾエートから出発して３−メト
キシ−４−［１−メチル−５−（１−プロピル−２−オ
キソピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−イ
ルメチル］安息香酸を固形物として得た（86％）；融点
202〜212℃。
e.3−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニ
ル）−４−［１−メチル−５−（１−プロピル−２−オ
キソピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−イ
ルメチル］ベンズアミド 例1hに記載したものと同様の方法を用いるが、３−メ
トキシ−４−［１−メチル−５−（１−プロピル−２−
オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−
イルメチル］安息香酸から出発して表題化合物を固形物
として得た（92％）；融点112〜122℃。
ル）−４−［１−メチル−５−（１−プロピル−２−オ
キソピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−イ
ルメチル］ベンズアミド 例1hに記載したものと同様の方法を用いるが、３−メ
トキシ−４−［１−メチル−５−（１−プロピル−２−
オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−
イルメチル］安息香酸から出発して表題化合物を固形物
として得た（92％）；融点112〜122℃。
C33H37N3O5Sの分析 計算値:C67.44;H6.35;N7.15 実測値:C67.24;H6.36;N7.05 例12 ３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニ
ル）−４−［１−プロピル−５−（１−プロピル−２−
オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−
イルメチル］ベンズアミド a.メチル３−メトキシ−４−［１−プロピル−５−（１
−プロピル−２−チオピロリジン−３−イルメチル）イ
ンドール−３−イルメチル］ベンゾエート 乾燥テトラヒドロフラン（2ml）中に懸濁された2,4−
ビス（４−メチルフェニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホ
スフェタン−2,4−ジスルフィド［ローソン試薬（Lawes
son's Reagent）0.085g］を、窒素雰囲気下でテトラヒ
ドロフラン（5ml）中のメチル３−メトキシ−４−［１
−プロピル−５−（１−プロピル−２−オキソピロリジ
ン−３−イルメチル）インドール−３−イルメチル］ベ
ンゾエート（0.2g）の撹拌された溶液に添加した。３時
間後に溶剤を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィにより精製し、その際酢酸エチル：ヘキサン＝1:
1で溶離するとメチル３−メトキシ−４−［１−プロピ
ル−５−（１−プロピル−２−チオピロリジン−３−イ
ルメチル）インドール−３−イルメチル］−ベンゾエー
トが油状物として生じた（97％）；部分的NMR（300MHz,
DMSO−d6）:0.81（m,6H,2xCH3）,3.83（s,3H,OCH3）,3.
91（s,3H,OCH3）,3.99−4.06（m,4H）。
ル）−４−［１−プロピル−５−（１−プロピル−２−
オキソピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−
イルメチル］ベンズアミド a.メチル３−メトキシ−４−［１−プロピル−５−（１
−プロピル−２−チオピロリジン−３−イルメチル）イ
ンドール−３−イルメチル］ベンゾエート 乾燥テトラヒドロフラン（2ml）中に懸濁された2,4−
ビス（４−メチルフェニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホ
スフェタン−2,4−ジスルフィド［ローソン試薬（Lawes
son's Reagent）0.085g］を、窒素雰囲気下でテトラヒ
ドロフラン（5ml）中のメチル３−メトキシ−４−［１
−プロピル−５−（１−プロピル−２−オキソピロリジ
ン−３−イルメチル）インドール−３−イルメチル］ベ
ンゾエート（0.2g）の撹拌された溶液に添加した。３時
間後に溶剤を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィにより精製し、その際酢酸エチル：ヘキサン＝1:
1で溶離するとメチル３−メトキシ−４−［１−プロピ
ル−５−（１−プロピル−２−チオピロリジン−３−イ
ルメチル）インドール−３−イルメチル］−ベンゾエー
トが油状物として生じた（97％）；部分的NMR（300MHz,
DMSO−d6）:0.81（m,6H,2xCH3）,3.83（s,3H,OCH3）,3.
91（s,3H,OCH3）,3.99−4.06（m,4H）。
b.3−メトキシ−４−［１−プロピル−５−（１−プロ
ピル−２−チオピロリジン−３−イルメチル）インドー
ル−３−イルメチル］安息香酸 例1gに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
３−メトキシ−４−［１−プロピル−５−（１−プロピ
ル−２−チオピロリジン−３−イル−メチル）インドー
ル−３−イルメチル］−ベンゾエートから出発して３−
メトキシ−４−［１−プロピル−５−（１−プロピル−
２−チオピロリジン−３−イルメチル）インドール−３
−イルメチル］安息香酸を発泡体として得た（92％）；
部分的NMR（300MHz,DMSO−d6）:0.82（m,6H,CH3）,3.90
（s,3H,OCH3）,3.99−4.06（m,4H）。
ピル−２−チオピロリジン−３−イルメチル）インドー
ル−３−イルメチル］安息香酸 例1gに記載したものと同様の方法を用いるが、メチル
３−メトキシ−４−［１−プロピル−５−（１−プロピ
ル−２−チオピロリジン−３−イル−メチル）インドー
ル−３−イルメチル］−ベンゾエートから出発して３−
メトキシ−４−［１−プロピル−５−（１−プロピル−
２−チオピロリジン−３−イルメチル）インドール−３
−イルメチル］安息香酸を発泡体として得た（92％）；
部分的NMR（300MHz,DMSO−d6）:0.82（m,6H,CH3）,3.90
（s,3H,OCH3）,3.99−4.06（m,4H）。
c.3−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル
（−４−［１−プロピル−５−（１−プロピル−２−チ
オピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−イル
メチル］ベンズアミド 例1hに記載したものと同様の方法を用いるが、３−メ
トキシ−４−［１−プロピル−５−（１−プロピル−２
−チオピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−
イルメチル］安息香酸から出発して標題化合物を固形物
として得た（98％）；融点95〜105℃。
（−４−［１−プロピル−５−（１−プロピル−２−チ
オピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−イル
メチル］ベンズアミド 例1hに記載したものと同様の方法を用いるが、３−メ
トキシ−４−［１−プロピル−５−（１−プロピル−２
−チオピロリジン−３−イルメチル）インドール−３−
イルメチル］安息香酸から出発して標題化合物を固形物
として得た（98％）；融点95〜105℃。
C35H41N3O5S2の分析： 計算値:C66.53;H6.54;N6.65 実測値:C66.31;H6.58;N6.46 例13 次のものは式Ｉの化合物またはその製薬学上認容しう
る塩の治療的または予防的投与のために使用することが
できる代表的な適用形を示すものである： 上記の医薬組成物は活性成分“化合物X"の異なる量お
よびタイプを適応させるために、よく知られている製薬
技術により変えることができることが認められる。エー
ロゾル（vi）は標準の秤取量エーロゾルディスペンサと
共に使用することができる。
る塩の治療的または予防的投与のために使用することが
できる代表的な適用形を示すものである： 上記の医薬組成物は活性成分“化合物X"の異なる量お
よびタイプを適応させるために、よく知られている製薬
技術により変えることができることが認められる。エー
ロゾル（vi）は標準の秤取量エーロゾルディスペンサと
共に使用することができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/14 ２０７ Ｃ０７Ｄ 403/14 ２０７
Claims (12)
- 【請求項１】式I: 〔式中、 ＞Ｚ−Ｙ−Ｘ＜基は （ａ）＞Ｃ＝CRa−Ｎ＜、 （ｂ）＞Ｎ−CRa−Ｃ＜ （ｃ）＞Ｃ＝Ｎ−Ｎ＜および （ｄ）＞Ｎ−Ｎ＝Ｃ＜から構成されている群から選択さ
れており、 この場合”＞”は２個の別々の結合を表わし； Ra（但し、存在している場合）およびRbは一緒になって （ｉ）Ra（但し、存在している場合）およびRbはそれぞ
れ水素原子であり、 （ii）Raは塩素原子であり、かつRbは水素原子であり、 （iii）Raは臭素原子であり、かつRbは水素原子であ
り、かつ （iv）Ra（但し、存在している場合）およびRbはそれぞ
れ塩素原子であることから構成されている群から選択さ
れており； Ｑは酸素原子または硫黄原子であり； 基R1およびR9はそれぞれ独立に水素原子、場合によって
は二重もしくは三重結合を含有する（１〜6C）アルキル
基、（３〜6C）シクロアルキル基および（３〜6C）シク
ロアルキル（１〜4C）アルキル基から選択されており、
この場合シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキ
ル基のシクロアルキル部分は、場合によっては二重結合
を有していてもよくかつ場合によっては１または２個の
（１〜3C）アルキル基を有していてもよく； R3は水素原子または（１〜3C）アルキル基であり； ｍおよびｎの値は独立に１、２および３から構成されて
いる整数の群から選択されており； R11は水素原子、（１〜4C）アルコキシ基、（１〜2C）
アルキル基およびヒドロキシ基から選択されており； R12は（６〜12C）アリール基、ヘテロアリール基および
（６〜12C）アリール（１〜4C）アルキル基から構成さ
れている群から選択されており、この場合これらの基の
何れかの場合に芳香族またはヘテロ芳香族部分は、場合
によってはハロゲン原子、（１〜4C）アルキル基、（１
〜4C）アルコキシ基、トリフルオルメチル基およびアミ
ノ基から構成されている群から選択された１または２個
の置換基を有していてもよいものとする〕で示される炭
素環式アミドまたはその塩。 - 【請求項２】R1またはR9が独立に水素原子、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、１
−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、ペンチル
基、１−エチルプロピル基、３−メチルブチル基、ヘキ
シル基、４−メチルペンチル基、アリル基、２−メチル
プロペ−２−エニル基、３−メチルブテ−３−エニル
基、２−プロピニル基、シクロプロピル基、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペ
ンテニル基、シクロヘキセニル基、メチルシクロブチル
基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、
シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、１
−シクロペンチルエチル基、２−シクロペンチルエチル
基またはメチルシクロペンチルエチル基であり； R3が水素原子、メチル基、エチル基またはプロピル基で
あり； R11が水素原子、メトキシ基、エトキシプロポキシ基、
メチル基またはエチル基であり；かつ R12がフェニル基、ナフチル基、チエニル基、フリル
基、ピリジル基、フェニルメチル基、２−フェニルエチ
ル基または３−フェニルプロピル基であり、この場合芳
香族またはヘテロ芳香族部分は、フルオロ置換基、クロ
ロ置換基、ブロモ置換基、メチル置換基、エチル置換
基、メトキシ置換基、エトキシ置換基、トリフルオロメ
チル置換基またはアミノ置換基を有することができる、
請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】R1およびR9がそれぞれ独立に水素原子、場
合によっては二重結合を含有する（１〜4C）アルキル
基、（３〜5C）シクロアルキル基および（３〜5C）シク
ロアルキル（１〜2C）アルキル基から構成されている群
から選択されており； R3が水素原子またはメチル基であり； R11が水素原子または（１〜2C）アルコキシ基であり； R12がメチル基、塩素原子、臭素原子、弗素原子または
メトキシ基、ピリジル基またはチエニル基を有していて
もよいフェニル基である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】Raが水素原子また塩素原子であり； Rbが水素原子であり； R1がメチル基、エチル基またはプロピル基であり； R3が水素原子であり； R9がメチル基またはプロピル基であり； ｍが１の整数であり； ｎが１または２の整数であり； R11がメトキシ基であり；かつ R12が２−メチルフェニル基、２−クロロフェニル基ま
たは２−ブロモフェニル基である、請求項２または３に
記載の化合物。 - 【請求項５】Ｑが酸素原子であり、Raが水素原子であ
り、かつRbが水素原子である、請求項１から４までのい
ずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項６】３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニル
スルホニル）−４−［１−プロピル−５−（１−プロピ
ル−２−オキソピロリジン−３−イルメチル）−インド
ール−３−イル−メチル］ベンズアミド;3−メトキシ−
４−［５−１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イ
ルメチル）−１−プロピルインドール−３−イルメチ
ル］−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）ベンズア
ミド；および４−［５−（１−エチル−２−オキソピロ
リジン−３−イルメチル）−１−プロピルインドール−
３−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフ
ェニルスルホニル］ベンズアミド；ならびにこれらの製
薬学的に認容性の塩から選択されている、請求項１記載
の化合物。 - 【請求項７】塩が生理学的に認容性の陽イオンを形成さ
せる塩基で構成されている、請求項１記載の塩。 - 【請求項８】請求項１から７までのいずれか１項に記載
の式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容性の塩を製造
する方法において、 （Ａ）式III: ［式中、＞Ｚ−Ｙ−Ｘ＜、ｎ、ｍ、Rb、R1、R3、R9およ
びR11はそれぞれ前記のものを表わし、R10はカルボキシ
基である］で示される化合物を式：R12．SO2．NH2［式
中、R12は前記のものを表わす］で示されるスルホンア
ミド誘導体と、脱水剤の存在下で反応させるか、または
式IIIの酸の反応性誘導体を式：R12．SO2．NH2［式中、
R12は前記のものを表わす］で示されるスルホンアミド
またはその塩と反応させ、その後化合物を生理学的に認
容性の陽イオンを形成する酸と反応させることを特徴と
する、式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容性の塩を
製造する方法。 - 【請求項９】請求項１から７までのいずれか１項に記載
の式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容性の塩を製造
する方法において、 R1またはR9が二重結合を全く含有しないような式Ｉの相
応する化合物を得るためにR1またはR9が１個の二重結合
を含有するような式Ｉの化合物の二重結合を還元するか
または式Ｉの相応する化合物を得るために環式アミドと
ベンゼノイド環との間の結合が二重結合を含有するよう
な式Ｉの化合物に相応する化合物の二重結合を還元し、
その後に製薬学的に認容性の塩を必要とする場合には、
式Ｉの化合物の酸の形を生理学的に認容性の陽イオンを
供給する塩基と反応させるかまたは式Ｉの適当な塩基性
化合物を生理学的に認容性の陰イオンを形成する酸と反
応させることを特徴とする、式Ｉの化合物またはその製
薬学的に認容性の塩を製造する方法。 - 【請求項１０】請求項１から７までのいずれか１項に記
載の式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容性の塩を製
造する方法において、 ＞Ｚ−Ｙ−Ｘ−＜が＞ＮCRa＝Ｃ＜または＞Ｎ−Ｎ＝Ｃ
＜の意味を表わしかつR9が水素原子でないような式Ｉの
化合物の場合に、＞Ｚ−Ｙ−Ｘ−＜が＞Ｎ−CRa＝Ｃ＜
または＞Ｎ−Ｎ＝Ｃ＜の意味を表わすかつR9が水素原子
であるような式Ｉの相応するイミンをR9が前記のものを
表わしかつＵが塩素原子、臭素原子、沃素原子、メタン
スルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキ
シ基であるような式：R9.Uで示される試薬と反応させ、
その後に製薬学的に認容性の塩を必要とする場合には、
式Ｉの化合物の酸の形を生理学的に認容性の陽イオンを
供給する塩基と反応させるかまたは式Ｉの適当な塩基性
化合物を生理学的に認容性の陰イオンを形成する酸と反
応させることを特徴とする、式Ｉの化合物またはその製
薬学的に認容性の塩を製造する方法。 - 【請求項１１】R10がカルボキシ基であるかまたは式：C
OORh［式中、Rhはフェニル基、ベンジル基および場合に
よってはアセトキシ置換基、（１〜4C）アルコキシ置換
基または（１〜4C）アルキルチオ置換基を有する（１〜
6C）アルキル基の群から選択されており、かつ＞Ｚ−Ｙ
−Ｘ−＜、ｎ、ｍ、Ｑ、Ｍ、Ra、Rb、R1、R3、R9および
R11が請求項１の記載と同じものを表わす］である前記
式IIIの化合物またはその塩。 - 【請求項１２】アレルギー性疾患および炎症性疾患を治
療するための製薬学的組成物において、請求項１記載の
化合物またはその製薬学的に認容性の塩のロイコトリエ
ン拮抗作用量および製薬学的に認容性の希釈剤または担
持剤からなることを特徴とする、アレルギー性疾患およ
び炎症性疾患を治療するための製薬学的組成物。
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